ES2968361T3 - Un método para elaborar un implante autoexpandible - Google Patents

Abstract

Se divulga un implante médico autoexpandible para su colocación dentro de un lumen de un paciente. El implante comprende una estructura tejida o no tejida que tiene una configuración sustancialmente tubular y está diseñado para tener un perfil bajo de manera que pueda administrarse con un catéter de pequeño diámetro. El implante tiene una alta recuperabilidad y propiedades mecánicas deseadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Un método para elaborar un implante autoexpandible

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para fabricar implantes médicos y, más específicamente, implantes médicos autoexpandibles que están destinados a ser colocados dentro de una luz o cavidad de un paciente.

Antecedentes

Diversas afecciones médicas se pueden tratar mediante la implantación de dispositivos tubulares en las luces naturales del cuerpo. Por ejemplo, es habitual implantar endoprótesis metálicas en las arterias coronarias de pacientes con enfermedades cardíacas tras una angioplastia con balón, para así minimizar el riesgo de que las arterias sufran reestenosis. Recientemente, las endoprótesis comerciales han empezado a incluir revestimientos de polímeros farmacoactivos diseñados para disminuir aún más el riesgo de reestenosis. Otros ejemplos de implantes médicos tubulares convencionales incluyen injertos tejidos y endoprótesis cubiertas que se utilizan para cubrir aneurismas vasculares, tubos y catéteres poliméricos que se utilizan para sortear constricciones en el uréter y la uretra, y endoprótesis que se utilizan en la vasculatura periférica, la próstata y el esófago.

A pesar de la evolución de las endoprótesis metálicas, siguen teniendo limitaciones, como la posibilidad de provocar trombosis y remodelado vascular. Si bien se ha propuesto el uso de materiales poliméricos biodegradables y bioestables para endoprótesis y otros dispositivos implantables, con el fin de eliminar los posibles efectos a largo plazo de los implantes permanentes, el uso de tales materiales se ha visto obstaculizado por una capacidad de expansión y propiedades mecánicas relativamente deficientes. Por ejemplo, las características de expansión y la resistencia radial de las endoprótesis prototipo fabricadas a partir de materiales poliméricos, biodegradables y bioestables han sido significativamente menores que las de las endoprótesis metálicas. Esto ocurre específicamente cuando dichas endoprótesis son de perfil bajo y utilizan fibras de pequeño diámetro o puntales de paredes delgadas que comprendan el cuerpo de la endoprótesis. Además, el índice de degradación y la manera en que dichos dispositivos se degradan en el cuerpo ha sido difícil de controlar. Por último, cuando dichos dispositivos se utilicen como vehículo de administración de medicamentos, el índice de farmacoactividad es difícil de caracterizar de forma reproducible.

Por lo tanto, se necesitan dispositivos tubulares implantables y autoexpandibles de perfil bajo, que tengan unas características de expansión, resistencia y otras propiedades mecánicas y de liberación de fármacos suficientes, necesarias para tratar eficazmente las afecciones médicas para las que se utilizan.

El documento US 2008/058916 A1 divulga un método para fabricar un dispositivo médico implantable radialmente expandible, comprendiendo el método: proporcionar una pluralidad de fibras, comprendiendo las fibras un polímero; disponer la pluralidad de fibras sobre un elemento de soporte cilíndrico para formar una estructura tubular, teniendo la estructura tubular un diámetro inicial; termofijar la estructura tubular de manera que la temperatura de la estructura tubular esté entre la Tg y la Tm del polímero mientras se termofija, en donde la estructura tubular se mantiene a un diámetro termofijado que es igual o sustancialmente igual al diámetro inicial; y fabricar un dispositivo médico implantable a partir de la estructura tubular. El documento WO 2004/045450 A2 divulga métodos de fabricación de endoprótesis que comprenden estructuras tubulares tejidas y medios para mantener dichas estructuras en sus configuraciones expandidas, en donde los elementos de bloqueo dispuestos sobre una o más fibras pueden mantener dicha endoprótesis en su configuración desplegada, o en donde uno o más miembros axiales, o un enlace químico o termopar, pueden mantener dicha endoprótesis en su configuración desplegada. El documento US 5474563 A divulga una endoprótesis elastomérica recuperable, que incluye al menos un elemento de acoplamiento proximal y otro distal para permitir que un catéter de inserción/recuperación se acople a la endoprótesis para la aplicación de fuerza axial.

Sumario

En un aspecto, la presente invención incluye un método para fabricar un implante autoexpandible según la reivindicación 1.

Los dispositivos médicos implantables de la presente divulgación son dispositivos autoexpandibles, por lo general, tubulares. Los dispositivos tienen una combinación de estructura, composición y/o medios de refuerzo que les confieren una capacidad de expansión y propiedades mecánicas excepcionales en comparación con los dispositivos autoexpandibles convencionales.

El dispositivo médico implantable puede comprender una estructura tubular autoexpandible que comprende al menos una hebra. Al menos una hebra comprende un primer polímero caracterizado por un módulo de elasticidad de más de aproximadamente 1 GPa. El dispositivo médico implantable incluye además un medio de refuerzo que comprende un segundo polímero que recubre al menos parcialmente la hebra. El segundo polímero se caracteriza por un porcentaje de alargamiento hasta la rotura superior a aproximadamente el 150 por ciento a temperatura corporal (37 °C). El segundo polímero aumenta la masa de la estructura tubular autoexpandible en al menos aproximadamente un 20 por ciento.

El dispositivo médico implantable puede comprender una estructura tubular autoexpandible que comprende al menos una hebra que comprende un primer polímero. El dispositivo médico implantable incluye además un medio de refuerzo que comprende un segundo polímero que recubre al menos parcialmente la hebra. El segundo polímero comprende un primer componente elástico que tiene una Tg inferior a aproximadamente 37 °C y un segundo componente que es más duro que el primer componente. El segundo polímero aumenta la masa de la estructura tubular autoexpandible en al menos aproximadamente un 20 por ciento.

El dispositivo médico implantable puede comprender una estructura tubular autoexpandible que comprende un armazón unitario en lugar de al menos una hebra. El dispositivo médico implantable puede comprender una sustancia terapéutica para su administración en el cuerpo de un paciente.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una vista lateral de un dispositivo médico trenzado implantable.

La figura 2 es una vista lateral de un dispositivo médico de armazón unitario implantable.

La figura 3 es una vista en sección transversal de una hebra de un dispositivo médico implantable que incluye un revestimiento de soporte.

La figura 4 es una vista lateral de una hebra de un dispositivo médico implantable que incluye áreas distintas de sustancia terapéutica sobre la misma.

La figura 5 es una vista en sección transversal de una hebra de un dispositivo médico implantable que incluye un revestimiento de sustancia terapéutica y una capa superior.

La figura 6 es una vista de extremo de un dispositivo médico implantable.

La figura 7 es un gráfico de recuperación del diámetro en función del peso del revestimiento de soporte.

La figura 8 es un gráfico de recuperación del diámetro en función del contenido de gel dentro de un revestimiento de soporte.

La figura 9 es un gráfico de los valores de COF de ciertos ejemplos de la presente divulgación, así como para endoprótesis autoexpandibles comerciales conocidas.

