ES2968669T3 - Inhibidores selectivos del inflamasoma NLRP3 - Google Patents

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Alan Paul Watt
Roderick Alan Porter
David Harrison
Nicolas Felix Pierre Boutard
Grzegorz Witold Topolnicki
Charles-Henry Robert Yves Fabritius
Oleksandr Levenets
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Abstract

La presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula (I): (I); y a sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos para su preparación. Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para inhibir la maduración de citoquinas de la familia IL-1 mediante la inhibición de inflamasomas y pueden usarse en el tratamiento de trastornos en los que está implicada la actividad inflamasómica, tales como enfermedades y cánceres autoinflamatorios y autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores selectivos del inflamasoma NLRP3
SOLICITUD RELACIONADA
La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente de Reino Unido n.° 1712282.1, presentada el 31 de julio de 2017.
CAMPO DE LA DIVULGACIÓN
La presente divulgación se refiere a compuestos novedosos particulares y a sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) de los mismos, que poseen actividad inhibitoria del inflamasoma y son, por consiguiente, útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La presente divulgación también se refiere a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en el tratamiento de trastornos en los que participa la actividad del inflamasoma, tales como enfermedades autoinflamatorias y autoinmunitarias y oncológicas.
ANTECEDENTES
Las enfermedades autoinmunitarias están asociadas a la sobreproducción de factores proinflamatorios. Uno de ellos es la interleucina-1 (IL-1), producida por macrófagos, monocitos, fibroblastos activados y otros componentes del sistema inmunitario innato, como las células dendríticas, que interviene en diversas actividades celulares, que incluyen la proliferación, la diferenciación y la apoptosis celulares (Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
En seres humanos, 22 proteínas NLR se dividen en cuatro subfamilias NLR según sus dominios aminoterminales. NLRA contiene un dominio CARD-AT, NLRB (NAIP) contiene un dominio BIR, NLRC (incluyendo NOD1 y NOD2) contiene un dominio CARD, y NLRP contiene un dominio de pirina. Múltiples miembros de la familia n Lr están asociados con la formación de inflamasomas, que incluyen n Lr P1, NLRp3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 y NLRC4 (IPAF).
Aunque la activación del inflamasoma parece haber evolucionado como un componente importante de la inmunidad del huésped frente a patógenos, el inflamasoma NLRP3 es único en su capacidad de activarse en respuesta a señales de daño estériles endógenas o exógenas. Se han dilucidado muchas de estas señales estériles, y su formación está asociada a estados patológicos específicos. Por ejemplo, los cristales de ácido úrico que se encuentran en pacientes con gota son desencadenantes eficaces de la activación del NLRP3. Similarmente, los cristales de colesterol que se encuentran en pacientes ateroscleróticos también pueden promover la activación del NLRP3. El reconocimiento del papel de las señales de daño estériles como activadores del NLRP3 llevó a implicar a la IL-1 y la IL-18 en una diversa gama de indicaciones fisiopatológicas que incluyen trastornos metabólicos, fisiológicos, inflamatorios, hematológicos e inmunológicos.
La divulgación surge de una necesidad de proporcionar compuestos novedosos para la modulación específica de procesos celulares dependientes de NLRP3. En particular, se desean compuestos con propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y farmacéuticas mejoradas con respecto a los compuestos existentes.
SUMARIO
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona, entre otras cosas, un compuesto de la fórmula (I):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ri es:
(a) cicloalquilo C<8>-C<16>policíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R6;
(b) benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo, en donde el benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo se sustituye opcionalmente con uno o más R6;
�
R<3>es H, metilo o etilo, en donde el metilo o etilo se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>;
R<4>es H, alquilo C<1>-C<6>, -(CH2)0-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>) o -(CH2)0-3-arilo C<5>-C<6>;
R6 es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halógeno, oxo, -OH, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>;
R<7>es -OR8, arilo C<5>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el arilo C<5>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>S, en donde cada uno R<7>S es independientemente alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -OH, -CN, -(CH<2>K<3>-NH<2>, -(CH2)0-3-NH(alquilo C<1>-C<6>), -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>, o -CF3; y
Rs es alquilo C<1>-C<6>o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>S.
En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<8>-C<16>policíclico sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es adamantilo, norbornilo, o biciclo[2.2.2]octanilo, en donde el adamantilo, norbornilo o biciclo[<2>.<2>.<2>]octanilo se sustituye opcionalmente con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico saturado opcionalmente sustituido con uno o más R6. En algunas realizaciones, el cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico saturado es hexahidroindacenilo. En algunas realizaciones, el hexahidroindacenilo está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, oxo, -OH y -CF<3>.
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
en donde cada uno de n y na es independientemente 0, 1,2 o 3
En algunas realizaciones, R<3>es H. En otras realizaciones, R<3>es metilo o etilo, en donde el metilo o etilo se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>. En algunas realizaciones, R<3>es metilo o etilo.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con:
(a) uno o más alcoxi C<1>-C<6>, en donde el alcoxi C<1>-C<6>se sustituye opcionalmente con uno o más alcoxi C<1>-C<6>;
opcionalmente, en donde R3 es
(c) uno o más arilo C<5>-C<10>, en donde el arilo C<5>-C<10>se sustituye opcionalmente con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros o -CN; opcionalmente, en donde R<3>es
(d) uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C rC<6>)<2>o -CF<3>; (e) uno o más piridinilos, en donde el piridinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C6, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
(f) uno o más pirazolilo, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más metilo, metoxi, F, Cl, -CN, -CH2-N(CH3)2 o -CF<3>; opcionalmente en donde R<3>es
(g) uno o más imidazolilos, en donde el imidazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi Ci-Ce, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
(h) uno o más piridazinilo, en donde el piridazinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)o-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
(i) uno o más pirimidinilo, en donde el pirimidinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)o-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
(j) uno o más pirazinilo, en donde el pirazinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi Ci-C6, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
(k) uno o más triazolilo, en donde el triazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C6, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es etilo sustituido con uno o más arilo C<5>-C<10>. En algunas realizaciones R<3>es
En algunas realizaciones, R<4>es H.
En algunas realizaciones, R<4>es alquilo C<1>-C<6>, opcionalmente en donde R<4>es metilo, etilo, propilo o butilo.
En algunas realizaciones, R<4>es -(CH2)0-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>).
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es -(CH2)0-3-arilo C<5>-C<6>.
En algunas realizaciones, R4 es
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o cicloalquilo C<3>-C<8>. En otras realizaciones, al menos un R6 es halógeno, oxo, -OH, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF3.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -OR8, opcionalmente en donde al menos un R<7>es alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S, o al menos un R<7>es -O-(heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R7S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es arilo C<5>-C<10>opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, Rs es heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, el compuesto es de la fórmula (Ia) o (Ib):
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (II), (Ila) y (Ilb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (III), (IIIa) y (IIIb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (IV), (IVa) y (IVb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) y (VIb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIlla) y (VIIIb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (IX), (IXa), (IXb), (X), (Xa) y (Xb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del compuesto n.° 1-8, 10-52, 55, 57-86, 88-117, 119-121, 123 128 y 130 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto es un derivado isotópico de uno cualquiera de los compuestos anteriores. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto marcado con deuterio.
En algunos aspectos, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunos aspectos, la presente invención proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno autoinflamatorio o un trastorno autoinmunitario. En algunas de dichas realizaciones, la enfermedad o trastorno se selecciona de síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS; por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), gota, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple y neuroinflamación que ocurren en enfermedades por plegamiento erróneo de proteínas (por ejemplo, enfermedades priónicas).
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad neurodegenerativa. En algunas de dichas realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer metastásico, cáncer gastrointestinal, cáncer de piel, carcinoma broncopulmonar no microcítico o adenocarcinoma colorrectal.
En el presente documento también se desvela un producto intermedio como se describe en el presente documento, que es adecuados para su uso en un método de preparación de un compuesto como se describe en el presente documento (por ejemplo, el producto intermedio se selecciona de los productos intermedios descritos en los Ejemplos 1-126).
En el presente documento también se desvela un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo para su uso en la inhibición de la actividad del inflamasoma (por ejemplo, el inflamasoma NLRP3) (por ejemplo,in vitrooin vivo).
En el presente documento también se desvela un método de preparación de un compuesto de la presente divulgación.
En el presente documento también se desvela un método de preparación de un compuesto, que comprende una o más etapas descritas en el presente documento.
En el presente documento también se desvela un compuesto obtenible por, u obtenido por, un método de preparación de un compuesto como se describe en el presente documento (por ejemplo, un método que comprende una o más etapas descritas en los Esquemas 1-5).
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. En la memoria descriptiva, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. Métodos y materiales adecuados se describen a continuación. No se admite que las referencias citadas en el presente documento sean estado de la técnica de la invención reivindicada. En caso de conflicto, controlará la presente memoria descriptiva, que incluye definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes. En caso de conflicto entre las estructuras químicas y nombres de los compuestos desvelados en el presente documento, controlarán las estructuras químicas.
Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Las enfermedades autoinmunitarias están asociadas a la sobreproducción de factores proinflamatorios. Uno de ellos es la interleucina-1 (IL-1), producida por macrófagos, monocitos, fibroblastos activados y otros componentes del sistema inmunitario innato, como las células dendríticas, que interviene en diversas actividades celulares, que incluyen la proliferación, la diferenciación y la apoptosis celulares (Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
Las citocinas de la familia de la IL-1 son muy activas y, como mediadores importantes de la inflamación, se asocian principalmente con la inflamación aguda y crónica (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (febrero de 2010)). La sobreproducción de IL-1 se considera un mediador de algunas enfermedades autoinmunitarias y autoinflamatorias. Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por una inflamación recurrente y no provocada en ausencia de autoanticuerpos, infección o linfocitos T específicos del antígeno.
Las citocinas proinflamatorias de la superfamilia de la IL-1 incluyen IL-1 a, IL-1 p, IL-18 y IL-36a, p, A, y se producen en respuesta a patógenos y otros estresores celulares como parte de la respuesta inmunitaria innata del huésped. A diferencia de muchas otras citocinas secretadas, que se procesan y liberan a través del aparato secretor celular estándar que consiste en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, los miembros de la familia IL-1 carecen de las secuencias conductoras requeridas para la entrada en el retículo endoplásmico y, por tanto, se retienen intracelularmente tras la traducción. Además, IL-1 p, IL-18 y IL-36a, p, A se sintetizan como procitocinas que requieren la activación proteolítica para convertirse en ligandos óptimos para unirse a sus receptores afines en las células diana.
En el caso de IL-1 a, IL-1 p y IL-18, ahora se aprecia que un complejo proteico multimérico conocido como inflamasoma es responsable de la activación de las proformas de IL-1 p e IL-18 y de la liberación de estas citocinas extracelularmente. Un complejo de inflamasoma consiste normalmente en una molécula sensora, tal como un NLR (receptor similar al dominio de oligomerización de nucleótidos [NOD]), una molécula adaptadora ASC (proteína similar a una mota asociada a la apoptosis que contiene un CARD (dominio de reclutamiento de caspasas)) y procaspasa-1. En respuesta a una serie de "señales de daño", incluidos los patrones de moléculas asociadas a patógenos (PAMP) y los patrones moleculares asociados a daño (DAMP), las subunidades de un inflamasoma se oligomerizan para formar una estructura supramolecular dentro de la célula. Los PAMP incluyen moléculas tales como el peptidoglicano, ADN o ARN vírico y el ADN o ARN bacteriano. Los DAMP, por su parte, consisten en una amplia gama de desencadenantes estériles endógenos o exógenos que incluyen cristales de urato monosódico, sílice, alumbre, amianto, ácidos grasos, ceramidas, cristales de colesterol y agregados de péptido beta-amiloide. El ensamblaje de una plataforma de inflamasoma facilita la autocatálisis de la procaspasa-1, dando lugar a una cisteína proteasa altamente activa responsable de la activación y liberación de pro-IL-1 p y pro-IL-18. Así pues, la liberación de estas citocinas altamente inflamatorias solo se produce en respuesta a los sensores del inflamasoma que detectan y responden a señales moleculares específicas de daño.
En seres humanos, 22 proteínas NLR se dividen en cuatro subfamilias NLR según sus dominios aminoterminales. NLRA contiene un dominio CARD-AT, NLRB (NAIP) contiene un dominio BIR, NLRC (incluyendo NOD1 y NOD2) contiene un dominio CARD y NLRP contiene un dominio de pirina. Múltiples miembros de la familia<n>L<r>están asociados con la formación de inflamasomas, que incluyen NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 y NLRC4 (IPAF).
Otras dos estructuras de inflamasoma estructuralmente distintas que contienen un dominio PYHIN (proteína que contiene dominio de pirina e HIN), concretamente ausente en melanoma 2 (AIM2) y proteína 16 inducible por IFNA (IFI16) (Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13(6) 397-311) sirven de sensores intracelulares de ADN. La pirina (codificada por el gen MEFV) representa otro tipo de plataforma de inflamasoma asociada a la activación de pro-IL-1 p (Chae et al., Immunity 34, 755-768, 2011).
Al requerir el ensamblaje de una plataforma de inflamasoma para lograr la activación y liberación de IL-1 p e IL-18 a partir de monocitos y macrófagos, se garantiza que su producción se orqueste cuidadosamente a través de un proceso de 2 etapas. En primer lugar, la célula debe encontrar un ligando de cebado (tal como el ligando del receptor TLR4 LPS, o una citocina inflamatoria tal como TNFa) que conduce a la transcripción dependiente de NFkB de NLRP3, pro-IL-1 p y pro-IL-18. Las procitocinas recién traducidas permanecen intracelulares e inactivas, a menos que las células productoras encuentren una segunda señal que conduzca a la activación de un armazón del inflamasoma y a la maduración de la procaspasa-1.
Además de la activación proteolítica de pro-IL-1 p y pro-IL-18, la caspasa-1 activa también desencadena una forma de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis a través de la escisión de la gasdermina-D. La piroptosis permite que las formas maduras de IL-1 p e IL-18 se exterioricen junto con la liberación de moléculas de alarmina (compuestos que promueven la inflamación y activan la inmunidad innata y adaptativa), tal como la proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1), IL-33 e IL-1 a.
Aunque la activación del inflamasoma parece haber evolucionado como un componente importante de la inmunidad del huésped frente a patógenos, el inflamasoma NLRP3 es único en su capacidad de activarse en respuesta a señales de daño estériles endógenas y exógenas. Se han dilucidado muchas de estas señales estériles, y su formación está asociada a estados patológicos específicos. Por ejemplo, los cristales de ácido úrico que se encuentran en pacientes con gota son desencadenantes eficaces de la activación del NLRP3. Similarmente, los cristales de colesterol que se encuentran en pacientes ateroscleróticos también pueden promover la activación del NLRP3. El reconocimiento del papel de las señales de daño estériles como activadores de NLRP3 llevó a implicar a la IL-1 p y la IL-18 en una diversa gama de indicaciones fisiopatológicas que incluyen trastornos metabólicos, fisiológicos, inflamatorios, hematológicos e inmunológicos.
El mejor ejemplo de la relación con la enfermedad humana es el descubrimiento de que las mutaciones en el gen NLRP3 que conducen a una ganancia de función confieren una serie de afecciones autoinflamatorias conocidas en conjunto como síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), que incluyen el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells (MWS) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMiD) (Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305). Asimismo, la activación de NLRP3 inducida por mediadores estériles se ha implicado en una amplia gama de trastornos, que incluyen degeneración articular (gota, artritis reumatoide, osteoartritis), cardiometabólicos (diabetes de tipo 2, aterosclerosis, hipertensión), sistema nervioso central (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple), gastrointestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), pulmonar (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma) y fibrosis (enfermedad del hígado graso no alcohólico, hepatoesteatosis no alcohólica, fibrosis pulmonar idiopática). Además, se cree que la activación de NLRP3 promueve la inflamación renal y contribuye así a la enfermedad renal crónica (ERC).
Las opciones de tratamiento actuales para las enfermedades en las que la IL-1 está implicada como factor que contribuye a la patogénesis incluyen el antagonista del receptor de IL-1 anakinra, una construcción de fusión que contiene Fc de los dominios extracelulares del receptor de IL-1 y la proteína accesoria del receptor de IL-1 (rilonacept) y el anticuerpo monoclonal anti-IL-1 p canakinumab. Por ejemplo, el canakinumab está autorizado para el CAPS, el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), el síndrome de hiperinmunoglobulina D (HIDS)/deficiencia de mevalonato cinasa (MKD), la fiebre mediterránea familiar (FMF) y la gota.
Se ha informado que algunas moléculas pequeñas inhiben la función del inflamasoma NLRP3. La gliburida, por ejemplo, es un inhibidor específico de la activación del NLRP3, aunque a concentraciones micromolares que difícilmente pueden alcanzarsein vivo.Se informa que agentes no específicos, tales como la partenolida, Bay 11 -7082 y 3,4-metilendioxi-p-nitroestireno, alteran la activación de NLRP3, pero se espera que posean utilidad terapéutica limitada debido a que comparten una característica estructural común que consiste en una olefina activada por sustitución con un grupo aceptor de electrones; esto puede conducir a la formación no deseable de aductos covalentes con los grupos tiol que llevan las proteínas. También se ha informado que varios productos naturales, por ejemplo, phidroxibutirato, sulforafano, quercetina y ácido salvianólico, suprimen la activación de NLRP3. Asimismo, se ha observado que numerosos efectores/moduladores de otras dianas moleculares alteran la activación de NLRP3, incluyendo agonistas del receptor acoplado a proteína G TGR5, un inhibidor del cotransporte de sodio-glucosa epigliflozina, el antagonista del receptor de dopamina A-68930, el inhibidor de la recaptación de serotonina fluoxetina, los antiinflamatorios no esteroideos fenamato y el bloqueante del receptor p-adrenérgico nebivolol. Aún no se ha establecido la utilidad de estas moléculas como terapéuticos para el tratamiento crónico de los trastornos inflamatorios dependientes del NLRP3. Anteriormente se identificó una serie de moléculas que contienen sulfonilurea como inhibidores potentes y selectivos del procesamiento postraduccional de pro-IL-1 p (Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). La molécula a modo de ejemplo CP-456,773 de este trabajo se caracterizó recientemente como un inhibidor específico de la activación de NLRP3 (Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255).
La divulgación se refiere a compuestos útiles para la modulación específica de procesos celulares dependientes de NLRP3. En particular, se desean compuestos con propiedades fisicoquímicas, farmacológicas y farmacéuticas mejoradas con respecto a los compuestos moduladores de NLRP3 existentes.
Definiciones
A menos que se establezca lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los siguientes significados expuestos a continuación.
Deberá apreciarse que referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen el alivio de síntomas establecidos de una afección. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrollan en un humano que puede estar aquejado de o predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que todavía no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2) la inhibición del estado, trastorno o afección, es decir, detención, reducción o retraso del desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o (3) alivio o atenuación de la enfermedad, es decir, causando la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.
Como se usa en el presente documento, "alquilo", "alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C6" o "alquilo C<1>-C<6>" pretende incluir grupos de hidrocarburo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C6 alifático saturado de cadena recta (lineal) y grupos de hidrocarburo C<3>, C<4>, C<5>o C6 alifático saturado ramificado. Por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>pretende incluir grupos alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen restos que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo o n-hexilo. En algunas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<6>para cadena lineal, C<3>-C<6>para cadena ramificada), y en otra realización, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo, anillos fusionados, puenteados o espiro) que tiene 3 a 30 átomos de carbono (por ejemplo, C<3>-C<12>, C<3>-C<10>o C<3>-C<8>). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y adamantilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es hexahidroindacenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 7-12 miembros (anillos fusionados, puenteados o espiro), o tricíclico de 11-14 miembros (anillos fusionados, puenteados o espiro) saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o más heteroátomos (tal como O, N, S, P o Se), por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, isoindolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decanilo, 1 -oxaespiro[4.5]decanilo, 1 -azaespiro[4.5]decanilo, 3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-isobenzofuran]-ilo, 7'H-espiro[ciclohexano-1,5'-furo[3,4-b]piridin]-ilo, 3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-furo[3,4-c]piridin]-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo, 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazolilo, 3,4,5,6,7,8-hexahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-metil-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-metil-2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-azaespiro[3.4]octan-6-ilo y similares. En el caso de anillos multicíclicos non aromáticos, solo uno de los anillos necesita ser no aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o 2,3-dihidroindol).
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquilo sin sustituir o alquilo que tiene sustituyentes designados sustituyendo uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo) y grupos alquenilo ramificados. En ciertas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C<2>-C<6>para cadena lineal, C<3>-C<6>para cadena ramificada). El término "C<2>-C<6>" incluye grupos alquenilo que contienen dos a seis átomos de carbono. El término "C<3>-C<6>" incluye grupos alquenilo que contiene tres a seis átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquenilo sin sustituir o alquenilo que tiene sustituyentes designados que sustituyen uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono del esqueleto de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo) y grupos alquinilo ramificados. En ciertas realizaciones, una grupo alquinilo de cadena lineal o ramificado tiene seis o menos átomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C<2>-C<6>para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). El término "C<2>-C<6>" incluye grupos alquinilo que contienen dos a seis átomos de carbono. El término "C<3>-C<6>" incluye grupos alquinilo que contienen tres a seis átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, "conector de alquenileno C<2>-C<6>" o " conector de alquinileno C<2>-C<6>" pretenden incluir grupos de hidrocarburo alifático C<2>, C<3>, C<4>, C<5>o C6 insaturado divalente de cadena (lineal o ramificada). Por ejemplo, el conector de alquenileno C<2>-C<6>pretende incluir grupos conectores de alquenileno C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C6.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquinilo sin sustituir o alquinilo que tiene designados sustituyentes que sustituyen uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono del esqueleto de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
Otros restos opcionalmente sustituidos (tales como cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido) incluyen tanto los restos sin sustituir como los restos que tienen uno o más de los sustituyentes designados. Por ejemplo, heterocicloalquilo sustituido incluye los sustituidos con uno o más grupos alquilo, tales como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo y 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" incluye grupos con sistemas de aromaticidad, que incluyen "conjugados," o multicíclicos con uno o más anillos aromáticos y no contienen heteroátomos en la estructura de anillo. El término arilo incluye especies tanto monovalentes y especies divalentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Convenientemente, un arilo es fenilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende incluir un anillo heterocíclico aromático monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros estable que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o, por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otros sustituyentes, como se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, donde p = 1 o 2). Se debe observar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares.
Además, los términos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, indolizina.
El anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se puede sustituir en una o más posiciones de anillo (por ejemplo, el carbono formador de anillo o heteroátomo, tal como N) con dichos sustituyentes que se han descrito anteriormente, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo y heteroarilo también se pueden fusionar o puentear con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos para formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo, tal como benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo).
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo designado se sustituye por una selección de los grupos indicados, a condición de que no se superen las valencias normales designadas del átomo, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo o ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Los dobles enlaces del anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N). "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
Cuando un enlace a un sustituyente se muestra que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través de cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente se puede unir por cualquier átomo en dicha fórmula. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R restos, entonces el grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos restos R y R en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R. Por tanto, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi" o "hidroxilo" incluyen grupos con un -OH o -O-.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituido y sin sustituir unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de radicales de grupos alcoxi o alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi se pueden sustituir con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o restos aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "uno o más de A, B o C", "uno o más A, B o C", "uno o más de A, B y C", "uno o más A, B y C", "seleccionados del grupo que consiste en A, B y C", "seleccionados de A, B y C", y similares, se usan indistintamente y todos se refieren a una selección de un grupo que consiste en A, B y/o C, es decir, uno o más A, uno o más B, uno o más C, o cualquier combinación de los mismos, a menos que se indique lo contrario.
Se debe entender que la presente divulgación proporciona métodos para la síntesis de los compuestos de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento. La presente divulgación también proporciona métodos detallados para la síntesis de diversos compuestos desvelados de la presente divulgación según los siguientes esquemas, así como los mostrados en los ejemplos.
Se debe entender que, en toda la descripción, donde se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes citados. Similarmente, donde los métodos o procesos se describen como tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento citadas. Además, se debe entender que el orden de etapas u orden para realizar ciertas acciones es inmaterial, mientras que la invención sigue siendo factible. Además, se pueden realizar simultáneamente dos o más etapas o acciones.
Se debe entender que los procesos sintéticos de la divulgación pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, por lo tanto, se pueden usar diversos materiales de partida sustituidos. Los procesos proporcionan, en general, el compuesto final deseado en o cerca del final del proceso global, aunque puede ser conveniente en ciertos casos convertir adicionalmente el compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se debe entender que los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar en una variedad de formas que usan materiales de partida comercialmente disponibles, compuestos conocidos en la bibliografía, o de productos intermedios fácilmente preparados, empleando métodos de síntesis y procedimientos habituales ya sea conocidos para los expertos en la técnica, o que serán evidentes para el experto en vista de las enseñanzas en el presente documento. Los métodos de síntesis y procedimientos habituales para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener de la bibliografía científica relevante o de libros de texto habituales en el campo. Aunque no se limita a una cualquiera o varias fuentes, textos clásicos tales como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5.a edición, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de las síntesis orgánicas conocidas por los expertos en la técnica
Un experto habitual en la técnica observará que, durante las secuencias y esquemas de síntesis de reacción descritos en el presente documento, el orden de ciertas etapas se puede cambiar, tal como la introducción y retirada de grupos protectores. Un experto habitual en la técnica reconocerá que ciertos grupos puede requerir protección de las condiciones de reacción a través del uso de grupos protectores. También se pueden usar grupos protectores para diferenciar grupos funcionales similares en moléculas. Se puede encontrar una lista de grupos protectores y cómo introducir y retirar estos grupos en Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, John Wiley & Sons: New York, 1999.
Se debe entender que, a menos que se establezca lo contrario, cualquier descripción de un método de tratamiento incluye el uso de los compuestos para proporcionar dicho tratamiento o profilaxis como se describe en el presente documento, así como el uso de los compuestos para preparar un medicamento para tratar o prevenir dicha afección. El tratamiento incluye tratamiento de animales humanos o no humanos que incluyen roedores y otros modelos de enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" es intercambiable con el término "sujeto en necesidad del mismo, ambos de los cuales se refieren a un sujeto que tiene una enfermedad o que tiene un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad. Un "sujeto" incluye a un mamífero. El mamífero puede ser, por ejemplo, un mamífero humano o no humano apropiado, tal como primate, ratón, rata, perro, gato, vaca, caballo, cabra, camel, oveja o un cerdo. El sujeto también puede ser un pájaro o ave. En una realización, el mamífero es un ser humano. Un sujeto en necesidad del mismo puede ser uno que se ha sido diagnosticado o identificado previamente que tiene un trastorno del troquelado. Un sujeto en necesidad del mismo también puede ser uno que ha padecido (por ejemplo, está padeciendo) un trastorno del troquelado. Alternativamente, un sujeto en necesidad del mismo puede ser uno que tiene un gran riesgo de desarrollar dicho trastorno con respecto a la población en general (es decir, un sujeto que tiene predisposición para desarrollar dicho trastorno con respecto a la población en general). Un sujeto en necesidad del mismo puede tener un trastorno del troquelado refractario o resistente (es decir, un trastorno del troquelado que no responden o no ha respondido todavía al tratamiento). El sujeto puede ser resistente al inicio del tratamiento o puede llegar a ser resistente durante el tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto en necesidad del mismo recibió y fracasó a todas las terapias eficaces conocidas para un trastorno del troquelado. En algunas realizaciones, el sujeto en necesidad del mismo recibió al menos una terapia anterior. En una realización preferida, el sujeto tiene un trastorno del troquelado.
Como se usa en el presente documento, el término "que trata" o "tratar" describe el abordaje y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación, o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para aliviar los síntomas o complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno. El término "tratar" también puede incluir tratamiento de una célulain vitroo un modelo animal.
Se debe entender que un compuesto de la presente divulgación, o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede o también se puede usar para prevenir una enfermedad, afección o trastorno relevante, o usar para identificar candidatos adecuados para dichos fines.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir", "previenen" o "proteger contra" describe reducir o eliminar la aparición de los síntomas o complicaciones de dicha enfermedad, afección o trastorno.
Se debe entender que un experto en la técnica puede referirse a textos de referencia generales para una descripción detallada de técnicas conocidas tratadas en el presente documento o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3.a edición), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18.a edición (1990). Por supuesto, también se puede hacer referencia a estos textos al realizar o utilizar un aspecto de la divulgación.
Se debe entender que la presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto descrito en el presente documento en combinación con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos de la presente divulgación en una forma adecuada para administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en forma farmacéutica unitaria. La forma farmacéutica unitaria es cualquiera de una variedad de formas, que incluyen, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una única bomba en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de principio activo (por ejemplo, una formulación del compuesto desvelado o sal, hidrato, solvato o isómero del mismo) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía según el tratamiento particular implicado. Un experto en la técnica apreciará que algunas veces es necesarios hacer variaciones rutinarias a la dosis dependiendo de la edad y afección del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración. Se contempla una variedad de vías, que incluye oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalacional, yugal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente divulgación incluyen polvos, esprays, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. En una realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se requiera.
Como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellos compuestos, aniones, cationes, materiales, composiciones, vehículos y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo no deseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, además de uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones, incluye tano uno como más de uno de dicho excipiente.
Se debe entender que una composición farmacéutica de la divulgación se formula para ser compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica) y transmucosa. Las disoluciones o suspensiones usadas para administración parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyectables, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de la tonicidad, tal como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido sódico. La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple fabricados de vidrio o plástico.
Se debe entender que un compuesto o composición farmacéutica de la divulgación se puede administrar a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos actualmente usados para el tratamiento quimioterapéutico. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación se puede inyectar en la corriente sanguínea o cavidades del cuerpo o administrar por vía oral o aplicar a través de la piel con parches. La dosis elegida puede ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alto como para provocar efectos secundarios inaceptables. El estado de la patología (por ejemplo, trastornos del troquelado y similares) y la salud del paciente deben ser preferentemente estrechamente monitorizados durante y para un periodo razonable después de tratamiento.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o para presentar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto se puede detectar por cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y la salud del sujeto; la naturaleza y el grado de la afección; y el terapéutico o combinación de terapéuticos seleccionados para administración. Cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada se pueden determinar por experimentación rutinaria que está dentro de la experiencia y el criterio del profesional clínico. En un aspecto preferido, la enfermedad o afección que se va a tratar es un trastorno del troquelado.
