RS64800B1 - Imidazo[4,5-b]piridinska jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije za lečenje inflamatornih poremećaja - Google Patents

Imidazo[4,5-b]piridinska jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije za lečenje inflamatornih poremećaja

Info

Publication number
RS64800B1
RS64800B1 RS20231045A RSP20231045A RS64800B1 RS 64800 B1 RS64800 B1 RS 64800B1 RS 20231045 A RS20231045 A RS 20231045A RS P20231045 A RSP20231045 A RS P20231045A RS 64800 B1 RS64800 B1 RS 64800B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
compound
pyridin
independently selected
mmol
Prior art date
Application number
RS20231045A
Other languages
English (en)
Inventor
Der Plas Steven Emiel Van
Oscar Mammoliti
Sébastien Laurent Xavier Martina
Pieter Isabelle Roger Claes
Ghjuvanni Petru Diunisu Coti
Denis Maurice Annoot
Ramos Miriam López
René Alexandre Galien
David Amantini
Reginald Christophe Xavier Brys
Original Assignee
Galapagos Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galapagos Nv filed Critical Galapagos Nv
Publication of RS64800B1 publication Critical patent/RS64800B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja mogu biti korisna u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23. Preciznije, jedinjenje pronalaska inhibira JAK, familiju tirozin kinaza, a još preciznije TYK2. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za proizvodnju jedinjenja pronalaska, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23, davanjem jedinjenja pronalaska.
POZNATO STANJE TEHNIKE
[0002] Janus kinaze (JAK) su citoplazmatske tirozin kinaze koje prenose signal citokina sa membranskih receptora do STAT transkripcionih faktora. Opisana su četiri člana JAK familije, JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2. Nakon vezivanja citokina za njegov receptor, članovi JAK familije auto- i/ili transfosforilišu jedni druge, nakon čega sledi fosforilacija STAT koji zatim migriraju u jedro da bi modulisali transkripciju. JAK-STAT unutarćelijski put prenosa signala služi interferonima, većini interleukina, kao i raznim citokimima i endokrinim faktorima kao što su EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF i PRL. (Vainchenker i saradnici, 2008)
[0003] Kombinacija istraživanja u genetičkim modelima i sa inhibitorima JAK tipa malih molekula, ukazala je na terapijski potencijal JAK inhibitora (JAKiniba) (Babon i saradnici, 2014). U poslednjoj deceniji, došlo je do razvoja JAKiniba sa raznim stepenima profila selektivnosti u odnosu na članove JAK familije. Preciznije, dok ciljno delovanje na višestruke JAK ne mora biti štetno (Broekman i saradnici, 2011), razvijanje selektivnih JAKiniba bi bilo veoma poželjno za razvoj toka lečenja prilagođenog potrebama pacijenata, uprkos brojnim izazovima ovakvog lečenja (Fabian i saradnici, 2005). Na primer, dok je za inhibiciju JAK2 dokazano da je korisna u lečenju policitemije i mijelofibroze, uočeni su neželjeni efekti povezani sa inhibicijom JAK2 (O'Shea i Plenge, 2012) usled čega su jedinjenja sa komponentama koje inhibiraju JAK2 neprikladna za lečenje bolesti koje nisu posredovane sa JAK2.
[0004] Upotrebom TYK2 nokaut miševa, pokazano je i da su signalni putevi IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-19, IL-20, IL-22, IL-23, IL-27, IL-28, IL-29, IL-31, IL-35, i/ili interferona tipa 1, zavisni od TYK2 (Schwartz i saradnici, 2016). Ipak, nedavno je pokazano da je, iako je JAK1 ključni pokretač signalnog puta IFNα, IL6, IL10 i IL22, TYK2 uključen u signalne puteve interferona tipa I (uključujući IFNα, INFβ), IL23 i IL12 (Gillooly i saradnici, 2016; Sohn i saradnici, 2013). Pošto je aktivnost IL12 i IL23 posebno povećana kod pacijenata sa autoimunim bolestima (O'Shea i Plenge, 2012), kao što su psorijaza i/ili inflamatorni poremećaji creva, selektivna inhibicija TYK2 može biti posebno korisna u lečenju ovih bolesti, uz izbegavanje signalnih puteva eritropoetina (EPO) i trombopoetina (TPO) koji su zavisni od JAK2 (Neubauer i saradnici, 1998; Parganas i saradnici, 1998).
[0005] Štaviše, prijavljeno je da je TYK2 ciljni molekul za višestruke autoimune poremećaje, čime se obezbeđuje zaštita od inflamatornih bolesti, kao i od dijabetesa tipa 2, sa ograničenim uticajem na imunski sistem. (Dendrou i saradnici, 2016)
[0006] U skladu sa navedenim, ostaje potreba za novim jedinjenjima koja bi efektivno i selektivno inhibirala JAK enzime, posebno TYK2, omogućavajući time dizajniranje specifičnih tretmana i doznih režima koji su prilagođeni patologiji.
[0007] WO 2013/116291 prijavljuje derivate imidazo[4,5-b]piridina za koje je opisano da su JAK modulatori. US9556153 i WO 2015/110378 prijavljuju derivate benzimidazola za koje je opisano da su JAK modulatori. Publikacija u Biorg. Med. Chem, tom 23, br. 5, 13. januar 2015. godine, strane 1096-1101, opisuje imidazo[4,5-b]piridinsko jedinjenje koje je opisano kao korisno za lečenje kancera. WO 2007/077949 prijavljuje imidazo[4,5-b]piridinske derivate za koje je opisano da su JAK modulatori.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23. Preciznije, jedinjenje pronalaska inhibira JAK, familiju tirozin kinaza, a još preciznije TYK2. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za proizvodnju jedinjenja pronalaska, kao i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23, davanjem jedinjenja pronalaska.
[0009] Shodno navedenom, prema prvom aspektu pronalaska, obezbeđena su jedinjenja pronalaska Formule (I):
gde
Cy je fenil ili 5-6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri N atoma;
L1je jednostruka veza, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)z-, -NR<6a>-, -C(=O)NR<6b>-, -S(O)2NR<6c>- ili ‑C(=O)NR<6d>S(O)2-;
R<1>je:
‑ H,
‑ C1-6alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od
∘ OH,
∘ halo,
∘ C1-4alkoksi,
∘ -NR<7a>R<7b>,
∘ -C(=O)OH-,
∘ -C(=O)NR<7c>R<7d>,
∘ -C(=O)OC1-4alkila, ili
∘ 4-8-članog monocikličnog heterocikloalkila koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O;
‑ C3-7cikloalkil, izborno supstituisan sa jednim ili više od OH, C1-4alkoksi, ili
‑ 4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa; svaki R<11>je nezavisno:
‑ OH,
‑ CN,
‑ halo,
‑ okso,
‑ -NR<8a>R<8b>,
‑ C3-7cikloalkil,
‑ C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od halo, OH, C1-4alkoksi, -NR<9a>R<9b>,
‑ C1-4alkoksi, izborno supstituisan sa jednim C1-4alkoksi,
‑ 4-7-člani monocikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O,
‑ -C(=O)OC1-4alkil, ili
‑ -NR<8c>C(=O)OC1-4alkil;
R<2>je
‑ halo,
‑ CN, ili
‑ C1-4alkil;
indeks n je 0 ili 1;
L2je O ili -NR<4>-,
R<3>je
‑ C1-6alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od
∘ halo, ili
∘ C3-7cikloalkila,
‑ Fenil supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom ili dve nezavisno izabrane R<5b>grupe, ‑ 6-člani heteroaril koji sadrži jedan ili dva N atoma, supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom ili dve nezavisno izabrane R<5b>grupe,
‑ 4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>, ili
‑ 4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan cikloalkil, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>;
R<4>je
‑ H,
‑ C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili sa više nezavisno izabranih od OH ili C1-4alkoksi, ili ‑ C3-7cikloalkil;
R<5a>je -CN, -SO2-C1-4alkil ili -CF3;
svaki R<5b>je nezavisno izabran od halo, C1-4alkila i C3-7cikloalkila;
svaki R<7a>i R<7b>je nezavisno izabran od
‑ H, i
‑ C1-4alkila, izborno supstituisanog sa jednim -NR<10a>R<10b>; i
svaki R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<7c>, R<7d>, R<8a>, R<8b>, R<8c>, R<9a>, R<9b>, R<10a>i R<10b>je nezavisno izabran od H i C1-4alkila.
[0010] Prema posebnom aspektu, jedinjenja pronalaska su obezbeđena za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23.
[0011] Štaviše, neočekivano je takođe pokazano da jedinjenja pronalaska ispoljavaju poboljšanu selektivnost prema TYK2 u odnosu na druge članove JAK familije, što može biti prednost u lečenju bolesti povezanih sa IFNα, IL12 i/ili IL23, posebno autoimunih bolesti, kao što su psorijaza i/ili inflamatorni poremećaji creva.
[0012] Štaviše, jedinjenja pronalaska i njihova selektivnost za TYK2 mogu biti prednost za dizajn tretmana specifičnih za pacijente i doznih režima prilagođenih pacijentima.
[0013] Prema daljem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, i farmaceutski nosač, ekscipijens ili razblaživač. Prema određenom aspektu, farmaceutska kompozicija može dodatno sadržavati dalje terapijski aktivne sastojke koji su pogodni za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska. Prema konkretnijem aspektu, dalji terapijski aktivni sastojak je sredstvo za profilaksu i/ili lečenje alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanje transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23.
[0014] Štaviše, jedinjenja pronalaska, korisna u farmaceutskim kompozicijama i jedinjenjima za upotrebu u lečenju bolesti koje su ovde opisne, farmaceutski su prihvatljiva kako su pripremana i upotrebljavana.
[0015] Prema daljem aspektu pronalaska, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju sisara, posebno ljudi, obolelih od stanja izabranog među onima koja su ovde navedena, a preciznije od alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23.
[0016] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i pogodan farmaceutski nosač, ekscipijens ili razblaživač, za upotrebu u medicini. Prema posebnom aspektu, farmaceutska kompozicija je za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23.
[0017] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za sintezu jedinjenja pronalaska, sa reprezentativnim sintetičkim protokolima i putevima koji su ovde kasnije opisani.
[0018] Ostali ciljevi i prednosti pronalaska postaće očigledni stručnjacima iz oblasti tehnike nakon razmatranja detaljnog opisa koji sledi.
[0019] Potrebno je napomenuti da jedinjenja pronalaska mogu biti metabolisana da bi se dobili biološki aktivni metaboliti.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0020] SLIKA 1 prikazuje efekat ispitivanog jedinjenja pronalaska tokom Dana 1-5, u mišjem modelu epidermalne hiperplazije nalik psorijatičnoj, u odnosu na nosač (popunjeni rombovi) i kontrolnu grupu (popunjeni kvadrati), kada je davana doza od 3 mg/kg (krstići), 10 mg/kg (zvezdice) i 30 mg/kg (popunjeni kružići) q.d..
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0021] Predviđeno je da termini koji slede imaju značenja koja su ovde prikazana, u nastavku teksta, a koja su korisna u razumevanju opisa i predviđenog obima predmetnog pronalaska.
[0022] Prilikom opisa pronalaska, što može uključivati jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i postupke upotrebe takvih jedinjenja i kompozicija, termini koji slede, ukoliko su prisutni, sa značenjima su koja slede, ukoliko nije drugačije naznačeno. Podrazumeva se i da kada je ovde opisan bilo koji ostatak koji je dalje definisan u nastavku teksta, on može biti supstituisan sa raznovrsnim supstituentima, kao i da je predviđeno da odgovarajuće definicije uključuju takve supstituisane ostatke unutar njihovog obima, kao što je i navedeno u nastavku teksta. Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "supstituisan" treba definisati kao što je navedeno u nastavku teksta. Potrebno je dalje naglasiti i da se u predmetnom tekstu termini "grupe" i "radikali" mogu koristiti naizmenično.
[0023] Jednina imenica ovde može biti upotrebljena da bi se ukazalo na jedan ili više od jednog (tj. najmanje jedan) od gramatičkih objekata. Na primer, "analog" označava jedan analog ili više od jednog analoga.
[0024] „Alkil” označava alifatičan ugljovodonik pravog ili razgranatog lanca sa specifično navedenim brojem atoma ugljenika. Određene alkil grupe imaju 1 do 6 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika. Razgranat lanac označava da je jedna ili više alkil grupa, kao što su metil, etil ili propil, vezane za linearni alkilni lanac. Posebne alkil grupe su metil (-CH3), etil (-CH2-CH3), n-propil (-CH2-CH2-CH3), izopropil (-CH(CH3)2), n-butil (-CH2-CH2-CH2-CH3), terc-butil (-CH2-C(CH3)3), sek-butil (-CH2-CH(CH3)2), n-pentil (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), n-heksil (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3) i 1,2-dimetilbutil (-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3). Posebne alkil grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0025] „Alkenil” se odnosi na monovalentne olefinske (nezasićene) ugljovodonične grupe sa specifično navedenim brojem atoma ugljenika. Posebni alkenil ima 2 do 8 atoma ugljenika, a preciznije, od 2 do 6 atoma ugljenika, koji mogu biti pravog lanca ili razgranati i imati najmanje 1, a posebno od 1 do 2 mesta olefinske nezasićenosti. Posebne alkenil grupe uključuju etenilsku (-CH=CH2), n-propenilsku (-CH2CH=CH2), izopropenilsku (-C(CH3)=CH2).
[0026] „Alkilen” se odnosi na dvovalentne alkenske radikalne grupe sa specifilno navedenim brojem atoma ugljenika, posebno na one koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika i preciznije 1 do 4 atoma ugljenika, a koje mogu biti pravog ili razgranatog lanca. Ovaj termin je ilustrovan grupama kao što su metilenska (-CH2-), etilenska (-CH2-CH2-) ili -CH(CH3)-.
[0027] „Alkinilen” se odnosi na dvovalentne alkinske radikalske grupe sa specifilno navedenim brojem atoma ugljenika i brojem trostrukih veza, posebno na one koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika i još preciznije 2 do 4 atoma ugljenika, a koje mogu biti pravog ili razgranatog lanca. Ovaj termin je ilustrovan grupama kao što su -C≡C-, -CH2-C≡C- i -C(CH3)H-C≡CH-.
[0028] „Alkoksi” se odnosi na grupu O-alkil, gde alkil grupa ima specifično naveden broj atoma ugljenika. Preciznije, termin se odnosi na grupu -O-C1-6alkil. Posebne alkoksi grupe su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi i 1,2-dimetilbutoksi. Posebne alkoksi grupe su niže alkoksi grupe, tj. grupe sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dalje posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0029] „Amino” se odnosi na radikal -NH2.
[0030] „Aril” se odnosi na monovalentnu aromatičnu ugljovodoničnu grupu dobijenu uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika iz matičnog sistema aromatičnog prstena. Preciznije, aril se odnosi na aromatičnu strukturu prstena, monocikličnu ili kondenzovanu policikličnu, sa specifično navedenim brojem atoma u prstenu. Preciznije, termin uključuje grupe koje uključuju od 6 do 10 članova u prstenu. Posebne aril grupe uključuju fenil i naftil.
[0031] „Cikloalkil” se odnosi na nearomatičnu hidrokarbilnu strukturu prstena, monocikličnu, kondenzovanu policikličnu, premošćenu policikličnu ili spirocikličnu, sa specifično navedenim brojem atoma u prstenu. Cikloalkil može imati od 3 do 12 atoma ugljenika, posebno od 3 do 10, a još više posebno od 3 do 7 atoma ugljenika. Takve cikloalkil grupe uključuju, u vidu primera, strukture sa jednim prstenom kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
[0032] „Cijano” se odnosi na radikal -CN.
[0033] „Halo” ili „halogen” se odnosi na fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) i jodo (I). Posebne halo grupe su ili fluoro ili hloro grupe.
[0034] „Hetero“, kada se upotrebljava za opisivanje jedinjenja ili grupe prisutne na jedinjenju, označava da je jedan ili više atoma ugljenika u jedinjenju ili grupi zamenjeno heteroatomom azota, kiseonika ili sumpora. Hetero može biti primenjen na bilo koju od hidrokarbilnih grupa koje su prethodno opisane, kao što su alkil, npr. heteroalkil, cikloalkil, npr. heterocikloalkil, aril, npr. heteroaril grupe koje imaju od 1 do 4, a posebno od 1 do 3 heteroatoma, a uobičajenije 1 ili 2 heteroatoma, na primer, jedan heteroatom.
[0035] „Heteroaril” označava aromatičnu strukturu prstena, monocikličnu ili kondenzovanu policikličnu, koja uključuje jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih od O, N i S, kao i specifično naveden broj atoma u prstenu. Preciznije, struktura aromatičnog prstena može imati od 5 do 9 članova u prstenu. Heteroarilna grupa može biti, na primer, petočlani ili šestočlani monocikličan prsten, ili kondenzovana biciklična struktura, obrazovana od kondenzovanih petočlanih i šestočlanih prstenova ili dva kondenzovana šestočlana prstena ili, u vidu sledećeg primera, od dva kondenzovana petočlana prstena. Svaki prsten može sadržavati do četiri heteroatoma koji su obično izabrani od azota, sumpora i kiseonika. Obično će heteroarilni prsten sadržavati do 4 heteroatoma, uobičajenije do 3 heteroatoma, češće do 2, na primer jedan heteroatom. U jednom primeru izvođenja, heteroarilni prsten sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu. Atomi azota u heteroarilnim prstenovima mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili suštinski takvi da nisu bazni, kao u slučaju indolnog ili pirolnog azota. U principu, broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući sve supstituente amino grupe u prstenu, biće manji od pet.
[0036] Primeri petočlanih monocikličnih heteroaril grupa uključuju pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, furazanil, oksazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil grupe.
[0037] Primeri šestočlanih monocikličnih heteroaril grupa uključuju piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil i triazinil.
[0038] Posebni primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže petočlani prsten kondenzovan sa drugim petočlanim prstenom uključuju imidazotiazolil i imidazoimidazolil.
[0039] Posebni primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže šestočlani prsten kondenzovan sa petočlanim prstenom uključuju benzofuranil, benzotiofenil, benzoimidazolil, benzoksazolil, izobenzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, izobenzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, purinil (npr. adenina, guanina), indazolil, pirazolopirimidinil, triazolopirimidinil i pirazolopiridinil grupe.
[0040] Posebni primeri bicikličnih heteroarilnih grupa koje sadrže dva kondenzovana šestočlana prstena uključuju hinolinil, izohinolinil, piridopiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i pteridinil grupe. Posebne heteroarilne grupe su one izvedene iz tiofenila, pirolila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, piridinila, hinolinila, imidazolila, oksazolila i pirazinila.
[0041] Primeri reprezentativnih heteroarila uključuju sledeće:
gde je svaki Y izabran od >C=O, NH, O i S.
[0042] „Heterocikloalkil” označava nearomatičnu, potpuno zasićenu strukturu prstena, monocikličnu, kondenzovanu policikličnu, spirocikličnu ili premoštenu policikličnu, koja uključuje jedan ili više heteroatoma nezavisno izabranih od O, N i S i sa specifično navedenim brojem atoma u prstenu. Heterocikloalkilna struktura prstena može imati od 4 do 12 članova u prstenu, posebno od 4 do 10 članova u prstenu, a još preciznije od 4 do 7 članova u prstenu. Svaki prsten može sadržavati do četiri heteroatoma, koji su uobičajeno izabrani od azota, sumpora i kiseonika. Uobičajeno je i da će heterocikloalkilni prsten sadržavati do 4 heteroatoma, još više uobičajeno do 3 heteroatoma, češće do 2, na primer jedan heteroatom. Primeri heterocikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, azetidinil, oksetanil, tietanil, pirolidinil (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), tetrahidrofuranil (npr.1-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidrofuranil i 3-tetrahidrofuranil), tetrahidrotiofenil (npr. 1-tetrahidrotiofenil, 2-tetrahidrotiofenil i 3-tetrahidrotiofenil), piperidinil (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil i 4-piperidinil), tetrahidropiranil (npr. 4-tetrahidropiranil), tetrahidrotiopiranil (npr.4-tetrahidrotiopiranil), morfolinil, tiomorfolinil, dioksanil ili piperazin.
[0043] Kao što se ovde upotrebljava, termin „heterocikloalkenil” označava „heterocikloalkil”, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu. Posebni primeri heterocikloalkenil grupa su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
gde je svaki W izabran od CH2, NH, O i S; svaki Y je izabran od NH, O, C(=O), SO2i S; i svaki Z je izabran od N i CH.
[0044] Posebni primeri monocikličnih prstenova su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
gde je svaki od W i Y nezavisno izabran od -CH2-, -NH-, -O- i -S-.
[0045] Posebni primeri kondenzovanih bicikličnih prstenova su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
gde je svaki od W i Y nezavisno izabran od -CH2-, -NH-, -O- i -S-.
[0046] Posebni primeri premoštenih biciklističkih prstenova su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
gde je svaki od W i Y nezavisno izabran od -CH2-, -NH-, -O- i -S-, a svaki Z je izabran od N i CH.
[0047] Posebni primeri spirocikličnih prstenova su prikazani u sledećim ilustrativnim primerima:
gde je svaki Y izabran od -CH2-, -NH-, -O- i -S-.
[0048] „Hidroksil” se odnosi na radikal -OH.
[0049] „Oko” se odnosi na radikal =O.
[0050] „Supstituisan” se odnosi na grupu u kojoj je jedan ili svaki od više atoma vodonika nezavisno zamenjen istim ili različitim supstituentom(supstituentima).
[0051] „Sulfo” ili „sulfonska kiselina” se odnosi na radikal kao što je -SO3H.
[0052] „Tiol” se odnosi na -SH grupu.
[0053] Kao što se ovde upotrebljava, izraz „supstituisan sa jednim ili više” odnosi se na jedan do četiri supstituenta. U jednom primeru izvođenja, navedeno se odnosi na jedan do tri supstituenta. U daljim primerima izvođenja, navedeno se odnosi na jedan ili dva supstituenta. U još jednom primeru izvođenja, navedeno se odnosi na jedan supstituent.
[0054] „Tioalkoksi” se odnosi na grupu -S-alkil, gde alkil grupa ima specifično naveden broj atoma ugljenika. Preciznije, termin se odnosi na grupu -S-C1-6alkil. Posebne tioalkoksi grupe su tiometoksi, tioetoksi, n-tiopropoksi, izotiopropoksi, n-tiobutoksi, terc-tiobutoksi, sek-tiobutoksi, n-tiopentoksi, ntioheksoksi i 1,2-dimetiltiobutoksi. Posebne tioalkoksi grupe su niže tioalkoksi grupe, tj. grupe sa između 1 i 6 atoma ugljenika. Dalje posebne alkoksi grupe imaju između 1 i 4 atoma ugljenika.
[0055] Prosečno iskusan stručnjak iz oblasti organske siteze prepoznaće da je maksimalan broj heteroatoma u stabilnom, hemijski izvodljivom heterocikličnom prstenu, bilo da je aromatičan ili nearomatičan, određen veličinom prstena, stepenom nezasićenosti i valencom heteroatoma. U principu, heterocikličan prsten može imati jedan do četiri heteroatoma sve dok je heteroaromatičan prsten hemijski izvodljiv i stabilan.
[0056] „Farmaceutski prihvatljivo“ označava odobreno ili ono šta može biti odobreno od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili odgovarajuće agencije u zemljama koje nisu Sjedinjene Države, ili ono što je navedeno u Farmakopeji SAD ili u na drugi način opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu kod životinja, a preciznije, kod ljudi.
[0057] „Farmaceutski prihvatljiva so” odnosi se na so jedinjenja pronalaska koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Preciznije, takve soli nisu toksične i mogu biti adicione soli neorganskih ili organskih kiselina i adicione soli baza. Preciznije, takve soli uključuju: (1) adicione soli kiselina, obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina; ili one obrazovane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilosirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselin, glutaminska kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina; ili (2) soli nastale kada se kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju zameni bilo metalnim jonom, npr. jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala ili jonom alumunijuma; ili koordinativno veže za organsku bazu kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin. Soli dalje uključuju, samo u vidu primera, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum; i kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat. Termin „farmaceutski prihvatljiv katjon” odnosi se na prihvatljivi katjonski protivjon kisele funkcionalne grupe. Primeri takvih katrjona su katjoni natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, kao i tetraalkilamonijumski katjoni.
[0058] „Farmaceutski prihvatljiv nosač” se odnosi na razblaživač, adjuvans, ekscipijens ili nosač sa kojim se daje jedinjenje pronalaska.
[0059] „Prolekovi” se odnose na jedinjenja, uključujući derivate jedinjenja pronalaska, koja imaju grupe koje se mogu cepati i koji solvolizom ili pod fiziološkim uslovima postaju jedinjenja pronalaska koja su farmaceutski aktivna in vivo. Takvi primeri uključuju holin estarske derivate i N-alkilmorfolinske estre.
[0060] „Solvat” se odnosi na oblike jedinjenja koji se udružuju sa rastvaračem, obično reakcijom solvolize. Ovakvo fizičko udruživanje uključuje vodoničnu vezu. Konvencionalni rastvarači uključuju vodu, EtOH, sirćetnu kiselinu. Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremana npr. u kristalnom obliku i mogu biti solvatisana ili hidratisana. Pogodni solvati uključuju farmaceutski prihvatljive solvate, kao što su hidrati, i dalje uključuju kako stehiometrijske solvate tako i solvate koji nisu stehiometrijski. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban da budu izolovan, na primer, kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. „Solvat” obuhvata i solvate u fazi rastvora i solvate koji mogu biti izolovani. Reprezentativni solvati uključuju hidrate, etanolate i metanolate.
[0061] „Subjekat“ uključuje ljude. Termini „čovek”, „pacijent” i „subjekat” se ovde upotrebljavaju naizmenično.
[0062] "Efektivna količina" označava količinu jedinjenja pronalaska koja je, kada se daje subjektu za lečenje bolesti, dovoljna da ostvari takvo lečenje bolesti. "Efektivna količina" može varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene ozbiljnosti, kao i starosti, težine itd. subjekta koji se leči.
[0063] „Sprečavanje” ili „prevencija” se odnose na smanjenje rizika da se stekne ili razvije bolest ili poremećaj (tj. da se prouzrokuje da se najmanje jedan od kliničkih simptoma bolesti ne razvije kod subjekta koji može biti izložen sredstvu koji izaziva bolest, ili je sa predispozicijom za bolest pre njenog početka.
[0064] Termin „profilaksa” je povezan sa „prevencijom” i odnosi se na meru ili proceduru čija je svrha da se spreči, pre nego da se leči ili izleči bolest. Neograničavajući primeri profilaktičkih mera mogu uključivati davanje vakcina; davanje heparina niske molekularne težine bolničkim pacijentima sa rizikom od tromboze usled, na primer, imobilizacije; kao i davanje leka protiv malarije, poput hlorokina, pre posete geografskom regionu gde je malarija endemična ili je rizik od zaraze malarijom visok.
[0065] „Lečenje” ili „tretman” bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi, u jednom primeru izvođenja, na ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj. zaustavljanje bolesti ili smanjenje manifestacije, obima ili ozbiljnosti najmanje jednog od njenih kliničkih simptoma). U drugom primeru izvođenja, „lečenje” ili „tretman” se odnose na poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra, koji subjekt možda ne ni oučava. U još jednom primeru izvođenja, „lečenje” ili „tretman” se odnose na modulisanje bolesti ili poremećaja, bilo fizički, (npr. stabilizaciju vidljivog simptoma), fiziološki, (npr. stabilizaciju fizičkog parametra) ili oba. U daljem primeru izvođenja, "lečenje" ili "tretman" se odnose na usporavanje progresije bolesti.
[0066] Kao što se ovde upotrebljava, termin „alergijska(e) bolest(i)“ odnosi se na grupu stanja koje karakteriše poremećaj tipa preosetljivosti imunskog sistema, uključujući alergijsku bolest disajnih puteva (npr. astmu, rinitis), sinusitis, ekcem i koprivnjaču, kao i alergije na hranu ili alergije na venom insekata.
[0067] Kao što se ovde upotrebljava, termin „astma”, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na bilo koji poremećaj pluća koga karakterišu varijacije u protoku gasova u plućima, koji su povezani sa sužavanjem disajnih puteva bilo kog uzroka (unutrašnjeg, spoljašnjeg ili oba; alergijskog ili nealergijskog). Termin astma može biti upotrebljen sa jednim ili više prideva, da bi se naznačio uzrok.
[0068] Kao što se ovde upotrebljava, termin „inflamatorna(e) bolest(i)“ odnosi se na grupu stanja uključujući, reumatoidni artritis, osteoartritis, juvenilni idiopatski artritis, psorijazu, psorijatični artritis, ankilozni spondilitis, alergijsku bolest disajnih puteva (npr. astmu, rinitis), hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), inflamatorne bolesti jetre (npr. primarni bilijarni holangitis (PBC) i/ili primarni sklerozirajući holangitis (PSC)), inflamatorne bolesti creva (npr. Kronovu bolest, ulcerozni kolitis), bolesna stanja izazvana endotoksinima (npr. komplikacije nakon operacije ugradnje bajpasa ili hronična endotoksinska stanja koji doprinose npr. hroničnoj srčanoj insuficijenciji) i srodne bolesti koje uključuju hrskavicu, poput hrskavice zglobova. Preciznije, termin se odnosi na reumatoidni artritis, osteoartritis, alergijsku bolest disajnih puteva (npr. astmu), hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) i inflamatorne bolesti creva. Još preciznije, termin se odnosi na reumatoidni artritis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), primarni bilijarni holangitis (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC) i inflamatorne bolesti creva. Najpreciznije, termin se odnosi na reumatoidni artritis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) i inflamatorne bolesti creva.
[0069] Kao što se ovde upotrebljava, termin „metabolička(e) bolest(i) se odnosi na grupu stanja koja uključuju sposobnost tela da obradi određene hranljive materije i vitamine. Metabolički poremećaji uključuju fenilketonuriju (PKU), dijabetes tipa II, hiperlipidemiju, giht i rahitis. Poseban primer metaboličkih poremećaja su dijabetes tipa II i/ili gojaznost.
[0070] Kao što se ovde upotrebljava, termin „autoinflamatorna(e) bolest(i)“ odnosi se na grupu bolesti uključujući periodične sindrome povezane sa kriopirinom (CAPS), familijarnu mediteransku groznicu (FMF) i periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS), Behčetovu bolest, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SJIA) ili Stilovu bolest.
