ES2967929T3 - Métodos de tratamiento de neoplasias hematológicas mediante 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona - Google Patents

Métodos de tratamiento de neoplasias hematológicas mediante 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona Download PDF

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Maria Soraya Anton
Tonia J Buchholz
Shailaja Kasibhatla
Antonia Lopez-Girona
Rama Narla
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Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para usar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1, 3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar, prevenir o controlar neoplasias malignas hematológicas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de neoplasias hematológicas mediante 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona
[0001] Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud provisional de EE.UU. n° 62/924,028, depositada el 21 de octubre de 2019.
CAMPO
[0002] Aquí se proporcionan métodos para usar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar, prevenir o controlar neoplasias hematológicas.
FONDO
[0003] El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento del número de células anormales derivadas de un tejido normal determinado, la invasión de los tejidos adyacentes por estas células anormales o la propagación linfática o sanguínea de las células malignas a los ganglios linfáticos regionales y la metástasis. Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso multietapas que comienza con cambios preneoplásicos menores, que en determinadas condiciones pueden progresar a neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clonalmente y desarrollar una capacidad creciente de invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que las células neoplásicas escapan a la vigilancia inmunitaria del huésped. La terapia actual del cáncer puede incluir cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o radioterapia para erradicar las células neoplásicas de un paciente. Rajkumar et al. analizan los avances recientes en la terapéutica del cáncer en Nature Reviews Clinical Oncology 11,628 630 (2014).
[0004] Todos los enfoques terapéuticos actuales contra el cáncer presentan inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, es posible que la cirugía no elimine por completo el tejido neoplásico. La radioterapia sólo es eficaz cuando el tejido neoplásico muestra una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La radioterapia también puede provocar a menudo efectos secundarios graves. La terapia hormonal rara vez se administra como agente único. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, suele utilizarse para prevenir o retrasar la reaparición del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado la mayoría de las células cancerosas.
[0005] A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes. Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios importantes, y a menudo peligrosos, como náuseas graves, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Además, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, aquellas células resistentes a los agentes quimioterapéuticos concretos utilizados en el protocolo de tratamiento suelen resultar resistentes a otros fármacos, incluso si dichos agentes actúan por mecanismos diferentes a los de los fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se conoce como resistencia pleiotrópica a fármacos o multirresistencia a fármacos. Debido a la resistencia a los fármacos, muchos cánceres resultan o se vuelven refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico estándar.
[0006] Las neoplasias hematológicas son formas de cáncer que comienzan en el tejido hematopoyético, como la médula ósea, o en las células del sistema inmunitario. Ejemplos de neoplasias hematológicas son la leucemia, el linfoma, el mieloma múltiple y los síndromes mielodisplásicos (MDS). Ejemplos más específicos de neoplasias hematológicas son, entre otros, el linfoma de la zona marginal (MZL) (incluyendo linfoma de zona marginal esplénica (SMZL)), linfoma de Burkitt (BL), mieloma múltiple (MM) (incluyendo leucemia de células plasmáticas (PCL)), los síndromes mielodisplásicos (MDS), la leucemia mieloide aguda (AML) (incluida la AML de células B), la leucemia linfocítica aguda (ALL), el linfoma de células T (TCL) (incluido el linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) y el síndrome de Sezary) o el linfoma de Hodgkin (HL).
[0007] La cita o identificación de cualquier referencia en esta sección de la presente solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia es anterior a la presente solicitud.
RESUMEN
[0008] El documento WO2019209692 divulga el uso de los compuestos reivindicados para tratar o prevenir el linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) solo o en combinación con otros agentes activos. El documento WO2020210418 divulga el uso de los compuestos reivindicados para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, solos y en combinación con rituximib. Se proporcionan métodos de uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar, prevenir o controlar otras neoplasias hematológicas. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0009] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0010] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0011] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto para su uso en un método de tratamiento de neoplasia hematológica, en el que el compuesto es el Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.
[0013] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto para su uso en un método de tratamiento de neoplasia hematológica, en el que el compuesto es el Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2.
[0014] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto para su uso en el método de tratamiento de neoplasias hematológicas, en el que el compuesto es el Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3.
[0015] En ciertas realizaciones, la neoplasia hematológica es el linfoma de zona marginal (MZL) (incluido el linfoma de zona marginal esplénico (SMZL)), el linfoma de Burkitt (BL), el mieloma múltiple (MM) (incluida la leucemia de células plasmáticas (PCL)), los síndromes mielodisplásicos (MDS), la leucemia mieloide aguda (AML) (incluida la AML de células B), la leucemia linfocítica aguda (ALL), el linfoma de células T (TCL) (incluido el linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) y el síndrome de Sezary) o el linfoma de Hodgkin (HL).
[0016] En ciertas realizaciones, la neoplasia hematológica es recidivante o refractaria.
[0017] Las presentes realizaciones pueden comprenderse mejor si se hace referencia a la descripción detallada y a los ejemplos, que pretenden ejemplificar realizaciones no limitantes. La invención se expone en el juego de reivindicaciones adjunto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
DEFINICIONES
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, aplicaciones publicadas y otras publicaciones se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de que existan varias definiciones de un término, prevalecerán las de esta sección, salvo que se indique lo contrario.
[0019] Tal y como se utilizan en el presente documento, en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos indefinidos "un/una" y el artículo definido "el/la" incluyen tanto referentes plurales como simples, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0020] En el presente documento, los términos "que comprende" e "incluyendo" pueden utilizarse indistintamente. Los términos "que comprende" e "incluye" deben interpretarse en el sentido de que especifican la presencia de las características o componentes mencionados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, componentes o grupos de ellos. Además, los términos "que comprenda" e "incluyendo" pretenden incluir ejemplos englobados por el término "que consista en". En consecuencia, el término "consistente en" puede utilizarse en lugar de los términos "que comprende" e "incluyendo" para proporcionar formas de realización más específicas de la invención.
[0021] El término "consistente en" significa que una materia tiene al menos el 90%, 95%, 97%, 98% o 99% de las características o componentes declarados en los que consiste. En otra realización, el término "consistente en" excluye del ámbito de cualquier recitación posterior cualquier otra característica o componente, exceptuando aquellos que no sean esenciales para el efecto técnico que se pretende conseguir.
[0022] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "o" debe interpretarse como un "o" inclusivo que significa uno cualquiera o cualquier combinación. Por lo tanto, "A, B o C" significa cualquiera de los siguientes: "A; B; C; A y B; A y C; B y C; A, B y C". Sólo se producirá una excepción a esta definición cuando una combinación de elementos, funciones, etapas o actos sean de algún modo inherentemente excluyentes entre sí.
[0023] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de un compuesto proporcionado en el presente documento incluyen, entre otras, sales metálicas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas de lisina, N,N'-dibencilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos como acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforesulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, fúrico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Otros son bien conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0024] Tal como se utiliza aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tenga un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tenga dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, superior a aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto e inferior a aproximadamente el 5% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, o superior a aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto e inferior a aproximadamente el 3% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto. Los compuestos pueden tener centros quirales y presentarse como racematos, enantiómeros individuales o diastereómeros, y mezclas de los mismos. Todas estas formas isoméricas están incluidas en las realizaciones aquí previstas, incluidas sus mezclas.