Descripción de las realizaciones preferidas

La presente invención proporciona métodos para fabricar implantes médicos autoexpandibles que tienen unas características de expansión y propiedades mecánicas que los hacen adecuados para una amplia gama de aplicaciones que conllevan su implantación dentro de luces o cavidades corporales. Como se usa en el presente documento, "dispositivo" e "implante" se utilizan como sinónimos. Además, tal y como se emplea en el presente documento, "autoexpandible" pretende incluir dispositivos que están engarzados en una configuración reducida para su introducción en el cuerpo y, posteriormente, tienden a expandirse hasta adoptar una configuración adecuada más grande una vez salen de la configuración de introducción, ya sea sin la ayuda de ningún dispositivo de expansión adicional o con la ayuda parcial de su expansión asistida por globo o asistida de manera similar. En comparación con los implantes médicos autoexpandibles convencionales, los implantes de la presente divulgación se recuperan un porcentaje excepcionalmente alto de su diámetro fabricado después de haber estado engarzados y limitados a un diámetro pequeño para su introducción en una luz corporal. Por otra parte, en comparación con los implantes autoexpandibles convencionales y, en concreto, los implantes poliméricos, los implantes de la presente divulgación se caracterizan por una resistencia muy mejorada y otras propiedades mecánicas deseadas. Como se usa en el presente documento, "resistencia" y "rigidez" se usan como sinónimos para hablar de la resistencia de los implantes médicos de la presente divulgación a la deformación por fuerzas radiales. Entre los ejemplos de mediciones de resistencia y rigidez, tal y como se utilizan para caracterizar los implantes médicos de la presente divulgación, se incluyen la fuerza resistiva radial y la fuerza crónica expansiva, como se define más detalladamente en el presente documento.

En un ejemplo que se muestra en la figura 1, el implante 100 comprende preferiblemente al menos una hebra tejida para formar una configuración sustancialmente tubular que tiene una dimensión longitudinal 130, una dimensión radial 131 y un primer y segundo extremos 132, 133 a lo largo de la dimensión longitudinal. Como se usa en el presente documento, "tejida" se utiliza como sinónimo de "trenzada". Por ejemplo, la configuración tubular se puede tejer para formar una estructura tubular que comprende dos conjuntos de hebras 110 y 120, extendiéndose cada conjunto en una configuración helicoidal opuesta a lo largo de la dimensión longitudinal del implante. Los conjuntos de hebras 110 y 120 se cruzan entre sí formando un ángulo de trenzado 140, que puede ser constante o puede cambiar a lo largo de la dimensión longitudinal del implante. Preferentemente, se utilizan entre aproximadamente 16 y aproximadamente 96 hebras en los implantes de la presente divulgación, y el ángulo de trenzado 140 está dentro del intervalo de aproximadamente 90 grados a aproximadamente 135 grados en todo el implante. Las hebras se tejen juntas mediante los métodos conocidos en la técnica, empleando patrones de tejido conocidos como el patrón regular "1 alambre, 2 encima/2 debajo", el patrón de carga de medio diamante "1 alambre, 1 encima/1 debajo" o el patrón de diamante "2 alambres, 1 encima/1 debajo".

Aunque las hebras pueden estar hechas de materiales poliméricos o metálicos bioestables, preferiblemente están fabricadas con al menos un polímero biodegradable que preferentemente se absorbe por completo aproximadamente a los dos años de su implantación en un paciente, y más preferentemente al año aproximadamente de su implantación en un paciente. Las hebras pueden absorberse por completo en aproximadamente seis meses o menos desde su implantación en el paciente. El primer y segundo conjuntos de hebra 110, 120 pueden estar hechos del mismo o diferente polímero biodegradable. Los ejemplos no limitantes de polímeros biodegradables que son útiles en al menos una hebra de la presente divulgación incluyen ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), carbonato de politrimetileno (PTMC), policaprolactona (PCL), polidioxanona (PDO) y copolímeros de los mismos. Los polímeros preferidos son poli(ácido láctico co-glicólico) (PLGA) que tiene un porcentaje en peso de hasta aproximadamente el 20 % de ácido láctico, o más de aproximadamente el 75 % de ácido láctico (preferiblemente PLGA 85:15), siendo el primero más fuerte, pero se degrada en el cuerpo más rápido. La composición de los polímeros PLGA dentro de estos intervalos se puede optimizar para cumplir con las propiedades mecánicas y los requisitos de degradación de la aplicación específica para la que se utiliza el implante. Para las características de expansión y propiedades mecánicas deseadas, los materiales que forman las hebras tienen preferentemente un módulo elástico dentro del intervalo de aproximadamente 1 GPa a aproximadamente 10GPa, y más preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 6-10 GPa.

Para facilitar aspectos de perfil bajo de la presente divulgación (por ejemplo, la introducción de los implantes en luces o cavidades corporales de pequeño diámetro), las hebras utilizadas en el implante 100 tienen preferiblemente un diámetro en el intervalo de aproximadamente 125 micrómetros a aproximadamente 225 micrómetros, y más preferiblemente tienen menos de aproximadamente 150 micrómetros de diámetro. El uso de hebras de diámetro pequeño da como resultado un implante con un grosor de pared mínimo y la capacidad de replegarse (es decir, de engarzarse) dentro de sistemas de introducción de catéteres de diámetro reducido. Cuando se utilizan múltiples hebras, pueden tener diámetros sustancialmente iguales dentro de este intervalo, o el primer conjunto de hebras 110 puede tener un diámetro general diferente al del segundo conjunto de hebras 120. En cualquier caso, los diámetros de las hebras se eligen de manera que el implante 100 se pueda introducir preferiblemente desde un catéter de introducción de 10 French (es decir, 3,3 mm de diámetro) o más pequeño, y más preferiblemente desde un catéter de introducción de 7 French (es decir, 2,3 mm de diámetro) o menos. La capacidad de colocar el implante de la presente divulgación en catéteres de introducción de pequeño diámetro permite colocarlos en luces y cavidades corporales de pequeño diámetro, como las que se encuentran en la anatomía vascular, biliar, urogenital, ilíaca y traqueobronquial. Las aplicaciones vasculares ilustrativas incluyen su implantación vascular coronaria y periférica, tal como en la porción distal de la arteria femoral (SFA, por sus siglas en inglés). Debe apreciarse, sin embargo, que los implantes de la presente divulgación se pueden utilizar igualmente para su implantación en luces corporales más grandes, como las que se encuentran en el tubo gastrointestinal.

El implante puede ser una estructura autoexpandible no tejida, tal como un armazón polimérico unitario. Como se muestra en la figura 2, el implante no tejido 100 se caracteriza preferiblemente por un patrón regular y repetitivo, como una estructura de celosía. El uso de un armazón unitario puede proporcionar un perfil reducido en comparación con el uso de hebras tejidas, que producen un perfil mínimo que es la suma de los anchos de las hebras superpuestas. Adicionalmente, un armazón unitario elimina el posible cambio de longitud del implante asociado con el engarzado y la expansión posterior, conocida como escorzo, que es habitual en las endoprótesis trenzadas. Cuando el implante 100 es un armazón unitario, se fabrica utilizando cualquier técnica adecuada, como por ejemplo cortando mediante láser un patrón en un tubo de polímero sólido. Preferentemente, cuando el implante 100 es un armazón unitario, se forma mediante corte por láser e incluye un grosor de pared de entre aproximadamente 75 y aproximadamente 100 micrómetros. Debe reconocerse que, si bien la presente divulgación se describe principalmente con referencia a configuraciones de hebras tejidas, algunos aspectos de la presente divulgación son igualmente aplicables en estructuras autoexpandibles no tejidas, a menos que se limiten necesaria o expresamente a configuraciones tejidas.