[0071] Kao što se ovde upotrebljava, termin „autoimuna(e) bolest(i)“ odnosi se na grupu bolesti uključujući opstruktivnu bolest disajnih puteva, uključujući stanja kao što su HOBP, astma (npr. intrinzična astma, ekstrinzična astma, astma na prašinu, infantilna astma), posebno hronična ili trajna astma (na primer, astma u kasnoj fazi i hiperreaktivnost disajnih puteva), bronhitis, uključujući bronhijalnu astmu, sistemski eritematozni lupus (SLE), kožni eritematozni lupus, lupusni nefritis, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, multipla skleroza, psorijaza, bolest suvog oka i dijabetes tipa I, kao i komplikacije koje idu uz njega, atopijski ekcem (atopijski dermatitis), tiroiditis (Hašimotov i autoimuni tiroiditis), kontaktni dermatitis i dalje ekcematozni dermatitis, inflamatorna bolest creva (npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis), interferonopatija, ateroskleroza i amiotrofična lateralna skleroza. Termin se posebno odnosi na HOBP, astmu, sistemski eritematozni lupus, dijabetes melitus tipa I, interferonopatiju i inflamatornu bolest creva.
[0072] Kao što se ovde upotrebljava, termin „proliferativna(e) bolest(i)“ odnosi se na stanja kao što su kancer (npr. leiomiosarkom materice ili kancer prostate), mijeloproliferativni poremećaji (npr. policitemija vera, esencijalna trombocitoza i mijelofibroza), leukemija (npr. akutna mijeloidna leukemija, akutna i hronična limfoblastna leukemija), multipli mijelom, psorijaza, restenoza, skleroderma ili fibroza. Termin se posebno odnosi na kancer, leukemiju, multipli mijelom i psorijazu.
[0073] Kao što se ovde upotrebljava, termin „kancer” odnosi se na maligni ili benigni rast ćelija u koži ili u organima tela, na primer, u dojci, prostati, plućima, bubregu, pankreasu, želucu ili crevu. Kancer ima tendenciju da se infiltrira u susedno tkivo i širi na udaljene organe (metastazira), na primer, na kosti, jetru, pluća ili mozak. Kao što se ovde upotrebljava, termin kancer uključuje i tipove metastatskih tumorskih ćelija (kao što su melanom, limfom, leukemija, fibrosarkom, rabdomiosarkom i mastocitom) i tipove karcinoma tkiva (kao što su kolorektalni kancer, kancer prostate, sitnoćelijski kancer pluća i nesitnoćelijski kancer pluća, kancer dojke, kancer pankreasa, kancer mokraćne bešike, kancer bubrega, kancer želuca, glioblastom, primarni kancer jetre, kancer jajnika, kancer prostate i lejomiosarkom materice). Preciznije, termin „kancer” se odnosi na akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidoleukemiju, adrenokortikalni karcinom, analni kancer, kancer slepog creva, astrocitome, atipičan teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnih kanala, kancer mokraćne bešike, kancer kostiju (osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom), gliom moždanog stabla, tumore mozga, tumore mozga i kičmene moždine, kancer dojke, bronhijalne tumore, Burkitov limfom, kancer grlića materice, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, embrionalne tumore, kancer endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, kancer jednjaka, familiju tumora Juingovih sarkoma, kancer oka, retinoblastom, kancer žučne kese, kancer stomaka (želuca), gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), tumor gastrointestinalnih stromalnih ćelija, tumot germinativnih ćelija, gliom, leukemiju vlasastih ćelija, kancer glave i vrata, hepatocelularni kancer (jetre), Hočkinov limfom, hipofaringealni kancer, intraokularni melanom, tumori ćelija ostrvaca (endokrinog pankreasa), Kapošijev sarkom, kancer bubrega, histiozu Langerhansovih ćelija, laringealni kancer, leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, leukemiju vlasastih ćelija, kancer jetre, nestinoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, Burkitov limfom, kožni T-ćelijski limfom, Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, limfom, Valdenstromovu makroglobulinemiju, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, mezoteliom, kancer usta, hroničnu mijelogenu leukemiju, mijeloidnu leukemiju, multipli mijelom, ezofaringealni kancer, neuroblastom, ne-Hočkinom limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, oralni kancer, orofaringealni kancer, osteosarkom, maligni fibrozni histocitom kostiju, kancer jajnika, kancer epitela jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom, kancer pankreasa, papilomatozu, kancer paratiroidne žlezde, kancer penisa, kancer ždrela, tumore parenhima epifize srednjeg stepena diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, tumor hipofize, neoplazmu plazma ćelija/multipli mijelom, pleuropulmonarni blastom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, kancer prostate, kancer rektuma, kancer bubrežnih ćelija (bubrega), retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačnih žlezdi, sarkom, familiju tumora Juvingovog sarkoma, sarkom, Karpošijev sindrom, Sezarijev sindrom, kancer kože, sitnoćelijski kancer pluća, kancer tankog creva, sarkom mekih tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, kancer stomaka (želuca), supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, T-ćelijski limfom, kancer testisa, kancer grla, timom i karcinom timusa, kancer štitne žlezde, kancer uretre, kancer materice, sarkom materice, kancer vagine, kancer vulve, Valdenstromovu makroglobulinemiju i Vilmsov tumor
[0074] Kao što se ovde upotrebljava, termin „leukemija” se odnosi na neoplastične bolesti krvi i organa koji obrazuju krv. Takve bolesti mogu prouzrokovati disfunkciju koštane srži i imunskog sistema, što domaćina čini visoko podložnim infekciji i krvarenju. Preciznije, termin leukemija se odnosi na akutnu mijeloidnu leukemiju (AML) i akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), kao i na hroničnu limfoblastnu leukemiju (CLL).
[0075] Kao što se ovde upotrebljava, termin „odbacivanja transplantata” se odnosi na akutno ili hronično odbacivanje ćelija, tkiva ili alo- ili ksenografta čvrstih organa, npr. ostrvaca pankreasa, matičnih ćelija, koštane srži, kože, mišića, tkiva rožnjače, nervnog tkiva, srca, pluća, kombinacije srcepluća, bubrega, jetre, creva, pankreasa, traheje ili jednjaka, ili tzv. bolesti „kalem protiv domaćina”.
[0076] Kao što se ovde upotrebljava, termin „bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice" uključuju stanja kao što su osteoartritis, psorijatični artritis, juvenilni reumatoidni artritis, artritis gihta, septički ili infektivni artritis, reaktivni artritis, refleksna simpatička distrofija, algodistrofija, Tietz-ov sindrom ili kostalni hodroitis, fibromijalgija, osteohondritis, neurogeni ili neuropatski artritis, artropatija, endemski oblici artritisa poput osteoartritisa deformans endemica, Mseleni-jevu bolest i Handigodu bolest; degeneraciju koja je rezultat fibromialgije, sistemskog eritematoznog lupusa, skleroderme i ankilozirajućeg spondilitisa. U posebnom primeru izvođenja, termin se odnosi na ankilozirajući spondilitis.
[0077] Kao što se ovde upotrebljava, termin „urođena(e) malformacija(e) hrskavice” uključuje stanja kao što su nasledna hondroliza, hondrodisplazije i pseudohondrodisplazije, posebno, ali bez ograničavanja samo na, mikrotiju, anotiju, metafiznu hondrodisplaziju i srodne poremećaje.
[0078] Kao što se ovde upotrebljava, termin bolest(i) povezana(e) sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23 uključuje stanja kao što su sistemski i kožni eritematozni lupus, lupusni nefritis, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, psorijaza, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, multipla skleroza, trizomija 21 i/ili Kronova bolest.
[0079] Predviđeno je da termin „jedinjenje(a) pronalaska” i ekvivalentni izrazi, obuhvataju jedinjenja Formule(a) koja(e) je(su) kao što je ovde opisano, pri čemu termin uključuje farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr. hidrate, kao i solvate farmaceutski prihvatljivih soli gde kontekst to dozvoljava. Slično navedenom, predviđeno je da upućivanje na međuproizvode, bez obzira da li se za iste potražuje ili ne potražuje patentna zaštita, obuhvati njihove soli i solvate, gde god to kontekst dozvoljava.
[0080] Kada se ovde navode opsezi, na primer, ali bez ograničavanja samo na C1-8alkil, citiranje opsega bi trebalo razmatrati kao reprezentativan primer svakog člana navedenog opsega.
[0081] Ostali derivati jedinjenja ovog pronalaska imaju aktivnost i u oblicima njihovih kiselina i derivata kiselina, ali oblik osetljiv na kiselinu često nudi prednosti u pogledu rastvorljivosti, kompatibilnosti sa tkivom, ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (Bundgard H, 1985). Prolekovi uključuju derivate kiselina koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike, kao što su, na primer, estri pripremljeni reakcijom matične kiseline sa odgovarajućim alkoholom, ili amidi pripremljeni reakcijom matičnog kiselog jedinjenja sa supstituisanim ili nesupstituisanim aminom, ili anhidride kiselina ili pomešane anhidride. Jednostavni alifatični ili aromatični estri, amidi i anhidridi koji su izvedeni iz kiselih grupa koje su vezane za jedinjenja ovog pronalaksa, posebno su korisni prolekovi. U pojedinim slučajevima, poželjno je pripremiti prolekove tipa dvostrukog estra kao što su (aciloksi)alkil estri ili ((alkoksikarbonil)oksi)alkilestri. Posebni takvi prolekovi su arili C1-8alkil, C2-8alkenil, C6-10izborno supstituisani aril i (C6-10aril)-(C1-4alkil) estri jedinjenja pronalaska.
[0082] Predmetni opis uključuje sve izotopske oblike jedinjenja pronalaska koji su ovde obezbeđeni, bilo u obliku (i) gde svi atomi datog atomskog broja imaju maseni broj (ili mešavinu masenih brojeva) koji preovlađuje u prirodi (ovde označenih kao „prirodni izotopski oblik“) ili (ii) gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali maseni broj različit od masenog broja atoma koji preovlađuje u prirodi (ovde označenih kao „varijantni izotopski oblik koji se ne javlja u prirodi"). Podrazumeva se da atom može postojati u prirodi kao mešavina masenih brojeva. Izraz "varijantni izotopski oblik koji se ne javlja u prirodi" takođe uključuje primere izvođenja u kojima je udeo atoma datog atomskog broja sa masenim brojem koji se ređe nalazi u prirodi (ovde označen kao "neuobičajen izotop") povećan u odnosu na onaj koji je koji se javlja u prirodi, npr. do nivoa od >20%, >50%, >75%, >90%, >95% ili> 99% od broja atoma tog atomskog broja (poslednje naveden primer izvođenja se odnosi na "izotopski obogaćenu varijantu oblika"). Termin "varijanta izotopskog oblika koji se ne javlja u prirodi" takođe uključuje primere izvođenja u kojima je udeo neuobičajenog izotopa smanjen u odnosu na onaj koji se javlja u prirodi. Izotopski oblici mogu uključivati radioaktivne oblike (tj. u njih mogu biti ugrađeni radioizotopi) i oblike koji nisu radioaktivni. Radioaktivni oblici će obično biti izotopski obogaćene varijante oblika.
[0083] Izotopske varijante oblika jedinjenja koji se ne javljaju u prirodi mogu stoga sadržavati jedan ili više od veštačkih ili neuobičajenih izotopa, kao što su deuterijum (<2>H ili D), ugljenik-11 (<11>C), ugljenik-13 (<13>C), ugljenik-14 (<14>C), azot-13 (<13>N), azot-15 (<15>N), kiseonik-15 (<15>O), kiseonik-17 (<17>O), kiseonik-18 (<18>O), fosfor-32 (<32>P), sumpor-35 (<35>S), hlor-36 (<36>Cl), hlor-37 (<37>Cl), fluor-18 (<18>F) jod-123 (<123>J), jod-125 (<125>J) u jednom ili više atoma, ili mogu sadržavati povećan udeo navedenih izotopa u poređenu sa udelom koji preovlađuje u prirodi, u jednom ili više atoma.
[0084] Izotopske varijante oblika koji se ne javljaju u prirodi koji sadrže radioizotope mogu, na primer, biti upotrebljene za studije distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivni izotopi sa tricijumom, tj.<3>H, i ugljenikom-14, tj.<14>C, posebno su korisni u ovde svhe, s obzirom na lakoću njihove ugradnje i već definisane načine detekcije. Izotopske varijante oblika koji se ne javljaju u prirodi, a koji sadrže deuterijum, tj.<2>H ili D, mogu pružiti određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog in vivo poluživota ili smanjenih zahteva za dozom, a stoga mogu biti poželjniji u pojedinim okolnostima. Dalje, mogu biti pripremljene izotopske varijante oblika koji se ne javljaju koje uključuju izotope koji emituju pozitrone, kao npr.
<11>C,<18>F,<15>0 i<13>N, a koji bi bili korisni u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstratom.
[0085] Podrazumeva se takođe da se jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu, ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja njihovih atoma, ili po rasporedu njihovih atoma u prostoru, nazivaju „izomeri“. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu njihovih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri".
[0086] Stereoizomeri koji se ne odnose jedni u odnosu na druge kao predmet i njegov lik u olgedalu, nazivaju se „dijastereomeri“, dok se oni koji se međusobno ne preklapaju u ogledalu nazivaju „enantiomeri“. Kada jedinjenje ima asimetričan centar, na primer, vezan je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra, što se opisuje R- i S-sekvencom po Kan i Prelog pravilima, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti, što se označava kao desnorotirajuća ili levorotirajuća izomerija (tj. kao (+) ili (-)-izomerija, tim redom). Hiralno jedinjenje može postojati bilo kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se "racemska smeša".
[0087] „Tautomeri“ se odnose na jedinjenja koja predstavljaju naizmenične oblike određene strukture jedinjenja i koja variraju u poziciji atoma vodonika i elektrona. Prema tome, dve strukture mogu biti u ravnoteži kroz kretanje π elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri pošto se brzo konvertuju jedni u druge, tretmanom bilo sa kiselinom ili bazom. Drugi primer tautomerizma su kiseli i nitro oblici fenilnitrometana, koji se na sličan način obrazuju tretmanom sa kiselinom ili bazom.
[0088] Tautomerni oblici mogu biti od značaja za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
[0089] Jedinjenja pronalaska mogu posedovati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se stoga mogu proizvoditi kao pojedinačni (R)- ili (S)- stereoizomeri ili kao njihove smeše.
[0090] Ukoliko nije drugačije naznačeno, predviđeno je da opis ili imenovanje određenog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima uključuje kako pojedinačne enantiomere tako i njihove smeše, racemske ili druge. Postupci za utvrđivanje stereohemije i za razdvajanje stereoizomera su dobro poznate u stanju tehnike.
[0091] Potrebno je napomenuti da se jedinjenja pronalaska mogu metabolisati da bi se dobili biološki aktivni metaboliti.
PRONALAZAK
[0092] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja mogu biti korisna u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23. Preciznije, jedinjenje pronalaska inhibira JAK, familiju tirozin kinaza, a još preciznije TYK2. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupke za proizvodnju jedinjenja pronalaska, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti. bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice, i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23, davanjem jedinjenja pronalaska.
[0093] U skladu sa navedenim, prema prvom aspektu pronalaska, obezbeđena su jedinjenja pronalaska Formule (I):
gde
Cy je fenil ili 5-6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri N atoma;
L1je jednostruka veza, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)z-, -NR<6a>-, -C(=O)NR<6b>-, -S(O)2NR<6c>- ili ‑C(=O)NR<6d>S(O)2-;
R<1>je:
‑ H,
‑ C1-6alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od
∘ OH,
∘ halo,
∘ C1-4alkoksi,
∘ -NR<7a>R<7b>,
∘ -C(=O)OH-,
∘ -C(=O)NR<7c>R<7d>,
∘ -C(=O)OC1-4alkila, ili
∘ 4-8-članog monocikličnog heterocikloalkila koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O;
‑ C3-7cikloalkil, izborno supstituisan sa jednim ili više od OH, C1-4alkoksi, ili
‑ 4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa; svaki R<11>je nezavisno:
‑ OH,
‑ CN,
‑ halo,
‑ okso,
‑ -NR<8a>R<8b>,
‑ C3-7cikloalkil,
‑ C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od halo, OH, C1-4alkoksi, -NR<9a>R<9b>,
‑ C1-4alkoksi, izborno supstituisan sa jednim C1-4alkoksi,
‑ 4-7-člani monocikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O,
‑ -C(=O)OC1-4alkil, ili
‑ -NR<8c>C(=O)OC1-4alkil;
R<2>je
‑ halo,
‑ CN, ili
‑ C1-4alkil;
indeks n je 0 ili 1;
L2je O ili -NR<4>-,
R<3>je
‑ C1-6alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od
∘ halo, ili
∘ C3-7cikloalkila,
‑ Fenil supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom ili dve nezavisno izabrane R<5b>grupe, ‑ 6-člani heteroaril koji sadrži jedan ili dva N atoma, supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom ili dve nezavisno izabrane R<5b>grupe,
‑ 4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>, ili
‑ 4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan cikloalkil, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>;
R<4>je
‑ H,
‑ C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili sa više nezavisno izabranih od OH ili C1-4alkoksi, ili ‑ C3-7cikloalkil;
R<5a>je -CN, -SO2-C1-4alkil ili -CF3;
svaki R<5b>je nezavisno izabran od halo, C1-4alkila i C3-7cikloalkila;
svaki R<7a>i R<7b>je nezavisno izabran od
‑ H, i
‑ C1-4alkila, izborno supstituisanog sa jednim -NR<10a>R<10b>; i
svaki R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<7c>, R<7d>, R<8a>, R<8b>, R<8c>, R<9a>, R<9b>, R<10a>i R<10b>je nezavisno izabran od H i C1-4alkila.
[0094] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde L2je -NR<4>, pri čemu je R<4>kao što je prethodno opisano. U posebnom primeru izvođenja, R<4>je H. U drugom posebnom primeru izvođenja, R<4>je -CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CHOH-CH3, -CH2-CH2-CH2-OCH3ili ciklopropil.
[0095] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde L2je O.
[0096] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>C1-6alkil. U posebnom primeru izvođenja, R<3>je -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2ili -CH(CH3)C(CH3)3.
[0097] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>C1-6alkil supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od halo ili C3-7cikloalkila. U posebnom primeru izvođenja, R<3>je -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili sa više nezavisno izabranih od halo ili C3-7cikloalkila. U drugom posebnom primeru izvođenja, R<3>je C1-6alkil, nezavisno izborno supstituisan sa jednim ili sa više od F, ciklopropila ili ciklobutila. U još posebnijem primeru izvođenja R<3>je izabran od:
[0098] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>fenil supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom ili dve nezavisno izabrane R<5b>grupe. U posebnom primeru izvođenja, R<3>je fenil supstituisan sa jednom R<5a>grupom i dve nezavisno izabrane R<5b>grupe.
[0099] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>6-člani heteroaril supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom ili dve nezavisno izabrane R<5b>grupe. U jednom primeru izvođenja, R<3>je piridinil ili piridazinil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom R<5b>grupom.
[0100] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>
pri čemu su R<5a>i R<5b>kao što je prethodno opisano.
[0101] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>kao što je prethodno opisano, a R<5a>je -CN, -SO2-C1-4alkil ili -CF3. U posebnom primeru izvođenja, R<5a>je -CN, -SO2CH3ili -CF3. U još posebnijem primeru izvođenja, R<5a>je -CN.
[0102] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>kao što je prethodno opisano, a svaki R<5b>je nezavisno izabran od halo, C1-4alkila i C3-7cikloalkila. U posebnom primeru izvođenja, svaki R<5b>je nezavisno izabran od F, -CH3, -CH2CH3i ciklopropila.
[0103] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O. U posebnom primeru izvođenja, R<3>je tetrahidropiranil ili oksa-spiro[3.5]nonan.
[0104] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>. U posebnom primeru izvođenja, R<3>je tetrahidropiranil ili oksaspiro[3.5]nonan, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>. U drugom posebnom primeru izvođenja, R<3>je 4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih od N, S i O, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>, pri čemu je R<5a>-CN, -SO2CH3ili -CF3, a R<5b>je izabran od F, -CH3, -CH2CH3i ciklopropila.
[0105] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan cikloalkil. U posebnom primeru izvođenja, R<3>je cikloheksil ili biciklo[1.1.1]pentan.
[0106] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I, gde je R<3>4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan cikloalkil, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>. U posebnom primeru izvođenja, R<3>je cikloheksil ili biciklo[1.1.1]pentan, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>. U drugom posebnom primeru izvođenja, R<3>je 4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabranih od N, S i O, izborno supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>, pri čemu je R<5a>-CN, -SO2CH3ili -CF3, a R<5b>je izabran od F, -CH3, -CH2CH3i ciklopropila.
[0107] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom varijantom Formule II:
gde su R<1>, L1, R<2>, Cy i indeks n kao što je prethodno opisano.
[0108] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, gde je Cy fenil.
[0109] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, gde je Cy 5-6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri N atoma. U posebnom primeru izvođenja, Cy je pirazolil, piridinil, pirimidinil ili piridazinil. U još posebnijem primeru izvođenja, Cy je piridinil, pirimidinil ili piridazinil. U najposebnijem primeru izvođenja, Cy je piridazinil.
[0110] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, gde je indeks n 1, a R<2>je kao što je prethodno opisano. U posebnom primeru izvođenja, R<2>je F, CN ili -CH3.
[0111] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom I ili II, gde je indeks n 0.
[0112] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa Formulom IIIa, IIIb, IIIc ili IIId:
gde su L1i R<1>kao što je prethodno opisano.
[0113] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je L1jednostruka veza.
[0114] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je L1-O-[0115] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je L1-C(=O)-.
[0116] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je L1-S(O)2-.
[0117] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je L1-NR<6a>-, a R<6a>je izabran od H i C1-4alkila. U posebnom primeru izvođenja, R<6a>je izabran od H i -CH3.
[0118] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je L1-C(=O)NR<6b>-, a R<6b>je izabran od H i C1-4alkila. U posebnom primeru izvođenja, R<6b>je izabran od H i -CH3.
[0119] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je L1-S(O)2NR<6c>-, a R<6c>je izabran od H i C1-4alkila. U posebnom primeru izvođenja, R<6c>je izabran od H i -CH3.
[0120] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je L1-C(=O)NR<6d>S(O)2-, a R<6d>je izabran od H i C1-4alkila. U posebnom primeru izvođenja, R<6d>je izabran od H i -CH3.
[0121] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>H.
[0122] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>C1-6alkil. U posebnom primeru izvođenja, R<1>je -CH3ili -CH2CH3.
[0123] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>C1-6alkil supstituisan sa jednim ili više grupa nezavisno izabranih od OH, halo, C1-4alkoksi, -NR<7a>R<7b>, -C(=O)OH-, -C(=O)NR<7c>R<7d>, -C(=O)OC1-4alkil ili 4-8-članog monocikličnog heterocikloalkila koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, a gde je svaki R<7a>, R<7b>, R<7c>i R<7d>kao što je prethodno opisano. U posebnom primeru izvođenja, R<1>je -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3ili -CH2CH2CH(CH3)2, od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili sa više nezavisno izabranih od OH, halo, C1-4alkoksi,-NR<7a>R<7b>, -C(=O)OH-, -C(=O)NR<7c>R<7d>, -C(=O)OC1-4alkila, 4-8-članog monocikličnog heterocikloalkila koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, a gde je svaki R<7a>, R<7b>, R<7c>i R<7d>kao što je prethodno opisano. U posebnom primeru izvođenja, svaki R<7a>i R<7b>je nezavisno H ili C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim -NR<10a>R<10b>, pri čemu je svaki R<10a>i R<10b>nezavisno izabran H, -CH3ili -CH2CH3. U još posebnijem primeru izvođenja, svaki R<7a>i R<7b>je nezavisno H ili -CH3, ili je -CH2CH3, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim -NR<10a>R<10b>. pri čemu svaki R<10a>i R<10b>je nezavisno izabran H, -CH3ili -CH2CH3. U drugom posebnom primeru izvođenja, svaki R<7c>i R<7d>je nezavisno H, -CH3ili -CH2CH3.
[0124] U drugom posebnom primeru izvođenja, R<1>je C1-6alkil supstituisan sa jednim ili sa više od OH, F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2-N(CH3)2, -NHCH2CH3, -C(=O)OH-, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)OC1-4alkila, dioksanila, morfolinila. U još posebnijem primeru izvođenja, R<1>je -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH3ili -CH2CH2CH(CH3)2, od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili više OH, F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2-N(CH3)2, -NHCH2CH3, -C(=O)OH-, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)OC1-4alkila, dioksanila, morfolinila.
[0125] U najprioritetnijem primeru izvođenja, R<1>je -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2CH(OH)CH3, -CH2-CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2C(CH3)OH, -CH2-C(=O)NHCH2CH3, -CH2-morfolinil, -CH2-dioksanil ili -CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
[0126] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>C3-7cikloalkil. U posebnom primeru izvođenja, R<1>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0127] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>C3-7cikloalkil supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od OH ili C1-4alkoksi. U posebnom primeru izvođenja, R<1>je C3-7cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno izabranih od OH, C1-4alkoksi. U još posebnijem primeru izvođenja, R<1>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, od kojih je svaki supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno izabrana OH, C1-4alkoksi. U još jednom posebnijem primeru izvođenja, R<1>je C3-7cikloalkil supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisno izabranih od OH, -OCH3ili -OCH2CH3.
[0128] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O. u posebnom primeru izvođenja, R<1>je azetidinil, oksetanil, pirolidinil, morfolinil, oktadeuteriomorfolin-4-il, tetrahidropiranil, piperazinil, dioksanil, [1,4]oksazepanil, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]-heptanil, 1-oksa-6-aza-spiro[3.3]heptanil, oktahidro-pirolo[3,4-b]pirolil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.4] oktanil, 2-oksa-7-azaspiro[4.4]nonanil, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanil ili 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptanil. U još posebnijem primeru izvođenja, R<1>je azetidinil, oksetanil, pirolidinil, morfolinil, oktadeuteriomorfolin-4-il, tetrahidropiranil, piperazinil ili dioksanil.
[0129] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa. U posebnom primeru izvođenja, R<1>je 4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno izabrane R<11>grupe. U još posebnijem primeru izvođenja, R<1>je azetidinil, oksetanil, pirolidinil, morfolinil, oktadeuteriomorfolin-4-il, piperidinil, tetrahidropiranil, piperazinil, dioksanil, [1,4]oksazepanil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 1-oksa-6-aza-spiro[3.3]heptanil, oktahidro-pirolo[3,4-b]pirolil, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanil, 2-oksa-7-aza-spiro[4.4]nonanil, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptanil ili 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno izabrane R<11>grupe. U najposebnijem primeru izvođenja, R<1>je azetidinil, oksetanil, pirolidinil, morfolinil, oktadeuteriomorfolin-4-il, tetrahidropiranil, piperazinil ili dioksanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno izabrane R<11>grupe.
[0130] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa, gde je jedna ili više od R<11>grupa OH.
[0131] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa, gde je jedna ili više od R<11>grupa -CN.
[0132] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa, gde je jedna ili više od R<11>grupa halo. U posebnom primeru izvođenja, R<11>je F ili Cl.
[0133] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupe, pri čemu je jedna ili više od R<11>grupa okso.
[0134] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa, gde je jedna ili više od R<11>grupa -NR<8a>R<8b>, a svaki R<8a>i R<8b>je kao što je prethodno definisano. U posebnom primeru izvođenja, svaki R<8a>i R<8b>je nezavisno H ili C1-4alkil. U još posebnijem primeru izvođenja, svaki R<8a>i R<8b>je nezavisno H, -CH3ili -CH2CH3.
[0135] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa, gde je jedna ili više od R<11>grupa C3-7cikloalkil. U posebnom primeru izvođenja, R<11>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0136] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa, gde je jedna ili više od R<11>grupa C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od halo, OH, C1-4alkoksi, -NR<9a>R<9b>, pri čemu je svaki R<9a>andR<9b>kao što je prethodno definisano. U posebnom primeru izvođenja, R<11>je -CH3, -CH2CH3ili -CH2CH2CH3, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od halo, OH, C1-4alkoksi, -NR<9a>R<9b>, pri čemu je svaki R<9a>i R<9b>kao što je prethodno definisano. U drugom posebnom primeru izvođenja, R<11>je C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3ili -N(CH3)2. U još posebnijem primeru izvođenja, R<11>je -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2ili -CH2CH2CH3, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od F, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH3ili -N(CH3)2.
[0137] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa, gde je jedna ili više od R<11>grupe C1-4alkoksi, izborno supstituisan sa jednim C1-4alkoksi. U posebnom primeru izvođenja, R<11>je - OCH3, -OCH2CH3ili -OCH2CH2CH3, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od C1-4alkoksi. U drugom posebnom primeru izvođenja, R<11>je C1-4alkoksi, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od -OCH3, -OCH2CH3ili -OCH2CH2CH3. U još posebnijem primeru izvođenja, R<11>je -OCH3, -OCH2CH3ili -OCH2CH2CH3, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od -OCH3, -OCH2CH3ili -OCH2CH2CH3.
[0138] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupe, gde je jedna ili više od R<11>grupa 4-7-člani monocikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O. u posebnom primeru izvođenja, R<11>je azetidinil, oksetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, dioksanil ili morfolinil.
[0139] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupe, gde je jedna ili više od R<11>grupa -C(=O)OC1-4alkil. U posebnom primeru izvođenja, R<11>je -C(=O)OCH3.
[0140] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je u skladu sa bilo kojom od Formula I-IIId, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan biciklični heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa, gde je jedna ili više od R<11>grupa -NR<8c>C(=O)OC1-4alkil, pri čemu je R<8c>kao što je prethodno definisano. U posebnom primeru izvođenja, R<11>je -NHC(=O)OCH3, -NCH3C(=O)OCH3ili -NHC(=O)OCH2CH3.