Se debe entender que, para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente ya sea a partir de ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también se puede usar para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Dicha información se puede usar entonces para determinar dosis y vías útiles para administración en seres humanos. Se puede determinar la eficacia y toxicidad terapéutica/profiláctica por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, DE<50>(la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y DL<50>(la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la relación DL<50>/DE<50>. Se prefieren composiciones farmacéuticas que presentan grandes índices terapéuticos. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
La dosis y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del (de los) agente(s) activo(s) o para mantener el efecto deseado. Factores que se pueden tener en cuenta incluyen la intensidad del estado de enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la combinación de fármacos(s), sensibilidades de reacción y tolerancia/respuesta una terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la semivida y tasa de depuración de la formulación particular.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos activos de la presente divulgación se pueden fabricar de un modo que, en general, es conocido, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de comprimidos recubiertos de azúcar, trituración, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de un modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen disoluciones (donde son solubles en agua) o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para el preparado extemporáneo de disoluciones inyectables estériles o dispersión. Para administración intravenosa, vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser líquida hasta el punto de que exista fácil capacidad de inyección. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y usando tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol y sorbitol, y cloruro sódico en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se pueden preparar disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización filtrada. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros componentes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado a vacío y liofilización que da un polvo del principio activo más cualquier componente deseado adicional a partir de una disolución previamente filtrada por esterilización de la misma.
Las composiciones orales incluyen, en general, un diluyente inerte o un vehículo comestible farmacéuticamente aceptable. Se pueden encerrar en cápsulas de gelatina o comprimir en comprimidos. Con el fin de administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también se pueden preparar usando un vehículo líquido para su uso como un enjuague bucal, en donde el compuesto en el vehículo líquido se aplica por vía oral y se hacen gárgaras y expectora o se traga. Los aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles se pueden incluir como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes componentes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja.
Para administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de un espray en aerosol de un recipiente o dispensador a presión, que contiene un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas tales como dióxido de carbono, o un nebulizador.
La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son, en general, conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa se puede llevar a cabo a través del uso de esprays nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles o cremas como se conocen, en general, en la técnica.
Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos farmacéuticamente aceptables que protegerán el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tales como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulada. Se pueden usar polímeros biocompatibles biodegradables, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos de preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También se pueden usar suspensiones liposómicas (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos) como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente de EE. UU. n.° 4.522.811.
Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parentales en forma unitaria de administración para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma unitaria de administración, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas aptas como dosis unitarias para el sujeto que se va a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La memoria descriptiva para las formas unitarias de administración de la divulgación viene dictada por y es directamente dependiente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular a lograr.
En aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas usadas según la divulgación varían dependiendo del agente, la edad, el peso y el estado clínico del paciente receptor, y la experiencia y criterio del profesional clínico o médico que administra la terapia, entre otros factores que afectan la dosis seleccionada. En general, la dosis debe ser suficiente dando como resultado el ralentizamiento, y preferentemente regresión, de los síntomas del trastorno del troquelado y también causar preferentemente la regresión completa del trastorno del troquelado. Las dosis pueden variar de aproximadamente 0,01 mg/kg por día a aproximadamente 5000 mg/kg por día. En aspectos preferidos, la dosis puede variar de aproximadamente 1 mg/kg por día a aproximadamente 1000 mg/kg por día. En un aspecto, la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 50 g/día; aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 25 g/día; aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 10 g/día; aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 g/día; o aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g/día, en dosis individuales, divididas o continuas (dosis que se pueden ajustar para el peso del paciente en kg, área superficial del cuerpo en m2 y edad en años). Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es una que proporciona una mejoría objetivamente identificable como se observa por el profesional clínico u otro observador cualificado. La mejoría en la supervivencia y crecimiento indica regresión. Como se usa en el presente documento, el término "forma eficaz de administración" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o célula.
Se debe entender que las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un recipiente, envase o dispensador junto con instrucciones para administración.
Se debe entender que, para los compuestos de la presente divulgación que son capaces de formar sales adicionales, todas estas formas también se contemplan dentro del alcance de la divulgación reivindicada.
Como se usa en el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos de la presente divulgación en donde el compuesto parental se modifica haciendo sales de ácido o base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, 1,2-etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexilrresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, toluenosulfónico, y los ácidos de amina que ocurren comúnmente, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido mucónico y similares. La presente divulgación también engloba sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental o está sustituido por un ion metálico, por ejemplo, un ion metal alcalino, un ion metal alcalinotérreo, o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. En la forma de sal, se entiende que la relación del compuesto entre el catión o el anión de la sal puede ser 1:1, o cualquier relación distinta de 1:1, por ejemplo, 3:1,2:1, 1:2 o 1:3.
Se debe entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal.
Se debe entender que los compuestos de la presente divulgación también se pueden preparar como ésteres, por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo con función de ácido carboxílico en un compuesto se puede convertir en su éster correspondiente, por ejemplo, un metilo, etilo u otro éster. Por tanto, un grupo alcohol en un compuesto se puede convertir en su éster correspondiente, por ejemplo, acetato, propionato u otro éster.
Los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran por vía oral, por vía nasal, por vía transdérmica, por vía pulmonar, por inhalación, por vía yugal, por vía sublingual, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intravenosa, por vía rectal, por vía intrapleural, por vía intratecal y por vía parenteral. En una realización, el compuesto se administra por vía oral. Un experto en la técnica reconocerá las ventajas de ciertas vías de administración.
La pauta posológica que utiliza los compuestos se selecciona según una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y afección médica del paciente; la intensidad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. En general, el médico o veterinario experto puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener la progreso de la afección.
Las técnicas para la formulación y la administración de los compuestos desvelados de la divulgación se pueden descubrir en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.s edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, los compuestos descritos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se usan en preparados farmacéuticos en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes y disoluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosis deseada en el intervalo descrito en el presente documento.
Todos los porcentajes y relaciones usados en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso. Otras características y ventajas de la presente divulgación son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente divulgación. Los ejemplos no limitan la divulgación reivindicada. Basándose en la presente divulgación, el experto puede identificar y emplear otros componentes y metodología útiles para poner en práctica la presente divulgación. En los esquemas de síntesis descritos en el presente documento, los compuestos pueden ser dibujados con una configuración particular por simplicidad. Dichas configuraciones particulares no se deben interpretar como limitantes de la divulgación a uno u otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero, ni excluye mezclas de isómeros, tautómeros, regioisómeros o estereoisómeros; sin embargo, se entenderá que un isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero dado puede tener un mayor nivel de actividad que otro isómero, tautómero, regioisómero o estereoisómero.
La mención de publicaciones y documentos de patente no pretende ser una admisión de que cualquiera sea estado de la técnica pertinente, ni constituye una admisión en cuanto al contenido o la fecha de los mismos. Habiéndose descrito ahora la invención a modo de descripción escrita, los expertos en la técnica reconocerán que la invención se puede poner en práctica en una variedad de realizaciones y que la siguiente descripción y los ejemplos que siguen son para fines de ilustración y no de limitación de las reivindicaciones que siguen.
Como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto de la presente divulgación" se refiere a aquellos compuestos que se desvelan en el presente documento, tanto genérica como específicamente.
Compuestos de la presente divulgación
En algunos aspectos, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Ri es:
(a) cicloalquilo C<8>-C<16>policíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R6;
(b) benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo, en donde el benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo se sustituye opcionalmente con uno o más R6;
(c)
��
R<3>es H, metilo o etilo, en donde el metilo o etilo se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>;
R<4>es H, alquilo C<1>-C<6>, -(CH2)0-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>) o -(CH2)0-3-arilo C<5>-C<6>;
R6 es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halógeno, oxo, -OH, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>;
R<7>es -OR8, arilo C<5>-C<10>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el arilo C<5>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>S, en donde cada uno R<7>S es independientemente alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -OH, -CN, -(CH<2>K<3>-NH<2>, -(CH2)0-3-NH(alquilo C<1>-C<6>), -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>, o -CF3; y
Rs es alquilo C<1>-C<6>o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>S.
Se entiende que, para un compuesto de la fórmula (I), cada uno de Ri, R<3>, R<4>, R6, R<7>, R<7>S y Rs se puede seleccionar, si procede, de los grupos descritos en el presente documento, y cualquier grupo descrito en el presente documento para cualquiera de Ri, R<3>, R<4>, R6, R<7>, R<7>S y Rs se puede combinar, si procede, con cualquier grupo descrito en el presente documento para uno o más del resto de Ri, R<3>, R<4>, R6, R<7>, R<7>S y Rs.
En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<8>-C<16>policíclico sustituido opcionalmente sustituido con uno o más R6. En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<9>-C<10>bicíclico o cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico, en donde el cicloalquilo C<9>-C<10>bicíclico o cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico se sustituye opcionalmente con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<9>-C<10>bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<9>-C<10>bicíclico saturado opcionalmente sustituido con uno o más R6. En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<9>-C<10>bicíclico parcialmente saturado cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico saturado opcionalmente sustituido con uno o más R6. En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es cicloalquilo C<8>-C<16>policíclico sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es adamantilo, norbornilo o biciclo[2.2.2]octanilo, en donde el adamantilo, norbornilo o biciclo[<2>.<2>.<2>]octanilo se sustituye opcionalmente con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es adamantilo, norbornilo o biciclo[2.2.2]octanilo.
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es hexahidroindacenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es hexahidroindacenilo.
En algunas realizaciones, Ri es
en donde cada uno de n y na es independientemente 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, Ri es
en donde cada uno de n y na es independientemente 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, Ri es
en donde cada uno de n y na es independientemente 0, 1,2 o 3, y en donde R6 es alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, oxo, -OH o -CF<3>.
En algunas realizaciones, Ri es
en donde cada uno de n y na es independientemente 0, 1,2 o 3, y en donde R6 es alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, oxo, -OH o -CF<3>.
En algunas realizaciones, Ri es
en donde R6 es alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, oxo, -OH o -CF<3>.
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
en donde R6 es alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, oxo, -OH o -CF<3>.
En algunas realizaciones, Ri es hexahidroindacenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, oxo, -OH y -CF<3>.
En algunas realizaciones, Ri es hexahidroindacenilo sin sustituir.
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo, en donde el benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo se sustituye opcionalmente con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es dihidrobenzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más R6.
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, Ri es
En algunas realizaciones, R<3>es H.
En algunas realizaciones, R<3>no es H.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo.
En algunas realizaciones, R3 es etilo.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más R<7>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más alcoxi C<1>-C<6>, en donde el alcoxi C<1>-C<6>se sustituye opcionalmente con uno o más alcoxi C<1>-C<6>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más metoxi.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más etoxi.
En algunas realizaciones, R3 es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más etoxi, en donde el etoxi está sustituido con uno o más metoxi.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más propoxi (por ejemplo, i-propoxi).
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más -O-(heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros).
En algunas realizaciones, R3 es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más arilo C<5>-C<10>, en donde el arilo C<5>-C<10>se sustituye opcionalmente con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros o -CN.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros o -CN.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirazolilo).
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más -CN.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)ü-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, en donde el piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH<2>)o<-3>-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más piridinilo, en donde el piridinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)o-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más piridinilo.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirazolilo, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)o-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirazolilo, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más metilo, metoxi, F, Cl, -CN, -CH2-N(CH3)2 o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirazolilo.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirazolilo, en donde el pirazolilo está sustituido con uno o más metilo, metoxi, F, Cl, -CN, -CH2-N(CH3)2 o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más imidazolilo, en donde el imidazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más imidazolilo.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más imidazolilo, en donde el imidazolilo está sustituido con uno o más metilo o -CN.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más piridazinilo, en donde el piridazinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más piridazinilo.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirimidinilo, en donde el pirimidinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirimidinilo.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirimidinilo, en donde el pirimidinilo está sustituido con uno o más metilo o -CN.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirazinilo, en donde el pirazinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -Cn , -(CH2)0-3-N(alquilo C rC<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirazinilo.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más pirazinilo, en donde el pirazinilo está sustituido con uno o más metilo o -CN.
En algunas realizaciones, R3 es
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más triazolilo, en donde el triazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más triazolilo.
En algunas realizaciones, R<3>es
En algunas realizaciones, R<3>es metilo sustituido con uno o más triazolilo, en donde el triazolilo está sustituido con uno o más metilo o -CN.
En algunas realizaciones, R3 es
En algunas realizaciones, R3 es
En algunas realizaciones, R<3>es etilo sustituido con uno o más R<7>.
En algunas realizaciones, R<3>es etilo sustituido con uno o más arilo C<5>-C<10>.
En algunas realizaciones, R<3>es etilo sustituido con uno o más fenilo.
En algunas realizaciones, R3 es
En algunas realizaciones, R<4>es H.
En algunas realizaciones, R<4>es alquilo C<1>-C<6>, -(CH2)0-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>) o -(CH2)0-3-arilo C<5>-C<6>. En algunas realizaciones, R<4>es alquilo C<1>-C<6>.
En algunas realizaciones, R<4>es metilo, etilo, propilo, butilo.
En algunas realizaciones, R<4>es metilo.
En algunas realizaciones, R<4>es etilo.
En algunas realizaciones, R<4>es propilo. En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es butilo. En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es -(CH2)0-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>).
En algunas realizaciones, R<4>es cicloalquilo C<3>-C<6>. En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es -(CH2)i-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>). En algunas realizaciones, R<4>es -CH<2>-(cicloalquilo C<3>-C6). En algunas realizaciones, R<4>es -(CH<2>)<2>-(cicloalquilo C<3>-C<6>). En algunas realizaciones, R<4>es -(CH2)3-(cicloalquilo C3-C6).
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R4 es -(CH2)0-3-arilo C<5>-C<6>.
En algunas realizaciones, R<4>es arilo C<5>-C<6>. En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, R4 es -(CH2)1-3-arilo C<5>-C<6>. En algunas realizaciones, R4 es -CH<2>-arilo C<5>-C<6>. En algunas realizaciones, R4 es -(CH<2>)<2>-arilo C<5>-C<6>. En algunas realizaciones, R4 es -(CH2)3-arilo C5-C6.
En algunas realizaciones, R<4>es -(CH<2>)<1-3>-fenilo. En algunas realizaciones, R<4>es
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o cicloalquilo C<3>-C<8>.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, al menos un R6 es metilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es etilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es propilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es butilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es pentilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es hexilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alquenilo C<2>-C<6>. En algunas realizaciones, al menos un R6 es etenilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es propenilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es butenilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es pentenilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es hexenilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, al menos un R6 es metoxi. En algunas realizaciones, al menos un R6 es etoxi. En algunas realizaciones, al menos un R6 es propoxi. En algunas realizaciones, al menos un R6 es butoxi. En algunas realizaciones, al menos un R6 es pentoxi. En algunas realizaciones, al menos un R6 es hexoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es cicloalquilo C3-C8. En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclopentilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclohexilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es cicloheptilo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es ciclooctilo.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es halógeno, oxo, -OH, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es halógeno. En algunas realizaciones, al menos un R6 es F, Cl o Br. En algunas realizaciones, al menos un R6 es F o Cl. En algunas realizaciones, al menos un R6 es F. En algunas realizaciones, al menos un R6 es Cl.
En algunas realizaciones, al menos un R6 es oxo. En algunas realizaciones, al menos un R6 es -OH. En algunas realizaciones, al menos un R6 es -CN. En algunas realizaciones, al menos un R6 es -NH<2>. En algunas realizaciones, al menos un R6 es -NH(alquilo C<1>-C<6>). En algunas realizaciones, al menos un R6 es -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunas realizaciones, al menos un R6 es -CH<2>F. En algunas realizaciones, al menos un R6 es -CHF<2>. En algunas realizaciones, al menos un R6 es -CF<3>.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -OR8.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es metoxi opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es etoxi opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es propoxi opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es butoxi opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es pentoxi opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es hexoxi opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-(heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-pirazolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-imidazolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-isoxazolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-dioxolanilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R7 es -O-tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S. En algunas realizaciones, al menos un R7 es -O-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-dioxanilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S. En algunas realizaciones, al menos un R7 es -O-triazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-trioxanilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es -O-azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S. En algunas realizaciones, al menos un R7 es -O-diazepanilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es arilo C<5>-C<10>opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R7S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es imidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es triazolilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es diazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es pirazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es triazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, al menos un R<7>es tetrazinilo opcionalmente sustituido con un R7S. En algunas realizaciones, al menos un R7 es pentazinilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es metilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es etilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es propilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es butilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es pentilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es hexilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es metoxi. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es etoxi. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es propoxi. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es butoxi. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es pentoxi. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es hexoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es heteroarilo de 5 a 6 miembros.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es pirrolilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es pirazolilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es imidazolilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es triazolilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es piridinilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es diazinilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es piridazinilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es pirimidinilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es pirazinilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es triazinilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es tetrazinilo. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es pentazinilo.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es halógeno, -OH, -CN, -(CH<2>K<3>-NH<2>, -(CH<2>)ü<-3>-NH(alquilo C<1>-C<6>), -(CH<2>K 3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es halógeno. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es F, Cl o Br. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es F o Cl. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es F. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es Cl.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -OH. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -CN.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH<2>V<3>-NH<2>, -(CH2)0-3-NH(alquilo C<1>-C<6>) o -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)0-3-NH2. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -NH<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)1-3-NH2. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -CH<2>-NH<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH<2>)<2>-NH<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)3-NH2. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)0-3-NH(alquilo C<1>-C<6>). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -NH(alquilo C<1>-C<6>). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es - NH(CH3). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)1-3-NH(alquilo C<1>-C<6>). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)1-3-NH(CH3). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es - CH<2>-NH(alquilo C<1>-C<6>). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -CH<2>-NH(CH3). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH<2>)<2>-NH(alquilo C<1>-C<6>). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)2-NH(CH3). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)3-NH(alquilo C<1>-C<6>). En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)3-NH(CH3)
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es N(CH3)2. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)1-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)1-3-N(CH3)2. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -CH<2>-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -CH2-N(CH3)2. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH<2>)<2>-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)2-N(CH3)2. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -(CH2)3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>. En algunas realizaciones, al menos un R7S es -(CH<2>)<3>-N(CH<3>)<2>.
En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -CH<2>F. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -CHF<2>. En algunas realizaciones, al menos un R<7>S es -CF<3>.
En algunas realizaciones, Rs es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, R8 es metilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es etilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es propilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es butilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es pentilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es hexilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S.
En algunas realizaciones, Rs es heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es pirazolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S. En algunas realizaciones, Rs es imidazolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es oxazolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es isoxazolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R7s. En algunas realizaciones, Rs es dioxolanilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S. En algunas realizaciones, Rs es piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con uno o más R7s. En algunas realizaciones, Rs es piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es morfolinilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S. En algunas realizaciones, Rs es dioxanilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es triazinilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es trioxanilo opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S. En algunas realizaciones, Rs es azepanilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S. En algunas realizaciones, Rs es diazepanilo opcionalmente sustituido con uno o más R7S.
En algunas realizaciones, el compuesto es de la fórmula (Ia) o (Ib):
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (II), (IIa) y (IIb):
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (III), (IIIa) y (IIIb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (IV), (IVa) y (IVb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) y (VIb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIlla) y (VIIIb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es de una cualquiera de las fórmulas (IX), (IXa), (IXb), (X), (Xa) y (Xb):
o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entiende que, para un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb), cada uno de Ri, R<3>, R<4>, R6, R<7>, R<7>S y Rs se puede seleccionar, si procede, de los grupos descritos en el presente documento, y cualquier grupo descrito en el presente documento para cualquiera de Ri, R<3>, R<4>, R6, R<7>, R<7>S y Rs se puede combinar, si procede, con cualquier grupo descrito en el presente documento para uno o más del resto de Ri, R<3>, R<4>, R6, R<7>, R<7>S y Rs. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de los compuestos descritos en la Tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de los compuestos descritos en la Tabla 1.
Tabla 1
cen-
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-{[(2,6-Difluorofenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-{[(2,6-Diclorofenil)carbamoil]oxi acetato de etilo
2-{[(Naftalen-1 -il)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-{[(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-il)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoato de etilo
2-({[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil(oxi)acetato de etilo
2-{[(2,6-Dimetilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-({[2-(Cloro-6-metilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-{[(2-Cianofenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo 2-{[(2-terc-Butilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-((Mesitilcarbamoil)oxi)acetato de etilo
2-(((2-Isopropilfenil)carbamoil)oxi)acetato de etilo
2-(((2-Etil-6-metilfenil)carbamoil)oxi)acetato de etilo
2-(((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)oxi)-3-fenilpropanoato de etilo
2-(((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)oxi)-3-(piridin-2-il)propanoato de etilo (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de etilo
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de propan-2-ilo
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de ciclopropilmetilo
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de ciclobutilo
2- {[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de 2-metilpropilo
3- (4-Cianofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de etilo 2-({[2-Metil-6-(propan-2-il)fenil]carbamoil}oxi)acetato de etilo
Ácido 2-{[(1,2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acético
2-{[(2,6-Dietil-4-metilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
2-{[(1,2,3,5,6, 7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de metilo
(2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-4-fenilbutanoato de etilo 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1 H-pirazol-1 -il)propanoato de etilo 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de ciclopentilo; y
2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1 H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo. En algunas realizaciones, el compuesto no es uno cualquiera de:
en donde X es CN, Cl, o Br y R es H, alquilo C<1>-C<6>, -(CH2)o-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>) o -(CH2)o-3-arilo C<5>-C<6>.
También se desvelan en el presente documento (pero no se reivindican) los siguientes compuestos de ejemplo:
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto que es un derivado isotópico (por ejemplo, compuesto isotópicamente marcado) de uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb). En algunas realizaciones, el compuesto es un derivado isotópico de uno cualquiera de los compuestos descritos en la Tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es un derivado isotópico de uno cualquiera de los compuestos descritos en la Tabla 1.
Se entiende que el derivado isotópico se puede preparar usando cualquiera de una variedad de técnicas reconocidas en la materia. Por ejemplo, el derivado isotópico se puede preparar, en general, llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas y/o en los ejemplos descritos en el presente documento, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado con un reactivo no isotópicamente mercado.
En algunas realizaciones, el derivado isotópico es un compuesto marcado con deuterio.
En algunas realizaciones, el derivado isotópico es un compuesto marcado con deuterio de uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb).
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto marcado con deuterio de uno cualquiera de los compuestos descritos en la Tabla 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto marcado con deuterio de uno cualquiera de los compuestos descritos en la Tabla 1.
Se entiende que el compuesto marcado con deuterio comprende un átomo de deuterio que tiene una abundancia de deuterio que es sustancialmente superior a la abundancia natural del deuterio, que es 0,015 %.
En algunas realizaciones, el compuesto marcado con deuterio tiene un factor de enriquecimiento de deuterio para cada átomo de deuterio de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). Como se usa en el presente documento, el término "factor de enriquecimiento de deuterio" significa la relación entre la abundancia del deuterio y la abundancia natural de un deuterio.
Se entiende que el compuesto marcado con deuterio se puede preparar usando cualquiera de una variedad de técnicas reconocidas en la materia. Por ejemplo, el compuesto marcado con deuterio se puede preparar, en general, llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas y/o en los ejemplos descritos en el presente documento, sustituyendo un reactivo marcado con deuterio con un reactivo no marcado con deuterio.
Un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene el (los) átomo(s) de deuterio mencionados anteriormente está dentro del alcance de la invención. Además, la sustitución con deuterio más pesado (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, elevada semividain vivoo requisitos de dosis reducida.
Para evitar dudas se debe entender que, donde en esta memoria descriptiva un grupo se cualifique por "descrito en el presente documento", dicho grupo engloba la primera aparición y la definición más amplia, así como cada una y todas de las definiciones particulares para ese grupo.
Compuestos particulares de la divulgación incluyen, por ejemplo, compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb), o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde, a menos que se establezca lo contrario, cada uno de R<1>, R<3>, R<4>y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en este documento.
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que constituyen los compuestos de la fórmula (I) se eligen normalmente de forma que el peso molecular del compuesto no supere 1000 dáltones. Más normalmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 900, por ejemplo, inferior a 800, o inferior a 750, o inferior a 700, o inferior a 650 dáltones. Más convenientemente, el peso molecular es inferior a 600 y, por ejemplo, es 550 dáltones o menos.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la divulgación es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la divulgación que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico metano sulfonato o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la divulgación que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Se entenderá que los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb) y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, comprenden estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, polimorfos de todas las formas isoméricas de dichos compuestos.
Como se usa en el presente documento, el término "isomería" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero se diferencian en la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que se diferencian en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se llaman "diastereoisómeros" y estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí se llaman "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se llama una "mezcla racémica."
Como se usa en el presente documento, el término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos.
Como se usa en el presente documento, el término "isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir ya sea como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, llamada "mezcla diastereomérica". Cuando un centro quiral está presente, un estereoisómero se puede caracterizar por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. Configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se clasifican según laRegla de Secuenciade Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn y Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41,<1 1 6>).
Como se usa en el presente documento, el término "isómero geométrico" significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de dobles enlaces o un conector de cicloalquilo (por ejemplo, 1,3-ciclobutilo). Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por lo prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado u opuesto del doble enlace en la molécula según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Se debe entender que los compuestos de la presente divulgación pueden ser representados como isómeros quirales o isómeros geométricos diferentes. También se debe entender que cuando los compuestos tienen formas isoméricas quirales o isoméricas geométricas, todas las formas isoméricas pretenden estar incluidas en el alcance de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye formas isoméricas, entendiéndose que no todos los isómeros pueden tener el mismo nivel de actividad.
Se debe entender que las estructuras y otros compuestos tratados en la presente divulgación incluyen todos los isómeros atrópicos de los mismos. También se debe entender que no todos los isómeros atrópicos pueden tener el mismo nivel de actividad.
Como se usa en el presente documento, el término "isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómero en los que los átomos de dos isómeros están dispuestos de forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida causada por el impedimento de la rotación de grandes grupos alrededor de un enlace central. Dichos isómeros atrópicos existen normalmente como una mezcla, sin embargo como resultado de los recientes avances en las técnicas de cromatografía, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
Como se usa en el presente documento, el término "tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierte fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta conversión da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de una conmutación de dobles enlaces conjugados adyacentes. Los tautómeros existen como una mezcla de un conjunto tautomérico en disolución. En disoluciones donde la tautomerización es posible, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, que incluyen temperatura, disolvente y pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles por tautomerizaciones se denomina tautomería. De los diversos tipos de tautomería que son posibles, dos se observan comúnmente. En la tautomería ceto-enol ocurre un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. La tautomería de anillo-cadena surge como resultado del grupo aldehído (-CHO) en una molécula de cadena de azúcar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para dando lugar a un forma cíclica (en forma de anillo) como se presenta por glucosa.
Se debe entender que los compuestos de la presente divulgación pueden estar representados como diferentes tautómeros. También se debe entender que cuando los compuestos tienen formas tautómeras, todas las formas tautómeras pretenden estar incluidas en el alcance de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautómera. Se entenderá que ciertos tautómeros pueden tener un mayor nivel de actividad que otros.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero se diferencian en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "isómeros". Los isómeros que se diferencian en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se llaman "diastereómeros" y los que no son imágenes especulares superponibles entre sí se llaman "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación de R y S de Cahn y Prelog, o por el modo en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa dextrógiro o levógiro (es decir, isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como cualquier enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina una "mezcla racémica".
Los compuestos de la presente divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos se pueden producir, por lo tanto, como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y reivindicaciones pretende incluir tanto los enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro modo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica (véase la discusión en el Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4.a edición J. March, John Wiley y Sons, New York, 2001), por ejemplo, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la divulgación pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Se debe entender que la presente divulgación engloba todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad inhibitoria del inflamasoma.
La presente divulgación también engloba compuestos de la divulgación como se define en el presente documento que comprenden una o más sustituciones isotópicas.
Se debe entender que los compuestos de cualquier fórmula descritos en el presente documento incluyen los propios compuestos, así como sus sales, y sus solvatos, si procede. Se puede formar una sal, por ejemplo, entre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un compuesto de benceno sustituido. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato y acetato (por ejemplo, trifluoroacetato).
Como se usa en el presente documento, el término "anión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un anión adecuado para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Asimismo, también se puede formar una sal entre un catión y un grupo negativamente cargado (por ejemplo, carboxilato) en un compuesto de benceno sustituido. Los cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión amonio, tal como ion tetrametilamonio. Los compuestos de benceno sustituido también incluyen las sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternarios.
Se debe entender que los compuestos de la presente divulgación, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma o hidratada o no hidratada (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa formas de adición de disolvente que contienen o cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en el estado de sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua retiene su estado molecular como H<2>O.
Como se usa en el presente documento, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro, pero se diferencia ligeramente en la composición (como en la sustitución de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por lo tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y aspecto, pero no en estructura u origen al compuesto de referencia.
Como se usa en el presente documento, el término "derivado" se refiere a compuestos que tienen una estructura de núcleo común y están sustituidos con diversos grupos como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "bioisóstero" se refiere a un compuesto resultante del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos con otro átomo o grupo de átomos ampliamente similar. El objetivo de una sustitución bioisostérica para crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares al compuesto parental. La sustitución bioisostérica puede ser de base fisicoquímica o topológica. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, acilsulfonimidas, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Véase, por ejemplo, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
También se debe entender que ciertos compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb) pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Un solvato farmacéuticamente aceptable adecuado es, por ejemplo, un hidrato, tal como hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato o un trihidrato. Se debe entender que la divulgación engloba todas aquellas formas solvatadas que poseen actividad inhibitoria del inflamasoma.
También se debe entender que ciertos compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb) puede presentar polimorfismo, y que la divulgación engloba todas aquellas formas, o mezclas de las mismas, que poseen actividad inhibitoria del inflamasoma. En general, se conoce que los materiales cristalinos se pueden analizar usando técnicas convencionales, tales como análisis de difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, análisis gravimétrico térmico, espectroscopia infrarroja de reflectancia difusa por transformada de Fourier de (DRIFT), espectroscopía de infrarrojo cercano (NIR), espectroscopía de resonancia magnética nuclear en disolución y/o estado sólido. El contenido de agua de dichos materiales cristalinos se puede determinar por análisis de Karl Fischer.
Los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb) pueden existir en varias formas tautómeras diferentes y referencias a los compuestos de la fórmula I incluyen todas esas formas. Para evitar dudas, donde un compuesto pueda existir en una de varias formas tautómeras, y solo una se describe o muestra específicamente, todas las otras están, sin embargo, englobadas por la fórmula (I). Los ejemplos de formas tautómeras incluyen formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautómeros: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol y nitro/aci-nitro.
ceto enol enolato
Los compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb) que contiene una función amina también puede formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de la fórmula I que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Donde un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno puede oxidarse para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos se pueden formar por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4.§ edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos se pueden preparar mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Los efectosin vivode un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb) se pueden ejercer en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I)-(X), (Ia)-(Xa) y (Ib)-(Xb) .
