RS64936B1 - Metodi lečenja hematoloških maligniteta korišćenjem 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benz il)amino-)izoindolin 1,3-diona - Google Patents

Metodi lečenja hematoloških maligniteta korišćenjem 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benz il)amino-)izoindolin 1,3-diona

Info

Publication number
RS64936B1
RS64936B1 RS20231119A RSP20231119A RS64936B1 RS 64936 B1 RS64936 B1 RS 64936B1 RS 20231119 A RS20231119 A RS 20231119A RS P20231119 A RSP20231119 A RS P20231119A RS 64936 B1 RS64936 B1 RS 64936B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
administering
effective amount
therapeutically effective
Prior art date
Application number
RS20231119A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Soraya Carrancio Anton
Tonia J Buchholz
Shailaja Kasibhatla
Antonia Lopez-Girona
Rama Krishna Narla
Michael Pourdehnad
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS64936B1 publication Critical patent/RS64936B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava ima prioritet na osnovu na privremene prijave US 62/924,028, podnete 21. oktobra 2019.
POLJE
[0002] Ovde su dati metodi upotrebe 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino-)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, meš avine enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje, prevenciju ili upravljanje hematološkim malignitetima.
POZADINA
[0003] Rak se karakteriše prvenstveno poveć anjem broja abnormalnih ć elija koje potiču iz datog normalnog tkiva, invazijom ovih abnormalnih ć elija u susedna tkiva ili širenjem malignih ć elija putem limfe ili krvi u regionalne limfne čvorove i metastazama. Klinički podaci i molekularne biološke studije ukazuju na to da je rak višestepeni proces koji počinje manjim preneoplastičnim promenama, koje pod određenim uslovima mogu napredovati do neoplazije. Neoplastična lezija može klonalno evoluirati i razviti sve već i kapacitet za invaziju, rast, metastaze i heterogenost, posebno u uslovima u kojima neoplastične ć elije izmiču imunološkom nadzoru doma ć ina. Trenutna terapija raka može uključivati operaciju, hemoterapiju, hormonsku terapiju i/ili tretman zračenjem za iskorenjivanje neoplastičnih ć elija kod pacijenta. Nedavni napredak u terapiji raka opisuju Rajkumar et al. in Nature Reviews Clinical Oncology 11, 628-630 (2014).
[0004] Svi sadašnji pristupi terapiji raka predstavljaju značajne nedostatke za pacijenta. Operacija, na primer, može biti kontraindikovana zbog zdravlja pacijenta ili može biti neprihvatljiva za pacijenta. Pored toga, operacija možda neć e u potpunosti ukloniti neoplastično tkivo. Terapija zračenjem je efikasna samo kada neoplastično tkivo pokazuje već u osetljivost na zračenje od normalnog tkiva. Terapija zračenjem takođe često može izazvati ozbiljne neželjene efekte. Hormonska terapija se retko primenjuje kao pojedinačni lek. Iako hormonska terapija može biti efikasna, često se koristi za sprečavanje ili odlaganje ponovnog pojave raka nakon što su drugi tretmani uklonili već inu ć elija raka.
[0005] Uprkos dostupnosti raznih hemoterapeutskih agenasa, hemoterapija ima mnogo nedostataka. Skoro svi hemoterapeutski agensi su toksični, a hemoterapija izaziva značajne i često opasne nuspojave, uključujuć i tešku mučninu, depresiju koštane srži i imunosupresiju. Pored toga, čak i sa primenom kombinacija hemoterapeutskih agenasa, mnoge tumorske ć elije su otporne ili razvijaju rezistenciju na hemoterapeutske agense. U stvari, te ć elije otporne na određene hemoterapeutske agense koji se koriste u protokolu lečenja često se pokažu kao otporne na druge lekove, čak i ako ti agensi deluju drugačijim mehanizmom od onih lekova koji se koriste u specifičnom tretmanu. Ovaj fenomen se naziva pleiotropna rezistencija ili rezistencija na više lekova. Zbog rezistencije na lekove, mnogi kanceri se pokažu ili postanu otporni na standardne protokole hemoterapeutskog lečenja.
[0006] Hematološki maligniteti su oblici raka koji počinju u krvotvornom tkivu, kao što je koštana srž, ili u ć elijama imunog sistema. Primeri hematoloških maligniteta su leukemija, limfom, multipli mijelom i mijelodisplastični sindromi (MDS). Specifičniji primeri hematoloških maligniteta uključuju, ali nisu ograničeni na, limfom marginalne zone (MZL) (uključujuć i limfom marginalne zone slezine (SMZL)), Burkitov limfom (BL), multipli mijelom (MM) (uključuju ć i leukemiju plazma ć elija (PCL)), mijelodisplastični sindromi (MDS), akutna mijeloična leukemija (AML) (uključuju ć i AML B-ć elija), akutna limfocitna leukemija (ALL), T- ć elijski limfom (TCL) (uključuju ć i anaplastični limfom velikih ć elija (ALCL) i Sezarijev sindrom) i Hodgkinsov limfom (HL).
[0007] Citiranje ili identifikacija bilo koje reference u ovom odeljku ove prijave ne treba da se tumači kao priznanje da je referenca stanje tehnike za ovu prijavu.
REZIME
[0008] WO2019209692 otkriva upotrebu jedinjenja za koja se traži da je za lečenje ili prevenciju difuznog velikog B-ć elijskog limfoma (DLBCL) samog ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima. WO2020210418 otkriva upotrebu jedinjenja za koja se traži da su za lečenje ne-Hodgkinsovog limfoma, samostalno i u kombinaciji sa rituksimibom. Ovde su dati metodi upotrebe 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje, prevenciju ili upravljanje daljim hematološkim malignitetima. Sve reference u opisu na metode lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0009] U određenim realizacijama, ovde je dat metod lečenja hematološkog maligniteta i, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njihovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0010] U određenim realizacijama, ovde je dat metod lečenja hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
ili njihovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] U određenim realizacijama, ovde je dat metod lečenja hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] U određenim realizacijama, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja hematološkog maligniteta, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 1 formule:
ili njegov tautomer, izotopolog ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1.
[0013] U određenim realizacijama, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja hematološkog maligniteta, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 2 formule:
ili njegov tautomer, izotopolog ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2.
[0014] U određenim realizacijama, ovde je obezbeđeno jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja hematološkog maligniteta, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3. U određenim rešenjima, hematološki malignitet je limfom marginalne zone (MZL) (uključujuć i limfom marginalne zone slezine (SMZL), Burkitov limfom (BL), multipli mijelom (MM) (uključujuć i leukemiju plazma ć elija (PCL)), mijelodisplastične sindrome (MDS), akutnu mijeloidnu leukemiju (AML) (uključujući B-ć elijsku AML), akutne limfocitnu leukemiju (ALL), T-ć elijski limfom (TCL) (uključuju ć i anaplastični veliko ć elijski limfom (ALCL) i Sezarijev sindrom) ili Hodgkinov limfom (HL).
[0016] U određenim realizacijama, hematološki malignitet je relapsiran ili refraktoran.
[0017] Sadašnje realizacije se mogu potpunije razumeti pozivanjem na detaljan opis i primere, koji imaju za cilj da daju primer neograničavajuć ih realizacija. Pronalazak je izložen u priloženom skupu patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS
DEFINICIJE
[0018] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišć eni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u ovoj oblasti. Svi patenti, prijave, objavljene prijave i druge publikacije su uključene referencom u celosti. U slučaju da postoji više definicija za termin koji se navode ovde, one u ovom odeljku imaju prednost osim ako nije drugačije navedeno.
[0019] Kako se ovde koristi, i u specifikaciji i prateć im patentnim zahtevima, neodređeni članovi "a" i "an" i određeni član "the" uključuju množinu kao i pojedinačne reference, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije.
[0020] Kako se ovde koristi, izrazi "sadrži" i "uključujuć i" se mogu koristiti naizmenično. Termini "sadrži" i "uključuju ć i" treba da se tumače kao da specificiraju prisustvo navedenih karakteristika ili komponenti na koje se poziva, ali ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više karakteristika, ili komponenti, ili njihovih grupa. Dodatno, termini "sadrži" i "uključujuć i" imaju za cilj da uključe primere obuhva ć ene terminom "sastoji se od". Shodno tome, termin "koji se sastoji od" može da se koristi umesto izraza "sadrži" i "uključuje" da bi se obezbedile specifičnije realizacije pronalaska.
[0021] Termin "sastoji se od" znači da predmet ima najmanje 90%, 95%, 97%, 98% ili 99% navedenih karakteristika ili komponenti od kojih se sastoji. U drugom aspektu, termin "koji se sastoji od" isključuje iz obima bilo koju narednu referencu bilo koje druge karakteristike ili komponente, osim onih koje nisu suštinske za tehnički efekat koji treba postić i.
[0022] Kako se ovde koristi, termin "ili" treba da se tumači kao inkluzivno "ili" što znači bilo koju ili bilo koju kombinaciju. Prema tome, „A, B ili C“ znači bilo šta od sledeć eg: „A; B; C; A i B; A i C; B i C; A, B i C“. Izuzetak od ove definicije ć e se pojaviti samo kada je kombinacija elemenata, funkcija, koraka ili radnji na neki način inherentno međusobno ekskluzivna.
[0023] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva(e) so(e)" odnosi se na so pripremljenu od farmaceutski prihvatljive netoksične kiseline ili baze uključujuć i neorgansku kiselinu i bazu i organsku kiselinu i bazu. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli jedinjenja datog ovde uključuju, ali nisu ograničene na metalne soli napravljene od aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka ili organske soli napravljene od lizina, N,N'-dibenziletilendiamina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glukamin) i prokaina. Pogodne netoksične kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, neorganske i organske kiseline kao što su sirć etna, alginska, antranilna, benzensulfonska, benzojeva, kamforsulfonska, limunska, etensulfonska, mravlja, fumarna, furoična, galakturonska, glukonska, glutaglukuronska, , glikolna, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, mlečna, maleinska, jabučna, bademova, metansulfonska, sluzava, azotna, pamoična, pantotenska, fenilsirć etna, fosforna, propionska, salicilna, stearinska, jantarna, sulfo-sulfonska, p-toluensulfonska kiselina. Drugi su dobro poznati u struci, videti na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing, Easton PA (1990) ili Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. izdanje, Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0024] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "stereoizomer" ili "stereomerno čist" označava jedan stereoizomer jedinjenja koji je suštinski slobodan od drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čisto jedinjenje koje ima jedan hiralni centar bić e u suštini oslobođeno suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereomerno čisto jedinjenje koje ima dva hiralna centra bić e u suštini bez drugih dijastereomera jedinjenja. Tipično stereomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80% težine jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20% težine drugih stereoizomera jedinjenja, već e od oko 90% težine jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10% po težini ostalih stereoizomera jedinjenja, više od oko 95% po težini jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5% po težini ostalih stereoizomera jedinjenja, ili više od oko 97% po težini jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3% težinskih ostalih stereoizomera jedinjenja. Jedinjenja mogu imati hiralne centre i mogu se pojaviti kao racemati, pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, i njihove smeše. Svi takvi izomerni oblici su uključeni u ovde date realizacije, uključujuć i njihove mešavine.