[0141] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je izabrano iz grupe koju čine:
4-{[7-(6-amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-amino}-3-etil-5-fluoro-benzonitril,
5-{[7-(6-amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-amino}-4-metilpiridin-2-karbonitril
4-{[7-(6-amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-amino}-cikloheksankarbonitril,
N7-(6-amino-pirimidin-4-il)-N5-(3,3-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-3,N5-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
N7-(6-aminopirimidin-4-il)-N5,3-dimetil-N5-[(1S)-1,2,2-trimetilpropil]imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
(±)-(1R,3R)-3-{[7-(6-amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metilamino}-cikloheksankarbonitril,
4-{[7-(6-amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-amino}-3-ciklopropil-5-fluoro- benzonitril,
5-{[7-(6-amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-amino}-4-etilpiridin-2-karbonitril,
N7-(6-aminopirimidin-4-il)-N5-[(1R)-1-ciklopropiletil]-N5,3-dimetil-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
N7-(6-amino-pirimidin-4-il)-3,N5-dimetil-N5-((3R,4S)-3-metil-tetrahidro-piran-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
N7-(6-amino-pirimidin-4-il)-N5-biciklo[1.1.1]pent-1-il-3,N5-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
N7-(6-amino-pirimidin-4-il)-3,N5-dimetil-N5-(3-metil-tetrahidro-piran-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
N7-(6-amino-pirimidin-4-il)-NS-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3,N5-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
N7-(6-amino-pirimidin-4-il)-3,N5-dimetil-N5-(5-oksa-spiro[3.5]non-8-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
5-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etoksi)-3-metil-N-(5-metilsulfonil-2-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amin,
etilamid 6-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-piridazin-3-karboksilne kiseline,
6-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-N-(2-hidroksipropil)- nikotinamid,
(2-hidroksi-propil)-amid 6-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-piridazin-3-karboksilne kiseline,
etilamid 5-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-piridin-2-karboksilne kiseline,
2-{4-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-fenil}-N-etilacetamid,
4-metil-5-{3-metil-7-[6-(morfolin-4-karbonil)-piridin-3-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril,
metilamid 5-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-piridin-2-karboksilne kiseline,
(2-hidroksi-propil)-amid 5-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-piridin-2-karboksilne kiseline,
5-{7-[6-(2-metoksi-etilamino)-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-{7-[6-(3-metoksi-propilamino)-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-{7-[6-(3-hidroksi-3-metil-butilamino)-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-{7-[6-(3-hidroksi-propilamino)-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-(7-{6-[([1,4]dioksan-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-ilamino}-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-{7-[6-(3-metoksi-ciklobutilamino)-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-{7-[6-(3-metoksi-butilamino)-pirimidin-4-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi]-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-{3-metil-7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridazin-3-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril,
5-{7-[6-(3-dimetilaminometil-azetidin-1-il)-piridazin-3-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
(±)-4-metil-5-{3-metil-7-[6-((3R,5S)-3,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-piridazin-3-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-(3-metil-7-{6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-piridazin-3-ilamino}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-piridin-2-karbonitril,
(±)-5-{7-[6-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridazin-3-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-{3-metil-7-[6-((S)-2-metil-morfolin-4-il)-piridazin-3-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril,
5-{7-[6-(4-cijano-piperidin-1-il)-piridazin-3-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(4-propan-2-ilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5- il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2 -karbonitril,
5-[7-[[5-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2 -karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[7-[[5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]-3-(trideuteriometil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il] oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-etilbenzensulfonamid,
N4-[5-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etoksi)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]pirimidin-4,6-diamin, 5-[[7-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril,
formatna so 5-[7-[4-(aminometil)anilino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitrila,
4-metil-5-[3-metil-7-[(5-metilsulfonil-2-piridil)amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(trifluorometil)-2-piridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-(4-metilsulfonilanilino)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril, 4-metil-5-[3-metil-7-[(1-metilpirazol-4-il)amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
4-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N,N-dimetilbenzamid,
4-metil-5-[3-metil-7-(4-morfolinosulfonilanilino)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-etil-4-metilpiridin-3-karboksamid,
3-metil-N7-(5-metilsulfonil-2-piridil)-N5-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
4-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N,N-dimetilbenzamid,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N,N-dimetilpiridin-3-karboksamid,
5-[7-[4-(difluorometilsulfonil)anilino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-(4-ciklopropilsulfonilanilino)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[(1,1-dimetil-3-okso-izoindolin-5-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
5-[7-[4-(3 -metoksipropilsulfonil)anilino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
N4-[5-(1-ciklopropiletoksi)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]pirimidin-4,6-diamin, 6-[[5-[(6-cijano-4)-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N,N-dimetil-piridazin-3-karboksamid,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N,N-dimetilpiridin-3-karboksamid,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(morfolin-4-karbonil)-2-piridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N,N-dimetilpiridazin-3-karboksamid,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N,N,2-trimetilpiridin-3-karboksamid,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-etil-2-metilpiridin-3-karboksamid,
formatna so 5-[7-[[5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitrila,
formatna so 4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitrila,
formatna so 5-[7-[[5-[[2-(dimetilamino)etil-metilamino]metil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitrila,
5-[7-[(5-metoksipiridin-2-il)amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(1-metilpiperidin-4-il)oksipiridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(oksan-4-il)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[[7-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-ciklopropil-amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[4-(3-hidroksioksetan-3-il)anilino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-(1-metilazetidin-3-il)oksipiridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[[5-[(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-etilpiridin-2-karboksamid,
N5-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-metil-N7-(5-metilsulfonil-2-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
N7-(6-aminopirimidin-4-il)-3-metil-NS-[2-metil-1-(trifluorometil)propil]imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
N7-(6-aminopirimidin-4-il)-N5-(1-ciklobutiletil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin, N7-(6-aminopirimidin-4-il)-NS-(diciklopropilmetil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin, 5-[7-[[5-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
N,N-dimetil-6-[[3-metil-5-[[(1R)-2-metil-1-(trifluorometil)propil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]piridin-3-karboksamid,
N7-(6-aminopirimidin-4-il)-3-metil-N5-[(1R)-2-metil-1-(trifluorometil)propil]imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-(2-dimetilaminoetil)piridin-3-karboksamid,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-(3-metoksipropil)piridin-3-karboksamid,
6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-(3-hidroksipropil)piridin-3-karboksamid,
5-[7-[[5-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)azetidin-1-karbonil]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(3-metoksiazetidin-1-karbonil)-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[3-(metoksimetil)azetidin-1-karbonil]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-2-piridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[3-(dimetilamino)azetidin-1-karbonil]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-(morfolin-4-karbonil)piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2- karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-(4-morfolinoanilino)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril, 4-metil-5-[3-metil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)azetidin-1-karbonil]piridazin-3-il]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(3-ciklopropil-3-hidroksi-azetidin-1-karbonil)-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(8-oksa-3-azaspiro[4.4]nonan-3-karbonil)-2-piridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)piridazin-3-il]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-(3-metoksiazetidin-1-karbonil)piridazin-3-il]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-[3-(metoksimetil)azetidin-1-karbonil]piridazin-3-il]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[3-(hidroksimetil)azetidin-1-karbonil]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(3-hidroksi-3-metil-azetidin-1-karbonil)-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(3-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-karbonil)-2-piridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(3-metoksi-3-metil-azetidin-1-karbonil)-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
terc-butil 1-[6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]piridin-3-karbonil]azetidin-3-karboksilat,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-karbonil)-2-piridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(4-hidroksipiperidin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(4-metoksipiperidin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4- metilpiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
terc-butil estar 4-{6-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-piridin-3-karbonil }-piperazin-I-karboksilne kiseline,
5-[7-[[5-[(3R)-3-(2-metoksietoksi)pirolidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
terc-butil estar (1-{6-[5-(6-cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-piridin-3-karbonil}-pirolidin-3-il)-metil-karbaminske kiseline,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(2-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan-7-karbonil)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4- metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-karbonil)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[3,3-bis(hidroksimetil)azetidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
6-[[5-(6-cijano-4-metilpiridin-3-il)oksi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-(2-hidroksietil)-N-metilpiridin-3-karboksamid,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(3-propan-2-iloksiazetidin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5- il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(4-hidroksi-4-metilpiperidin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
6-[[5-(6-cijano-4-metilpiridin-3-il)oksi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-N-[rac-(1R,3R)-3-hidroksiciklopentil]piridin-3-karboksamid,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3-fluoro-4-hidroksipirolidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3,4-dihidroksipiperidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[rac-(3R,4R)-3-fluoro-4-metoksipirolidin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]piridazin-3-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[(2S)-2-metilmorfolin-4-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[(2R)-2-metilmorfolin-4-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[(3R)-3-metilmorfolin-4-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[(3S)-3-metilmorfolin-4-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[rac-(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[rac-(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
3,5-difluoro-4-[3-metil-7-[[5-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksibenzonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-[(1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il]piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-{7-[5-((3R,4R)-3-dimetilamino-4-hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-piridin-2-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-{7-[5-((3S,4S)-3-hidroksi-4-morfolin-4-il-pirolidin-1-karbonil)-piridin-2-ilamino]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[2-(trifluorometil)morfolin-4-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il ]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(2-ciklopropilmorfolin-4-karbonil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2 -karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[(3R)-3-propan-2-ilmorfolin-4-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-karbonil)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(3-ciklopropilmorfolin-4-karbonil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2 -karbonitril,
4-[6-[[5-(6-cijano-4-metilpiridin-3-il)oksi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]piridin-3-karbonil]morfolin-2-karbonitril,
4-metil-5-{3-metil-7-[5-((3aS,6aS)-1-metil-heksahidro-pirolo[3,4-b]pirol-5-karbonil)-piridin-2-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril,
4-[6-[[5-(6-cijano-4-metilpiridin-3-il)oksi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]piridin-3-karbonil]morfolin-3-karbonitril,
5-[7-[[6-[(2R)-2-(hidroksimetil)morfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteriomorfolin-4-il)piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-[(2S)-2-(hidroksimetil)morfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-(1,4-oksazepan-4-il)piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-[(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-[2-(hidroksimetil)morfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-[6-[[5-(6-cijano-4-metilpiridin-3-il)oksi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]piridazin-3-il]morfolin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-[(2R)-2-propan-2-ilmorfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[7-[[6-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piridazin-3-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-[rac-(2R,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[6-[(2S)-2-propan-2-ilmorfolin-4-il]piridazin-3-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(piperazin-1-karbonil)piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2- karbonitril,
N7-(6-aminopirimidin-4-il)-N5-(1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-etil)-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5,7-diamin,
4-metil-5-[3-metil-7-[(5-piperazin-1-il-2-piridil)amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il] oksi-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[4-(dimetilamino)-1-piperidil]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[2-metoksietil(metil)amino]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-[4-(hidroksimetil)-1-piperidil]-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
5-[7-[[5-(dimetilamino)-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[1-(2-morfolinoetil)pirazol-4-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril,
5-[[7-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-(2-hidroksipropil)amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuterio-4-metil-piperazin-1-karbonil)-2-piridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril,
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-(2,2,6,6-tetradeuterio-4-metil-piperazin-1-karbonil)-2-fpiridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril, i
4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuterio-4-(trideuteriometil)piperazin-1-karbonil]-2-piridil]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-piridin-2-karbonitril.
[0142] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je 4-etil-5-{3-metil-7-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril.
[0143] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska nije 4-etil-5-{3-metil-7-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril.
[0144] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska je 4-metil-5-[3-metil-7-(6-morfolin-4-ilpiridazin-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin -5-iloksi]-piridin-2-karbonitril.
[0145] U drugom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska nije 4-metil-5-[3-metil-7-(6-morfolin-4-ilpiridazin-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-5-iloksi]-piridin-2-karbonitril.
[0146] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za pripremu jedinjenja pronalaska prema Formuli A:
gde
R<5a>je -CN, -SO2C1-4alkil ili -CF3;
R<5b>je izabran od halo, C1-4alkila i C3-7cikloalkila.
[0147] U daljem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za pripremu jedinjenja pronalaska prema Formuli A, gde je R<5a>-CN, -SO2CH3ili -CF3. U posebnom primeru izvođenja, R<5a>je -CN.
[0148] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za pripremu jedinjenja pronalaska prema Formuli A, gde je R<5b>izabran od halo, C1-4alkila i C3-7cikloalkila. U posebnom primeru izvođenja, R<5b>je F, -CH3, -CH2CH3ili ciklopropil. U još posebnijem primeru izvođenja, R<5b>je -CH3.
[0149] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za pripremu jedinjenja pronalaska prema Formuli A, gde je R<5a>-CN i R<5b>je -CH3.
[0150] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska su obezbeđena u prirodnom izotopskom obliku.
[0151] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja pronalaska su obezbeđena u varijanti izotopskog oblika koja se ne javlja u prirodi. U specifičnom primeru izvođenja, varijanta izotopskog oblika koja se ne javlja u prirodi je oblik u kome je deuterijum (tj.<2>H ili D) ugrađen tamo gde je vodonik specifično naveden u hemijskoj strukturi, u jednom ili više atoma jedinjenja pronalaska. U jednom primeru izvođenja, atomi jedinjenja pronalaska su u izotopskom obliku koji nije radioaktivan. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više atoma jedinjenja pronalaska su u izotopskom obliku koji je radioaktivan. Pogodni radioaktivni izotopi su stabilni izotopi. Pogodno je i da varijanta izotopskog oblika koja se ne javlja u prirodi bude farmaceutski prihvatljiv oblik.
[0152] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska gde jedan atom jedinjenja postoji u varijanti izotopskog oblika koji se ne javlja u prirodi. U drugom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska gde dva ili više atoma postoje u varijanti izotopskog oblika koji se ne javlja u prirodi.
[0153] Varijante izotopskih oblika koje se ne javljaju u prirodi mogu biti generalno pripremljene konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima iz oblasti tehnike ili procesima koji su ovde opisani, npr. procesima analognim onima koji su opisani u pridruženim Primerima za pripremanje prirodnih izotopskih oblika. Prema tome, varijante izotopskih oblika koje se ne javljaju u prirodi mogu biti pripremljene upotrebom odgovarajućih izotopskih varijanti (ili obeleženih) reagenasa umesto normalnih reagenasa korišćenih u Primerima.
[0154] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska nije izotopska varijanta.
[0155] Prema jednom aspektu, jedinjenje pronalaska prema bilo kom od primera izvođenja koji su ovde opisani, prisutno je kao slobodna baza.
[0156] Prema jednom aspektu, jedinjenje pronalaska prema bilo kom od primera izvođenja koji su ovde opisani, farmaceutski je prihvatljiva so.
[0157] Prema jednom aspektu, jedinjenje pronalaska prema bilo kom od primera izvođenja koji su ovde opisani, solvat je jedinjenja.
[0158] Prema jednom aspektu, jedinjenje pronalaska prema bilo kom od primera izvođenja koji su ovde opisani, solvat je farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja.
[0159] Dok su određene grupe za svaki primer izvođenja generalno prethodno navedene odvojeno, jedinjenje pronalaska uključuje i ono u kome je nekoliko ili svaki primer izvođenja u prethodno navedenoj Formuli, kao i ostalim formulama koje su ovde prikazane, izabran od jednog ili više od konkretnih članova ili grupa koje su naznačene tim redom, za svaku od promenljivih. Prema tome, predviđeno je da u obim predmetnog pronalaska budu uključene sve kombinacije ovakvih primera izvođenja.
[0160] Dok su određene grupe za svaki primer izvođenja generalno prethodno navedene odvojeno, jedinjenje pronalaska može biti ono za koje je jedna ili više promenljivih (na primer, R grupa) izabrana iz jednog ili više primera izvođenja prema bilo kojoj od Formula koje su prethodno navedene. Prema tome, predviđeno je da u obim predmetnog pronalaska budu uključene sve kombinacije promeljivih iz bilo kog opisanog primera izvođenja.
[0161] Alternativno, predmetni pronalazak takođe razmatra isključivanje jedne ili više specifično navedenih varijabli iz grupe ili primera izvođenja, ili njihove kombinacije.
[0162] Prema određenim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje prolekove i derivate jedinjenja prema formulama koje su prethodno navedene. Prolekovi su derivati jedinjenja pronalaska, koji imaju grupe koje se mogu metabolički cepati i koji postaju jedinjenja pronalaska solvolizom ili pod fiziološkim uslovima, a koja su farmaceutski aktivna in vivo. Takvi primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, holin estarske derivate i slično, N-alkilmorfolinske estre i slično.
[0163] Ostali derivati jedinjenja ovog pronalaska imaju aktivnost i u obliku njihovih kiselina i derivata kiselina, ali oblik osetljiv na kiselinu često nudi prednosti u pogledu rastvorljivosti, kompatibilnosti sa tkivom, ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (Bundgard H, 1985). Prolekovi uključuju derivate kiselina koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike, kao što su, na primer, estri pripremljeni reakcijom matične kiseline sa odgovarajućim alkoholom, ili amidi pripremljeni reakcijom matičnog kiselog jedinjenja sa supstituisanim ili nesupstituisanim aminom, ili anhidride kiselina ili pomešane anhidride. Poželjni prolekovi su jednostavni alifatični ili aromatični estri, amidi i anhidridi izvedeni iz kiselih grupa koje su vezane za jedinjenja ovog pronalaska. U pojedinim slučajevima, poželjno je pripremiti prolekove tipa dvostrukih estara kao što su (aciloksi)alkil estri ili ((alkoksikarbonil)oksi)alkilestri. Posebno su korisni C1do C8alkil, C2-C8alkenil, aril, C7-C12supstituisani aril i C7-C12arilalkil estri jedinjenja pronalaska.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
Formulacija 1 - Tablete
[0164] Jedinjenje pronalaska prema Formuli I može biti pomešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata može biti dodata kao lubrikant. Smeša može biti oblikovana u tablete od 240-270 mg (80-90 mg aktivnog jedinjenja pronalaska prema Formuli I po tableti) u presi za tablete.
Formulacija 2 - Kapsule
[0165] Jedinjenje pronalaska prema Formuli I može biti pomešano kao suvi prah sa skrobnim razblaživačem u približnom težinskom odnosu od 1:1. Smešom mogu biti ispunjene kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenja pronalaska prema Formuli I po kapsuli).
Formulacija 3 - Tečnost
[0166] Jedinjenje pronalaska prema Formuli I (125 mg), može biti pomešano sa saharozom (1,75 g) i ksantan gumom (4 mg), a dobijena smeša se može i izblendovati, propuštanjem kroz sito br.10 mesh U.S., nakon čega može dalje biti pomešana sa prethodno napravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma i boja mogu biti razblaženi vodom i dodati uz mešanje. Takođe uz mešanje, dalje može biti dodato i dovoljno vode. Konačno, može biti dodata i dodatna dovoljna količina vode, da bi se proizvela ukupna zapremina od 5 mL.
Formulacija 4 - Tablete
[0167] Jedinjenje pronalaska prema Formuli I može biti pomešano kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata može biti dodata kao lubrikant. Smeša može biti oblikovana u tablete od 450-900 mg (150-300 mg aktivnog jedinjenja pronalaska prema Formuli I) u presi za tablete.
Formulacija 5 - Injekcija
[0168] Jedinjenje pronalaska prema Formuli I može biti rastvoreno ili resuspendovano u puferisanom sterilnom fiziološkom rastvoru za injeciranje kao vodenom medijumu, do koncentracije od približno 5 mg/mL.
Formulacija 6 - Topikalna formulacija
[0169] Stearil alkohol (250 g) i beli vazelin (250 g) mogu biti rastopljeni na oko 75°C, a zatim može biti dodata mešavina jedinjenja A pronalaska prema Formuli I (50 g), metilparabena (0,25 g), propilparabena (0,15 g), natrijum lauril sulfata (10 g) i propilen glikola (120 g) rastvorenih u vodi (oko 370 g), nakon čega dobijena smeša može biti mešana dok se ne zgusne.
[0170] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23.
[0171] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23.
[0172] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23.
[0173] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice, urođenih malformacija hrskavice i/ili bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23.
[0174] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, alergijska bolest je astma.
[0175] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju alergijskih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, alergijska bolest je astma.
[0176] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od alergijskih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, alergijska bolest je astma.
[0177] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje alergijskih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, alergijska bolest je astma.
[0178] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), primarni bilijarni holangitis (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC) i inflamatorne bolesti creva. U još posebnijem primeru izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) i inflamatorne bolesti creva.
[0179] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju inflamatornih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), primarni bilijarni holangitis (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC) i inflamatorne bolesti creva. U još posebnijem primeru izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) i inflamatorne bolesti creva.
[0180] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od inflamatornih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), primarni bilijarni holangitis (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC) i inflamatorne bolesti creva. U još posebnijem primeru izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) i inflamatorne bolesti creva.
[0181] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje inflamatornih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), primarni bilijarni holangitis (PBC), primarni sklerozirajući holangitis (PSC) i inflamatorne bolesti creva. U još posebnijem primeru izvođenja, inflamatorna bolest je reumatoidni artritis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) i inflamatorne bolesti creva.
[0182] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju metaboličkih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, metabolička bolest je dijabetes tipa II i/ili gojaznost.
[0183] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju metaboličkih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, metabolička bolest je dijabetes tipa II i/ili gojaznost.
[0184] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od metaboličkih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, metabolička bolest je dijabetes tipa II i/ili gojaznost.
[0185] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje metaboličkih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, metabolička bolest je dijabetes tipa II i/ili gojaznost.
[0186] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju autoimunih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, autoimuna bolest je HOBP, astma, sistemski eritematozni lupus, dijabetes melitus tipa I, interferonopatija i inflamatorna bolest creva.
[0187] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju autoimunih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, autoimuna bolest je HOBP, astma, sistemski eritematozni lupus, dijabetes melitus tipa I, interferonopatija i inflamatorna bolest creva.
[0188] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od autoimunih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, autoimuna bolest je HOBP, astma, sistemski eritematozni lupus, dijabetes melitus tipa I, interferonopatija i inflamatorna bolest creva.
[0189] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje autoimunih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, autoimuna bolest je HOBP, astma, sistemski eritematozni lupus, dijabetes melitus tipa I, interferonopatija i inflamatorna bolest creva.
[0190] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju autoinflamatornih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, autoimuna bolest je periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS), familijarna mediteranska groznica (FMF) i periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS), Behčetova bolest, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SJIA) ili Stilova bolest.
[0191] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju autoinflamatornih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, autoimuna bolest je periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS), familijarna mediteranska groznica (FMF) i periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS), Behčetova bolest, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SJIA) ili Stilova bolest.
[0192] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od autoinflamatornih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, autoimuna bolest je periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS), familijarna mediteranska groznica (FMF) i periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS), Behčetova bolest, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SJIA) ili Stilova bolest.
[0193] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje autoinflamatornih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, autoimuna bolest je periodični sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS), familijarna mediteranska groznica (FMF) i periodični sindrom povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAPS), Behčetova bolest, juvenilni idiopatski artritis sa sistemskim početkom (SJIA) ili Stilova bolest.
[0194] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju proliferativnih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, proliferativna bolest je kancer, leukemija, multipli mijelom i psorijaza.
[0195] U drugom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju proliferativnih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, proliferativna bolest je kancer, leukemija, multipli mijelom i psorijaza.
[0196] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od proliferativnih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, proliferativna bolest je kancer, leukemija, multipli mijelom i psorijaza.
[0197] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje proliferativnih bolesti. U posebnom primeru izvođenja, proliferativna bolest je kancer, leukemija, multipli mijelom i psorijaza.
[0198] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju odbacivanja transplantata. U posebnom primeru izvođenja, odbacivanja transplantata je bolest “kalem protiv domaćina”.
[0199] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju odbacivanja transplantata. U posebnom primeru izvođenja, odbacivanja transplantata je bolest “kalem protiv domaćina”.
[0200] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara koji su pogođeni odbacivanjem transplantata. U posebnom primeru izvođenja, odbacivanja transplantata je bolest “kalem protiv domaćina”.
[0201] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje odbacivanja transplantata. U posebnom primeru izvođenja, odbacivanja transplantata je bolest “kalem protiv domaćina”.
[0202] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice. U posebnom primeru izvođenja, bolest koja uključuje poremećaj obrta hrskavice je ankilozni spondilitis.
[0203] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice. U posebnom primeru izvođenja, bolest koja uključuje poremećaj obrta hrskavice je ankilozni spondilitis.
[0204] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od bolesti koja uključuje poremećaj obrta hrskavice. U posebnom primeru izvođenja, bolest koja uključuje poremećaj obrta hrskavice je ankilozni spondilitis.
[0205] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje bolesti koja uključuje poremećaj obrta hrskavice. U posebnom primeru izvođenja, bolest koja uključuje poremećaj obrta hrskavice je ankilozni spondilitis.
[0206] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju urođenih malformacija hrskavice. U posebnom primeru izvođenja, urođena malformacija hrskavice je izabrana od mikrotije, anotije i/ili metafizne hondrodisplazije.
[0207] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju urođenih malformacija hrskavice. U posebnom primeru izvođenja, urođena malformacija hrskavice je izabrana od mikrotije, anotije i/ili metafizne hondrodisplazije.
[0208] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od urođenih malformacija hrskavice. U posebnom primeru izvođenja, urođena malformacija hrskavice je izabrana od mikrotije, anotije i/ili metafizne hondrodisplazije.
[0209] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje urođenih malformacija hrskavice. U posebnom primeru izvođenja, urođena malformacija hrskavice je izabrana od mikrotije, anotije i/ili metafizne hondrodisplazije.
[0210] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u medicini. U posebnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23. U posebnom primeru izvođenja, bolest povezana sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23 je sistemski i kožni eritematozni lupus, lupusni nefritis, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, psorijaza, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, trizomija 21 i/ili Kronova bolest.
[0211] Dalje su opisana jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska, za upotrebu u proizvodnji medikamenta za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNa, IL12 i/ili IL23. U posebnom primeru izvođenja, bolest povezana sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23 je sistemski i kožni eritematozni lupus, lupusni nefritis, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, psorijaza, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, trizomija 21 i/ili Kronova bolest.
[0212] Prema dodatnim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju sisara obolelih od bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23. U posebnom primeru izvođenja, bolest povezana sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23 je sistemski i kožni eritematozni lupus, lupusni nefritis, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, psorijaza, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, trizomija 21 i/ili Kronova bolest.
[0213] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i drugo terapijsko sredstvo. U posebnom primeru izvođenja, drugo terapijsko sredstvo je sredstvo za lečenje bolesti povezanih sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23. U posebnom primeru izvođenja, bolest povezana sa hipersekrecijom IFNα, IL12 i/ili IL23 je sistemski i kožni eritematozni lupus, lupusni nefritis, dermatomiozitis, Sjogrenov sindrom, psorijaza, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, trizomija 21 i/ili Kronova bolest.
[0214] Nivoi doza za injeciranje su opsega od oko 0,1 mg/kg/h do najmanje 10 mg/kg/h, sve u trajanju od oko 1 do oko 120 h, a posebno 24 do 96 h. Bolus za prethodno ispunjavanje od oko 0,1 mg/kg do oko 10 mg/kg ili više takođe može biti dat da bi se postigli adekvatni nivoi stabilnog stanja. Ne očekuje se da će maksimalna ukupna doza premašiti oko 1 g/dan za humanog pacijenta od 40 do 80 kg.
[0215] Za profilaksu i/ili lečenje dugotrajnih stanja, kao što su degenerativna stanja, režim lečenja se obično proteže na mnogo meseci ili godina, tako da je oralno doziranje poželjno kao ono koje je pacijentu lako prihvatljivo i dobro se podnosi. Za oralno doziranje, reprezentativni režimi su jedna do četiri (1-4) redovne doze dnevno, posebno jedna do tri (1-3) redovne doze dnevno, obično jedna do dve (1-2) redovne doze dnevno i najčešće jedna (1) redovna dnevna doza. Alternativno, za lekove sa dugotrajnim dejstvom, za oralno doziranje su reprezentativni režimi tipa jednom svake druge nedelje, jednom nedeljno i jednom dnevno. Preciznije, režim doziranja može biti na svakih 1-14 dana, preciznije 1-10 dana, još preciznije 1-7 dana, a posebno na 1-3 dana.
[0216] Upotrebom ovakvih šema doziranja, svakom dozom se obezbeđuje od oko 1 do oko 1000 mg jedinjenja pronalaska, sa određenim dozama od kojih svaka obezbeđuje od oko 10 do oko 500 mg i posebno oko 30 do oko 250 mg.
[0217] Transdermalne doze se generalno biraju tako da obezbede slične ili niže nivoe u krvi od onih koje se postižu upotrebom doza za injeciranje.
[0218] Kada se upotrebljava za prevenciju početka stanja, jedinjenje pronalaska će biti davano pacijentu sa rizikom da stanje razvije, obično po savetu i pod nadzorom lekara, u doznim nivoima koji su prethodno opisani. Pacijenti sa rizikom da razviju određeno stanje, u principu uključuju one koji imaju familijarnu istoriju bolesti ili one za koje je genetičkim testiranjem ili skriningom utvrđeno da su posebno podložni razvijanju stanja.
[0219] Jedinjenje pronalaska može biti dato kao jedino aktivno sredstvo ili može biti davano u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima, uključujući druga jedinjenja pronalaska koja pokazuju istu ili sličnu terapijsku aktivnost i za koja je utvrđeno da su bezbedna i efikasna za takva kombinovana davanja. U specifičnom primeru izvođenja, zajednička primena dva (ili više) sredstava omogućava da se upotrebljavaju značajno niže doze svakog od njih, čime se smanjuju neželjeni efekti koji se mogu uočiti.
[0220] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska se daje kao medikament. U specifičnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija dodatno sadrži dalji aktivni sastojak.
[0221] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se daje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu bolesti koja uključuje inflamaciju, a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, imunoregulatorna sredstva, npr. azatioprin, kortikosteroide (npr. prednizolon ili deksametazon), ciklofosfamid, ciklosporin A, takrolimus, mikofenolat, mofetil, muromonab-CD3 (OKT3, npr. Orthocolone<®>), ATG, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen i piroksikam.
[0222] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu artritisa (npr. reumatoidnog artritisa), a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, analgetike, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIDS), steroide, sintetičke DMARDS (na primer, ali bez ograničavanja samo na, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, auranofin, natrijum aurotiomalat, penicilamin, hlorokin, hidroksihlorokin, azatioprin, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib i ciklosporin) i biološke DMARDS (na primer, ali bez ograničavanja samo na, infliksimab, etanercept, adalimumab, rituksimab i abatacept).