Aunque la presente divulgación puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos definidos en el presente documento mediante características opcionales, preferidas o adecuadas o de otro modo en términos de realizaciones particulares, la presente divulgación también puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos que excluya específicamente dichas características opcionales, preferidas o adecuadas o realizaciones particulares. Una característica de la divulgación se refiere a grupos estructurales particulares en R1, que es relevante para el alcance de las reivindicaciones, tal como se define en el presente documento. En algunos casos, los grupos específicos definen estructuras que no son relevantes para la presente invención y, por lo tanto, pueden excluirse. Dichas estructuras pueden excluirse cuando R1 corresponde a un fenilo sustituido directamente con al menos 2 grupos que incluyen: 1 grupo halógeno y 1 grupo metilo; 2 o más grupos halógeno; o 2 grupos metilo. Adecuadamente, la presente divulgación excluye cualquier compuesto individual que no posea la actividad biológica definida en el presente documento.
Métodos de síntesis
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un método de preparación de un compuesto de la presente divulgación.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un método de un compuesto, que comprende una o más etapas como se describen en el presente documento.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto obtenible por, u obtenido por, o directamente obtenido por un método de preparación de un compuesto como se describe en el presente documento.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un producto intermedio como se describe en el presente documento, que es adecuado para su uso en un método de preparación de un compuesto como se describe en el presente documento.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar por cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. Procesos particulares para la preparación de estos compuestos se describen además en los ejemplos adjuntos. En la descripción de los métodos sintéticos descritos en el presente documento y en cualquier métodos de síntesis referenciado que se usa para preparar los materiales de partida, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la elección de disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de acondicionamiento, se pueden seleccionar por un experto en la técnica.
Se entiende por un experto en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y condiciones de reacción utilizados.
Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la divulgación en los procesos definidos en el presente documento, o durante la síntesis de ciertos materiales de partida, puede desearse proteger ciertos grupos sustituyentes para prevenir su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere dicha protección, y cómo pueden ponerse en marcha dichos grupos protectores, y después retirados. Para ejemplos de grupos protectores véase uno de los muchos textos generales, en el objeto, por ejemplo, ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ de Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden retirar por cualquier método conveniente descrito en la bibliografía o conocido para el químico experto según convenga para la retirada del grupo protector en cuestión, siendo dichos métodos elegidos para efectuar la retirada del grupo protector con la mínima perturbación de grupos en cualquier parte en la molécula. Por lo tanto, si los reactantes incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede desearse proteger el grupo en algunos de las reacciones mencionadas en el presente documento.
A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo, se puede retirar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, se puede retirar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede retirar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que se pueden retirar mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidracina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los anteriores grupos protectores variarán necesariamente con la elección de grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o un aroílo, se puede retirar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio, o amoniaco. Alternativamente, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede retirar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo, un metilo o un grupo etilo que se puede retirar, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, o, por ejemplo, un grupo t-butilo que se puede retirar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo que se pueden retirar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Una vez un compuesto de la fórmula (I) se ha sintetizado por uno cualquiera de los procesos definidos en el presente documento, los procesos pueden comprender entonces además las etapas adicionales de: (i) retirar cualquier grupo protector presente; (ii) convertir el compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o (iii) formar una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos resultantes de la fórmula (I) se pueden aislar y purificar usando técnicas bien conocidas en la técnica.
Convenientemente, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado, que preferentemente es inerte en las condiciones de reacción respectivas. Los ejemplos de disolventes adecuados comprenden, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter (CPME), metil terc-butilo éter (MTBE) o dioxano; glicol éteres, tales como monometil o monoetil éter de etilenglicol o dimetil éter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona, metilisobutilcetona (MIBK) o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); nitrocompuestos, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de metilo, o mezclas de dichos disolventes o mezclas con agua.
La temperatura de reacción es adecuadamente entre aproximadamente -100 °C y 300 °C, dependiendo de la etapa de reacción y las condiciones usadas.
Los tiempos de reacción son, en general, en el intervalo entre una fracción de un minuto y varios días, dependiendo de la reactividad de los compuestos respectivos y las condiciones de reacción respectivas. Tiempos de reacción adecuados son fácilmente determinables por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, monitorización de la reacción. Basándose en las temperaturas de reacción facilitadas anteriormente, tiempos de reacción adecuados se encuentran, en general, en el intervalo entre 10 minutos y 48 horas.
Además, utilizando los procedimientos descritos en el presente documento, junto con conocimientos habituales en la técnica, se pueden preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente divulgación. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.
Como se entenderá por el experto en la técnica de la síntesis orgánica, los compuestos de la presente divulgación están fácilmente accesibles por diversas rutas de síntesis, algunas de ellas se ejemplifican en los ejemplos adjuntos. El experto reconocerá fácilmente qué tipo de reactivos y condiciones de reacciones se van a usar y cómo se van a aplicar y adaptar en cualquier caso particular —siempre que sea necesario o útil— para obtener los compuestos de la presente divulgación. Además, algunos de los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar fácilmente haciendo reaccionar otros compuestos de la presente divulgación en condiciones adecuadas, por ejemplo, convirtiendo un grupo funcional particular que está presente en un compuesto de la presente divulgación, o una molécula precursora adecuada del mismo, en otro aplicando métodos de síntesis habituales, como reacciones de reducción, oxidación, adición o sustitución; los métodos son bien conocidos por el experto. Asimismo, el experto aplicará —siempre que sea necesario o útil— grupos de protección (o protectores) sintéticos; los grupos protectores adecuados así como métodos para introducirlos y retirarlos son bien conocidos por el experto en la técnica de la síntesis química y se describen, con más detalle, en, por ejemplo, P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4.a edición (2006) (John Wiley & Sons).
Vías generales para la preparación de un compuesto de la solicitud se describen en el Esquemas 1-5 en el presente documento.
El Compuesto 1a se hace reaccionar con Compuesto 1b en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo) y, opcionalmente, a una temperatura elevada dando el Compuesto 1c.
El Compuesto 1a se hace reaccionar con Compuesto 1b en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, cloruro de cobre) en un disolvente (por ejemplo, dimetilformamida) y, opcionalmente, a una temperatura elevada dando el Compuesto 1c.
El Compuesto 2a se hace reaccionar con el Compuesto 2b en presencia de una base (por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de sodio) en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) y, opcionalmente, a una temperatura reducida (por ejemplo, -78 °C), dando el Compuesto 2c. El Compuesto 2c se hace reaccionar en presencia de un catalizador metálico para la hidrogenación (por ejemplo, 10 % de Pd/C) en un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) y, opcionalmente, a una temperatura elevada, dando el Compuesto 2d.
El Compuesto 3a se hace reaccionar con el Compuesto 3b en presencia de cloruro de tionilo y, opcionalmente, a una temperatura reducida (por ejemplo, 0 °C), dando el Compuesto 3c.
Se debe entender que en la descripción y fórmulas mostradas anteriormente, los diversos grupos, tales como R<1>-R<4>y R, son como se definen en el presente documento, excepto donde se indique lo contrario. Además, para fines sintéticos, los compuestos en los esquemas son meramente representativos con sustituyentes elegidos para ilustrar la metodología sintética general de un compuesto desvelado en el presente documento.
Ensayos biológicos
Los compuestos diseñados, seleccionados y/u optimizados por los métodos descritos anteriormente, una vez producidos, se pueden caracterizar usando una variedad de ensayos conocidos para los expertos en la técnica para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas se pueden caracterizar por ensayos convencionales, que incluyen, pero no se limitan a, los ensayos descritos a continuación, para determinar si tienen una actividad predicha, actividad de unión y/o especificidad de unión.
Además, se puede usar cribado de alta resolución para acelerar el análisis usando dichos ensayos. Como resultado, puede ser posible cribar rápidamente las moléculas descritas en el presente documento para actividad, usando técnicas conocidas en la técnica. Las metodologías generales para realizar el cribado de alta resolución se describen, por ejemplo, en Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; y la patente de EE. UU. n.° 5.763.263. Los ensayos de alta resolución pueden usar una o más técnicas de ensayo diferentes que incluyen, pero no se limitan a, las descritas a continuación.
Diversos ensayos biológicosin vitrooin vivopueden ser adecuados para detectar el efecto de los compuestos de la presente divulgación. Estos ensayos biológicosin vitrooin vivopueden incluir, pero no se limitan a, ensayos de actividad enzimática, ensayos de desplazamiento de movilidad electroforética, ensayos indicadores de genes, ensayos de viabilidad celularin vitroy los ensayos descritos en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación como un principio activo. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cada una de las fórmulas descritas en el presente documento, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto seleccionado de la Tabla 1.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden formular para administración por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Los compuestos de la presente divulgación también se pueden formular para administración intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, tópica, subcutánea, intramuscular o transdérmica (por ejemplo, parche), todos usando formas bien conocidas por los expertos habituales en las técnicas farmacéuticas.
La formulación de la presente divulgación puede estar en forma de una disolución acuosa que comprende un vehículo acuoso. El componente de vehículo acuoso puede comprender agua y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Excipientes aceptables adecuados incluyen los seleccionados del grupo que consiste en un agente potenciador de la solubilidad, agente quelante, conservante, agente de tonicidad, agente de viscosidad/suspensión, tampón y agente modificador del pH, y una mezcla de los mismos.
Se puede usar cualquier agente potenciador de la solubilidad adecuado. Los ejemplos de un agente potenciador de la solubilidad incluyen ciclodextrina, tal como la seleccionada del grupo que consiste en hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina aleatoriamente metilada, p-ciclodextrina etilada, triacetil-p-ciclodextrina, pciclodextrina peracetilada, carboximetil-p-ciclodextrina, hidroxietil-p-ciclodextrina, 2-hidroxi-3-(trimetilamonio)propil-pciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina sulfatada (S-p-CD), maltosil-p-ciclodextrina, sulfobutil éter de pciclodextrina, p-ciclodextrina ramificada, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, Y-ciclodextrina aleatoriamente metilada y trimetil-Y-ciclodextrina, y mezclas de las mismas.
Se puede usar cualquier agente quelante adecuado. Los ejemplos de un agente quelante adecuado incluyen los seleccionados del grupo que consiste en ácido etilendiaminatetraacético y sales metálicas del mismo, edetato de disodio, edetato de trisodio y edetato de tetrasodio, y mezclas de los mismos.
Se puede usar cualquier conservante adecuado. Los ejemplos de un conservante incluyen los seleccionados del grupo que consiste en sales de amonio cuaternario, tal como haluros de benzalconio (preferentemente cloruro de benzalconio), gluconato de clorhexidina, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de bencilo, nitrato de fenilmercurio, acetato de fenilmercurio, neodecanoato de fenilmercurio, mertiolato, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, p-hidroxibenzoato de etilo, propilaminopropil-biguanida, y p-hidroxibenzoato de butilo, y ácido sórbico, y mezclas de los mismos.
El vehículo acuoso también puede incluir un agente de tonicidad para ajustar la tonicidad (presión osmótica). El agente de tonicidad se puede seleccionar del grupo que consiste en un glicol (tal como propilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol), glicerol, dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio y cloruro sódico, y una mezcla de los mismos.
El vehículo acuoso también puede contener un agente de viscosidad/suspensión. Agentes de viscosidad/suspensión adecuados incluyen los seleccionados del grupo que consiste en derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicoles (tales como polietilenglicol 300, polietilenglicol 400), carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros de ácido acrílico reticulados (carbómeros), tales como polímeros de ácido acrílico reticulados con polialquenil éteres o divinilglicol (carbopoles - tal como Carbopol 934, Carbopol 934P, Carbopol 971, Carbopol 974 y Carbopol 974P), y una mezcla de los mismos.
Para ajustar la formulación a un pH aceptable (normalmente un intervalo de pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 9,0, más preferentemente aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8,5, particularmente aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,5, aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,5, aproximadamente 7,2 a aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,1 a aproximadamente 7,9, o aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8,0), la formulación puede contener un agente modificador del pH. El agente modificador del pH es normalmente un ácido mineral o base de hidróxido metálico, seleccionado del grupo de hidróxido potásico, hidróxido sódico y ácido clorhídrico, y mezclas de los mismos, y preferentemente hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico. Estos agentes modificadores del pH ácidos y/o básicos se añaden para ajustar la formulación al intervalo de pH aceptable diana. Por tanto, puede no ser necesario usar tanto ácido como base —dependiendo de la formulación, la adición de uno del ácido o base puede ser suficiente para llevar la mezcla al intervalo de pH deseado.
El vehículo acuoso también puede contener un agente de tamponamiento para estabilizar el pH. Cuando se usa, el tampón se selecciona del grupo que consiste en un tampón fosfato (tal como dihidrógeno fosfato de sodio e hidrógeno fosfato de disodio), un tampón borato (tal como ácido bórico, o sales del mismo, que incluyen tetraborato de disodio), un tampón citrato (tal como ácido cítrico, o sales del mismo, que incluyen citrato de sodio) y ácido £-aminocaproico, y mezclas de los mismos.
La formulación puede comprender además un agente humectante. Clases de agentes humectantes adecuados incluyen los seleccionados del grupo que consiste en copolímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (poloxámeros), éteres polietoxilados de aceites de ricinos, ésteres de sorbitano polioxietilenados (polisorbatos), polímeros de octilfenol oxietilados (Tyloxapol), estearato de polioxilo 40, ésteres de glicol de ácidos grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, ésteres grasos de sacarosa y ésteres grasos de polioxietileno, y mezclas de los mismos.
Las composiciones orales incluyen, en general, un diluyente inerte o un vehículo comestible farmacéuticamente aceptable. Se pueden encerrar en cápsulas de gelatina o comprimir en comprimidos. Con el fin de administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también se pueden preparar usando un vehículo líquido para su uso como un enjuague bucal, en donde el compuesto en el vehículo líquido se aplica por vía oral y se hacen gárgaras y expectora o se traga. Los aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles se pueden incluir como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes componentes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un aromatizante, tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja.
Según otro aspecto de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación como se define anteriormente en este documento, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la divulgación pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles o disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa o aceitosa estéril para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para administración rectal).
Las composiciones de la divulgación se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones previstas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación para su uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección relacionada con el inflamasoma a la que se hace referencia en el presente documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados a la afección.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I variará naturalmente según la naturaleza e intensidad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, según los bien conocidos principios de la medicina.
Métodos de uso
En el presente documento se describe un método de inhibición de la actividad del inflamasoma (por ejemplo, el inflamasoma NLRP3) (por ejemplo,in vitrooin vivo),que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno desvelado en el presente documento en un sujeto en necesidad del mismo. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno está asociado con una actividad del inflamasoma implicada. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno en la que participa la actividad del inflamasoma.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa, o cáncer.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno autoinflamatorio y/o un trastorno autoinmunitario.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno se selecciona de síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS; por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico (CINCA), enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), gota, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple y neuroinflamación que ocurren en enfermedades por plegamiento erróneo de proteínas (por ejemplo, enfermedades priónicas).
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad neurodegenerativa.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es cáncer.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer metastásico, cáncer gastrointestinal, cáncer de piel, carcinoma broncopulmonar no microcítico o adenocarcinoma colorrectal.
La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa o cáncer en un sujeto en necesidad del mismo. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica.
La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de un trastorno autoinflamatorio y/o un trastorno autoinmunitario seleccionado de síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS; por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico (CINCA), enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), gota, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple y neuroinflamación que ocurren en enfermedades por plegamiento erróneo de proteínas (por ejemplo, enfermedades priónicas) en un sujeto en necesidad del mismo. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica.
La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la invención para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer) en un sujeto en necesidad del mismo. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica.
La presente invención también proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la invención para su uso en un método de tratamiento o prevención del cáncer en un sujeto en necesidad del mismo. El método puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o composición farmacéutica.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo para su uso en inhibir la actividad del inflamasoma (por ejemplo, el inflamasoma NLRP3) (por ejemplo,in vitrooin vivo).
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno desvelado en el presente documento.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno autoinflamatorio, un trastorno autoinmunitario, una enfermedad neurodegenerativa o cáncer en un sujeto en necesidad del mismo.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno autoinflamatorio y/o un trastorno autoinmunitario seleccionado de síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS; por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), gota, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple y neuroinflamación que ocurren en enfermedades por plegamiento erróneo de proteínas (por ejemplo, enfermedades priónicas) en un sujeto en necesidad del mismo.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer) en un sujeto en necesidad del mismo.
En algunos aspectos, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de cáncer en un sujeto en necesidad del mismo.
La presente divulgación proporciona compuestos que actúan como inhibidores de la actividad del inflamasoma. Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un método de inhibición de la actividad del inflamasomain vitrooin vivo,comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.
La eficacia de los compuestos de la divulgación puede determinarse mediante ensayos/modelos de enfermedad aceptados por la industria según las prácticas estándar de elucidación de los mismos descritas en la técnica y que se encuentran en el conocimiento general actual.
En un nivel general, los compuestos de la presente divulgación, que inhiben la maduración de citocinas de la familia IL-1, son eficaces en todas las indicaciones terapéuticas que están mediadas o asociadas a niveles elevados de formas activas de citocinas que pertenecen a la familia IL-1 de citocinas (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (febrero de 2010).
Enfermedades a modo de ejemplo y las referencias correspondientes se darán a continuación: enfermedades autoinflamatorias y autoinmunitarias como CAPS (Dinarello CA. Immunity. 2004 Mar;20(3):243-4; Hoffman HM. al.
Reumatologia 2005; 21 (3)), gota, artritis reumatoide (Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):14-24), enfermedad de Crohn (Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, 300-310), EPOC (Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2): 9-14), fibrosis (Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009 May 15;179(10):903-13), obesidad, diabetes de tipo 2 ((Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Aug; 17(4):314-21)) esclerosis múltiple (véase el modelo de EAE en Coll RC. et al. Nat Med.
2015 Mar;21 (3):248-55) y muchos otros (Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229-65) como enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer (Michael T. et al. Nature 493, 674-678 (31 de enero de 2013); Halle A. et al., Nat Immunol.
2008 Aug;9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 2016 Mar 3;11:23) e incluso algunos trastornos oncológicos.
Adecuadamente, los compuestos según la presente divulgación se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad autoinflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad neurodegenerativa y cáncer. Dicha enfermedad autoinflamatoria y autoinmunitaria se selecciona adecuadamente del grupo que consiste en un síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS) tal como, por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), gota, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, EPOC, fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple y neuroinflamación que ocurren en enfermedades por plegamiento erróneo de proteínas, tales como enfermedades priónicas. Dicha enfermedad neurodegenerativa se selecciona adecuadamente de enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.
Por consiguiente, los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS), tal como, por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar, gota, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, EPOC, fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple, neuroinflamación que ocurren en enfermedades por plegamiento erróneo de proteínas, tales como enfermedades priónicas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastornos oncológicos.
Tratam iento en e l cáncer; enlace con e l in flam asom a
Desde hace tiempo se ha observado que las respuestas inflamatorias crónicas están asociadas a varios tipos de cáncer. Durante la transformación maligna o la terapia del cáncer, los inflamasomas pueden activarse en respuesta a señales de peligro y esta activación puede ser tanto beneficiosa como perjudicial en el cáncer.
La expresión de IL-1 p es elevada en una variedad de tipos de cáncer (que incluyen de mama, próstata, colon, pulmón, cabeza y cuello y melanomas) y los pacientes con tumores productores de IL-1 p tienen, en general, peor pronóstico (Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment." Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48).
Los cánceres derivados de células epiteliales (carcinoma) o del epitelio de las glándulas (adenocarcinoma) son heterogéneos; consisten en muchos tipos de células diferentes. Pueden incluir fibroblastos, células inmunitarias, adipocitos, células endoteliales y pericitos, entre otros, todos los cuales pueden secretar citocinas/quimiocinas (Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten y Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer". Cell 140.6 (2010): 883-899). Esto puede conducir a una inflamación asociada al cáncer a través de la infiltración de células inmunitarias. La presencia de leucocitos en los tumores es conocida, pero solo recientemente se ha hecho evidente que un microambiente inflamatorio es un componente esencial de todos los tumores. La mayoría de los tumores (>90 %) son el resultado de mutaciones somáticas o factores ambientales más que de mutaciones de la línea germinal, y muchas causas ambientales del cáncer están asociadas a la inflamación crónica (20 % de los cánceres están relacionados con infección crónica, 30 % con el tabaquismo/contaminantes inhalados y 35 % con factores dietéticos (20 % de todos los cánceres están relacionados con la obesidad)) (Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi y Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe". Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430).
C áncer G I
Los cánceres del tubo gastrointestinal (GI) se asocian con frecuencia a la inflamación crónica. Por ejemplo, la infección por H. pylori se asocia al cáncer gástrico (Amieva, Manuel, y Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer". Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). El cáncer colorrectal está asociado a la enfermedad inflamatoria del intestino (Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease". Cancer 91.4 (2001): 854-862). La inflamación crónica del estómago conduce a la regulación al alza de la IL-1 y otras citocinas (Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210) y los polimorfismos en el gen IL-1 p pueden aumentar el riesgo de cáncer gástrico (Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a metaanalysis. Int J Cancer 120:552-562).
En el 19 % de los casos de cáncer gástrico, la expresión de caspasa-1 está disminuida, lo que se correlaciona con el estadio, la metástasis en los ganglios linfáticos y la supervivencia (Jee et al., 2005). Mycoplasma hyorhinis se asocia con el desarrollo del cáncer gástrico y su activación del inflamasoma NLRP3 puede estar asociada con la promoción de la metástasis del cáncer gástrico (Xu et al., 2013).
C ánceres de p ie l
La radiación ultravioleta es el mayor riesgo ambiental para el cáncer de piel, que se promueve causando daño del ADN, inmunosupresión e inflamación. El cáncer de piel más maligno, el melanoma, se caracteriza por la regulación al alza de citocinas inflamatorias, todas las cuales pueden ser reguladas por la IL-1 p (Lázár-Molnár, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554). La inflamación sistémica induce un potenciamiento de la metástasis y el crecimiento de las células de melanoma mediante mecanismos dependientes de la IL-1in vivo.Usando timoquinona se mostró que la inhibición de la metástasis en un modelo de melanoma de ratón B16F10 dependía de la inhibición del inflamasoma NLRP3 (Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76).
G lioblastom a
NLRP3 contribuye a la resistencia a la radioterapia en el glioma. La radiación ionizante puede inducir la expresión de NLRP3, mientras que la inhibición de NLRP3 redujo el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia de los ratones tras la radioterapia. Por tanto, la inhibición del inflamasoma NLRP3 puede proporcionar una estrategia terapéutica para el glioma resistente a la radiación (Li, Lianling, y Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression". American journal of cancer Research 5.1 (2015): 442).
M etástasis
En términos más generales, los solicitantes consideran que NLRP3 está implicado en la promoción de la metástasis y, en consecuencia, la modulación de NLRP3 debería plausiblemente bloquearla. La IL-1 está implicada en la génesis tumoral, la invasividad tumoral, la metástasis y las interacciones tumor-hospedador (Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions". Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408) y la angiogénesis (Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis". Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650).
El gen IL-1 se expresa con frecuencia en las metástasis de pacientes con varios tipos de cánceres humanos. Por ejemplo, el ARNm de la IL-1 se expresó en más de la mitad de todos los especímenes de tumores humanos metastásicos analizados, incluyendo específicamente carcinoma pulmonar no microcítico, adenocarcinoma colorrectal y muestras de tumores de melanoma (Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096) y IL-1RA inhibe el crecimiento de xenoinjertos en tumores productores de IL-1, pero sin efectos antiproliferativosin vitro.
Además, la señalización de la IL-1 es un biomarcador para predecir pacientes con cáncer de mama con mayor riesgo de desarrollar metástasis óseas. En modelos de ratón, la IL-1 p y su receptor están regulados al alza en las células de cáncer de mama que metastatizan al hueso, en comparación con las células que no lo hacen. En un modelo de ratón, el antagonista del receptor de IL-1 anakinra redujo la proliferación y la angiogénesis, además de ejercer efectos significativos en el entorno tumoral reduciendo los marcadores de recambio óseo, IL-1 p y TNF alfa (Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo." Oncotarget (2016).
La IL-18 indujo la producción de MMP-9 en la línea celular de leucemia humana HL-60, favoreciendo así la degradación de la matriz extracelular y la migración e invasividad de las células cancerosas (Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: upregulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression." Leukemia Research 28.1 (2004): 91 -95). Además, la IL-18 puede soportar el desarrollo de metástasis tumorales en el hígado al inducir la expresión de VCAM-1 en el endotelio sinusoidal hepático (Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium". Cancer Research 63.2 (2003): 491-497).
CD36
El receptor depurador de ácidos grasos CD36 desempeña una doble función en el cebado de la transcripción génica de pro-IL-1 p y en la inducción del ensamblaje del complejo del inflamasoma NLRP3. CD36 y el heterodímero TLR4-TLR6 reconocen oxLDL, que inicia una vía de señalización que conduce a la regulación transcripcional al alza de NLRP3 y pro-IL-1 p (señal 1). CD36 también media en la internalización de oxLDL en el compartimento lisosómico, donde se forman cristales que inducen la rotura lisosómica y la activación del inflamasoma NLRP3 (señal 2) (Kagan, J. y Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty". Nature Immunology 14.8 (2013): 772 774).
Una subpoblación de células de carcinoma oral humano expresa altos niveles del receptor depurador de ácidos grasos CD36 y son únicas en su capacidad para iniciar la metástasis. El ácido palmítico o una dieta rica en grasas aumentaron el potencial metastásico de las células CD36+. Los anticuerpos neutralizantes anti-CD36 bloquearon la metástasis en modelos ortotópicos de ratón de cáncer oral humano. La presencia de células CD36+ iniciadoras de la metástasis se correlaciona con un mal pronóstico en numerosos tipos de carcinomas. Se ha sugerido que los lípidos de la dieta pueden promover la metástasis (Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L y Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45).
En el carcinoma hepatocelular, el ácido palmítico exógeno activó un programa similar a la transición epitelialmesenquimatosa (EMT) e indujo la migración que fue disminuida por el inhibidor de CD36, oleato de sulfo-N-succinimidilo (Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma." Informes científicos 5 (2015). El índice de masa corporal no se asoció con el grado de EMT, resaltando que en realidad lo importante es CD36 y los ácidos grasos libres.
Las células madre cancerosas (CSC) usan CD36 para promover su mantenimiento. Los fosfolípidos oxidados, ligandos de CD36, estaban presentes en el glioblastoma y la proliferación de las CSC, pero no de las no CSC, aumentaba con la exposición a LDL oxidado. CD36 también se correlacionó con el pronóstico de los pacientes.
R esistencia a la quim ioterapia
Además de los efectos citotóxicos directos, los agentes quimioterapéuticos aprovechan el sistema inmunitario del hospedador, que contribuye a la actividad antitumoral. Sin embargo, se ha mostrado que la gemcitabina y el 5-FU activan el NLRP3 en las células supresoras derivadas de mieloides, lo que conduce a la producción de IL-1 p, que reduce la eficacia antitumoral. Mecanísticamente, estos agentes desestabilizaron el lisosoma para liberar catepsina B y activar NLRP3. La IL-1 p impulsó la producción de IL-17 a partir de linfocitos T CD4+, lo que a su vez redujo la eficacia de la quimioterapia. Se observaron mayores efectos antitumorales para tanto la gemcitabina como el 5-FU cuando los tumores se establecieron en ratones NLRP3-/- o Caps1-/-, o en ratones WT tratados con IL-1 RA. Por tanto, la activación de NLRP3 en células supresoras derivadas de mieloide limita la eficacia antitumoral de la gemcitabina y el 5-FU (Bruchard, Mélanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammmasome and promotes tumor growth". Nature medicine 19.1 (2013): 57-64). Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles en quimioterapia para tratar una serie de cánceres.
Los compuestos de la presente divulgación, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse solos como terapia única o pueden administrarse además con una o más sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Por ejemplo, la eficacia terapéutica puede potenciarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí solo, el adyuvante solo puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico global para el individuo). Alternativamente, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo puede aumentarse administrando el compuesto de la fórmula (I) con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico.
En los casos en los que el compuesto de la presente divulgación se administra en combinación con otros agentes terapéuticos, puede no ser necesario que el compuesto de la divulgación se administre por la misma vía que otros agentes terapéuticos, y puede, debido a sus diferentes características físicas y químicas, administrarse por una vía diferente. Por ejemplo, el compuesto de la divulgación puede administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles sanguíneos del mismo, mientras que el otro agente terapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La administración inicial puede realizarse según los protocolos establecidos conocidos en la técnica y, posteriormente, basándose en los efectos observados, el profesional clínico experto puede modificar la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración.
La elección particular de otro agente terapéutico dependerá del diagnóstico de los médicos responsables y de su juicio sobre el estado del individuo y el protocolo de tratamiento adecuado. Según este aspecto de la divulgación, se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que está implicada la actividad del inflamasoma que comprende un compuesto de la divulgación como se define anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente adecuado.
Según otro aspecto de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente adecuado, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de ensayoin vitroein vivopara la evaluación de los efectos de los inhibidores del inflamasoma en animales de laboratorio, tales como perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
En cualquiera de las características de composición farmacéutica, proceso, método, uso, medicamento y fabricación mencionadas anteriormente de la presente divulgación, también se aplica cualquiera de las realizaciones alternativas de macromoléculas de la presente divulgación descritas en el presente documento.
Vías de administración
Los compuestos de la divulgación o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea por vía sistémica/periférica o tópica (es decir, en el lugar de acción deseado).
Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo por ingestión); yugal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, por un parche, tirita, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, por un parche, tirita, etc.); intranasal (por ejemplo, por espray nasal); ocular (por ejemplo, por colirios); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, por inyección, que incluye subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intrarticular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de a depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular.
Una vez descrita la divulgación, se ofrecen los siguientes ejemplos a título ilustrativo y no de limitación.
EJEMPLOS
Abreviaturas:
ACN Acetonitrilo
ac. Acuosa
PA Presión atmosférica
Ar Argón
DCM Diclorometano
DMF N,N-Dimetilformamida
DMSO-afe Sulfóxido de hexadeuterodimetilo
eq. Equivalentes
EM ES+ Espectroscopía de masas por ionización por electropulverización positiva
EtOAc Acetato de etilo
FCC Cromatografía en columna ultrarrápida
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
Min Minutos
NaHMDS Hexametildisililazida de sodio
MR Mezcla de reacción
Ta Temperatura ambiente
sat. Saturada
MP Material de partida
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
CCF Cromatografía en capa fina
R Rendimiento
Procedimiento general A
Se disolvió el a-hidroxi éster o a-hidroxi ácido (1 eq.) en ACN (2 ml/mmol de a-hidroxi éster o a-hidroxi ácido) y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió TEA (1 eq.) seguido de la adición gota a gota del isocianato (1,2 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitación continuó durante 15 h bajo Ar. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la disolución se lavó con HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por FCC (gradiente de DCM o EtOAc en hexano) o por HPLC preparativa de fase inversa (ACN agua, 0,1 % de tampón ácido fórmico).