[0025] Upotreba stereomerno čistih oblika takvih jedinjenja, kao i upotreba smeša tih oblika, obuhvać eni su ovde navedenim realizacijama. Na primer, smeše koje sadrže jednake ili nejednake količine enantiomera određenog jedinjenja mogu se koristiti u metodama i kompozicijama koje su ovde date. Ovi izomeri mogu biti asimetrično sintetizovani ili razdvojeni korišć enjem standardnih tehnika kao što su hiralne kolone ili hiralna sredstva za razdvajanje. Videti, npr., Jackues, J., et al., Enantiomeri, racemati i rezolucije (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGrav-Hill, NY, 1962); Vilen, S.H., Tabele sredstava za razdvajanje i optičke rezolucije str. 268 (E.L. Eliel, ur., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Odvajanje enantiomera: sintetičke metode (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Nemačka, 2014); Toda, F., Odvajanje enantiomera: osnove i praktične metode (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Metode hiralne separacije za farmaceutske i biotehnološke proizvode (John Wiley & Sons, 2011).
[0026] Podrazumeva se da ovde data jedinjenja mogu da sadrže hiralne centre. Takvi hiralni centri mogu biti ili (R) ili (S) konfiguracije, ili mogu biti njihova mešavina. Podrazumeva se da hiralni centri ovde datih jedinjenja mogu biti podvrgnuti epimerizaciji in vivo. Kao takav, stručnjak u ovoj oblasti ć e prepoznati da je primena jedinjenja u njegovom (R) obliku ekvivalentna, za jedinjenja koja su podvrgnuta epimerizaciji in vivo, davanju jedinjenja u njegovom (S) obliku.
[0027] Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)-, ili (D)- i (L)-izomeri mogu biti pripremljeni korišć enjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišć enjem konvencionalnih tehnika, kao što je hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi.
[0028] "Tautomeri" se odnose na izomerne oblike jedinjenja koji su u ravnoteži jedan sa drugim. Koncentracije izomernih oblika zavisić e od sredine u kojoj se nalazi jedinjenje i mogu se razlikovati u zavisnosti od, na primer, da li je spoj čvrst ili je u organskom ili vodenom rastvoru. Na primer, u vodenom rastvoru, pirazoli mogu da ispolje sledeć e izomerne oblike, koji se međusobno nazivaju tautomeri:
[0029] Kao što će lako razumeti stručnjak u ovoj oblasti, širok spektar funkcionalnih grupa i drugih struktura može pokazati tautomerizam i svi tautomeri jedinjenja su u okviru jedinjenja kako je ovde dato.
[0030] Takođe treba napomenuti da jedinjenje koje je ovde dato može sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma. Na primer, jedinjenja mogu biti radioaktivno obeležena radioaktivnim izotopima, kao što su za na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I), sumpor-35 (<35>S) ili ugljenik-14 (<14>C), ili mogu biti izotopski obogać eni, kao što je deuterijum (<2>H), ugljenik-13 (<13>C), ili azot-15 (<15>N). Kako se ovde koristi, "izotopolog" je izotopski obogać eno jedinjenje. Izraz "izotopski oboga ć en" odnosi se na atom koji ima izotopski sastav drugačiji od prirodnog izotopskog sastava tog atoma. "Izotopski obogać en" se takođe može odnositi na jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom koji ima izotopski sastav drugačiji od prirodnog izotopskog sastava tog atoma. Termin "izotopski sastav" odnosi se na količinu svakog izotopa prisutnog za dati atom. Radioaktivno obeležena i izotopski obogać ena jedinjenja su korisna kao terapeutski agensi, npr., terapeutski agensi protiv raka, istraživački reagensi, npr., reagensi za ispitivanje vezivanja, i dijagnostički agensi, npr., in vivo agensi za snimanje. Sve izotopske varijacije jedinjenja, radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvać ene obimom jedinjenja kako je ovde dato. U nekim realizacijama, ovde su obezbeđeni izotopolozi jedinjenja, na primer, izotopolozi su jedinjenja obogać ena deuterijumom, ugljenikom-13 (<13>C) i/ili azotom-15 (<15>N). Kako se ovde koristi, "deuterisan" označava jedinjenje u kome je najmanje jedan vodonik (H) zamenjen deuterijumom (označeno sa D ili<2>H), to jest, jedinjenje je obogać eno deuterijumom na najmanje jednoj poziciji.
[0031] Podrazumeva se da, nezavisno od stereomernog ili izotopskog sastava, svako jedinjenje dato ovde može biti obezbeđeno u obliku bilo koje od ovde datih farmaceutski prihvatljivih soli. Podjednako, podrazumeva se da izotopska kompozicija može da varira nezavisno od stereomerne kompozicije svakog jedinjenja datog ovde. Dalje, izotopska kompozicija, iako je ograničena na one elemente prisutne u odgovarajuć em jedinjenju ili njegovoj soli, može inače da varira nezavisno od izbora farmaceutski prihvatljive soli odgovarajuć eg jedinjenja.
[0032] Treba napomenuti da ako postoji neslaganje između prikazane strukture i naziva za tu strukturu, prikazanoj strukturi treba pridati već u težinu.
[0033] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje" označava ublažavanje, u celini ili delimično, poremeć aja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poreme ć ajem, boleš ć u ili stanjem ili usporavanje ili zaustavljanje daljeg napredovanja ili pogoršanja tih simptoma, ili ublažavanje ili iskorenjivanje uzroka(a) samog poremeć aja, bolesti ili stanja.
[0034] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "sprečavanje" označava metod odlaganja i/ili sprečavanja početka, ponavljanja ili širenja, u celini ili delimično, poremeć aja, bolesti ili stanja; sprečavanje subjekta da dobije poremeć aj, bolest ili stanje; ili smanjenje rizika subjekta da dobije poreme ć aj, bolest ili stanje.
[0035] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "lečenje" obuhvata sprečavanje ponovnog pojavljivanja određene bolesti ili poremeć aja kod pacijenta koji je patio od njega, produžavaju ć i vreme remisije kod pacijenta koji je patio od bolesti ili poremeć aja, smanjenje stope mortaliteta pacijenata i/ili održavanje smanjenja težine ili izbegavanja simptoma povezanih sa bolešć u ili stanjem koje se leči.
[0036] Kako se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "efikasna količina" u vezi sa jedinjenjem označava količinu koja je podobna da leči, spreči ili kontroliše poreme ć aj, bolest ili stanje, ili njihove simptome.
[0037] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "subjekat" ili "pacijent" uključuje životinju, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na, životinju kao što su krava, majmun, konj, ovca, svinja, piletina, ć urka, prepelica, mačka, pas, miš, pacov, zec ili zamorac, u jednom aspektu sisar, u drugom obliku čovek.
[0038] Kako se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, izraz "relaps" se odnosi na poremeć aj, bolest ili stanje koje je reagovalo na lečenje (npr. postiglo je potpun odgovor) a zatim imalo progresiju. Tretman može uključivati jednu ili više linija terapije. U jednom aspektu, poremeć aj, bolest ili stanje je prethodno lečeno jednom ili više linija terapije. U drugom aspektu, poremeć aj, bolest ili stanje je prethodno lečeno jednom, dve, tri ili četiri linije terapije. U jednom aspektu, poremeć aj, bolest ili stanje je hematološki malignitet, kao što je, na primer, MZL (uključujuć i SMZL), BL, MM (uključuju ć i PCL), MDS, AML (uključuju ć i AML B- ć elija), ALL, TCL (uključuju ć i ALCL i Sezarijev sindrom) ili HL.
[0039] Kako se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, termin "refraktorni" se odnosi na poremeć aj, bolest ili stanje koje nije reagovalo na prethodni tretman koji može uključivati jednu ili više linija terapije. U jednom aspektu, poremeć aj, bolest ili stanje su prethodno lečeni jednom, dva, tri ili četiri linije terapije. U jednom aspektu, poremeć aj, bolest ili stanje je prethodno lečeno sa dve ili više linija lečenja i ima manje od potpunog odgovora (CR) na najnoviji režim koji sadrži sistemsku terapiju. U jednom aspektu, poremeć aj, bolest ili stanje je hematološki malignitet, kao što je, na primer, MZL (uključujuć i SMZL), BL, MM (uključuju ć i PCL), MDS, AML (uključuju ć i AML B-ć elija), ALL, TCL (uključuju ć i ALCL i Sezarijev sindrom) ili HL.
[0040] U kontekstu raka, na primer, hematološkog maligniteta, inhibicija se može proceniti inhibicijom progresije bolesti, inhibicijom rasta tumora, smanjenjem primarnog tumora, ublažavanjem simptoma povezanih sa tumorom, inhibicijom faktora izlučenih tumora, odložena pojava primarnih ili sekundarnih tumora, usporen razvoj primarnih ili sekundarnih tumora, smanjena pojava primarnih ili sekundarnih tumora, usporena ili smanjena težina sekundarnih efekata bolesti, zaustavljen rast tumora i regresija tumora, poveć ano vreme do progresije (TTP), pove ć ano preživljavanje bez progresije (PFS), poveć ano ukupno preživljavanje (OS), između ostalog. OS kako se ovde koristi označava vreme od početka lečenja do smrti od bilo kog uzroka. TTP kako se ovde koristi označava vreme od početka lečenja do progresije tumora; TTP ne uključuje smrtne slučajeve. U jednom aspektu, PFS označava vreme od početka lečenja do napredovanja tumora ili smrti. U jednom aspektu, PFS označava vreme od prve doze jedinjenja do prve pojave progresije bolesti ili smrti od bilo kog uzroka. U jednom aspektu, stope PFS se izračunavaju korišć enjem Kaplan-Meierovih procena. Opstanak bez događaja.