[0223] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu proliferativnih poremećaja, a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: metotreksat, leukovorin, adriamicin, prednizon, bleomicin, ciklofosfamid, 5-fluorouracil, paklitaksel, docetaksel, vinkristin, vinblastin, vinorelbin, doksorubicin, tamoksifen, toremifen, megestrol acetat, anastrozol, goserelin, anti-HER2 monoklonsko antitelo (npr. HerceptinTM), kapecitabin, raloksifen hidrohlorid, EGFR inhibitore (npr. lressa®, Tarceva™, Erbitux™), VEGF inhibitore (npr. Avastin<™>), inhibitore proteazoma (npr. Velcade<™>), Glivec<®>i inhibitore hsp90 (npr. 17-AAG). Dodatno, jedinjenje pronalaska u skladu sa Formulom I može biti davano u kombinaciji sa drugim terapijama uključujući, ali bez ograničavanja na, radioterapiju ili hirurušku intervenciju. U specifičnom primeru izvođenja, proliferativni poremećaj je izabran od kancera, mijeloproliferativnih bolesti ili leukemije.
[0224] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu autoimunih bolesti, a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: glukokortikoide, citostatike (npr. analoge purina), alkilujuća sredstva (npr. iperit azota (ciklofosfamid), nitrozouree, jedinjenje platine pronalaska i druga), antimetabolite (npr. metotreksat, azatioprin i merkaptopurin), citotoksične antibiotike (npr. daktinomicin antracikline, mitomicin C, bleomicin i mitramicin), antitela (npr. anti-CD20, anti-CD25 ili anti-CD3 (OTK3) monoklonska antitela, Atgam® i Thymoglobuline®), ciklosporin, takrolimus, rapamicin (sirolimus), interferone (npr. IFN-β), TNF-vezujuće proteine (npr. infliksimab, etanercept ili adalimumab), mikofenolat, fingolimod i miriocin.
[0225] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu odbacivanja transplantata, a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: inhibitore kalcineurina (npr. ciklosporin ili takrolimus (FK506)), mTOR inhibitore (npr. sirolimus, everolimus), anti-proliferativna sredstva (npr. azatioprin, mikofenolnu kiselinu), kortikosteroide (npr. prednizolon, hidrokortizon), antitela (npr. monoklonska antitela na IL-2Rα receptor, baziliksimab, daklizumab), poliklonska anti-T-ćelijska antitela (npr. antitimocitni globulin (ATG), anti-limfocitni globulin (ALG)).
[0226] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu astme i/ili rinitisa i/ili HOBP, a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: agoniste beta2-adrenoceptora (npr. salbutamol, levalbuterol, terbutalin i bitolterol), epinefrin (inhalacioni ili tablete), antiholinergike (npr. ipratropijum bromid), glukokortikoide (oralne ili inhalacione). Agoniste β2 dugog dejstva (npr. salmeterol, formoterol, bambuterol i oralni albuterol sa produženim oslobađanjem), kombinacije inhalacionih steroida i bronhodilatatora dugog dejstva (npr. flutikazon/salmeterol, budezonid/formoterol), antagoniste leukotriena i inhibitore sinteze (npr. montelukast, zafirlukast i zileuton), inhibitore oslobađanja medijatora (npr. kromoglikat i ketotifen), biološke regulatore IgE odgovora (npr. omalizumab), antihistaminike (npr. ceterizin, cinarizin, feksofenadin) i vazokonstriktore (npr. oksimetazolin, ksilometazolin, nafazolin i tramazolin).
[0227] Dodatno, jedinjenje pronalaska može biti davano u kombinaciji sa urgentno delujućim terapijama za astmu i/ili HOBP, pri čemu takve terapije uključuju davanje kiseonika ili helioksa, nebulizovanog salbutamola ili terbutalina (izborno u kombinaciji sa antiholinergikom (npr. ipratropijumom), sistemskih steroida (oralno ili intravenski, npr. prednizona, prednizolona, metilprednizolona, deksametazona ili hidrokortizona), intravenskog salbutamola, nespecifičnih betaagonista, injeciranjem ili inhalacijom (npr. epinefrina, izoetarina, izoproterenola, metaproterenola), antiholinergika (IV ili nebulizacijom, npr. glikopirolata, atropina, ipratropijuma), metilksantina (teofilina, aminofilina, bamifilina), inhalacionih anestetika koji imaju bronhodilatatorni efekat (npr. izoflurana, halotana, enflurana), ketamina i intravenskog magnezijum sulfata.
[0228] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu inflamatorne bolesti creva (IBD), a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: glukokortikoide (npr. prednizon, budezonid), sintetička sredstva za modifikaciju bolesti tipa imunomodulacije (npr. metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, mesalazin, azatioprin, 6-merkaptopurin i ciklosporin) i biološka sredstva za modifikaciju bolesti tipa imunomodulacije (infliksimab, adalimumab, rituksimab i abatacept).
[0229] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu SLE, a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: humana monoklonska antitela (belimumab (Benliysta)), antireumatske lekove koji modifikuju bolest (DMARD) kao što su antimalarici (npr. plakenil, hidroksihlorokin), imunosupresivi (npr. metotreksat i azatioprin), ciklofosfamid i mikofenolna kiselina, imunosupresivni lekovi i analgetici, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi, opijati (npr. dekstropropoksifen i ko-kodamol), opioidi (npr. hidrokodon, oksikodon, MS Contin ili metadon) i Duragesic transdermalni flaster sa fentanilom.
[0230] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu psorijaze, a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: topikalne tretmane kao što su rastvori za kupanje, hidratantne kreme, lekovite kreme i masti koje sadrže katran uglja, ditranol (antralin), kortikosteroide poput dezoksimetazona (Topicort<™>), fluocinonid, analoge vitamina D3 (na primer, kalcipotriol), arganovo ulje i retinoide (etretinat, acitretin, tazaroten), sistemske tretmane kao što su metotreksat, ciklosporin, retinoidi, tioguanin, hidroksiurea, sulfasalazin, mikofetilenolat mofetil, azatioprin, takrolimus, estri fumarne kiseline ili biološka sredstva kao što su Amevive<™>, Enbrel<™>, Humira<™>, Remicade<™>, Raptiva<™>i ustekinumab (blokator IL-12 i IL-23). Dodatno, jedinjenje pronalaska može biti davano u kombinaciji sa drugim terapijama uključujući, ali ne ograničavajući se na fototerapiju ili fotohemoterapiju (npr. psoralen i fototerapiju ultraljubičastom A svetlošću (PUVA)).
[0231] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje pronalaska se primenjuje zajedno sa drugim terapijskim sredstvom za lečenje i/ili profilaksu alergijske reakcije, a posebna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: antihistaminike (npr. cetirizin, difenhidramin, feksofenadin, levocetirizin), glukokortikoide (npr. prednizon, betametazon, beklometazon, deksametazon), epinefrin, teofilin ili antileukotriene (npr. montelukast ili zafirlukast), antiholinergike i dekongestive.
[0232] Zajedničko davanje uključuje bilo koji način isporuke dva ili više terapijskih sredstava pacijentu kao deo istog režima lečenja, što će biti i očigledno stručnjaku. Dok se dva ili više sredstava mogu davati istovremeno u jednoj formulaciji, tj. kao jedinstvena farmaceutska kompozicija, ovo nije neophodno. Sredstva mogu biti davana u različitim formulacijama i u različito vreme.
HEMIJSKI SINTETIČKI POSTUPCI
Opšte napomene
[0233] Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremana od lako dostupnih početnih materijala, upotrebom opštih postupaka i procedura koji slede. Potrebno je ipak naglastiti da kada su dati uobičajeni ili poželjni uslovi procesa (tj. rekacione temperature, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci itd.), mogu biti upotrebljeni i drugi uslovi procesa, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu varirati u zavisnosti od određenih reaktanata ili rastvarača koji se upotrebljavaju, ali takve uslove može utvrditi stručnjak iz oblasti tehnike rutinskim procedurama optimizacije.
[0234] Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjacima iz oblasti tehnike, mogu biti neophodne konvencionalne zaštitne grupe da bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe budu predmet neželjenih reakcija. Izbor odgovarajuće zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i pogodni uslovi za uvođenje i uklanjanje zaštitnih grupa, dobro su poznati u oblasti tehnike (Greene, T W; Wuts, P G M;, 1991).
[0235] Postupci koji slede, prikazani su uz detaljan opis vezan za pripremu jedinjenja pronalaska koja su kao što je prethodno opisano, kao i uz uporedne primere. Jedinjenje pronalaska može biti pripremljeno od poznatih ili komercijalno dostupnih početnih materijala i reagenasa od strane stručnjaka iz oblasti organske sinteze.
[0236] Svi reagensi su bili komercijalnog stepena čistoće i upotrebljavani su kao onakvi kakvi su i dobijeni, bez dodanog prečišćavanja, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Za reakcije sprovedene u inertnoj atmosferi, upotrebljavani su komercijalno dostupni anhidrovani rastvarači. U svim ostalim slučajevima, upotrebljavani su rastvarači standardnog stepena čistoće za reagense, ukoliko nije drugačije naznačeno. Homatografija na koloni je vršena upotrebom silika gela 60 (35-70 µm). Tankoslojna hromatografija je vršena upotrebom prethodno obloženih F-254 ploča sa silika gelom (debljine 0,25 mm).<1>H NMR spektri su snimani na Bruker Advance 300 NMR spektrometru (300 MHz). Hemijski pomeraji (δ) za<1>H NMR spektre su prikazani u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (δ 0,00) ili odgovarajući rezidualni pik rastvarača, tj. CHCl3(δ 7,27), kao internu referencu. Multipliciteti su dati kao singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q), kvintuplet (quin), multiplet (m) i širokog spektra (br). Elektrosprej MS spektri su dobijeni na platformi LC/MS spektrometra kompanije Waters ili sa Acquity H-Class UPLC uređajem kompanije Waters, za koji je bio povezan maseni detektor 3100 spektrometra kompanije Waters. Korišćene kolone: Waters Acquity UPLC BEH C181,7µm, 2,1mm ID x 50mm L, Waters Acquity UPLC BEH C181,7µm, 2,1mm ID x 30 mm L ili Waters Xterra MS 5µm C18, 100 x 4,6mm. U postupcima su upotrebljavani bilo MeCN/H2O gradijenti (H2O je sadržavala bilo 0,1% TFA ili 0,1% NH3) ili MeOH/H2O gradijenti (H2O je sadržavala 0,05% TFA). Grejanje u mikrotalasnoj pećnici je vršeno upotrebom Biotage Initiator uređaja.
[0237] Racemske smeše su razdvajane na Agilent HP1100 sistemu sa UV detekcijom. Korišćena kolona: Chiralpak 1A (10x250 mm, 5µm). Korišćeni rastvarači: iPrOH i tBME. Enantiomerna čistoća je određivana na Agilent HP1100 sistemu sa UV detekcijom. Korišćena kolona: Chiralpak IA (4,6x250 mm, 5µm). Korišćeni rastvarači: iPrOH i tBME.
Tabela I. Spisak skraćenica koje su upotrebljene u eksperimentalnom delu:
SINTETIČKI PRIPREMA JEDINJENJA PRONALASKA
Opšti postupci sinteze
[0238] Jedinjenja pronalaska i uporedni primeri mogu biti proizvedeni prema šemama koje slede.
Šema 3
Opšti postupci upotrebljeni za sintezu jedinjenja i međuproizvoda Postupka A1-a
[0239]
[0240] Rastvor kiseline (1 ekv.), HATU (1,3 ekv.) i Et3N (2,5 ekv.) u NMP-u, mešan je tokom 1 min, nakon čega je dodat amin (1 ekv.). Po završetku, smeša je profiltrirana i filtrat je prečišćen preparativnom hromatografijom, da bi se dobio željeni proizvod.
Postupak A1-b
[0241] U suspenziju kiseline (1 ekv.), Et3N (5 ekv.) i amina (1 do 3 ekv.) u DMF-u, na sobnoj temperaturi je polako dodat 50% rastvor T3P u AcOEt (2 ekv.). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi do završetka. Reakciona smeša je dalje presuta u led/vodu i ekstrahovana je sa DCM. Organski sloj je koncentrovan do suva, da bi se obezbedio željeni proizvod.
Postupak A2:
[0242]
[0243] Korak 1: U rastvor kiseline (1 ekv.) i EDCI.HCl (1,5 ekv.) u suvom DCM-u, na sobnoj temperaturi je dodat amin (1,1 ekv.), nakon čega je dodata i DIPEA (2,0 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija je zatim zaustavljena vodenim rastvorom NaHCO, nakon čega je sledila ekstrakcija sa DCM. Organski sloj je koncentrovan do suva, a sirovi materijal je bilo upotrebljen kao takav ili je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom EtOAc/DCM ili MeOH/DCM kao eluenata, da bi se obezbedio željeni amid.
[0244] Korak 2: Rastvor Boc-zaštićenog amida (1,0 ekv.) u DCM/TFA (1:1) grejan je na 45°C tokom 18 h. Koncentrovan je zatim do suva, da bi se uklonio višak TFA. Jedinjenje je prečišćeno preko SCX kolone, upotrebom MeOH, a zatim 2N NH3u MeOH kao eluenta, da bi se dobio željeni proizvod kao slobodna baza.
Postupak A3:
[0245]
[0246] Korak 1: U rastvor kiseline (1 ekv.) i HATU (1,1 ekv.) u suvom DMF-u, na sobnoj temperaturi je dodat amin (1,5 ekv.), nakon čega je sledilo dodavanje DIPEA (1,5 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zatim razblažena vodom, pa je ekstrahovana sa EtAOc. Organski sloj je koncentrovan do suva, nakon čega je sirovi materijal bilo upotrebljen kao takav ili je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom EtOAc/DCM ili MeOH/DCM kao eluenata, da bi se obezbedio željeni amid.
Postupak B1
[0247]
[0248] Aril halid (1,0 ekv.), amin ili anilin (1,0 ekv.), Pd2CL2(alil)2(0,02 ekv.), MorDALPhos (0,04 ekv.) i Cs2CO3(1,2 ekv.) mešani su pod N2na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat 1,4-dioksan. Dobijena smeša je mešana na 110°C. Smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega je razblažena u DMSO-u i profiltrirana. Filtrat je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se dobio željeni proizvod.
Postupak B2-a
[0249]
[0250] Anilin (1,0 ekv.), arilhalid (1,2 ekv.), XantPhos Pd G3 (0,04 ekv.) i Cs2CO3(1,2 ekv.) mešani su pod N2 na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat 1,4-dioksan. Dobijena smeša je dalje mešana na 80°C. Smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pa je razblažena u DMSO-u i profiltrirana. Filtrat je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, smeša je presuta u vodu, pa je proiltrirana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena, da bi se dobio željeni proizvod.
Postupak B2-b
[0251] Suspenzija anilina (1,0 ekv.), arilhalida (1,1 ekv.) i K3PO4(3,0 ekv.) u degasiranom dioksanu, grejana je na temperaturi refluksa. U ovaj rastvor su zatim u kapima dodavani (tokom 7 sati) rastvor Pd(OAc)2(0,14 ekv.) i Xantphos (0,28 ekv.) u degasiranom dioksanu. Po završetku, vruća reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj dikalita (Carlo Erba, kat. br. P8880014), a sredstvo za filtriranje je isprano sa THF i CHCl3. Rastvarač je potom uparen, pa je čvrsta supstanca triturisana u acetonitrilu. Čvrsta supstanca je dalje profiltrirana i isprana acetonitrilom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom CHCl3/MeOH: 98/2 kao eluenta, da bi se obezbedio željeni proizvod.
Postupak B3
[0252]
[0253] Međuproizvod 1 (1,0 ekv.), anilin ili amin (2,0 ekv.), XantPhos Pd G3 (0,03 ekv.), XantPhos (0,03 ekv.) i Cs2CO3(1,3 ekv.) mešani su pod N2na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat 1,4-dioksan. Dobijena smeša je mešana na 110°C. Po završetku, smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim je naneta na siliku. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom EtOAc/petrol etra ili MeOH/DCM kao eluenata.
Postupak C1
[0254]
[0255] Korak 1: U rastvor suvog THF koji je sadržavao anilin (1 ekv.), dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 2,2 ekv.) pod N2. Smeša je zatim mešana tokom 5 min na sobnoj temperaturi, pre dodavanja jodometana (2 ekv.). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Konverzija reakcije je praćena LCMS postupkom. Reakcija je zaustavljena sa MeOH, nakon čega je koncentrovana do suva. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom MeOH/DCM, 7N NH3u MeOH/DCM ili EtOAc/petrol etra kao eluenata.
[0256] Korak 2: U rastvor dibenil-zaštićenog amina (1 ekv.) u suvom DCM-u (0,25M), u kapima je na 0°C dodavan Tf2O (8 ekv.). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 18h. Konverzija reakcije je praćena LCMS postupkom. Reakcija je zaustavljena sa NaHCO3, nakon čega je smeša ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je koncentrovan do suva, da bi se dobio željeni sirovi materijal koji je upotrebljen kao takav ili je prečišćen hromatografijom.
[0257] Korak 3: Anilin (1 ekv.), 2-hloro-4-amino-pirimidin (2,0 ekv.), BrettPhos Pd G3 (0,1 ekv.), BrettPhos (0,1 ekv.), Cs2CO3(2,0 ekv.) mešani su zajedno pod inertnom atmosferom. U smešu je zatim dodat rastvarač, uglavnom 1,4-dioksan, pa je smeša mešana na 110°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, rekacija je zaustavljena sa H2O i jedinjenje je ekstrahovano sa DCM. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nako čega je profiltriran i koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom, da bi se dobilo željeno jedinjenje.
Postupak C2
[0258]
[0259] Korak 1: U rastvor anilina (1,0 ekv.) u suvom THF-u pod N2, na 0°C je dodat NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 1,5 ekv.). Nakon 10 min, dodat je i jodometan (2,0 ekv.) i smeša je mešana na 40°C. Po završetku reakcije (praćeno LCMS postupkom), smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega je reakcija zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs. Smeša je dalje ekstrahovana sa DCM, pa je osušena upotrebom MgSO4, profiltrirana i koncentrovana do suva. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom EtOAc/petrol etra ili MeOH/DCM kao eluenta, da bi se dobio željeni proizvod.
[0260] Korak 2: Aril hlorid (1,0 ekv.), anilin (2,0 ekv.), MorDALPhos Pd G3 (0,03 ekv.), MorDALPhos (0,03 ekv.) i Cs2CO3(1,3 ekv.), mešani su pod N2na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat 1,4-dioksan i smeša je mešana na 110°C. Po završetku, smeša je ohlađena do sobne temperature, pa je razblažena u DMSO-u. Nakon filtracije, filtrat je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se dobio željeni proizvod.
Postupak D1
[0261]
[0262] Boc-zaštićeni amin (1,0 ekviv.) je rastvoren u anhidrovanom 1,4-dioksanu pod N2. U kapima je zatim dodata HCl (4,0 M u dioksanu, 10 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, sve isparljive supstance su uparene in vacuo. Sirovi materijal je rastvoren u DCM-u, nakon čega je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs, osušen i uparen in vacuo. Sirovi proizvod je bilo upotrebljen kao takav ili je prečišćen hromatografijom, da bi se dobio željeni proizvod.
Postupak P1
[0263]
[0264] U rastvor 4-amino-6-hloropirimidina (CAS [5305-59-9], 1,0 ekv.) i amina (1,2 ekv.) u suvom NMP, pod N2je dodata TEA (1,3 ekv.). Smeša je mešana na 160°C preko noći. Smeša je dalje ohlađena do sobne temperature, p je razblažena u H2O. Reakcija je zatim bazifikovana upotrebom zasićenog vodenog rastvora NaHCOs. Ova smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (3x), nakon čega je osušen upotrebom MgS024, profiltriran i koncentrovan do suva, da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi materijal je upotrebljen kao takav ili je prečišćen hromatografijom.
Postupak P2
[0265]
[0266] Pod N2, zajedno su mešani 6-jodopiridazin-3-amin (CAS [187973-60-0], 1,0 ekv.), amin (2,0 ekv.), CuJ (0,1 ekv.), L-hidroksiprolin (CAS [51-35-4], 0,2 ekv.) i K3PO4(3,0 ekv.). Dodat je zatim DMSO i smeša je mešana na 60°C. Nakon dve noći, smeša je ohlađena do sobne temperature i DMSO je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rablažen u MeOH i profiltriran. Filtrat je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom 7N NH3 u MeOH/DCM kao eluenta, da bi se obezbedio željeni proizvod.
Postupak P3
[0267]
[0268] U rastvor amina (1 ekv.) u anhidrovanom dioksanu (10 mL) dodati su DIPEA (4 ekv.) i 3,6-dihloropiridazin (CAS [141-30-0], 1,0 ekv.) i smeša je mešana tokom 24h na 100°C. Smeša je zatim razblažena sa DCM, pa je isprana slanim rastvorom. Reakciona smeša je dalje ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo, da bi se dobila sirova supstanca koja je upobrebljena bilo kao takva ili je prečišćena hromatografijom.
Sinteza međuproizvoda
Međuproizvod 1: 7-Hloro-5-jodo-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0269]
[0270] Korak 1: 2,4-Dihloro-6-jodo-piridin-3-ilamin: U rastvor 2,4-dihloro-3-aminopiridina (250 g; 1,54 mmol; 1 ekv.) u suvom MeCN (1,2 L), pod atmosferom N2su na sobnoj temperaturi dodati NIS (382 g; 1,70 mmol; 1,1 ekv.) i TFA (35,45 mL; 0,46 mmol; 0,3 ekv.). Smeša je zatim mešana na 40°C tokom 18 sati u balonu sa okruglim dnom od 3L. Reakcija je zaustavljena zasićenim Na2S2O3(500 mL) i NaHCOs (700 mL). Organski sloj je ispran zasićenim NaHCOs, a vodeni slojevi su dva puta isprani sa EtOAc (2x700 mL). Spojeni organski slojevi su zatim osušeni upotrebom MgSO4, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani do suva, da bi se dobio sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom cikloheksana i EtOAc (10%), da bi se dobio željeni proizvod LCMS: m/z = 289 [M+H].
Korak 2: 4-Hloro-6-jodo-N2-metil-piridin-2,3-diamin
[0271] 2,4-Dihloro-6-jodo-piridin-3-amin (20 g; 0,07 mmol; 1 ekv.) rastvoren je u n-butanolu (300 mL) u autoklavu (600 mL). Pod N2, na sobnoj temperaturi je zatim dodat metilamin (33% u EtOH, 28,72 mL; 0,28 mmol; 4 ekv.). Smeša je mešana na 180°C tokom 18 sati, pa je ohlađena do sobne temperature. Ovaj korak je ponovljen dva puta i na kraju, sve reakcione smeše su spojene i koncentrovane, da bi se dobilo 60 g jedinjenja iz naslova, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem koraku. LCMS: m/z = 284 [M+H].
[0272] Korak 3: 7-Hloro-5-jodo-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin: U rastvor 4-hloro-6-jodo-N-2-metilpiridin-2,3- diamina (60 g; 021 mmol; 1 ekv.) u mravljoj kiselini (30 mL), dodat je trimetil ortoformat (69,5 mL; 0,64 mmol; 3 ekv.). Smeša je zatim mešana na 60°C tokom 1 h. Reakciona smeša je dalje koncentrovana do suva, nakon čega je ostatak razblažen sa DCM i reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs. Nakon ekstrakcije sa DCM, organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, profiltriran i koncentrovan do suva, da bi se dobio sirovi materijal. Materijal je konačno prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom cikloheksan/EtOAc od 10 do 60% EtOAc kao eluenta, da bi se dobio željeni proizvod. LCMS: m/z = 294 [M+H].<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,46 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Međuproizvod 2: 5-(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0273]
[0274] Međuproizvod 1 (68,51 g; 233,83 mmol; 1,0 ekv.), Međuproizvod 21 (47,00 g; 350,75 mmol; 1,5 ekv.), CuJ (8,89 g; 46,77 mmol; 0,2 ekv.), TMHD (97,45 mL; 467,66 mmol; 2 ekv.) i Cs2CO3(152 g; 467,66 mmol; 2 ekv.) pomešani su zajedno na vazduhu, pa je dodat DMF (234 mL) i smeša je mešana na 85°C tokom 2 noći. Ukoliko potpuna konverzija nije bila postignuta, dodavano je još CuJ (0,1 ekv.) i TMHD (1 ekv.), nakon čega je smeša mešana još jednu noć na 85°C. Smeša je zatim ohlađena do 0°C. Dobijena gusta pasta je dalje profiltrirana i kolač je ispran sa ledeno ohlađenim DMF (2 x 20 mL). Pasta je isprana i ledeno ohlađenim MTBE (3x150 mL). Nakon sušenja, kolač je resuspendovan u 500 mL 10% vodenog rastvora TMEDA. Smeša je mešana tokom 2 h, pa je profiltrirana i kolač je ispran sa H2O, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 300 [M+H]<+>.
Međuproizvod 3: 5-(7-Amino-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0275]
[0276] U smešu međuproizvoda 2 (5,0 g; 16,72 mmol; 1,0 ekv.), benzofenon imina (CAS [1013-88-3], 2,81 mL; 16,72 mmol; 1,0 ekv.), Pd2CL2(alil)2(122 mg; 0,33 mmol; 0,02 ekv.), XantPhos (387 mg; 0,67 mmol; 0,04 ekv.) i Cs2CO3(6,54 g; 20,07 mmol; 1,2 ekv.), pod atmosferom N2je dodat 1,4-dioksan (100 mL) i smeša je mešana na 110°C tokom 24h. Nakon što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc, pa je profiltrirana preko celita. Kolač je ispran sa EtOAc (100 mL), a filtrat je presut u 2N vodeni rastvor HCl (200 mL) uz mešanje tokom 10 min. Nakon ekstrakcije sa EtOAc, vodena faza je neutralisana do pH = 7, upotrebom NaHCOs. Usledila je zatim ekstrakcija sa EtOAc (5x 100 mL), nakon čega su spojeni organski slojevi osušeni upotrebom MgSO4, profiltrirani i koncentrovani do suva, da bi se obezbedio sirovi materijal koji je triturisan sa DCM, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 281 [M+H]<+>.
Alternativna sinteza Međuproizvoda 3: 5-(7-Amino-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0277]
[0278] Korak 1: 2,6-Dihloro-4-amino-5-nitropiridin (520 g; 2,5 mol; 1,0 ekv.), dodat je u acetonitril (5,2 L) na sobnoj temperaturi. U smešu su zatim dodati, uz mešanje na sobnoj temperaturi, Boc2O (710 g; 3,25 mol; 1,3 ekv.) i K3PO4(1000 g; 4,71 mol; 1,9 ekv.). Reakciona smeša je dalje grajana na temperaturi refluksa tokom 1-2 sata. Dotat je dalje rastvor BoczO (110 g; 0,5 mol; 0,2 ekv.) u acetonitrilu (100 mL) i reakciona smeša je grejana na temperaturi refluksa još jedan sat. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, pa je profiltrirana kroz sloj Na2SO4. Na2SO4je ispran acetonitrilom (2L). Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom i ponovo je rastvoren u DCM-u (5L). Sloj DCM je ispran vodom. Organski sloj je ekstrahovan sa DCM (5L), nakon čega su spojeni organski slojevi osušeni upotrebom Na2SO4, profiltrirani i upareni, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 306/308 [M+H].
[0279] Korak 2: 2,6-Dihloro-4 Boc-amino-5-nitropiridin (770 g; 2,5 mol; 1,0 ekv.) je dodat u izopropanol (11 L) na sobnoj temperaturi. U smešu je uz mešanje, na sobnoj temperaturi, tokom 1h30 dodavan 33% metilamin u EtOH (800 mL; 3,0 ekv.). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h30, pa je suspenzija profiltrirana, isprana izopropanolom (1L) i zatim vodom (4L). Nakon sušenja, dobijen je željeni proizvod. LCMS: m/z = 302,9/304,8 [M+H].
[0280] Korak 3: terc-Butil N-[6-hloro-2-(metilamino)-3-nitro-4-piridil]karbamat (788 g; 2,6 mol; 1,0 ekv.), dodat je acetonitrilu (5,5 L), na sobnoj temperaturi. U smešu su zatim dodati, uz mešanje na sobnoj temperaturi, 5-hidroksi-4-metil-piridin-2-karbonitril (384 g; 2,86 mol 1,1 ekv.) i Na2CO3(414 g; 3,9 mol; 1,5 ekv.). Reakciona smeša je dalje grejana na temperaturi refluksa tokom 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a nerastvoreni materijal je profiltriran i ispran acetonitrilom (2L). Spojeni organski slojevi su upareni. Sirovi materijal je ispran vodom (5L), pa je prikupljen i osušen, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 401,1 [M+H]; m/z = 399,2 [M-H].<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,05 (q, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 2,59 (d, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
[0281] Korak 4: terc-Butil N-[6-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-2-(metilamino)-3-nitro-4-piridil]karbamat (150 g; 375mmol; 1,0 ekv.) dodat je u smešu sirćetne kiseline (750 mL; 35 ekv.) i trimetil ortoformata (750 mL; 18 ekv.) na sobnoj temperaturi. U smešu su zatim u porcijama dodavani, uz snažno mešanje na 20-21°C, prah Zn < 10µm (ukupno 120g, 4,9ekv., dodavano u porcijama od 15g). Svako dodavanje je izvođeno nakon što se reakciona smeša ohladila do 20-21°C. Nakon poslednjeg dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom jednog sata. Suspenzija je profiltrirana na Dikalitu 4158 (Carlo Erba, ref P8880014), nakon čega je isprana sa THF (1L) i spojeni organski slojevi su upareni. Ostatak je polako presut u hladnu mešavinu 20% rastvora amonijaka (100mL) i vode (2L). Dobijena čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, pa je isprana vodom (2L) i osušena, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 381,0 [M+H]; m/z = 379,2 [M-H].<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
[0282] Korak 5: terc-Buti N-[6-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-2-(metilamino)-3-nitro-4-piridil]karbamat (197 g; 0,518 mol; 1,0 ekv.) resuspendovan je u smeši hlorovodonične kiseline, 4N rastvora u vodi (1L) i THF (1L). Reakciona smeša je grejana na 60°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, nakon čega je isprana sa THF (1L) i osušena, da bi se obezbedio željeni proizvod kao so hlorovodonične kiseline. LCMS: m/z = 281,4 [M+H].<1>H NMR (400MHz, DMSO-ck) δ ppm: 9,28 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (bs, 2-3H), 6,33 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Međuproizvod 4:5-(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilamino)-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0283]
[0284] 7-Hloro-5-jodo-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (Međ. 1, 50 mg; 0,171 mmol; 1,0 ekv.), 5-amino-4-metilpiridin-2-karbonitril (Međ. 17, 24 mg; 0,205 mmol; 1,2 ekv.), XantPhos Pd G3 (5 mg; 0,005 mmol; 0,03 ekv.), XantPhos (3 mg; 0,005 mmol; 0,03 ekv.) i K3PO4(72 mg; 0,342 mmol; 2,0 ekv.) pomešani su pod N2na sobnoj temperaturi. Dodat je zatim diglim (1 mL) i smeša je mešana na 80°C. Nakon jedne noći, smeša je ohlađena do sobne temperature, reakcija je zaustavljena vodom i smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, nakon čega je osušen upotrebom Na2SO4, profiltriran i koncentrova do suva. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar, 7:3 do 1:0), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 299 [M+H]<+>.