Procedimiento general B
Se mezclaron el a-hidroxi éster (1 eq.), isocianato (1,1 eq.), CuCl (1 eq.), DMF (4 ml/mmol de a-hidroxi éster, desgasificado de antemano por burbujeo de Ar durante 20 minutos) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 h bajo Ar. La mezcla se vertió entonces en agua, y el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua. Se redisolvió en MeOH y la disolución se evaporó. El residuo se disolvió en DCM, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró sobre una almohadilla de alúmina. El lecho filtrante se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por FCC (gradiente de DCM o EtOAc en hexano) dando el producto deseado.
Procedimiento general C
Se añadió gota a gota una disolución de NaHMDS 1,0 M en THF (1 eq.) a una disolución con agitación de aldehido (1 eq.) y cloroacetato de etilo (1 eq.) en THF seco (3 ml/mmol de aldehido) bajo una atmósfera de argón a -78 °C. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, se calentó hasta 0 °C, se enfrió rápidamente con agua y se concentró. El residuo se repartió entre dietil éter y agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Procedimiento general D
Se disolvió el oxirano (1 eq.) en EtOAc (10 ml/mmol de oxirano) y se añadió 10 % de Pd/C (10 % en peso con respecto al oxirano). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo una atmósfera de hidrógeno (AP) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, el lecho filtrante se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Procedimiento general E
Se disolvió ácido carboxílico (1 eq.) en el alcohol R3-OH (6 ml/mmol de ácido) y la disolución se enfrió hasta 0 °C bajo Ar. Se añadió gota a gota a 0 °C cloruro de tionilo (1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h bajo Ar. Entonces se evaporó a sequedad y se coevaporó con ciclohexano (dos veces). El residuo se purificó por trituración en Et<2>O/hexano o por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano).
Ejemplo 1. Síntesis de productos intermedios
4-Isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Producto in term edio A)
Etapa 1. 3-Cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona. Una suspensión de cloruro de aluminio (12,4 g, 93 mmoles, 1 eq.) en d Cm (50 ml) bajo una atmósfera de argón se enfrió hasta -10 °C con agitación vigorosa. A esta se añadió una disolución de cloruro de 3-cloropropionilo (11 g, 93 mmoles 1 eq.) e indano (10 g, 85 mmoles, 0,9 eq.) en DCM (15 ml), gota a gota durante 0,5 h, manteniendo la temperatura entre -15 °C y -5 °C. La reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a HCl 2 M frío (0 °C) durante 30 min manteniéndose la temperatura entre 0 °C y 10 °C. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida hasta aproximadamente 30 ml. Se añadió hexano (50 ml) y la evaporación continuó, el procedimiento se repitió dos veces. Después de la adición adicional de hexano (50 ml) la suspensión se filtró y se secó proporcionando 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona como un sólido de color tostado. R= 81 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) ó 7,84 (d, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,37 (d,J= 8 Hz, 1H), 3,92 (t,J= 6 Hz, 2H), 3,51 (t,J= 6 Hz, 2H), 2,92 (t,J= 8 Hz, 4H), 2,09 - 2,01 (m, 2H).
Etapa 2. 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona y 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona. Se añadió 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-ona (82 g, 0,39 moles, 1 eq.) en porciones a ácido sulfúrico concentrado (71 ml, 1,34 moles, 3,4 eq.). La mezcla resultante se calentó hasta 60 °C durante 2 días. La MR se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una mezcla de ácido nítrico (26 ml, 0,59 moles, 1,5 q.) y ácido sulfúrico concentrado (26 ml, 0,49 moles, 1,25 eq.). La MR se agitó durante 1 h, manteniéndose la temperatura entre 0 °C y 5 °C. La MR se añadió lentamente a una mezcla de agua y DCM con enfriamiento con baño de hielo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera y bicarbonato sódico saturado. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La mezcla en bruto se purificó por FCC (hexano/acetato de etilo). Los productos deseados se purificaron adicionalmente mediante cristalización en MeOH. 8-Nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona: R = 36 %. EM ES+: 218. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 7,67 (s, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 3,04 (t,J= 8 Hz, 2H), 2,90 (t,J= 8 Hz, 2H), 2,77 - 2,71 (m, 2H), 2,17 - 2,10 (m, 2H). 4-Nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona: R = 5 %. EM ES+: 218. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) ó 7,82 (s, 1H), 3,41 -3,36 (m, 2H), 3,34 - 3,29 (m, 3H), 3,02 (t,J= 8 Hz, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 2H), 2,17 - 2,10 (m, 2H).
Etapa 3. 1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-amina. Una mezcla de 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1-ona y 4-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-1 -ona (7,00 g, 32 mmoles, 1 eq.) se suspendió en MeOH (70 ml). La disolución se trató con 20 % de hidróxido de paladio sobre carbono (50 % húmedo con agua. 1,72 g, 12 mmoles, 0,4 eq.) y ácido metanosulfónico (3,41 g, 35 mmoles, 1,1 eq.). La mezcla se hidrogenó a 241,5 kPa (35 psi) durante 5 h. El catalizador se retiró por filtración sobre una almohadilla de Celite y el lecho filtrante se lavó con MeOH. El filtrado se diluyó con agua (350 ml) y el pH se ajustó a 11 con NaOH 2 M. La suspensión resultante se filtró y el sólido en bruto recristalizó en MeOH/agua (9:1) proporcionando de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina como agujas incoloras. R = 73 %. EM ES+: 174,1. 1H RMN (400 MHz, D M S O d) ó 6,35 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,72 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,59 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,00-1,93 (m, 4H).
Etapa 4. 4-Isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (Producto intermedio A). A una disolución con agitación de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (1,1 g, 6,35 mmoles, 1 eq.) y TEA (0,973 ml, 6,98 mmoles, 1,1 eq.) en THF (20 ml) se añadió trifosgeno (0,64 g, 2,16 mmoles, 3 eq.) en una porción. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 h y se enfrió hasta ta. El THF se evaporó y el residuo se recogió en pentano y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno como un sólido blanco. R = 71 %. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 56,96 (s, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 8H), 2,22 - 2,03 (m, 4H).Ácido ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acético (Producto intermedio B)
Etapa 1: 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de terc-butilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de terc-butilo y el producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 100 % de DCM en hexano). R = 65 %. EM ES+ ([M+Na]+): 354,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,13 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,81 (t,J=7 Hz, 4H), 2,72 (t,J=7 Hz, 4H), 2,03 - 1,91 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2: ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acético. Se disolvió 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de terc-butilo (1,75 g, 5,28 mmoles) en una disolución al 20 % de TFA en DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y se evaporó a sequedad. El residuo se coevaporó dos veces con ciclohexano y se trituró con hexano. El polvo blanco resultante se separó por filtración, se lavó con hexano y se secó a vacío. R = 96 %. EM ES+: 276,1. 1H RMN (300 MHz, D M S O d) 512,88 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,81 (t,J=7 Hz, 4H), 2,71 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,04-1,89 (m, 4H).
Ejemplo 2. 2-1[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 100 % de DCM en hexano). R = 40 %. EM ES+ ([M+Na]+): 326,2. 1H RMN (300 MHz, D M S O d) 59,19 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,18 - 4,11 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,05 - 1,88 (m, 4H), 1,21 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 3. 2-{[(2,6-Difluorofenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo y 1,3-difluoro-2-isocianatobenceno como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 100 % de DCM en hexano). R = 28 %. EM ES+ ([M+Na]+): 282,0. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,28 - 7,19 (m, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 6,34 (s, 1 H), 4,72 (s, 2H), 4,30 - 4,25 (m, 2H), 1,32 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 4. 2-{[(2,6-Diclorofenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo y 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 25 % de EtOAc en hexano). R = 65 %. EM ES+ ([M+Na]+): 314,5. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-a) 57,40 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,21 (t,J= 7 Hz, 1H), 6,54 (s, 1 H), 4,72 (s, 2H), 4,30 - 4,25 (m, 2H), 1,32 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 5. 2-{[(Naftalen-1-il)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo y 1-isocianatonaftaleno como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 25 % de EtOAc en hexano). R = 96 %. EM ES+ ([M+Na]+): 296,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-a) 57,95 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 7,73 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7,61 - 7,47 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,33 - 4,28 (m, 2H), 1,34 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 6. 2-{[(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo y 7-isocianato-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofurano como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 74 %. EM ES+ ([M+Na]+): 316,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,98 (s, 1H), 7,21 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,75 (t,J= 8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,18 - 4,12 (m, 2H), 3,02 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,21 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 7. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-metoxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 25 % de EtOAc en hexano). R = 54 %. EM ES+ ([M+Na]+): 370,61H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,26 (s, 1H), 6,95 (s, 1 H), 5,15 - 5,00 (m, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 2H), 3,87 - 3,62 (m, 2H), 3,31 (d,J= 4 Hz, 3H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,71 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,03 - 1,92 (m, 4H), 1,21 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 8. 2-({[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}oxi)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo e isocianato de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa (20 % de EtOAc en hexano). R = 14 %. EM ES+ ([M+Na]+): 332,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,12 (s, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 1 H), 7,68-7,38 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,20 - 4,15 (m, 2H), 1,22 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 9. 2-{[(2,6-Dimetilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo e isocianato de 2,6-dimetilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 38 %. EM ES+ ([M+Na]+): 274,1 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,11 (s, 3H), 6,26 (s, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,30 -4,25 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,32 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 10. 2-{[(2,6-Dietilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo e isocianato de 2,6-dietilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 100 % de DCM en hexano). R = 57 %. EM ES+ ([M+Na]+): 302,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,98 (s, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 7,09 (d,J=7 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,18 - 4,12 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 4H), 1,22 (t,J=7 Hz, 3H), 1,12 (t,J= 8 Hz, 6H).
Ejemplo 11.2-({[2-(Cloro-6-metilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo e isocianato de 2-cloro-6-metilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 100 % de DCM en hexano). R = 33 %. EM ES+ ([M+Na]+): 294,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,33 (s, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1 H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,18 - 4,13 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (t,J= 7 Hz, 4H).
Ejemplo 12. 2-{[(2-Cianofenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de etilo y 2-isocianatobenzonitrilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 30 % de EtOAc en hexano). R = 21 %. EM ES+ ([M+Na]+): 271,0. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,25 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 2H), 7,36 (s, 1 H), 7,18 (t,J=8 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2H), 4,33 - 4,27 (m, 2H), 1,34 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 13. 2-1 [(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 3-(piridin-3-il)oxirano-2-carboxilato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general C usando 3-piridincarboxaldehído como material de partida. R = 41 %. EM e S+: 194,1. 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 58,67 - 8,59 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 2H), 4,16 (d,J= 2 Hz, 1H), 3,55 (d,J= 2 Hz, 1H), 1,36 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-hidroxi-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general D usando 3-(piridin-3-il)oxirano-2-carboxilato de etilo como material de partida. R = 70 %. EM ES+: 196,2. 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-a) 58,50 (d,J= 6 Hz, 2H), 7,62 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,16 (m, 1H), 4,52 - 4,39 (m, 1 H), 4,29 - 4,23 (m, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 1 H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 3: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa. R = 5 %. EM ES+: 395,4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,15 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,46 (s, 1H), 7,75 (s, 1 H), 7,36 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,31 - 5,05 (m, 1 H), 4,13 - 4,06 (m, 2H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 2,80 (t,J=7 Hz, 4H), 2,71 - 2,56 (m, 4H), 2,09 - 1,78 (m, 4H), 1,14 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 14. 2-{[(2-terc-Butilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
Se disolvió 2-terc-butilanilina (200 mg, 1,34 mmoles, 1 eq.) en THF anhidro (10 ml) y se añadió TEA (0,224 ml, 1,61 mmoles, 1,2 eq.). La disolución se trató con trifosgeno (0,159 mg, 0,54 mmoles, 0,4 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadieron glicolato de etilo (0,167 ml, 1,61 mmoles, 1,2 eq.) y TEA (0,163 mg, 1,61 mmoles, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 h, se filtró a través de Celite y el lecho filtrante se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 47 %. EM ES+ ([M+Na]+): 302,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ak) 58,94 (s, 1 H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,13 - 6,97 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,18 - 4,12 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,21 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 15. 2-((Mesitilcarbamoil)oxi)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de etilo y 2,4,6-trimetilfenilo isocianato como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa (20 % de EtOAc en hexano) y FCC (0 al 100 % de DCM en hexano). R = 57 %. EM ES+ ([M+Na]+): 288,1. 1H RMN (400 MHz, Cloroformoa) 56,92 (s, 2H), 6,19 (s, 1 H), 4,70 (s, 2H), 4,30 - 4,24 (m, 2H), 2,29 (s, 9H), 1,32 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 16. 2-(((2-Isopropilfenil)carbamoil)oxi)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de etilo e isocianato de 2-isopropilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 49 %. EM ES+ ([M+Na]+): 288,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,73 - 7,63 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 6,64 (s, 1 H), 4,71 (s, 2H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 3,17 - 3,03 (m, 1 H), 1,33 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,28 (d,J= 7 Hz, 6H)
Ejemplo 17. 2-(((2-Etil-6-metilfenil)carbamoil)oxi)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según Procedimiento general A usando glicolato de etilo e isocianato de 2-etil-6-metilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano) seguido por CCF preparativa (100 % de DCM). R = 35 %. EM ES+ ([M+Na]+): 288,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) confórmero principal : 59,00 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,18 - 4,12 (m, 2H), 2,59 -2,52 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,21 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,11 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 18. 2-(((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)oxi)-3-fenilpropanoato de etilo
Etapa 1: 3-feniloxirano-2-carboxilato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general C usando cloroacetato de etilo y benzaldehído como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 10 % de EtOAc en hexano). R = 45 %. EM ES+ ([M+Na]+): 234,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,38 (s, 5H), 4,24 - 4,18 (m, 2H), 4,16 (d,J= 2 Hz, 1 H), 3,81 (d,J= 2 Hz, 1H), 1,25 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-hidroxi-3-fenilpropanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general D usando 3-feniloxirano-2-carboxilato de etilo como un material de partida. R = 96 %. EM ES+: 195,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,30 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 3H), 5,53 (d,J=6 Hz, 1 H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 4,09 - 4,03 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 1,14 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 3: 2-(((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)oxi)-3-fenilpropanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-fenilpropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El bruto se purificó por dos purificaciones consecutivas en FCC (0 al 100 % de DCM en hexano y 0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 21 %. EM ES+ ([M+Na]+): 416,8. 1H RMN (400 MHz, metanol-d?) 57,40 - 7,03 (m, 5H), 6,97 (s, 1H), 5,26 - 5,09 (m, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,28 - 3,09 (m, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 4H), 2,80 -2,53 (m, 4H), 2,12 - 1,94 (m, 4H), 1,23 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 19. 2-(((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)oxi)-3-(piridin-2-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 3-(Piridin-2-il)oxirano-2-carboxilato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general C usando cloroacetato de etilo y 2-piridincarbaldehído como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 50 % de EtOAc gradiente en hexano). R = 67 %, mezcla de diastereoisómeros (75/25). EM ES+: 194,1. Diastereoisómero 1 (principal): 1H RMN (400 MHz, D M S O d) 58,59 - 8,56 (m, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 3H), 3,98 - 3,96 (m, 1H), 1,25 (t,J=7 Hz, 3H). Diastereoisómero 2 (secundario): 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,54 - 8,51 (m, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 4,40 (d,J= 5 Hz, 1H), 4,10 (d,J= 5 Hz, 1 H), 3,95 - 3,92 (m, 2H), 0,95 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-hidroxi-3-(piridin-2-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general D usando 3-(piridin-2-il)oxirano-2-carboxilato de etilo (mezcla de ambos diastereoisómeros) como material de partida. R = 85 %. EM ES+: 196,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,51 - 8,46 (m, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,26 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 5,60 - 5,54 (m, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 2H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,99 - 2,94 (m, 1H), 1,14 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 3: 2-(((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)oxi)-3-(piridin-2-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(piridin-2-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 16 %. EM ES+: 395,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,08 (s, 1H), 8,52 (d,J=4 Hz, 1 H), 7,81 - 7,69 (m, 1 H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,41 - 5,33 (m, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,78 (t,J=7 Hz, 4H), 2,67 - 2,55 (m, 4H), 2,01 - 1,83 (m, 4H), 1,15 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 20. (2R)-2-1 [(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-propanoato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-2-hidroxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 24 %. EM ES+ ([M+Na]+): 340,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,13 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,94 - 4,89 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,70 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,02 - 1,91 (m, 4H), 1,43 (d,J= 5 Hz, 3H), 1,21 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 21.2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de propan-2-ilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxiacetato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 100 % de DCM en hexano). R = 56 %. EM ES+ ([M+Na]+): 340,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,16 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,04 - 4,91 (m, 1 H), 4,58 (s, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,76 - 2,66 (m, 4H), 2,11 - 1,86 (m, 4H), 1,21 (d,J= 6 Hz, 6H).
Ejemplo 22. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato
Se suspendió ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi} acético (Producto intermedio B, 200 mg, 0,73 mmoles, 1 eq.) en acetona (2 ml) y se añadió TEA (152 pl, 1,09 mmoles, 1,5 eq.). Se añadió 1-yodopropano (78 pl, 0,8 mmoles, 1,1 eq.) a la disolución resultante y la MR se agitó a ta bajo Ar durante 15 h. La MR se diluyó con<d>C<m>y la disolución se lavó con HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por trituración en hexano dando el compuesto del título. R = 15 %. E<m>ES+ ([M+Na]+): 340,4. 1H RMN (400<m>H<z>, D<m>S<o>-de) 59,17 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,07 (t,J= 7 Hz, 2H), 2,81 (t,J= 6 Hz, 4H), 2,71 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,06 -1,89 (m, 4H), 1,66 - 1,55 (m, 2H), 0,90 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 23. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de ciclopropilm etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general E usando el Producto intermedio B y ciclopropilmetanol como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por trituración en Et<2>O/hexano. R = 69 %. EM ES+ ([M+Na]+): 352,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) ó 9,18 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,95 (d,J=7 Hz, 2H), 2,81 (t,J=7 Hz, 4H), 2,77-2,66 (m, 4H), 2,09 - 1,87 (m, 4H), 1,16 - 1,03 (m, 1H), 0,56 - 0,49 (m, 2H), 0,32 -0,26 (m, 2H).
Ejemplo 24. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de ciclobutilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general E usando el Producto intermedio B y ciclobutanol como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por trituración con Et<2>O/hexano. R = 61 %. EM ES+ ([M+Na]+): 352,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,17 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,04 - 4,92 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,81 (t,J=7 Hz, 4H), 2,71 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,35 - 2,23 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 4H), 1,81 - 1,70 (m, 1H), 1,68 - 1,54 (m, 1H).
Ejemplo 25. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de 2-metilpropilo
El compuesto del titulo se preparó según el Procedimiento general E usando el Producto intermedio B y 2-metilpropan-1 -ol como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por trituración con Et<2>O/hexano. R = 56 %. EM ES+ ([M+Na]+): 354,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,18 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,91 (d,J= 7 Hz, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,77 - 2,64 (m, 4H), 2,01 - 1,93 (m, 4H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 0,90 (d,J= 7 Hz, 6H).
Ejemplo 26. (2R)-3-(4-Cianofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil]oxi}propanoato de etilo
Etapa 1: ácido (2R)-3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoico. Se disolvió acido (2R)-2-amino-3-(4-cianofenil)propanoico (500 mg, 2,63 mmoles, 1 eq.) en 4:1 de agua desionizada: acido acético (30 ml) y se añadió lentamente a 0 °C durante un periodo de 10 min una disolución de nitrito de sodio (544 mg, 7,89 mmoles, 3 eq.) en agua (5 ml). La MR se calentó hasta ta y se agitó durante 15 h. La reacción se inactivó con metilamina 2 M en THF (2 ml) y la mezcla resultante se evaporó a presión reducida a aproximadamente un tercio de su volumen. Se basificó a pH 9 con NaHCO3 ac. sat. y se lavó con EtOAc. La fase acuosa entonces se acidificó hasta pH 3 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo cuatro veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por trituración con Et<2>O/hexano. R = 43 %. EM ES-: 190,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 12,60 (s, 1H), 7,75 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,45 (d,J= 8 Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,06 (m, 1 H), 2,88 (m, 1H).
Etapa 2: ácido (2R)-3-(4-cianofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoico. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando acido (2R)-3-(4-cianofenil)-2-hidroxipropanoico y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por trituración con Et<2>O. R = 55 %. EM ES+: 391,0.
Etapa 3: (2R)-3-(4-cianofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de etilo. Se suspendió ácido (2R)-3-(4-cianofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoico (200 mg, 0,51 mmoles, 1 eq.) en acetona (2 ml) y se trató con TEA (107 pl, 0,77 mmoles, 1,5 eq.). Se añadió yoduro de etilo (49 pl, 0,61 mmoles, 1,2 eq.) a la disolución resultante y la MR se agitó a ta bajo Ar durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la disolución se lavó con HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 40 % de EtOAc en hexano). R = 22 %. EM ES+ ([M+Na]+): 442,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,13 (s, 1H), 7,90 - 7,70 (m, 2H), 7,62 - 7,42 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,31 - 5,11 (m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 3,30 - 3,10 (m, 2H), 2,80 (t,J=7 Hz, 4H), 2,66 - 2,57 (m, 4H), 2,00 - 1,85 (m, 4H), 1,14 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 27. 2-(1[2-Metil-6-(propan-2-il)fenil]carbamoil]oxi)acetato de etilo - 5Z
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de etilo e isocianato de 2-isopropil-6-metilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc gradiente en hexano). R = 66 %. EM ES+ ([M+Na]+): 302,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,98 (s, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 7,11 - 7,01 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 3,21 - 3,09 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,20 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,11 (d,J= 7 Hz, 6H).
Ejemplo 28. Ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acético
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando ácido glicólico y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 10 % de MeOH en DCM). R = 17 %. EM ES+ ([M+Na]+): 298,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 512,88 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 6,95 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,71 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,04 - 1,89 (m, 4H).
Ejemplo 29. 2-{[(2,6-Dietil-4-metilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
Etapa 1: isocianato de 2,6-dietil-4-metilfenilo. Una mezcla de dicarbonato de di-terc-butilo (702 mg, 3,22 mmoles, 1,5 eq.) y DMAP (131 mg, 0,11 mmoles, 0,5 eq.) en ACN seco (5 ml) se agitó durante 5 minutos a ta. Una disolución de 2,6-dietil-4-metilanilina (350 mg, 2,14 mmoles, 1 eq.) en ACN seco (2 ml) se añadió entonces gota a gota. Después de 30 min a ta la mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en hexano seco y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado se evaporó y el residuo se usó en la siguiente etapa sin más purificación. R= 40 %. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-o) 56,90 (s, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,26 (t,J= 8 Hz, 6H).
Etapa 2: 2-{[(2,6-dietil-4-metilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de etilo e isocianato de 2,6-dietil-4-metilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (0,1 % de tampón ácido fórmico). R = 50 %. EM ES+ ([M+Na]+): 316,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 8,86 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 2,60 - 2,44 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,21 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,10 (t,J= 7 Hz, 6H).
Ejemplo 30. 2-1 [(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A con glicolato de metilo y el Producto intermedio A como materiales de partida, usando THF as disolvente de reacción. Se purificó por FCC (0 al 25 % de EtOAc en hexano). R = 66 %. EM ES+ ([M+Na]+): 312,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 59,17 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,71 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,02 - 1,93 (m, 4H).
Ejemplo 31. (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-4-fenilbutanoato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A con (R)-2-hidroxi-4-fenilbutirato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida, usando THF como disolvente de reacción. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa (100 % de DCM). R = 9 %. EM ES+ ([M+Na]+): 430,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,22 (s, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 5H), 6,96 (s, 1 H), 4,79 - 4,72 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 2,82 (t,J=7 Hz, 4H), 2,86 - 2,66 (m, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 4H), 2,09 - 2,07 (m, 2H), 2,03 - 1,93 (m, 4H), 1,20 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 32. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. Se cargó un vial de microondas con pirazol (293 mg, 4,30 mmoles, 2,5 eq.) y 2,3-epoxipropanoato de etilo (200 mg, 1,72 mmoles, 1 eq.). Los sustratos se disolvieron en EtOH absoluto (3 ml) bajo una atmósfera de argón y el vial se selló. La reacción se calentó durante 3 días a 90 °C (baño de aceite) y se monitorizó por CCF. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por FCC (0 al 15 % de EtOAc en hexano). R = 96 %. EM ES+: 185,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,68-7,65 (m, 1 H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 6,21 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,85 - 5,81 (m, 1H), 4,43 - 4,33 (m, 2H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida, con THF como disolvente de reacción. El producto en bruto se purificó por CCF preparativa (DCM:EtOAc 9:1). R = 18 %. EM ES+: 384,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 9,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1 H), 7,47 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 2,80 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,66 (t,J= 8 Hz, 4H), 2,01 - 1,89 (m, 4H), 1,18 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 33. 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil}acetato de ciclopentilo
Etapa 1: 2-(benciloxi)acetato de ciclopentilo. Se disolvió ciclopentanol (735 mg, 8,53 mmoles, 1,05 eq.) en DCM anhidro (8 ml) bajo Ar y la disolución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió piridina anhidra (0,723 ml, 8,94 mmoles, 1,1 eq.), seguido de la adición gota a gota de cloruro de benciloxiacetilo (1,5 mg, 8,12 mmoles, 1 eq.). La mezcla se dejó con agitación bajo Ar a ta durante 16 h. La reacción se inactivó con agua a 0 °C y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por FCC (0 al 10 % de EtOAc en hexano). R= 97 %. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-a) 57,42 - 7,30 (m, 5H), 5,32 - 5,26 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 4H), 1,68 - 1,56 (m, 2H).
Etapa 2: 2-hidroxiacetato de ciclopentilo. Se disolvió 2-(benciloxi)acetato de ciclopentilo (1,93 g, 8,25 mmoles, 1 eq.) en MeOH anhidro (40 ml). El aire se retiró usando una bomba de vacío y el matraz se purgó con argón. Se añadió Pd/C (10 % p/p, 190 mg) y la atmósfera de Ar se sustituyó con una atmósfera de H<2>. La reacción se agitó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, el lecho filtrante se lavó con MeOH y el filtrado se evaporó a vacío. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. R= 57 %. 1H r Mn (400 MHz, Cloroformo-a) 55,34 - 5,27 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 1,99 - 1,85 (m, 2H), 1,85 - 1,68 (m, 4H), 1,68 - 1,53 (m, 2H).
Etapa 3: 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de ciclopentilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A con 2-hidroxiacetato de ciclopentilo y el Producto intermedio A como materiales de partida, usando THF como disolvente de reacción. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 80 % de DCM en hexano). R = 24 %. EM ES+ ([M+Na]+): 366,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) 59,17 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,18 - 5,12 (m, 1 H), 4,57 (s, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,76 - 2,66 (m, 4H), 2,02 - 1,91 (m, 4H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,70 - 1,49 (m, 6H).
Ejemplo 34. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo. Se cargó un vial de microondas con 1H-imidazol (176 mg, 2,58 mmoles, 1 eq.) y 2,3-epoxipropanoato de etilo (300 mg, 2,58 mmoles, 1 eq.), y los sustratos se disolvieron en EtOH absoluto (3 ml) bajo Ar. El tubo se selló y la mezcla se calentó a 90 °C (baño de aceite) durante 16 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó por FCC (0 al 10 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título. R = 33 %. EM ES+: 185,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 57,58 - 7,53 (m, 1H), 7,15 -7,10 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1 H), 5,94 (d,J= 6 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 4,18-4,06 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A con 2-hidroxi-3-(1 H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida, usando THF como disolvente de reacción. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (0,1 % de tampón ácido fórmico). R = 26 %. EM ES+: 384,4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,24 (s, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,22 (s, 1H), 6,97 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,30 - 5,21 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,72 - 2,60 (m, 4H), 2,03-1,90 (m, 4H), 1,17 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 35. 2-({[2,6-bis(Propan-2-il)fenil]carbamoil}oxi)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de etilo e isocianato de 2,6-diisopropilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (4:1 hexano / EtOAc). R = 42 %. EM ES+: 308,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) 58,96 (s, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1 H), 7,15 (d,J= 8 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,17 - 4,10 (m, 2H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 1,23 - 1,20 (m, 3H), 1,18 - 1,06 (m, 12H).
Ejemplo 36. 2-({[2-Cloro-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}oxi)acetato de etilo
El compuesto del titulo se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de etilo e isocianato de 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó dos veces por FCC (hexano / DCM). R = 6 %. EM ES+: 348,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,78 (s, 1H), 7,96 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 2, 8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,17 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,22 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 37. 2-{[(2-terc-Butil-6-metilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de etilo e isocianato de 2-tercbutil-6-metilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (4:1 hexano / EtOAc). R = 22 %. EM ES+ 316,2 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-a) 57,33 - 7,29 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,28 (c,J=7 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 38. 2-{[(2,5-Dimetilfenil)carbamoil]oxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando glicolato de etilo e isocianato de 2,5-dimetilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó dos veces por FCC (hexano / EtOAc y entonces hexano / DCM). R = 22 %. EM ES+ 274,2 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-a) 57,62 (s, 1H), 7,07 (d,J= 8 Hz, 1 H), 6,89 (d,J= 8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,29 (c,J=7 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 39. Ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoico
Se disolvió 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoato de etilo (Ejemplo 5F) (51 mg, 0,15 mmoles) en 1:1 de THF / agua (1,5 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (7 mg, 0,16 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 min. El THF se retiró a vacío. La MR se acidificó con HCl 1 M a pH 3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Apareció un precipitado, que se separó por filtración y se purificó por CCF prep eluyendo con 9:1 de DCM / MeOH. La mancha de producto se extrajo con THF y se evaporó dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 60 %. EM ES+: 320. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 511,74 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 6,89 (s, 1 H), 4,81 - 4,75 (m, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,79 (t,J=7 Hz, 4H), 2,72 (t,J=7 Hz, 4H), 2,00 - 1,88 (m, 4H).
Ejemplo 40. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil}acetato de ciclopropilo
Etapa 1: 2-(benciloxi)acetato de ciclopropilo. Se disolvió ciclopropanol (108 pl, 1,71 mmoles) en DCM seco (8 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió trietilamina (294 pl, 2,11 mmoles), seguido por cloruro de 2-benciloxiacetilo (256 pl, 1,62 mmoles) gota a gota. La MR se agitó a ta durante 18 h, luego se concentró. Se separó un precipitado por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 100 %. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-a) 57,41 - 7,30 (m, 5H), 4,65 (s, 2H), 4,27 - 4,21 (m, 1 H), 4,09 (s, 2H), 0,81 - 0,70 (m, 4H).