[0041] (EFS) označava vreme od početka lečenja do bilo kakvog neuspeha lečenja, uključujuć i progresiju bolesti, prekida lečenja iz bilo kog razloga ili smrti. U jednom aspektu, ukupna stopa odgovora (ORR) označava procenat pacijenata koji postižu odgovor. U jednom aspektu, ORR označava zbir procenta pacijenata koji postižu potpune i delimične odgovore. U jednom aspektu, ORR označava procenat pacijenata čiji je najbolji odgovor ≥ delimičan odgovor (PR). U jednom aspektu, trajanje odgovora (DoR) je vreme od postizanja odgovora do relapsa ili progresije bolesti. U jednom aspektu, DoR je vreme od postizanja odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR) do relapsa ili progresije bolesti. U jednom aspektu, DoR je vreme od prve dokumentacije odgovora do prve dokumentacije o progresivnoj bolesti ili smrti. U jednom aspektu, DoR je vreme od prve dokumentacije odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR) do prve dokumentacije o progresivnoj bolesti ili smrti. U jednom aspektu, vreme do odgovora (TTR) označava vreme od prve doze jedinjenja do prve dokumentacije odgovora. U jednom aspektu, TTR označava vreme od prve doze jedinjenja do prve dokumentacije odgovora ≥ delimičnog odgovora (PR). U krajnjem slučaju, potpuna inhibicija se ovde pominje kao prevencija ili hemoprevencija. U ovom kontekstu, termin "prevencija" uključuje ili sprečavanje pojave klinički evidentnog karcinoma u potpunosti ili sprečavanje početka pretklinički evidentnog stadijuma raka. Ova definicija takođe treba da obuhvati prevenciju transformacije u maligne ć elije ili da zaustavi ili preokrene progresiju premalignih ć elija u maligne ć elije. Ovo uključuje profilaktički tretman onih koji su u riziku od razvoja raka.
[0042] U određenim realizacijama, stabilna bolest ili njen nedostatak može se odrediti metodama poznatim u tehnici, kao što su procena simptoma pacijenata, fizički pregled, vizuelizacija tumora koji je snimljen, na primer korišć enjem FDG-PET (fluorodeoksiglukozna pozitronska emisiona tomografija), PET/CT (pozitronska emisiona tomografija/kompjuterska tomografija) skeniranje, MRI (magnetna rezonanca) mozga i kičme, CSF (cerebrospinalna tečnost), oftalmološki pregledi, uzorkovanje staklene tečnosti, fotografija mrežnjače, procena koštane srži i drugi uobičajeni prihvać eni modaliteti evaluacije.
[0043] Kako se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno, termini "zajedno davanje" i "u kombinaciji sa" uključuju primenu jednog ili više terapeutskih agenasa (ili na primer, jedinjenje koje je ovde dato i drugo sredstvo protiv karcinoma, ili sredstvo za podršku) bilo istovremeno ili uzastopno bez posebnih vremenskih ograničenja. U jednom aspektu, agensi su prisutni uć eliji ili u telu pacijenta u isto vreme ili istovremeno ispoljavaju svoje biološko ili terapeutsko dejstvo. U jednom aspektu, terapeutski agensi su u istoj kompoziciji ili jediničnom doznom obliku. U drugom izvođenju, terapeutski agensi su u odvojenim kompozicijama ili jediničnim doznim oblicima.
[0044] Izraz "sredstvo za podršku" odnosi se na bilo koju supstancu koja leči, sprečava ili upravlja neželjenim efektom od tretmana drugim terapeutskim agensom.
[0045] Kako se ovde koristi, i osim ako nije drugačije naznačeno, termini "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili doznog oblika, znače dozu, količinu, ili težinski procenat za koji je stručnjak sa uobičajenim iskustvom u struci prepoznao da obezbeđuje farmakološki efekat ekvivalentan onom dobijenom od specificirane doze, količine ili težinskog procenta. U jednom aspektu, termini "oko" i "približno", kada se koriste u ovom kontekstu, podrazumevaju dozu, količinu ili težinski procenat unutar 30%, unutar 20%, unutar 15%, unutar 10% ili unutar 5%, navedene doze, količine ili procenta težine.
JEDINJENJA
[0046] Za upotrebu u metodama koji su ovde dati je jedinjenje (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1)- il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion, koji se naziva "Jedinjenje 1":
ili njegov tautomer, izotopolog ili farmaceutski prihvatljiva so. Ovde je obezbeđeno Jedinjenje 1 za upotrebu u metodima lečenja koji su ovde dati.
[0047] Takođe je obezbeđeno za upotrebu u metodima koji su ovde dati je jedinjenje (R)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion, koji se naziva „Jedinjenje 2“:
ili njehov tautomer, izotopolog ili farmaceutski prihvatljiva so. Ovde je obezbeđeno Jedinjenje 2 za upotrebu u metodima lečenja koji su ovde dati.
[0048] Predviđeno za upotrebu u metodima koji su ovde dati je jedinjenje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil) )benzil)amino)izoindolin-1,3-dion, koji se naziva "Jedinjenje 3":
ili njegov enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. Ovde je obezbeđeno Jedinjenje 3 za upotrebu u metodima lečenja koji su ovde dati.
[0049] U jednom aspektu, Jedinjenje 1 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, tautomer Jedinjenja 1 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, izotopolog Jedinjenja 1 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja 1 se koristi u metodima koji su ovde dati.
[0050] U jednom aspektu, Jedinjenje 2 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, tautomer Jedinjenja 2 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, izotopolog Jedinjenja 2 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja 2 se koristi u metodima koji su ovde dati.
[0051] U jednom aspektu, Jedinjenje 3 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, enantiomer Jedinjenja 3 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, mešavina enantiomera Jedinjenja 3 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, tautomer Jedinjenja 3 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, izotopolog Jedinjenja 3 se koristi u metodima koji su ovde dati. U jednom aspektu, farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja 3 se koristi u metodima koji su ovde dati.
METODE LEČENJA I PREVENCIJA
I. HEMATOLOŠKI MALIGNITETI
[0052] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil))benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, mešavina enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje hematološkim malignitetima.
[0053] U određenim realizacijama, hematološki maligniteti su oblici hematološkog maligniteta uključujuć i leukemiju, limfom, multipli mijelom i mijelodisplastične sindrome (MDS).
[0054] U specifičnijim rešenjima, hematološki malignitet može biti limfom marginalne zone (MZL) (uključujuć i limfom marginalne zone slezine (SMZL)), Burkitov limfom (BL), multipli mijelom (MM) (uključujuć i leukemiju plazma ć elija (PCL), mijelodisplastični sindrom (MDS), akutnu mijeloičnu leukemiju (AML) (uključujuć i AML B- ć elija), akutnu limfocitnu leukemiju (ALL), T-ć elijski limfom (TCL) (uključuju ć i anaplastični limfom velikih ć elija (ALCL) i Sezarijev sindrom) ili Hodgkinov limfom (HL).
[0055] U određenim realizacijama, hematološki malignitet nije ne-Hodgkinov limfom (NHL). U jednom aspektu, hematološki malignitet nije difuzni limfom velikih B-ć elija (DLBCL), folikularni limfom (FL), limfom ć elija plašta (MCL) ili primarni limfom centralnog nervnog sistema (PCNSL).
[0056] U određenim realizacijama, hematološki malignitet nije hronična limfocitna leukemija/mali limfocitni limfom (CLL/SLL).
[0057] U jednom aspektu, hematološki malignitet je MZL. U jednom aspektu, MZL je SMZL.
[0058] U jednom aspektu, hematološki malignitet je BL.
[0059] U jednom aspektu, hematološki malignitet je MM. U jednom aspektu, MM je PCL.
[0060] U jednom aspektu, hematološki malignitet je MDS.
[0061] U jednom aspektu, hematološki malignitet je AML. U jednom aspektu, AML je AML B- ć elija.
[0062] U jednom aspektu, hematološki malignitet je ALL.
[0063] U jednom aspektu, hematološki malignitet je TCL. U jednom aspektu, TCL je ALCL. U jednom aspektu, TCL je Sezarijev sindrom.
[0064] U jednom aspektu, hematološki malignitet je HL.
[0065] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je hematološki malignitet MZL, BL, MM, MDS, AML, ALL, TCL ili HL.
[0066] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je hematološki malignitet MZL, BL, MM, MDS, AML, ALL, TCL ili HL.
[0067] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je hematološki malignitet MZL, BL, MM, MDS, AML, ALL, TCL ili HL.
[0068] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za prevenciju hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za prevenciju hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0069] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za upravljanje hematološkim malignitetom, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za lečenje hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za lečenje hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0070] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0071] U jednom aspektu, hematološki malignitet je novodijagnostikovani hematološki malignitet. U jednom aspektu, hematološki malignitet je relapsirajuć i ili refraktorni hematološki malignitet (R/R hematološki malignitet).
[0072] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0073] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0074] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0075] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0076] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod za upravljanje novodijagnostikovanim hematološkim malignitetom, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0077] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja relapsiranog ili refraktornog hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0078] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0079] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog hematološkog maligniteta, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0080] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsiranog ili refraktornog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0081] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod za upravljanje relapsirajućim ili refraktornim hematološkim malignitetom, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0082] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima hematološke maligne bolesti. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) može da se izvede kod subjekata koji se podvrgnu proceni koštane srži radi potvrde refraktornog hematološkog maligniteta, koji obuhvata davanje subjekta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0082] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđene metode za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomere, izotopologe, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima hematološke maligne bolesti. U jednom aspektu, detekcija minimalnih rezidualnih bolesti (MRD) može da se izvede kod subjekata koji se podvrgnu proceni koštane srži radi potvrđivanja kompletnog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima hematološke maligne bolesti. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisano, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za pacijente koji imaju hematološke maligne bolesti. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima hematološke maligne bolesti. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomere, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima hematološke maligne bolesti. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima hematološke maligne bolesti. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do progresije kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera , mešavine enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima hematološke maligne bolesti. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima hematološke maligne bolesti.