Existen varios medios de refuerzo que son útiles en la presente divulgación para ayudar a proporcionar la expansión y las propiedades mecánicas que se necesitan para que el implante 100 sea efectivo para el propósito previsto. Dos medidas de dichas propiedades mecánicas que se usan en el presente documento son "fuerza resistiva radial" ("RRF") y "fuerza crónica expansiva" ("COF"). La RRF es la fuerza que aplica el implante al reaccionar a una fuerza de engarzado, y la COF es la fuerza que aplica el implante contra una superficie contigua estática. Sin vinculación a teoría alguna, los inventores creen que los implantes autoexpandibles de la presente divulgación deberían recuperarse preferiblemente hasta un alto porcentaje de su configuración de fábrica, después de engarzarse para su inserción en el cuerpo, y el implante así expandido debería tener una RRF relativamente alta para poder mantener abiertas luces corporales y estructuras similares, pero una COF relativamente baja para evitar aplicar fuerzas posiblemente dañinas contra las paredes de las luces corporales. Por ejemplo, los implantes de la presente divulgación preferentemente se expanden hasta el 90 % de su configuración de fábrica después de engarzarse, tienen una FRR de al menos aproximadamente 200 mmHg, tienen una COF potente (en el momento de la introducción en una luz o cavidad corporal) de aproximadamente 40-200 mmHg, y una COF de menos de aproximadamente 10mmHg tras aproximadamente 28 díasin vivo.

El medio de refuerzo es un revestimiento de soporte 410 en al menos una de las hebras del implante 100. Aunque aquí se hace referencia a él como "revestimiento", el revestimiento de soporte 410 no recubre necesariamente todo el implante 100 y puede no formar una capa distinta sobre las hebras o el armazón unitario del implante 100; en cambio, el revestimiento de soporte 410 y las hebras subyacentes o el armazón unitario pueden considerarse como una estructura compuesta. El revestimiento de soporte 410 está hecho de un polímero elastomérico que, debido a su naturaleza elástica cuando se comprime o se alarga, aplica una fuerza en el implante 100 que actúa a favor de la expansión radial y la contracción axial, mejorando así la resistencia radial. El polímero del revestimiento de soporte 410 es biodegradable. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que el uso de revestimientos de soporte en los implantes poliméricos de la presente divulgación puede dar como resultado la recuperación de más del 90 % del diámetro del implante después del engarzado y producir fuerzas radiales significativamente mayores en comparación con implantes sin revestimiento o incluso con endoprótesis metálicas autoexpandibles. El revestimiento de soporte 410 se puede aplicar como un revestimiento conformado (como se muestra en la sección transversal de una hebra individual en la figura 3), se puede aplicar parcialmente en una o más hebras individuales, de manera que el revestimiento de soporte 410 se aplique solo en una porción del implante a lo largo de su dimensión longitudinal, o se puede aplicar solo en el diámetro interior o exterior de una o más hebras individuales. Así mismo, el revestimiento de soporte 410 puede variar opcionalmente de peso a lo largo de la longitud del implante; por ejemplo, los extremos del implante pueden revestirse con una capa más gruesa que la sección intermedia para proporcionar soporte adicional en los extremos del implante. Adicionalmente, el revestimiento de soporte puede acumularse en los puntos de cruce o "nodos" del dispositivo tejido, lo que tiene el efecto de ayudar en la recuperación del diámetro y el logro de los valores de COF y RRF preferidos.

Entre los ejemplos de materiales poliméricos usados para el revestimiento de soporte 410 se incluyen materiales elastoméricos termoplásticos o termoestables adecuados que producen el alargamiento, la resistencia mecánica y las propiedades de deformación permanente reducida cuando se combinan con la hebra o hebras del implante. Los inventores han descubierto ejemplos de polímeros adecuados que incluyen poli(ácido láctico-co-caprolactona) (PLCL) y poli(glicolida-co-caprolactona) (PGCL). Dichos polímeros se reticulan con un reticulante para producir un polímero termoestable que tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) que es preferiblemente inferior a la temperatura corporal (37 °C), más preferentemente inferior a la temperatura ambiente (25 °C), y lo más preferentemente inferior a aproximadamente 5 °C. Los elastómeros termoestables proporcionan un gran alargamiento que se rompe con una poca deformación permanente durante pruebas mecánicas cíclicas.

En una realización preferida, el material polimérico usado para el revestimiento de soporte 410 es un elastómero termoestable biodegradable sintetizado a partir de un polímero PGCL de cuatro brazos que tiene una relación en peso de aproximadamente 50:50 GA:CL que está reticulado con diisocianato de hexametileno (HDI) para producir un poliéster con entrecruzamientos de uretano. Sin vinculación a teoría alguna, los inventores creen que la combinación del segmento elástico (porción de poliéster) y las interacciones (tales como enlaces de hidrógeno, formación de alofanato o biuret) entre los segmentos de uretano de tales polímeros, además de una cierta densidad de reticulación, produce propiedades preferidas, tales como un alto grado de recuperación elástica bajo deformación mecánica cíclica y una alta elasticidad general.

En otras realizaciones preferidas, el revestimiento de soporte comprende PLCL que tiene una relación en peso de aproximadamente 50:50 PLCL. Se puede aplicar un revestimiento de soporte PLCL 50:50 reticulado con diisocianato de hexametileno en un implante trenzado PLGA 75:25.

El material polimérico usado para el revestimiento de soporte 410 puede optimizarse para las propiedades mecánicas deseadas. Por ejemplo, los inventores han descubierto que el peso molecular de tales polímeros puede manipularse para mejorar el rendimiento del revestimiento. Como ejemplo, cuando se utiliza PLCL 50:50 reticulado con diisocianato de hexametileno como revestimiento de soporte en la presente invención, los inventores han descubierto que un peso molecular (Mn) entre aproximadamente 30 kDa y 100 kDa, preferiblemente de 33 k a 65 k, produce un módulo de elasticidad más bajo y una mayor deformación a la rotura, haciendo así que el revestimiento sea más capaz de adherirse a un implante trenzado de PLGA durante el engarzado y la expansión posterior al engarzado y, por lo tanto, sea menos probable que se rompa durante su colocación. De forma similar, los inventores han descubierto que cuando se usa PGCL 50:50 reticulado con diisocianato de hexametileno como revestimiento de soporte en la presente invención, un peso molecular (Mn) de 8 kDa a 20 kDa no produce un cambio apreciable en las propiedades, sino que un aumento adicional del peso molecular hasta 50 kDa da como resultado un aumento de cuatro veces la deformación en caso de fallo del material de revestimiento. De esta manera, el intervalo de peso molecular (Mn) para PGCL utilizado en los implantes de la presente divulgación es de aproximadamente 23 kDa a aproximadamente 50 kDa. Además, los inventores han descubierto que la viscosidad de la solución de revestimiento por pulverización, el porcentaje en peso de reticulante usado en la solución de revestimiento por pulverización, y la temperatura y duración del proceso de reticulación del revestimiento de soporte se pueden optimizar para proporcionar morfologías de revestimiento y fuerzas radiales preferidas.