Etapa 2: 2-hidroxiacetato de ciclopropilo. Se disolvió 2-(benciloxi)acetato de ciclopropilo (0,375 g, 1,82 mmoles) en THF (18 ml) y se purgó con argón. Se añadió 10 % de Pd/C (40 mg) y la MR se purgó (ciclos de argón / vacío) y luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. La MR se filtró a través de Celite, se lavó con ACN y se evaporó a sequedad dando el compuesto del título. R= 67 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 55,32 (t,J=7 Hz, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,97 (d,J=7 Hz, 2H), 0,74 - 0,56 (m, 4H).
Etapa 3: 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}acetato de ciclopropilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-(benciloxi)acetato de ciclopropilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 15 % de EtOAc en hexano), entonces por CCF prep (sílice, 100 % de DCM). R = 2 %. EM ES+: 315,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,18 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,71 (t,J= 8 Hz, 4H), 1,98 (c,J= 7 Hz, 4H), 0,76 - 0,61 (m, 4H).
Ejemplo 41. Ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo. Se disolvió oxirano-2-carboxilato de terc-butilo (10 g, 69,4 mmoles) en EtOH absoluto seco (210 ml). Se añadió pirazol (11,8 g, 174,4 mmoles) y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La reacción se concentró a vacío y se coevaporó con tolueno dos veces. El bruto se purificó por FCC (0 - 40 % de EtOAc en DCM) seguido por FCC de fase inversa (C18, 5-90 % de ACN en H<2>O) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R= 19 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 57,66 (dd,J= 2, 1 Hz, 1H), 7,43 (dd,J= 2, 1 Hz, 1H), 6,21 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,69 - 5,65 (m, 1H), 4,37 - 4,18 (m, 3H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 2: 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando oxirano-2-carboxilato de terc-butilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 40 % de EtOAc en hexano). R = 22 %. EM ES+: 412.
Etapa 3: ácido 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico Se disolvió 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo (30 mg, 0,073 mmoles) en 1,4-dioxano anhidro (0,3 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió HCl 4 M (0,5 ml, 2 mmoles) y la MR se agitó a 0 °C durante 16 h. La reacción no estuvo completa, por lo tanto, el disolvente se retiró a vacío y se añadió 20 % de TFA en DCM (0,7 ml) y la reacción se agitó a 0 °C durante 16 h. La MR se concentró, se coevaporó con hexano y luego se coevaporó tres veces con Et<2>O. El sólido resultante se filtró, se lavó con Et<2>O y se secó dando el producto del líquido como un sólido gris. R = 46 %. EM ES+: 356. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,26 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,22 (t,J= 6 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,80 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,63 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,03 - 1,86 (m, 4H).
Ejemplo 41. (2R)-3-(3-C¡anofen¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de etilo
-cianofenilalanina (0,30 g, 1,58
mmoles) se disolvió en agua (1,6 ml) y AcOH (0,4 ml) y se enfrió a 0 °C. A esta se añadió lentamente nitrito de sodio 1 M (ac.)(2,4 ml, 3,16 mmoles). La MR se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 16 h. Se añadió metilamina (40 % en H<2>O, 0,285 ml, 4,73 mmoles) para enfriar rápidamente la reacción, entonces se acidificó hasta pH ~3 con HCl 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró dando un líquido naranja Se añadió 60 % de ACN (+ 0,1 % de TFA) en agua y la mezcla se liofilizó dando el producto del título. R = 29 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 512,54 (s, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,50 (t,J= 8 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 1H), 3,04 (dd,J= 14, 4 Hz, 1H), 2,86 (dd,J= 14, 8 Hz, 1H). No se observó protón OH.
Etapa 2: (2R)-3-(3-c¡anofen¡l)-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo. A una disolución de ácido (2R)-3-(3-cianofenil)-2-hidroxipropanoico (0,22 g, 1,15 mmoles) en EtOH (16 ml) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota cloruro de tionilo (48 pl, 1,38 mmoles). La MR se agitó a TA durante 1 h, luego se evaporó a vacío. El bruto se purificó por FCC (sílice, hexano / EtOAc) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. R= 59 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 57,72 - 7,66 (m, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 5,63 (d,J=6 Hz, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 4,08 (c,J=7 Hz, 2H), 3,02 (dd,J=14, 5 Hz, 1H), 2,89 (dd,J=14, 8 Hz, 1H), 1,15 (t,J=7 Hz, 3H).
Etapa 3: (2R)-3-(3-c¡anofen¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-3-(3-cianofenil)-2-hidroxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (EtOAc en hexano) seguido por HPLC prep. R = 30 %. EM ES+: 419. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,14 (s, 1H), 7,87 - 7,62 (m, 3H), 7,62 - 7,29 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,21 - 5,17 (m, 1H), 4,11 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,83 - 2,78 (m, 4H), 2,73 - 2,51 (m, 4H), 1,99 - 1,90 (m, 4H), 1,14 (t,J= 7 Hz, 3H)
empo . - , , , , , - exa ¡ ro-s-¡n acen- -¡ car amo ox¡ - - - -p¡razo - -¡ en¡ propanoa o e etilo
Etapa 1: 3-[3-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]ox¡rano-2-carbox¡lato de et¡lo. Se disolvieron 3-(1H-pirazol-1-il)benzaldehído (0,50 g, 2,90 mmoles) y cloroacetato de etilo (0,31 ml, 2,90 mmoles) en THF anhidro (12 ml) bajo argón y se enfrió a -78 °C. A esta se añadió gota a gota hexametildisilazano de sodio 1,0 M en THF (2,90 ml, 2,90 mmoles). La MR se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se calentó a 0 °C y se enfrió rápidamente con agua con agua. La MR se concentró, se repartió entre agua y Et<2>O y se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró dando el compuesto del título. R = 39 %. EM ES+: 259,1.
Etapa 2: 2-h¡drox¡-3-[3-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]propanoato de et¡lo. En un matraz de hidrogenación, una disolución de 3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]oxirano-2-carboxilato de etilo (0,35 g, 1,36 mmoles) en EtOAc (15 ml) se trató con 10 % de Pd sobre carbono (14 mg). La MR se purgó y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h a temperatura ambiente y presión. La MR se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 83 %. EM ES+: 261,1.
Etapa 3: 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-[3-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (EtOAc en hexano). R = 48 %. EM ES+: 460,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 59,13 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 -7,63 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,65 - 6,44 (m, 1H), 5,23 - 5,18 (m, 1H), 4,12 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 4H), 1,94 - 1,88 (m, 4H), 1,15 (t,J= 7 Hz, 3H).
. - - , , , , , - - - - - - - - - - -
de et¡lo
Etapa 1: ác¡do (2R)-3-(3-bromofen¡l)-2-h¡drox¡propano¡co. Se disolvió ácido (2R)-2-amino-3-(3-bromofenil)propanoico (1,0 g, 4,10 mmoles) en 4:1 de agua / AcOH (40 ml) y se enfrió a 0 °C. A esta se añadió lentamente nitrito de sodio 1 M (8,2 ml, 8,2 mmoles). La reacción se agitó a TA durante 16 h, se trató con 40 % de metilamina acuosa (0,48 ml, 12,3 mmoles) y se agitó durante 10 min adicionales. La reacción se acidificó hasta pH 3 con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 54 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,54 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,16 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,16 (dd,J= 8, 4 Hz, 1H), 2,97 (dd,J= 14, 4 Hz, 1H), 2,79 (dd,J= 14, 8 Hz, 1H). No se observó protón CO<2>H.
Etapa 2: (2R)-3-(3-bromofen¡l)-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo. Se enfrió una disolución de ácido (2R)-3-(3-bromofenil)-2-hidroxipropanoico (0,93 g, 3,80 mmoles) en EtOH (16 ml) hasta 0 °C y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,16 ml, 4,55 mmoles). La MR se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 1 h, entonces se evaporó a sequedad. El bruto se purificó por FCC (EtOAc en hexano) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. R= 75 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 57,51 - 7,35 (m, 2H), 7,24 (d,J= 2 Hz, 2H), 5,59 (d,J= 6 Hz, 1H), 4,33 - 4,18 (m, 1H), 4,14 - 3,97 (m, 2H), 2,95 (dd,J= 14, 5 Hz, 1H), 2,83 (dd,J= 14, 8 Hz, 1H), 1,15 (t,J= 7 Hz, 3H)
Etapa 3: (2R)-3-(3-bromofen¡l)-2-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]propanoato de et¡lo. Una disolución de (2R)-3-(3-bromofenil)-2-hidroxipropanoato de etilo (0,75 g, 3,06 mmoles) e imidazol (0,42 g, 6,12 mmoles) en DMF (16 ml) se trató con cloruro de terc-butildimetilsililo (0,55 g, 3,67 mmoles). La MR se agitó a TA durante 16 h, luego se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El bruto se purificó por FCC (EtOAc en hexano) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 98 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 57,48 - 7,38 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 4,40 (dd,J= 9, 4 Hz, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 3,02 (dd,J= 13, 4 Hz, 1H), 2,81 (dd,J= 13, 9 Hz, 1H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H), 0,76 (s, 9H), -0,10 (s, 3H), -0,23 (s, 3H)
Etapa 4: (2R)-2-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-3-[3-(1H-p¡razol-1-¡l)fen¡l]propanoato de et¡lo. Un recipiente sellado cargado con (2R)-3-(3-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propanoato de etilo (0,30 g, 0,77 mmoles), pirazol (79 mg, 1,16 mmoles), yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,077 mmoles), (S,S)-(+)-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (22 mg, 0,16 mmoles) y carbonato de potasio (225 mg, 1,63 mmoles) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó y se rellenó con argón. La reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La MR se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró. El residuo se repartió entre agua y EtOAc, entonces la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El bruto se purificó por FCC (EtOAc / hexano) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 14 %. EM ES+: 375,1
Etapa 5: (2R)-2-h¡drox¡-3-[3-(1H-pirazol-1-¡l)fen¡l]propanoato de etilo. A una disolución de (2R)-2-[(tercbutildimetilsilil)oxi]-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoato de etilo (0,10 g, 0,27 mmoles) en THF seco (1 ml) se añadió trifluorhidrato de trietilamina (0,52 ml, 3,2 mmoles). La MR se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución diluida de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con EtAOc y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 57 %. EM ES+: 261,3
Etapa 6: (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-[3-(1H-p¡razol-1-il)fen¡l]propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-2-hidroxi-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (EtOAc en hexano). R = 12 %. EM ES+: 460,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 59,12 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,88 7,63 (m, 3H), 7,50 - 7,34 (m, 1H), 7,29 - 7,15 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,65 - 6,44 (m, 1H), 5,23-5,18 (m, 1H), 4,12 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 4H), 1,99 - 1,81 (m, 4H), 1,15 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 44. 2-{[(2,6-Difluorofenil)carbamoil]oxi}-3-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: oxirano-2-carboxilato de terc-butilo. Se disolvió acrilato de terc-butilo (30 g, 234 mmoles) en DCM (300 ml). Se añadió una disolución de ácido meta-cloroperoxibenzoico (50,5 g, 293 mmoles) en DCM (420 ml) y la MR se calentó a reflujo durante 2 días. Se añadió más ácido mefa-cloroperoxibenzoico (67 g, 388 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 días adicionales. La MR se filtró. El filtrado se enfrió sobre un baño de agua con hielo y se añadió cuidadosamente Na2S2O3 sat. Las fases se separaron. La fase orgánica se filtró, se lavó con disolución sat. de bicarbonato sódico y se filtró otra vez. La fase orgánica se lavó con salmuera y se filtró. El filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se suspendió en hexanos, se filtró y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 47 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 3,34 (dd,J= 4, 3 Hz, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 1,52 (s, 9H)
Etapa 2: 2-hidrox¡-3-(1 H-pirazol-1 -il)propanoato de terc-butilo. Se disolvió oxirano-2-carboxilato de ferc-butilo (10,0 g, 69,4 mmoles) en EtOH anhidro (210 ml) y se trató con pirazol (11,8 g, 173 mmoles). La MR se calentó a 80 °C durante 18 h. El disolvente se retiró a vacío y entonces se coevaporó con tolueno. La purificación por FCC (0 - 40 % de EtOAc en DCM) seguido por FCC de fase inversa (C18, 5 - 90 % de ACN en H<2>O) dio el compuesto del título como un sólido blanco. R= 19 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 57,66 (dd,J= 2, 1 Hz), 7,43 (dd,J= 2, 1 Hz), 6,21 (t, J = 2 Hz, 1H), 5,69 - 5,65 (m, 1H), 4,37 - 4,18 (m, 3H), 1,39 (s, 9H)
Etapa 3: 2-{[(2,6-difluorofen¡l)carbamo¡l]oxi}-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propanoato de terc-butilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(1 H-pirazol-1 -il)propanoato de terc-butilo e isocianato de 2,6-difluorofenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 10 % de MeOH en DCM). R = 69 %. EM ES+: 368
Etapa 4: 2-{[(2,6-difluorofen¡l)carbamo¡l]oxi}-3-1H-p¡razol-1-¡l)propanoato de etilo. Se trató una disolución de 2-{[(2,6-difluorofenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo (0,10 g, 0,27 mmoles) en EtOH (2,0 ml) con HCl 4 M en dioxano (0,10 ml, 0,4 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3 h. La MR se evaporó a sequedad y se purificó por FCC (0 - 10 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 22 %. EM ES+: 340,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 59,55 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,12 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H)
Ejemplo 45. 2-[(Fenilcarbamo¡l)ox¡]-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-[(fenilcarbamoil)oxi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo. El compuesto del titulo se preparo según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo e isocianato de fenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 40 % de EtOAc en hexano). R= 65 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 59,89 (s, 1H), 7,79 (dd,J=2, 1 Hz, 1H), 7,47 (dd,J=2, 1 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,28 (t,J=2 Hz, 1H), 5,26 - 5,21 (m, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 2H), 1,39 (s, 9H)
Etapa 2: ácido 2-[(fenilcarbamo¡l)ox¡]-3-(1H-pirazol-1-¡l)propano¡co. Una disolución de 2-[(fenilcarbamoil)oxi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo (218 mg, 0,66 mmoles) en 4:1 de DCM/TFA (5 ml) se agitó a TA durante 12 h. La MR se evaporó y se coevaporó con hexano, luego se purificó por HPLC de fase inversa dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. R = 14 %. EM ES+: 276,1
Etapa 3: 2-[(fenilcarbamoil)oxi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general E usando ácido 2-[(fenilcarbamoil)oxi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico y EtOH como materiales de partida. El bruto se purificó por FCC (0 - 40 % de EtOAc en hexano) seguido por CCF prep (40 % de EtOAc en hexano). R = 18 %. EM ES+: 304,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59,94 (s, 1H), 7,78 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 2, 1 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,30 - 6,26 (m, 1H), 5,37 (t,J= 5 Hz, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 2H), 4,18 - 4,11 (m, 2H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H)
Ejemplo 46. 2-{[(2-Et¡l-6-metilfen¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-{[(2-etil-6-met¡lfen¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-pirazol-1-¡l)propanoato de terc-butilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo y 1-etil-2-isocianato-3-metilbenceno como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 40 % de EtOAc en hexano). R= 50 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 58,96 (s, 1H), 7,80 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 1 Hz, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 3H), 6,29 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 6 Hz, 1H), 4,59 (d,J= 6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,40 - 1,36 (m, 11H), 1,07 (t, J = 8 Hz, 3H)
Etapa 2: ácido 2-{[(2-etil-6-met¡lfen¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propanoico. Una disolución de 2-{[(2-etil-6-metilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo (0,22 g, 0,59 mmoles) en 4:1 de DCM/t Fa (5 ml) se agitó a TA durante 2 h. La MR se evaporó y se coevaporó con hexano, luego se purifció por HPLC de fase inversa dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. R = 11 %. EM ES+: 318,4
Etapa 3: 2-{[(2-etil-6-metilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general E usando ácido 2-{[(2-etil-6-metilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico y EtOH como materiales de partida. El bruto se purificó por FCC (0 - 40 % de EtOAc en hexano). R = 25 %. EM ES+: 346,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,00 (s, 1H), 7,79 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 1 Hz, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 3H), 6,29 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,31 (t,J= 6 Hz, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 2H), 4,17 - 4,10 (m, 2H), 2,54 - 2,52 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,07 (t,J= 8 Hz, 3H)
Ejemplo 47. 2-{[(2,6-Dimetilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-{[(2,6-dimetilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo y 2,6-dimetilfenilisocianato como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 40 % de EtOAc en hexano). R= 56 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 58,98 (s, 1H), 7,80 (d,J=2 Hz, 1H), 7,48 (d,J=2 Hz, 1H), 7,09 -7,02 (m, 3H), 6,29 (t,J=2 Hz, 1H), 5,17 (t,J=6 Hz, 1H), 4,60 (d,J=6 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 2: ácido 2-{[(2,6-dimetilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico. Una disolución de 2-{[(2,6-dimetilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1 H-pirazol-1 -il)propanoato de ferc-butilo (0,36 g, 1,00 mmoles) en 4:1 de DCM/TFA (5 ml) se agitó a TA durante 5 h. La MR se evaporó y se coevaporó tres veces con hexano, luego se purificó por CCF prep (10 % de MeOH, 2 % de AcOH, 88 % de DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. R= 7 % e M ES+: 304,2.
Etapa 3: 2-{[(2,6-dimetilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general E usando ácido 2-{[(2,6-dimetilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico y EtOH como materiales de partida. El bruto se purificó por FCC (0 - 40 % de EtOAc en hexano). R = 34 %. EM ES+: 332,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 59,01 (s, 1H), 7,79 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 3H), 6,29 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,30 (t,J= 6 Hz, 1H), 4,65 - 4,62 (m, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 48. Los siguientes compuestos se sintetizaron según el esquema que sigue usando una ruta de síntesis análoga al Ejemplo 47:
EM ES+: 352,5. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 59,34 (s, 1H), 7,79 (d,J = 2Hz, 1H), 7,48 (d,J = 1Hz, 1 H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 6,32 - 6,26 (m, 1 H), 5,31 (t,J= 6 Hz, 1 H), 4,64 (d,J= 5 Hz, 2H), 4,13 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H).
2-{[(2 ,6-D iclorofenil)carbam oil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
EM ES+: 372,8. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 57,54 (s, 1 H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,26 (s, 1 H), 5,52 - 5,44 (m, 1H), 4,74 - 4,62 (m, 2H), 4,27 (c,J=7 Hz, 2H), 1,30 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 49. 2-[(Ciclohexilcarbamoil)oxi]-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(1 H-pirazol-1 -il)propanoato de etilo. A una disolución con agitación de etil-2,3-epoxipropanoato (2 g, 17,2 mmoles) en etanol (20 ml) se añadió pirazol (1,17 g, 17,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El bruto resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 70 ml) para retirar el exceso de pirazol. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del título. R = 35 %. EM ES+: 185,2. Etapa 2: 2-[(ciclohexilcarbamoil)oxi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. A una disolución de isocianato de ciclohexilo (0,067 g, 0,54 mmoles) en DMF (1,5 ml) se añadieron 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (0,1 g, 0,54 mmoles) y cloruro de cobre (I) (0,058 g 5,90 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua fría (5 x 30 ml) seguido por salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó por FCC (20 % de acetato de etilo en hexano) dando el compuesto del título como un líquido incoloro. R = 55 %. EM ES+: 310,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,73 - 7,72 (m, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 6,25 (t,J= 4 Hz, 1H), 5,16 (t,J= 5 Hz, 1H), 4,57 - 4,51 (m, 2H), 4,10 - 4,05 (m, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 1,73 - 1,51 (m, 5H), 1,28 - 1,19 (m, 8H).
Ejemplo 50. 2-[(Ciclopentilcarbamoil)oxi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Se sintetizó usando una ruta de síntesis análoga al Ejemplo 49. EM ES+: 296,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,72 (d,J=2 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 6,25 (t,J=2 Hz, 1H), 5,16 (t,J=5 Hz, 1H), 4,56 - 4,51 (m, 2H), 4,12 - 4,06 (m, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 1H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,58 (m, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 4H), 1,30 - 1,26 (m, 3H).
empo . - - ano- -prazo- - - - , , , , , - exa ro-s-n acen- - car amo ox propanoa o e etilo
Etapa 1: 3-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de etilo. A una disolución de etil-2,3-epoxipropanoato (0,75 g, 6,45 mmoles) en EtOH seco (5 ml) se añadió 4-cianopirazol (0,30 g, 3,22 mmoles). La MR se calentó a 90 °C en un tubo cerrado durante 16 h. La MR se evaporó dando el compuesto del título como un líquido amarillo, se usó sin más purificación. EM ES+: 210,1
Etapa 2: 3-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 3-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 - 30 % de EtOAc en hexano). R = 10 %. EM ES+: 409,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) ó 9,17 (s, 1H), 8,68 -8,61 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,35 (s a, 1H), 4,71 (s a, 2H), 4,14 (c,J=7 Hz, 2H), 2,89 - 2,79 (m, 4H), 2,73 -2,58 (m, 4H), 2,03 - 1,89 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 52. 2-[(Cicloheptilcarbamoil)oxi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. A una disolución de etil-2,3-epoxipropanoato (11 g, 94,7 mmoles) en EtOH seco (190 ml) se añadió pirazol (16,1 g, 236 mmoles). La MR se calentó a 90 °C en un reactor sellado durante 3 días. La MR se evaporó. El bruto se purificó por FCC (0 - 100 % de DCM en hexano, luego 0 - 30 % de EtOAc en DCM) seguido de evaporación (55 °C, <4 mbares) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 31 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,66 (dd,J= 2, 1 Hz, 1H), 7,43 (dd,J= 2, 1 Hz, 1H), 6,21 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,82 (d,J= 6 Hz, 1H), 4,45 - 4,20 (m, 3H), 4,10 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-isocianato-3-metilbenzonitrilo. A una disolución de 2-amino-3-metilbenzonitrilo (0,85 g, 6,4 mmoles) en THF (17 ml) se añadió trietilamina (0,99 ml, 7,1 mmoles) seguido por fosgeno (20 % en tolueno, 3,41 ml, 6,4 mmoles). La MR se calentó a reflujo durante 4 h, luego se dejó que se enfriara hasta ta. El THF se evaporó a vacío y el residuo se precipitó con pentano frío. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 74 %. EM ES+: 232,0 (compuesto analizado en dietilamina para generar dietilurea).
Etapa 3: 2-{[(2-ciano-6-metilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo y 2-isocianato-3-metilbenzonitrilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 60 % de EtOAc en hexano) seguido por HPLC prep. R = 14 %. EM ES+: 343. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 57,58-7,46 (m, 4H), 7,33 (d,J= 8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,53 - 5,45 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,28 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 54. 2-{[(2-Ciano-6-etilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Se sintetizó usando una ruta de síntesis análoga al Ejemplo 53. EM ES+: 357
Ejemplo 55. 2-{[(2-cloro-6-cianofenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Se sintetizó usando una ruta de síntesis análoga al Ejemplo 53. EM ES+: 363,0. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 5 7,69 (dd,J= 8, 1 Hz, 1H), 7,64 (dd,J= 8, 1 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,45 (m 1H), 7,34 (t,J= 8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,31 - 6,24 (m, 1H), 5,52 (dd,J= 6, 5 Hz, 1H), 4,76 - 4,71 (m, 2H), 4,36 - 4,19 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,30 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 56. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(pirazin-2-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-oxo-3-(pirazin-2-il)propanoato de etilo. A una disolución de LDA 2 M en THF/hexano/etilbenceno (4,3 ml, 8,60 mmoles) en THF seco (5 ml) enfriada a -78 °C bajo una atmósfera inerte se añadió metilpirazina (0,40 g, 4,25 mmoles). La MR se agitó durante 15 min, luego se añadió 2,2,2-trietoxiacetato de etilo (1,03 ml, 4,68 mmoles). La disolución se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 16 h. La MR se vertió en HCl 1 M y se agitó durante 1 h. La mezcla se neutralizó con disolución de NaHCO3 y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El bruto se purificó por FCC (0 - 90 % de EtOAc en DCM) dando el compuesto del título como un sólido naranja. R= 87 %. 1H R<m>N (300 MHz, cloroformo-a) 5 13,01 (s, 1H), 8,60 (d,J= 2 Hz, 1H), 8,49 (d,J= 3 Hz, 1 H), 8,45 - 8,41 (m, 1H), 6,66 (s, 1 H), 4,40 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,42 (t,J= 7 Hz, 3H)
Etapa 2: 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoato de etilo. Se enfrió una disolución de 2-oxo-3-(pirazin-2-il)propanoato de etilo (0,20 g, 1,03 mmoles) en EtOH (40 ml) hasta -78 °C y se trató con NaBH4 (0,16 g, 4,1 mmoles). La MR se agitó durante 1 h a -78 °C, luego se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 1 h adicional. La MR se vertió sobre hielo, se acidificó a pH 2 con HCl 1 M y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El bruto se purificó por FCC (EtOAc en hexano) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 30 %. EM ES+: 197.
Etapa 3: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(pirazin-2-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 60 % de EtOAc en hexano) seguido por HPLC prep. R = 7 %.<e>M ES+: 396,1. 1H RMN (300 MHz, acetonitrilo-ak) 58,60 - 8,48 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,36 (dd,J= 8, 5 Hz, 1H), 4,20 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,40 - 3,30 (s a, 2H), 2,87 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,74 - 2,63 (m 4H), 2,09 - 2,01 (m, 4H), 1,24 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 57. Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propano¡co
Etapa 1: ác¡do (2S)-2-bromo-3-h¡drox¡propano¡co. Se disolvieron L-serina (52,5 g, 0,50 moles) y bromuro de potasio(202g, 1,70 moles) en agua (400 ml). Se añadió ácido bromhídrico (48 %, 123 ml, 1,0 mol) y la MR se enfrió hasta -13 °C bajo atmósfera de Ar. Se añadió lentamente nitrito de sodio (43 g, 0,63 moles) en porciones (aprox. 5 g cada 15 min). Después de cada adición la MR viró a marrón y luego el color se decoloró lentamente, pero la disolución no se decoloró completamente. Después de la adición completa (aproximadamente 2,5 h) la disolución se calentó hasta 0 °C, la purga de Ar se detuvo y la MR se agitó durante 6 h. Se retiró el exceso de óxidos de nitrógeno por burbujeo de Ar a través de la mezcla durante 1 h. La disolución se extrajo con dietil éter (6 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a 0,51 a vacío, se secaron sobre MgSCU anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido, que se usó sin más purificación. R= 88 %. 1H RMN (400 MHz, DMSC-ds) 54,25 - 4,22, (dd,J= 8, 6 Hz, 1H), 3,82 - 3,76 (m, 1H), 3,70 - 3,64 (dd,J= 11,6 Hz, 1H).
Etapa 2: (2R)-ox¡rano-2-carbox¡lato de potas¡o. Se disolvió ácido (2S)-2-bromo-3-hidroxipropanoico (74,5 g, 0,45 moles) en etanol absoluto (300 ml) y se enfrió hasta -20 °C bajo nitrógeno. Se añadió lentamente una disolución filtrada de KCH (50 g, 0,89 moles) en etanol absoluto (300 ml). Después de 2 h la mezcla se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó a esta temperatura durante 14 h. La disolución se filtró y el filtrado se concentró adicionalmente hasta aproximadamente la mitad del volumen. La mezcla se filtró otra vez. Los sólidos filtrados combinados se secaron a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco. R= 95 %. 1H RMN (400 MHz, D<2>O) 53,34 - 3,33 (dd,J=5, 3 Hz, 1H), 2,93 - 2,90 (dd,J= 6, 5 Hz, 1H), 2,76 - 2,74 (dd,J= 6, 3 Hz, 1H).
Etapa 3: (2R)-ox¡rano-2-carbox¡lato de benc¡lo. Se calentó a reflujo durante 16 h una suspensión de (2R)-oxirano-2-carboxilato de potasio (4,0 g, 32 mmoles), cloruro de benciltrietilamonio (7,3 g, 32 mmoles) y bromuro de bencilo (11,4 ml, 96 mmoles) en diclorometano (230 ml). El disolvente se retiró a vacío. El sólido resultante se trituró tres veces con dietil éter. Los extractos combinados de éter se filtraron, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a vacío. El bruto se purificó por FCC (10 - 50 % de EtOAc / éter de petr.) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 46 %.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,43 - 7,32 (m, 5H), 5,28 - 5,18 (m, 2H), 3,49 - 3,48 (dd,J= 4, 2 Hz, 1H), 3,02 - 2,92 (m, 2H).
Etapa 4: (2R)-2-h¡drox¡-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propanoato de benc¡lo. Se disolvió (2R)-oxirano-2-carboxilato de bencilo (3,00 g, 16,8 mmoles) en etanol absoluto (32 ml) y la disolución resultante se trató con pirazol (2,87 g, 42 mmoles). La MR se agitó a 90 °C durante 16 h, luego se concentró a vacío. El bruto se purificó por FCC (0 - 70 % de EtOAc / hexano), luego se secó a alto vacío (<3 mbares, 63 °C) para retirar el pirazol residual. El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo. R= 60 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,65 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,39 -7,32 (m, 5 H), 6,21 (d,J= 2 Hz, 1H), 5,92 (d,J= 6 Hz, 1H), 5,17-5,10 (m, 2H), 4,51 - 4,46 (m, 1H), 4,43 - 4,39 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H).
Etapa 5: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propanoato de benc¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de bencilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 50 % de EtOAc en hexano). R= 78 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 59,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 6,93 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,19 - 5,10 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,78 (t,J=7 Hz, 4H), 2,66 -2,52 (m, 4H), 2,01 - 1,84 (m, 4H).
Etapa 6: ác¡do (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propano¡co. Se purgó una mezcla de (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de bencilo (1,4 g, 3,14 mmoles), 10 % de Pd/C (163 mg, 0,14 mmoles) y THF (3 ml) y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La disolución se filtró a través de un tapón de Quadrasil. Los sólidos filtrados se extrajeron con lavados secuenciales de acetonitrilo, etanol y hexano. Los filtrados combinados se evaporaron dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 99 %. EM ES+: 356,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,10 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 6,27 (s, 1H), 5,22 (s, 1 H), 4,59 (s, 2H), 2,79 (t,J=7 Hz, 4H), 2,65 (d, 4H), 1,97 - 1,90 (m, 4H).