[0083] Ovde dati metodi obuhvataju lečenje pacijenta bez obzira na starost pacijenta. U nekim realizacijama, subjekt je 18 godina ili stariji. U drugim realizacijama, subjekt je stariji od 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ili 70 godina. U drugim realizacijama, subjekt je mlađi od 65 godina. U drugim realizacijama, subjekt je stariji od 65 godina.
II. LIMFOM
1. Limfom marginalne zone (MZL)
[0084] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil))benzil)amino)izoindolin-1,3-diona ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje MZL.
[0085] U jednom aspektu, MZL je SMZL.
[0086] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njihovog tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
1
[0087] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
ili njihovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0088] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0089] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0090] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod upravljanja MZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod upravljanja MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod upravljanja MZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0091] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0092] U jednom aspektu, MZL je novodijagnostikovana MZL. U jednom aspektu, MZL je relapsna ili refraktorna MZL (R/R MZL). U jednoj realizaciji, SMZL je novodijagnostikovana SMZL. U jednom aspektu, SMZL je relapsni ili refraktorni SMZL (R/R SMZL).
[0093] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog SMZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0094] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja novodijagnostikovanog SMZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0095] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog SMZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0096] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog SMZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0097] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog SMZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0098] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog MZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog SMZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0099] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog MZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja relapsiranog ili refraktornog SMZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0100] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog SMZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0101] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsirajućeg ili refraktornog MZL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsirajućeg ili refraktornog SMZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0102] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog MZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog SMZL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0103] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MZL. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) može se izvršiti kod subjekata koji se podvrgavaju proceni koštane srži radi potvrde potpunog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MZL. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MZL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenata, koji se sastoje od davanja terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MZL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MZL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MZL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do progresije kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MZL. U drugoj realizaciji, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MZL.
2. Burkitov limfom (BL)
[0104] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil))benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje BL.
[0105] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0106] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0107] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0108] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za prevenciju BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0109] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za upravljanje BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za upravljanje BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za upravljanje BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0110] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0111] U jednom aspektu, BL je novodijagnostikovana BL. U jednom aspektu, BL je relapsiran ili refraktoran BL (R/R BL).
[0112] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0113] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane BL, koji se sastoji od davanja
1
subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0114] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0115] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0116] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0117] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0118] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0119] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog BL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0120] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsiranog ili refraktornog BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0121] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod za lečenje relapsiranog ili refraktornog BL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0122] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima BL. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) se može izvesti kod subjekata koji se podvrgavaju proceni koštane srži radi potvrde potpunog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđene metode za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima BL. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisano, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima BL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima BL. U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima BL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., jedinjenja 1, jedinjenja 2 ili jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima BL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do napredovanja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima BL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., jJedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima BL.
3. T-ć elijski limfom (TCL)
[0123] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil))benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje TCL.
[0124] U određenim realizacijama, TCL je ALCL (ALCL). U određenim realizacijama, TCL je Sezarijev sindrom.
[0125] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja TCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0126] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja TCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0127] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja TCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0128] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije TCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije TCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije TCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0129] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod upravljanja TCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod upravljanja TCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod upravljanja TCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0130] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0131] U jednom aspektu, TCL je novodijagnostikovana TCL. U jednom aspektu, TCL je relapsirani ili refraktorni TCL (R/R TCL). U jednom aspektu, ALCL je novodijagnostikovana ALCL. U jednom aspektu, ALCL je relapsni ili refraktorni ALCL (R/R ALCL). U jednoj realizaciji, Sezarijev sindrom je novodijagnostikovan Sezarijev sindrom. U jednom aspektu, Sezarijev sindrom je relapsirani ili refraktorni Sezarijev sindrom (R/R Sezarijev sindrom).
[0132] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane TCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane ALCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja
1
novodijagnostikovanog Sezarijevog sindroma, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0133] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane TCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog ALCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog Sezarijevog sindroma, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0134] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog TCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog ALCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog Sezarijevog sindroma, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0135] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovane TCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog ALCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog Sezarijevog sindroma, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr., jJedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 , ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0136] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod za upravljanje novodijagnostikovanim TCL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod za upravljanje novodijagnostikovanim ALCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog Sezarijevog sindroma, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0137] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja relapsiranog ili refraktornog TCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja relapsiranog ili refraktornog ALCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja relapsiranog ili refraktornog Sezarijevog sindroma, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0138] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja relapsiranog ili refraktornog TCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja relapsiranog ili refraktornog ALCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog Sezarijevog sindroma, koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebna terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0139] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog TCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog ALCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja relapsiranog ili refraktornog Sezarijevog sindroma, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0140] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsirajućeg ili refraktornog TCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za prevenciju recidiva ili refraktornog stanja ALCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsirajućeg ili refraktornog Sezarijevog sindroma, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja
1
datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0141] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog TCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod za upravljanje relapsiranim ili refraktornim ALCL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom aspektu, ovde je obezbeđen metod za lečenje relapsiranog ili refraktornog Sezarijevog sindroma, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0142] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima TCL. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) se može izvesti kod subjekata koji se podvrgavaju proceni koštane srži radi potvrde potpunog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima TCL. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde opisano, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima TCL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima TCL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima TCL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima TCL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do napredovanja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima TCL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanje bez bolesti kod pacijenta, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, da pacijentu koji ima TCL.
4. Hodgkinov limfom (HL)
[0143] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil))benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, smeše enantiomere, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje HL.
[0144] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0145] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
1
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0146] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0147] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije HL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije HL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije HL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0148] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja HL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0149] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0150] U jednom aspektu, HL je novodijagnostikovana HL. U jednom aspektu, HL je relapsna ili refraktorna HL (R/R HL).
[0151] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog HL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0152] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane HL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0153] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0154] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0155] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0156] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0157] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0158] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog HL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0159] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsiranog ili refraktornog HL, koji obuhvata
1
davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0160] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog HL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0161] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima HL. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) se može izvesti kod subjekata koji se podvrgavaju proceni koštane srži radi potvrde potpunog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđene metode za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima HL. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđene metode za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima HL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima HL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koje obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima HL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima HL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do napredovanja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima HL. U drugoj realizaciji, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima HL.
III. MULTIPLA MIJELOM (MM)
[0162] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil))benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje MM.
[0163] U određenim realizacijama, MM je PCL.
[0164] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0165] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
1
ili njegovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0166] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0167] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MM, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0168] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MM, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MM, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0169] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0170] U jednom aspektu, MM je novodijagnostikovana MM. U jednom aspektu, MM je relapsni ili refraktorni MM (R/R MM). U jednom aspektu, PCL je novodijagnostikovana PCL. U jednom aspektu, PCL je relapsni ili refraktorni PCL (R/R PCL).
[0171] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MM, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog PCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0172] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja novodijagnostikovanog PCL-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0173] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MM, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja novodijagnostikovanog PCL-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0174] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog PCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, na primer, Jedinjenja 1,
2
Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0175] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog PCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, jJedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 , ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0176] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog PCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0177] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja relapsiranog ili refraktornog MM, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja relapsiranog ili refraktornog PCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0178] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog MM, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog PCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0179] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsiranog ili refraktornog MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsiranog ili refraktornog PCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0180] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog MM, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog PCL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0181] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MM. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) se može izvesti kod subjekata koji se podvrgavaju proceni koštane srži radi potvrde potpunog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđene metode za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MM. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđene metode za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MM. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MM. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MM. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MM. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do napredovanja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MM. U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MM.
IV. LEUKEMIJA
1. Akutna mijeloidna leukemija (AML)
[0182] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil))benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje AML.
[0183] U određenim realizacijama, AML je AML B-ć elija.
[0184] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja AML-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0185] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja AML-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
ili njegovog tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0186] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja AML-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0187] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije AML, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije AML, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije AML, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0188] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za lečenje AML, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za lečenje AML, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za lečenje AML, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0189] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0190] U jednom aspektu, AML je novodijagnostikovana AML. U jednom aspektu, AML je relapsna ili refraktorna AML (R/R AML). U jednom aspektu, AML B-ć elija je novodijagnostikovana AML B- ć elija. U jednom aspektu, AML B- ć elija je relapsna ili refraktorna AML B-ć elija (R/R B- ć elija AML).
[0191] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog AML-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane AML B-ć elije, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0192] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane AML, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane AML B-ć elije, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0193] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane AML, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog AML-a B-ć elija, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0194] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovane AML, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog AML-a B-ć elija, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0195] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovane AML, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog AML-a B- ć elija, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0196] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog AML-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen postupak lečenja relapsnog ili refraktornog AML-a B-ć elija, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0197] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja relapsnog ili refraktornog AML-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog AML-a B-ć elija, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0198] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog AML-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog AML-a B-ć elija, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0199] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsnog ili refraktornog AML-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, na primer, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsnog ili refraktornog AML-a B-ć elija, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0200] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog AML-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog AML-a B-ć elija, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je ovde dato, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0201] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđene metode za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa AML. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) može se izvršiti kod subjekata koji se podvrgavaju proceni koštane srži radi potvrde potpunog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđene
2
metode za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima AML. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima AML. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa AML. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koji se sastoje od davanja terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa AML. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima AML. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do napredovanja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa AML. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji se sastoje od davanja terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima AML.
2. Akutna limfocitna leukemija (ALL)
[0202] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil) )benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje ALL.
[0203] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja ALL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njihovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0204] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja ALL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
ili njihovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0205] U jednom aspektu, ovde je dat metod lečenja ALL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0206] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije ALL-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije ALL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za prevenciju ALL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0207] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za upravljanje ALL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod upravljanja ALL-om, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za upravljanje ALL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0208] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0209] U jednom aspektu, ALL je novo dijagnostikovana ALL. U jednom aspektu, ALL je relapsna ili refraktorana ALL (R/R ALL).
[0210] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog ALL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0211] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog ALL-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0212] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog ALL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0213] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog ALL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0214] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod za upravljanje novodijagnostikovanim ALL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0215] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog ALL-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0216] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog ALL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0217] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog ALL-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0218] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsiranog ili refraktornog ALL, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0219] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsiranog ili refraktornog ALL, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0220] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili
2
stabilne bolesti, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima ALL. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) se može izvesti kod subjekata koji se podvrgavaju proceni koštane srži radi potvrde potpunog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima ALL. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od davanja terapeutski efikasne količine jedinjenja ovde opisanog, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima ALL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima ALL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima ALL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima ALL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do napredovanja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima ALL. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima ALL.