Međuproizvod 5: 5-[(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-metil-amino]-4-metilpiridin-2-karbonitril
[0285]
[0286] 7-Hloro-5-jodo-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (Međ. 1, 50 mg; 0,171 mmol; 1,0 ekv.), 5-amino-4-metilpiridin-2-karbonitril (Međ. 18, 30 mg; 0,205 mmol; 1,2 ekv.), RuPhos Pd G3 (4 mg; 0,005 mmol; 0,03 ekv.), RuPhos (2 mg; 0,005 mmol; 0,03 ekv.) i K3PO4(72 mg; 0,342, 2,0 ekv.) pomešani su pod N2na sobnoj temperaturi. Dodat je zatim diglim (1 mL) i smeša je mešana na 80°C. Nakon jedne noći, smeša je ohlađena do sobne temperature, reakcija je zaustavljena vodom i smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, nakon čega je osušen upotrebom Na2SO4, profiltriran i koncentrova do suva. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar, 1:1 do 1:0), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 313 [M+H]<+>.
Međuproizvod 8: (7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-metil-((S)-1,2,2-trimetilpropil)-amin
[0287]
[0288] U rastvor Međ. 67 (130 mg; 0,49 mmol; 1 ekv.) u suvom THF-u (2 mL), dodat je natrijum hidrid (60% u ulju, 39 mg; 0,98 mmol; 2,0 ekv.) pod atmosferom N2. Nakon 5 minuta, dodat je metil jodid (46 μL; 0,73 mmol; 1,5 ekv.). Reakciona smeša je zatim grejana na 40°C tokom 18 sati. Smeša je razblažena sa EtOAc, pa je isprana slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc gradijent eluiranja od 20% do 80% EtOAc), da bi se dobio željeni proizvod. LCMS: m/z = 281 [M+H]<+>.
Međuproizvod 12: (7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-((R)-1-ciklopropil-etil)-metilamin
[0289]
[0290] U rastvor Međuproizvoda 65 (220 mg; 0,88 mmol; 1 ekv.) u suvom THF-u (2 mL), dodat je natrijum hidrid (60% u ulju, 71 mg; 1,76 mmol; 2 ekv.) pod atmosferom N2. Nakon 5 minuta, dodat je metil jodid (82 μL; 1,32 mmol; 1,5 ekv.). Reakciona smeša je zatim grejana na 40°C tokom 18 sati. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc, pa je isprana slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc, gradijent eluiranja od 20% do 80% EtOAc), da bi se dobio željeni proizvod. LCMS: m/z = 265 [M+H]<+>.
Međuproizvod 14: Dibenzil-(5-hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-amin
[0291]
Korak 1: 2,6-dihloro-3-nitro-piridin-4-ilamin
[0292] U 25 mL koc. H2SO4u balonu sa okruglim dnom, na -5 °C je dodat 2,6-dihloro-piridin-4-ilamin (3,0 g; 18,5 mmol). Smeša je mešana na -5 °C dok nije dobijen homogeni rastvor. Polako je zatim dodavano 1,4 mL (22,5 mmol; 1,2 ekvivalenta) azotne kiseline u 5 mL H2SO4, održavajući unutrašnju T ispod 10 °C, nakon čega je smeša mešana na 0 - 10 °C tokom 30 min. Smeša je zatim grejana na 80°C tokom 30 min, pa je olađena do sobne temperature i presuta na led. Dobijena žuta suspenzija je neutralisana sporim dodavanjem vodenog rastvora NH3sa pH ~4. Proizvod je izdvojen filtriranjem i ispran ledeno hladnom vodom, da bi se dobio željeni proizvod. LCMS:m/z=209 [M+H]<+>.
Korak 2: Dibenzil-(2,6-dihloro-3-nitro-piridin-4-il)-amin
[0293] U rastvor 2,6-dihloro-3-nitro-piridin-4-ilamina (5,0g; 24,1 mmol) u suvom DMF-u (200 mL), dodati su benzilbromid (8,6 mL; 72,5 mmol; 3,0 ekv.) i K2CO3(16,6g; 120,5 mmol; 5,0 ekv.) i smeša je mešana na 80 °C. Nakon 1 h, LCMS postupkom je uočena potpuna konverzija. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i reakcija je zaustavljena vodom. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim NaHCO3, nakon čega su osušeni upotrebom Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/EtOAc: 100/0 do 80/20), da bi se dobio željeni proizvod. LCMS: m/z = 388 [M+H]<+>.
Korak 3: N4,N4-Dibenzil-6-hloro-N2-metil-3-nitro-piridin-2,4-diamin
[0294] U smešu dibenzil-(2,6-dihloro-3-nitro-piridin-4-il)-amina (6,9 g; 17,8 mmol) i Cs2CO3(5,8 g; 17,8 mmol; 1,0 ekv.) u THF-u (100 mL), na 0 °C je dodat MeNH2(2N u THF-u, 8,9 mL; 17,8 mmol; 1 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. LCMS postupkom je uočena potpuna konverzija. Isparljive supstance su uklonjene pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM-u i dva puta je ispran vodom, pa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, da bi se dobio željeni proizvod koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku. LCMS: m/z = 383 [M+H]<+>
Korak 4: N4,N4-Dibenzil-6-hloro-N2-metil-piridin-2,3,4-triamin
[0295] U rastvor N4,N4-dibenzil-6-hloro-N2-metil-3-nitro-piridin-2,4-diamina (sirova smeša, 15,5 mmol) u MeOH/THF (1:1) (100 mL), dodati su cink (5,0g; 77,5 mmol; 5 ekv.) i NHaCl (170 mg; 3,0 mmol; 0,2 ekv.). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon jedne noći, reakciona smeša je grejana na 50°C, sve dok LCMS postupkom nije utvrđen završetak reakcije. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, pa je profiltrirana preko celita. Filtrat je uparen. Ostatak je rastvoren u DCM-u i ispran je zasićenim NaHCOs. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan, da bi se dobio željeni proizvod koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku. LCMS: m/z = 353 [M+H]<+>.
Korak 5: Dibenzil-(5-hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-amin (Međuproizvod 14)
[0296] U suspenziju N4,N4-dibenzil-6-hloro-N2-metil-piridin-2,3,4-triamina (sirov materijal, 15,5 mmol) u acetonitrilu (100 mL), dodat je trietilortoformat (5,1 mL; 31 mmol; 2 ekv.) i smeša je mešana na 80 °C. Nakon 18 h, LCMS je pokazao potpunu konverziju ka željenom proizvodu. Acetonitril je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM-u, nakon čega je ispran zasićenim NaHCO i osušen upotrebom Na2SO4. Sirovi materijal je prečišćen silika hromatografijom (petrol etar/EtOAc: 100/0 do 70/30), da bi se dobio željeni proizvod. LCMS: m/z = 363 [M+H]<+>.
Međuproizvod 15: 4-amino-3-etil-5-fluorobenzonitril
[0297]
[0298] Polazeći od komercijalno dostupnog 4-amino3-fluorobenzonitrila [63069-50-1], 4-amino-3-etil-5-fluorobenzonitril je pripremljen u 2 koraka prema WO2017012647 (međuproizvod 13, strana 61). LCMS: m/z = 165 [M+H]<+>.
Međuproizvod 16: 4-(7-Dibenzilamino-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilamino)-3-etil-5-fluorobenzonitril
[0299]
Korak 3: 4-(7-Dibenzilamino-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilamino)-3-etil-5-fluoro-benzonitril
[0300] Dibenzil-(5-hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-amin (Međ. 14, 200 mg; 0,552 mmol; 1,0 ekv.), 4-amino-3-etil -5-fluorobenzonitril (Međ.15, 181 mg; 1,104 mmol; 2,0 ekv.), XantPhos Pd G3 (52 mg; 0,055 mmol; 0,1 ekv.), XantPhos (30 mg; 0,055 mmol; 0,1 ekv.), Cs2CO3(360 mg; 1,104 mmol; 2,0 ekv.), pomešani su zajedno pod N2. Dodat je zatim suvi 1,4-dioksan (3 mL) i smeša je mešana na 110°C tokom 18 h. Reakciona smeša je dalje ohlađena do sobne temperature i reakcija je zaustavljena sa H2O. Ekstrakcija je urađena sa DCM. Organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan do suva, da bi se obezbedio željeni proizvod koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku. LCMS: m/z = 491 [M+H]<+>.
Međuproizvod 17: 5-amino-4-metilpiridin-2-karbonitril
[0301]
[0302] Pomešani su 5-amino-2-bromo-4-metil-piridin (1,0 g; 5 mmol; 1 ekv.), Zn(CN)2(640 mg; 5,5 mmol; 1,1 ekv.) i Pd(PPh3)4(580 mg; 0,5 mmol; 0,1 ekv.) u suvom DMF (10 mL), pod N2, nakon čega je smeša grejana u zatvorenoj mikrotalasnoj epruveti na 150°C tokom 5 minuta, mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i presuta je u zas. NaHCOs. Ekstrakcija je urađena sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni upotrebom Na2SO4, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani do suva. Dobijeni sirovi ostatak je triturisan sa Et2O, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 134 [M+H]<+>.
Međuproizvod 18: 3-Metil-4-metilamino-benzonitril
[0303]
[0304] Rastvor 5-amino-4-metilpiridin-2-karbonitrila (Međ. 17, 1,0 g; 7,52 mmol; 1,0 ekv.) u suvom THF-u (25 mL), ohlađen je pod N2do -78°C. Polako je zatim dodavan LiHMDS (1M u THF, 7,52 mL; 7,52 mmol; 1,0 ekv.). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, nakon čega je u kapima dodavan jodometan (940 μL; 15,04 mmol; 2,0 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija je zaustavljena sa 1 mL vode, nakon čega je koncentrovana do suva. Dobijeni sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (aceton/petrol etar, 1:3), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 148 [M+H]<+>.
Međuproizvod 19: 4-Amino-3-ciklopropil-5-fluoro-benzonitril
[0305]
Korak 1: 4-Amino-3-fluoro-5-jodo-benzonitril
[0306] U rastvor 4-amino-3-fluoro-benzonitrila (4,00 g; 29,4 mmol; 1,0 ekv.) i NIS (6,64 g; 29,4 mmol; 1,0 ekv.) u suvom THF-u (90 mL), dodat je TFA (680 µL; 8, mmol; 0,3 ekv.). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 24h. Reakcija je zaustavljena zasićenim rastvorom NaHCOs, nakon čega je usledila ekstrakcija sa DCM. Dobijeni organski sloj je ispran slanim rastvorom, pa je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan do suva, da bi se obezbedio željeni proizvod. Ovo je upotrebljeno kao takvo u sledećem koraku. LCMS: m/z = 263 [M+H]<+>.
Korak 2: 4-Amino-3-ciklopropil-5-fluoro-benzonitril
[0307] Rastvoreni su 4-amino-3-fluoro-5-jodo-benzonitril (2,00 g; 7,64 mmol; 1,0 ekv.) i SPhos Pd G2 (165 mg; 0,24 mmol; 0,03 ekv.) u suvom THF-u (30 mL) pod N2, na sobnoj temperaturi, pa je polako dodavan ciklopropil cink bromid (0,5M u THF-u, 24,45 mL; 12,23 mmol; 1,6 ekv.). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, nakon čega je reakcija zaustavljena sa MeOH i smeša je koncentrovana do suva, pa rastvorena u DCM-u i naneta na siliku da bi bila prečišćena hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar, gradijent eluiranja od 15% EtOAc do 30% EtOAC), da bi se obezbedio željeni proizvod LCMS: m/z = 177 [M+H]<+>.
Međuproizvod 20: 5-Amino-4-etil-piridin-2-karbonitril
[0308]
[0309] 5-Amino-4-metilpiridin-2-karbonitril je pripremljen od 6-bromo-4-etil-piridin-3-ilamina (CAS [929617-29-8]) kao što je opisano u patentu WO2017012647 (strana 55). LCMS: m/z = 148 [M+H]<+>.
Međuproizvod 21: 5-hidroksi-4-metilpiridin-2-karbonitril
[0310]
[0311] Smeša 5-bromo-2-cijano-4-metilpiridina (CAS [886364-86-9], 26,8 g mg; 136 mmol; 1 ekv.), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (CAS [73183-34-3], 48,4 g; 190 mmol; 1,4 ekv.), Pd(dppf)CL2.CH2CL2(5,55 g; 6,80 mmol; 0,05 ekv.), kalijum acetat (40 g; 408 mmol; 3 ekv.) mešana je pod N2u 1,4-dioksanu (500 mL) tokom 2 sata na 110°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C, pre dodavanja vodonik peroksida u kapima (30% vodeni rastvor, 83 mL; 816 mmol; 6,0 ekv.). Nakon 2 sata, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana je vodom. Vodena faza je zakišeljena do pH 4-5, pa je ekstrahovana 3 puta sa DCM. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc gradijent eluiranja sa 30% do 50% EtOAc). Dobijeni materijal je triturisan sa pentanom i dietiletrom, da bi se obezbedio željeni proizvod.
Međuproizvod 22: (2-Hidroksi-propil)-amid 5-amino-piridin-2-karboksilne kiseline
[0312]
Korak 1: (2-hidroksi-propil)-amid 5-nitro-piridin-2-karboksilne kiseline
[0313] Rastvor metil estra 5-nitro-piridin-2-karboksilne kiseline (CAS [29682-14-2], 1,0 g; 5,49 mmol; 1,0 ekv.) i 1-amino-propan-2-ola (CAS [78-96-6], 472 µL; 6,04 mmol; 1,1 ekv.) u suvom EtOH (15 mL), pod N2je mešan na 110 °C u zaptivenoj epruveti. Nakon jedne noći, smeša je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je koncentrovana do suva i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar, gradijent od 50% do 80% EtOAc), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 226 [M+H]<+>.
Korak 2: (2-Hidroksi-propil)-amid 5-amino-piridin-2-karboksilne kiseline
[0314] Suspenzija (2-hidroksi-propil)-amida 5-nitro-piridin-2-karboksilne kiseline i Pd/C u MeOH pod N2, stavljena je pod atmosferu H2. Zatim je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, reakcija je zaustavljena i suspenzija je profiltrirana preko debelog Pall-Seitz filter papira. Dobijeni kolač je ispran sa MeOH, a filtrat je koncentrovan do suva, da bi se dobilo 1,08 g bezbojnog ulja. Ulje je resuspendovano u H2O, nakon čega je smeša zamrznuta, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 196 [M+H]<+>.
Međuproizvod 23: 2-Fluoro-6-metil-4-metilsulfonil-fenol
[0315]
Korak 1: 2-Bromo-6-fluoro-4-metilsulfonil-fenol
[0316] Smeša 2-fluoro-4-metilsulfonil-fenola (CAS [398456-87-6], 3 g; 15,7 mmol; 1 ekv.) i KOAc (1,55 g; 15,7 mmol; 1 ekv.) u AcOH (40 mL), mešana je na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena do 0°C i u kapima je dodat BR<2>(0,812 mL; 15,7 mmol; 1 ekv.). Smeša je mešana 30 min na 0°C, nakon čega je koncentrovana i talog je izdvojen filtriranjem, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 269,18 [M+H].
Korak 2: 1-Fluoro-2-(metoksimetoksi)-3-bromo-5-metilsulfonil-benzen.
[0317] Hlorometil metil etar (107-30-2, 0,87 mL; 11,45 mmol; 1,1 ekv.) je u kapima dodavan u rastvor 2-bromo-6-fluoro-4-metilsulfonil-fenola (2,8g; 10,41 mmol; 1 ekv.) i DIPEA u DCM-u (20 mL), na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim isprana vodom, nakon čega je izolovani organski sloj osušen i uparen da bi se obezbedio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom gradijenta eluacije opsega od 0% do 100% EtOac u cikloheksanu. Uparavanje rastvarača dalo je željeni proizvod.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-ck) δ ppm 8,02-7,98 (m, 1H), 7,91 (dd, J1=10,7Hz, J2= 2,1 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
Korak 3: 1-Fluoro-2-(metoksimetoksi)-3-metil-5-metilsulfonil-benzen
[0318] Reakcija je izvedena u razmeri 2 x 1,4 g, u mikrotalasnim bočicama paralelno, a 1-fluoro-2-(metoksimetoksi)-3-bromo-5-metilsulfonil-benzen (2,8g; 8,9 mmol; 1 ekv.) i Cs2CO3(8,74 g; 26,8 mmol; 3 ekv.) su resuspendovani u dioksanu (34 mL), pa je reakciona smeša produvavana argonom tokom 10 minuta u mikrotalasnoj bočici. U reakcionu smešu su zatim dodati katalizator Pd(dppf)CL2.DCM (1,638 g; 1,8 mmol; 0,2 ekv.) i metilboronska kiselina (CAS [13061-96-6], 803 mg; 13,4 mmol; 1,5 ekv.) i epruveta je zaptivena. Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Nakon 2 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i profiltrirana. Filtrat je uparen da bi se dobilo 5,8 g sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom gradijenta MeOH u DCM-u (0% do 5% MeOOH) dajući željeni proizvod. LC-MS: m/z = 249 [M+H].
Korak 4: 2-Fluoro-6-metil-4-metilsulfonil-fenol
[0319] U DCM-u (12 mL) je rastvoren 1-fluoro-2-(metoksimetoksi)-3-metil-5-metilsulfonil-benzen (1,9 g; 7,65 mmol; 1 ekv.), pa su dodati TFA (12 mL) i voda (2 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je dalje uparena do suva, da bi se obezbedio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u EtOAc, pa je istaložen cikloheksanom. Talog je izdvojen filtriranjem, nakon čega je osušen, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 205,33 [M+H].
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,55-7,50 (m, 2H), 5,74 (d, J=5,4Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Međuproizvod 28: (7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-(I-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetil)-amin
[0320]
[0321] U dimetilformamidu (2 mL) pomešani su zajedno Međ.1 (450 mg; 1,53 mmol; 1,0 ekv.), CuJ (29 mg; 0,15 mmol; 0,1 ekv.), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolin (72 mg; 0,3 mmol; 0,2 ekv), cezijum karbonat (72 mg; 0,3 mmol; 0,2 ekv.), pa je dodat 1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (CAS [1993-77-7], 858 mg; 6,13 mmol; 4,0 ekv.) i smeša je grejana na 80°C. Smeša je razblažena sa EtOAc, pa je isprana slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc gradijent eluiranja od 20% do 80% EtOAc), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 306 [M+H]<+>.
Međuproizvod 32: Etilamid amino-piridin-2-karboksilne kiseline
[0322]
[0323] Suspenzija etilamida 5-nitro-piridin-2-karboksilne kiseline (CAS [1437794-42-7], 3,0 g; 15,38 mmol; 1,0 ekv.) i Pd/C (10% od ukupne količine, 163 mg; 1,54 mmol; 0,1 ekv.), mešana je u MeOH (15 mL) pod N2. Smeša je zatim prebačena pod atmosferu H2i mešana je na sobnoj temperaturi.
Nakon 3 h, smeša je profiltrirana. Dobijeni kolač je ispran sa MeOH, a filtrat je koncentrovan do suva, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 166 [M+H]<+>.
Međuproizvod 48: 7-Hloro-5-(1-ciklopropil-etoksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0324]
[0325] Ledeno hladan rastvor Međuproizvoda 57 (225 mg; 1,23 mmol; 1,0 ekv.), tri-n-butilfosfina (460 µL; 1,84 mmol; 1,5 ekv.) i 1-ciklopropiletanola (CAS [765-42-4], 225 mg; 1,23 mmol; 1,0 ekv.) u THF-u (10 mL), mešan je tokom 10 minuta. Zatim je na 0°C dodat azodikarboksilni dimorfolid (CAS [10465-82-4], 472 mg; 1,84 mmol; 1,5 ekv.). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, pa je mešana tokom 18 h. Smeša je dalje razblažena sa EtOAC i isprana slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc gradijent eluiranja od 20% do 80% EtOAc), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 252 [M+H]<+>.
Međuproizvod 50: N-etil-4-metil-piridin-3-karboksamid
[0326]
[0327] Pomešana je 2-amino-4-metil-5-piridinkarboksilna kiselina (CAS 179555-11-4, 250 mg; 1,64 mmol; 1,0 ekv.) sa HATU (686 mg; 1,80 mmol; 1,1 ekv.), DIPEA (857 μL; 4,92 mmol; 3,0 ekv.) i DMF (1,0 M). Smeša je zatim mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat EtNH3Cl (201 mg; 2,5 mmol; 1,5 ekv.) i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (10 mL), pa je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (10 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs (10 mL) i ponovo slanim rastvorom (10 mL). Organski sloj je konačno osušen i uparen in vacuo, da bi se obezbedio željeni proizvod koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku. LCMS: m/z = 180 [M+H]<+>.
Međuproizvod 52: 6-[[5-[(6-cijano-4-metil-3-piridil)oksi]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino]-2-metil-piridin-3-karboksilna kiselina
[0328]
[0329] Međ.51 (550 mg; 1,1 mmol; 1,0 ekv.) i LiJ (573 mg; 4,3 mmol; 4,0 ekv.) resuspendovani su u anhidrovanom piridinu (5 mL) pod atmosferom N2, nakon čega je smeša grejana na 115°C tokom 48h. Reakciona smeša je zatim uparena in vacuo i ostatak je resuspendovan u zasićenom vodenom rastvoru Na2CO3i EtOAc. EtOAc faza je odbačena, a pH vodene faze je podešen na 5-6. Dobijeni talog je izdvojen filtriranjem, pa je osušen in vacuo preko noći na 50°C, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 416 [M+H]<+>.
Međuproizvod 53: 5-((S)-3-metil-4-morfolinil)-2-piridinamin
[0330]
[0331] Reakciona bočica je napunjena 2-amino-5-bromopiridinom (CAS [1072-97-5], 250 mg; 1,45 mmol; 1,0 ekv.), (S)-3-metilmorfolinom (CAS [350595-57-2], 246 μL; 2,17 mmol; 1,5 ekv.) i RuPhos Pd G3 (61 mg; 0,073 mmol; 0,05 ekv.). Smeša je zatim produvavana sa N2, pa je u kapima dodavan LiHMDS (3,5 mL; 3,48 mmol; 2,4 ekv., 1,0 M u THF). Nakon mešanja tokom 20 minuta na 60°C, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i reakcija je zaustavljena sa nekoliko kapi MeOH. Sirovi materijal je zatim prečišćen hromatografijom (DCM/MeOH 95/5 izokratsko eluiranje), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 194 [M+H]<+>.
Međuproizvod 54: 5-((S)-3-metil-4-morfolinil)-2-piridinamin
[0332]
[0333] Pod azotom i na sobnoj temperaturi, u DMA (3 mL) su pomešani NiCL2.dme (21 mg; 0,09 mmol; 0,12 ekv.) i dtbbpy (24 mg; 0,09 mmol; 0,12 ekv.), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. U suspenziju su zatim dodati, jedan za drugim, 2-(Boc-amino)-5-bromopiridin (CAS [159451-66-8], 204 mg; 0,75 mmol; 1,0 ekv.), kalijum (tetrahidro-2H-piran-4-il)trifluoroborat (CAS [1279123-50-0], 152 mg; 0,79 mmol; 1,05 ekv.), 2,6-lutidin (140 µL; 1,2 mmol; 1,6 ekv.) i [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(24 mg; 0,023 mmol; 0,03 ekv.). Smeša je mešana dok se nisu rastvorile sve čvrste supstance, nakon čega je dodat anhidrovani 1,4-dioksan (12 mL) i mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi pod zračenjem plavim svetlom (Kessil KSH150B LED Grow Light 150, Plavo, 34W). Napomene: bočica je bila postavljena u posudu za kristalizaciju koja je sadržavala vodu. Primenjen je protok vazduha da bi se reakcija održavala ispod 20°C. Udaljenost između bočice i lampe je bila pribl.5 cm. Udaljenost između levka (protok vazduha) i bočice je bila pribl.5cm. Smeša je koncentrovana i preraspodeljena između DCM-a i vode. Vodeni sloj je odbačen. Organska faza je osušena i uparena in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (Petrolej etar/EtOAc 8/2 do 1/1), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 279 [M+H]<+>.
Međuproizvod 56: 3-Hloro-6-(1-metilazetidin-3-il)oksipiridazin
[0334]
[0335] U rastvor 1-metilazetidin-3-ola (CAS [111043-48-2], 250 mg; 1,68 mmol; 1,0 ekv.) u anhidrovanom THF-u (4 mL) dodat je NaH (101 mg; 2,52 mmol; 4,5 ekv.; 60% u mineralnom ulju). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min i naknadno je grejana na 50°C još 10 min. Smeša je zatim ohlađena do ST, nakon čega je dodat 3,6-dihloropiridazin (CAS [141-30-0], 161 mg; 1,85 mmol; 1,1 ekv.) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim u kapima dodata u mešani rastvor NaHCOs (10 mL zasićenog rastvora 10 mL vode), nakon čega je ekstrahovana sa DCM (3x10 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 200 [M+H]<+>.
Međuproizvod 57: 7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol
[0336]
[0337] Međuproizvod 1 (6,0 g; 20,48 mmol; 1 ekv.), tBuBrettPhos Pd G3 (348 mg; 0,410 mmol; 0,02 ekv.) i CsOH monohidrat (10,08 g; 61,44 mmol; 3 ekv.) pomešani su u 1,4-dioksanu (40ml), nakon čega je dodata H2O (3,68 mL; 204,80 mmol; 10 ekv.). Smeša je potom mešana na sobnoj temperaturi. Nakon jedne noći, reakcija je zaustavljena sa H2O i nečistoće su ekstrahovane sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen do pH = 5, pa je jedinjenje ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan do suva, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 184 [M+H]<+>.
Međuproizvod 61: 6-[5-(6-Cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-nikotinska kiselina
[0338]
[0339] Međuproizvod 60 (1,24 g; 3,0 mmol; 1,0 ekv.) i LiJ (1,20 g; 9,0 mmol; 3,0 ekv.) resuspendovani su u anhidrovanom piridinu (10 mL; 0,3 M) pod atmosferom N2, nakon čega su grejani na 115°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je zatim uparena in vacuo, a ostatak je resuspendovan u zasićenom vodenom rastvoru Na2CO3i u EtOAc. EtOAc faza je odbačena, a pH vodene faze je podešen na 5-6. Dobijeni talog je izdvojen filtriranjem, pa je osušen preko noći in vacuo na 50°C, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 402 [M+H]<+>.
Međuproizvod 63: 6-[5-(6-Cijano-4-metil-piridin-3-iloksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilamino]-piridazin-3-karboksilna kiselina
[0340]
[0341] Međuproizvod 62 (1,24 g; 3,0 mmol; 1,0 ekv.) i LiJ (1,20 g; 9,0 mmol; 3,0 ekv.) resuspendovani su u anhidrovanom piridinu (10 mL) pd atmosferom N2, nakon čega su grejani na 115°C tokom 48h.
Reakciona smeša je zatim uparena in vacuo, a ostatak je resuspendovan u zasićenom vodenom rastvoru Na2CO3i u EtOAc. EtOAc faza je odbačena, a pH vodene faze je podešen do pH između 5 i 6. Dobijeni talog je izdvojen filtriranjem, nakon čega je osušen preko noći in vacuo na 50°C, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 403 [M+H]<+>.
Međuproizvod 83: 2-(4-Amino-fenil)-N-etil-acetamid
[0342]
[0343] U rastvor 4-aminofenilsirćetne kiseline (CAS [1197-55-3], 1,0 g; 6,61 mmol; 1,0 ekv.), EDCI (1,52 g; 7,94 mmol; 1,2 ekv.) i HOBt (1,21 g; 7,94 mmol; 1,2 ekv.) u dihlorometanu (30 mL), dodati su etil amin (CAS [75-04-7], 3,63 mL; 7,27 mmol; 1,0 ekv.) i DIPEA (2,30 mL; 13,2 mmol; 2,0 ekv.) Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc i isprana slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 179 [M+H]<+>.
Međuproizvod 84: 6-amino-piridin-3-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
[0344]
[0345] 6-Amino-nikotinska kiselina (CAS [3167-49-5], 19,6 g; 142 mmol; 1,0 ekv.), N-metil-piperazin (CAS [109-01-3], 19 mL; 170 mmol; 1,2 ekv.) i DIPEA (54 mL; 313 mmol; 2,2 ekv.) mešani su u suvom EtOH (250 mL) pre dodavanja HATU (81 g; 213 mmol; 1,5 ekv.). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, pa je koncentrovana. Pojavila se čvrsta supstanca koja je izdvojena filtriranjem i odbačena. Filtrat je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom DCM/EtOH/25% vodenog rastvora NH3(u odnosu 7/1/0,1) kao eluenta, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 221 [M+H]<+>.
Međuproizvod 85: 7-Hloro-5-jodo-3-(trideuteriometil)imidazo[4,5-b]piridin
[0346]
[0347] Korak 1 i Korak 2 su bili slični kao za Međuproizvod 1.
Korak 3: 4-Hloro-6-jodo-N2-(trideuteriometil)piridin-2,3-diamin
[0348] U n-butanolu (150 mL) je rastvoren 2,4-dihloro-6-jodo-piridin-3-amin (10 g; 0,03 mmol; 1 ekv.), u autoklavu (300 mL). Dodati su zatim metil-d3-amin hidrohlorid (CAS [74326-22-8], 5 g; 0,07 mmol; 2,3 ekv.) i TEA (9,69 mL; 0,07 mmol; 1 ekv.), pod N2i na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 180°C tokom 48h, nakon čega je ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je dalje koncentrovana, da bi se obezbedio željeni proizvod koji je kao takav upotrebljen u sledećem koraku. LCMS: m/z = 287 [M+H].