El revestimiento de soporte 410 se aplica sobre la superficie del implante 100 usando cualquier método adecuado, tal como pulverización, inmersión, electropulverización, laminación y similares. Si el implante 100 es una estructura tejida, el revestimiento de soporte 410 se puede aplicar en hebras individuales antes de formar la estructura tejida, o en la estructura tejida después de su formación. En este caso, debido a la tensión superficial, el revestimiento se acumula preferentemente en los puntos de intersección entre las hebras. Si el implante 100 es una estructura no tejida, se puede aplicar el revestimiento de soporte 410, por ejemplo, en un tubo de polímero sólido antes o después de la eliminación del material, por ejemplo, mediante corte por láser, para formar una estructura no tejida con patrón.

La cantidad de revestimiento de soporte 410 aplicado al implante 100 se ha identificado como uno de los factores que afectan a las características de expansión y resistencia mecánica del implante. Preferentemente, la aplicación del revestimiento de soporte 410 aumenta el peso del implante no revestido 100 de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 100 %, más preferentemente, de aproximadamente un 24 % a aproximadamente un 70 %, y lo más preferiblemente de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 60 %.

Los medios de refuerzo pueden incluir la fijación de conjuntos de hebras 110, 120 en una o más intersecciones de las hebras a lo largo de la dimensión longitudinal del implante 100. Esta fijación se puede lograr mediante el uso de un adhesivo o fusionando las hebras en intersecciones predeterminadas, como por ejemplo mediante calor, láser o ultrasonido. En este ejemplo, las hebras comprenden materiales que tienen suficiente elasticidad como para que las tensiones locales inducidas por los empalmes adhesivos/soldados no provoquen la deformación plástica de las mismas.

Los medios de refuerzo pueden incluir la incorporación de aditivos en una o más de las hebras. En un ejemplo, tales aditivos son sustancias neutralizantes tales como sales de calcio (por ejemplo, carbonato de calcio o fosfato de calcio) u otras sales, tales como sales de bario que aumentan la resistencia mecánica de las hebras en las que se incorporan y actúan además para neutralizar cualquier subproducto ácido resultante de la degradación del material o materiales de la hebra. En otro ejemplo, dichos aditivos son plastificantes, como polietilenglicol (PEG), que se disuelven a partir de la hebra o hebrasin vivo,aumentando así la flexibilidad de la hebra o hebras y del implante con el tiempo.

El implante 100 puede administrar una o más sustancias terapéuticas en el sitio de implantación. La sustancia o sustancias terapéuticas se pueden aplicar en una o más hebras para su administración desde las mismas de varias maneras. En un ejemplo, la sustancia terapéutica está integrada dentro de un revestimiento de polímero conformado 210 que se adhiere a una o más hebras individuales del implante 100. Dicho revestimiento 210 está hecho preferiblemente de un polímero biodegradable mezclado con la sustancia o sustancias terapéuticas, de manera que la sustancia se eluya del polímero con el tiempo o se libere del revestimiento a medida que se va degradandoin vivo. En otro ejemplo, como se muestra en la figura 4, se aplican una o más sustancias terapéuticas en áreas diferentes 220 de una o más hebras individuales (mostradas como la longitud de la hebra individual). Como el revestimiento 210, estas áreas diferentes 220 están hechas preferiblemente a partir de un polímero biodegradable mezclado con la sustancia o sustancias terapéuticas y eluido a partir del polímero con el paso del tiempo, o se liberan del revestimiento a medida que se degradain vivo.En cualquiera de los revestimientos 210 o áreas diferentes 220, el polímero biodegradable puede ser igual o distinto al polímero o los polímeros biodegradable empleados en las hebras del implante. En otro ejemplo más, la sustancia o sustancias terapéuticas se mezclan dentro de la hebra o hebras del implante 100, de manera que la sustancia o sustancias se eluyen a partir de una o más hebras con el tiempo, o se liberan desde la una o más hebras a medida que la hebra o hebras se degradanin vivo.En otro ejemplo más, la sustancia o sustancias terapéuticas se mezclan dentro de un revestimiento de soporte, como se describe en el presente documento. Del mismo modo, en ejemplos en los que el implante 100 es una estructura no tejida, la sustancia o sustancias terapéuticas se pueden mezclar con el polímero usado para fabricar el implante 100.

La sustancia o sustancias terapéuticas utilizadas en la presente divulgación son cualquier sustancia adecuada que tenga los efectos biológicos deseados. Por ejemplo, cuando el implante de la presente divulgación se utiliza para prevenir la reestenosis, la sustancia terapéutica se selecciona de entre sustancias antitrombogénicas tales como heparina, derivados de la heparina, urocinasa y PPack (dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona), enoxaparina, hirudina; sustancias antiproliferativas tales como angiopeptina o anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferación de células del músculo liso, ácido acetilsalicílico, paclitaxel, sirolimus, tacrolimus, everolimus, zotarolimus, vincristina, sprycel, amlodipino y doxazosina; sustancias antiinflamatorias como glucocorticoides, betametasona, dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógenos, sulfasalazina, rosiglitazona, ácido micofenólico y mesalamina; inmunosupresores tales como sirolimus, tacrolimus, everolimus, zotarolimus y dexametasona; sustancias antineoplásicas/antiproliferativas/antimitóticas tales como paclitaxel, 5-fluorouracil, cisplatino, vinblastina, cladribina, vincristina, epotilonas, metotrexato, azatioprina, halofuginona, adriamicina, actinomicina y mutamicina; endostatina, inhibidores de angiostatina y timidina cinasa, y sus análogos o derivados; sustancias anestésicas tales como lidocaína, bupivacaína y ropivacaína; anticoagulantes tales como D-Phe-Pro-Arg clorometilcetona, un compuesto que contiene péptido RGD, heparina, compuestos antitrombina, antagonistas de los receptores plaquetarios, anticuerpos antitrombina, anticuerpos de los receptores antiplaquetarios, aspirina (la aspirina también se clasifica como analgésico, fármaco antipirético y antiinflamatorio), dipiridamol, hirudina, inhibidores de la prostaglandina, inhibidores plaquetarios y sustancias antiplaquetarias tales como trapidil o liprostina, péptidos antiplaquetarios de garrapata; fármacos desmetilantes del ADN tales como 5-azacitidina, que también se clasifica como un metabolito de ARN o ADN que inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis en determinadas células cancerosas; promotores del crecimiento de células vasculares tales como factores de crecimiento, factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF, todos los tipos, incluyendo VEGF-2), receptores del factor de crecimiento, activadores transcripcionales y promotores traduccionales; inhibidores del crecimiento de células vasculares tales como sustancias antiproliferativas, inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores transcripcionales, represores traslacionales, inhibidores de la replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moléculas bifuncionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, moléculas bifuncionales que consisten en un anticuerpo y una citotoxina; sustancias reductoras del colesterol; sustancias vasodilatadoras; y sustancias que interfieren en mecanismos vasoactivos endógenos; antioxidantes, tales como probucol; sustancias antibióticas, como la penicilina, cefoxitina, oxacilina, tobranicina; sustancias angiogénicas, tales como factores del crecimiento de fibrobrastos ácidos y básicos, estrógeno, incluyendo estradiol (E2), estriol (E3) y 17-beta estradiol; fármacos para la insuficiencia cardíaca, tales como digoxina, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), incluyendo captopril y enalopril, estatinas y compuestos relacionados; y macrólidos tales como sirolimus y everolimus. Las sustancias terapéuticas preferidas empleadas en la presente divulgación para tratar la reestenosis y afecciones médicas similares incluyen sirolimus, everolimus, zotarolimus, vincristina, sprycel, dexametasona y paclitaxel. También se prefiere el uso de sustancias que tengan un mecanismo de acción primario de inhibición de la remodelación de la matriz extracelular y un mecanismo de acción secundario de inhibición de la proliferación celular. Dichas sustancias incluyen 5-fluorouracilo, valsartán, doxiciclina, carvedilol, curcumina y tranilast.