V. Mijelodisplastični sindromi (MDS)
[0221] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za korišć enje 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje, prevenciju ili upravljanje MDS-om.
[0222] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 formule:
ili njihovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0223] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2 formule:
ili njihovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0224] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3 formule:
2
ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0225] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MDS-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MDS-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije MDS-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0226] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za upravljanje MDS-om, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod za upravljanje MDS-om, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0227] U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u jednoj ili više linija terapije. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje jednoj prethodnoj terapiji. U jednom aspektu, subjekt nije uspeo u najmanje dve prethodne terapije.
[0228] U jednom aspektu, MDS su novodijagnostikovani MDS. U jednom aspektu, MDS su relapsni ili refraktorni MDS (R/R MDS).
[0229] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0230] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0231] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MDS-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0232] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije novodijagnostikovanog MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0233] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod lečenja novodijagnostikovanog MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomere, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0234] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0235] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 2, ili njegovog tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0236] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod lečenja relapsnog ili refraktornog MDS-a, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0237] U jednom aspektu, ovde je obezbeđen metod prevencije relapsnog ili refraktornog MDS-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0238] U sledeć oj varijanti, ovde je obezbeđen metod za lečenje relapsnog ili refraktornog MDS-a, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja datog ovde, npr. Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0239] U sledeć oj varijanti, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje potpunog odgovora, delimičnog odgovora ili stabilne bolesti, koje obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, mešavine enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MDS. U jednom aspektu, detekcija minimalne rezidualne bolesti (MRD) može se
2
izvršiti kod subjekata koji se podvrgavaju proceni koštane srži radi potvrde potpunog odgovora (CR). U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni metodi za postizanje minimalne negativnosti rezidualne bolesti (MRD) kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MDS. U jednom aspektu, MRD negativnost se meri u perifernoj krvi i/ili koštanoj srži. U jednom aspektu, MRD negativnost traje najmanje 3 meseca. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja, preživljavanja bez progresije, preživljavanja bez događaja, vremena do progresije ili preživljavanja bez bolesti kod pacijenta, koje se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde odnosno Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MDS. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja ukupnog preživljavanja kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MDS. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez napredovanja bolesti kod pacijenta, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MDS. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez događaja kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MDS. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja vremena do progresije kod pacijenta, koji obuhvataju davanje terapeutski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu sa MDS. U drugom aspektu, ovde su obezbeđeni postupci za postizanje poveć anja preživljavanja bez bolesti kod pacijenata, koji se sastoje od primene terapeutski efikasne količine jedinjenja opisanog ovde, npr., Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu koji ima MDS.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I NAČINI PRIMENE
[0240] Jedinjenje koje je ovde dato može se davati subjektu oralno, lokalno ili parenteralno u konvencionalnom obliku preparata, kao što su kapsule, mikrokapsule, tablete, granule, prah, pastile, pilule, supozitorije, injekcije, suspenzije, sirupi , flasteri, kreme, losioni, masti, gelovi, sprejevi, rastvori i emulzije. Pogodne formulacije se mogu pripremiti metodama koje se obično koriste korišć enjem konvencionalnih, organskih ili neorganskih aditiva, kao što su razblaživač (npr., saharoza, skrob, manitol, sorbitol, laktoza, glukoza, celuloza, talk, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat), vezivo (na primer, celuloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, polipropilpirolidon, polivinilpirolidon, želatin, guma arabika, polietilenglikol, saharoza ili skrob), dezintegrant (npr. skrob, karboksimetilceluloza sa niskim sadržajem, karboksimetilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksil-propiluloza), dezintegrant (npr. skrob, karboksimetilceluloza, hidroksipropil skrob, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, natrijum bikarbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum citrat), lubrikant (npr. magnezijum stearat, laka anhidrovana silicijum-sulfatna kiselina), agens za oksidaciju silicijum-sulfata, mazivo na primer, limunska kiselina, mentol, glicin ili narandžasti prah), konzervans (npr. natrijum benzoat, natrijum bisulfit, metilparaben ili propilparaben), stabilizator (npr. limunska kiselina, natrijum citrat ili sirć etna kiselina), sredstvo za suspendovanje (npr. metilceluloza, polivinil piroliklon ili aluminijum stearat), sredstvo za dispergovanje (npr. hidroksipropilmetilceluloza), voda i bazni vosak (npr. kakao puter, beli petrolatum ili polietilen glikol). Efikasna količina jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji može biti na nivou koji ć e imati željeni efekat i za oralnu i za parenteralnu primenu.
[0241] Jedinjenje koje je ovde dato može se davati oralno. U jednom aspektu, kada se daje oralno, ovde dato jedinjenje se daje uz obrok i vodu. U drugom aspektu, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno je dispergovano u vodi ili soku (npr. sok od jabuke ili sok od pomorandže) i oralno se primenjuje kao rastvor ili suspenzija.
[0242] Jedinjenje koje je ovde dato se takođe može primeniti intradermalno, intramuskularno, intraperitonealno, perkutano, intravenozno, subkutano, intranazalno, epiduralno, sublingvalno, intracerebralno, intravaginalno, transdermalno, rektalno, mukozno, udisanjem ili lokalno na uši, nos, oči ili kožu. Način primene je ostavljen na ocenu zdravstvenog radnika, i može delimično zavisiti od mesta medicinskog stanja.
[0243] U jednom aspektu, ovde su obezbeđene kapsule koje sadrže jedinjenje dato ovde bez dodatnog ekscipijenta. U drugom aspektu, ovde su obezbeđene kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja datog ovde i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, pri čemu farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može da sadrži razblaživač, vezivo, dezintegrant, sredstvo za vlaženje, lubrikant ili njihovu smešu. U jednom aspektu, kompozicija je farmaceutska kompozicija.
[0244] Kompozicije mogu biti u obliku tableta, tableta za žvakanje, kapsula, rastvora, parenteralnih rastvora, pastila, supozitorija i suspenzija i slično. Kompozicije se mogu formulisati tako da sadrže dnevnu dozu, ili pogodan deo dnevne doze, u jedinici doze, koja može biti jedna tableta ili kapsula ili pogodna zapremina tečnosti. U jednom aspektu, rastvori su pripremljeni od soli rastvorljivih u vodi. Generalno, sve kompozicije su pripremljene prema poznatim metodama u farmaceutskoj hemiji. Kapsule se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja datog ovde sa odgovarajuć im ekscipijensom i punjenjem odgovarajuć e količine smeše u kapsule. Uobičajeni ekscipijenti uključuju, ali nisu ograničeni na, inertne praškaste supstance kao što je skrob mnogih različitih vrsta, celuloza u prahu, posebno kristalna i mikrokristalna celuloza, šeć eri kao što su fruktoza, manitol i saharoza, brašno od žitarica i slični jestivi prahovi. Punjenje kapsula se takođe može pripremiti vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom.
[0245] Lubrikant bi mogao biti neophodan u formulaciji kapsule da bi se sprečilo da se prah lepi za iglu. Lubrikant se
2
može izabrati između takvih čvrstih materija kao što su talk, magnezijum i kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina i hidrogenizovana biljna ulja. Dezintegranti su supstance koje bubre kada se nakvase da bi razbile kapsulu i oslobodile jedinjenje. Oni uključuju skrobove, gline, celuloze, krospovidon, natrijum kroskarmelozu, natrijum skrob glikolat, algine i gume. Preciznije, kukuruzni i krompirov skrob, metilceluloza, agar, bentonit, drvena celuloza, prirodni sunđer u prahu, smole za izmenjivanje katjona, alginska kiselina, guar guma, pulpa citrusa i karboksimetil celuloza, na primer, mogu se koristiti kao i natrijum lauril sulfat. Mogu se koristiti i sredstva za klizanje, uključujuć i silicijum dioksid, talk i kalcijum silikat.
[0246] Tablete se mogu pripremiti direktnom kompresijom, vlažnom granulacijom ili suvom granulacijom. Njihove formulacije obično uključuju razblaživače, veziva, maziva i dezintegrante, kao i jedinjenje. Tipični razblaživači uključuju, na primer, različite vrste skroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcijum fosfat ili sulfat, neorganske soli kao što je natrijum hlorid i šeć er u prahu. Derivati celuloze u prahu su takođe korisni. Tipična veziva za tablete su supstance kao što su skrob, želatin i šeć eri kao što su laktoza, fruktoza, glukoza i slično. Prirodne i sintetičke gume su takođe pogodne, uključujuć i bagrem, alginate, metilcelulozu, polivinilpirolidin i slično. Polietilen glikol, etilcel-luloza i voskovi mogu poslužiti kao veziva.
[0247] Lubrikant bi mogao biti neophodan u formulaciji tablete da bi se sprečilo da se tableta zaglavi u kalupu. Lubrikant se može izabrati između takvih klizavih čvrstih materija kao što su talk, magnezijum i kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina i hidrogenizovana biljna ulja. Dezintegranti su supstance koje bubre kada se nakvase da bi razbile kapsulu i oslobodile jedinjenje. Oni uključuju skrobove, gline, celuloze, krospovidon, natrijum kroskarmelozu, natrijum skrob glikolat, algine i gume. Preciznije, kukuruzni i krompirov skrob, metilceluloza, agar, bentonit, drvena celuloza, prirodni sunđer u prahu, smole za izmenjivanje katjona, alginska kiselina, guar guma, pulpa citrusa i karboksimetil celuloza, na primer, mogu se koristiti kao i natrijum lauril sulfat. Mogu se koristiti i sredstva za klizanje, uključujuć i silicijum dioksid, talk i kalcijum silikat. Tablete mogu biti obložene šeć erom kao aromom i zaptivačem, ili zaštitnim agensima koji stvaraju film da bi se modifikovala svojstva rastvaranja tablete. Kompozicije se takođe mogu formulisati kao tablete za žvakanje, na primer, korišć enjem supstanci kao što je manitol u formulaciji.
[0248] Kada se želi primeniti jedinjenje koje je ovde dato kao supozitorija, mogu se koristiti tipične baze. Kakao puter je tradicionalna baza za supozitorije, koja se može modifikovati dodavanjem voskova kako bi se lagano podigla tačka topljenja. U širokoj su upotrebi baze za supozitorije koje se mešaju sa vodom i koje sadrže, posebno, polietilen glikole različite molekulske težine.
