ES2967892T3 - Una composición farmacéutica de pirazol - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica de un compuesto de pirazol y un tensioactivo y un método para utilizarlo para tratar la dermatitis atópica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Una composición farmacéutica de pirazol
Antecedentes
El documento WO 2018/108969 divulga compuestos de fórmula I que son inhibidores selectivos de la Janus cinasa (JAK) y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por JAK tales como dermatitis atópica, artritis y cáncer. Concretamente, se divulga 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I).
En un estudio de prurito inducido por cIL-31, el compuesto de Fórmula (I) suprimió significativamente el prurito con respecto al placebo y en una magnitud similar al oclacitinib (Apoquel®). Apoquel® es un producto comercializado para el tratamiento de la dermatitis atópica en perros. También se divulgan métodos para tratar la dermatitis atópica mediante la administración oral del compuesto (I).
El documento WO 2013/041042 divulga pirazol carboxamidas como inhibidores de la Janus cinasa que son útiles para el tratamiento de la artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cáncer. Los compuestos de la presente divulgación son de la siguiente fórmula.
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica, pruriginosa y recurrente, que se caracteriza por una desregulación del sistema inmunitario y anomalías de la barrera epidérmica en humanos. Los atributos patológicos e inmunitarios de la dermatitis atópica han sido objeto de extensas investigaciones [revisado en Rahmanet al.Inflammation & Allergy-drug target 10:486-496 (2011) y en Harskampet al.,Seminar in Cutaneous Medicine and Surgery 32:132-139 (2013)]. La dermatitis atópica también es una afección común en animales de compañía, especialmente en perros, donde su prevalencia se ha estimado en aproximadamente entre un 10 y un 15 % de la población canina. La patogenia de la dermatitis atópica en perros y gatos[revisado enNuttallet al.,Veterinary Records 172(8):201-207 (2013)] muestra similitudes significativas con la de la dermatitis atópica en el ser humano, lo que incluye la infiltración cutánea por una variedad de células inmunitarias y un entorno de citocinas polarizadas Th2 CD4+ que incluye la preponderancia de IL-4, IL-13 e IL-31. Adicionalmente, la IL-22 ha sido implicada en la proliferación epitelial exagerada que conduce a la hiperplasia epidérmica característica de la dermatitis atópica.
Los solicitantes han descubierto que la inclusión del tensioactivo succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS) en formulaciones del compuesto de Fórmula (I) dio como resultado una biodisponibilidad mejorada del compuesto de Fórmula (I) en comparación con formulaciones sin TPGS.
Sumario de la invención
Una realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida y un tensioactivo de un éster de un tocoferol, un polietilenglicol (PEG) y un ácido dicarboxílico.
Otra realización de la invención es un método para tratar la dermatitis atópica que comprende administrar por vía oral a un animal que necesita una cantidad eficaz de la composición farmacéutica anterior.
Descripción de los dibujos
Figura 1 - Estudio farmacocinético (FC) utilizando un tensioactivo laurilsulfato sódico (SLS)
Figura 2 - Estudio FC utilizando un tensioactivo TPGS
Figura 3 - Estudio FC que compara TPGS 5 % p/p con 2,5 % p/p y con 1 % p/p
Descripción detallada
Los solicitantes han desarrollado una formulación de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida, el compuesto de Fórmula (I)
El compuesto de Fórmula (I) es un inhibidor selectivo de la Janus cinasa (JAK). Sin embargo, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto poco soluble en agua. En general, la poca solubilidad en agua de un agente farmacéuticamente activo da como resultado una mala biodisponibilidad oral en perros y, por lo tanto, una mala eficacia biológica del agente. Los solicitantes han descubierto ahora que la inclusión de un tensioactivo de un éster de un tocoferol, un polietilenglicol (PEG) y un ácido dicarboxílico en una composición farmacéutica sólida del compuesto de Fórmula I daba como resultado una formulación que proporcionó una biodisponibilidad mejorada del compuesto después de la administración oral a un animal en comparación con formulaciones sin tensioactivos.
La invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas es una composición farmacéutica sólida que comprende
(a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo; y
b) un vehículo farmacéuticamente aceptable en donde el vehículo comprende un tensioactivo que es succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS) y la cantidad de TGPS en la composición está entre 1,0 % y 5,0 % p/p. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) está presente en forma cristalina.
En una realización, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) en la composición está entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 % o está entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 5,0 % o es aproximadamente 2 % (p/p).
Los tocoferoles son una clase de compuestos químicos orgánicos, muchos de los cuales tienen actividad de vitamina E. Hay cuatro formas de tocoferol (a (alfa), p (beta),<y>(gamma) y 5 (delta) (ver más abajo). Todos cuentan con un anillo de cromano, con un grupo hidroxilo y una cadena lateral hidrófoba y se diferencian por el número y la posición de los grupos metilo en el anillo de cromanol.
En la invención, el tocoferol es D-alfa-tocoferol. El polietilenglicol es un compuesto de poliéter con una estructura de H-(O-CH2-CH2)n-OH. El peso molecular del PEG está preferentemente en el intervalo de 100 a 10.000 Da. En una realización, el peso molecular del PEG es 1000 Da.
El ácido dicarboxílico es un compuesto orgánico que contiene dos grupos funcionales carboxilo (-COOH). La fórmula molecular general de los ácidos dicarboxílicos se puede escribir como HO2C-R-CO2H, donde R puede ser alifático o aromático. El ácido dicarboxílico es preferentemente alquilo C2-C20. En una realización, el ácido dicarboxílico es ácido succínico, un ácido alquil C4 dicarboxílico.
En la invención, el tensioactivo es el tensioactivo succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS o vitamina E TPGS). El TPGS se forma mediante la esterificación de polietilenglicol 1000 y succinato de vitamina E. En consecuencia, en el TPGS el peso molecular del PEG es 1000 Da, el tocoferol es alfa tocoferol y el ácido dicarboxílico es ácido succínico.
En la invención, la cantidad de TPGS en la composición está entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 % o está entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 5,0 % o está entre aproximadamente 1,0 % y aproximadamente 2,5 % (p/p).
En una realización, la relación en peso en la composición entre el compuesto de Fórmula (I) y el TPGS es de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 10:1, preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 4:1. La composición farmacéutica puede contener además uno o más lubricantes. Los lubricantes reducen la fricción entre el comprimido formado y la pared del troquel utilizado para formar el comprimido, facilitando así la extracción del comprimido del troquel. Los ejemplos de lubricantes son estearato de magnesio, talco, sílice coloidal y estearil fumarato de sodio. En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
La composición farmacéutica puede contener además uno o más deslizantes. Los deslizantes se utilizan para mejorar la fluidez. En una realización, el deslizante es sílice coloidal, talco o mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica puede contener además una o más cargas/coadyuvantes de compresión. Las cargas/coadyuvantes de compresión se utilizan para aumentar el volumen de una forma farmacéutica que tiene un principio activo de dosis baja y para aumentar la resistencia mecánica de una forma farmacéutica como un comprimido. Ejemplos de cargas son celulosa microcristalina (MCC) (Avicel PH102), lactosa anhidra, lactosa monohidrato (Fast Flo 316), almidón, polioles (por ejemplo, sorbitol, manitol, maltitol), maltodextrina, dextrosa, fosfato de calcio y sulfato de calcio. En una realización, la carga es celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y celulosa o mezclas de las mismas.
La composición farmacéutica puede contener además uno o más disgregantes. Los disgregantes facilitan la rotura de un comprimido en pedazos más pequeños una vez que entra en contacto con un líquido. Algunos ejemplos de disgregantes son almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y crospovidona. En una realización, el disgregante es almidón glicolato sódico (Tipo A).