Korak 4: 7-Hloro-5-jodo-3-(trideuteriometil)imidazo[4,5-b]piridin
[0349] U rastvor 4-hloro-6-jodo-N2-(trideuteriometil)piridin-2,3-diamina (10 g; 0,03 mmol; 1 ekv.) u mravoj kiselini (5 mL), dodat je trimetil ortoformat (10 mL; 0,09 mmol; 3 ekv.). Smeša je zatim mešana na 60°C tokom 1 h. Reakciona smeša je dalje koncentrovana do suva, ostatak je razblažen sa DCM, pa je reakcija zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs. Nakon ekstrakcije sa DCM, organski sloj je osušen upotrebom Na2SO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan do suva, da bi se obezbedio sirovi materijal. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom eluenta cikloheksan/EtOAc, uz gradijent od 0 do 70% EtOAc, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 297 [M+H].
Međuproizvod 86: 5-[(7-Hloro-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-ciklopropil-amino]-4-metilpiridin-2-karbonitril
[0350]
[0351] Međuproizvod 4 (150 mg; 0,50 mmol; 1 ekv.), ciklopropilborna kiselina (CAS [411235-57-9], 86,26 mg mL; 1,0 mmol; 2 ekv.) i Cs2CO3(106,44 mg; 1,0 mmol; 2 ekv.) resuspendovani su u DMF-u (5 mL), u tikvici sa okruglim dnom opremljenom sa cevi za sušenje i molekulskim sitom od 4Å. Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi. U posebnoj posudi, resuspendovani su 2,2'-bipiridin (78,42 mg; 0,05 mmol; 0,1 ekv.) i bakar(II)-acetat (91,20 mg; 1,00 mmol; 2 ekv.) u acetonitrilu (2,5 mL) i smeša je grejana na 80°C tokom 10 minuta. Nakon 10 minuta, topli rastvor je dodat u suspenziju jedinjenja u DMF-u. Reakciona smeša je dalje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, temperatura reakcije je podignuta na 55°C. Reakciona smeša je zatim mešana preko noći na 55°C, pa je ohlađena, dodata je voda i dobijena suspenzija je ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom Na2SO4, nakon čega su profiltrirani i upareni, da bi se obezbedio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografskim razdvajanjem, upotrebom 0-25% (10% MeOH/DCM) u DCM sistemu, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 340 [M+H].
Međuproizvod 87: 4-Etil-5-hidroksi-piridin-2-karbonitril
[0352]
Korak 1: 4-Etil-5-jodo-piridin-2-karbonitril
[0353] U ledo ohlađenu suspenziju međuproizvoda 20 (1 g; 6,8 mmol; 1 ekv.) u vodi (20 mL), dodati su hlorovodonična kiselina (3,5 mL; 7,5 mmol; 1,1 ekv.) i vodeni rastvor (3 mL) natrijum nitrita (0,518 g; 7,5 mmol; 1,1 ekv.). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na 0°C tokom 15 min, nakon čega je dodat vodeni rastvor (5 mL) kalijum jodida (1,24 g; 7,5 mmol; 1,1 ekv.). Nastavljeno je mešanje reakcione smeše na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (100 mL). Organska faza je izolovana, a preostala vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (100 mL). Spojene organske faze su koncentrovane pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (cikloheksan kao rastvarač A i cikloheksan:etil acetat=5:1 kao rastvarač B, gradijent od 0-100% rastvarača B). Frakcije koje su sadržavale proizvod su spojene i uparene, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 259 [M+H].
Korak 2: 4-Etil-5-hidroksi piridin-2-karbonitril
[0354] Reakcija je izvedena u 2 posude za grejanje u mikrotalasnoj pećnici. U rastvor 4-etil-5-jodopiridin-2-karbonitrila (1,38 g; 5,35 mmol; 1 ekv.) u 1,4-dioksanu (20 mL), dodati su bis(pinakolato)diboron (1,9 g; 7,49 mmol; 1,4 ekv.) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II), u kompleksu sa dihlorometanom (0,441 g; 0,54 mmol; 0,1 ekv.) i kalijum acetatom (1,58 g; 16,1 mmol; 3 ekv.). Reakciona smeša je zatim produvavana argonom, pa je smeša grejana u mikrotalasnom reaktoru tokom 30 minuta na 150°C. Reakcione smeše su zatim ohlađene na 0°C i polako je dodat rastvor vodonik peroksida (30% w/wn 3,28 mL; 32,1 mmol; 6 ekv.). Nastavljeno je zatim mešanje na ambijentalnoj temperaturi tokom 18 h. Spojene smeše su profiltrirane i ostatak je ispran etil acetatom (100 mL). Matična tečnost je oprana vodom (50 mL), nakon čega je uparena pod sniženim pritiskom, čime je dobijena sirova supstanca. Prečišćavanje je urađeno hromatografijom na koloni, upotrebom cikloheksana kao rastvarača A i cikloheksana:etil acetata=1:1 kao rastvarača B (gradijent od 0-100% rastvarača B), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 149,05 [M+H].
Međuproizvod 89: 5-[7-Hloro-3-(trideuteriometil)imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0355]
[0356] Međuproizvod 85 (2,1 g; 7,1 mmol; 1,0 ekv.), Međuproizvod 21 (1,43 g; 10,6 mmol; 1,5 ekv.), CuJ (270 mg; 1,42 mmol; 0,2 ekv.), TMHD (3,0 mL; 14,2 mmol; 2 ekv.) i Cs2CO3(4,61 g; 14,2 mmol; 2 ekv.) pomešani su zajedno na vazduhu, pa je dodat DMF (12 mL) i smeša je mešana na 85°C tokom 72 h. Smeša je zatim ohlađena do 0°C. Dobijena gusta pasta je profiltrirana i kolač je ispran ledeno ohlađenim DMF. Kolač je dalje ispran i ledeno hladnim MTBE. Nakon sušenja, kolač je resuspendovan u 25 mL 10% vodenog rastvora TMEDA. Smeša je mešana tokom 2 h, nakon čega je profiltrirana i kolač je ispran vodom, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 303 [M+H]<+>.
Međuproizvod 92: 4-(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-3,5-difluoro-benzonitril
[0357]
[0358] Smeša Međ. 57 (300 mg; 1,63 mmol; 1 ekv.), 3,4,5-trifluorobenzonitrila ([134227-45-5], 300 mg; 1,63 mmol; 1 ekv.), K2CO3(452 mg; 3,26 mmol; 2 ekv.) u NMP (3 mL), grejana je 18 h na 100°C.
Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana slanim rastvorom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc 50/50 do 0/100), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 321 [M+H]<+>.
Međuproizvod 93: (6-Bromo-3-piridvl)-[2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuterio-4-(trideuteriometil)piperazin-1-2, 3, 3, 5, 5, 6, 6-oktadeuterio-4-(trideuteriometil)piperazin-1-il]metanon
[0359]
Korak 1: terc-butil-4-(6-bromopiridin-3-karbonil)-2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteriopiperazin-1-karboksilat
[0360] Smeša 6-bromonikotinske kiseline ([6311-35-9], 745 mg; 3,69 mmol; 1,1 ekv.), piperazin-d8-N-T-Boc ([1126621-86-0], 650 mg; 3,35 mmol; 1 ekv), HATU (1,4 g; 3,69 mmol; 1,1 mmol) i Et3N (0,93 mL; 6,7 mmol; 2 ekv.) u DCM-u (15 mL), mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim razblažena sa DCM, pa je ekstrahovana dva puta zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Dobijeni organski sloj je uparen da bi se dobilo ulje. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (DCM/MeOH 100/0 do 98/2), da bi se obezbedio željeni proizvod.
Korak 2: (6-Bromo-3-piridil)-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteriopiperazin-1il)metanon
[0361] Terc-butil-4-(6-bromopiridin-3-karbonil)-2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuterio-piperazin-1-karboksilat (1,1 g; 2,9 mmol; 1 ekv.) pomešan je sa 4 M HCl u rastvoru dioksana (7 mL; 29 mmol; 10 ekv.) u dioksanu (20 mL). Dodata je zatim mala količina vode, da bi se poboljšala ukupna rastvorljivost. Po završetku reakcije, smeša je koncentrovana do suva, da bi se obezbedila HCl so željenog proizvoda.
Korak 3: (6-Bromo-3-piridil)-[2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuterio-4-(trideuteriometil)piperazin-1-il]metanon
[0362] HCl so (6-bromo-3-piridil)-(2,2,3,3,5,5,6,6-oktadeuteriopiperazin-1-il)metanona (300 mg; 0,96 mmol; 1 ekv.) pomešana je sa NaH (115 mg; 2,88 mmol; 3 ekv.) u THF-u (6 mL). Dobijena smeša je mešana na ST tokom 30 min. U smešu je zatim u kapima dodat idometan-d3(60 µL; 0,96 mmol; 1 ekv.). Smeša je dalje mešana na 40°C. Nakon hlađenja do 0°C, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je koncentrovan, da bi se obezbedio sirovi željeni proizvod koji je upotrebljen kao takav.
skaala ron p a ijenjdinjeiivn trat il<u>sa eipr ijer ed
nter II.IelaTab
Ilustrativni primeri
[0363]
Korak 1: 7-Hloro-3-metil-5-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0364] Međuproizvod 1 (110 mg; 0,377 mmol; 1,0 ekv.), 4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ol (CAS [1253790-72-5], 100 mg; 0,565 mmol; 1,5 ekv.), CuJ (7 mg; 0,038 mmol; 0,1 ekv.), TMHD [1118-71-4] (78 µL; 0,377, 1,0 ekv.) i Cs2CO3(246 mg; 0,754 mmol; 2,0 ekv.) pomešani su zajedno na vazduhu, pa je dodat suvi DMF (1 mL) i smeša je mešana na 85°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je profiltrirana preko debelog pall-seitz filter papira. Dobijeni kolač je opran sa EtOAc. Dobijeni filtrat je ispran sa H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, nakon čega su osušeni upotrebom MgSO4, profiltrirani i koncentrovani do suva. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/DCM, gradijent od 20% do 60% EtOAc), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 343 [M+H]<+>.
Korak 2: N-[3-Metil-5-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-pirimidin-4,6-diamin
7-Hloro-3-metil-5-(4-metil-6-trifluorometil-piridin-3-iloksi)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0365] (40 mg; 0,117 mmol; 1,0 ekv.), pirimidin-4,6-diamin (CAS [79364-63-9], 26 mg; 0,234 mmol; 2,0 ekv.), MorDALPhos Pd G3 (2 mg; 0,002 mmol; 0,02 ekv.), MorDALPhos (1 mg; 0,002 mmol; 0,02 ekv.), Cs2CO3(46 mg; 0,140 mmol; 1,2 ekv.) pomešani su zajedno pod N2, nakon čega je dodat 1,4-dioksan (1 mL). Dobijena smeša je mešana na 110°C. Nakon jedne noći, ohlađena je do sobne temperature. Smeša je zatim razblažena sa 2 mL DMSO i prečišćena je preparativnim HPLC postupkom, da bi se obezbedio željeni proizvod.
[0366] LCMS: m/z = 417 [M+H]<+>.
Jedinjenje 2: N-[5-(2-Fluoro-4-metansulfonil-6-metil-fenoksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-pirimidin-4,6-diamin
Korak 1: 7-Hloro-5-(2-fluoro-4-metansulfonil-6-metil-fenoksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0367] Međuproizvod 1 (957 mg; 3,27 mmol; 1,0 ekv.), međuproizvod 23 (1,0 g; 4,90 mmol; 1,5 ekv.), CuJ (62 mg; 0,327 mmol; 0,1 ekv.), TMHD (CAS [1118-71-4], 681 µL; 3,27, 1,0 ekv.) i Cs2CO3(2,13 g; 6,54 mmol; 2,0 ekv.) pomešan su zajedno na vazduhu, pa je dodat suvi DMF (10 mL) i smeša je mešana na 85°C. Nakon nedelju dana, ohlađena je do sobne temperature i profiltrirana kroz debeli pall-seitz filter papir. Dobijeni kolač je opran sa EtOAc. Dobijeni filtrat je ispran sa H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni upotrebom MgSO4, nakon čega su profiltrirani i koncentrovani do suva. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc//DCM, 10% do 100% EtOAc), da bi se obezbedio željeni proizvod.
Korak 2: N-[5-(2-Fluoro-4-metansulfonil-6-metil-fenoksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-pirimidin-4,6-diamin
[0368] 7-Hloro-5-(2-fluoro-4-metansulfonil-6-metil-fenoksi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin (50 mg; 0,136 mmol; 1,0 ekv.), pirimidin-4,6-diamin (CAS [79364-63-9], 30 mg; 0,271 mmol; 2,0 ekv.), MorDALPhos Pd G3 (2 mg; 0,002 mmol; 0,02 ekv.), MorDALPhos (1 mg; 0,002 mmol; 0,02 ekv.) i Cs2CO3(53 mg; 0,163 mmol; 1,2 ekv.) pomešani su zajedno pod N2, pa je dodat 1,4-dioksan (1 mL). Dobijena smeša je mešana na 110°C. Nakon jedne noći, ohlađena je do sobne temperature. Smeša je zatim razblažena sa 2 mL DMSO i prečišćena preparativnim HPLC postupkom, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 444 [M+H]<+>.
Jedinjenje 3: 6-[7-(6-Amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi]-5-metilpiridazin-3-karbonitril
Korak 1: 7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol
[0369] Međuproizvod 1 (6,0 g; 20,48 mmol; 1,0 ekv.), tBuBrettPhos Pd G3 (348 mg; 0,410 mmol; 0,02 ekv.) i CsOH monohidrat (10,08 g; 61,44 mmol; 3,0 ekv.) pomešani su u 1,4-dioksanu (40 mL), nakon čega je dodata H2O (3,68 mL; 204,80 mmol; 10 ekv.). Smeša je zatim mehanički mešana na sobnoj temperaturi. Nakon jedne noći, reakcija je zaustavljena sa H2O, a nečistoće su ekstrahovani sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen do pH = 5, pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i koncentrovan do suva, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 184 [M+H]<+>.
Korak 2: 6-(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-5-metil-piridazin-3-karbonitril
[0370] 7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol (500 mg; 2,73 mmol; 1,0 ekv.), 6-hloro-5-metilpiridazin-3-karbonitril (627 mg; 4,10 mmol; 1,5 ekv.) i K2CO3(566 mg; 4,10 mmol; 1,5 ekv.) pomešani su zajedno pod N2. Dodat je zatim suvi DMF (8 mL) i smeša je mešana na 100°C. Nakon 3 sata, ohlađena je do sobne temperature, pa je reakcija zaustavljena sa H2O, da bi se dobila suspenzija. Filtracijom je dobijena čvrsta supstanca koja je isprana sa H2O i potom osušena u vakuumskoj pećnici, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 301 [M+H]<+>.
Korak 3: 6-[7-(6-Amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi]-5-metilpiridazin-3-karbonitril
[0371] 6-(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-5-metil-piridazin-3-karbonitril (50 mg; 0,167 mmol; 1,0 ekv.), pirimidin- 4,6-diamin [79364-63-9] (37 mg; 0,333 mmol; 2,0 ekv.), Pd2(dba)3(3 mg; 0,003 mmol; 0,02 ekv.), MorDALPhos (3 mg; 0,006 mmol; 0,04 ekv.) i Cs2CO3(65 mg; 0,200 mmol; 1,2 ekv.) pomešani su zajedno pod N2, pa je dodat dioksan (1 mL) i smeša je mešana na 110°C. Nakon jedne noći, ohlađena je do sobne temperature. Smeša je dalje razblažena sa 2 mL DMSO, nakon čega je prečišćena preparativnim HPLC postupkom, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 375 [M+H]<+>.
Jedinjenje 4: 5-[[7-(6-Amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-(3-metoksipropil)-amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
Korak 1: 5-[(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-(3-metoksi-propil)-amino]-4-metilpiridin-2-karbonitril
[0372] U rastvor međuproizvoda 4 (150 mg; 0,48 mmol; 1,0 ekv.) i Cs2CO3(186 mg; 0,57 mmol; 1,2 ekv.) u suvom DMF-u (3 mL), pod N2je dodat 1-bromo-3-metoksipropan (CAS [36865-41-5], 147 mg; 0,96 mmol; 2,0 ekv.). Smeša je zatim mešana na 50°C tokom 3h, pa je ohlađena do sobne temperature i reakcija je zaustavljena sa H2O. Jedinjenje je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, nakon čega je osušen upotrebom MgSO4, profiltriran i koncentrovan do suva. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (MeOH/DCM, 2% MeOH), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 371 [M+H]<+>.
Korak 2: 5-[[7-(6-Amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-(3-metoksipropil)-amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0373] 5-[(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-(3-metoksi-propil)-amino]-4-metilpiridin-2-karbonitril (113 mg; 0,30 mmol; 1,0 ekv.), pirimidin-4,6-diamin (CAS [79364-63-9], 66 mg; 0,60 mmol; 2,0 ekv.), Pd2(dba)3(5 mg; 0,006 mmol; 0,02 ekv.), MorDALPhos (5 mg; 0,012 mmol; 0,04 ekv.) i Cs2CO3(117 mg; 0,36 mmol; 1,2 ekv.) pomešani su zajedno pod N2, nakon čega je dodat 1,4-dioksan (2 mL) i smeša je mešana na 110°C. Nakon jedne noći, ohlađena je do sobne temperature i dodat je DMSO (1 mL). Smeša je zatim profiltrirana i prečišćena preparativnim HPLC postupkom, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 445 [M+H]<+>.
Korak 1: 5-[[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-(7-hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0374] U rastvor međuproizvoda 4 (100 mg; 0,33 mmol; 1,0 ekv.) u suvom DMF (1 mL), pod N2je dodat LHMDS (1M u THF-u, 390 μL; 0,39 mmol; 1,2 ekv.). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, pa je dodat 3-bromopropoksi-terc-butil-dimetil-silan(CAS [89031-84-5], 98 mg; 0,39 mmol; 1,2 ekv.) i smeša je mešana na 50°C tokom 3 h. Ohlađena je do sobne temperature i reakcija je zaustavljena sa H2O. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, nakon čega je osušen upotrebom MgSO4, profiltriran i koncentrovan do suva. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/petrol etar, 6:4), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 471 [M+H]<+>.
Korak 2: 5-[[7-(6-Amino-pirimidin-4-ilamino)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-(3-hidroksipropil)-amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0375] 5-[[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-(7-hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)-amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril (102 mg; 0,217 mmol; 1,0 ekv.), pirimidin-4,6-diamin (CAS [79364-63-9], 48 mg; 0,434 mmol; 2,0 ekv.), Pd2(dba)3(4 mg; 0,046 mmol; 0,02 ekv.), MorDALPhos (4 mg; 0,08 mmol; 0,04 ekv.) i Cs2CO3(85 mg; 0,26 mmol; 1,2 ekv.) pomešani su zajedno pod N2, nakon čega je dodat 1,4-dioksan (2 mL). Smeša je zatim mešana na 110°C tokom noći. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi do sobne temperature, dodati su DMSO (1 mL) i TBAF (1M u THF-u, 0,6 mL; 0,6 mmol; 2,8 ekv.). Reakciona smeša je dalje mešana 10 min na sobnoj temperaturi, nakon čega je profiltrirana i prečišćena preparativnim HPLC postupkom, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 431 [M+H]<+>.
Korak 1: (6-Amino-piridin-3-il)-(4-trideuteriometil-piperazin--il)-metanon
[0376] 6-Amino-nikotinska kiselina (CAS [3167-49-5], 447 mg; 3,236 mmol; 1,0 ekv.), N-metil-D3-piperazin (CAS [1093380-08-5], 444 μL; 3,883, 1,2 ekv.) i DIPEA (1,24 mL; 7,119 mmol; 2,2 ekv.) mešani su u suvom EtOH (5 mL), nakon čega je dodat HATU (1,844 g; 4,854 mmol; 1,5 ekv.). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, pa je koncentrovana do suva i ponovo rastvorena u DCM-u. Nastao je talog koji je izdvojen filtriranjem. Filtrat je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom DCM/EtOH/25% vodenog rastvora NH3 (7/1/0,1) kao eluenta, da bi se obezbedio željeni proizvod.
Korak 2: 4-metil-5-[3-metil-7-[[5-[4-(trideuteriometil)piperazin-1-karbonil]piridin-2-il]amino]imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksipiridin-2-karbonitril
[0377] Međuproizvod 2 (201 mg; 0,673 mmol; 1,0 ekv.), (6-amino-piridin-3-il)-(4-trideuteriometilpiperazin-1-il)-metanon (150 mg; 0,673 mmol; 1,0 ekv.), Pd2Cl2(alil)2(5 mg; 0,013 mmol; 0,02 ekv.), MorDALPhos (12 mg; 0,026 mmol; 0,04 ekv.) i Cs2CO3(263 mg; 0,808 mmol; 1,2 ekv.) pomešani su zajedno pod N, nakon čega je dodat 1,4-dioksan (3 mL). Smeša je zatim mešana na 110°C. Nakon jedne noći, ohlađena je do sobne temperature, pa je dodato 0,5 mL DMSO. Smeša je dalje profiltrirana i filtrat je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 487 [M+H]<+>.
Jedinjenje 7: 4-Etil-5-{3-metil-7-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril
Korak 1: 5-(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-4-etil-piridin-2-karbonitril
[0378] Međuproizvod 1 (215 mg; 0,733 mmol; 1,0 ekv.), 4-etil-5-hidroksi-piridin-2-karbonitril (Međ.
87, 141 mg; 0,953 mmol; 1,3 ekv.), CuJ (28 mg; 0,147 mmol; 0,2 ekv.), TMHD (CAS [1118-71-4], 305 µL; 1,466 mmol; 2,0 ekv.) i Cs2CO3(478 g; 1,466 mmol; 2,0 ekv.) pomešani su zajedno na vazduhu, pa je dodat rastvarač i smeša je mešana na 85°C. Nakon 48 h, ohlađena je do sobne temperature i reakcija je zaustavljena sa 10% vod. rastvorom TMEDA, pa je jedinjenje ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, nakon čega je osušen upotrebom MgSO4, profiltriran i koncentrovan do suva. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc/DCM, 7:3), da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 314 [M+H]+.
Korak 2: 4-Etil-5-{3-metil-7-[5-(morfolin-4-karbonil)-piridin-2-ilamino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi}-piridin-2-karbonitril
[0379] 5-(7-Hloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi)-4-etil-piridin-2-karbonitril (82 mg; 0,263 mmol; 1,0 ekv.), 5-[(morfolin-4-il)karbonil]piridin-2-amin (CAS [827587-90-6], 55 mg; 0,263 mmol; 1,0 ekv.), MorDALPhos Pd G3 (CAS [6035-47-8], 5 mg; 0,005 mmol; 0,02 ekv.), MorDALPhos (CAS [1237588-12-3] (2 mg; 0,005 mmol; 0,02 ekv.) i Cs2CO3(103 mg; 0,316 mmol; 1,2 ekv.) pomešani su zajedno pod N2, nakon čega je dodat 1,4-dioksan (1 mL) i smeša je mešana na 110°C. Nakon jedne noći, smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pa je razblažena sa 2 mL DMSO. Dobijena smeša je dalje profiltrirana i filtrat je prečišćen preparativnim HPLC postupkom, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 485 [M+H]+.
Jedinjenje 79 i 80: 5-[7-[[5-(1-(dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril i 5-[7-[[5-(1-(etilamino)-2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-il]amino]-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metilpiridin-2-karbonitril
[0380] Korak 1: Rastvor Međ.49 (75 mg; 0,16 mmol; 1,0 ekv.) i Et3N (46 µL; 0,33 mmol; 2,0 ekv.) u anhidrovanom DCM-u (1 mL; 0,2 M) ohlađen je do 0°C pod N2. U kapima je zatim dodat MsCl (CAS [124-63-0], 25 μL; 0,33 mmol; 2,0 ekv.) u 0,1 mL anhidrovanog DCM i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 1h, reakciona smeša je razblažena sa DCM (5 mL), pa je reakcija zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (5 mL), nakon čega je osušen i uparen in vacuo, da bi se obezbedio željeni proizvod koji je dalje upotrebljen kao takav. MS m/z 474/476 (75/25%).
[0381] Korak 2: 5-[7-[[5-(1-hloro-2,2,2-trifluoro-etil)-2-piridil]amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]oksi-4-metil-piridin-2-karbonitril (31 mg; 0,066 mmol; 1,0 ekv.), Me2NH2Cl (53 mg; 0,66 mmol; 10 ekv.) i K2CO3(182 mg; 1,32 mmol; 20 ekv.) pomešani su zajedno u anhidrovanom DMF-u (0,3 mL). Smeša je zatim mešana 1 h na 80°C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je dalje razblažena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x5 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni i upareni in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeOH, nakon čega je rastvor profiltriran i prečišćen preparativnim HPLC, da bi se obezbedili željeni proizvodi. LCMS 79: m/z = 483 [M+H]<+>; LCMS 80: m/z = 483 [M+H]<+>.
Jedinjenje 187: 5-[[7-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-[2-[hidroksipropil) amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
Korak 1: 5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksipropilamino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0382] U bočicu od 5 mL, dodati su 2-[terc-butil(dimetil)silil]oksipropilamin (CAS [1789680-15-4], 380 mg; 2 mmol; 2,0 ekv.), 2-cijano-4-metil-5-bromopiridin (CAS [886364-86-9], 200 mg; 1 mmol; 1,0 ekv.), XantPhosPd G3 (CAS [1445085-97-1], 29 mg; 0,03 mmol; 0,03 ekv.), XantPhos (CAS [161265-03-8], 17,5 mg; 0,03 mmol; 0,03 ekv.) i Cs2CO3(975 mg; 3,0 mmol; 3,0 ekv.). Dodat je zatim suvi 1,4-dioksan (3 mL) i smeša je premeštena pod N2i degasirana. Smeša je dalje mešana preko noći na 70°C. Dodati su voda i etil acetat, pa je nakon mućkanja izdvojen vodeni sloj. Organski sloj je još jednom ispran vodom. Precipitat u organskom sloju je izdvojen filtriranjem. Organski sloj je osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i uparen. Prečišćavanje hromatografijom na koloni sa 5- do 25% EtOAc u PE, obezbeđen je željeni proizvod (200 mg; prinos 33%). LCMS: m/z = 306 [M+H]<+>.
Korak 2: 5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksipropil-(7-Hloro-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0383] U bočicu od 5 mL, dodati su 5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksipropilamino]-4-metil-piridin-2-karbonitril (50 mg; 0,16 mmol; 1,0 ekv.), Međ. 1 (48 mg; 0,16 mmol; 1,0 ekv.), Pd2dba3 (15 mg; 0,016 mmol; 0,1 ekv.), P(tBu)3.HBF4(9,3 mg; 0,032 mmol; 0,2 ekv.) i NaOtBu (16 mg; 0,192 mmol; 1,2 ekv.). Dodat je zatim i suvi toluen i smeša je premeštena pod N2,pa je degasirana i mešana tokom 5 h na 110°C. Dodati su dalje voda i etil acetat i smeša je profiltrirana preko celita. Nakon razdvajanje slojeva, organski sloj je osušen upotrebom MgSO4, nakon čega je profiltriran i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni, upotrebom eluensa tipa od 5% EtOAc do 70% EtOAc u PE, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 471 [M+H]<+>.
Korak 3: 5-[[7-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-[2-[terc-butil(dimetil) silil]oksipropil]amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0384] U bočicu od 5 mL, dodati su 5-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksipropil-(7-hloro-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-5-il)amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril (50 mg; 0,22 mmol; 1 ekv.), 4,6-diaminopirimidin (49 mg; 0,44 mmol; 2 ekv.), MorDalPhos Pd G3 (18 mg; 0,022 mmol; 0,1 ekv.), MorDalPhos Pd (10 mg; 0,022 mmol; 0,1 ekv.) i Cs2CO3(143 mg; 0,44 mmol; 2 ekv.). Dodat je zatim anhidrovani 1,4-dioksan, pa je smeša je stavljena pod N2i degasirana. Smeša je dalje mešana na 110°C tokom 2 h, nakon čega je ohlađena do sobne temperature. Dalje su dodati voda i etil acetat, razdvojeni su slojevi i vodeni sloj je ispran sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni upotrebom natrijum sulfata, nakon čega su profiltrirani i upareni, da bi se obezbedio željeni proizvod koji je dalje i upotrebljen kao takav. LCMS (M+l): 545,3
Korak 4:5-[[7-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-(2-hidroksipropil)amino]-4-metil-piridin-2-karbonitril
[0385] U rastvor 5-[[7-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]-3-metil-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oksipropil]amino]-4-metil-piridin-2-karbonitrila (50 mg; 0,1 mmol; 1 ekv.) u anhidrovanom THF-u (10 mL), na sobnoj temperaturi je dodat 1 M rastvor TBAF u THF-u (0,2 mL; 0,2 mmol; 2 ekv.), nakon čega je smeša mešana preko noći. Isparljive supstance su uparene i smeša je prečišćena preparativnom hromatografijom, da bi se obezbedio željeni proizvod. LCMS: m/z = 431 [M+H]<+>.
Jedinjenje 38: 4-Metil-5-[3-metil-7-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloksi]-piridin-2-karbonitril
Put sinteze1
[0386] Međuproizvod 3 (1,0 ekv., 409 g; 1,459 molova) i 4-(6-bromopiridazin-3-il)morfolin (CAS [66346-91-6], 1,1 ekv., 392 g) dodati su ksilensku mešavinu izomera (8L) na sobnoj temperaturi. U smešu je zatim dodat, uz mešanje na sobnoj temperaturi, trobazni kalijum fosfat (3,0 ekv.; 929 g). Reakciona smeša je dalje zagrevana od sobne temperature do 135°C tokom 2h30, pa je u vruću smešu dodata suspenzija Pd(OAc)2(2 mol%, 6,6 g) i Xantphos-a (4 mol%, 33,8 g) u ksilenu (50 mL). Reakciona smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 1h30, pa je dodata suspenzija Pd(OAc)2(2 mol%, 6,6 g) i Xantphos-a (4 mol%, 33,8 g) u ksilenima (50 mL) i smeša je grejana na temperaturi refluksa dodatnih 1h30. Ponovo je zatim, još jedan put, dodata suspenzija Pd(OAc)2(2 mol%, 6,6 g) i Xantphos-a (4 mol%, 33,8 g) u ksilenima (50 mL) i smeša je grejana na temperaturi refluksa dodatnih 1h30. Reakciona smeša je konačno ohlađena do sobne temperature, a zatim je mešana preko noći. Suspenzija je potom profiltrirana i isprana acetonitrilom (5 L). Čvrsta supstanca je isprana vodom (15 L) do dobijanja neutralnog pH, nakon čega je osušena sukcijom, pa resuspendovana u acetonitrilu (6,5 L) i mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Suspenzija je profiltrirana, isprana acetonitrilom (2 L) i osušena. Hromatografija na SiO2(1 g SiO2za 1 g sirovog materijala), sa CHCl3/aceton (70/30) i zatim CHCl3/MeOH (96/4) kao eluenatima, obezbedila je željeni proizvod.