[0249] Efekat jedinjenja datog ovde može biti odložen ili produžen pravilnom formulacijom. Na primer, sporo rastvorljiva peleta jedinjenja datog ovde može da se pripremi i ugradi u tabletu ili kapsulu, ili kao implantabilni uređaj sa sporim oslobađanjem. Tehnika takođe uključuje pravljenje peleta sa nekoliko različitih brzina rastvaranja i punjenje kapsula mešavinom peleta. Tablete ili kapsule mogu biti obložene filmom koji je otporan na rastvaranje tokom predvidljivog vremenskog perioda. Čak se i parenteralni preparati mogu napraviti kao dugodelujuć i, rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja datog ovde u uljnim ili emulgovanim nosačima koji mu omoguć avaju da se polako disperguje u serumu.
[0250] U zavisnosti od stanja bolesti koja se leči i stanja subjekta, ovde se daju Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, mešavina enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihova farmaceutski prihvatljiva so oralnim, parenteralnim (npr. intramuskularnim, intraperitonealnim, intravenskim, CIV, intracistemalnim injekcijama ili infuzijama, subkutanim injekcijama ili implantatima), inhalacijom, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili lokalnim (npr. transdermalnim ili lokalnim) načinima primene. Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 koja su ovde data, ili enantiomeri, smeše enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti formulisani, sami ili zajedno, u odgovarajuć oj jedinici doze sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, nosačima, adjuvansima i nosačima, prikladnim za svaki način primene.
[0251] U jednom aspektu, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, se daju oralno. U drugom aspektu, jedinjenje Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 koje je ovde dato, ili njegov enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se parenteralno. U još jednom aspektu, Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 koje su ovde data, ili njihov enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli, primenjuje se intravenozno.
[0252] Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 koje je ovde dato, ili enantiomer, mešavina enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se daju kao pojedinačna doza kao što je, na primer, jedna bolus injekcija, ili oralna kapsula, tableta ili pilula; ili tokom vremena, kao što je, na primer, kontinuirana infuzija tokom vremena ili podeljene bolusne doze tokom vremena. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati više puta ako je potrebno, na primer, sve dok pacijent ne doživi stabilnu bolest ili regresiju, ili dok pacijent ne doživi progresiju bolesti ili neprihvatljivu toksičnost.
[0253] Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 koje je ovde dato, ili enantiomer, mešavina enantiomera, tautomera, izotopologa ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se davati jednom dnevno (QD), ili podeljeni u više dnevnih doza, kao što su dva puta dnevno (BID), tri puta dnevno (TID) i četiri puta dnevno (QID). Pored toga, primena može biti kontinuirana (tj. svakodnevno tokom uzastopnih dana ili svaki dan), povremeno, na primer, u ciklusima (tj. uključujuć i dane, nedelje ili mesece odmora bez leka). Kako se ovde koristi, termin "dnevno" treba da znači da se terapeutsko jedinjenje, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, dato ovde, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, daje jednom ili više puta dnevno, na primer, za period vremena. Termin "kontinuirano" ima za cilj da označi da se terapeutsko jedinjenje, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 ovde dato, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli, daje svakodnevno za neprekidan period od najmanje 7 dana do 52 nedelje. Termin "isprekidano" ili "povremeno" kako se ovde koristi ima za cilj da znači zaustavljanje i početak u
2
redovnim ili nepravilnim intervalima. Na primer, intermitentna primena Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 koja su ovde data, ili enantiomera, smeše enantiomera, tautomera, izotologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, je primena od jednog do šest dana nedeljno, primena u ciklusima (npr., dnevna primena dve do osam uzastopnih nedelja, zatim period odmora bez primene do jedne nedelje), ili primena naizmeničnim danima. Termin "cikliranje" kako se ovde koristi ima za cilj da znači da terapeutsko jedinjenje, kao što je Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 ovde dato, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, se daje dnevno ili kontinuirano, ali sa periodom odmora.
[0254] U nekim realizacijama, učestalost primene je u opsegu od oko dnevne doze do oko mesečne doze. U jednom aspektu, primena je jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom svakog drugog dana, dva puta nedeljno, jednom svake nedelje, jednom u dve nedelje, jednom u tri nedelje ili jednom u svakoj četiri nedelje. U jednom aspektu, ovde dato Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli, daju se jednom dnevno. U drugom izvođenju, ovde dato Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomer, izotopolog ili farmaceutski prihvatljiva so, daju se dva puta dnevno. U još jednom izvođenju, ovde dato Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli, daju se tri puta dnevno. U još jednom izvođenju, ovde dato Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3, ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa ili farmaceutski prihvatljive soli, daju se četiri puta dnevno.
[0255] U jednom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 u jednom ili više 7-dnevnih ciklusa lečenja. U drugom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 u danima od 1 do 5 sedmodnevnog ciklusa. U drugom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 u danima 1 do 3 sedmodnevnog ciklusa.
[0256] U jednom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 u jednom ili više ciklusa tretmana od 14 dana. U drugom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 u danima 1 do 7 četrnaestodnevnog ciklusa. U sledeć oj varijanti, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 od 1 do 10 dana četrnaestodnevnog ciklusa.
[0257] U jednom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 u jednom ili više ciklusa lečenja od 28 dana. U drugom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 od 1 do 21 dana ciklusa od 28 dana. U drugom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju davanje terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 dana 1 do 5, dana 8 do 12, dana 15 do 19 i dana 22 do 26 dana ciklusa od 28 dana. U drugom aspektu, metodi koji su ovde dati uključuju primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 od 1 do 10 dana i od 15 do 24 dana ciklusa od 28 dana.
[0258] U jednom aspektu, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 se daje jednom dnevno tokom 5 dana nakon čega sledi 2 dana odmora. U jednom aspektu, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 se daje jednom dnevno tokom 3 dana nakon čega sledi 4 dana odmora. U jednom aspektu, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 se daje jednom dnevno tokom 7 dana nakon čega sledi 7 dana odmora. U jednom aspektu, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 se daje jednom dnevno tokom 10 dana nakon čega sledi 4 dana odmora. U jednom aspektu, Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 ili Jedinjenje 3 se daje jednom dnevno tokom 21 dana nakon čega sledi 7 dana odmora.
[0259] Bilo koji ciklus tretmana koji je ovde opisan može se ponoviti za najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ili više ciklusa. U određenim slučajevima, ciklus tretmana kako je ovde opisan uključuje od 1 do oko 24 ciklusa, od oko 2 do oko 16 ciklusa, ili od oko 2 do oko 4 ciklusa. U određenim slučajevima ciklus tretmana kako je ovde opisan uključuje od 1 do oko 4 ciklusa. U nekim realizacijama, terapeutski efikasna količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 se primenjuje tokom od 1 do 13 ciklusa od 28 dana (npr., oko 1 godine). U nekim realizacijama, terapeutski efikasna količina Jedinjenja 1, Jedinjenja 2 ili Jedinjenja 3 se primenjuje tokom od 1 do 24 ciklusa od 28 dana (npr., oko 2 godine). U određenim slučajevima, ciklusna terapija nije ograničena na broj ciklusa i terapija se nastavlja do progresije bolesti. Ciklusi mogu u određenim slučajevima da uključuju variranje trajanja perioda primene i/ili perioda odmora koji su ovde opisani.
PRIMERI
[0260] Sledeć i primeri su predstavljeni kao ilustracija, a ne kao ograničenje. Jedinjenja se imenuju koriš ć enjem alata za automatsko generisanje imena obezbeđenog u ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), koji generiše sistematska imena za hemijske strukture, uz podršku za Kahn-Ingold-Prelog pravila za stereohemiju. Stručnjak u ovoj oblasti može da modifikuje postupke izložene u ilustrativnim primerima da bi došao do željenih proizvoda.
Korišć ene skra ć enice:
[0261]
Primer 1: Sinteza (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino) izoindolin-1,3-dion (Jedinjenje 1)
[0262]
[0263] (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: suspenzija (S)-4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (5,00 g, 18,3 mmol) i 2-fluoro-4-(hidroksimetil)benzaldehida (2,82 g , 18,30 mmol) u 2:1 dioksanu-MeOH (75 mL) je ohlađena na 0 °C i dodata je B10H14(4,92 g, 40,3 mmol) u malim porcijama tokom 5 minuta. Reakciona boca je opremljena pregradom i igličastim otvorom (pritisak) i snažno mešana 10 minuta. Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu okoline i mešana je 3 sata. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišć en hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH-DCM) da bi se dobio (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion kao žuta čvrsta supstanca (4,23 g, 56%). LCMS (ESI) m/z 411,8 [M+H]+.
[0264] (S)-4-((4-(hlorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: rastvor (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona (0,727 g, 1,77 mmol) u suvom NMP (6 mL) je ohlađen na 0 °C i metan sulfonil hlorid (0,275 mL, 3,35 mmol) i DIEA (0,617 mL, 3,53 mmol) su dodavani uzastopno. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne temperaturu okoline i mešana je 18 sati. Reakciona smeša je polako dodata u H20 (60 mL) ohlađena na 0 °C uz snažno mešanje. Dobijena suspenzija je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa H20 i Et20. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc i rastvor je osušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio (S)-4-((4-(hlorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion kao žuta čvrsta supstanca (0,600 g, 79%). LCMS (ESI) m/z 430.0 [M+H]+.
[0265] (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: U rastvor (S)-4-((4-(hlorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (300 mg, 0.698 mmol) u suvom DMSO (1.0 mL) je dodat 4-(azetidin-3-il) morfolin hidrohlorid (125 mg, 0.698 mmol) i DIEA (0.122 mL, 0.698 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati i razblažena sa DMSO (1 mL). Rastvor je prečišć en hiralnom hromatografijom reverzne faze da bi se dobio (S)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)) metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (89 mg, 24%, 97% ee). LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+.
Primer 2: Sinteza (R)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino ) izoindolin-1,3-dion (Jedinjenje 2)
[0266]
1
[0267] Hiralna hromatografija reverzne faze opisana u Primeru 1 dodatno obezbeđuje (R)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin)-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion (16 mg, 97% ee). LCMS (ESI) m/z 535,6 [M+H]+.