El revestimiento 210 o las áreas 220 que contienen una o más sustancias terapéuticas se aplican en el implante 100 mediante cualquier método adecuado, tal como pulverización, electropulverización, laminación, inmersión, deposición química por vapor y encapsulado. Como realización alternativa, el revestimiento 210 o las áreas 220 se recubren además con una capa superior biodegradable, como se muestra en la figura 5 (la hebra individual se muestra en sección transversal), que actúa para regular la administración de la sustancia terapéutica desde el revestimiento 210 o las áreas 220 hasta el tejido corporal. La capa superior 211 puede actuar como una barrera de difusión, de manera que el índice de introducción de la sustancia o sustancias terapéuticas esté limitado por el índice su difusión a través de la capa superior 211. En otro ejemplo, la sustancia o sustancias terapéuticas no pueden difundirse a través de la capa superior 211, de modo que su administración simplemente se retrasa hasta que se completa la degradación de la capa superior 211. La capa superior 211 comprende preferiblemente un polímero biodegradable que es igual o diferente al del revestimiento 210 o las hebras. Si el implante 100 es una estructura tejida, los revestimientos 210, 220 o 211 se pueden aplicar en hebras individuales antes de transformarlas en la estructura tejida o en la estructura tejida después de su formación. Si el implante 100 es una estructura no tejida, se pueden aplicar los revestimientos 210, 220 o 211, por ejemplo, en un tubo de polímero sólido antes o después de la eliminación del material, por ejemplo, mediante corte por láser, para formar una estructura no tejida con patrón. En ejemplos que incluyen el revestimiento de soporte 410, los revestimientos 210, 220 y/o 211 se aplican preferiblemente sobre dicho revestimiento de soporte 410, o el propio revestimiento de soporte 410 puede incluir la sustancia o sustancias terapéuticas.

El implante 100 de la presente divulgación es autoexpandible porque se fabrica con un primer diámetro, posteriormente se reduce o "engarza" a un segundo diámetro reducido para su colocación dentro de un catéter de introducción, y se autoexpande hacia el primer diámetro cuando se extruye desde el catéter de implantación en un sitio de implantación. El primer diámetro es preferentemente al menos un 20 % mayor que el diámetro de la luz corporal en la que se implanta. El implante 100 está diseñado preferiblemente para recuperar al menos aproximadamente el 80 % y hasta aproximadamente el 100 % de su primer diámetro de fábrica. Los inventores han descubierto que los implantes de acuerdo con la presente divulgación tienen un diámetro de recuperación superior al 80 %, y preferiblemente superior al 90 % del primer diámetro fabricado después de engarzarse en los catéteres de introducción ilustrativos de 1,8 mm o 2,5 mm de diámetro interior y mantenidos durante una hora a temperatura ambiente (25 °C) o temperatura corporal (37 °C). Dichos implantes son una estructura trenzada que comprende 32 hebras cuyo tamaño varía entre 0,122 mm y 0,178 mm, trenzadas con un diámetro interior que oscila entre 5 y 6 mm. El implante 100 puede tener un primer diámetro (interior) de fábrica de aproximadamente 4,0 mm a aproximadamente 10,0 mm.

Diversos factores contribuyen a la resistencia radial del implante 100. Para estructuras de implantes tejidos, estos factores incluyen el diámetro o diámetros de las hebras, el ángulo de trenzado 140, el material o materiales de las hebras, el número de hebras utilizadas y el uso de medios de refuerzo. Los inventores han descubierto que se prefiere que los implantes tejidos de la presente divulgación tengan un ángulo de trenzado 140 dentro de un intervalo de aproximadamente 90° a 135°, más preferiblemente dentro de un intervalo de aproximadamente 110° a 135°, y lo más preferiblemente dentro de un intervalo de aproximadamente 115° a 130°. Los inventores han confirmado con algunos experimentos que el ángulo de trenzado puede afectar ciertas propiedades mecánicas de los implantes de la presente divulgación. Por ejemplo, los inventores han descubierto que, si bien un ángulo de trenzado de 110° para implantes trenzados revestidos con PGCL de 6 mm fabricados a partir de hebras de copolímero PLGA 10:90 produce valores de RRF y COF tras el engarzado a 4,5 mm de 370 mm y 147 mmHg, respectivamente, los mismos implantes revestidos que tienen un ángulo trenzado de 127° se caracterizan por valores de RRF y COF tras el engarzado a 4,5 mm de 900 mm y 170 mmHg, respectivamente. Los valores RRF y COF para implantes de copolímero PLGA 10:90 revestidos con PGCL de 7 mm que tenían un ángulo de trenzado de 140° no se pudieron obtener porque las muestras se pandearon en el equipo de prueba, demostrando así que un ángulo de trenzado alto puede dar como resultado la incapacidad del implante para replegarse uniformemente durante el engarzado en un catéter. También se descubrió que el ángulo de trenzado tiene un efecto sobre la capacidad de los implantes de la presente divulgación para recuperar sus diámetros tal como fueron fabricados. Por ejemplo, se descubrió que los implantes trenzados revestidos de PGCL de 7 mm, fabricados a partir de copolímero PLGA 10:90 y con ángulos de trenzado de 133°, 127° y 110° se recuperaban hasta aproximadamente el 96 %, 94 % y 91 % de sus configuraciones fabricadas, respectivamente, después de mantenerse a 37 °C durante una hora.

En otro ejemplo específico de estructuras tejidas, los extremos de las hebras se fusionan en patrones en el exterior y/o el interior del implante 100, como se muestra en la figura 6. Fusionar las hebras de esta manera hace que los extremos 132, 133 se ensanchen hacia afuera en lugar de curvarse hacia adentro, abordando así un fenómeno en el que los extremos del implante pueden curvarse naturalmente hacia adentro cuando el implante se engarza en una configuración reducida para insertarlo en una luz o cavidad corporal. Los extremos pueden fusionarse en patrones tales que sus posiciones finales queden escalonadas axialmente. Las hebras se fusionan, por ejemplo, mediante el uso de calor, productos químicos, adhesivos, estampados de engarzado, revestimientos (elastoméricos o no elastoméricos) u otras técnicas adecuadas de fusión o unión.