[0025] El uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas, están comprendidos en las realizaciones aquí previstas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto particular pueden usarse en los métodos y composiciones aquí proporcionados. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando técnicas estándar como columnas quirales o agentes de resolución quirales.Véase, p. ej.,Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemania, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011).
[0026] Debe entenderse que los compuestos aquí proporcionados pueden contener centros quirales. Dichos centros quirales pueden ser de configuración^)o(S),o pueden ser una mezcla de las mismas. Debe entenderse que los centros quirales de los compuestos aquí proporcionados pueden sufrir epimerizaciónin vivo.Como tal, un experto en la materia reconocerá que la administración de un compuesto en su forma(R) es equivalente, para compuestos que sufren epimerizaciónin vivo,a la administración del compuesto en su forma (S).
[0027] Los isómeros ópticamente activos (+) y (-),(R)- y(S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintrones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante técnicas convencionales, como la cromatografía en una fase estacionaria quiral.
[0028] "Tautómeros" se refiere a las formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se encuentra en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se denominan tautómeros entre sí:
[0029] Como se entiende fácilmente por un experto en la materia, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomería y todos los tautómeros de un compuesto están dentro del alcance del compuesto tal como se proporciona en el presente documento.
[0030] También debe tenerse en cuenta que un compuesto proporcionado en el presente documento puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), iodo-125 (125I), azufre-35 (35S), o carbono-14 (14C), o pueden estar enriquecidos isotópicamente, como con deuterio (2H), carbono-13 (13C), o nitrógeno-15 (15N). Tal y como se utiliza aquí, un "isotopólogo" es un compuesto isotópicamente enriquecido. El término "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de dicho átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo con una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de dicho átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente en un átomo determinado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, p. ej., agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, p. ej., reactivos de ensayos de unión, y agentes de diagnóstico,p. ej.,agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de un compuesto, ya sean radiactivas o no, se incluyen en el ámbito del compuesto tal y como se describe en el presente documento. Por ejemplo, los isotopólogos son compuestos enriquecidos en deuterio, carbono-13(13C) y/o nitrógeno-15(15N). Como se utiliza aquí, "deuterado", significa un compuesto en el que al menos un hidrógeno (H) ha sido sustituido por deuterio (indicado por D o 2H), es decir, el compuesto está enriquecido en deuterio en al menos una posición.
[0031] Se entiende que, independientemente de la composición estereomérica o isotópica, cada compuesto aquí proporcionado puede proporcionarse en forma de cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables aquí proporcionadas. Igualmente, se entiende que la composición isotópica puede variar independientemente de la composición estereomérica de cada compuesto aquí proporcionado. Además, la composición isotópica, si bien se limita a los elementos presentes en el compuesto respectivo o su sal, puede variar independientemente de la selección de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto respectivo.
[0032] Debe tenerse en cuenta que si existe una discrepancia entre una estructura representada y el nombre de dicha estructura, se concederá más importancia a la estructura representada.
[0033] Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "tratar" significa aliviar, total o parcialmente, un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o ralentizar o detener la progresión o el empeoramiento de dichos síntomas, o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección en sí.
[0034] Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "prevenir" se refiere a un método para retrasar y/o impedir la aparición, recurrencia o propagación, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección.
[0035] Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "tratar" abarca la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno particular en un paciente que la había padecido, la prolongación del tiempo que un paciente que había padecido la enfermedad o trastorno permanece en remisión, la reducción de las tasas de mortalidad de los pacientes, y/o el mantenimiento de una reducción de la gravedad o la evitación de un síntoma asociado con la enfermedad o trastorno que se está tratando.
[0036] Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "cantidad eficaz" en relación con un compuesto significa una cantidad capaz de tratar, prevenir o controlar un trastorno, enfermedad o afección, o sus síntomas.
[0037] Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "sujeto" o "paciente" incluye un animal, incluyendo, pero no limitado a, un animal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya, en una realización un mamífero, en otra realización un humano.
[0038] Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "recidiva" se refiere a un trastorno, enfermedad o afección que respondió al tratamiento (p. ej., logró una respuesta completa) y luego tuvo una progresión. El tratamiento puede incluir una o más líneas de terapia. En una realización, el trastorno, enfermedad o afección ha sido tratado previamente con una o más líneas de terapia. En otra realización, el trastorno, enfermedad o afección ha sido tratado previamente con una, dos, tres o cuatro líneas de terapia. En una realización, el trastorno, enfermedad o afección es una neoplasia hematológica, como, por ejemplo, MZL (incluido SMZL), BL, MM (incluido PCL), MDS, AML (incluida AML de células B), ALL, TCL (incluidos<a>L<c>L y síndrome de Sezary) o HL.
[0039] Como se usa aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "refractario" se refiere a un trastorno, enfermedad o condición que no ha respondido a un tratamiento previo que puede incluir una o más líneas de terapia. En una realización, el trastorno, enfermedad o afección ha sido tratado previamente con una, dos, tres o cuatro líneas de terapia. En una realización, el trastorno, enfermedad o afección ha sido tratado previamente con dos o más líneas de tratamiento, y tiene menos de una respuesta completa (CR) a la terapia sistémica más reciente que contiene régimen. En una realización, el trastorno, enfermedad o afección es una neoplasia hematológica, como, por ejemplo, MZL (incluido SMZL), BL, MM (incluido PCL), MDS, AML (incluida AML de células B), ALL, TCL (incluidos<a>L<c>L y síndrome de Sezary) o HL.
[0040] En el contexto de un cáncer, por ejemplo, una neoplasia hematológica maligna, la inhibición puede evaluarse mediante la inhibición de la progresión de la enfermedad, la inhibición del crecimiento tumoral, la reducción del tumor primario, el alivio de los síntomas relacionados con el tumor, la inhibición de los factores secretados por el tumor, el retraso de la aparición de tumores primarios o secundarios, ralentización del desarrollo de tumores primarios o secundarios, disminución de la aparición de tumores primarios o secundarios, ralentización o disminución de la gravedad de los efectos secundarios de la enfermedad, detención del crecimiento tumoral y regresión de los tumores, aumento del tiempo hasta la progresión (TTP), aumento de la supervivencia libre de progresión (PFS), aumento de la supervivencia global (OS), entre otros. Por OS se entiende el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa. En el presente documento, por TTP se entiende el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión del tumor; el TTP no incluye las muertes. En una realización, se entiende por PFS el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión del tumor o la muerte. En una realización, se entiende por PFS el tiempo transcurrido desde la primera dosis del compuesto hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. En una realización, las tasas de PFS se calculan utilizando las estimaciones de Kaplan-Meier. Supervivencia sin eventos
[0041] (EFS) es el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta cualquier fracaso del mismo, incluida la progresión de la enfermedad, la interrupción del tratamiento por cualquier motivo o la muerte. En una realización, se entiende por tasa de respuesta global (ORR) el porcentaje de pacientes que logran una respuesta. En una realización, ORR significa la suma del porcentaje de pacientes que logran respuestas completas y parciales. En una realización, ORR significa el porcentaje de pacientes cuya mejor respuesta > respuesta parcial (PR). En una realización, la duración de la respuesta (DoR) es el tiempo transcurrido desde la consecución de una respuesta hasta la recaída o la progresión de la enfermedad. En una realización, la DoR es el tiempo transcurrido desde la consecución de una respuesta > respuesta parcial (PR) hasta la recaída o la progresión de la enfermedad. En una realización, DoR es el tiempo transcurrido desde la primera documentación de una respuesta hasta la primera documentación de enfermedad progresiva o muerte. En una realización, la DoR es el tiempo transcurrido desde la primera documentación de una respuesta > respuesta parcial (PR) hasta la primera documentación de enfermedad progresiva o muerte. En una realización, se entiende por tiempo hasta la respuesta (TTR) el tiempo transcurrido desde la primera dosis de compuesto hasta la primera documentación de una respuesta. En una realización, TTR significa el tiempo transcurrido desde la primera dosis de compuesto hasta la primera documentación de una respuesta > respuesta parcial (PR). En el extremo, la inhibición completa, se denomina aquí prevención o quimioprevención. En este contexto, el término "prevención" incluye la prevención total de la aparición de un cáncer clínicamente evidente o la prevención de la aparición de una fase preclínicamente evidente de un cáncer. También se incluye en esta definición la prevención de la transformación en células malignas o la detención o inversión de la progresión de células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de las personas con riesgo de desarrollar un cáncer.