La composición farmacéutica puede contener además uno o más aglutinantes. Los aglutinantes se utilizan para aumentar la resistencia mecánica de una forma farmacéutica como un comprimido. Los aglutinantes también se utilizan facilitar la formación de gránulos en el proceso de granulación (húmedo o seco). La formación de gránulos aumenta la uniformidad del contenido (de fármaco) y la fluidez de la mezcla final. Ejemplos de aglutinantes son PVP, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC). En una realización, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa (HPC).
En una realización de la invención, la formulación tiene la siguiente composición:
En realizaciones alternativas de la invención, la concentración de los componentes de la formulación puede variar como se indica a continuación:
En una realización, el porcentaje combinado en p/p de celulosa microcristalina y lactosa monohidrato debe ser al menos del 60 %.
En una realización, la composición farmacéutica es un sólido, preferentemente una cápsula o un comprimido.
Procesos para elaborar las formulaciones de TPGS
El TPGS es un material céreo y puede resultar difícil agregarlo a una mezcla en polvo. En la práctica, el TPGS se puede agregar a mezclas de polvo como líquido fundido o solución acuosa en un granulador de alto cizallamiento o en una extrusora de fusión en caliente.
En un proceso de granulación húmeda, las partículas más pequeñas se unen para formar gránulos utilizando un fluido de granulación como agua o soluciones aglutinantes. Ejemplos de procesos de granulación húmeda son la granulación en lecho fluido y la granulación húmeda de alto cizallamiento.
En un granulador de alto cizallamiento, se pulveriza una solución acuosa de TPGS o una solución aglutinante de TPGS sobre los componentes sólidos de la formulación con excepción del lubricante. Posteriormente la masa húmeda se seca para eliminar el agua y obtener gránulos secos. Los gránulos se muelen y se mezclan con un lubricante. También se pueden agregar excipientes extragranulares como carga y disgregante antes de la lubricación. La mezcla lubricada resultante se comprime en comprimidos.
Como alternativa, el TPGS puede calentarse hasta un estado fundido e incorporarse a la formulación usando un granulador de alto cizallamiento o una extrusora de fusión en caliente. Los gránulos compuestos de principio activo, carga, disgregante y TPGS se enfriarán a temperatura ambiente, pero no es necesario eliminar el agua. Similar a la granulación húmeda, a continuación, los gránulos se pueden moler y mezclar con un lubricante antes de la compresión. También se pueden agregar excipientes extragranulares como carga y disgregante antes de la lubricación.
Los gránulos se pueden secar en lecho fluido o en bandeja independientemente de la escala. El secado en lecho fluido sería más eficiente que el secado en bandeja. El uso de cualquiera de los métodos se contempla en el contexto de la preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención.
La concentración de la solución de TPGS se determina basándose en la concentración de TPGS deseada en la composición farmacéutica final. Cuanto menor sea la concentración deseada de TPGS en la formulación final, más diluida puede ser la solución de TPGS. La concentración de la solución de TPGS se determina basándose en el contenido de TPGS deseado en la formulación y la cantidad de líquido de granulación requerida para producir gránulos con los atributos deseados para el procesamiento posterior.
Una realización de la invención es un proceso para elaborar la composición farmacéutica que comprende i) formar una mezcla en polvo del compuesto de Fórmula (I) con una carga y un disgregante;
ii) pulverizar el polvo seco con una solución acuosa de TPGS y mezclar para combinar la solución con el polvo; iii) secar el producto de la etapa ii) para producir gránulos;
iv) reducir el tamaño de los gránulos;
v) lubricar el producto de la etapa iv); y
vi) comprimir el producto de la etapa v) en un comprimido para producir la composición farmacéutica.
En una realización, la formación de la mezcla en polvo de la etapa i) o el mezclado de la etapa ii) se logran con un granulador de alto cizallamiento.