Primer 3: Sinteza 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil) benzil) amino) izoindolina-1,3-dion (jedinjenje 3)
[0268]
[0269] (4-bromo-3-fluoro-fenil)metanol: Rastvor 4-bromo-3-fluoro-benzojeve kiseline (15,0 g, 68,5 mmol) u THF (150 mL) je ohlađen na 0 °C i boran-dimetil sulfid kompleks (13,7 mL, 137 mmol, 10 M u THF) je dodat u kapima u atmosferi azota. Posuda za hlađenje je uklonjena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Smeša je ohlađena na 0 °C, ugašena sa MeOH (50 mL) i sipana u vodu (30 mL). Smeša je koncentrovana pod vakuumom, a zaostala vodena smeša je razblažena etil acetatom (150 mL) i vodom (150 mL) i mešana 15 minuta. Organska faza je uklonjena, a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (150 mL X 2). Organske frakcije su kombinovane, osušene sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni silika gela (2-10% etil acetata u petrolej etru) da bi se dobio (4-bromo-3-fluoro-fenil)metanol (13,1 g, 93,3% prinos) kao bezbojna tečnost. LCMS (ESI) m/z 187,0 [MH-18+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 46. Hz, 2H), 2,20 (br s, 1H).
[0270] (4-bromo-3-fluoro-fenil)metoksi-terc-butil-dimetil-silan: Rastvor (4-bromo-3-fluoro-fenil)metanola (13,1 g, 63,9 mmol) i imidazola (12,2 g, 179 mmol) u DMF (150 mL) je ohlađen na 0 °C i dodat je terc-butilhlorodimetilsilan (14,4 g, 95,8 mmol). Posuda za hlađenje je uklonjena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je sipana u ohlađenu vodu (30 mL), razblažena etil acetatom (100 mL) i vodom (100 mL) i mešana 15 minuta. Organska faza je uklonjena, a vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (150 mL X 2). Organske frakcije su kombinovane, isprane zasić enim NaCl (50 mL X 2), osušene sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni silika gela (0-10% etil acetata u petrol etru) da bi se dobio (4-bromo-3-fluoro-fenil)metoksi-terc-butil-dimetil-silan (18,6 g, 91,2% prinosa) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 (dd, J = 7,1, 8,1 Hz, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
[0271] 4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-fluoro-benzaldehid: U atmosferi azota rastvor (4-bromo-3-fluorofenil)metoksi-terc-butil-dimetilsilan (18.6 g, 58.3 mmol) u THF (150 mL) je ohlađen na -78 °C i n-BuLi (25.6 mL, 64.0 mmol, 2.5 M u heksanu) je dodat u kapima. Smeša je mešana na -78 °C tokom 5 minuta i dodat je DMF (5.83 mL, 75.7 mmol). Smeša je mešana na -78 °C tokom 2 sata i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i ugašena zasić enim amonijum hloridom (60 mL) i vodom (30 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 X 150 mL) i kombinovani ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni silika gela (0-2% etil acetata u petrolej etru) da bi se dobio 4-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]-2-fluoro-benzaldehid (11,5 g, 73,5% prinosa) kao žuta tečnost. MS (ESI) m/z: 269.1 [M+l]+.
[0272] 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorobenzil)amino)ftalna kiselina: Rastvor 4-[[terc-butil (dimetil)silil]oksimetil]-2- fluoro-benzaldehida (7,50 g, 27,9 mmol) i 3-aminoftalne kiseline (5,06 g, 27,9 mmol) u 1:10 sirć etna kiselina-MeOH (110 mL) su mešani na 25 °C tokom 30 minuta i ohlađeni na 0 °C . Dodat je boran 2-metilpiridin kompleks (4,48 g, 41,9 mmol) i smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom (25 mL) i etil acetatom (25 mL) i mešan 15 minuta. Organski sloj je uklonjen, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (30 mL 3 2). Organske frakcije su kombinovane, osušene sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni silika gela (2-5% etil acetat u petrolej etru) da bi se dobio 3-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorobenzil)amino) ftalna kiselina (9,90 g, 81,8% prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z: 434,1 [M+l]+.
2
[0273] 4-((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: Rastvor 3-((4-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorobenzil)amino)ftalne kiseline (11,8 g, 27,2 mmol) i 3-aminopiperidin-2,6-dion hidrohlorida (6,72 g, 40,8 mmol) u piridinu (150 mL) je mešano na 120 °C tokom 12 sati u atmosferi azota. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni silika gela (2-5% etil acetat u petrolej etru) da bi se dobio 4-((4-(((terc-butildimetil-silil)oksi)metil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (9,90 g, 69,2% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z: 526.2 [M+l]+.
[0274] 2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 4- ((4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (9,90 g, 18,8) mmol) u THF (100 mL) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (20,0 mL, 368 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okoline 12 sati. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je tretiran sa 1:5 etil acetat-petrol etrom (20 mL). Dobijena suspenzija je mešana 30 minuta i filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa 1:5 etil acetat-petrol etrom i osušena u vakuumu da bi se dobio 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroksimetil)benzil)amino )izoindolin-1,3-dion (6,58 g, 85,2% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 412.0 [M+l]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 -7,07 (m , 3H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H) , 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 2,65 -2,01 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,95 - 2,84 (m, 1H).
[0275] 4-((4-(hlorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion: Rastvor 2-(2,6) -dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-(hidroksimetil)benzil)amino)izoindolin-1,3-diona (6,58 g, 16,0 mmol) u dihlorometanu (200 mL) je ohlađen na 0° C i tionil hlorid (20.0 mL, 276 mmol) je dodat u kapima. Posle završenog dodavanja, posuda za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni silika gela (1,00-1,25% MeOH u dihlorometanu) da bi se dobio 4-((4-(hlorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6)-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-dion (3.80 g, 55.4% prinosa) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m/z: 430.0 [M+l]+.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 7,3, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,5, 11,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,98 (d , J = 8,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 1H) , 2,66-2,53 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H).
[0276] 2-(2,6-Dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin-1,3-dion: U rastvor 4-((4-(hlorometil)-2-fluorobenzil)amino)-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona (215 mg, 0,500 mmol ) (pripremljen kako je ovde opisano) i 4-(azetidin-3-il)morfolin hidrohlorida (107 mg, 0,600 mmol) u suvom DMSO (1,7 mL) je dodat DIEA (262 mL, 1,50 mmol) i smeša je mešana na temperaturi okoline za 48 sati. Reakciona smeša je razblažena sa 20% mravlje kiseline u DMSO (2,5 mL) i filtrirana kroz membranski špric filter (0,45 mm najlon). Rastvor je prečišć en standardnim metodama da bi se dobio 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benzil)amino)izoindolin -1,3-dion (173 mg, prinos 64,6%). LCMS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+.
Primer 4: Proliferacijać elija i test vitalnosti koriš ć enjem hematoloških ć elijskih linija
[0277] Slede primeri testova zasnovanih na ć elijama koji se mogu koristiti za određivanje anti-proliferativne aktivnosti i apoptotičkog efekta ovde opisanih jedinjenja korišć enjem primera hematoloških ć elijskih linija (Tabela 1). In vitro aktivnost inhibitora rasta ovde opisanog Jedinjenja 1 je procenjena korišć enjem testa protočne citometrije sa 384 bunarčića.
Tabela 1: Hematološkeć elijske linije
[0278] Ć elijske linije su postavljene pod uslovima prikazanim u Tabeli 1 u pločama sa ravnim dnom sa 384 bunarči ć a i inkubirane sa rastu ć im koncentracijama jedinjenja u rasponu od 0,00015 do 10 µM ili kontrolom dimetil sulfoksida (DMSO). Konačna koncentracija DMSO je bila 0,1% (tež/tež). Nakon dodavanja Jedinjenja 1 ili DMSO i inkubacije tokom 120 sati, brojć elija i ć elijska smrt su analizirani protočnom citometrijom (Attune<®>, Thermo Fisher) korišć enjem Aneksina V i DNK boje za žive ć elije, DRAQ7. Fosfatidilserin se translocira iz unutrašnjeg sloja u spoljašnji sloj ć elijske membrane u ranoj apoptozi i Aneksin V se vezuje za izloženi fosfatidilserin koji se nalazi na površini apoptotičke ć elije. Vitalna boja DRAQ7 je isključena netaknutim živim ć elijama i boji samo ć elije koje su umrle kao rezultat apoptoze ili nekroze.
[0279] Analiza podataka protočne citometrije je zatim izvedena korišć enjem softvera Flow Jo_v10 da bi se odredio broj živih ć elija (Aneksin V i DRAQ7 dvostruko negativno bojene ć elije) i procenat apoptotičkih ć elija ( ć elije pozitivne na Aneksin V) za svako stanje. Broj živih ć elija za svaku koncentraciju je normalizovan na DMSO kontrolu (smatrano kao 100 % vitalnih ć elija) da bi se izračunao procenat živih ć elija preostalih nakon tretmana i prikazan je grafikonom pomoć u GraphPad Prism 7.03. Vrednosti IC50(50% inhibitorne koncentracije) i Emax(maksimalna postignuta efikasnost) su zatim izračunate izvođenjem prilagođavanja krive nelinearne regresije korišć enjem log (inhibitor) naspram
4
normalizovanog odgovora - analiza promenljivog nagiba na GraphPad Prism 7.03. Površina ispod krive (AUC) je izračunata izvođenjem analize površine ispod krive na GraphPad Prism 7.03. Slično, za analizu apoptoze, procenat apoptoze koja kombinuje i „ranu“ (pozitivan na Aneksin V i negativan na DRAQ7) i „kasnu“ apoptozu (Aneksin V i DRAQ7 pozitivan) ć elijske kapije u odnosu na DMSO, prikazan je pomo ć u GraphPad Prism 7.03. Vrednosti AUC, EC50(koncentracija jedinjenja koje proizvodi polu-maksimalni odgovor apoptoze) i Ymax(maksimalni procenat postignute apoptoze) iz krive apoptoze su izračunate izvođenjem analize površine ispod krive i prilagođavanja krive nelinearne regresije korišć enjem log(agonista) u odnosu na normalizovane odgovor - Analiza promenljivog nagiba na GraphPad Prism 7.03.