[0042] En ciertas realizaciones, la enfermedad estable o la ausencia de la misma puede determinarse mediante métodos conocidos en la técnica, como la evaluación de los síntomas del paciente, el examen físico, la visualización del tumor del que se han obtenido imágenes, por ejemplo mediante FDG-PET (tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa), PET/CT (tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada), MRI (imágenes por resonancia magnética) del cerebro y la columna vertebral, CSF (líquido cefalorraquídeo), exámenes oftalmológicos, toma de muestras de líquido vítreo, fotografía de la retina, evaluación de la médula ósea y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
[0043] Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, los términos "coadministración" y "en combinación con" incluyen la administración de uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento y otro agente anticanceroso, o agente de cuidados de apoyo) ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos. En una realización, los agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del paciente al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una realización, los agentes terapéuticos se encuentran en la misma composición o forma farmacéutica unitaria. En otra realización, los agentes terapéuticos se encuentran en composiciones separadas o formas de dosificación unitarias.
[0044] El término "agente de tratamiento de apoyo" se refiere a cualquier sustancia que trata, previene o controla un efecto adverso del tratamiento con otro agente terapéutico.
[0045] Tal como se utilizan en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "aproximadamente" y "aproximadamente", cuando se utilizan en relación con dosis, cantidades o porcentajes en peso de los ingredientes de una composición o una forma de dosificación, significan una dosis, cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por un experto en la materia para proporcionar un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. En una realización, los términos "aproximadamente" y "aproximadamente", cuando se utilizan en este contexto, contemplan una dosis, cantidad o porcentaje en peso dentro del 30%, dentro del 20%, dentro del 15%, dentro del 10% o dentro del 5% de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados.
COMPUESTOS
[0046] El compuesto (S)-2-(2,6-dioxopiperi din-3 -il)-4-((2-fluoro-4-((3 -morfolinoazetidin-1 -yl)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona, denominado "Compuesto 1", se proporciona para su uso en los métodos aquí descritos:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporciona aquí el Compuesto 1 para su uso en los métodos de tratamiento aquí proporcionados.
[0047] También se proporciona el compuesto (R)-2-(2,6-dioxopiperi din-3 -il)-4-((2-fluoro-4-((3 -morfolinoazetidin-1 -yl)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona, denominado "Compuesto 2":
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporciona aquí el Compuesto 2 para su uso en los métodos de tratamiento aquí proporcionados.
[0048] El compuesto 2-(2,6-dioxopiperi din-3 -il)-4-((2-fluoro-4-((3 -morfolinoazetidin-1 - yl)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona, denominado "Compuesto 3", se proporciona para su uso en los métodos aquí descritos:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporciona aquí el Compuesto 3 para su uso en los métodos de tratamiento aquí proporcionados.
[0049] En una realización, el Compuesto 1 se utiliza en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza un tautómero del Compuesto 1 en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza un isotopólogo del Compuesto 1 en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 en los métodos aquí proporcionados.
[0050] En una realización, el Compuesto 2 se utiliza en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza un tautómero del Compuesto 2 en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza un isotopólogo del Compuesto 2 en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 2 en los métodos aquí proporcionados.
[0051] En una realización, el Compuesto 3 se utiliza en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza un enantiómero del Compuesto 3 en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza una mezcla de enantiómeros del Compuesto 3 en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza un tautómero del Compuesto 3 en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza un isotopólogo del Compuesto 3 en los métodos aquí proporcionados. En una realización, se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 3 en los métodos aquí proporcionados.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
I. NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
[0052] En una realización, aquí se proporcionan métodos de uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para tratar, prevenir o controlar neoplasias hematológicas.
[0053] En ciertas realizaciones, las neoplasias hematológicas son formas de neoplasia hematológica que incluyen leucemia, linfoma, mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos (MDS).
[0054] En realizaciones más específicas, la neoplasia hematológica puede ser linfoma de zona marginal (MZL) (incluyendo linfoma de zona marginal esplénica (SMZL)), linfoma de Burkitt (Bl ), mieloma múltiple (MM) (incluyendo leucemia de células plasmáticas (PCL)), los síndromes mielodisplásicos (MDS), la leucemia mieloide aguda (AML) (incluida la AML de células B), la leucemia linfocítica aguda (ALL), el linfoma de células T (TCL) (incluido el linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) y el síndrome de Sezary) o el linfoma de Hodgkin (HL).
[0055] En ciertas realizaciones, la neoplasia hematológica no es un linfoma no Hodgkin (LNH). En una realización, la neoplasia hematológica no es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), un linfoma folicular (FL), un linfoma de células del manto (MCL) o un linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL).
[0056] En ciertas realizaciones, la neoplasia hematológica no es leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL).
[0057] En una realización, la neoplasia hematológica es MZL. En una realización, el MZL es SMZL.
[0058] En una realización, la neoplasia hematológica es BL.
[0059] En una realización, la neoplasia hematológica es MM. En una realización, el MM es PCL.
[0060] En una realización, la neoplasia hematológica es un MDS.
[0061] En una realización, la neoplasia hematológica es la AML. En una realización, la AML es de células B.
[0062] En una realización, la neoplasia hematológica es la ALL.
[0063] En una realización, la neoplasia hematológica es TCL. En una realización, el TCL es ALCL. En una realización, el TCL es el Síndrome de Sezary.
[0064] En una realización, la neoplasia hematológica es el HL.
[0065] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la neoplasia hematológica es MZL, BL, MM, MDS, AML, ALL, TCL o HL.
[0066] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la neoplasia hematológica es MZL, BL, MM, MDS, AML, ALL, TCL o HL.
[0067] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la neoplasia hematológica es MZL, BL, MM, MDS, AML, ALL, TCL o HL.
[0068] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de neoplasias hematológicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de neoplasias hematológicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de neoplasias hematológicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0069] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de neoplasia hematológica, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de neoplasias hematológicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de neoplasias hematológicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0070] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0071] En una realización, la neoplasia hematológica es una neoplasia hematológica recién diagnosticada. En una realización, la neoplasia hematológica es una neoplasia hematológica en recidiva o refractaria (neoplasia hematológica R/R).