Ejemplo 58. 2-1[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(piridazin-3-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-oxo-3-(piridazin-3-il)propanoato de etilo. A una disolución de LDA 2 M en THF/hexano/etilbenceno (2,2 ml, 4,4 mmoles) en THF seco (2,5 ml) enfriada hasta -78 °C bajo una atmósfera inerte se añadió 2-metilpiridazina (0,20 g, 2,1 mmoles). La MR se agitó durante 15 min, luego se añadió 2,2,2-trietoxiacetato de etilo (0,51 ml, 2,3 mmoles). La disolución se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 16 h. La MR se vertió en HCl 1 M y se agitó durante 1 h. La mezcla se neutralizó con disolución de NaHCO3 y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El bruto se purificó por FCC (0 - 90 % de EtOAc en DCM) dando el compuesto del título como un sólido verde. R= 51 %. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 515,03 (s, 1H), 8,60 (dd,J= 4, 2 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,38 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,42 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-hidroxi-3-(piridazin-3-il)propanoato de etilo. Se enfrió una disolución de 2-oxo-3-(piridazin-3-il)propanoato de etilo (0,22 g, 1,12 mmoles) en EtOH (40 ml) hasta -78 °C y se trató con NaBH4 (0,17 g, 4,48 mmoles). La MR se agitó durante 1 h a -78 °C, luego se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 1,5 h adicionales. La MR se vertió sobre hielo, se acidificó hasta pH 2 con HCl 1 M y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El bruto se purificó por FCC (MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 11 %. EM ES+: 197
Etapa 3: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(piridazin-3-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(piridazin-3-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. R = 10 %. EM ES+: 396,1. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 59,13 (s, 1 H), 7,59 - 7,36 (m, 1 H), 7,02 (s, 1H), 6,54 - 6,19 (m, 1 H), 5,65 - 5,47 (m, 1 H), 4,26 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,79 - 3,46 (m, 2H), 2,89 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,80-2,66 (m, 4H), 2,11 - 2,00 (m, 4H), 1,29 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 59. 3-(1H-Pirazol-1-il)-2-{[(2,3,6-trifluorofenil)carbamoil]oxi}-propanoato de etilo
Se disolvieron 2,3-6-trifluorofenilanilina (0,072 ml, 0,68 mmoles) y 2-hidroxi-3-(1 H-pirazol-1 -il)propanoato de etilo (0,15 g, 0,82 mmoles) (para la síntesis refiérase al Ejemplo 49) en THF (8 ml) y se trataron con trietilamina (0,11 ml, 0,82 mmoles). La disolución se trató con trifosgeno y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 h. La MR se evaporó, entonces se coevaporó con DCM tres veces. El bruto se purificó por FCC (0 - 5 % de MeOH en DCM) seguido por HPLC prep dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 24 %. EM ES+: 358,41H RMN (400 MHz, Dm So -afe) 59,78 (s, 1H), 7,85 - 7,62 (m, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,31 (t,J= 6 Hz, 1H), 4,62 (d,J= 4 Hz, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 60. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de bencilo
El compuesto del título se sintetiza siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 57.
Ejemplo 61. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Se disolvió ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (0,20 g, 0,56 mmoles) (para la síntesis refiérase al Ejemplo 57) en EtOH (5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de tionilo (82 pl, 1,13 mmoles) y la MR se agitó a TA durante 16 h. La MR se concentró a vacío y el residuo resultante se diluyó con disolución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El sólido resultante se suspendió en hexano, se filtró, se lavó minuciosamente con hexano y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 66 %. EM ES+: 384,3. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 5 7,55 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,45 (s, 1 H), 4,66 (s, 2H), 4,27 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,90 (t,J= 8 Hz, 4H), 2,79 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,18 - 1,98 (m, 4H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H)
Ejemplo 62. 2-{[(2-Etil-6-fluorofenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Se sintetizó usando una ruta de síntesis análoga al Ejemplo 53.
R = 63 %
EM ES+: 350
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,19 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,35 - 5,25 (m, 1 H), 4,69 - 4,57 (m, 2H), 4,17 - 4,06 (m, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 1,17 (t,J=7 Hz, 3H), 1,09 (t,J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 63. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: (2R)-2-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo. Una mezcla de (2R)-oxirano-2-carboxilato de bencilo (3,00 g, 16,8 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AJ),imidazol (2,87 g, 42,1 mmoles) y etanol (32 ml) se calentó a 90 °C durante 16 h. La MR se concentró a vacío y se purificó por FCC (0 - 10 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 31 %. EM ES+: 185.
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-2-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 100 % (95:5 EtOAc/EtOH) en hexano). R = 32 %. EM ES+: 384,3. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 57,55 (s, 1H), 7,22-6,85 (m, 3H), 6,57 (s, 1H), 5,35 (s, 1 H), 4,47 (s, 2H), 4,25 (c,J=7 Hz, 2H), 2,91 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,16 - 2,02 (m, 4H), 1,29 (t,J= 7 Hz, 3H)
Ejemplo 64. (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-metoxipropanoato de etilo
Etapa 1: (2R)-2-hidroxi-3-metoxipropanoato de bencilo. Se agitó una mezcla de (2R)-oxirano-2-carboxilato de bencilo (1,36 g, 7,6 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AJ),perclorato de magnesio (0,43 g, 1,9 mmoles) y metanol (0,37 ml, 9,2 mmoles) a -10 °C durante 10 min, luego se calentó a 45 °C durante 20 h. La MR se purificó por FCC (20 - 50 % de EtOAc en hexano) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 60 %. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 57,43 - 7,35 (m, 5H), 5,36 - 5,21 (m, 2H), 4,41 - 4,33 (m, 1 H), 3,72 (dd,J= 3, 2 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,06 (d,J= 3, 2 Hz, 1H)
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoato de bencilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-2-hidroxi-3-metoxipropanoato de bencilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 64 %. EM ES+: 410,1.
Etapa 3: ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoico. Una mezcla de (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoato de bencilo (0,89 g, 2,17 mmoles), 10 % de Pd/C (0,1 g) y THF (50 ml) se purgó y entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La disolución se filtró a través de Celite y se concentró. El bruto se diluyó con EtOAc y se extrajo con NaOH 1 M. La fase acuosa se acidificó a pH 5 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó dando el compuesto del título. R = 63 %. EM ES+: 342,1 [M+Na]+.
Etapa 4: (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-metoxipropanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general E usando ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoico y etanol como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 20 % de EtOAc en hexano). R = 71 %. EM ES+: 348,2. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 57,03 (s, 1H), 6,46 (s, 1 H), 5,32 - 5,27 (m, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,94 - 2,82 (m, 8H), 2,15 - 2,03 (m, 4H), 1,33 (t,J= 7 Hz, 3H)
Ejemplo 65. Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-metoxipropanoico
El compuesto del título se sintetiza siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 64.
Ejemplo 66. 2-({[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}oxi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Se sintetizó usando una ruta de síntesis análoga al Ejemplo 59. R = 45 %. EM ES+: 406,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,75 (s, 1 H), 7,79 - 7,68 (m, 3H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 6,27 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,35 (t,J= 5 Hz, 1H), 4,63 (d,J= 5 Hz, 2H), 4,14 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 67. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-Hidroxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo. Una disolución de 1,2,4-triazol (0,10 g, 1,45 mmoles) en DMF seca (1 ml) se trató con NaH (60 % en aceite mineral, 58 mg, 1,45 mmoles). A esta se añadió una disolución de oxirano-2-carboxilato de etilo en DMF (1 ml). La MR se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc dando una disolución, se lavó con disolución sat. de NH4Cl, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó a sequedad. El bruto se purificó por FCC (0 - 5 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite naranja. R = 30 %. EM ES+: 185,8. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,44 (s, 1 H), 7,96 (s, 1H), 5,97 - 5,92 (m, 1H), 4,49 - 4,35 (m, 3H), 4,12 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,20 (t,J= 7 Hz, 3H)
Etapa 2: 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. R = 41 %. EM ES+: 385,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 59,19 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,14 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,80 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,71 - 2,59 (m, 4H), 1,90 - 1,80 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 68. 2-{[(1,2,3,5,6, 7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. Se cargo un tubo cerrado con 3-metil-1 H-pirazol (0,50 g, 6,09 mmoles), oxirano-2-carboxilato de etilo (1,41 g, 12,2 mmoles) y etanol anhidro (6 ml). La MR se calentó a 90 °C durante 16 h, entonces se concentró a vacío. El bruto se purificó por FCC (0 - 100 % de DCM en hexano) dando el producto deseado en una relación 2:1 con 2-hidroxi-3-(5-metil-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. Este se usó en la siguiente etapa sin más purificación. R = 98 %. EM ES+: 199,4
Etapa 2: 2-{[(1,2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep seguida de cristalización (hexano y dietil éter). R = 13 %. EM ES+: 398,1. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 57,03 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,03 (s, 1H), 5,42 (s, 1 H), 4,68 - 4,42 (m, 2H), 4,33 - 4,20 (m, 2H), 2,90 (t,J= 8 Hz, 4H), 2,79 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 4H), 1,36 - 1,26 (m, 3H)
Ejemplo 69. 3-(1 H-Pirazol-1-il)-2-{[(2,4,6-trifluorofenil)carbamoil]oxil-propanoato de etilo
El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo y 1,3,5-trifluoro-2-isocianatobenceno como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 - 5 % de MeOH en DCM) seguido por HPLC prep. R = 2 %. EM ES+: 358,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 59,52 (s, 1H), 7,77 (s, 1 H), 7,46 (s, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 6,28 (s, 1 H), 5,30 (s, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 2H), 4,12 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,17 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 70. 2-({[2-Metil-6-(propan-2-il)fenil]carbamoil}oxi)-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: oxirano-2-carboxilato de íerc-butilo. Se disolvió acrilato de tere-butilo (34,3 ml, 234 mmoles) en DCM (300 ml). Se añadió una disolución de mCPBA (50,5 g, 293 mmoles) en DCM (420 ml) y la MR calentó a reflujo durante 2 días. Se añadió más mCPBA (67 g, 375 mmoles) y la MR se calentó a reflujo durante 4 días adicionales. La MR se filtró y el filtrado se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota Na2S2O3 sat., luego se separaron las fases La fase orgánica se filtró, se lavó con bicarbonato sódico sat., se filtró, se lavó con salmuera, se filtró, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se trituró con hexanos fríos, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 47 %. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-a) 53,34 (dd,J= 4, 3 Hz, 1 H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Etapa 2: 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de íerc-butilo. A una disolución de oxirano-2-carboxilato deterebutilo(4,80 g, 33 mmoles) en EtOH absoluto (100 ml) se añadió pirazol (5,67 g, 83 mmoles). La MR se calentó a 80 °C durante 18 h, se concentró y se coevaporó con tolueno. El bruto se purificó por FCC (0 - 30 % de EtOAc en hexano) seguido por FCC de fase inversa (5 - 40 % de MeCN en H<2>O) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R= 64 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 57,66 (dd,J= 2, 1 Hz, 1H), 7,43 (dd,J= 2, 1 Hz, 1H), 6,21 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,72 - 5,61 (m, 1H), 4,37 - 4,16 (m, 3H), 1,39 (s, 9H)
Etapa 3: 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]carbamoil}oxi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de terc-butilo y 2-isocianato-1-metil-3-(propan-2-il)benceno como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 al 50 % de EtOAc en hexano). R = 78 %. EM ES+: 388,3
Etapa 4: ácido 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]carbamoil}oxi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico. Se disolvió 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]carbamoil}oxi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de tere-butilo (0,36 g, 0,92 mmoles) en 1:4 de TFA / d Cm (10 ml) y se agitó a ta durante 18 h. La MR se concentró y se coevaporó con hexano. El producto en bruto se suspendió en agua, se basificó con NaHCO3 y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó hasta pH 5 con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El bruto se purificó por FCC (0 - 20 % de EtOAc en (hexano 1 % de AcOH)) seguido por HPLC prep dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 23 %. EM ES+: 332,3
Etapa 5: 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]carbamoil}oxi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general E usando ácido 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]carbamoil}oxi)-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoico y etanol como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. R = 18 %. EM ES+: 360,0. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-a) 57,54 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 1 H), 6,53 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,40 - 5,30 (m, 1 H), 4,72 - 4,56 (m, 2H), 1,47 (s, 9H)
Ejemplo 71.2-{[(3-Cloro-2,6-difluorofenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Se sintetizó usando una ruta de síntesis análoga al Ejemplo 59. R = 2 %. EM ES+: 373,91H RMN (300 MHz, metanola4) 57,77 - 7,66 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,38 - 6,28 (m, 1H), 5,38 (t,J= 5 Hz, 1H), 4,69 (d,J= 5 Hz, 2H), 4,22 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,27 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 72. (2R)-3-(4-C¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo
Etapa 1: (2R)-ox¡rano-2-carbox¡lato de et¡lo. A una mezcla de (2R)-oxirano-2-carboxilato de potasio (50,0 g, 396 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AJ)en diclorometano (250 ml) se añadió bromoetano (172 g, 1,59 moles) y cloruro de bencil(trietil)amonio (90,2 g, 396 mmoles) en una porción a 25 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 45 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta ta. El residuo se vertió en H<2>O (300 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El bruto se purificó por FCC (0 - 50 % de EtOAc en éter de petróleo) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 9 %. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,23 -4,28 (m, 2H), 3,42 - 3,44 (m, 1H), 2,93 - 2,98 (m, 2H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H)
Etapa 2: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo. En un tubo cerrado se disolvieron 1H-pirazol-4-carbonitrilo (2,00 g, 21,5 mmoles) y (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 8,61 mmoles) en EtOH (7 ml). La MR se calentó usando irradiación de microondas a 100 °C durante 180 min. La MR se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18250*50 mm*10 gm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) -ACN]; % de B: 10 % - 40 %, 20 min) al compuesto del título como un aceite amarillo. R= 42 %. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,95 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,50 - 4,54 (m, 3H), 4,25 - 4,30 (m, 2H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H)
Etapa 3: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-3-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18250*50 mm*10 gm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - Ac N]; % de B: 50 % - 80 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 18 %. EM ES+: 409,2. 1H R<m>N (400 MHz, DMSO-ds) 59,17 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,05 - 4,16 (m, 2H), 2,65 - 2,80 (m, 8H), 1,94 - 1,99 (m, 4H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 73. (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de benc¡lo
Etapa 1: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de benc¡lo. En un tubo cerrado se calentó una mezcla de (2R)-oxirano-2-carboxilato de bencilo (0,50 g, 2,81 mmoles) y 4-cianopirazol (0,52 g, 5,62 mmoles) en EtOH (1 ml) bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 1 h. La MR se concentró y se purificó por FCC (EtOAc en hexano) dando el compuesto del título. R = 20 %. EM ES+: 272,2
Etapa 2: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de benc¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-3-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de bencilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 50 %. EM ES+: 471. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 57,78 (s, 2H), 7,44 - 7,33 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,30 - 5,16 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,99 - 2,86 (m, 4H), 2,80 - 2,68 (m, 4H), 2,12 - 2,02 (m, 4H)
Ejemplo 74. 2-{[(2,6-d¡met¡lfen¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de et¡lo
Etapa 1: 2-oxo-3-(pirim idin-2-il)propanoato de etilo. A una disolución de LDA 2 M en THF/hexano/etilbenceno (6,4 ml, 12,8 mmoles) en THF seco (15 ml) enfriada hasta -78 °C bajo una atmósfera inerte se añadió 2-metilpirimidina (0,60 g, 6,4 mmoles). La MR se agitó durante 1 h, entonces se añadió 2,2,2-trietoxiacetato de etilo (1,31 ml, 7,0 mmoles). La disolución se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 3 días. La MR se vertió en HCl 1 M y se agitó durante 1 h. La mezcla se neutralizó con disolución de NaHCO3 y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El bruto se purificó por FCC (0 - 50 % de EtOAc en hexano) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. R= 35 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 13,63 (s, 1H), 8,89 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,43 (t,J= 5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,29 (c,J= 7 Hz, 2H), 1,30 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-hidroxi-3-(pirim idin-2-il)propanoato de etilo. Se enfrió una disolución de 2-oxo-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo (0,42 g, 2,16 mmoles) en EtOH (20 ml) se enfrió hasta -78 °C y se trató con NaBH4 (0,33 g, 8,65 mmoles). La MR se agitó durante 1 h a -78 °C, luego se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 1,5 h adicionales. La MR se vertió sobre hielo, se acidificó hasta pH 2 con HCl 1 M y se extrajo sucesivamente con EtOAc, nBuOH y 4:1 de iPrOH / DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 41 %. EM ES+: 197,0
Etapa 3: 2-{[(2,6-dimetilfenil)carbamoil]oxi}-3-(pirim idin-2-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo e isocianato de 2,6-dimetilfenilo como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 - 20 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R = 2 %. EM ES+: 344,0. 1H RMN (300 MHz, metanol-a4) 58,78 (d,J= 5 Hz, 2H), 8,74 - 8,61 (m, 1H), 7,41 (t,J= 5 Hz, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 3H), 5,73 - 5,63 (m, 1H), 4,24 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,63 - 3,44 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,28 (t,J= 7 Hz, 3H)
Ejemplo 75. Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoico
Etapa 1: (2R)-2-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo. Se disolvió (2R)-oxirano-2-carboxilato de bencilo (3,00 g, 16,8 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AJ)en EtOH (32 ml). Se añadió imidazol (2,87 g, 42,1 mmoles) y la MR se calentó en un tubo cerrado a 90 °C durante 16 h. La MR se concentró y se purificó por FCC (0 -10 % de MeOH / DCM) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 31 %. 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 57,56 (d,J= 1 Hz, 1H), 7,12 (t,J= 1 Hz, 1H), 6,85 (t,J= 1 Hz, 1H), 5,96 (d,J= 5 Hz, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,29 - 4,05 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: clorhidrato de ácido (2R)-2-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoico. Se disolvió (2R)-2-hidroxi-3-(1H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo (0,97 g, 5,3 mmoles) en 1:1 de THF / agua (20 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,23 g, 5,5 mmoles) y la MR se agitó a 0 °C durante 30 min, luego a ta durante 1 h. El THF se retiró a vacío y la MR se acidificó hasta pH ~3 con HCl 2 M. La disolución se lavó con EtOAc y luego se liofilizó dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 93 %. EM ES+: 157.
Etapa 3: ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoico. Se trató una disolución de clorhidrato de ácido (2R)-2-hidroxi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoico (96 mg, 0,50 mmoles), trietilamina (0,154 ml, 0,11 mmoles) y DMSO (3 ml) con el Producto intermedio A (0,10 g, 0,50 mmoles) y se agitó durante 16 h. El bruto se purificó por HPLC prep dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 17 %. EM ES+: 356. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 513,38 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,22 - 5,12 (m, 1H), 4,56 - 4,35 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,69 (t,J= 8 Hz, 4H), 2,02 - 1,89 (m, 4H).
Ejemplo 76. 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de etilo
Etapa 1: 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de etilo. Se disolvió oxirano-2-carboxilato de etilo (0,15 g, 1,3 mmoles) en EtOH (3 ml). Se añadió pirazol (0,28 g, 3,2 mmoles) y la MR se calentó en un tubo cerrado a 90 °C durante 16 h. La MR se evaporó a baja presión para retirar el exceso de pirazol y dar el compuesto del título. EM ES+: 203,1.
Etapa 2: 3-(4-fluoro-1 H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 34 %. EM ES+: 402. 1H RMN (300<m>H<z>, D<m>S<o>-Ofe) ó 9,19 (s, 1 H) 7,94 (s, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,32 - 5,21 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,13 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,73 - 2,59 (m, 4H), 2,01 - 1,91 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 77. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo. Se disolvió oxirano-2-carboxilato de etilo (0,10 g, 0,86 mmoles) en EtOH (1 ml). Se añadió 5-metil-1 H-imidazol (71 mg, 0,86 mmoles) y la MR se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La MR se evaporó a sequedad y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El bruto se purificó por FCC (0 - 7 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R = 52 %. EM ES+: 199.
Etapa 2: 2-{[(1,2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando 2-hidroxi-3-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 - 7 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 23 %. EM ES+: 398,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe)ó9,22 (s, 1H) 7,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,79 - 6,63 (m, 1H), 5,33 - 5,13 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 2H), 2,81 (t,J= 6 Hz, 4H), 2,75 - 2,59 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 78. Ácido (2R)-3-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoico
A una mezcla de (2R)-3-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de propan-2-ilo (400 mg, 0,95 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CI)en dioxano (5 ml) se añadió HCl 6 M (5 ml) en una porción a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 48 h. La MR se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep: (columna: Phenomenex Luna C18 250*50 mm*10 pm; fase móvil:
[agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 45 % - 80 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 28 %. EM ES+: 381,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 513,40 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,80 - 2,64 (m, 8H), 1,98 - 1,91 (m, 4H).
Ejemplo 79. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de etilo
Etapa 1: (2R)-2-h¡drox¡-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de et¡lo. En un tubo cerrado se disolvieron (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 8,61 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)y 1,2,4-triazol (1,49 g, 21,5 mmoles) en EtOH (10 ml). La MR se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 3 h. La MR se concentró a vacío y se purificó por HPLC prep (columna: Agela Innoval ODS-2250*80 mm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) -ACN]; % de B: 0 % - 20 %, 20 min) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R = 27 %. EM ES+: 186,1.
1H RMN (400 MHz, metanol-cfc) 58,66 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 3H), 4,25 - 4,20 (m, 2H), 1,28 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1 H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-2-hidroxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18 250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,225 % de TFA) - A<c>N]; % de B: 25 -55 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 26 %. EM ES+: 385,3. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,66 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,86 - 4,81 (m, 2H), 4,26 - 4,21 (m, 2H), 2,87 - 2,72 (m, 8H), 2,07 - 1,99 (m, 4H), 1,28 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 80. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)propanoato de et¡lo
Etapa 1: 2-h¡drox¡-3-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)propanoato de et¡lo. En un tubo cerrado se disolvieron oxirano-2-carboxilato de etilo (212 mg, 1,83 mmoles) y 2-metilimidazol (150 mg, 1,83 mmoles) en EtOH (1 ml). La MR se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La MR se concentró a vacío y se purificó por FCC (0 - 10 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite naranja. R = 58 %. EM ES+: 199,2.
Etapa 2: 2-{[(1,2,3,5,6, 7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 - 10 % de MeOH en DCM), entonces se purificó adicionalmente por HPLC prep dando el compuesto del título como un sólido blanco. EM ES+: 398,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 59,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,34 - 5,21 (m, 1H), 4,49 - 4,26 (m, 2H), 4,19 - 4,10 (m, 2H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,75 - 2,55 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 81.2-{[(2-Cloro-6-et¡lfen¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propanoato de et¡lo
Etapa 1: 1-cloro-3-etil-2-isocianatobenceno. A una disolución de 2-cloro-6-etilanilina (0,25 g, 1,61 mmoles) en THF (10 ml) se añadió trietilamina (0,246 ml, 1,77 mmoles) seguido por fosgeno (20 % en tolueno, 0,85 ml, 1,61 mmoles). La MR se calentó a 60 °C durante 4 h, luego se dejó enfriar hasta ta. El THF se evaporó a vacío y el residuo se precipitó con pentano frío. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó dando el compuesto del título como un aceite rojo. R = 93 %. EM ES+: 227 (compuesto analizado en dietilamina para generar dietil urea)
Etapa 2: 2-{[(2-cloro-6-etilfenil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (para la síntesis refiérase al Ejemplo 49) y 1-cloro-3-etil-2-isocianatobenceno como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por fCc (0 - 10 % de MeOH en DCM), luego se purificó adicionalmente por CCF prep dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM ES+: 366. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó 9,33 (s, 1H), 7,79 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 2 Hz, 1 H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 6,29 (t,J= 2 Hz, 1H), 5,31 (t,J= 6 Hz, 1 H), 4,66 - 4,62 (m, 2H), 4,17 - 4,05 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,09 (t,J= 8 Hz, 3H).
Ejemplo 82. 2-{[(2-Metilnaftalen-1-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 1-isocianato-2-metilnaftaleno. A una mezcla de 1-amino-2-metilnaftaleno (0,5 g, 3,18 mmoles) y trietilamina (0,353 g, 3,49 mmoles) en THF (6 ml) se añadió gota a gota trifosgeno (0,47 g, 1,59 mmoles) a ta. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta, se evaporó a sequedad y el residuo resultante se filtró y se lavó con pentano (25 ml). El filtrado se evaporó a vacío dando el compuesto del título como un líquido amarillo. Este material se usó directamente sin más purificación. R= 89 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,08 (d,J= 8 Hz, 1 H) 7,83 (d,J= 8 Hz, 1 H), 7,65 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1 H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 7,34 (d,J= 8 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H).
Etapa 2: 2-{[(2-metilnaftalen-1-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (para la síntesis refiérase al Ejemplo 49) y 1 -isocianato-2-metilnaftaleno como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 - 30 % de EtOAc en hexano) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. EM ES+: 368,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,53 (s, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 4H), 7,52 - 7,40 (m, 4H), 6,34 (s, 1 H), 5,35 (t,J= 6 Hz, 1H), 4,69 (d,J= 6 Hz, 2H), 4,16 - 4,14 (m, 2H), 2,46 - 2,31 (m, 3H), 1,22 - 1,18 (m, 3H).
Ejemplo 83. 2-{[(2-Metilciclohexil)carbamoil]oxil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 1-isocianato-2-metilciclohexano. A una disolución de 2-metilciclohexan-1-amina (0,2 g, 1,77 mmoles) en tolueno (3 ml) se añadió 20 % de fosgeno en tolueno (1 ml, 2,12 mmoles) a 0 °C bajo atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío dando el compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente etapa. R = 100 %.
Etapa 2: 2-{[(2-metilciclohexil)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (para la síntesis refiérase al Ejemplo 49) y 1 -isocianato-2-metilciclohexano como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 - 25 % de EtOAc en hexano) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R = 10 %. EM ES+: 324,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 57,72 - 7,71 (m, 1H), 7,45 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,26 - 6,24 (m, 1H), 5,18 - 5,15 (m, 1H), 4,54 - 4,56 (m, 2H), 4,11 - 4,05 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 1,67 - 1,55 (m, 4H), 1,45 - 1,09 (m, 8H), 0,98 - 0,81 (m, 3H).
Ejemplo 84. (2R)-3-(4-Cloro-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-il)carbamo¡l]ox¡}propanoato de etilo
Etapa 1: (2R)-3-(4-cloro-1H-p¡razol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo. A una disolución de (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (0,5 g, 4,31 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en EtOH (5 ml) se añadió 4-cloro-1H-pirazol (1,10 g, 10,77 mmoles) en una porción a 80 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h, luego se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por FCC (30 % de EtOAc en éter de petróleo) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 21 %. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 57,71 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 4,41 (d,J=4 Hz, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 1,28 - 1,22 (m, 3H).
Etapa 2: (2R)-3-(4-cloro-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por CCF prep (1:2 EtOAc / hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 18 %. EM ES+: 418,1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,52 - 7,38 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,43 (s a, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7 Hz, 2H), 2,99 - 2,65 (m, 8H), 2,10 - 2,03 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H).
Ejemplo 85. (2R)-3-(4-C¡ano-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo y (2R)-3-(5-c¡ano-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de etilo
Etapa 1: mezcla de (2R)-3-(4-c¡ano-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo y (2R)-3-(5-c¡ano-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo. A una disolución de 4H-imidazol-5-carbonitrilo (2,00 g, 21,53 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (1 g, 8,61 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en porciones bajo N<2>. La mezcla se agitó a 95 °C durante 0,5 h, luego se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por FCC (1:2 de EtOAc / éter de petróleo) dando una mezcla de 3-(4-ciano-1 H-imidazol-1 -il)-2-hidroxipropanoato de (R)-etilo (28 % de rendimiento) y 3-(5-ciano-1H-imidazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de (R)-etilo (28 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 2: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo y (2R)-3-(5-c¡ano-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo. La mezcla de (2S)-3-(4-cianoimidazol-1-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo y (2R)-3-(5-cianoimidazol-1-il)-2-hidroxi-propanoato de etilo (200 mg, 0,96 mmoles) se disolvió en THF anhidro (2 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió CuCl (47 mg, 478 pmol) y la mezcla se agitó durante 30 min, seguido por adición lenta de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (200 mg, 1,00 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta y la agitación continuó durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por CCF prep (1:2 de EtOAc / éter de petróleo) dando los productos deseados como un sólido blanco. Esta mezcla se separó adicionalmente por SFC (columna: OD (250 mm*30 mm, 5 um); fase móvil: EtOH; % de B: 35 %, 12 min). Compuesto (2R)-3-(5-cianoimidazol-1-il)-2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-ilcarbamoiloxi)propanoato de etilo (5 mg, 2 % rendimiento) y (2R)-3-(4-cianoimidazol-1-il)-2-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilcarbamoiloxi)propanoato de etilo (5 mg, 2 % de rendimiento) se obtuvieron como sólidos blancos. Anál¡s¡s de (2R)-3-(4-c¡ano-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo: e M eS+: 409,1. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-cfe) 57,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,20 - 4,15 (m, 2H), 2,87 (s, 4H), 2,73 (s, 4H), 2,04 - 1,93 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7 Hz,<3>H). Anál¡s¡s de (2R)-3-(5-c¡ano-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo:<m>S<e>S+: 409,1. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-cfe) 57,85 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,72 (s, 4H), 2,06 - 1,98 (m, 4H), 1,25 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 86. 2-({[2,6-Dimetil-4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}oxi)-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Se sintetizo usando una ruta de síntesis analoga al Ejemplo 59 usando 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilina y 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (para la síntesis refiérase al Ejemplo 49). R = 26 %. EM e S+: 400,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 59,33 (s, 1 H), 7,80 (s, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 3H), 6,29 (s, 1H), 5,38 - 5,15 (m, 1H), 4,70 - 4,32 (m, 2H), 4,14 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,27 - 2,03 (m, 6H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 87. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(4-metoxi-1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(4-metoxi-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. En un tubo cerrado una mezcla de 4-metoxi-1H-pirazol (0,150 g, 1,53 mmoles) y oxirano-2-carboxilato de etilo (0,178 g, 1,53 mmoles) en EtOH (1 ml) se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. Se añadió un oxirano-2-carboxilato de etilo equivalente adicional (0,178 g, 1,53 mmoles) y la MR se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. La MR se evaporó a sequedad y se purificó por FCC (0 - 10 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 96 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 57,41 (d,J= 1 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 1 Hz, 1H), 5,82 (d, J= 6 Hz, 1H), 4,40 -4,33 (m, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 1,18 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(4-metoxi-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(4-metoxi-1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (EtOAc / hexano), luego se purificó adicionalmente por HPLC prep dando el compuesto del título. R = 1 %. EM ES+: 414,5. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-d) 57,14 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,27 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,90 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,81 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,14 - 2,04 (m, 4H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 88. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(pirim idin-2-il)propanoato de etilo. A una disolución de 2-metilpirimidina (42,0 g, 446 mmoles) y 2-oxoacetato de etilo (118 g, 580 mmoles) en 1,4-dioxano (290 ml) se añadió diacetoxihierro (3,88 g, 22 mmoles) en una porción a 10 a 20 °C. La mezcla se calentó hasta 101 °C y se agitó durante 48 h. La MR se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por FCC (0 - 50 % de EtOAc / Éter de petróleo) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. R= 74 %. 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d) 58,70 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,22 (t,J= 5 Hz, 1H), 5,77 - 5,44 (m, 1 H), 4,80 - 4,69 (m, 1 H), 4,26 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,47 - 3,56 (m, 1H), 3,36 - 3,46 (m, 1 H), 1,24 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por FCC (0 - 60 % de EtOAc / hexano) dando el producto racémico como un sólido blanco. Este se separó por SFC quiral (columna: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: EtOH; % de B: 22 %, 3,9 min). El pico 1 contiene el compuesto del título. R = 9 %. EM ES+: 396,1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-o) 58,70 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,21 - 7,17 (m, 1 H), 6,98 (s, 1H), 6,27 (s a, 1H), 5,80 - 5,75 (m, 1H), 4,26 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,65 - 3,49 (m, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 4H), 2,79 - 2,74 (m, 4H), 2,09 - 1,99 (m, 4H), 1,28 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 89. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamoil]ox¡}-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propanoato de etilo
Etapa 1: 2-h¡drox¡-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propanoato de et¡lo. A una disolución de 2-metilpirazina (20,0 g, 212 mmoles) en 1,4-dioxano (140 ml) se añadió 2-oxoacetato de etilo (56,4 g, 276 mmoles) y diacetoxihierro (0,99 g, 6,4 mmoles) bajo N<2>. La reacción se calentó a 140 °C durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por FCC (0 - 10% de EtOAc / éter de petróleo) dando el compuesto del título. R= 30 %. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d)58,54 - 8,48 (m, 3H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,26 (c,J= 8 Hz, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 1H), 1,26 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propanoato de et¡lo. El compuesto del título (como una mezcla racémica) se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por FCC (0 - 50 % de EtOAc / hexano) dando el producto racémico como un sólido blanco. Este se separó por SFC quiral (columna: Daicel Chiralpak AD-H (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: EtOH; % de B: 24 %, 5,5 min). El pico 2 contiene el compuesto del título. R = 34 %. EM ES+: 396,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,22 - 9,15 (s a, 1 h ), 8,68 - 8,55 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 4,13 (c,J= 7 Hz, 2H), 3,41 - 3,29 (m, 2H), 2,82 - 2,74 (m, 4H), 2,69 -2,55 (m, 4H), 1,98 - 1,88 (m, 4H), 1,16 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 90. (2R)-3-Etox¡-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo
Etapa 1: (2R)-3-etox¡-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo. A una disolución de (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,86 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en EtOAc (1 ml) se añadió etanol (0,35 ml, 6,0 mmoles), luego trifluorometanosulfonato de magnesio (444 mg, 1,38 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 h. El residuo se purificó por FCC (5 - 20 % de EtOAc en éter de petróleo) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 72 %. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,36 - 4,20 (m, 3H), 3,73 (d,J= 4 Hz, 2H), 3,64 - 3,46 (m, 2H), 3,05 (d,J= 6 Hz, 1H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: (2R)-3-etox¡-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-3-etoxi-2-hidroxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (25 % de EtOAc / hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 10 %. EM ES+: 362,1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,01 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,43 - 4,13 (m, 2H), 4,01 - 3,84 (m, 2H), 3,70 - 3,45 (m, 2H), 3,01 - 2,76 (m, 8H), 2,17 - 1,98 (m, 4H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,27 - 1,19 (m, 3H).