Una realización alternativa de la invención es un proceso para elaborar la composición farmacéutica que comprende i) formar una mezcla en polvo del compuesto de Fórmula (I) con carga y disgregante y calentar esta mezcla en polvo;
ii) fundir TPGS y combinarlo con la mezcla en polvo calentada de la etapa i);
iii) enfriar el producto de la etapa ii) para producir gránulos; y
iv) reducir el tamaño de los gránulos de la etapa iii)
v) lubricar el producto de la etapa iv); y
vi) comprimir el producto de la etapa v) en un comprimido para producir la composición farmacéutica.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se combina además con un aglutinante en la etapa i).
En una realización, la carga es celulosa microcristalina, una lactosa o mezclas de las mismas.
En una realización, el disgregante es almidón glicolato sódico.
En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
En una realización, el aglutinante es hidroxipropilen celulosa.
Métodos de tratamiento
Las referencias a los métodos de tratamiento de esta descripción se deben interpretar como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
Una realización de la invención es un método para tratar la dermatitis atópica que comprende administrar a un animal que lo necesite, una cantidad eficaz de la composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I)
Fórmula (I), o sal o solvato del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable en donde el vehículo comprende un tensioactivo que es un éster de tocoferol, polietilenglicol (PEG) y un ácido dicarboxílico.
Un método para tratar la dermatitis atópica que comprende administrar a un animal que lo necesite la composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I)
Fórmula (I), o sal o solvato del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable en donde el vehículo comprende un tensioactivo que es un éster de tocoferol, polietilenglicol (PEG) y un ácido dicarboxílico, en donde la cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I) está entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2,0 mg/kg de peso corporal. La composición farmacéutica se administra por vía oral.
En una realización, el animal a tratar es un mamífero animal de compañía. En otra realización, el animal de compañía es un perro, un gato, o un caballo. En otra realización, el animal de compañía es un perro.
En una realización de la invención, la dosis del principio activo administrada al animal es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8 mg/kg, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg.
En una realización, la composición farmacéutica se administra una vez al día durante 28 días.
En otra realización, la composición farmacéutica se administra dos veces al día durante 14 días, seguido de una vez al día durante 14 días.
En otra realización, la administración de la composición farmacéutica se realiza diariamente más allá de los regímenes de dosificación antes mencionados durante el tiempo que sea médicamente necesario, incluso durante la vida del animal.
En una realización, la composición farmacéutica se administra una vez al día durante el tiempo que sea médicamente necesario, incluso durante la vida del animal.
En una realización, la composición farmacéutica se administra dos veces al día durante un período dehasta14 días, seguido de una vez al día durante el tiempo que sea médicamente necesario, incluso durante la vida del animal. En una realización, la composición farmacéutica se administra dos veces al día durante un día, dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, siete días, ocho días, nueve días, diez días, once días, doce días o trece días, seguido de una vez al día durante el tiempo que sea médicamente necesario, incluso durante la vida del animal. La composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I) y TPGS se puede administrar en combinación con antihistamínicos, antibióticos, antipruriginosos y ceramidas. Estas combinaciones pueden administrarse simultánea o secuencialmente.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Selección de tensioactivos y ejemplos comparativos
Para aumentar la solubilidad del compuesto y promover una mayor biodisponibilidad, se examinaron varios tensioactivos. La siguiente tabla enumera las solubilidades de 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida en las soluciones de tensioactivo probadas.
continuación
Debido a la fuerte solubilización de la 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida por SLS y su capacidad para incorporarse fácilmente a mezclas de polvo, se realizó un estudio farmacocinético (FC) añadiendo 3 % p/p de SLS a la formulación. A continuación se dan las composiciones de las formulaciones probadas que contienen 1 % de principio activo. También se prepararon formulaciones probadas que contenían 0,2 % de principio activo.