[0072] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica maligna recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0073] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica maligna recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0074] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica maligna recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0075] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de neoplasias hematológicas malignas recién diagnosticadas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0076] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica maligna recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0077] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0078] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0079] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0080] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de neoplasias hematológicas recidivantes o refractarias, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0081] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar una neoplasia hematológica recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0082] En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a pacientes con neoplasias hematológicas. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr la negatividad de la enfermedad residual mínima (ERM) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con neoplasias hematológicas. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con neoplasias hematológicas. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con neoplasias hematológicas. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a pacientes con neoplasias hematológicas. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con neoplasias hematológicas. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento del tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con neoplasias hematológicas. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a pacientes con neoplasias hematológicas.
[0083] Los métodos aquí proporcionados abarcan el tratamiento de un paciente independientemente de su edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene 18 años o más. En otras realizaciones, el sujeto tiene más de 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o 70 años. En otras realizaciones, el sujeto tiene menos de 65 años. En otras realizaciones, el sujeto tiene más de 65 años.
II. LYMPHOMA
1. Linfoma de la Zona Marginal (MZL)
[0084] En una realización, aquí se proporcionan métodos para usar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar, prevenir o controlar MZL.
[0085] En una realización, el MZL es SMZL.
[0086] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0087] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0088] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0089] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0090] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MZL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0091] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0092] En una realización, el MZL es un MZL recién diagnosticado. En una realización, el MZL es MZL en recidiva o refractario (R/R MZL). En una realización, el SMZL es un SMZL recién diagnosticado. En una realización, el SMZL es un SMZL en recidiva o refractario (R/R SM<z>L).
[0093] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar SMZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0094] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar SMZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0095] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar SMZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0096] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de SMZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0097] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de SMZL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0098] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar SMZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0099] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar SMZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0100] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el SMZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0101] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del SMZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0102] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento del SMZL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0103] En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MZL. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr la negatividad de la enfermedad residual mínima (ERM) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene MZL. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia sin progresión, la supervivencia sin eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia sin enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MZL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene MZL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento en la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene MZL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene MZL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento en el tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene MZL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene MZL.
2. Linfoma de Burkitt (BL)
[0104] En una realización, se proporcionan aquí métodos de uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para tratar, prevenir o controlar el BL.
[0105] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0106] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0107] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0108] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0109] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el BL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0110] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0111] En una realización, el BL es un BL recién diagnosticado. En una realización, el BL es un BL en recidiva o refractario (BL R/R).
[0112] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0113] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0114] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0115] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de BL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0116] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de BL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0117] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0118] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0119] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar BL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0120] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del BL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0121] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento del BL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0122] En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con BL. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr la negatividad de la enfermedad mínima residual (MRD) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene BL. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con BL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene BL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene BL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene BL. En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr un aumento en el tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene BL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene BL.
3. Linfoma de células T (TCL)
[0123] En una realización, aquí se proporcionan métodos de uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para tratar, prevenir o controlar el TCL.
[0124] En ciertas realizaciones, el TCL es ALCL (ALCL). En ciertas realizaciones, el TCL es el Síndrome de Sezary.
[0125] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0126] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0127] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0128] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0129] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0130] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0131] En una realización, el TCL es un TCL recién diagnosticado. En una realización, el TCL es un TCL en recidiva o refractario (R/R TCL). En una realización, el ALCL es un ALCL recién diagnosticado. En una realización, el ALCL es ALCL en recidiva o refractario (R/R ALCL). En una realización, el síndrome de Sezary es un síndrome de Sezary recién diagnosticado. En una realización, el síndrome de Sezary es un síndrome de Sezary recidivante o refractario (síndrome de Sezary R/R).
[0132] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar ALCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el Síndrome de Sezary recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0133] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar ALCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el Síndrome de Sezary recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0134] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar ALCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el Síndrome de Sezary recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0135] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de el TCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de ALCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del Síndrome de Sezary recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0136] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de TCL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de ALCL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento del síndrome de Sezary recién diagnosticado, que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0137] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar ALCL en recidiva o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el síndrome de Sezary recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0138] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el TCL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar ALCL en recidiva o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el Síndrome de Sezary recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0139] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la LTC recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar ALCL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el Síndrome de Sezary recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0140] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de el TCL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de ALCL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del síndrome de Sezary recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0141] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de TCL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de ALCL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el síndrome de Sezary recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0142] En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene TCL. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr la negatividad de la enfermedad residual mínima (MRD) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene TCL. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene TCL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene TCL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene TCL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento en la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene TCL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento del tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene TCL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene TCL.
4. Linfoma de Hodgkin (HL)
[0143] En una realización, aquí se proporcionan métodos de uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar, prevenir o controlar el HL.
[0144] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar HL , que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0145] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0146] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0147] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de HL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de HL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de HL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0148] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0149] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0150] En una realización, el HL es un HL recién diagnosticado. En una realización, el HL es HL recidivante o refractario (R/R HL).
[0151] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0152] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0153] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0154] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del HL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0155] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento del HL recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0156] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0157] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0158] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el HL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0159] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del HL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0160] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento del HL recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0161] En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con HL. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, se proporcionan métodos para lograr la negatividad de la enfermedad residual mínima (MRD) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, porejemplo,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene HL. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia sin progresión, la supervivencia sin eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia sin enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p.ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene HL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene HL. En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene HL. En otra realización, se proporcionan métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con HL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento en el tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, porejemplo,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene HL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene HL.
III. MIELOMA MÚLTIPLE (MM)
[0162] En una realización, se proporcionan métodos de uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para tratar, prevenir o controlar el MM.
[0163] En ciertas realizaciones, el MM es PCL.
[0164] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0165] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0166] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0167] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0168] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el MM, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0169] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0170] En una realización, el MM es un MM recién diagnosticado. En una realización, el MM es un MM en recidiva o refractario (MM R/R). En una realización, el PCL es una PCL recién diagnosticada. En una realización, el PCL es PCL recidivante o refractaria (R/R PCL).
[0171] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MM recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la PCL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0172] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MM recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la PCL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0173] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MM recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la PCL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0174] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MM recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la PCL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0175] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MM recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la PCL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0176] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MM recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la PCL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0177] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MM recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la PCL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0178] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MM recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la PCL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0179] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MM recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la PCL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0180] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MM recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de la PCL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0181] En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MM. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr la negatividad de la enfermedad mínima residual (MRD) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MM. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia sin progresión, la supervivencia sin eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia sin enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MM. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MM. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MM. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MM. En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr un aumento del tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MM. En otra realización, en el presente documento se proporcionan métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MM.
IV. LEUCEMIA 1. Leucemia mieloide aguda (AML)
[0182] En una realización, aquí se proporcionan métodos para usar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para tratar, prevenir o controlar la AML.
[0183] En ciertas realizaciones, la AML es AML de células B.
[0184] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0185] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0186] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0187] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0188] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0189] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0190] En una realización, la AML es una AML recién diagnosticada. En una realización, la AML es una AML en recidiva o refractaria (R/R AML). En una realización, la AML de células B es una AML de células B recién diagnosticada. En una realización, la AML de células B es una AML de células B en recidiva o refractaria (R/R AML de células B).