Los implantes de la presente divulgación pueden ser preferentemente radiopacos, de manera que sean visibles mediante técnicas fluoroscópicas convencionales. Se pueden incluir aditivos radiopacos dentro del material polimérico de una o más hebras del implante 100. Entre los ejemplos de aditivos radiopacos adecuados se incluyen partículas que comprenden yodo, bromo, sulfato de bario y quelatos de gadolinio u otros metales paramagnéticos como el hierro, manganeso o tungsteno. Los grupos radiopacos, tales como yodo, pueden introducirse en la cadena principal del polímero. Uno o más marcadores radiopacos bioestables o biodegradables, preferiblemente que comprenden platino, iridio, tantalio y/o paladio, pueden producirse en forma de tubo, espira, esfera o disco, que luego se desliza sobre una o más hebras de fibra para fijarse en los extremos del implante 100 o en otras ubicaciones predeterminadas del mismo. Cuando el marcador tiene forma de tubo o espira, tiene un grosor de pared preferible de aproximadamente 0,050 a 0,075 mm y una longitud de aproximadamente 0,3 a 1,3 mm. El tubo se forma mediante extrusión u otros métodos conocidos en la técnica. La espira se forma enrollando un alambre alrededor de un mandril del diámetro deseado y fijando la espira con calor u otros métodos conocidos en la técnica.

Para facilitar su colocación, el implante 100 se carga preferiblemente en un catéter de introducción justo antes de ser implantado en un paciente. Cargar el implante 100 poco antes de la implantación evita la posibilidad de que el polímero del implante 100 se afloje durante el envío, almacenamiento y otras acciones similares dentro del catéter de introducción y, por lo tanto, no puede expandirse por completo hasta una configuración de trabajo. De esta manera, un método para introducir el implante de la divulgación comprende la etapa de cargar el implante en un catéter de introducción en un corto período de tiempo y preferiblemente una hora antes de su implantación en una luz corporal. Cabe señalar, sin embargo, que no es necesario que los implantes de la presente divulgación se carguen en catéteres de introducción justo antes de ser implantados. De hecho, una ventaja de la presente invención es que proporciona dispositivos médicos implantables autoexpandibles con características de expansión y propiedades mecánicas preferidas, incluso después de haber sido cargados en un catéter de introducción durante períodos prolongados.

A continuación, se describirá adicionalmente la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1

Los implantes trenzados se fabricaron utilizando un copolímero PLGA 10:90 enrollando monofilamentos hilados de fibra en bobinas individuales. Cada bobina se colocó en una máquina trenzadora, ensartada a través de rodillos y ojales y enrollada en torno a un mandril. La tensión de trenzado de la máquina se ajustó de forma apropiada para el tamaño del monofilamento (es decir, 70 g/min, 215 g máximo para fibra de 0,005"). El pix/pulgada se configuró para obtener un ángulo ideal para maximizar la resistencia radial pero aun así permitir que la trenza se pueda retirar del mandril (es decir, 110 a 135 grados para un mandril de 6 mm). Se seleccionó el patrón de trenzado y los monofilamentos se trenzaron desde el carrete sobre el mandril empleando la máquina trenzadora. Se usaron bridas en el extremo de cada mandril para mantener la tensión en los filamentos, lo que puede ser importante para el recocido térmico y la obtención de propiedades de alto módulo. El polímero trenzado se recoció térmicamente sobre el mandril y, a continuación, se cortó a las longitudes deseadas con una cuchilla y se retiró del mandril. Se midió que un implante representativo tenía un diámetro exterior de aproximadamente 6,0 mm y una longitud de aproximadamente 20 mm.

Los implantes se recubrieron con un revestimiento de soporte hecho de poli(glicolida-co-caprolactona) (PGCL) curada con diisocianato de hexametileno. El copolímero PGCL 50:50 se preparó de la siguiente manera. Se secó un matraz de fondo redondo de 100 ml en un horno a 110 °C y luego se enfrió hasta temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El matraz se cargó con Sn(Oct)z (15 mg), pentaeritritol (68 mg), glicolida (10,0 g) y £-caprolactona (10,0 g), respectivamente. A continuación, el matraz se equipó con una barra de agitación magnética y una válvula de tres vías conectada a un globo de nitrógeno. El matraz se desgasificó completamente a presión reducida y se enjuagó con nitrógeno. Luego se colocó el matraz en un baño de aceite que se precalentó a 170 °C. La reacción se agitó a 170 °C durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido obtenido se disolvió en diclorometano y se precipitó con éter dietílico anhidro. La solución se decantó y el sólido pegajoso residual se lavó minuciosamente con éter dietílico y se secó al vacío. Normalmente, se obtuvieron alrededor de 18 g de polímero mediante la purificación. La caracterización por GPC reveló un peso molecular promedio en número (Mn) de 39.900 y un índice de polidispersidad (PDI) de 1,23.

Se disolvieron PGCL 50:50 (1,0 g) de cuatro brazos y HDI (375 |jl) en 20 ml de diclorometano para preparar una solución madre para revestimiento por pulverización. Se montó verticalmente un mandril de acero de 2 mm de diámetro sobre un agitador mecánico y se colocó el implante trenzado sobre el mandril. Se instaló una pistola pulverizadora (Badger 150) perpendicular al mandril y se conectó a un cilindro de nitrógeno y a un depósito que contenía la solución madre. Se encendió el agitador mecánico para hacer girar el mandril y se roció la solución sobre la trenza aplicando el flujo de nitrógeno. El peso del revestimiento podía controlarse mediante el tiempo de pulverización. Después del revestimiento por pulverización, los dispositivos se secaron al aire durante 1 h y luego se curaron a 100 °C durante 16 h. En el proceso de curado también se puede utilizar un catalizador, tal como octanoato de estaño u octanoato de zinc, para reducir el tiempo y/o la temperatura de curado.

Los dispositivos revestidos se colocaron en un probador de fuerza radial MSI para obtener los valores de RRF y COF, ambos medidos en mmHg, en momentos anteriores y posteriores al engarzado del dispositivo hasta los 2,5 mm.

Sorprendentemente, los inventores descubrieron que, mientras que los implantes sin revestimiento solo podían recuperar aproximadamente el 50 % de su diámetro original después de engarzarse a 37 °C durante una hora, la aplicación del revestimiento PGCL/HDI dio como resultado una recuperación de hasta aproximadamente el 95 % del diámetro original del dispositivo. Se descubrió que este efecto dependía al menos parcialmente del peso del revestimiento sobre el implante. Como se ilustra en la figura 7, se descubrió que la recuperación del diámetro estaba relacionada con el aumento de masa atribuible a la aplicación del revestimiento (es decir, peso del revestimiento), con un aumento apreciable en la capacidad de recuperación del diámetro que empieza cuando el aumento de la masa del implante debido a la aplicación del revestimiento es de aproximadamente el 15 %. El efecto del peso del revestimiento se estabiliza cuando el aumento de la masa del implante debido a la aplicación del revestimiento es de al menos aproximadamente un 20 %, momento en el que el diámetro de recuperación del dispositivo es al menos aproximadamente el 90 %.

La recuperación del diámetro del implante también se vio afectada por el porcentaje de contenido de gel en el revestimiento, como se muestra en la figura 8. El contenido de gel se define como la cantidad de revestimiento que está suficientemente reticulado como para que ya no sea soluble en un disolvente. El cálculo del contenido de gel en el revestimiento de PGCL/HDI se describe en el Ejemplo 3. Los inventores han descubierto en este ejemplo que se prefiere un contenido de gel de revestimiento superior a aproximadamente el 80 % para lograr una recuperación del diámetro de al menos aproximadamente el 90 %.