[0280] Kao što je prikazano u Tabeli 2, krive proliferacije Jedinjenja 1 doza-odgovor za panel hematoloških ć elijskih linija i nelinearna regresija uklapanja krive korišć ene su za određivanje IC50, AUC i Emaxza % vitalnih ć elija (Emaxza vitalnost varira između 100 pri niskim dozama i 0 u visokim dozama, što odgovara inhibiciji svih živih ć elija), a krive apoptoze Jedinjenja 1 doza-odgovor su korišć ene za određivanje EC50, AUC i Ymaxza % apoptoze (Ymaxza apoptozu varira od 0 pri malim dozama i 100 u višim dozama što odgovara smrti svihć elija).
[0281] Utvrđeno je da Jedinjenje 1 ima antiproliferativnu aktivnost i/ili apoptotičke efekte u skoro svim testiranim hematološkimć elijskim linijama (Tabela 2).
Tabela 2. Antiproliferativna aktivnost i apoptotički efekat Jedinjenja 1 u hematološkimć elijskim linijama
[0282] Ostvarenja opisana iznad imaju za cilj da budu samo primeri, a stručnjaci iz ove oblasti ć e prepoznati, ili ć e moć i da utvrde koriste ć i samo rutinsko eksperimentisanje, brojne ekvivalente specifičnih jedinjenja, materijala i procedura. Smatra se da su svi takvi ekvivalenti u okviru pronalaska i da su obuhvać eni priloženim patentnim zahtevima.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja hematološkog maligniteta, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 3 formule:
  2. ili enantiomer, smeša enantiomera, tautomera, izotopologa ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu metod obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja, pri čemu je hematološki malignitet limfom marginalne zone (MZL), Burkitov limfom (BL), multipla mijelom (MM), mijelodisplastični sindromi (MDS), akutna mijeloična leukemija (AML), akutna limfocitna leukemija (ALL), T-ć elijski limfom (TCL) ili Hodžkinov limfom (HL). 2. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja hematološkog maligniteta, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 1 formule:
  3. ili tautomer, izotopolog ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu metod obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja, pri čemu je hematološki malignitet limfom marginalne zone (MZL), Burkitov limfom (BL), multipla mijelom (MM), mijelodisplastični sindromi (MDS), akutna mijeloična leukemija (AML), akutna limfocitna leukemija (ALL), T-ć elijski limfom (TCL) ili Hodžkinov limfom (HL). 3. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja hematološkog maligniteta, pri čemu je jedinjenje Jedinjenje 2 formule:
  4. ili tautomer, izotopolog ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu metod obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja, pri čemu je hematološki malignitet limfom marginalne zone (MZL), Burkitov limfom (BL), multipla mijelom (MM), mijelodisplastični sindromi (MDS), akutna mijeloična leukemija (AML), akutna limfocitna leukemija (ALL), T-ć elijski limfom (TCL) ili Hodžkinov limfom (HL). 4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 2, pri je jedinjenje Jedinjenje 1 formule:
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja 1 formule:
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je hematološki malignitet limfom marginalne zone, opciono pri čemu je limfom marginalne zone limfom marginalne zone slezine.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je hematološki malignitet Burkitov limfom.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je hematološki malignitet multipla mijelom, opciono pri čemu je multipla mijelom leukemija plazma ć elija.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu su hematološki malignitet mijelodisplastični sindromi.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri je hematološki malignitet akutna mijeloidna leukemija, opciono pri čemu je akutna mijeloična leukemija B-ć elijska akutna mijeloidna leukemija.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je hematološki malignitet akutna limfocitna leukemija.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je hematološki malignitet T-ć elijski limfom, opciono (i) pri čemu je T- ć elijski limfom anaplastični veliko ć elijski limfom; ili (ii) pri čemu je T-ć elijski limfom Sezarijev sindrom.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je hematološki malignitet Hodžkinov limfom.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, pri čemu je hematološki malignitet relapsiran ili refraktoran.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, pri čemu je hematološki malignitet novodijagnostikovan.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu se jedinjenje primenjuje oralno. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20231119A 2019-10-21 2020-10-20 Metodi lečenja hematoloških maligniteta korišćenjem 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benz il)amino-)izoindolin 1,3-diona RS64936B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962924028P 2019-10-21 2019-10-21
EP20807558.0A EP4048278B1 (en) 2019-10-21 2020-10-20 Methods of treating hematological malignancies using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benz yl)amino)isoindoline-1,3-dione
PCT/US2020/056408 WO2021080935A1 (en) 2019-10-21 2020-10-20 Methods of treating hematological malignancies using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benz yl)amino)isoindoline-1,3-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64936B1 true RS64936B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=73449175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231119A RS64936B1 (sr) 2019-10-21 2020-10-20 Metodi lečenja hematoloških maligniteta korišćenjem 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benz il)amino-)izoindolin 1,3-diona

Country Status (21)

Country Link
US (2) US11666579B2 (sr)
EP (1) EP4048278B1 (sr)
JP (1) JP7581346B2 (sr)
KR (1) KR20220103722A (sr)
CN (2) CN115919871A (sr)
BR (1) BR112022007417A2 (sr)
CA (1) CA3154504A1 (sr)
DK (1) DK4048278T3 (sr)
ES (1) ES2967929T3 (sr)
FI (1) FI4048278T3 (sr)
HR (1) HRP20231487T1 (sr)
HU (1) HUE064768T2 (sr)
IL (1) IL292266A (sr)
LT (1) LT4048278T (sr)
MX (1) MX2022004683A (sr)
PL (1) PL4048278T3 (sr)
PT (1) PT4048278T (sr)
RS (1) RS64936B1 (sr)
SI (1) SI4048278T1 (sr)
SM (1) SMT202300428T1 (sr)
WO (1) WO2021080935A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115919870B (zh) * 2019-10-21 2024-07-02 新基公司 化合物在制备用于治疗慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途
PL4048278T3 (pl) * 2019-10-21 2024-03-18 Celgene Corporation Sposoby leczenia złośliwych nowotworów hematologicznych z zastosowaniem 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-((2-fluoro-4-((3- morfolinoazetydyn-1-ylo)metylo)benzylo)amino)izoindolino-1,3-dionu
WO2021080931A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dioneand salts thereof, and compositions comprising the same and their use
AU2020370039B2 (en) * 2019-10-21 2026-02-19 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and methods of using the same

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2752124A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of head and neck cancer
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
KR20160090903A (ko) * 2013-12-04 2016-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 암을 치료하는 방법
WO2015085172A2 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large b-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
NZ731789A (en) * 2014-10-30 2019-04-26 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP4467143B1 (en) 2017-07-10 2026-03-11 Celgene Corporation Method for preparing 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-l-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-l-yl)-3-fluorobenzonitrile
RU2017135686A (ru) * 2017-10-06 2019-04-08 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста
FI3784663T3 (fi) * 2018-04-23 2023-10-06 Celgene Corp Substituoituja 4-aminoisoindoliini-1,3-dioniyhdisteitä ja niiden käyttö lymfooman hoitamiseksi
AR119715A1 (es) 2019-04-12 2022-01-05 Celgene Corp Métodos para tratar linfoma no hodgkin con el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona
CN115919870B (zh) 2019-10-21 2024-07-02 新基公司 化合物在制备用于治疗慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途
PL4048278T3 (pl) * 2019-10-21 2024-03-18 Celgene Corporation Sposoby leczenia złośliwych nowotworów hematologicznych z zastosowaniem 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)-4-((2-fluoro-4-((3- morfolinoazetydyn-1-ylo)metylo)benzylo)amino)izoindolino-1,3-dionu
AU2020370039B2 (en) 2019-10-21 2026-02-19 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
DK4048278T3 (da) 2024-01-08
FI4048278T3 (fi) 2023-12-19
JP7581346B2 (ja) 2024-11-12
PT4048278T (pt) 2024-01-12
WO2021080935A1 (en) 2021-04-29
AU2020372330B2 (en) 2026-02-05
IL292266A (en) 2022-06-01
CA3154504A1 (en) 2021-04-29
EP4048278A1 (en) 2022-08-31
AU2020372330A1 (en) 2022-05-19
CN115919871A (zh) 2023-04-07
ES2967929T3 (es) 2024-05-06
SI4048278T1 (sl) 2024-01-31
BR112022007417A2 (pt) 2022-07-12
US20230277548A1 (en) 2023-09-07
CN115087448A (zh) 2022-09-20
LT4048278T (lt) 2023-12-11
SMT202300428T1 (it) 2024-01-10
HRP20231487T1 (hr) 2024-03-01
JP2022552882A (ja) 2022-12-20
HUE064768T2 (hu) 2024-04-28
EP4048278B1 (en) 2023-11-01
US12178822B2 (en) 2024-12-31
US11666579B2 (en) 2023-06-06
KR20220103722A (ko) 2022-07-22
PL4048278T3 (pl) 2024-03-18
US20210113577A1 (en) 2021-04-22
MX2022004683A (es) 2022-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64936B1 (sr) Metodi lečenja hematoloških maligniteta korišćenjem 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)benz il)amino-)izoindolin 1,3-diona
EP4048279B1 (en) 2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1. 3-dione for use in treating chronic lymphocytic leukemia
CN114144182B (zh) 治疗非霍奇金淋巴瘤的方法
JP7638981B2 (ja) 置換４－アミノイソインドリン－１，３－ジオン化合物および組合せ使用のための第２の活性剤
UA120353C2 (uk) Модулятори натрієвого каналу для лікування болю і діабету
AU2020372330C1 (en) Methods of treating hematological malignancies using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benz yl)amino)isoindoline-1,3-dione
AU2020369497C1 (en) Methods of treating chronic lymphocytic leukemia using 2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1. 3-dione
HK40077319B (en) Methods of treating hematological malignancies using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benz yl)amino)isoindoline-1,3-dione
HK40077319A (en) Methods of treating hematological malignancies using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benz yl)amino)isoindoline-1,3-dione
EA046110B1 (ru) Способы лечения хронического лимфоцитарного лейкоза с применением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-((2-фтор-4-((3-морфолиноазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)изоиндолин-1,3-диона
EA047153B1 (ru) Способы лечения гематологических злокачественных новообразований с применением 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-((2-фтор-4-((3-морфолиноазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)изоиндолин-1,3-диона
EA047955B1 (ru) Способы лечения неходжкинской лимфомы с использованием 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-((2-фтор-4-((3-морфолиноазетидин-1-ил)метил)бензил)амино)изоиндолин-1,3-диона
HK40016954A (en) Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use
HK1193754A (en) Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use