[0191] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML de células B recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0192] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML de células B recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0193] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML de células B recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0194] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la AML recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la AML de células B recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0195] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de la AML de células B recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0196] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML de células B en recidiva o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0197] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML de células B en recidiva o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0198] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML de células B recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0199] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la AML recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la AML de células B recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0200] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la AML recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de la AML de células B recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0201] En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con AML. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr la negatividad de la enfermedad residual mínima (ERM) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con AML. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con AML. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con AML En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con AML. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con AML. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento del tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con AML. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con AML.
2. Leucemia Linfocítica Aguda (ALL)
[0202] En una realización, se proporcionan aquí métodos de uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para tratar, prevenir o controlar la ALL.
[0203] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0204] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0205] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0206] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0207] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0208] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0209] En una realización, la ALL es una ALL recién diagnosticada. En una realización, la ALL es una ALL recidivante o refractaria (R/R ALL).
[0210] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0211] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0212] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0213] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la ALL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0214] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL recién diagnosticada, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0215] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0216] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0217] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0218] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de la ALL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0219] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar la ALL recidivante o refractaria, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0220] En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con ALL. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr la negatividad de la enfermedad mínima residual (MRD) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene ALL. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con ALL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene ALL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene ALL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con ALL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento del tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con ALL. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al paciente que tiene ALL.
V. Síndromes Mielodisplásicos (MDS)
[0221] En una realización, aquí se proporcionan métodos para usar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, un tautómero, un isotopólogo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar, prevenir o controlar el MDS.
[0222] En una realización, se proporciona aquí un método para tratar MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0223] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2 de la fórmula:
o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0224] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3 de la fórmula:
o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0225] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención del MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0226] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el MDS, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0227] En una realización, el sujeto ha fracasado en una o más líneas de terapia. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos una terapia previa. En una realización, el sujeto ha fracasado en al menos dos terapias previas.
[0228] En una realización, los MDS son MDS recién diagnosticados. En una realización, los MDS son MDS en recidiva o refractarios (R/R MDS).
[0229] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar un MDS recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0230] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar un MDS recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 2, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0231] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar un MDS recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0232] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de MDS recientemente diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0233] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MDS recién diagnosticado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0234] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MDS recidivantes o refractarios, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto<1>, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0235] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar MDS recidivantes o refractarios, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto<2>, o un tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0236] En una realización, se proporciona en el presente documento un método para tratar el MDS recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0237] En una realización, se proporciona en el presente documento un método de prevención de los MDS recidivantes o refractarios, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0238] En otra realización, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de MDS recidivante o refractario, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0239] En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MDS. En una realización, la detección de la enfermedad mínima residual (MRD) puede llevarse a cabo en sujetos que se someten a una evaluación de la médula ósea para confirmar una respuesta completa (CR). En una realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr la negatividad de la enfermedad residual mínima (MRD) en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MDS. En una realización, la negatividad de MRD se mide en sangre periférica y/o médula ósea. En una realización, la negatividad de MRD dura un mínimo de 3 meses. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia libre de eventos, el tiempo hasta la progresión o la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MDS. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia global en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MDS. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MDS. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento en la supervivencia libre de eventos en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que tiene MDS. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento del tiempo hasta la progresión en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MDS. En otra realización, se proporcionan en el presente documento métodos para lograr un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en un paciente, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento,p. ej.,el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con MDS.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
[0240] El compuesto aquí proporcionado puede administrarse a un sujeto por vía oral, tópica o parenteral en la forma convencional de preparados, como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, troqueles, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, ungüentos, geles, aerosoles, soluciones y emulsiones. Las formulaciones adecuadas pueden prepararse mediante métodos empleados habitualmente con aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, como un diluyente(p. ej.,sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato cálcico o carbonato cálcico), un aglutinante(p. ej.,celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un desintegrante(p. ej.,almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato sódico, fosfato cálcico o citrato cálcico), un lubricante(p. ej.,estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o lauril sulfato de sodio), un agente aromatizante(p. ej.,ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante(p. ej.,benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (p.ej.,ácido cítrico, citrato sódico o ácido acético), un agente de suspensión(p. ej.,metilcelulosa, polivinilpirroliclona o estearato de aluminio), un agente de dispersión(p. ej.,hidroxipropilmetilcelulosa), agua y cera base(p. ej.,manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad efectiva de los compuestos en la composición farmacéutica puede estar en un nivel que ejerza el efecto deseado tanto para la administración oral como parenteral.
[0241] Un compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse por vía oral. En una realización, cuando se administra por vía oral, un compuesto proporcionado aquí se administra con una comida y agua. En otra realización, el compuesto aquí proporcionado se dispersa en agua o zumo(p. ej.,zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra por vía oral en forma de solución o suspensión.
[0242] El compuesto aquí proporcionado también puede administrarse por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutánea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mucosa, por inhalación o tópicamente en los oídos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administración se deja a discreción del profesional sanitario y puede depender en parte de la localización de la enfermedad.
[0243] En una realización, se proporcionan aquí cápsulas que contienen un compuesto proporcionado aquí sin un excipiente adicional. En otra realización, se proporcionan en el presente documento composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que un excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender un diluyente, aglutinante, desintegrante, deslizante, lubricante, o una mezcla de los mismos. En una realización, la composición es una composición farmacéutica.
[0244] Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, troches, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un solo comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua. En general, todas las composiciones se preparan según métodos conocidos en química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando un compuesto proporcionado en el presente documento con un excipiente adecuado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los excipientes habituales incluyen, entre otros, sustancias en polvo inertes como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares. Las cápsulas de relleno también pueden prepararse por granulación húmeda o por granulación seca.
[0245] Puede ser necesario un lubricante en la formulación de una cápsula para evitar que el polvo se pegue a la espiga. El lubricante puede elegirse entre sólidos resbaladizos como el talco, el estearato de magnesio y de calcio, el estearil fumarato de sodio, el ácido esteárico y los aceites vegetales hidrogenados. Los desintegrantes son sustancias que se hinchan al humedecerse para romper la cápsula y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, algas y gomas. Más concretamente, pueden utilizarse almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como lauril sulfato sódico. También pueden utilizarse agentes deslizantes, como el dióxido de silicio, el talco y el silicato cálcico.
[0246] Los comprimidos pueden prepararse por compresión directa, por granulación húmeda o por granulación seca. Sus formulaciones suelen incorporar diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, además del compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de la celulosa en polvo. Los aglutinantes típicos de los comprimidos son sustancias como el almidón, la gelatina y azúcares como la lactosa, la fructosa, la glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, como la acacia, los alginatos, la metilcelulosa, la polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras también pueden servir como aglutinantes.