Put sinteze 2
[0387] Međuproizvod 3 (280 mg; 1 mmol; 1,0 ekv.), 4-(6-bromopiridazin-3-il)morfolin (268 mg; 1,1 mmol; 1,1 ekv.) i CsCOs (977 mg; 3 mmol; 3 ekv.) pomešani su pod argonom, na sobnoj temperaturi, pa su dodati degasiran terc-amil alkohol ili DMF (5 mL). Pod argonom su dalje dodati [Pd(cinamil)Cl]2(5,18 mg; 0,010 mmol; 0,01 ekv.) i JosiPhos (CAS[1702311-34-9]) (13 mg; 0,024 mmol; 0,024 ekv.), bilo u vidu čvrste supstance ili kao prethodno pomešani rastvor u 1 mL degasiranog terc-amil alkohola ili DMF-a. Smeša je zatim mešana na 100°C tokom najmanje 2h.
[0388] Reakciona smeša je potom ohlađena do sobne temperature i dodat je acetonitril. Suspenzija je profiltrirana, nakon čega je čvrsta supstanca najpre triturisana vodom, pa potom i acetonitrilom, i osušena, da bi se obezbedio željeni proizvod.
kaasal
pron ajn nje diajetivn traIlus III.la beTa
Tabela IV.1H NMR konačnih jedinjenja
BIOLOŠKI PRIMERI
Primer 1. In vitro analize
1.1. Test inhibicije JAK1
[0389] Rekombinantan humani JAK1 (katalitički domen, aminokiseline 866-1154; kataloški broj PV4774) nabavljen je od kompanije Invitrogen. Inkubiran je 1 ng JAK1 (ili 2 ng JAK1, u zavisnosti od broja serije enzima) sa 20 nM Ulight-JAK1(tyr1023) peptidom (Perkin Elmer, kataloški broj TRF0121) u kinaznom reakcionom puferu (15mM MOPS pH 6,8; 0,01% Brij-35, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 20µM ATP) sa ili bez 4 µL koji su sadržavali ispitivano jedinjenje ili nosač (DMSO, finalne koncentracije 1%), u ukupnoj zapremini od 20 µL, u beloj Opti ploči sa 384 mesta (Perkin Elmer, kataloški broj 6007290). Nakon 60 minuta na sobnoj temperaturi, reakcije su zaustavljane dodavanjem 20 µL/bunariću smeše za detekciju (1×pufer za detekciju (Perkin Elmer, kataloški broj CR97-100) sa 0,5 nM evropijum-antifosfotirozina (PT66) (Perkin Elmer, kataloški broj AD0068/AD0069) i 10 mM EDTA). Očitavanje je vršeno nakon 60 min inkubacije na sobnoj temperaturi, upotrebom Envision uređaja, sa ekscitacijom na 320 nm i merenjem emisije na 615 nm i 665 nm (Perkin Elmer). Odnos relativnih jedinica fluorescencije (RFU) na 665 nm i 615 nm (RFU 665/RFU 615 pomnožen sa faktorom 1000) upotrebljavan je za dalje proračune. Kinazna aktivnost je izračunavana oduzimanjem odnosa dobijenog u prisustvu inhibitora kao pozitivne kontrole (1 μM staurosporina) od odnosa dobijenog u prisustvu nosača. Sposobnost ispitivanog jedinjenja da inhibira ovu aktivnost (ili procentualna inhibicija) utvrđivana je kao:
(Fluorescentni odnos ispitivanog jedinjenja - Fluorescentni odnos kontrole)
(1 - ( ___________________________________________________ )*100
(Fluorescentni odnos nosača - Fluorescentni odnos kontrole)
gde je
Fluorescentni odnos ispitivanog jedinjenja = odnos RFU 665/RFU 615 * 1000, određen za uzorak u kome je bilo prisutno ispitivano jedinjenje
Kontrola fluorescentnog odnosa = odnos RFU 665/RFU 615 * 1000, određen za uzorak sa inhibitorom kao pozitivnom kontrolom
Fluorescentni odnos nosača = odnos RFU 665/RFU 615 * 1000, određen u prisustvu nosača [0390] Za jedinjenja su pripremane serije razblaženja doza, čime je omogućeno ispitivanje efekta doza-odgovor u testu inhibicije JAK1 i izračunavanje IC50za svako jedinjenje. Svako jedinjenje je rutinski ispitivano u koncentraciji od 20 µM, nakon čega je sledilo 115 serijskih razblaženja, sa 10 tačaka i u finalnoj koncentraciji DMSO od 1%. Kada se potencija serija jedinjenja povećavala, pripremano je više razblaženja i/ili je najveća koncentracija snižavana (npr. 5 µM, 1 µM). Podaci su predstavljeni kao prosečna IC50vrednost iz testova.
Tabela V. Potencija inhibicije JAK1 za ilustrativna jedinjenja pronalaska
1.2. Test inhibicije JAK2
[0391] Rekombinantan humani JAK2 (katalitički domen, aminokiseline 808-1132; kataloški broj PV4210) nabavljen je od kompanije Invitrogen. Inkubirano je 0,83 ng JAK2 sa 25 nM Ulight-JAK1(tyr1023) peptidom (Perkin Elmer, kataloški broj TRF0121) u kinaznom reakcionom puferu sa 25mM MOPS pH 7,0; 0,01% Triton X-100, 7,5mM MgCl2, 2mM DTT, 0,7µM ATP) sa ili bez 4 µL koji su sadržavali ispitivano jedinjenje ili nosač (DMSO, finalne koncentracije 1%), u ukupnoj zapremini od 20 µL, u beloj Opti ploči sa 384 mesta (Perkin Elmer, kataloški broj 6007290). Nakon 60 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, reakcije su zaustavljane dodavanjem 20 µL/bunariću smeše za detekciju (1×pufer za detekciju (Perkin Elmer, kataloški broj CR97-100) sa 0,5 nM evropijum-antifosfotirozina (PT66) (Perkin Elmer, kataloški broj AD0068/AD0069) i 10 mM EDTA). Očitavanje je vršeno nakon 60 min inkubacije na sobnoj temperaturi, upotrebom Envision uređaja, sa ekscitacijom na 320 nm i merenjem emisije na 615 nm i 665 nm (Perkin Elmer). Odnos relativnih jedinica fluorescencije (RFU) na 665 nm i 615 nm (RFU 665/RFU 615 pomnožen sa faktorom 1000) upotrebljavan je za dalje proračune. Kinazna aktivnost je izračunavana oduzimanjem odnosa dobijenog u prisustvu inhibitora kao pozitivne kontrole (1 μM staurosporina) od odnosa dobijenog u prisustvu nosača. Sposobnost ispitivanog jedinjenja da inhibira ovu aktivnost (ili procentualna inhibicija) utvrđivana je kao:
(Fluorescentni odnos ispitivanog jedinjenja - Fluorescentni odnos kontrole)
(1 - ( ___________________________________________________
(Fluorescentni odnos ( n1osa (ča - Flu )o 1re0scentni odnos kontrole) )*100 gde je
Fluorescentni odnos ispitivanog jedinjenja = odnos RFU 665/RFU 615 * 1000, određen za uzorak u kome je bilo prisutno ispitivano jedinjenje
Kontrola fluorescentnog odnosa = odnos RFU 665/RFU 615 * 1000, određen za uzorak sa inhibitorom kao pozitivnom kontrolom
Fluorescentni odnos nosača = odnos RFU 665/RFU 615 * 1000, određen u prisustvu nosača
[0392] Za jedinjenja su pripremane serije razblaženja doza, čime je omogućeno ispitivanje efekta doza-odgovor u testu inhibicije JAK2 i izračunavanje IC50za jedinjenja. Svako jedinjenje je rutinski ispitivano u koncentraciji od 20 µM, nakon čega je sledilo 115 serijskih razblaženja, sa 10 tačaka i u finalnoj koncentraciji od 1% DMSO. Kada se potencija serija jedinjenja povećavala, pripremano je više razblaženja i/ili je najveća koncentracija snižavana (npr. 5 µM, 1 µM). Podaci su predstavljeni kao prosečna IC50vrednost iz testova.
Tabela VI. Potencija inhibicije JAK2 za ilustrativna jedinjenja pronalaska
1.3. Test inhibicije JAK3
[0393] Rekombinantan humani JAK3 katalitički domen (aminokiseline 781-1124; kataloški broj PV3855) nabavljen je od kompanije Invitrogen. Inkubirano je 0,5 ng JAK3 proteina sa 2,5 μg poliGT supstrata (Sigma, kataloški broj P0275) u kinaznom reakcionom puferu (25 mM Tris pH 7,5; 0,5 mM EGTA, 10mM MgCL2, 2,5mM DTT, 0,5 mM Na3VO4, 5 mM b-glicerolfosfat, 0,01% Triton X-100, 1 µM neradioaktivnog ATP-a, 0,25µCi 33P-gama-ATP-a (Perkin Elmer, kataloški broj NEG602K001MC)-finalne koncentracije) sa ili bez 5 µL koji su sadržavali ispitivano jedinjenje ili nosač (DMSO, finalne koncentracije 1%), u ukupnoj zapremini od 25 µL, u propilenskoj ploči sa 96 mesta (Greiner, kataloški broj 651201). Nakon 45 min na 30 °C, reakcije su zaustavljane dodavanjem po 25 µL/bunariću, 150 mM fosforne kiseline. Sve od završenih kinaznih reakcija su zatim prenošene u prethodno oprane (sa 75 mM fosfornom kiselinom) filter ploče sa 96 mesta (Perkin Elmer, kataloški broj 6005177), upotrebom uređaja za prikupljanje ćelija (Perkin Elmer). Ploče su isprane 6 puta sa 75 mM rastvora fosforne kiseline, sa po 300 µL po bunariću, pa je zaptiveno dno ploča. Dodato je zatim 40 µL/bunariću Microscint-20 reagensa (Perkin Elmer, kataloški broj 6013621) i zaptiven je i vrh ploča, nakon čega je očitavanje vršeno upotrebom Topcount uređaja (Perkin Elmer). Kinazna aktivnost je izračunavana oduzimanjem broja otkucaja u minuti (cpm) dobijenog u prisustvu inhibitora kao pozitivne kontrole (10 μM staurosporina) od cpm dobijenog u prisustvu nosača. Sposobnost ispitivanog jedinjenja da inhibira ovu aktivnost (ili procentualna inhibicija) utvrđivana je kao:
(cpm ispitivanog jedinjenja - cpm kontrole)
(1 - ( ______________________________
n (1 )*100
(cpm osač (a - cpm ) 1 ko0n0trole)
cpm ispitivanog jedinjenja = cpm F old orreeđsecen z tan u ozdonroask u on ko romlee je bilo prisutno ispitivano jedinjenje cpm kontrola = cpm određen za uzorak sa inhibitorom kao pozitivnom kontrolom
cpm nosača = cpm određen u prisustvu nosača
[0394] Za jedinjenja su pripremane serije razblaženja doza, čime je omogućeno ispitivanje efekta doza-odgovor u testu inhibicije JAK3, kao i izračunavanje IC50za svako jedinjenje. Svako jedinjenje je rutinski ispitivano u koncentraciji od 20 µM, nakon čega je sledilo 115 serijskih razblaženja, sa 10 tačaka i u finalnoj koncentraciji DMSO od 1%. Kada se potencija serija jedinjenja povećavala, pripremano je više razblaženja i/ili je najveća koncentracija snižavana (npr.5 µM, 1 µM).
[0395] Ispitivana je aktivnost sledećih jedinjenja na JAK3 i prosečne IC50vrednosti, određene upotrebom testa koji je ovde opisan, date su u tabeli ispod.
Tabela VII. IC50vrednosti inhibicije JAK3 za ilustrativne jedinjenja pronalaska
1.4. Test inhibicije TYK2
1.4.1. Radioaktivna analiza za TYK2 sa poliGT supstratom
[0396] Rekombinantan humani TYK2 katalitički domen (aminokiseline 871-1187; kataloški broj 08-147) nabavljen je od komapnije Cama Biosciences. Inkubirano je 6 ng TYK2 sa 0,05 mg/mL poliGT supstrata (Sigma, kataloški broj P0275) u kinaznom reakcionom puferu (25 mM MOPS pH 7,2; 50 mM NaCl, 0,5mM EDTA, 1 mM DTT, 5mM MnCl2, 10mM MgCl2, 0,01% Brij-35, 0,1 µM neradioaktivni ATP, 0,125 µCi<33>P-gama-ATP (Perkin Elmer, kataloški broj NEG602K001MC); finalne koncentracije) sa ili bez 5µL koji su sadržavali isitivano jedinjenje ili nosač (DMSO, finalne koncentracije 1%), u ukupnoj zapremini od 25 µL, u polipropilenskoj ploči sa 96 mesta (Greiner, kataloški broj 651201). Nakon 120 min na 30 °C, reakcije su zaustavljane dodavanjem 25 µL/bunariću 150 mM fosforne kiseline. Sve završene kinazne reakcije su zatim prenošene u prethodno oprane (sa 75 mM fosfornom kiselinom) filter ploče sa 96 bunarića (Perkin Elmer, kataloški broj 6005177) upotrebom uređaja za prikupljanje ćelija (Perkin Elmer). Ploče su isprane 6 puta sa 300 μL po bunariću 75 mM rastvora fosforne kiseline, pa je zaptiveno dno ploče. Dodato je zatim 40 µL/bunariću Microscint-20 (Perkin Elmer, kataloški broj 6013621) i zaptiven je i vrh ploča, nakon čega je očitavanje vršeno upotrebom Topcount uređaja (Perkin Elmer). Kinazna aktivnost je izračunavana oduzimanjem broja otkucaja u minuti (cpm) dobijenog u prisustvu inhibitora kao pozitivne kontrole (10 μM staurosporina) od cpm dobijenog u prisustvu nosača. Sposobnost ispitivanog jedinjenja da inhibira ovu aktivnost (ili procentualna inhibicija) određivana je kao:
(cpm ispitivanog jedinjenja - cpm kontrole)
(1 - ( ______________________________
(cpm ( n1 *100
os -a ( )
ča - cpm k 0on0trole)
gde je
cpm ispitivanog jedinjenja = cpm određen za uzorak u kome je bilo prisutno ispitivano jedinjenje cpm kontrola = cpm određen za uzorak sa inhibitorom kao pozitivnom kontrolom
cpm nosača = cpm određen u prisustvu nosača
[0397] Za jedinjenja su pripremane serije razblaženja doza, čime je omogućeno ispitivanje efekta doza-odgovor u testu inhibicije TYK2 i izračunavanje IC50za svako jedinjenje. Svako jedinjenje je rutinski ispitivano u koncentraciji od 20 µM, nakon čega je sledilo 115 serijskih razblaženja, sa 10 tačaka i u finalnoj koncentraciji DMSO od 1%. Kada se potencija serija jedinjenja povećavala, pripremano je više razblaženja i/ili je najveća koncentracija snižavana (npr.5 µM, 1 µM).
[0398] Ispitivana je aktivnost sledećih jedinjenja na TYK2; a prosečne IC50vrednosti, određene upotrebom testa koji je ovde opisan, date su u tabeli ispod.
Tabela VIII. IC50vrednosti inhibicije TYK2 za ilustrativne jedinjenja pronalaska
1.4.2. ADPglo<™>kinazni test za TYK2
[0399] Rekombinantan humani katalitički domen TYK2 (aminokiseline 871-1187; kataloški broj 08-147) nabavljen je od kompanije Cama biosciences. Inkubirano je 10 ng TYK2 u reakcionom kinaznom puferu (25 mM MOPS pH7,2; 50 mM NaCl, 0,01% Brij-35, 0,5 mM EDTA, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 12µM ultra čist ATP (Promega, kataloški broj V915B); finalne koncentracije) sa ili bez 1 µL koji je sadržavao ispitivano jedinjenje ili nosač (DMSO, finalna koncentracija 1%), u ukupnoj zapremini od 5 µL, u beloj Opti ploči sa 384 mesta (Perkin Elmer, kataloški broj 6007290). Nakon 120 min na sobnoj temperaturi, reakcije su zaustavljane i preostali ATP je eliminisan dodavanjem po 5 µL/bunariću ADP Glo reagensa (Promega, kataloški broj V912B). Nakon 40 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je i po 10 µl reagensa za detekciju kinaze (supstrata za detekciju kinazne aktivnosti (Promega, kataloški broj V914B) rastvorenog u puferu za detekciju kinazne aktivnosti (Promega, kataloški broj V913B)), da bi se ADP konvertovao u ATP i da bi se izmerio ovaj novosintetisani ATP u reakciji luciferaza/luciferin. Očitavanje je vršeno nakon 30 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, upotrebom Envision uređaja. Kinazna aktivnost je izračunavana oduzimanjem relativnih svetlosnih jedinica (RLU) dobijenih u prisustvu inhibitora kao pozitivne kontrole (10 μM staurosporina) od RLU dobijenog u prisustvu nosača. Sposobnost ispitivanog jedinjenja da inhibira ovu aktivnost (ili procentualna inhibicija) određivana je kao:
(RLU ispitivanog je
(1 - (______________di_n_je_n_ja_ -_ R_L_U_ k_o_n_tr_o_le_)_)*100
(RLU n 1osa (ča - RL )U*1 k0on0trole)
gde je
RLU ispitivanog jedinjenje = RLU određen za uzorak u kome je bilo prisutno ispitivano jedinjenje RLU kontrola = RLU određen za uzorak sa inhibitorom kao pozitivnom kontrolom RLU nosač = RLU određen u prisustvu nosača
[0400] Za jedinjenja su pripremane serije razblaženja doza, čime je omogućeno ispitivanje efekta doza-odgovor u testu inhibicije TYK2, kao i izračunavanje IC50za svako jedinjenje. Svako jedinjenje je rutinski ispitivano u koncentraciji od 20 µM, nakon čega je sledilo 115 serijskih razblaženja, sa 10 tačaka i u finalnoj koncentraciji DMSO od 1%. Kada se potencija serija jedinjenja povećavala, pripremano je više razblaženja i/ili je najveća koncentracija snižavana (npr. 5 µM, 1 µM). Podaci su predstavljeni kao prosečne IC50vrednosti iz testova.
Tabela IX. IC50vrednosti inhibicije TYK2 za ilustrativne jedinjenja pronalaska
1.5. Zaključci
[0401] Prethodno opisani in vitro testovi pokazuju selektivnost ilustrativnih jedinjenja pronalaska prema TYK2 u odnosu na preostale članove JAK familije.
Primer 2. Testovi selektivnosti
[0402] Da bi se odredila selektivnost ilustrativnih jedinjenja pronalaska, merena je inhibicija specifičnih puteva.
[0403] Preciznije, dok su signalni putevi IFNα i IL-12 zavisni od TYK2, IFNα takođe može biti inhibiran selektivnim inhibitorima JAK1. Ipak, aktivacija STAT1 sa IL-6 striktno zavisi od JAK1.
2.1. Testovi na ćelijama
2.1.1. Aktivacija STAT1 sa IFNα u PBMC
2.1.1.1. Protokol
[0404] Mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) izolovane su iz sloja leukocita i trombocita pune krvi, pod sterilnim uslovima, nakon centrifugiranja u gradijentu gustine, upotrebom LymphoPrepTM medijuma (Axis-Shield, kataloški broj 1114545), nakon čega su sledila 2 koraka pranja u PBS-u (Sigma, kataloški broj P4417-100TAB). Nakon ova 2 koraka pranja, talog ćelija je rastvoren u amonijum hloridnom puferu (1,5 M NH4Cl, 100 mM NaHCOs i 10 mM Na2EDTA) za lizu crvenih krvnih ćelija. Ćelije su zatim centrifugirane i PBMC su resuspendovane u čistom RPMI 1640 medijumu (Lonza, kataloški broj BE12-115F/U1) koji je sadržavao 10% (v/v) toplotom inaktiviranog FBS-a (Sigma Aldrich, kataloški broj F7524).
[0405] Odmah nakon izolacije, PBMC su zasejavane u ploče sa 96 bunarića, u gustini od 1,0E06 ćelija/bunariću, u zapremini od 180 μL RPMI 1640 koji je sadržavao 10% (v/v) FBS.
[0406] PBMC su tretirane ispitivanim jedinjenjem tokom 30 minuta na 37°C, uz 5% CO2. U bunariće je zatim dodavano po 0,6 µL razblaženja 333x koncentrovanog jedinjenja, upotrebom Mosquito robota. Nakon 30 minuta prethodnog tretmana sa ispitivanim jedinjenjem/nosačem, PBMC su stimulisane tokom 30 minuta na 37°C, uz 5% CO2, sa rekombinantnim humanim IFNα (PeproTech, kataloški broj 300-02A), u finalnoj koncentraciji od 5ng/mL, dodavanjem 20 µL (10x koncentrovanog) citokinskog inicijatora, da bi se dobila finalna zapremina od 200 µL po bunariću.
[0407] Sva jedinjenja su ispitivana pojedinačno, počevši od 30 µM, nakon čega su sledila serijska razblaženja od 1/3, sa ukupno 10 doza (30 µM, 10 µM, 3,3 µM, 1,11 µM, 0,370 µM, 0,123 µM, 0,0412 µM, 0,0137 µM, 0,0046 µM i 0,0015 µM), u finalnoj koncentraciji DMSO-a od 0,3%.
[0408] Nakon 30 min stimulacije citokinom, 200 µL ćelijske suspenzije je prebacivano na ploču sa V-dnom od 96 mesta, nakon čega je ploča centrifugirana 5 minuta na 1000 rpm, da bi se istaložile ćelije, nakon čega je uklonjen supernatant. Ćelijski talog je rekonstituisan u 100 µL 1x pufera za lizu sa dodatkom koktela inhibitora proteaza bez EDTA (Roche Applied Sciences, broj proizvoda 11836170001), nakon čega je sledilo zamrzavanje uzorka i skladištenje na -80°C. Pufer za lizu od 1x je bio obezbeđen u Phospho-STAT1 Elisa kompletu i sadržavao je fosfatazne inhibitore. Endogeni nivoi fosforilisanog STAT1 su kvantifikovani upotrebom PathScan® Phospho-STAT1 (Tyr701) sendvič ELISA kompleta (Cell Signaling, broj proizvoda #7234), prema uputstvima proizvođača.
[0409] Aktivnost HRP (HRP je bio konjugovan sa sekundarnim antitelom) merena je dodavanjem 100 µL sveže pripremljenog supstrata, luminola (BM Chemiluminescence ELISA supstrat (POD), Roche, broj proizvoda 11582950001), inkubacijom 5 minuta na sobnoj temperaturi u mraku i merenjem na Envision aparatu (Perkin Elmer) (vreme integracije od 100 ms).
2.1.1.2. Rezultati
[0410] Pozitivna kontrola (CAS#[1187594-09-7], 10 µM u nosaču)] i negativna kontrola (nosač, inhibicija od 0%) upotrebljavani su za dobijanje vrednosti „procenta inhibicije (PIN)”.
[0411] Procenat inhibicije je izračunavan kao:
(RCLU (ispitivano jedinjenje) - RCLU (pozitivna kontrola)
(RCLU (kontrola sa nosač )em 1)0 -0 RCLU (pozitivna kontrola)
gde je
RCLU (kontrola sa nosačem): Relativan hemilumescentni signal određen u prisustvu nosača i inicijatora
RCLU (ispitivano jedinjenje): Relativan hemilumescentni signal određen u prisustvu ispitivanog jedinjenja i inicijatora
RCLU (pozitivna kontrola): Relativan hemilumescentni signal određen u prisustvu pozitivne kontrole i inicijatora
[0412] PIN vrednosti su unošene u grafik za ispitivana jedinjenja, da bi se utvrdio odnos dozaodgovor, a prosečne IC50vrednosti su izvedene upotrebom GraphPad Prism softvera, primenom nelinearne regresije (sigmoidne) krive.
Tabela X. Potencija inhibicije IFNα signalnog puta za ilustrativna jedinjenja pronalaska
NK-92 ćelijama upotrebom „AphaLISA SureFire” tehnologije 2.1.2.1. Protokol
[0413] NK-92 ćelije (humanog malignog ne-Hočkinovog limfoma, linija prirodnih ćelija ubica zavisna od interleukina-2 (IL-2), ATCC #CRL-2407).
[0414] NK-92 ćelije su gajene u Minimalnom esencijalnom medijumu (MEM), tzv. Alfa medijumu bez ribonukleozida i dezoksiribonukleozida, sa 2 mM L-glutaminom, 2,2 g/L natrijum bikarbonatom (Invitrogen, broj proizvoda 22561-021) koji je sadržavao i 0,2 mM mio-inozitol, 0,1 mM 2-merkapto-EtOH, 0,02 mM folnu kiselinu, 12,5% toplotnom inaktiviranog seruma konja (Invitrogen, kataloški broj 26050-088), 12,5% toplotnom inaktiviranog FBS-a (Sigma, kataloški broj F7524), 1% Pen-Strep (100 U/mL Penicilina i 100 µg/mL Streptomicina) i 10 ng/mL rekombinantnog humanog IL-2 (R&D Systems, kataloški broj 202-IL). IL-2 je u medijum dodavan svež, pri svakom koraku osvežavanja medijuma. Ćelije su gajene u vlažnom inkubatoru na 37°C uz 5% CO2.
[0415] Subkultivisana frakcija NK-92 ćelija je jednom isprana u medijumu za kulturu bez rhIL-2, dan pre eksperimenta, pa je inkubirana preko noći u flasku za kulturu. Na dan eksperimenta, ćelije su prikupljene centrifugiranjem, nakon čega su resuspendovane u Hankovom balansiranom rastvoru soli (-Ca, -Mg) (Invitrogen, kataloški broj 14170088) i zasejane u ploče sa 384 bunarića, u gustini od 60,000 ćelija/bunariću i u zapremini od 30 µL.
[0416] NK-92 ćelije su tretirane ispitivanim jedinjenjima tokom 30 minuta pre stimulacije sa rhIL-12, dodavanjem 180 nL razblaženja sa 333x koncentrovanim jedinjenjem, pa inkubacijom na 37°C uz 5% CO2. Nakon 30 minuta prethodnog tretmana sa jedinjenjem/nosačem, ćelije su stimulisane rekombinantnim humanim IL-12 (R&D Systems, broj proizvoda 219-IL) u finalnoj koncentraciji od 25 ng/mL, dodavanjem po 30 µL (2x koncentrovanog) citokina kao inicijatora, a da bi se dobila konačna zapremina od 60 µL po bunariću. NK-92 ćelije su aktivirane sa rhIL-12 tokom 30 minuta na 37°C uz 5% CO2.
[0417] Nakon 30 min stimulacije citokinom, ćelije su lizirane, dodavanjem 15 µL 5x pufera za lizu (dopunjenog sa AlphaLISA puferom iz kompleta). Nakon 10 minuta, ploče su zamrznute na -80°C i tako skladištene preko noći, a sledećeg dana su kvantifikovani nivoi fosfo-STAT4 upotrebom „AlphaLISA SureFire ULTRA” kompleta za p-STAT4 (Tyr693) (Perkin Elmer, kataloški broj ALSU-PST4-A10K), prema uputstva proizvođača. AlphaLISA signal (relativne svetlosne jedinice) meren je upotrebom Envision aparata (Perkin Elmer).
[0418] Sva jedinjenja su ispitivana u duplikatu, počevši od 30 µM, nakon čega su sledila serijska razblaženja od 1/3, sa ukupno 10 doza (30 µM, 10 µM, 3,3 µM, 1,11 µM, 0,370 µM, 0,123 µM, 0,0412 µM, 0,0137 µM, 0,0046 µM i 0,0015 µM) u finalnoj koncentraciji DMSO od 0,3%.
2.1.2.2. Rezultati
[0419] Pozitivna kontrola (CAS#[1187594-09-7], 10 µM u nosaču)] i negativna kontrola (nosač, inhibicija od 0%) upotrebljavani su za dobijanje vrednosti „procenta inhibicije (PIN)”.
[0420] Procenat inhibicije je izračunavan kao:
(RLU (ispitivano jedinjenje) - RLU (pozitivna kontrola)
(RLU (inicijator/nosač) - R 0CLU (pozitivna kontrola)
gde je
RLU (inicijator/nosač): Relativan lumescentni signal određen u prisustvu nosača i inicijatora RLU (ispitivano jedinjenje): Relativan lumescentni signal određen u prisustvu ispitivanog jedinjenja i inicijatora
RLU (pozitivna kontrola): Relativan hemilumescentni signal određen u prisustvu 10 µM CAS#[1187594-09-7] i inicijatora
[0421] PIN vrednosti su unošene u grafik za ispitivana jedinjenja, da bi se utvrdio odnos dozaodgovor, a prosečne IC50vrednosti su izvedene upotrebom GraphPad Prism softvera, primenom nelinearne regresije (sigmoidne) krive. Podaci su predstavljeni kao prosečna IC50vrednost iz različitih eksperimenata.
Tabela XI. Potencija inhibicije IL12 signalnog puta za ilustrativna jedinjenja pronalaska
2.1.3. Aktivacija STAT4 sa IL-12 u NK-92 ćelijama upotrebom MSD kao očitavanja
[0422] NK-92 ćelije (humanog malignog ne-Hočkinovog limfoma, linija prirodnih ćelija ubica zavisna od interleukina-2 (IL-2), ATCC #CRL-2407).