La Tabla 1 muestra el porcentaje de recuperación, la fuerza resistiva radial (RRF) con un diámetro tras el engarzado de 4,5 mm y la fuerza crónica expansiva (COF) con un diámetro tras el engarzado de 4,5 mm, para implantes revestidos con diferentes pesos de revestimiento. Como puede verse en los datos de la Tabla 1, el revestimiento de soporte aumentó la capacidad de recuperación tras el engarzado, la RRF y la COF de los implantes. Por otra parte, además de aumentar la recuperabilidad del implante de forma notable (es decir, después de engarzarse durante una hora en un baño de agua a 37 °C), el revestimiento de soporte es capaz de aumentar la recuperabilidad de forma crónica (es decir, después de haberse engarzado durante cinco días a temperatura ambiente en el aire).

Tabla 1: porcentaje de recuperación, RRF y COF en muestras de implantes revestidos que se engarzaron a 2,5 mm y se mantuvieron en un baño de agua a 37 °C. El aumento porcentual en el peso del implante debido al revestimiento se muestra en la columna Descri ción de la muestra.

continuación

Ejemplo 2

Los implantes y las soluciones de revestimiento se fabricaron como se ha descrito en el Ejemplo 1. En lugar de aplicarse uniformemente en los implantes, se aplicaron revestimientos de soporte solo en los extremos de los implantes (es decir, aproximadamente 4-5 mm en cada extremo). Aunque el implante sin revestimiento solo pudo recuperar alrededor del 48 % de su diámetro original después de engarzarlo a 2,5 mm y mantenerlo en un baño de agua durante una hora a 37 °C, el implante revestido por sus extremos pudo recuperar, en las mismas condiciones, hasta aproximadamente el 82 % de su diámetro original. Por otra parte, para estos mismos implantes, la FRR y la COF aumentaron de 83,4 mmHg y 11,6 mmHg a 595,0 mmHg y 55,0 mmHg, respectivamente.

Ejemplo 3

El contenido de gel de un implante revestido (tal como el implante descrito en el Ejemplo 1) se midió mediante extracción. El dispositivo revestido con PGCL/HDI se colocó en 5 ml de diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se eliminó el disolvente y el dispositivo se enjuagó minuciosamente con diclorometano y después se dejó secar al aire durante aproximadamente 10 minutos. El dispositivo se colocó en un horno de convección a 100 °C para eliminar cualquier disolvente residual. Luego se determinó el contenido de gel en el revestimiento usando la siguiente ecuación: % de contenido de gel en el revestimiento = ((masa del dispositivo revestido después de la extracción - masa del dispositivo sin revestimiento) / (masa del dispositivo revestido antes de la extracción - masa del dispositivo sin revestimiento)) x 100. Un experimento de control en la estructura tejida de 10:90 de PLGA no revestida no mostró ninguna pérdida de masa apreciable en un experimento parecido.

Ejemplo 4

Se cortó con láser un patrón en un material base tubular para producir implantes médicos autoexpandibles. Algunos de los implantes estaban revestidos con una capa de soporte hecha de PGCL curado con HDI, como se describe en el Ejemplo 1. Al igual que en los ejemplos anteriores, los implantes revestidos demostraron propiedades de RRF y COF más altas en comparación con los implantes no revestidos.

Ejemplo 5

Se fabricaron implantes trenzados que tenían un diámetro de fábrica de 6 mm usando un copolímero PLGA 75:25 mediante un proceso de fabricación similar al del Ejemplo 1. Los implantes se recubrieron con un revestimiento de soporte hecho de PLCL 50:50 preparado de la siguiente manera. Se secó un matraz de fondo redondo de 250 ml en un horno a 110 °C y se enfrió hasta temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. El matraz se cargó con Sn(Oct)<2>(11,5 mg), pentaeritritol (204 mg), lactida (30,0 g) y £-caprolactona (30,0 g), respectivamente. A continuación, el matraz se equipó con una barra de agitación magnética y una válvula de tres vías conectada a un globo de nitrógeno. El matraz se desgasificó completamente a presión reducida y se enjuagó con nitrógeno. Luego se colocó el matraz en un baño de aceite que se precalentó a 170 °C. La reacción se agitó a 170 °C durante 48 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el líquido altamente viscoso obtenido se disolvió en aproximadamente 200 ml de diclorometano y se precipitó con 1200 ml de éter dietílico anhidro. La solución se decantó y el polímero pegajoso residual se lavó minuciosamente con éter dietílico y se secó al vacío. Normalmente, se obtuvieron alrededor de 48 g de polímero mediante la purificación. La caracterización por GPC reveló un peso molecular promedio en número (Mn) de 52.500 y un índice de polidispersidad (PDI) de 1,2.

Los dispositivos revestidos se engarzaron a 1,85 mm en un probador de fuerza radial MSI (modelo n.° RX550-100) para obtener los valores de RRF y COF, ambos medidos en mmHg, con un diámetro de 4,5 mm para dispositivos de 6 mm y con un diámetro de 5,5 mm para dispositivos de 7 mm. Al igual que los implantes revestidos con PGCL descritos en el Ejemplo 1, se descubrió que tanto RRF como COF eran directamente proporcionales al peso del revestimiento. Los inventores observan que tanto la RRF como la COF de los dispositivos revestidos son significativamente mayores que los de los dispositivos no revestidos. Por ejemplo, un implante de 7 mm que tenía un aumento de peso debido al revestimiento PLCL/HDI de aproximadamente el 45 % dio como resultado una RRF de aproximadamente 450 mmHg y una COF de 90 mmHg, medida a 4,5 mm, mientras que el dispositivo sin revestimiento dio como resultado unas RRF y COF de 80 mm y 0 mmHg, respectivamente.

Ejemplo 6

Se fabricaron implantes trenzados que tenían un diámetro de fábrica de 6 mm usando un copolímero PLGA 75:25 mediante un proceso de fabricación similar al del Ejemplo 1. Los implantes se recubrieron con una capa de soporte hecha de carbonato de politrimetileno (PTMC) y diisocianato de hexametileno. El polímero de tres brazos PTMC se preparó de la siguiente manera. Un matraz de fondo redondo de 100 ml, previamente secado al calor y al vacío, se cargó con Sn(Oct)<2>(20 mg), trietanolamina (298,4 mg) y carbonato de trimetileno (30 g), respectivamente. A continuación, el matraz se equipó con una barra de agitación magnética y una válvula de tres vías conectada a un globo de nitrógeno. El matraz se desgasificó completamente a presión reducida, se enjuagó con nitrógeno y luego se colocó en un baño de aceite que se precalentó a 70 °C. Luego se aumentó la temperatura del baño de aceite a 100 °C durante 15 minutos. La reacción se agitó a 100 °C durante 23 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el líquido viscoso obtenido se disolvió durante la noche en aproximadamente 50 ml de diclorometano y posteriormente se precipitó con 550 ml de etanol. El polímero precipitado se agitó durante una hora, después de lo cual se decantó el etanol. Se repitió el proceso de disolver el polímero en diclorometano y precipitar con etanol. A continuación, se disolvió el polímero en diclorometano, se precipitó con 550 ml de éter dietílico y se agitó durante una hora, después de lo cual se decantó el éter dietílico. Luego el polímero se secó al vacío a 70 °C durante un período de 72 horas. Normalmente se obtenían 24 g de polímero usando el proceso anterior. La caracterización por GPC del polímero final reveló un peso molecular promedio en número (Mn) de 29 kDa y un índice de polidispersidad (PDI) de 2,0.