[0247] Un lubricante puede ser necesario en la formulación de una tableta para evitar que la tableta y los punzones se peguen en la matriz. El lubricante puede elegirse entre sólidos resbaladizos como el talco, el estearato de magnesio y de calcio, el estearil fumarato de sodio, el ácido esteárico y los aceites vegetales hidrogenados. Los desintegrantes de comprimidos son sustancias que se hinchan al humedecerse para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, algas y gomas. Más concretamente, pueden utilizarse almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como lauril sulfato sódico. También pueden utilizarse agentes deslizantes, como el dióxido de silicio, el talco y el silicato cálcico. Los comprimidos pueden recubrirse con azúcar como saborizante y sellador, o con agentes protectores formadores de película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, utilizando sustancias como el manitol en la formulación.
[0248] Cuando se desea administrar un compuesto proporcionado aquí como un supositorio, se pueden utilizar bases típicas. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, que puede modificarse añadiendo ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorios miscibles en agua que comprenden, en particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares son muy utilizadas.
[0249] El efecto del compuesto aquí proporcionado puede retrasarse o prolongarse mediante una formulación adecuada. Por ejemplo, se puede preparar un gránulo lentamente soluble del compuesto aquí proporcionado e incorporarlo en un comprimido o cápsula, o como un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye la fabricación de gránulos de diferentes velocidades de disolución y el llenado de cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de acción prolongada, disolviendo o suspendiendo el compuesto aquí proporcionado en vehículos oleosos o emulsionados que le permitan dispersarse lentamente en el suero.
[0250] Dependiendo del estado de la enfermedad a tratar y de la condición del sujeto, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede administrarse por vía oral, parenteral(p. ej.,intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracistemal, inyección subcutánea o implante), inhalatoria, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica(p. ej.,transdérmica o local). El Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden formularse, solos o juntos, en unidad de dosificación adecuada con excipientes, portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración.
[0251] En una realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra por vía oral. En otra realización, el compuesto del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 aquí proporcionado, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía parenteral. En otra realización, el compuesto del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 aquí proporcionado, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía intravenosa.
[0252] El Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse como dosis única, como,p. ej.,una inyección en bolo única, o cápsulas, comprimidos o píldoras orales; o a lo largo del tiempo, como,p. ej.,infusión continua a lo largo del tiempo o dosis en bolo divididas a lo largo del tiempo. Los compuestos aquí descritos pueden administrarse repetidamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o una regresión, o hasta que el paciente experimente una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
[0253] El compuesto 1, el compuesto 2 o el compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse una vez al día (QD), o dividirse en múltiples dosis diarias, como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID) y cuatro veces al día (QID). Además, la administración puede ser continuares decir, diaria durante días consecutivos o todos los días), intermitente,p. ej.,en ciclos(es decir,incluyendo días, semanas o meses de descanso sin fármaco). Tal como se utiliza en el presente documento, el término "diariamente" pretende significar que un compuesto terapéutico, como el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez o más de una vez cada día, por ejemplo, durante un periodo de tiempo. Con el término "continuo" se pretende significar que un compuesto terapéutico, como el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra diariamente durante un periodo ininterrumpido de al menos 7 días a 52 semanas. El término "intermitente" o "de forma intermitente", tal y como se utiliza en el presente documento, significa parar y arrancar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente del Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es la administración durante uno a seis días por semana, la administración en ciclos(p. ej.,administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, luego un período de descanso sin administración durante un máximo de una semana), o la administración en días alternos. El término "cíclico", tal como se utiliza en el presente documento, pretende significar que un compuesto terapéutico, como el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 proporcionados en el presente documento, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra diariamente o de forma continua pero con un periodo de descanso.
[0254] En algunas realizaciones, la frecuencia de administración está en el rango de una dosis diaria a una dosis mensual. En una realización, la administración es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En una realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra una vez al día. En otra realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra dos veces al día. En otra realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra tres veces al día. En otra realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 aquí proporcionados, o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra cuatro veces al día.
[0255] En una realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en uno o más ciclos de tratamiento de 7 días. En otra realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en los días 1 a 5 de un ciclo de 7 días. En otra realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en los días 1 a 3 de un ciclo de 7 días.
[0256] En una realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en uno o más ciclos de tratamiento de 14 días. En otra realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en los días 1 a 7 de un ciclo de 14 días. En otra realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en los días 1 a 10 de un ciclo de 14 días.
[0257] En una realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en uno o más ciclos de tratamiento de 28 días. En otra realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días. En otra realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 en los días 1 a 5, días<8>a 12, días 15 a 19 y días 22 a 26 de un ciclo de 28 días. En otra realización, los métodos aquí proporcionados incluyen una administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, Compuesto 2 o Compuesto 3 los días 1 a 10 y los días 15 a 24 de un ciclo de 28 días.
[0258] En una realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 se administran una vez al día durante 5 días seguidos de 2 días de descanso. En una realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 se administran una vez al día durante 3 días seguidos de 4 días de descanso. En una realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 se administran una vez al día durante 7 días seguidos de 7 días de descanso. En una realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 se administran una vez al día durante 10 días seguidos de 4 días de descanso. En una realización, el Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 se administran una vez al día durante 21 días seguidos de 7 días de descanso.
[0259] Cualquier ciclo de tratamiento aquí descrito puede repetirse durante al menos 1, 2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,<16>, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 ,27 , 28, 29, 30 o más ciclos. En ciertos casos, el ciclo de tratamiento como se describe en el presente documento incluye de 1 a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 ciclos, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 ciclos. En ciertos casos, un ciclo de tratamiento como el descrito en el presente documento incluye de 1 a aproximadamente 4 ciclos. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 se administra durante 1 a 13 ciclos de 28 días(p. ej.,aproximadamente 1 año). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, el Compuesto 2 o el Compuesto 3 se administra durante 1 a 24 ciclos de 28 días(p. ej.,aproximadamente 2 años). En ciertos casos, la terapia cíclica no se limita al número de ciclos, y la terapia se continúa hasta la progresión de la enfermedad. En ciertos casos, los ciclos pueden incluir la variación de la duración de los periodos de administración y/o los periodos de descanso descritos en el presente documento.
EJEMPLOS
[0260] Los siguientes Ejemplos se presentan a título ilustrativo, no limitativo. Los compuestos se nombran utilizando la herramienta de generación automática de nombres de ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), que genera nombres sistemáticos para las estructuras químicas, con soporte para las reglas Cahn-Ingold-Prelog de estereoquímica. Un experto en la materia puede modificar los procedimientos expuestos en los ejemplos ilustrativos para obtener los productos deseados.
Abreviaturas utilizadas:
[0261]
Ejemplo 1: Síntesis de (S)-2-(2,6-Dioxopipendm-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolmoazetidm-1-il)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona (Compuesto 1)
[0262]
[0263] (S)-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona:
Una suspensión de (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (5,00 g, 18,3 mmol) y 2-fluoro-4-(hidroximetil)benzaldehído (2,82 g, 18,30 mmol) en 2:1 dioxano-MeOH (75 mL) se enfrió a 0 °C y se añadió B<10>H<14>(4,92 g, 40,3 mmol) en pequeñas porciones durante 5 minutos. El matraz de reacción se equipó con un septo y un respiradero de aguja (presión) y se agitó enérgicamente durante 10 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-10% MeOH-DCM) para proporcionar (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona como sólido amarillo (4,23 g, 56%). LCMS (ESI)m/z411.8 [M+H]+.