[0423] NK-92 ćelije su gajene u Minimalnom esencijalnom medijumu (MEM), tzv. Alfa medijumu bez ribonukleozida i dezoksiribonukleozida, sa 2 mM L-glutaminom, 2,2 g/L natrijum bikarbonata (Invitrogen, broj proizvoda 22561-021) koji je sadržavao 0,2 mM mio-inozitol, 0,1 mM 2-merkapto-EtOH, 0,02 mM folnu kiselinu, 12,5% toplotnom inaktiviranog seruma konja (Invitrogen, kataloški broj 26050-088), 12,5% toplotnom inaktiviranog FBS-a (Hyclone, kataloški broj SV30160.03), 1% Pen-Strep (100 U/mL Penicilina i 100 µg/mL Streptomicina) i 10 ng/mL rekombinantnog humanog IL-2 (R&D Systems, kataloški broj 202-IL). IL-2 je u medijum dodavan svež, pri svakom koraku osvežavanja medijuma. Ćelije su gajene u vlažnom inkubatoru na 37°C sa 5% CO2.
[0424] Subkultivisana frakcija NK-92 ćelija je prikupljena centrifugiranjem, nakon čega je ćelijski talog resuspendovan u medijum za kulture bez rhIL-2, pa je po 200,000 ćelija u 160 µL zasejavano u ploču sa 96 mesta (Greiner, kataloški broj 651201) koja je već sadržavala po 20 μL razblaženog ispitivanog jedinjenja ili nosača.
[0425] NK-92 ćelije su prethodno inkubirane sa ispitivanim jedinjenjima ili nosačem tokom 30 minuta, na 37°C uz 5% CO2. Ćelije su potom stimulisane sa rekombinantnim humanim IL-12 (R&D Systems, broj proizvoda 219-IL) u finalnoj koncentraciji od 25 ng/mL, dodavanjem 20 µL (10x koncentrovanog) citokina kao inicijatora, a da bi se dobila konačna zapremina od 200 µL po bunariću. NK-92 ćelije su aktivirane sa rhIL-12 tokom 45 minuta na 37°C uz 5% CO2.
[0426] Nakon 45 minuta stimulacije citokinom, ćelije su lizirane dodavanjem 50 µL ledeno hladnog pufera za lizu (dopunjenog iz MSD kompleta). Ploče su dalje zamrznute na -80°C tokom najmanje 1 sat, da bi se ćelije potpuno lizirale. Nakon odmrzavanja, nivoi fosfo-STAT4 su kvantifikovani upotrebom Fosfo-STAT4 (Tyr693) kompleta (MSD, kataloški broj K150PAD-2), prema uputstvima proizvođača. Elektroluminiscentni signal je meren na MSD čitaču.
[0427] Sva jedinjenja su ispitivana u duplikatu, počevši od 30 µM, nakon čega su sledila serijska razblaženja od 1/3, sa ukupno 10 doza (30 µM, 10 µM, 3,3 µM, 1,11 µM, 0,370 µM, 0,123 µM, 0,0412 µM, 0,0137 µM, 0,0046 µM i 0,0015 µM) u finalnoj koncentraciji DMSO od 0,3%.
2.1.4. Rezultati
[0428] Pozitivna kontrola (CAS#[1187594-09-7], 10 µM u nosaču)] i negativna kontrola (nosač, inhibicija od 0%) upotrebljavani su za dobijanje vrednosti „procenta inhibicije (PIN)”.
[0429] Procenat inhibicije je izračunavan kao:
(RLU (ispitivano jedinjenje) - RLU (pozitivna kontrola)
(RLU (inicijator/nosač) - 1 RCLU (pozitivna kontrola)
gde je
RLU (inicijator/nosač): Relativan lumescentni signal određen u prisustvu nosača i inicijatora RLU (ispitivano jedinjenje): Relativan lumescentni signal određen u prisustvu ispitivanog jedinjenja)
RLU (pozitivna kontrola): Relativan hemilumescentni signal određen u prisustvu 10 µM CAS#[1187594-09-7] i inicijatora
[0421] PIN vrednosti su unošene u grafik za ispitivana jedinjenja, da bi se utvrdio odnos dozaodgovor, a prosečne IC50vrednosti su izvedene upotrebom LIMS softvera, primenom nelinearne regresije (sigmoidne) krive. Podaci su predstavljeni kao prosečna IC50vrednost iz različitih eksperimenata.
Tabela XII. Potencija inhibicije IL12 signalnog puta za ilustrativna jedinjenja pronalaska
2.2. Analiza pune krvi čoveka (hWBA)
2.2.1. Protokol stimulacije sa IL-6 i IFNα
[0431] Urađena je i analiza protočnom citometrijom, da bi se za jedinjenja ustanovila potencija inhibicije JAK1 i TYK2 ex vivo, upotrebom pune krvi čoveka. Uzrokovana je stoga krv iz ljudi dobrovoljaca koji su dali informisani pristanak, nakon čega je krv ekvilibrisana 30 minuta na 37°C uz lagano ljuljanje i alikvotirana je u Eppendorf epruvete. Dodavano je zatim jedinjenje u različitim koncentracijama i krv je inkubirana na 37°C tokom 30 minuta uz lagano ljuljanje, nakon čega je urađena stimulacija tokom 20 minuta na 37°C uz blago ljuljanje, sa interleukinom 6 (IL-6) za stimulaciju puta koji je zavisan od JAK1 ili sa IFNα za stimulaciju puta koji je zavisan od TYK2. Fosfo-STAT1 je zatim procenjivan upotrebom FACS analize.
2.2.1.1. Priprema reagenasa
[0432] Pufer za lizu/fiksiranje od 5X (BD PhosFlow, kat. br. 558049) razblaživan je 5 puta sa destilovanom vodom i prethodno je zagrevan na 37°C. Preostali razblaženi pufer za lizu/fiksiranje je odbačen.
[0433] Rastvorano je zatim 10 µg rhIL-6 (R&D Systems, kat. br.206-IL) u 1 mL PBS-a sa 0,1% BSA, da bi se obezbedio štok rastvor od 10 µg/mL. Štok rastvor Univerzalnog tipa I za IFN (R&D Systems, kat. br. 11200-2) je alikvotiran i čuvan na -80°C.
[0434] Trostruka serija razblaženja jedinjenja je pripremana u DMSO-u (10 mM štok rastvor). Kontrolno tretirani uzorci su dobili DMSO umesto jedinjenja. Svi uzorci su inkubirani sa DMSO u finalnoj koncentraciji od 1%.
2.2.1.2. Inkubacija krvi sa jedinjenjem i stimulacija sa IL-6 ili IFNα
[0435] Humana krv je prikupljana u heparinizovane epruvete. Krv je podeljena na alikvote od 148,5 µL. U svaki alikvot krvi je zatim dodato po 1,5 µL razblaženja ispitivanog jedinjenja i uzorci krvi su inkubirani tokom 30 minuta na 37°C, uz lagano ljuljanje. Jedan i po mikrolitar 10 puta razblaženog štok rastvora IL-6 ili Univerzalnog tipa 1 IFN dodavano je potom u uzorke krvi (finalna koncentracija 10 ng/mL i 1000 U/mL, tim redom), nakon čega su uzorci inkubirani na 37°C tokom 20 min, uz lagano ljuljanje.
2.2.1.3. Priprema belih krvnih ćelija
[0436] Na kraju perioda stimulacije, u uzorke kvi je odmah dodavano po 3 mL 1X prethodno zagrejanog pufera za lizu/fiksiranje, nakon čega su uzoci kratko vorteksovani i inkubirani tokom 15 minuta na 37°C u vodenom kupatilu, da bi se crvene krvne ćelije lizirale, a leukociti fiksirali.
[0437] Epruvete su potom centrifugirane 5 min na 400xg na 4°C. Ćelijski talog je opran sa 3 mL hladnog 1X PBS-a, a nakon centrifugiranja ćelijski talog je resuspendovan u 100 µL ledeno hladnog 1X PBSa-, pa je dodato 900 µL ledeno hladnog 100% MeOH. Ćelije su zatim inkubirane na 4°C tokom 30 minuta radi permeabilizacije.
[0438] Permeabilizovane ćelije su zatim isprane sa 1X PBS-om koji je sadržavao 3% BSA i konačno su resuspendovane u 80μL 1X PBX koji je sadržavao 3% BSA.
2.2.1.4. Obeležavanje ćelija sa anti Fosfo-STAT1 i anti-CD4 antitelima
[0439] [00395] Dodato je 20 µL PE mišjeg anti-STAT1 (pY701) ili PE mišjeg IgG2aκ izotipskog kontrolnog antitela (BD Biosciences, kat. br. 612564 i 559319, tim redom), kao i anti-CD4 antitela konjugovanog sa FITC ili kontrolnog izotipskog antitela konjugovanog sa FITC, pa je sve promešano i inkubirano tokom 30 min na 4°C, u mraku.
[0440] Ćelije su zatim jednom isprane sa 1X PBS-m, nakon čega su analizirane na FACSCanto II protočnom citometru (BD Biosciences).
2.2.1.5. Fluorescentna analiza na FACSCanto II
[0441] Izbrojano je ukupno 50,000 događaja, a ćelije koje su bile pozitivne za Fosfo-STAT1 merene su nakon postavljanja praga za CD4+ ćelije, u okviru praga za limfocite. Podaci su analizirani upotreboma FACSDiva softvera, a procenat inhibicije nakon stimulacije sa IL-6 ili IFNα izračunavan je iz procenta ćelija pozitivnih na fosfo-STAT1 na CD4+ ćelijama.
2.2.1.6. Rezultati
[0442] Upotrebom prethodno navedenog protokola, dobijeni su sledeći rezultati.
2.3. Zaključci
[0443] Dok je JAK1 ključni pokretač signalnog puta IFNα IL6, IL10 i IL22, TYK2 je uključen u signalni put interferona tipa I (uključujući IFNα, INFβ), IL23 i IL12 (Gillooly i saradnici, 2016; Sohn i saradnici, 2013). Iako je u testu na ćelijama uočena slična potencija inhibicije signalnih puteva IFNα i IL12, za ilustrativna jedinjenja pronalaska je izmerena 7 puta veća potencija inhibicije signalnog puta IFNα u odnosu na signalni put IL-6, čime je potvrđena selektivnost za TYK2 u odnosu na JAK1.
Primer 3. In vivo analiza
3.1. Mišji model epidermalne hiperplazije slične psorijazi, indukovane intradermalnim injekcijama IL22 ili IL23
3.1.1. Materijali
[0444] Mišji rekombinantni IL22 (582-ML-CF), bez nosača, obezbeđen je od strane kompanije R&D systems. Mišji rekombinantni IL23, bez nosača (14-8231, CF), obezbeđen je od strane kompanije e-Bioscience.
3.1.2. Životinje
[0445] Balb/c miševi (ženke, telesna težina 18-20 g) dobijeni su od CERJ (Francuska). Miševi su gajeni uz ciklus svetlo/mrak od 12h (07:00 - 19:00). Temperatura je održavana na 22°C, a hrana i voda su bili obezbeđeni ad libitum.
3.1.3. Dizajn studije
[0446] Dizajn studije je prilagođen iz Rizzo i saradnici, 2011.
[0447] Prvog dana (D1), miševi se obrijani oko oba uha.
[0448] Tokom 4 uzastopna dana (D1 do D4), miševi su primali dnevnu intradermalnu dozu mišjeg rekombinantnog IL22 ili IL23 (1 µg/20 µL u PBS/0,1% BSA) u desnu ušnu školjku, dok je 20 µL PBS/0,1% BSA davano u levu ušnu školjku, pod anestezijom izazvanom inhalacijom izoflurana.
[0449] Od D1 do D5, miševima je davana doza ispitivanog jedinjenja (3, 10, 30 ili 100 mg/kg, p.o., qd u MC od 0,5%), 1 h pre injeciranja IL23/IL22 ili nosača.
3.1.4. Procena bolesti
[0450] Debljina oba uha je merena svakodnevno, automatksim kaliperom. Telesna težina je procenjivana na početku i pri žrtvovanju. Petog dana, 2 sata nakon davanja poslednje doze, miševi su žrtvovani. Ušne školjke su isečene i uklonjena je hrskavica. Ušne školjke su potom merene i stavljane u bočicu koja je sadržavala 1 mL RNAlater rastvora ili u bočicu sa formaldehidom.
[0451] Na D4, prikupljani su i uzorci krvi, iz retro-orbitalnog sinusa, za PK profil neposredno pre davanja doze (T0) i 1h, 3h, 6h nakon davanja doze.
[0452] U grupi je bilo 10 miševa. Rezultati su predstavljeni kao srednja vrednost ± sem, a statistička analiza je rađena upotrebom jednofaktorske Anova praćene Dunett-ovim post-hoc testom u odnosu na grupe nosača za IL22 ili IL23.
3.1.5. Histologija
[0453] Nakon žrtvovanja, uši se prikupljane i fiksirane u 3,7% formaldehidu, pre parafinizacije. Sečeni su potom preseci debljine dva µm, koji su bojeni hematoksilinom i eozinom. Debljina epidermisa uha je merena analizom slika (Sis'Ncom softver) sa 6 slika po uhu, koje su snimane pri uvećanju x20. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± sem, a statistička analiza je rađena upotrebom jednofaktorske Anova praćene Dunett-ovim post-hoc testom u odnosu na grupe nosača za IL22 ili IL23.
3.1.6. Ekstrakcija RNK, RT-PCR i PCR u realnom vremenu
[0454] Nivoi IL-17a, IL-22, IL-1β, LCN2 i S100A9 transkripata u tkivu uha određivani su kvantitativnim PCR postupkom u realnom vremenu.
3.1. 7. Rezultati
[0455] Upotrebom prethodno navedenog protokola sa upotrebom injekcija IL-23, dobijena su merenja debljine uha koja su prikazana u nastavku teksta, a koji ukazuju, na primer, da pri 3, 10 i 30 mg/kg q.d., ilustrativno jedinjenje 38 sprečava značajno zadebljanje uha indukovano sa IL-23.
Tabela XIII. Zadebljanje uha indukovano sa IL23 (mm)
ZAVRŠNE NAPOMENE
[0456] Podrazumeva se da faktori poput diferencijalnog kapaciteta penetracije u ćelije za razna jedinjenja, mogu doprineti razlikama između aktivnosti jedinjenja u in vitro biohemijskim i ćelijskim analizama.
[0457] Najmanje pojedini od hemijskih naziva jedinjenja pronalaska koji su dati i navedeni u ovoj prijavi, mogu biti generisani po automatizovanoj osnovi, upotrebom komercijalno dostupnog softverskog programa za imenovanje hemikalija, pri čemu isti nisu bili i nezavisno verifikovani. Reprezentativni programi koji obavljaju ovu funkciju uključuju Lexichem alatku za imenovanje koju prodaje Open Eye Software, Inc. i Autonom softwer koga prodale MDL, Inc. U slučaju kada se naznačeno hemijsko ime i prikazana struktura razlikuju, prioritet ima prikazana struktura.
REFERENCE
[0458]
Babon, J.J., Lucet, I.S., Murphy, J.M., Nicola, N.A., Varghese, L.N., 2014, The molecular regulation of Janus kinase (JAK) activation. Biochem. J.462, 1-13, https://doi.org/10,1042/BJ20140712
Broekman, F., Giovannetti, E., Peters, G.J., 2011, Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? World J. Clin. Oncol.2, 80-93, https://doi.org/10,5306/wjco.v2,i2,80
Dendrou, C.A., Cortes, A., Shipman, L., Evans, H.G., Attfield, K.E., Jostins, L., Barber, T., Kaur, G., Kuttikkatte, S.B., Leach, O.A., Desel, C., Faergeman, S.L., Cheeseman, J., Neville, M.J., Sawcer, S., Compston, A., Johnson, A.R., Everett, C., Bell, J.I., Karpe, F., Ultsch, M., Eigenbrot, C., McVean, G., Fugger, L., 2016, Resolving TYK2 locus genotype-to-phenotype differences in autoimmunity. Sci. Transl. Med.8, 363ra149, https://doi.org/10,1126/scitranslmed.aagl974
Fabian, M.A., Biggs, W.H., Treiber, D.K., Atteridge, C.E., Azimioara, M.D., Benedetti, M.G., Carter, T.A., Ciceri, P., Edeen, P.T., Floyd, M., Ford, J.M., Galvin, M., Gerlach, J.L., Grotzfeld, R.M., Herrgard, S., Insko, D.E., Insko, M.A., Lai, A.G., Lélias, J.-M., Mehta, S.A., Milanov, Z.V., Velasco, A.M., Wodicka, L.M., Patel, H.K., Zarrinkar, P.P., Lockhart, D.J., 2005, A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol.23, 329-336,
https://doi.org/10,1038/nbt1068
Gillooly, K., Zhang, Y., Yang, X., Zupa-Femandez, A., Cheng, L., Stmad, J., Cunningham, M., Heimrich, E., Zhou, X., Chen, J., Chaudhry, C., Li, S., McIntyre, K., Carman, J., Moslin, R., Wrobleski, S., Weinstein, D., Burke, J., 2016, BMS-986165 Is a Highly Potent and Selective Allosteric Inhibitor of Tyk2, Blocks IL-12, IL-23 and Type I Interferon Signaling and Provides for Robust Efficacy in Preclinical Models of Systemic Lupus Erythematosus and Inflammatory Bowel Disease. ACR Meet. Abstr.
Neubauer, H., Cumano, A., Müller, M., Wu, H., Huffstadt, U., Pfeffer, K., 1998, Jak2 Deficiency Defines an EssentialDevelopmental Checkpoint in DefinitiveHematopoiesis. Cell 93, 397-409,
https://doi.org/10,1016/S0092-8674(00)81168-X
O’Shea, J.J., Plenge, R., 2012, JAKs and STATs in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease. Immunity 36, 542-550, https://doi.org/10,1016/j.immuni.2012,03,014
Parganas, E., Wang, D., Stravopodis, D., Topham, D.J., Marine, J.-C., Teglund, S., Vanin, E.F., Bodner, S., Colamonici, O.R., van Deursen, J.M., Grosveld, G., Ihle, J.N., 1998, Jak2 Is Essential for Signaling through a Variety of Cytokine Receptors. Cell 93, 385-395,
https://doi.org/10,1016/S0092-8674(00)81167-8
Schwartz, D.M., Bonelli, M., Gadina, M., O’Shea, J.J., 2016, Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat. Rev. Rheumatol.12, 25-36, https://doi.org/10,1038/nrrheum2015,167
Sohn, S.J., Barrett, K., Abbema, A.V., Chang, C., Kohli, P.B., Kanda, H., Smith, J., Lai, Y., Zhou, A., Zhang, B., Yang, W., Williams, K., Macleod, C., Hurley, C.A., Kulagowski, J.J., Lewin-Koh, N., Dengler, H.S., Johnson, A.R., Ghilardi, N., Zak, M., Liang, J., Blair, W.S., Magnuson, S., Wu, L.C., 2013, A Restricted Role for TYK2 Catalytic Activity in Human Cytokine Responses Revealed by Novel TYK2-Selective Inhibitors. J. Immunol.191, 2205-2216,
https://doi.org/10,4049/jimmunol.1202859
Vainchenker, W., Dusa, A., Constantinescu, S.N., 2008, JAKs in pathology: Role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin. Cell Dev. Biol.19, 385-393,
https://doi.org/10,1016/j.semcdb.2008,07,002

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema Formuli I:
    gde Cy je fenil ili 5-6-člani heteroaril koji sadrži jedan, dva ili tri N atoma; L1je jednostruka veza, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(O)2-, -NR<6a>-, -C(=O)NR<6b>-, -S(O)2NR<6c>- ili ‑C(=O)NR<6d>S(O)2-; R<1>je: ‑ H, ‑ C1-6alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od ∘ OH, ∘ halo, ∘ C1-4alkoksi, ∘ -NR<7a>R<7b>, ∘ -C(=O)OH-, ∘ -C(=O)NR<7c>R<7d>, ∘ -C(=O)OC1-4alkila, ili ∘ 4-8-članog monocikličnog heterocikloalkila koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; ‑ C3-7cikloalkil, izborno supstituisan sa jednim ili više od OH, C1-4alkoksi, ili ‑ 4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednom ili više nezavisno izabranih R<11>grupa; svaki R<11>je nezavisno: ‑ OH, ‑ CN, ‑ halo, ‑ okso, ‑ -NR<8a>R<8b>, ‑ C3-7cikloalkil, ‑ C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od halo, OH, C1-4alkoksi, ‑NR<9a>R<9b>, ‑ C1-4alkoksi, izborno supstituisan sa jednim C1-4alkoksi, ‑ 4-7-člani monocikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, ‑ -C(=O)OC1-4alkil, ili ‑ -NR<8c>C(=O)OC1-4alkil; R<2>je ‑ halo, ‑ CN, ili ‑ C1-4alkil; indeks n je 0 ili 1; L2je O ili -NR<4>-, R<3>je ‑ C1-6alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od ∘ halo, ili ∘ C3-7cikloalkila, ‑ Fenil supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom ili dve nezavisno izabrane R<5b>grupe, ‑ 6-člani heteroaril koji sadrži jedan ili dva N atoma, supstituisan sa jednom R<5a>grupom i jednom ili dve nezavisno izabrane R<5b>grupe, ‑ 4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>, ili ‑ 4-10-člani monocikličan ili kondenzovan, premošćen ili spiro bicikličan cikloalkil, izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od R<5a>i R<5b>; R<4>je ‑ H, ‑ C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili sa više nezavisno izabranih od OH ili C1-4alkoksi, ili ‑ C3-7cikloalkil; R<5a>je -CN, -SO2-C1-4alkil ili -CF3; svaki R<5b>je nezavisno izabran od halo, C1-4alkila i C3-7cikloalkila; svaki R<7a>i R<7b>je nezavisno izabran od ‑ H, i ‑ C1-4alkila, izborno supstituisanog sa jednim -NR<10a>R<10b>; i svaki R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<7c>, R<7d>, R<8a>, R<8b>, R<8c>, R<9a>, R<9b>, R<10a>i R<10b>je nezavisno izabran od H i C1-4alkila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat ili solvat njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je L2O.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je R<3>izabran od:
    i
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je R<3>
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je R<5a>-CN, -SO2-C1-4alkil ili -CF3.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde je R<5b>nezavisno izabran od halo, C1-4alkila i C3-7cikloalkila.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje u skladu sa formulom IIIa, IIIb, IIIc ili IIId:
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, ili 7, gde je L1jednostruka veza ili -C(=O)-.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde je R<1>4-9-člani monocikličan ili spirobicikličan ili premošćen ili kondenzovan bicikličan heterocikloalkil koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma nezavisno izabrana od N, S i O; pri čemu je heterocikloalkil izborno supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno izabrane R<11>grupe.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, gde je R<1>azetidinil, oksetanil, pirolidinil, morfolinil, oktadeuteriomorfolin-4-il, tetrahidropiranil, piperazinil, dioksanil, od kojih je svaki supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisno izabrane R<11>grupe.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 9 ili 10, gde je R<11>C1-4alkil, izborno supstituisan sa jednim ili više nezavisno izabranih od halo, OH, C1-4alkoksi, ‑NR<9a>R<9b>, pri čemu je svaki R<9a>i R<9b>nezavisno H ili C1-4alkil.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i farmaceutski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, koja sadrži dodatno terapijsko sredstvo.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 12-13, za upotrebu u medicini.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 12-13, za upotrebu u lečenju ili profilaksi alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, metaboličkih bolesti, autoinflamatornih bolesti, autoimunskih bolesti, proliferativnih bolesti, odbacivanja transplantata, bolesti koje uključuju poremećaj obrta hrskavice i/ili urođenih malformacija hrskavice.
RS20231045A 2017-10-20 2018-10-11 Imidazo[4,5-b]piridinska jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije za lečenje inflamatornih poremećaja RS64800B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1717260.2A GB201717260D0 (en) 2017-10-20 2017-10-20 Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
EP18788711.2A EP3697784B9 (en) 2017-10-20 2018-10-11 Imidazo[4,5-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
PCT/EP2018/077677 WO2019076716A1 (en) 2017-10-20 2018-10-11 NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS RELATED THERETO FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64800B1 true RS64800B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=60481889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231045A RS64800B1 (sr) 2017-10-20 2018-10-11 Imidazo[4,5-b]piridinska jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije za lečenje inflamatornih poremećaja

Country Status (31)

Country Link
US (2) US11564923B2 (sr)
EP (2) EP4265254A3 (sr)
JP (2) JP7292271B2 (sr)
KR (1) KR102757425B1 (sr)
CN (2) CN117534670A (sr)
AR (1) AR113784A1 (sr)
AU (2) AU2018350592B2 (sr)
BR (1) BR112020007541A2 (sr)
CA (1) CA3079449A1 (sr)
CO (1) CO2020005200A2 (sr)
DK (1) DK3697784T5 (sr)
ES (1) ES2967432T3 (sr)
FI (1) FI3697784T5 (sr)
GB (1) GB201717260D0 (sr)
HR (1) HRP20231315T1 (sr)
HU (1) HUE063998T2 (sr)
IL (2) IL302615B2 (sr)
LT (1) LT3697784T (sr)
MA (1) MA50391B1 (sr)
MX (1) MX2020003863A (sr)
MY (1) MY205443A (sr)
PH (1) PH12020550230A1 (sr)
PL (1) PL3697784T3 (sr)
PT (1) PT3697784T (sr)
RS (1) RS64800B1 (sr)
SG (1) SG11202003516TA (sr)
SI (1) SI3697784T1 (sr)
SM (1) SMT202300377T1 (sr)
TW (2) TWI866258B (sr)
WO (1) WO2019076716A1 (sr)
ZA (1) ZA202002166B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201717260D0 (en) * 2017-10-20 2017-12-06 Galapagos Nv Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JP7592029B2 (ja) 2019-05-28 2024-11-29 マンカインド ファーマ リミテッド ヤヌスキナーゼ１の阻害のための新規化合物
TW202246232A (zh) 2021-02-19 2022-12-01 英商蘇多生物科學有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
TW202246233A (zh) 2021-02-19 2022-12-01 英商蘇多生物科學有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP4370128A1 (en) 2021-07-12 2024-05-22 Galapagos N.V. Treatment of inflammatory diseases
AU2022412835A1 (en) 2021-12-16 2024-06-20 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
WO2023161327A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-31 Galapagos Nv Compound for use in and methods of treatment of inflammatory diseases
WO2023161326A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Galapagos Nv Compound for use in and methods of treatment of inflammatory diseases
JP2024082106A (ja) * 2022-12-07 2024-06-19 富士通株式会社 情報処理プログラム、情報処理方法および情報処理装置
PE20252285A1 (es) 2023-01-18 2025-09-18 Galapagos Nv Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
KR20250130699A (ko) 2023-01-19 2025-09-02 갈라파고스 엔.브이. 알레르기 질환, 염증 질환, 대사 질환, 자가염증 질환, 자가면역 질환, 및 증식성 질환의 치료에 유용한 이미다조[4,5-b]피리딘 유도체

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102127078A (zh) * 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
ES2567552T3 (es) * 2012-01-30 2016-04-25 Cephalon, Inc. Imidazo [4,5-b] derivados de piridina como los moduladores ALK y JAK para el tratamiento de trastornos proliferativos
GB201401086D0 (en) * 2014-01-23 2014-03-12 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
WO2017012647A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
AR105400A1 (es) 2015-08-04 2017-09-27 Lilly Co Eli Inhibidores de jak1
AU2017345736B2 (en) * 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
GB201717260D0 (en) * 2017-10-20 2017-12-06 Galapagos Nv Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA3079449A1 (en) 2019-04-25
IL302615A (en) 2023-07-01
PT3697784T (pt) 2024-01-09
BR112020007541A2 (pt) 2020-09-24
EP4265254A2 (en) 2023-10-25
MA50391A (fr) 2021-04-21
EP3697784B9 (en) 2023-12-27
IL273943B1 (en) 2023-06-01
LT3697784T (lt) 2023-10-25
AU2018350592B2 (en) 2022-12-22
TW201918483A (zh) 2019-05-16
MY205443A (en) 2024-10-22
JP7292271B2 (ja) 2023-06-16
IL273943A (en) 2020-05-31
KR20200074178A (ko) 2020-06-24
MX2020003863A (es) 2020-08-13
US20210169879A1 (en) 2021-06-10
AU2018350592A1 (en) 2020-06-04
TW202411229A (zh) 2024-03-16
WO2019076716A1 (en) 2019-04-25
TWI805629B (zh) 2023-06-21
GB201717260D0 (en) 2017-12-06
EP4265254A3 (en) 2024-03-13
FI3697784T5 (fi) 2024-01-12
HUE063998T2 (hu) 2024-02-28
AU2023201522B2 (en) 2024-11-28
KR102757425B1 (ko) 2025-01-20
CN117534670A (zh) 2024-02-09
TWI866258B (zh) 2024-12-11
MA50391B1 (fr) 2023-11-30
JP2020537672A (ja) 2020-12-24
US20230310433A1 (en) 2023-10-05
DK3697784T5 (da) 2024-01-15
IL302615B2 (en) 2024-10-01
SG11202003516TA (en) 2020-05-28
IL273943B2 (en) 2023-10-01
RU2020116376A (ru) 2021-11-22
AU2023201522A1 (en) 2023-04-13
CN111225916A (zh) 2020-06-02
US12472181B2 (en) 2025-11-18
JP2023113834A (ja) 2023-08-16
AR113784A1 (es) 2020-06-10
EP3697784A1 (en) 2020-08-26
FI3697784T3 (fi) 2023-10-31
JP7654031B2 (ja) 2025-03-31
ES2967432T3 (es) 2024-04-30
HRP20231315T1 (hr) 2024-02-16
IL302615B1 (en) 2024-06-01
EP3697784B1 (en) 2023-10-04
PH12020550230A1 (en) 2021-02-08
DK3697784T3 (da) 2023-10-30
RU2020116376A3 (sr) 2021-11-22
CN111225916B (zh) 2023-11-03
SI3697784T1 (sl) 2023-11-30
US11564923B2 (en) 2023-01-31
SMT202300377T1 (it) 2024-01-10
ZA202002166B (en) 2021-05-26
CO2020005200A2 (es) 2020-05-29
PL3697784T3 (pl) 2024-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7654031B2 (ja) 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物
ES2985528T3 (es) Nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de enfermedades
AU2012247484B2 (en) Novel compound useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US20220402911A1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
EP3097083B1 (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
US20220235048A1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
WO2013117646A1 (en) Novel compound useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2021032582A1 (en) Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
RU2785126C2 (ru) Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний
HK40101992A (en) Imidazo[4,5-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
HK40035999B (en) Imidazo[4,5-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
HK40035999A (en) Imidazo[4,5-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
BR122025019954A2 (pt) Compostos, composições farmacêuticas e seus usos para o tratamento de distúrbios inflamatórios