Ejemplo 91. (2R)-3-(3-C¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de et¡lo
Etapa 1: (2R)-3-(3-c¡ano-1H-pirazol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de etilo. A una disolución de 1 H-pirazol-3-carbonitrilo (2,00 g, 21,5 mmoles) en EtOH (3 ml) se añadió (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (1,0 g,<8 , 61>mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en porciones. Entonces la mezcla se agitó a 90 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por FCC (1:2 de EtOAc / petróleo) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 14 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 57,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,56 - 4,47 (m, 3H), 4,33 - 4,25 (m, 2H), 1,35 - 1,29 (m, 3H).
Etapa 2: (2R)-3-(3-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-3-(3-ciano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (33 % de EtOAc / hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 10 %. EM ES+: 409,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,18 -4,12 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 4H), 2,73 - 2,62 (m, 4H), 2,02 - 1,89 (m, 4H), 1,19 (t,J= 7Hz, 3H).
Ejemplo 92. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-1-il]propanoato de etilo
Etapa 1: (2R)-2-hidrox¡-3-[4-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-1-¡l]propanoato de etilo. A una disolución de (2R)-oxirano-2- carboxilato de etilo (0,20 g, 1,72 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en EtOH (2 ml) se añadió 4-trifluorometilpirazol (586 mg, 4,31 mmoles). La disolución se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con H<2>O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<( 10>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por FCC (0 - 9 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 58 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13,65 - 13,55 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 5,94 (d,J=<6>Hz, 1 H), 4,46 - 4,40 (m, 2H), 4,13 - 4,08 (m, 2H), 1,17 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-pirazol-1-il]propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-2-hidroxi-3- [4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (33 % de EtOAc / hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 12 %. EM ES+: 452,2. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 57,80 - 7,70 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,72 - 4,62 (m, 2H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 4H), 2,82 - 2,72 (m, 4H), 2,11 - 2,03 (m, 4H), 1,30 (m, 3H).
Ejemplo 93. Clorhidrato de ácido (2R)-3-{4-[(dimet¡lam¡no)met¡l]-1H-p¡razol-1-il}-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡lpropano¡co
Etapa 1: (2R)-3-{4-[(dimet¡lam¡no)met¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de bencilo. A una disolución de (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de bencilo (<0 , 20>g, 0,45 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AM)en acetonitrilo (2 ml) y DMF (1 ml) se añadió yoduro de N,N-dimetilmetilidenamonio (0,33 g, 1,80 mmoles). La MR se purgó con argón y se selló en un tubo. La MR se calentó a 90 °C durante 16 h, luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por FCC (40 % de EtOAc en hexano, luego 0 - 10 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un sólido verde. R =<20>%. EM ES+: 504.
Etapa 2: clorhidrato de ácido (2R)-3-{4-[(dimetilamino)metil]-1H-pirazol-1-il}-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoico. Se disolvió (2R)-3-{4-[(dimetilamino)metil]-1 H-pirazol-1 -il}-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}propanoato de bencilo (31 mg, 0,06 mmoles) en MeOH (5 ml) en un reactor de Parr. Se añadieron 1,1,2-tricloroetano (6 pl, 0,07 mmoles) y paladio sobre carbono (10 %, 0,05 g). La MR se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La MR se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en un volumen mínimo de MeOH, se precipitó con dietil éter y el sólido resultante se separó por filtración dando el compuesto del título como un sólido amarillo. EM ES+: 413. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,88 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,11 - 5,05 (m, 1H), 4,65 -4,55 (m, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 4H), 2,74 - 2,62 (m, 4H), 2,24 (s, 6H), 2,00 - 1,86 (m, 4H).
Ejemplo 94. 2-{[(2,4-Dimetiltiofen-3-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: ácido 2,4-dimetiltiofeno-3-carboxílico. A una disolución de ácido 4-metiltiofeno-3-carboxílico (0,5 g, 3,5 mmoles) en THF (20 ml) se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 5 ml, 8,0 mmoles) gota a gota a -78 °C bajo atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de yodometano (0,24 ml, 3,8 mmoles) en THF (20 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio saturado (50 ml) y la disolución / suspensión resultante se concentró a vacío. La acuosa se extrajo con DCM (70 ml) y se filtró a presión reducida. El filtrado se concentró a vacío. El bruto se purificó por trituración usando dietil éter (2 x 20 ml), luego se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. R= 74 %.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 512,64 (s, 1H), 6,93 (d,J= 1 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Etapa 2: 2-{[(2,4-dimetiltiofen-3-il)carbamoil]oxi}-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. A una disolución de ácido 2,4-dimetiltiofeno-3-carboxílico (0,2 g, 1,28 mmoles) en tolueno (10 ml) se añadió difenilfosforilazida (0,38 g, 1,41 mmoles) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,20 g, 1,53 mmoles) a 0 °C bajo atmósfera de N<2>. La MR se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (0,20 g, 1,28 mmoles) (para la síntesis refiérase al Ejemplo 49) en tolueno (5 ml). Se añadió 1-(isocianatometil)-2-metilbenceno (0,94 g, 5,12 mmoles) a 0 °C y la MR se calentó a 120 °C durante 5 h, luego se dejó enfriar hasta ta. La MR se concentró a vacío, se trituró con dietil éter (2 x 20 ml) y el sólido resultante se filtró. Este se purificó adicionalmente por HPLC prep dando el compuesto del título como un sólido amarillo. R = 9 %. EM ES+: 338,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 58,98 (s, 1H), 7,78 (d,J= 2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,32 - 5,24 (m, 1H), 4,62 (d,J= 6 Hz, 2H), 4,11 (t,J= 7 Hz, 2 H), 2,12 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,15 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 95. 2-[({4,10-dioxatriciclo[7.3.0.03’7]dodeca-1(9),2,7-trien-2-il}-carbamoil)oxi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo
Etapa 1: 4,10-dioxatriciclo[7,3,0,03’7]dodeca-1(9),2,7-triene-2-carbaldehído. A una disolución con agitación de 4, 10-dioxatriciclo[7.3.0.017]dodeca-1,3(7),8-trieno (0,55 g, 3,39 mmoles) en DCM seco (11,5 ml) se añadió cloruro de estaño (IV) (1,11 g, 4,27 mmoles) y la MR se agitó durante 5 min. Se añadió diclorometil metil éter (0,39 g, 3,39 mmoles) en DCM (0,6 ml) bajo atmósfera de N<2>a 0 °C. La MR se agitó durante 15 min a 0 °C, entonces se vertió en agua (25 ml). La acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 3 M (15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por FCC (0,5 % de acetato de etilo en hexano) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. R= 49 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 510,31 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,70 (t,J= 9 Hz, 2H), 4,61 (t,J= 9 Hz, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 2H), 3,22 - 3,17 (m, 2H).
Etapa 2: ácido 4,10-dioxatriciclo[7.3.0.03'7]dodeca-1(9),2,7-trieno-2-carboxílico. A una disolución con agitación de 4,10-dioxatriciclo[7.3.0.037]dodeca-1(9),2,7-trieno-2-carbaldehído (0,32 g, 1,68 mmoles) en acetona (3 ml) a 0 °C se añadió ácido sulfámico (0,245 g, 2,52 mmoles). Se añadió gota a gota una disolución de clorito de sodio (0,196 g, 2,17 mmoles) en agua (0,5 ml) y la MR se agitó a 0 °C durante 30 min. La MR se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron en reducidas. El producto en bruto resultante se trituró con pentano (3 x 30 ml), se filtró y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido marrón. R = 77 %. EM ES+: 207,0.
Etapa 3: 2-[({4,10-d¡oxatr¡c¡clo[7.3.0.03’7]dodeca-1(9),2,7-tr¡en-2-¡l}carbamoil)ox¡]-3-(1H-p¡razol-1-¡l)propanoato de etilo. A una disolución con agitación de ácido 4,10-dioxatriciclo[7.3.0.03'7]dodeca-1(9),2,7-trienO-2-carboxílico (0,280 g, 1,35 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió trietilamina (0,50 ml, 4,07 mmoles) y 2-hidroxi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (0,250 g, 1,35 mmoles) (para la síntesis refiérase al Ejemplo 49). Después de agitar durante 5 min, se añadió fosforilazida de difenilo (1,11 g, 4,07 mmoles) y la MR se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua fría (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El bruto se purificó por FCC (50 % de acetato de etilo en hexano) y se purificó adicionalmente por HPLC prep dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. R = 2 %. EM E<s>+: 388,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 - 7,13 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,48 - 4,41 (m, 2H), 4,11 - 4,09 (m, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 2H), 1,23 - 1,15 (m, 3H). 2H se ocultó por el pico de disolvente.
Ejemplo 96. (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(2-metox¡etox¡)propanoato de et¡lo
Etapa 1: (2R)-2-h¡drox¡-3-(2-metox¡etox¡)propanoato de et¡lo. A una disolución de (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,86 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en EtOAc (1 ml) se añadió 2-metoxietanol (475 gl, 6,0 mmoles) y trifluorometanosulfonato de magnesio (444 mg, 1,38 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. El residuo se purificó por FCC (9 - 25 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 42 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 54,32 (t, J= 4 Hz, 1H), 4,27 (t,J= 7 Hz, 2H), 3,82 (d,J= 4 Hz, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 2H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(2-metox¡etox¡)propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-2-hidroxi-3-(2-metoxietoxi)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (33 % de EtOAc / hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 17 %. EM ES+: 392,1. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 57,01 (s, 1H), 6,50 - 6,42 (s a, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 2H), 4,06 - 3,89 (m, 2H), 3,78 - 3,51 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 2,95 - 2,81 (m, 8H), 2,08 (m, 4H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 97. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(oxan-4-¡lox¡)propanoato de etilo
Etapa 1: (2R)-2-h¡drox¡-3-(oxan-4-¡lox¡)propanoato de etilo. A una disolución de (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (150 mg, 1,29 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en EtOAc (1 ml) se añadió tetrahidropiran-4-ol (155 gl, 1,55 mmoles) y trifluorometanosulfonato de magnesio (666 mg, 2,07 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 36 h. El residuo se purificó por FCC (5 - 10 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 14 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 54,34 - 4,18 (m, 3H), 3,96 - 3,83 (m, 2H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 3,05 (d, J= 7 Hz, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 2H), 1,30 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(oxan-4-ilox¡)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-2-hidroxi-3-(oxan-4-iloxi)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (50 % de EtOAc / hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 10 %. EM ES+: 418,3. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 57,01 (s, 1H), 6,50 - 6,46 (s a, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 4,02 - 3,83 (m, 4H), 3,65 - 3,33 (m, 3H), 2,93 - 2,80 (m, 8H), 2,13 - 2,02 (m, 4H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 98. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamoil]ox¡}-3-(5-met¡l-1 H-1,2,4-triazol-lil)propanoato de et¡lo y (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l] ox¡}-3-(3-met¡l-1 H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de et¡lo
Etapa 1: (2R)-2-h¡drox¡-3-(3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato y et¡lo (2R)-2-h¡drox¡-3-(5-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de et¡lo. A una disolución de (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (1,50 g, 12,9 mmoles) (para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en EtOH (15 ml) se añadió 5-metil-1 H-1,2,4-triazol (2,68 g, 32,3 mmoles) y DIPEA (5,40 ml, 31,00 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 3 h, luego se concentró. El bruto se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18250*50 mm*10 um; fase líquida: [A - TFA/H<2>O = 0,075 % v/v; B - ACN] % de B: 1 % - 20 %, 20 min) dando (2R)-2-hidroxi-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo (12 % de rendimiento) como un aceite amarillo y (2R)-2-hidroxi-3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo (10 % de rendimiento) como un aceite amarillo. Anál¡s¡s de (2R)-2-h¡drox¡-3-(3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de et¡lo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,57 (s, 1H), 5,70 - 5,30 (s a, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 3H), 4,13 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H). Anál¡s¡s de (2R)-2-h¡drox¡-3-(5-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de et¡lo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,11 (s, 1H), 6,45 - 6,10 (s a, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 3H), 4,11 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,19 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2a: (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(3-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-2-hidroxi-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por FCC (0 - 17 % de EtOAc / hexano) seguido por HPLC prep (columna: Agela Durashell C18 150*25, 5 gm; fase líquida: [A-NH<4>HCO<3>10 mM en H<2>O; B - ACN] B%: 39 % - 69 %, 10 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 1 %. EM ES+: 399,2. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 58,26 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,28 (c,J= 7 Hz, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 4H), 2,83 - 2,74 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,11 - 2,04 (m, 4H), 1,32 (t,J= 7 Hz, 3H).
Etapa 2b: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(5-met¡l-1 H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de et¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-2-hidroxi-3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (9 % de MeOH / DCM) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. R = 1 %. EM ES+: 399,2. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 57,73 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,19 - 4,12 (m, 2H), 2,86 - 2,75 (m, 4H), 2,73 - 2,63 (s a, 4H), 2,02 - 1,95 (m, 4H), 1,51 (s, 3H), 1,25 (t,J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 99. (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(propan-2-¡lox¡)propanoato de et¡lo
Etapa 1: (2R)-2-h¡drox¡-3-(propan-2-¡lox¡)propanoato de et¡lo. A una disolución de (2R)-oxirano-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,86 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AY)en EtOAc (1 ml) se añadió propan-2-ol (462 gl, 6,03 mmoles) y trifluorometanosulfonato de magnesio (444 mg, 1,38 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 h. El residuo se purificó por FCC (5 - 17 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 69 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 54,35 - 4,16 (m, 3H), 3,77 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 1,29 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,18 - 106 (m, 6H).
Etapa 2: (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(propan-2-iloxi)propanoato de etilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-2-hidroxi-3-(propan-2-iloxi)propanoato de etilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (25 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 10 %. EM ES+: 376,3. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 57,00 (s, 1H), 6,50 - 6,42 (s a, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,65 (s, 1H), 2,91 -2,81 (m, 8H), 2,12 - 2,01 (m, 4H), 1,31 (t,J= 7 Hz, 3H), 1,21 - 1,12 (s a, 6H).
Ejemplo 100. Ácido (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(pirimidin-2-il)propanoico
Etapa 1: ácido 2-hidroxi-3-(pirim idin-2-il)propanoico. A una mezcla de 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de etilo (26,0 g, 133 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5BP)en THF (180 ml) y H<2>O (180 ml) se añadió LiOH.H<2>O (7,31 g, 174 mmoles) en una porción a 10 a 20 °C. La MR se agitó a entre 10 y 20 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío para retirar THF y dar una disolución acuosa. Esta se lavó con EtOAc (3 x 40 ml). La acuosa se acidificó hasta pH ~ 3 con HCl 1 M, luego se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo. R = cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,70 (d,J= 6 Hz, 2H), 7,32 (t,J= 5 Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 3,31 (dd,J= 14, 4 Hz, 1H), 2,90 (dd,J=14, 10 Hz, 1H). No se observaron protones intercambiables.
Etapa 2: 2-hidroxi-3-(pirim idin-2-il)propanoato de bencilo. A una mezcla de ácido 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoico (10,0 g, 59 mmoles) y alcohol bencílico (70 ml) se añadió H<2>SO<4>(317 pl, 5,9 mmoles) en una porción a entre 10 y 20 °C. La MR se calentó hasta 45 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por FCC (0 - 60 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R= 19 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 58,62 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 4H), 7,15 (t,J= 5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,83 -4,76 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 1H).
Etapa 3: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(pirimidin-2-il)propanoato de bencilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de bencilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por FCC (0 - 60 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 27 %. EM Es : 458,1. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 58,64 (d,J= 4 Hz, 2H), 7,34 (s, 4H), 7,15 (t,J= 5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,85 (t,J= 6 Hz, 1H), 5,30 - 5,17 (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 2H), 2,90 - 2,81 (m, 4H), 2,75 - 2,65 (m, 4H), 2,11 - 1,93 (m, 4H).
Etapa 4: ácido (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(pirimidin-2-il)propanoico. A una disolución de 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(pirimidin-2-il)propanoato de bencilo (790 mg, 1,73 mmoles) en MeOH (20 ml) se añadió 10 % de Pd/C (1,73 mmoles) bajo N<2>. La mezcla se agitó bajo H<2>(103,4 kPa (15 psi)) a 15 °C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a vacío dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (columna: Waters Xbridge 150*25, 5 pm; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM) - ACN]; % de B: 14 % - 44 %, 12 min) dando el producto racémico. Este se separó por SFC quiral (columna: Daicel Chiralpak IC (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: [0,1 % de NH<3>.H<2>O en EtOH]; % de B: 45 %, 6 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. El (R)-enantiómero deseado es el pico 1. R = 15 %. EM ES+: 368,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58,85 (s, 1H), 8,75 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,38 (t,J= 5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,52 -5,45 (m, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 2H), 2,82 - 2,72 (m, 4H), 2,69 - 2,53 (m, 4H), 1,97 - 1,85 (m, 4H). No se observó CO<2>H.
empo . - - , , , , , - exa ¡ ro-s-¡n acen- -¡ car amo¡ ox¡ - - p¡r¡m ¡n- -¡ propanoa o e propan-2-ilo
Etapa 1: 2-h¡drox¡-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-¡lo. A una mezcla de ácido 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoico (10,0 g, 59,5 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CC)en isopropanol (70 ml) se añadió H<2>SO<4>(317 pl, 5,95 mmoles) en una porción a entre 10 y 20 °C. La MR se calentó a 45 °C durante 16 h. La MR se basificó a pH ~8 con NaHCO<3>ac., luego se concentró a vacío. La disolución / suspensión acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío dando un residuo. El residuo se purificó por FCC (0 - 50 % de EtOAc / éter de petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R= 23 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 8,68 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,14 - 5,03 (m, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,27 (s a, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 1,25 (d,J= 6 Hz, 3H), 1,19 (d,J= 6 Hz, 3H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por FCC (0 -60 % de EtOAc en petróleo) dando la mezcla racémica de productos como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (columna: Daicel Chiralpak AY-H (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: EtOH; % de B: 45 %, 8 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. El (R)-enantiómero deseado es el pico 1. R = 8 %. EM ES+: 410,2. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 8,70 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,26 (s a, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,18 - 5,06 (m, 1H), 3,56 (s a, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 4H), 2,80 - 2,70 (m, 4H), 2,10 - 1,98 (m, 4H), 1,27 (d,J= 6 Hz, 3H), 1,24 (d,J= 6 Hz, 3H).
Ejemplo 102. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de c¡clopent¡lo
Etapa 1: 2-h¡drox¡-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de c¡clopent¡lo. A una mezcla de ácido 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoico (10,0 g, 59,5 mmoles) (para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CC)en ciclopentanol (70 ml) se añadió H<2>SO<4>(317 pl, 5,95 mmoles) en una porción a entre 10 y 20 °C. La<m>R se calentó a 45 °C durante 16 h. La MR se basificó hasta pH ~8 con NaHCO3 ac., luego se concentró a vacío. La disolución / suspensión acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío dando un residuo. El residuo se purificó por FCC (0 - 60 % de EtOAc / éter de petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R= 15 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 8,67 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,19 (t,J= 5 Hz, 1H), 5,26 - 5,19 (m, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 4,41 - 4,11 (m, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,46 (m, 6H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de c¡clopent¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de ciclopentilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por FCC (0 - 60 % de EtOAc en petróleo) dando la mezcla racémica de productos como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (columna: Daicel Chiralpak AY-H (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: IPA; % de B: 45 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. El (R)-enantiómero deseado es el pico 1. R = 5 %. EM ES+: 436,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 59,07 (s a, 1H), 8,77 (d,J= 4 Hz, 2H), 7,41 (t,J= 5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,54 - 5,44 (m, 1H), 5,15 - 5,10 (m, 1H), 3,40 (s a, 2H), 2,82 - 2,72 (m, 4H), 2,62 (s a, 4H), 1,93 (s a, 4H), 1,85 - 1,69 (m, 2H), 1,66 - 1,44 (m, 6H).
Ejemplo 103. Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propano¡co
Etapa 1: ác¡do 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoico. A una disolución de 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoato de etilo (6,00 g, 30,5 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5BQ)en EtOH (42 ml) se añadió NaOH 2 M (18,3 ml, 36,6 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La reacción se concentró a vacío dando una disolución acuosa. Esta se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml), la fase acuosa se ajustó a pH ~ 2 y se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido marrón, se usó sin purificación. R = cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, D<2>O) 58,54 - 8,53 (m, 2H), 8,47 (d,J= 2 Hz, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 1H), 3,33 - 3,26 (m, 1H), 3,17 - 3,09 (m, 1H). No se observaron protones intercambiables.
Etapa 2: 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoato de benc¡lo. A una mezcla de ácido 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoico (10,0 g, 59 mmoles) y alcohol bencílico (70 ml) se añadió H<2>SO<4>(317 pl, 5,9 mmoles) en una porción a entre 10 y 20 °C. La MR se calentó hasta 45 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por FCC (0 - 60 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 3: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(pirazin-2-il)propanoato de benc¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoato de bencilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por FCC (0 - 50 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 22 %. EM ES+: 458,1. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 58,50 - 8,42 (m, 3H), 7,35 (s, 5H), 7,00 (s, 1H), 5,62 (s a, 1H), 5,29 - 5,16 (m, 2H), 3,42 (s a, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 4H), 2,75 - 2,65 (m, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 4H). No se observó NH.
Etapa 4: ác¡do (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propano¡co. A una disolución de 2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(pirazin-2-il)propanoato de bencilo (400 mg, 0,87 mmoles) en MeOH (8 ml) se añadió 10 % de Pd/C (0,87 mmoles) bajo N<2>. La mezcla se agitó bajo atmósfera de H<2>a ta durante 25 min. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a vacío dando el producto racémico. Este se separó por SFC quiral (columna: Daicel Chiralpak IC (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: [0,1 % de NH<3>.H<2>O en EtOH]; % de B: 35 %, 8 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. El (Rj-enantiómero deseado es el pico 2. R = 45 %. EM ES+: 368,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,88 (s a, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 3,34 - 3,21 (m, 2H), 2,81 - 2,73 (m, 4H), 2,65 - 2,52 (m, 4H), 1,97 - 1,82 (m, 4H).
Ejemplo 104. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-¡lo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoato de propan-2-¡lo. A una disolución de ácido 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoico (4,00 g, 23,8 mmoles, 1,0 eq)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CF)en isopropanol (28 ml) se añadió 4-(dimetilamino)piridina (290 mg, 2,38 mmoles), seguido por cloruro de oxalilo gota a gota (2,29 ml, 26,2 mmoles). La MR se agitó a ta durante 12 h, luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por FCC (0 al 15 % de EtOAc / éter de petróleo) dando el compuesto del título como un aceite marrón. R= 24 %. 1H r Mn (400MHz, cloroformo-d) 58,53 - 8,49 (m, 2H), 8,46 (d,J= 2 Hz, 1H), 5,14 - 5,02 (m, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 1,27 - 1,20 (m, 6H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidrox¡-3-(p¡razin-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por FCC (0 -50 % de EtOAc en petróleo) dando la mezcla racémica de productos como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (columna: Daicel Chiralpak AD-H (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: EtOH; % de B: 30 %, 6 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. El (R)-enantiómero deseado es el pico 1. R = 31 %. EM ES+: 410,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 59,12 (s a, 1H), 8,72 - 8,51 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,98 - 4,85 (m, 1H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 2,82 - 2,74 (m, 4H), 2,69 - 2,56 (m, 4H), 1,98 - 1,88 (m, 4H), 1,16 (d, J= 6 Hz, 3H), 1,12 (d,J= 6 Hz, 3H).
Ejemplo 105. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propanoato de c¡clopent¡lo
Etapa 1: 2-h¡drox¡-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propanoato de c¡clopent¡lo. A una disolución de ácido 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoico (4,00 g, 23,7 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CF)en ciclopentanol (28 ml) se añadió DMAP (290 mg, 2,38 mmoles), luego cloruro de oxalilo (2,29 ml, 26,1 mmoles) gota a gota. La MR se agitó a ta durante 12 h, luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por FCC (0 al 15 % de EtOAc/éter de petróleo) dando el compuesto del título como un aceite marrón. R= 28 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 5 8,52 - 8,50 (m, 2H), 8,47 (d,J= 2 Hz, 1H), 5,30 - 5,23 (m, 1H), 4,64 - 4,59 (m, 1H), 3,39 - 3,26 (m, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 1,90 -1,55 (m, 8H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡raz¡n-2-¡l)propanoato de c¡clopent¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirazin-2-il)propanoato de ciclopentilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por FCC (0 - 50 % de EtOAc en petróleo) dando la mezcla racémica de productos como un sólido blanco. Los enantiómeros se separaron por SFC quiral (columna: Daicel Chiralpak AD-H (250 mm*30 mm, 5 pm); fase móvil: [0,1 % de NH<3>.H<2>O / MeOH]; % de B: 26 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. El (R)-enantiómero deseado es el pico 2. R = 35 %. EM ES+: 436,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,14 - 9,06 (s a, 1H), 8,73 - 8,66 (s a, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 5,14 - 5,05 (m, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 2H), 2,82 - 2,76 (m, 4H), 2,66 - 2,59 (m, 4H), 2,00 - 1,88 (m, 4H), 1,86 -1,71 (m, 2H), 1,58 -1,51 (m, 6H).
Ejemplo 108. (2R)-3-(4-C¡ano-1 H-p¡razol-1 -¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de propan-2-¡lo
Etapa 1: (2R)-ox¡rano-2-carbox¡lato de propan-2-¡lo. A una mezcla de (2R)-oxirano-2-carboxilato de potasio (30,0 g, 237 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AJ)en DCM (150 ml) se añadió cloruro de benciltrietilamonio (54,2 g, 238 mmoles) y 2-bromopropano (117 g, 951 mmoles) en una porción a ta bajo N<2>. La mezcla se agitó a 45 °C durante 16 h. La MR se dejó enfriar, se vertió en H<2>O (500 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por FCC (0 al 50 % de EtOAc / petróleo) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H R<m>N (400MHz, cloroformo-d) 55,16 - 5,04 (m, 1H), 3,39 - 3,37 (m, 1H), 2,96 - 2,89 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 6H).
Etapa 2: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de propan-2-¡lo. En un tubo de microondas se disolvieron (2R)-oxirano-2-carboxilato de propan-2-ilo (2,00 g, 15,4 mmoles) y 4-cianopirazol (3,58 g, 38,4 mmoles) en isopropanol (10 ml). La MR se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 3 h. La MR se concentró a vacío, luego se purificó por HPLC prep: (columna: Agela Innoval ODS-2 100 mm*350 mm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 5 % - 25 %, 20 min) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo. EM ES+: 224,2. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 57,94 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,13 - 5,06 (m, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 1,32 -1,26 (m, 6H).
Etapa 3: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-3-(4-ciano-1 H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18 250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) -ACN]; % de B: 50 % - 80 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 26 %. Em ES+: 423,3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,16 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,29 (s, 1 H), 4,98 - 4,88 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,85 - 2,77 (m, 4H), 2,74 - 2,60 (m, 4H), 1,99 - 1,92 (m, 4H), 1,23 - 1,16 (m, 6H).