Formulación con SLS
Formulación sin SLS
Los resultados de la Figura 1 demuestran que la adición de SLS no logró promover una mayor biodisponibilidad del compuesto en dos dosis diferentes a pesar de la favorable solubilidadin vitro.La biodisponibilidad de las formulaciones que contienen SLS no mejoró en comparación con la biodisponibilidad de las formulaciones que no contienen SLS. Para las formulaciones que contienen SLS y las formulaciones que no contienen SLS, las Cmax fueron inferiores a 0,1 |<j>M para la dosis de 0,2 mg/kg del compuesto de Fórmula (I) y alrededor de 0,26<j>M para la dosis de 1,0 mg/kg del compuesto de Fórmula (I). Véase la figura 1. No se observaron diferencias significativas entre las formulaciones de SLS y las formulaciones sin SLS.
Formulaciones que contienen TPGS
Ejemplo 2
Se preparó mediante granulación húmeda una formulación con 4 % de principio activo (PA) y 5 % de TPGS. Se pulverizaron 34 g de solución acuosa de TPGS al 15 % p/p sobre aproximadamente 90 g de mezcla en polvo que contenía 4 g de PA. El agua se eliminó secando en bandeja en un horno a 40 °C durante la noche. Los gránulos se molieron y se mezclaron con aproximadamente 1 g de estearato de magnesio. El peso del estearato de magnesio se ajustó para mantener el 1 % p/p de la mezcla final.
Las siguientes formulaciones de TPGS se prepararon como anteriormente. Cuando se añadió un aglutinante, la concentración de MCC y lactosa se redujo de modo que todas las composiciones de los componentes sumaron 99 %. La proporción entre MCC y lactosa se mantuvo en una proporción en peso de 3:1. Se añadió estearato de magnesio después de la granulación para obtener una concentración del 1 % p/p.
Ejemplo 3 (granulación de 2 % de principio activo, 2,5 % de TPGS fundido):
El TPGS se funde previamente en un horno. Se precalentaron todos los sólidos restantes en la formulación con excepción del estearato de magnesio. Se añadieron 2,5 g de TPGS fundido a aproximadamente 95 g de mezcla en polvo que contenía 2 g de PA. Se enfrió al aire a temperatura ambiente en una bandeja en condiciones ambientales. Los gránulos se molieron y después se mezclaron con aproximadamente 1 g de estearato de magnesio. El peso del estearato de magnesio se ajustó para mantener el 1 % p/p de la mezcla final.
Ejemplo 4 - Biodisponibilidad de formulaciones que contienen TPGS en perros
Se evaluó el TPGS como tensioactivo para promover una mayor biodisponibilidad del principio activo, 1-[(3R,4S)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida (I), en perros. Las formulaciones se prepararon como se ha descrito anteriormente. Las composiciones de la formulación se dan a continuación:
El porcentaje de celulosa microcristalina y lactosa monohidrato se ajustaron ligeramente para adaptarse al cambio en la concentración del principio activo.
La biodisponibilidad del compuesto de Fórmula (I) en perros se evaluó para un intervalo de formulaciones de TPGS del 1 % al 10 % de TPGS p/p. Todas las formulaciones se dosificaron a 1 mg/kg de peso corporal. La Figura 2 muestra los datos que comparan el perfil farmacocinético (FC) cuando el compuesto se formuló con 10 % p/p de TPGS, 5 % p/p de TPGS y sin TPGS. La Cmax para la formulación que no contenía TPGS se midió en aproximadamente 0,3 pM. La Cmax de la formulación de TPGS al 5 % y de la formulación al 10 % fue de aproximadamente 0,6 pM y 0,4 pM respectivamente. Véase la figura 2.