[0264] (S)-4-((4-(Clorometil)-2-f1uorobencilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona:
Se enfrió a 0 °C una disolución de (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (0,727 g, 1,77 mmol) en NMP seco (6 mL) y se añadieron secuencialmente cloruro de metano sulfonilo (0,275 mL, 3,35 mmol) y DIEA (0,617 mL, 3,53 mmol). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a H<2>O (60 mL) enfriada a 0 °C con mezclado enérgico. La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se lavó con H<2>O y Et<2>O. El sólido se disolvió en EtOAc y la solución se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-4-((4-(clorometil)-2-fluorobencilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona como sólido amarillo (0,600 g, 79%).<l>C<m>S (ESI)m/z430.0 [M+<h>]+.
[0265] (S)-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona: A una disolución de (S)-4-((4-(clorometil)-2-fluorobencilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (300 mg, 0,698 mmol) en DMSO seco (1,0 mL) se añadió clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)morfolina (125 mg, 0,698 mmol) y DIEA (0,122 mL, 0,698 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con DMSO (1 mL). La solución se purificó mediante cromatografía quiral en fase inversa para dar (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona (89 mg, 24%, 97% ee). LCMS (ESI)m/z536.2 [M+H]+.
Ejemplo 2: Síntesis de (R)-2-(2,6-Dioxopipendm-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolmoazetidm-1-il)metil)bencilo)ammo)isomdolma-1,3-diona (Compuesto 2)
[0266]
[0267] La cromatografía quiral en fase inversa descrita en el Ejemplo 1 proporcionó además (R)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona (16 mg, 97% ee). LCMS (ESI) m/z 535.6 [M+H]+.
Ejemplo 3: Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metN)bencilo)ammo)isomdolma-1,3-diona (Compuesto 3)
[0268]
[0269] (4-Bromo-3-fluoro-phenyl)methanol: Se enfrió a 0 °C una disolución de ácido 4-bromo-3-fluoro-benzoico (15,0 g, 68,5 mmol) en THF (150 mL) y se añadió gota a gota el complejo borano-dimetil sulfuro (13,7 mL, 137 mmol, 10 M en THF) bajo atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño refrigerante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C, se apagó con MeOH (50 mL) y se vertió en agua (30 mL). La mezcla se concentró al vacío y la mezcla acuosa residual se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y agua (150 mL) y se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se eliminó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL * 2). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2-10% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar (4-bromo-3-fluorofenil)metanol (13,1 g, 93,3% de rendimiento) como líquido incoloro. LCMS (ESI) m/z 187.0 [MH-18+]. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 6 ppm 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.14 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 4.64 (d,J= 4.6 Hz, 2H), 2.20 (br s, 1H).
[0270] (4-Bromo-3-fluoro-feml)metoxi-íe/'c-butil-dimetil-silano: Se enfrió a 0 °C una disolución de (4-bromo-3-fluorofenil)metanol (13,1 g, 63,9 mmol) e imidazol (12,2 g, 179 mmol) en DMF (150 mL) y se añadió terc-butil-clorodimetilsilano (14,4 g, 95,8 mmol). Se retiró el baño refrigerante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en agua fría (30 mL), se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) y se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se eliminó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL * 2). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado (50 mL * 2), se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-10% en éter de petróleo) para dar(4-bromo-3-fluoro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetil-silano(18,6g, 91,2% de rendimiento) como líquido incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 6ppm 7.49 (dd,J= 7.1, 8.1 Hz, 1H), 7.18 -7.08 (m, 1H), 7.01 -6.92 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
[0271] 4-[[íerc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-fluoro-benzaldehído: Bajo atmósfera de nitrógeno se enfrió a -78 °C una disolución de (4-bromo-3-fluoro-fenil)metoxi-terc-butil-dimetilsilano (18,6 g, 58,3 mmol) en THF (150 mL) y se añadió gota a gota n-BuLi (25,6 mL, 64,0 mmol, 2,5 M en hexano). La mezcla se agitó a -78 °C durante 5 minutos y se añadió DMF (5,83 mL, 75,7 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó con cloruro amónico saturado (60 mL) y agua (30 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 * 150 mL) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-2% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-fluoro-benzaldehído (11,5 g, 73,5% de rendimiento) como líquido amarillo. MS (ESI)m/z:269.1 [M+1]+.
[0272] Ácido 3-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)am ino)ftálico: Una solución de4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetíl]-2-fluoro-benzaldehído (7,50 g, 27,9 mmol) y ácido 3-aminoftálico (5,06 g, 27,9 mmol) en ácido acético-MeOH 1:10 (110 mL) se agitó a 25 °C durante 30 minutos y se enfrió a 0 °C. Se añadió el complejo borano 2-metilpiridina (4,48 g, 41,9 mmol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y acetato de etilo (25 mL) y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se eliminó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 2). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2-5% de acetato de etilo en éter de petróleo) para dar ácido 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)ftálico (9,90 g, 81,8% de rendimiento) como sólido blanco. LCMS (ESI)m/z:434.1 [M+1]+.
[0273] 4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona: Una solución de ácido 3-((4-((terbutildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)ftálico (11,8 g, 27,2 mmol) y clorhidrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (6,72 g, 40,8 mmol) en piridina (150 mL) se agitó a 120 °C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 2-5% en éter de petróleo) para dar 4-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (9,90 g, 69,2% de rendimiento) como sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: 526.2 [M+1]+.
[0274] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona: A una disolución de 4-((4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluorobencilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (9,90 g, 18,8 mmol) en THF (100 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (20,0 mL, 368 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con acetato de etilo-éter de petróleo 1:5 (20 mL). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos y se filtró. El sólido recogido se lavó con acetato de etilo-éter de petróleo 1:5 y se secó al vacío para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (6,58 g, 85,2% de rendimiento) como sólido amarillo. MS (ESI)m/z:412.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd,J= 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 -7.07 (m, 3H), 7.05 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 5.07 (dd,J= 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.59 (d,J= 6.3 Hz, 2H), 4.47 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 1H).
[0275] 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona: Se enfrió a 0 °C una disolución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona (6,58 g, 16,0 mmol) en diclorometano (200 mL) y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (20,0 mL, 276 mmol). Tras la adición completa, se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1,00-1,25% MeOH en diclorometano) para dar 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (3,80 g, 55,4% de rendimiento) como sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: 430.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11.12 (s, 1H), 7.54 (dd,J= 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd,J= 1.5, 11.0 Hz, 1H), 7.24 (dd,J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t,J= 6.3 Hz, 1H), 7.06 (d,J= 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.08 (dd,J= 5.3, 12.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.63 (d,J= 6.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H).
[0276] 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3-diona: A una disolución de 4-((4-(clorometil)-2-fluorobencilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (215 mg, 0,500 mmol) (preparada como se describe en el presente documento) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)morfolina (107 mg, 0,600 mmol) se añadió DIEA (262 pL, 1,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas.600 mmol) en DMSO seco (1,7 mL) se añadió DIEA (262 pL, 1,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido fórmico al 20% en DMSO (2,5 mL) y se filtró a través de un filtro de membrana de jeringa (nailon de 0,45 pm). La solución se purificó por métodos estándar para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencilo)amino)isoindolina-1,3 -diona (173 mg, 64,6% de rendimiento). LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+.