Se utilizó un probador de fuerza radial MSI (Modelo n.° RX55O-1OO) para obtener la fuerza resistiva radial ("RRF") y la fuerza crónica expansiva ("COF"), con un diámetro tras el engarzado de 4,5 mm para dispositivos revestidos con PTMC/HDI. Por ejemplo, un implante de 6 mm que tenía un aumento de peso debido al revestimiento de soporte de PTMC/HDI de aproximadamente el 50 % dio como resultado una RRF de 490 mmHg y una COF de 83 mmHg, medido a 4,5 mm. El PTMC se considera un material que degrada la superficie y no genera subproductos ácidos tras la degradación.

Ejemplo comparativo 1

Los implantes de la presente divulgación se compararon con varios implantes autoexpandibles bioestables disponibles comercialmente, concretamente, la endoprótesis VIABAHN® (una endoprótesis cubierta de nitinol autoexpandible de W.L. Gore & Associates, Inc.), la endoprótesis S.M.A.R.T.® (una endoprótesis de nitinol autoexpandible de Cordis Corp.) y la endoprótesis WALLSTENT® (una endoprótesis de acero autoexpandible de Boston Scientific Corp.). De manera específica, se midieron los valores de RRF y COF de estos implantes disponibles comercialmente y se compararon con implantes de diámetros de 6 mm (con un ángulo trenzado de 127°) y 7 mm (con ángulos de trenzado de 127° y 110°) fabricados con PLGA 75:25. Los implantes de PLGA se fabricaron mediante un proceso de fabricación similar al del Ejemplo 1 y se recubrieron con un revestimiento de soporte hecho de copolímero PLCL 50:50 y diisocianato de hexametileno, como se describe en el Ejemplo 5, con un peso de revestimiento de entre el 44 % y el 50 % en los dispositivos de 7 mm y un peso del 47 % al 57 % en los dispositivos de 6 mm. Los valores de RRF y COF se midieron en diámetros tras el engarzado correspondientes al intervalo de diámetros de los vasos objetivo previstos. Los resultados demostraron que los implantes de la presente divulgación se caracterizan por propiedades mecánicas tales como la RRF y la COF que son comparables a sus homólogos metálicos disponibles comercialmente.

Ejemplo comparativo 2

Se fabricaron implantes trenzados que tenían un diámetro de fábrica de 6 mm usando un copolímero PLGA 75:25 mediante un proceso de fabricación similar al del Ejemplo 1. Un conjunto de implantes se recubrió con un revestimiento de soporte que comprendía PGCL 50:50 y diisocianato de hexametileno, y otro conjunto de implantes se recubrió con un revestimiento de soporte que comprendía PLCL 50:50 y diisocianato de hexametileno. Los implantes se colocaron en tubos aptos para vasos y se mantuvieron a 37 °C en condiciones de flujo simuladas durante 0, 7, 14 y 28 días. En esos momentos, los implantes se explantaron del tubo, se secaron durante la noche y se midió la COF de los implantes a un diámetro tras el engarzado de 4,5 mm. Los resultados se muestran en la figura 9, que demuestran que la COF en ambos conjuntos de implantes disminuye con el tiempo, y la COF llegará a cero en los implantes revestidos con PGCL a partir de los 28 días. También se muestran en la figura 9 los valores de COF medidos para la endoprótesis S.M.A.R.T. y la endoprótesis WALLSTENT, como se describe en el Ejemplo comparativo 1, los cuales son constantes porque esos dispositivos son metálicos y no se degradan ni aflojan con el tiempo. Los responsables de la invención creen que la disminución significativa de la COF con el tiempo en los implantes de la presente divulgación es una ventaja respecto a sus homólogos de endoprótesis metálicas porque la fuerza continua aplicada por los implantes contra el tejido circundante con el paso del tiempo puede generar irritación e inflamación crónicas que deriven en reestenosis.

La presente divulgación proporciona implantes médicos autoexpandibles tejidos y no tejidos para su colocación dentro de una luz corporal, que tienen suficiente resistencia y otras propiedades mecánicas que son necesarias para tratar eficazmente una variedad de afecciones médicas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un método para fabricar un implante autoexpandible (100), que comprende: a) fabricar una estructura tubular con un primer diámetro, comprendiendo dicha estructura al menos una hebra (110, 120) que comprende un primer polímero; y b) revestir dicha estructura tubular con un segundo polímero de modo que cubra al menos parcialmente dicha hebra, comprendiendo dicho segundo polímero un polímero elastomérico que, cuando se comprime o se alarga, aplica una fuerza en la estructura tubular que actúa a favor de la expansión radial, creando así un implante autoexpandible, en donde el segundo polímero comprende:

un polímero de poli(glicolida-co-caprolactona) (PGCL) de cuatro brazos que tiene una relación en peso de aproximadamente 50:50 GA:CL que se ha reticulado con diisocianato de hexametileno (HDI) para presentar un peso molecular de aproximadamente 23 kDa a aproximadamente 50 kDa; o

poli(ácido láctico-co-caprolactona) (PLCL) que tiene una relación en peso de aproximadamente 50:50 PL:CL que se ha reticulado con h Di para presentar un peso molecular de entre aproximadamente 30 kDa y 100 kDa.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende además la etapa c) replegar dicho implante autoexpandible (100) con un segundo diámetro reducido para crear un implante engarzado.

3. El método de la reivindicación 2, que comprende además la etapa d) colocar dicho implante engarzado en un catéter; y opcionalmente, que comprende además la etapa e) extruir dicho implante engarzado desde dicho catéter, de manera que dicho implante se autoexpanda hacia el primer diámetro.

4. El método de la reivindicación 3, en donde dicho implante (100) se autoexpande hasta al menos el 80 % de dicho primer diámetro, opcionalmente hasta al menos el 90 % o al menos el 95 % de dicho primer diámetro.

5. El método de la reivindicación 1, en donde dicho polímero biocompatible es biodegradable.

6. El método de la reivindicación 1, en donde dicho primer polímero comprende poli(ácido láctico co-glicólico).

7. El método de la reivindicación 1, en donde dicho segundo polímero comprende un segmento elástico que tiene una temperatura de transición vítrea inferior a aproximadamente 5 °C.

8. El método de la reivindicación 1, en donde dicha estructura tubular de la etapa a) es una estructura trenzada que comprende una pluralidad de hebras (110, 120).

9. El método de la reivindicación 8, en donde dicha estructura trenzada comprende entre 16 y 48 hebras (112, 120).

10. El método de la reivindicación 8, en donde dichas hebras (110, 120) forman un ángulo de trenzado promedio de entre aproximadamente 90 grados y aproximadamente 135 grados.

11. El método de la reivindicación 1, que comprende además la etapa de revestir al menos parcialmente dicho segundo polímero con un tercer polímero.

12. El método de la reivindicación 11, en donde dicho tercer polímero comprende una sustancia terapéutica, opcionalmente en donde el método comprende además la etapa de revestir al menos parcialmente dicho tercer polímero con una capa superior, regulando dicha capa superior la administración de la sustancia terapéutica.