Estos resultados demostraron que si bien la inclusión de TPGS es importante para promover la biodisponibilidad, una concentración reducida de TPG<s>puede ser beneficiosa. Por consiguiente, se realizó un estudio de seguimiento que comparó 5 % p/p con 2,5 % p/p y 1 % p/p de TPGS. Los resultados se muestran en la Figura 3. En este estudio, la Cmax de la formulación que no contenía TPGS se midió en aproximadamente 0,2 pM. La Cmax de las formulaciones de TPGS 1 %, 2,5 % y 5 % fueron aproximadamente 0,3 pM, 0,3 pm y 0,25 pm respectivamente. Véase la figura 3. De nuevo, aquí los datos demostraron que una concentración más baja de TPG<s>mejoraba la biodisponibilidad. Debido a las variaciones entre los sitios de estudio, no es posible comparar directamente los datos de las Figuras 2 y 3 entre sí o con los datos de la Figura 1. Sin embargo, en ambos estudios de TPGS, las formulaciones que contenían TPGS tenían mayor biodisponibilidad que las formulaciones sin TPGS. Esto fue inesperado dados los resultados de los estudios de biodisponibilidad con SLS donde a pesar de su solubilidad mucho mayor para el compuesto de Fórmula (I), las formulaciones de SLS no produjeron ninguna mejora en la biodisponibilidad del compuesto de Fórmula (I) con respecto a las formulaciones sin SLS. A una concentración del 1 %, el SLS tiene una solubilidad del compuesto de Fórmula (I) de 0,1952 mg/ml y a una concentración del 1 %, el TPGS tiene una solubilidad del compuesto de Fórmula (I) de 0,099 mg/ml
Ejemplo 6 (3 % principio activo, 3,5 % TPGS)
Se preparó una formulación con 3 % de principio activo (PA) y 3,75 % de TPGS mediante granulación húmeda de alto cizallamiento. Se roció una solución que contenía 11 % p/p de TPGS y 15 % p/p de polivinilpirrolidona sobre aproximadamente 2 kg de mezcla en polvo que contenía 3 % p/p de PA. Los gránulos húmedos se secaron en un secador de lecho fluido hasta que la pérdida por desecación fue < 2,5 %. Los gránulos secos se molieron y se mezclaron con aproximadamente más almidón glicolato sódico tipo A y estearato de magnesio. El peso del almidón glicolato sódico Tipo A añadido extragranularmente se ajustó para mantener el 3 % p/p de la mezcla final. El peso del estearato de magnesio se ajustó para mantener el 0,5 % p/p de la mezcla final.
Ejemplo 7
Se preparó una formulación con 3 % de principio activo (PA) y 3,75 % de TPGS mediante granulación húmeda de alto cizallamiento. Se roció una solución que contenía aproximadamente 10 % p/p de TPGS sobre aproximadamente 2 kg de mezcla en polvo que contenía 3 % p/p de PA. Los gránulos húmedos se secaron en un secador de lecho fluido hasta que la pérdida por desecación fue < 2,5 %. Los gránulos secos se molieron y se mezclaron con aproximadamente más almidón glicolato sódico tipo A y estearato de magnesio. El peso del almidón glicolato sódico Tipo A añadido extragranularmente se ajustó para mantener el 3 % p/p de la mezcla final. El peso del estearato de magnesio se ajustó para mantener el 0,5 % p/p de la mezcla final.
Ejemplo 8: Estudio de eficacia
El compuesto se está evaluando en un estudio demostrativo preliminar enmascarado y aleatorizado en perros con un diagnóstico de dermatitis atópica. El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la tolerabilidad del compuesto frente a la dermatitis atópica en perros de propiedad del cliente. El compuesto se evaluará en dos dosis y se comparará con un control de placebo. Los perros se administrarán por vía oral dos veces al día durante 14 días seguido de una vez al día durante 28 días, o una vez al día durante 28 días, y se evaluará la ocurrencia de prurito y lesiones de la piel usando la Escala analógica visual de prurito (PVAS) y las herramientas de puntuación Índice de extensión y gravedad de la dermatitis atópica canina (CADESI-4), respectivamente.