Ejemplo 4: Ensayo de proliferación y viabilidad celular con líneas celulares hematológicas
[0277] Los siguientes son ejemplos de ensayos basados en células que pueden usarse para determinar la actividad antiproliferativa y el efecto apoptótico de los compuestos aquí descritos usando líneas celulares hematológicas ejemplares (Tabla 1). La actividad inhibidora del crecimientoin vitrodel Compuesto 1 aquí descrito se evaluó mediante un ensayo de citometría de flujo en 384 pocillos.
Tabla 1: Líneas celulares hematológicas
ATCC = American Type Tissue Collection; DSMZ = Germán Collection of Microorganisms and Cell Cultures; FBS = suero fetal bovino; IMDM = medio de Dulbecco modificado por Iscove; JCRB = Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank; MM = mieloma múltiple; NEAA = aminoácidos no esenciales; RPMI = RPMI1640; X = no incluido en el presente documento.
[0278] Las líneas celulares se sembraron en las condiciones indicadas en la Tabla 1 en placas de fondo plano de 384 pocillos y se incubaron con concentraciones crecientes del compuesto que oscilaban entre 0,00015 y<10>pM o control de dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración final de DMSO fue del 0,1% (v/v). Tras la adición del Compuesto 1 o DMSO y la incubación durante 120 horas, se analizó el número de células y la muerte celular mediante citometría de flujo (Attune®, Thermo Fisher) utilizando Annexin V y el colorante de ADN impermeable a las células vivas, DRAQ7. La fosfatidilserina se traslada de la capa interna a la capa externa de la membrana celular al principio de la apoptosis y la anexina V se une a la fosfatidilserina expuesta que se encuentra en la superficie de una célula apoptótica. El colorante vital DRAQ7 es excluido por las células vivas intactas y sólo tiñe las células que han muerto como resultado de apoptosis o necrosis.
[0279] A continuación, se realizó el análisis de los datos de citometría de flujo utilizando el software Flow Jo_v10 para determinar el número de células viables (células con tinción doble negativa para Annexin V y DRAQ7) y el porcentaje de células apoptóticas (células Annexin V positivas) para cada condición. El recuento de células vivas para cada concentración se normalizó con respecto al control DMSO (considerado como el 100% de células viables) para calcular el porcentaje de células viables restantes tras el tratamiento y se representó gráficamente mediante GraphPad Prism 7.03. A continuación, se calcularon los valores IC<50>(concentración inhibitoria del 50%) y Emax (eficacia máxima alcanzada) realizando un ajuste de curva de regresión no lineal mediante log(inhibidor) frente a respuesta normalizada - análisis de pendiente variable en GraphPad Prism 7.03. El área bajo la curva (AUC) se calculó realizando un análisis del área bajo la curva en GraphPad Prism 7.03. Del mismo modo, para el análisis de la apoptosis, se graficó el porcentaje de apoptosis combinando las puertas celulares de apoptosis "temprana" (Annexin V positiva y DRAQ7 negativa) y "tardía" (Annexin V y DRAQ7 positiva) en relación con DMSO, utilizando GraphPad Prism 7.03. Los valores AUC, EC<50>(concentración del compuesto que produce una respuesta de apoptosis semimáxima) e Ymax (porcentaje máximo de apoptosis alcanzado) de las curvas de apoptosis se calcularon realizando un análisis del área bajo la curva y un ajuste de la curva de regresión no lineal utilizando log(agonista) frente a la respuesta normalizada - Análisis de la pendiente variable en GraphPad Prism 7.03.
[0280] Como se muestra en la Tabla 2, se utilizaron curvas de proliferación dosis-respuesta del Compuesto 1 para el panel de líneas celulares hematológicas y regresión de ajuste de curva no lineal para determinar IC<50>, AUC y Emax para % de células viables (Emax para viabilidad varía entre<100>a dosis bajas y<0>a dosis altas, que corresponde a la inhibición de todas las células viables), y se utilizaron curvas de apoptosis dosis-respuesta del Compuesto<1>para determinar la EC<50>, AUC e Y max para % de apoptosis (Ymax para apoptosis varía entre 0 a dosis bajas y 100 a dosis altas, lo que corresponde a la muerte de todas las células).
[0281] Se encontró que el Compuesto 1 tenía actividad antiproliferativa y/o efectos apoptóticos en casi todas las líneas celulares hematológicas probadas (Tabla 2).
Tabla 2. Actividad antiproliferativa y efecto apoptótico del compuesto 1 en líneas celulares hematológicas
AUC = área bajo la curva; IC<50>= concentración inhibitoria del 50% (|<j>M); Emax = eficacia máxima alcanzada eliminando células tumorales expresada como el porcentaje de células tumorales restantes; EC<50>= concentración del compuesto que produce una respuesta de apoptosis semimáxima (j M); Ymax = porcentaje calculado del control a la concentración más alta del Compuesto 1.
[0282] Las realizaciones descritas anteriormente pretenden ser meramente ejemplares, y aquellos expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que experimentación rutinaria, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Todos estos equivalentes se consideran dentro del alcance de la invención y están incluidos en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia hematológica, en el que el compuesto es el Compuesto 3 de la fórmula:
  2. o un enantiómero, mezcla de enantiómeros, tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que la neoplasia hematológica es linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma de Burkitt (BL), mieloma múltiple (MM), síndromes mielodisplásicos (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), linfoma de células T (TCL) o linfoma de Hodgkin (HL). 2. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia hematológica, en el que el compuesto es el Compuesto 1 de la fórmula:
  3. o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que la neoplasia hematológica es linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma de Burkitt (BL), mieloma múltiple (MM), síndromes mielodisplásicos (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), linfoma de células T (TCL) o linfoma de Hodgkin (HL). 3. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia hematológica, en el que el compuesto es el Compuesto 2 de la fórmula:
  4. o un tautómero, isotopólogo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que la neoplasia hematológica es linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma de Burkitt (BL), mieloma múltiple (MM), síndromes mielodisplásicos (MDS), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), linfoma de células T (TCL) o linfoma de Hodgkin (HL). 4. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en el que el compuesto es el Compuesto 1 de la fórmula:
  5. 5. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 de la fórmula:
  6. 6. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia hematológica es linfoma de zona marginal, opcionalmente en el que el linfoma de zona marginal es linfoma de zona marginal esplénico.
  7. 7. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia hematológica es linfoma de Burkitt.
  8. 8. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia hematológica es mieloma múltiple, opcionalmente en el que el mieloma múltiple es leucemia de células plasmáticas.
  9. 9. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia hematológica es síndromes mielodisplásicos.
  10. 10. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia hematológica es leucemia mieloide aguda, opcionalmente en el que la leucemia mieloide aguda es leucemia mieloide aguda de células B.
  11. 11. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia hematológica es leucemia linfocítica aguda.
  12. 12. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia hematológica es linfoma de células T, opcionalmente (i) en el que el linfoma de células T es un linfoma anaplásico de células grandes; o (ii) en el que el linfoma de células T es el síndrome de Sezary.
  13. 13. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la neoplasia hematológica es linfoma de Hodgkin.
  14. 14. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la neoplasia hematológica es recidivante o refractaria.
  15. 15. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la neoplasia hematológica es de diagnóstico reciente.
  16. 16. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el compuesto se administra por vía oral.
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