El Índice de gravedad y extensión de la dermatitis atópica canina (CADESI-4) es una escala de gravedad utilizada para clasificar las lesiones de la piel en ensayos clínicos para el tratamiento de perros con dermatitis atópica (DA). Los tres tipos de lesión (eritema, liquenificación y alopecia/excoriación) se puntúan de 0 a 3 en cada uno de los 20 sitios corporales, para una puntuación máxima de 180, con puntos de referencia propuestos para lesiones de la piel de AD leve, moderadas y graves de 10, 35 y 60, respectivamente. CADESI-4: Thierry, O., Manolis, S., Nuttall, T., Bensignor, E., Griffin, C., Hill, P., for the International Committee on Allergic Diseases of Animals (ICADA). Validation of the Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index (CADESI)-4, a simplified severity scale for assessing skin lesions of atopic dermatitis in dogs.Vet,Dermatol. 25:77-e25, 2014
La escala visual analógica de prurito (PVAS) es una escala visual analógica que contiene características tanto de la gravedad del picor como de los comportamientos asociados al picor. Se usa comúnmente para determinar la gravedad del prurito en ensayos clínicos para el tratamiento de perros con AD. PVAS: Hill, P.B., Lau, P., y Rybnicek, J. Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs.Vet.Dermatol. 18:301-308, 2007.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica sólida que comprende (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I)
    o una sal o solvato del mismo; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable en donde el vehículo comprende un tensioactivo que es succinato de d-a-Tocoferil polietilenglicol 1000 (TpGs ); y la cantidad de TPGS en la composición está entre 1,0 % y 5,0 % p/p.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) está presente en forma cristalina.
  3. 3. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la cantidad del compuesto de Fórmula (I) en la composición está entre 0,5 y 10 % o está entre 1,0 y 5,0 % o es 2 % (p/p).
  4. 4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la cantidad de TPGS en la composición está entre 1,0 % y 2,5 % (p/p).
  5. 5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además uno o más excipientes seleccionados de, una carga, un lubricante, un aglutinante y un disgregante.
  6. 6. Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica en un animal.
  7. 7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I) está entre 0,1 y 2,0 mg/kg de peso corporal.
  8. 8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en donde la composición farmacéutica se formula para la administración oral.
  9. 9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde el animal es un perro.
  10. 10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde la composición se administra una vez al día.
  11. 11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde la composición se administra con alimentos.
  12. 12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-9 y 11, en donde la composición se administra dos veces al día durante 14 días y después una vez al día durante 14 días.
  13. 13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición se administra una vez al día durante 28 días.
  14. 14. Un proceso para elaborar la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende i) formar una mezcla en polvo del compuesto de Fórmula (I) con una carga y un disgregante; ii) pulverizar el polvo seco con una solución acuosa de TPGS y mezclar para combinar la solución con el polvo; iii) secar el producto de la etapa ii) para producir gránulos; iv) reducir el tamaño de los gránulos; v) lubricar el producto de la etapa iv); y vi) comprimir el producto de la etapa v) en un comprimido para producir la composición farmacéutica.
  15. 15. El proceso de la reivindicación 14, en donde la formación de la mezcla en polvo de la etapa i) o la mezcla de la etapa ii) se logran con un granulador de alto cizallamiento.
  16. 16. Un proceso para elaborar la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende i) formar una mezcla en polvo del compuesto de Fórmula (I) con carga y disgregante y calentar esta mezcla en polvo; ii) fundir TPGS y combinarlo con la mezcla en polvo calentada de la etapa i); iii) enfriar el producto de la etapa ii) para producir gránulos; y iv) reducir el tamaño de los gránulos de la etapa iii) v) lubricar el producto de la etapa iv); y vi) comprimir el producto de la etapa v) en un comprimido para producir la composición farmacéutica.
  17. 17. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en donde el compuesto de Fórmula (I) se combina además con un aglutinante en la etapa i).
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