Ejemplo 109. (2R)-3-(4-C¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de c¡clopent¡lo
Etapa 1: (2R)-ox¡rano-2-carbox¡lato de c¡clopent¡lo. A una mezcla de (2R)-oxirano-2-carboxilato de potasio (50,0 g, 396 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5AJ)y bromuro de ciclopropilo (236 g, 1,59 moles) en diclorometano (250 ml) se añadió cloruro de benciltrietilamonio (90,3 g, 396 mmoles) en una porción a ta bajo N<2>. La mezcla se agitó a 45 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar, se vertió en agua (1500 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por FCC (0 al 50 % de EtOAc / petróleo) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 22 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 55,29 - 5,22 (m, 1H), 3,40 -3,34 (m, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 1,89 -1,58 (m, 8H).
Etapa 2: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de c¡clopent¡lo. En un tubo de microondas se disolvieron (2R)-oxirano-2-carboxilato de ciclopentilo (1,50 g, 9,60 mmoles) y 4-cianopirazol (2,24 g, 24,0 mmoles) en ciclopentanol (10 ml). La MR se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC prep (columna: Agela Innoval ODS-2 250*80 mm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 12 % - 42 %, 30 min) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo. EM ES+: 250,2. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 57,93 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,30 - 5,24 (m, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 2H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 1,95 - 1,55 (m, 8H).
Etapa 3: (2R)-3-(4-c¡ano-1H-p¡razol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de c¡clopent¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-3-(4-ciano-1 H-pirazol-1-il)-2-hidroxipropanoato de ciclopentilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18 250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) -ACN]; % de B: 50 % - 80 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 5 %. Em ES+: 449,4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 59,17 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,29 (s, 1 H), 5,13 - 5,08 (m, 2H), 4,73 - 4,67 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 4H), 2,73 - 2,62 (m, 4H), 1,99 - 1,94 (m, 4H), 1,77 - 1,54 (m, 8H).
Ejemplo 110. Ác¡do (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propano¡co y (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de propan-2-¡lo
Etapa 1: (2R)-2-h¡drox¡-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de propan-2-¡lo. En un tubo de microondas se disolvieron (2R)-oxirano-2-carboxilato de propan-2-ilo (2,00 g, 15,4 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CI)y 1H-1,2,4-triazol (2,65 g, 38,4 mmoles) en isopropanol (10 ml). La MR se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 3 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC prep: (columna: Agela Innoval ODS-2250*80 mm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 0 % - 21 %, 30 min) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. EM ES+: 200,1. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 58,58 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 5,10 -5,05 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 3H), 1,29 - 1,23 (m, 6H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-il)carbamo¡l]ox¡}-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 45 % - 75 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 25 %. EM ES+: 399,3. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-ds) 59,19 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,32 - 5,24 (m, 1H), 4,99 - 4,90 (m, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 4H), 2,70 - 2,61 (m, 4H), 2,00 - 1,90 (m, 4H), 1,24 - 1,17 (m, 6H).
Etapa 3: Ácido (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propano¡co. A una mezcla de (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de propan-2-ilo (400 mg, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió HCl 4 M (5 ml) en una porción a ta. La mezcla se agitó a ta durante 48 h. La MR se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC prep: (columna: Phenomenex Luna C18 200*40 mm* 10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 20 % - 55 %, 10 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 28 %. EM ES+: 357,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 513,46 - 13,28 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,74 - 4,66 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 4H), 2,82 - 2,78 (m, 4H), 1,98 - 1,92 (m, 4H).
Ejemplo 111. (2R)-2-{[(1 ^ ^ J -H e x a h id ro -s - in d a c e n ^ - iO c a rb a m o i^ o x i^ -O H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de ciclopentilo
Etapa 1: (2R)-2-h¡drox¡-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propanoato de ciclopentilo. En un tubo de microondas se disolvieron (2R)-oxirano-2-carboxilato de ciclopentilo (1,00 g, 6,40 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CJ)y 1 H-1,2,4-triazol (1,11 g, 16,0 mmoles) en ciclopentanol (7 ml). La MR se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 3 h. La MR se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 10 % - 40 %, 20 min) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R= 46 %. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 5 8,68 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,25 - 5,21 (m, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 3H), 1,89 - 1,61 (m, 8H).
Etapa 2: (2R)-2-{[(1 ^^J-h exa h id ro -s -ind ace n ^-iO ca rb am o i^ox i^ -O H -1 ,2 ,4 -tr ia zo l-1 -il)p ro p an oa to de ciclopentilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general A usando (2R)-2-hidroxi-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propanoato de ciclopentilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 50 % - 80 %, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 5 %. EM ES+: 425,1. 1H R<m>N (400 MHz, metanol-ai) 58,62 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,25 - 5,20 (m, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 2H), 2,90 - 2,82 (m, 4H), 2,80 - 2,71 (m, 4H), 2,06 - 2,00 (m, 4H), 1,87 - 1,61 (m, 8H).
Ejemplo 112. 2-1[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(6-metilpirazin-2-il)propanoato de propan-2-ilo. A una disolución de 2-oxoacetato de isopropilo (1,13 g, 9,71 mmoles) en dioxano (8 ml) se añadió 2,6-dimetilpirazina (1,0 g, 9,25 mmoles) y diacetoxihierro (80 mg, 462 pmol) bajo N<2>. La MR se calentó a 120 °C durante 42 h. La reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó por FCC (0 - 10 % de MeOH / DCM) dando el compuesto del título como un aceite marrón. R= 9 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 58,34 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 5,18 - 4,99 (m, 1H), 4,67 - 4,52 (m, 1H), 3,82 (d,J= 6 Hz, 1H), 3,33 - 3,23 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,27 - 1,24 (m, 6H).
Etapa 2: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(6-metilpirazin-2-il)propanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (50 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 14 %. EM ES+: 424,4. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 58,38 - 8,30 (s a, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,29 - 6,19 (s a, 1H), 5,53 - 5,45 (m, 1H), 5,15 - 5,06 (m, 1H), 3,39 - 3,29 (m, 2 H), 2,87 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,80 - 2,70 (t,J= 7 Hz, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 4H), 1,29 - 1,25 (m, 6H).
Ejemplo 113. 2-{[(3-Met¡lc¡clohex¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-¡lo
Etapa 1: 1-¡soc¡anato-3-met¡lc¡clohexano. A una disolución de trifosgeno (655 mg, 2,21 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió 3-metilciclohexanamina (250 mg, 2,21 mmoles) y trietilamina (655 pl, 4,64 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego se concentró dando el compuesto del título como un sólido amarillo. Este compuesto se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-met¡lp¡r¡m¡d¡na. A una disolución de 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina (240 g, 1,47 moles) en metanol (1,32 l) y H<2>O (1,10 l) se añadieron 10 % de Pd/C (240 g) y MgO (240 g, 5,95 moles). La MR se agitó a ta bajo atmósfera de H<2>(207 kPa (30 psi)) durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con DCM (4 x 11). Las fases orgánicas combinadas se destilaron para retirar DCM a 39 °C y metanol a 65 °C bajo 1 atm de presión dando el compuesto del título como un líquido marrón. R= 28 %. 1H RMN (400 MHz, metanol-c/<4>) 58,66 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,29 (t,J= 5 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H).
Etapa 3: 2-h¡drox¡-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-¡lo. A una disolución de 2-metilpirimidina (10 g, 106 mmoles) y 2-oxoacetato de isopropilo (24,7 g, 212 mmoles) en dioxano (100 ml) se añadió diacetoxihierro (924 mg, 5,3 mmoles) en una porción a entre 10 y 20 °C. La mezcla se calentó a 140 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío dando un residuo. Este se purificó por FCC (10 al 50 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. R= 22 %. 1H RMN (400MHz, cloroformo-d) 58,70 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,22 (t,J= 5 Hz, 1H) 5,20 - 5,07 (m, 1H), 4,73 - 4,71 (m, 1H), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 1,26 (d,J= 6 Hz, 3H), 1,21 (d,J= 6 Hz, 3H).
Etapa 4: 2-{[(3-met¡lc¡clohex¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de propan-2-ilo y 1-isocianato-3-metilciclohexano como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (2:1 de EtOAc / petróleo, Rf = 0,3) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 52 %. e M ES+: 350,2. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,69 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,17 (t,J= 5 Hz, 1H) 5,68 - 5,58 (m, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 2,06 - 1,83 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,55 - 1,31 (m, 2H), 1,27 (d,J= 6 Hz, 3H), 1,22 (d,J= 6 Hz, 3H), 0,94 - 0,89 (m, 1H), 0,88 (d,J= 3 Hz, 3H), 0,87 - 0,69 (m, 2H)
Ejemplo 114. 3-(5-C¡anop¡raz¡n-2-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de propan-2-¡lo
Etapa 1: 3-(5-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de propan-2-¡lo. A una disolución de 5-metilpirazin-2-carbonitrilo (1,0 g, 8,39 mmoles) en dioxano (7 ml) se añadió 2-oxoacetato de isopropilo (1,17 g, 10,07 mmoles) y diacetoxihierro (73 mg, 419 pmol) bajo atmósfera de N<2>. La MR se calentó a 120 °C durante 48 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 5 - 35, 20 min) dando el compuesto del título como un aceite amarillo claro. R= 23 %. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,83 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 5,19 - 5,05 (m, 1H), 4,65 - 4,59 (m, 1H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 1,29 (t,J= 6 Hz, 6H).
Etapa 2: 3-(5-cianop¡raz¡n-2-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-il)carbamo¡l]ox¡}propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 3-(5-cianopirazin-2-il)-2-hidroxipropanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Más 250*50 mm; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM) - ACN]; % de B: 47 - 70, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido amarillo. R = 8 %. EM ES+: 435,3 1H RMN (400 MHz, metanoldt) 58,99 (s, 1H), 8,80 (s, 1 H), 6,96 (s, 1H), 5,48 - 5,42 (m, 1 H), 5,11 - 5,01 (m, 1H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 4H), 2,76 - 2,68 (m, 4H), 2,07 - 1,95 (m, 4H), 1,29 - 1,23 (m, 6H).
Ejemplo 115. 2-1[(1,2,3,5,6,7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-il)carbamo¡l]ox¡l-3-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propanoato de propan-2-¡lo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(2-metilpirim idin-4-il)propanoato de propan-2-ilo. A una disolución de 2,4-dimetilpirimidina (1,00 g, 9,25 mmoles) en dioxano (7 ml) se añadió 2-oxoacetato de isopropilo (1,18 g, 10,17 mmoles) y diacetoxihierro (80 mg, 0,46 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 120 °C durante 48 h bajo nitrógeno. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por FCC (33 - 100 % de EtOAc / petróleo) dando el compuesto del título como un aceite marrón claro. R= 14 %. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,53 (d,J= 5 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 5 Hz, 1H), 5,14 - 5,01 (m, 1H), 4,62 - 4,57 (m, 1H), 3,27 - 3,04 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,26 - 1,20 (m, 6H).
Etapa 2: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(2-metilpirimidin-4-il)propanoato de propan-2-¡lo. El ;to del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(2-metilpirimidin-4-il)propanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Xtimate C18 10 g 250 mm * 50 mm; fase móvil: [agua (NH<4>HCO<3>10 mM) - ACN]; % de B: 40 - 60, 25 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 2 %. EM ES+: 424,3. 1H RMN (400 MHz, metanol-dt) 58,58 (s a, 1H), 7,32 (s a, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,45 (s a, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 2,88 - 2,82 (m, 4 H), 2,77 - 2,61 (m, 9H), 2,09 - 1,95 (m, 4H), 1,27 - 1,23 (m, 6H).
Ejemplo 116. 2-1[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(5-metilpirazin-2-il)propanoato de propan-2-ilo. A una disolución de 2-oxoacetato de isopropilo (564 mg, 4,85 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió 2,5-dimetilpirazina (0,50 g, 4,62 mmoles) y diacetoxihierro (24 mg, 0,14 mmoles) bajo N<2>. La reacción se agitó a 140 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, entonces se purificó por HPLC prep seguido por FCC (9 % de MeOH en DCM) dando el compuesto del título como un aceite amarillo. R= 17 %. 1H r Mn (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 5,14 -5,04 (m, 1H), 4,61 - 4,56 (m, 1H), 3,67 (d,J= 6 Hz, 1H), 3,35 - 3,09 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,27 - 1,24 (m, 6H).
Etapa 2: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡l-3-(5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(5-metilpirazin-2-il)propanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (1:1 de EtOAc / petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 18 %. EM ES+: 424,2. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,43 (s a, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,27 (s a, 1H) 5,50 - 5,42 (m, 1H), 5,15 -5,06 (m, 1H), 3,40 - 3,25 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 4H), 2,75 - 2,62 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,14 - 1,94 (m, 4H), 1,28 - 1,24 (m, 6H).
Ejemplo 117. 2-{[(1-Metilciclohexil)carbamoil]oxi}-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: 1-isocianato-1-metilciclohexano. A una mezcla de trifosgeno (393 mg, 1,33 mmoles) en DCM (2 ml) enfriada hasta 0 °C bajo nitrógeno se añadieron 1-metilciclohexanamina (150 mg, 1,33 mmoles) y trietilamina (369 pl, 2,65 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco, se usó en la siguiente etapa directamente. R = 100 %.
Etapa 2: 2-{[(1-metilciclohexil)carbamoil]oxi}-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de propan-2-ilo(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CO)y 1 -isocianato-1 -metilciclohexano como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (2:1 de EtOAc / petróleo) dando el compuesto del título como una goma incolora. R = 9 %. EM ES+: 350,1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,69 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,17 (t,J= 5 Hz, 1H), 5,63 - 5,57 (m, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 1,95 - 1,78 (m, 2H), 1,52 - 1,33 (m, 8H), 1,29 - 1,25 (m, 6H), 1,22 (d,J= 6 Hz, 3H).
Ejemplo 118. 2-{[(2-Cloro-6-fluorofenil)carbamoil]oxi}-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: 1-cloro-3-fluoro-2-isocianatobenceno. A una disolución de trifosgeno (408 mg, 1,37 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió 2-cloro-6-fluoro-anilina (200 mg, 1,37 mmoles). La MR se enfrió hasta 0 °C y se trató con trietilamina (402 pl, 2,89 mmoles). La MR se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida dando el producto deseado como un sólido blanco y se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM ES+: 204,2 (en metanol).
Etapa 2: 2-{[(2-cloro-6-fluorofenil)carbamoil]oxi}-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de propan-2-ilo(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CO)y 1-cloro-3-fluoro-2-isocianatobenceno como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (1:1 de EtOAc / petróleo, Rf = 0,4) dando el compuesto del título como una goma incolora. R = 28 %. EM ES+: 382,1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,70 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 3H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,79 - 5,75 (m, 1H), 5,17 - 5,08 (m, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 1,28 (d,J= 6 Hz, 3H), 1,25 (d,J= 6 Hz, 3H).
Ejemplo 119. 2-{[(2,6-Difluorofenil)carbamoil]oxi}-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: 1,3-difluoro-2-isocianatobenceno. A una disolución de trifosgeno (460 mg, 1,55 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió 2,6-difluoro-anilina (200 mg, 1,55 mmoles). La MR se enfrió hasta 0 °C y se trató con trietilamina (453 pl, 3,25 mmoles). La MR se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida dando el producto deseado como un sólido blanco y se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM ES+: 188,3 (en metanol).
Etapa 2: 2-{[(2,6-d¡fluorofen¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡mid¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-h¡drox¡-3-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CO)y 1,3-difluoro-2-isocianatobenceno como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (1:1 de EtOAc / petróleo, Rf = 0,4) dando el compuesto del título como una goma incolora. R = 12 %. EM ES+: 366,1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,70 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,78 - 5,72 (m, 1H), 5,17 - 5,07 (m, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 2H), 1,28 (d,J= 6 Hz, 3H), 1,25 (d,J= 6 Hz, 3H).
Ejemplo 120. 2-{[(2,6-D¡clorofen¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-¡lo
Etapa 1: 1,3-d¡cloro-2-¡soc¡anatobenceno. A una disolución de trifosgeno (366 mg, 1,23 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió 2,6-dicloro-anilina (200 mg, 1,23 mmoles). La MR se enfrió hasta 0 °C y se trató con trietilamina (361 pl, 2,59 mmoles). La MR se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida dando el producto deseado como un sólido blanco y se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM ES+: 220,2 (en metanol).
Etapa 2: 2-{[(2,6-d¡clorofen¡l)carbamo¡l]ox¡}-3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propanoato de propan-2-¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidrox¡-3-(p¡r¡m¡din-2-¡l)propanoato de propan-2-ilo(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CO)y 1,3-dicloro-2-isocianatobenceno como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (1:1 de EtOAc / petróleo, Rf = 0,4) dando el compuesto del título como una goma incolora. R = 28 %. EM ES+: 398,1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,70 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 6,48 - 6,35 (s a, 1H), 5,82 - 5,76 (m, 1H), 5,18 - 5,07 (m, 1H), 3,70 - 3,43 (m, 2H), 1,28 (d,J= 6 Hz, 3H), 1,25 (d,J= 6 Hz, 3H).
Ejemplo 121. (2R)-3-(3-C¡ano-1 H-1,2,4-tr¡azol-1 -¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de propan-2-¡lo
Etapa 1: (2R)-3-(3-c¡ano-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de propan-2-¡lo. A una disolución de (2R)-oxirano-2-carboxilato de isopropilo (0,4 g, 3,07 mmoles)(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5Cf)en EtOH (10 ml) se añadió 1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (723 mg, 7,68 mmoles) y DIPEA (1,28 ml, 7,38 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 16 h, luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC prep (columna: Phenomenex Luna C18 250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - a Cn ]; % de B: 5 - 35, 20 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R= 27 %. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) 58,60 (s, 1H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 4,68 - 4,50 (m, 3H), 1,36 - 1,26 (m, 6H).
Etapa 2: (2R)-3-(3-c¡ano-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-2-{[(1,2,3,5,6,7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡l)carbamo¡l]ox¡}propanoato de propan-2-¡lo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando (2R)-3-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-1-¡l)-2-h¡drox¡propanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Waters Xbridge 150*50 10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 47 - 67, 12 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 8 %. EM ES+: 424.1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,25 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,16 -5,10 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 2,98 - 2,82 (m, 4H), 2,80 - 2,70 (m, 4H), 2,12 - 2,04 (m, 4H), 1,29 (t,J= 6 Hz, 6H).
Ejemplo 122. 2-[({Biciclo[2.2.2]octan-1-il}carbamoil)oxi]-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: 1-isocianatobiciclo[2.2.2]octano. A una disolución de trifosgeno (119 mg, 399 pmol) en DCM (2 ml) enfriada hasta 0 °C se añadió biciclo[2.2.2]octan-4-amina (50 mg, 399 pmoles) y luego Et3N (0,167 ml, 1,20 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, luego el disolvente se retiró a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco. El producto se usó para la siguiente etapa directamente. R = 99 %. EM ES+: 184,1 (en metanol).
Etapa 2: 2-[(Ibiciclo[2.2.2]octan-1-illcarbamoil)oxi]-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de propan-2-ilo(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CO)y 1-isocianatobiciclo[2.2.2]octano como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por CCF prep (1:1 de EtOAc / petróleo, Rf = 0,35) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 19 %. EM ES+: 362,2. 1H RMN (400 MHz, m etano ld D<2>O) 58,72 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,36 (t,J=5 Hz, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 1,76 - 1,50 (m, 13H), 1,26 - 1,17 (m, 6H).
Ejemplo 123. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxi}-3-(piridazin-4-il)propanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: 2-hidroxi-3-(piridazin-4-il)propanoato de propan-2-ilo. A una disolución de 4-metilpiridazina (500 mg, 5,31 mmoles) en dioxano (5 ml) se añadió 2-oxoacetato de isopropilo (1,23 g, 10,62 mmoles) y diacetoxihierro (46 mg, 0,27 mmoles) bajo atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó directamente por HPLC pre (columna: Phenomenex Luna C18 250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 1 - 20, 20 min) dando el compuesto del título como un aceite rosa. R= 38 %. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 59,28 - 9,20 (m, 2H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 5,16 - 5,06 (m, 1H), 4,49 - 4,46 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,09 - 3,01 (m, 1H), 1,31 - 1,28 (m, 6H).
Etapa 2: 2-1[(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil]oxil-3-(piridazin-4-il)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(piridazin-4-il)propanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Nano-micro Kromasil C18 100*30 mm 5 pm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 40 - 55, 10 min) dando el compuesto del título como un sólido marrón. R = 1 %. EM ES+: 410,2. 1H RMN (400 MHz, cloroformod) 59,24 - 9,12 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,40 - 5,30 (m, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 3,35 -3,10 (m, 2H), 2,95 - 2,48 (m, 8H), 2,07 - 2,00 (m, 4H), 1,95 - 1,12 (m, 6H).
Ejemplo 124. 2-{[(frans-2-Metilciclohexil)carbamoil]oxi}-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: frans-1-¡soc¡anato-2-met¡lc¡clohexano. A una mezcla de trifosgeno (131 mg, 0,44 mmoles) en DCM (1 ml) se añadieron trans-2-metilciclohexanamina (50 mg, 0,44 mmoles) y Et3N (89 mg, 0,88 mmoles) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 100 %.
Etapa 2: 2-{[(trans-2-metilciclohexil)carbamoil]oxi}-3-(pirim idin-2-il)propanoato de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 2-hidroxi-3-(pirimidin-2-il)propanoato de propan-2-ilo(para la síntesis refiérase al Ejemplo 5CO)y trans-1 -isocianato-2-metilciclohexano como materiales de partida. La mezcla en bruto se purificó por HPLC prep (columna: Waters Xbridge 150 * 50 mm, 10 gm; fase móvil: [agua (0,1 % de TFA) - ACN]; % de B: 30 - 60, 12 min) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R = 5 %. e M ES+: 350,2. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,70 (d,J= 5 Hz, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 5,66 - 5,60 (m, 1H), 5,15 - 5,01 (m, 1H), 4,58 (d,J= 9 Hz, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 2H), 3,14 - 3,10 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 2H), 1,65 - 1,62 (m, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 6H), 1,21 - 1,02 (m, 5H), 0,99 - 0,88 (m, 3H).
Ejemplo 125. 3-(5-C¡anop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2-{[(1 ^S ^J-hexah id ro-s-indacen^-iO carbam o i^oxtyp ropanoato de propan-2-ilo
Etapa 1: 3-(5-cianopirim idin-2-il)-2-hidroxipropanoato de propan-2-ilo. A una mezcla de 2-metilpirimidin-5-carbonitrilo (200 mg, 1,68 mmoles) y 2-oxoacetato de isopropilo (585 mg, 5,04 mmoles) en dioxano (3 ml) se añadió diacetoxihierro (29 mg, 0,17 mmoles) en una porción bajo N<2>. La mezcla se agitó a 100 °C durante 48 h. La mezcla se vertió en H<2>O (25 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por FCC (0 - 100 % de EtOAc en petróleo) dando el compuesto del título como un sólido blanco. R= 30 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,24 (s, 1H), 5,66 (d,J= 6 Hz, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 1,21 - 1,10 (m, 6H).
Etapa 2: 3-(5-c¡anop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2-{[(1 ^S ^J-hexah id ro -s -indacen^-iO ca rbam o i^ox^p ropanoa to de propan-2-ilo. El compuesto del título se preparó según el Procedimiento general B usando 3-(5-cianopirimidin-2-il)-2-hidroxipropanoato de propan-2-ilo y el Producto intermedio A como materiales de partida. El producto en bruto se purificó por CCF prep (SiO<2>, 1:1 de EtOAc / petróleo) dando el compuesto del título como un aceite incoloro. R = 34 %. EM ES+: 435,2. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,95 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,27 - 6,17 (s a, 1H), 5,79 - 5,71 (m, 1H), 5,20 - 5,05 (m, 1H), 3,71 - 3,61 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 4H), 2,82 - 2,70 (m, 4H), 2,11 - 1,98 (m, 4H), 1,30 - 1,21 (m, 6H).
Ejemplo 126. Actividad biológica de los compuestos de la presente divulgación.
La actividad biológica de los compuestos de la presente divulgación se determinó utilizando el ensayo descrito en el presente documento.
Ensayo de determ inación de C I50 en CM SP
Los compuestos de la presente divulgación se probaron para su actividad inhibitoria contra la liberación de IL-1 p tras la activación de NLRP3 en células mononucleares de sangre periférica (CMSP).
Se aislaron CMSP de capas leucocíticas mediante centrifugación en gradiente de densidad sobre Histopaque-1077 (Sigma, n.° de cat. 10771). Las células aisladas se sembraron en los pocillos de una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 3 h con lipopolisacárido (LPS). Tras el cambio de medio, se añadieron los compuestos de la presente divulgación (un solo compuesto por pocillo) y se incubaron las células durante 30 min. A continuación, se estimularon las células con ATP (5 mM) o nigericina (10 gM) durante 1 h y se recogió el medio de cultivo celular de los pocillos para su posterior análisis.
La liberación de IL-1 p en el medio se determinó mediante una detección cuantitativa de IL-1 p en el medio usando un enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) de IL-1 p Ready-SET-Go!, eBioscience cat. n.° 88-7261 -88. Brevemente, en una primera etapa, las placas de unión de alta afinidad (Corning, Costar 9018 o NUNC Maxisorp Cat n.° 44-2404) se recubrieron durante la noche a 4 °C con el anticuerpo de captura específico incluido en el kit (anti-IL-1 p humana ref. 14-7018-68). Posteriormente, las placas se bloquearon con tampón de bloqueo durante 1 h a temperatura ambiente (ta) y tras lavarlas con un tampón (PBS con 0,05 % de Tween-20) se incubaron con patrón de proteína y medio de cultivo. Tras 2 h de incubación a ta, se lavaron las placas y se incubaron con anticuerpo de detección biotinilado incluido en el kit (anti-IL-1 p humana Biotin ref. 33-7110-68) durante 1 h a ta. Las placas se lavaron y se incubaron con HRP-estreptavidina durante 30 min a ta y se lavaron de nuevo. La señal se desarrolló tras la adición de 3,3,5,5-tetrametilbencidinaperoxidasa (TMB) hasta que apareció color y la reacción se detuvo con H<2>SO<4>2 M. Se usó un espectrofotómetro de microplacas (BioTek) para detectar señales con 450 nm. El intervalo de detección de ELISA de IL-1 p fue 2-150 ng/ml.
La determinación de los valores de CI<50>se realizó usando el software Graph Pad Prism y los valores de CI<50>medidos de los compuestos de la presente divulgación se muestran en la Tabla 2 a continuación ("A" significa CI<50><10 nM; "B" significa CI<50>que oscila entre 10 nM y 100 nM ; "C" significa CI<50>que oscila entre 100 nM y 1 pM; "D" significa CI<50>que oscila entre >1 pM y 10 pM; "E" significa CI<50>>10 pM). Estos resultados muestran que los compuestos de la presente divulgación son capaces de inhibir la liberación de IL-1 p tras la activación del inflamasoma
Tabla 2
EQUIVALENTES
Los detalles de una o más realizaciones de la divulgación se exponen en la descripción adjunta anterior. Ahora se describen los métodos preferidos y materiales. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular incluyen referentes al plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente es entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación.
La descripción anterior se ha presentado solo a efectos de ilustración y no pretende limitar la divulgación a la forma precisa desvelada, sino por las reivindicaciones adjuntas a la presente.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I):
    o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ri es: (a) cicloalquilo C<8>-C<16>policíclico, opcionalmente sustituido con uno o más R6; (b) benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo, en donde el benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo se sustituye opcionalmente con uno o más R6; (c)
    R<3>es H, metilo o etilo, en donde el metilo o etilo se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>; R<4>es H, alquilo C<1>-C<6>, -(CH2)0-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>) o -(CH2)0-3-arilo C<5>-C<6>; R6 es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>, halógeno, oxo, -OH, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C6), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>; R<7>es -ORs, arilo C<5>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el arilo C<5>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>S, en donde cada R<7>S es independientemente alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -O<h>, -CN, -(CH<2>K<3>-NH<2>, -(CH<2>)<0>-<3>-NH(alquilo C<1>-C<6>), -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF3; y Rs es alquilo C<1>-C<6>o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>S.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ri es cicloalquilo C<8>-C<16>policíclico sustituido con uno o más R6.
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde Ri es adamantilo, norbornilo o biciclo[2.2.2]octanilo, en donde el adamantilo, norbornilo o biciclo[2.2.2]octanilo se sustituye opcionalmente con uno o más R6.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R<1>es cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico saturado opcionalmente sustituido con uno o más R6; opcionalmente en donde el cicloalquilo C<12>-C<16>tricíclico saturado es hexahidroindacenilo; adicional opcionalmente en donde el hexahidroindacenilo está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C<1>-C<4>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, oxo, -OH y - CF<3>.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 4, en donde Ri es
    o en donde Ri es
    en donde cada uno de n y na es independientemente 0, 1,2 o 3.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde R<3>es H.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde R<3>es metilo o etilo, en donde el metilo o etilo se sustituye opcionalmente con uno o más R<7>.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 7, en donde R<3>es metilo o etilo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R<3>es metilo sustituido con: (a) uno o más alcoxi C<1>-C<6>, en donde el alcoxi C<1>-C<6>se sustituye opcionalmente con uno o más alcoxi C<1>-C<6>; opcionalmente, en donde R<3>es
    (c) uno o más arilo C<5>-C<10>, en donde el arilo C<5>-C<10>se sustituye opcionalmente con uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros o -CN; opcionalmente, en donde R3 es
    (d) uno o más heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; (e) uno o más piridinilo, en donde el piridinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
    (f) uno o más pirazolilo, en donde el pirazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más metilo, metoxi, F, Cl, -CN, -CH2-N(CH3)2 o -CF<3>; opcionalmente en donde R<3>es
    (g) uno o más imidazolilo, en donde el imidazolilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C6, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
    (h) uno o más piridazinilo, en donde el piridazinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C6, halógeno, -CN, -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
    (i) uno o mas pirimidinilo, en donde el pirimidinilo se sustituye opcionalmente con uno o mas alquilo C<1>-C<6>, alcoxi Ci-C6, halógeno, -CN, -(CH2)o-3-N(alquilo Ci-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
    (j) uno o mas pirazinilo, en donde el pirazinilo se sustituye opcionalmente con uno o mas alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)o-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
    (k) uno o mas triazolilo, en donde el triazolilo se sustituye opcionalmente con uno o mas alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halógeno, -CN, -(CH2)o-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>o -CF<3>; opcionalmente, en donde R<3>es
  10. 10. El compuesto de la reivindicación<8>, en donde R<3>es etilo sustituido con uno o más arilo C<5>-C<10>; opcionalmente, en donde R<3>es
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde R<4>es H. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde R<4>es: (a) alquilo C<1>-C<6>, opcionalmente en donde R<4>es metilo, etilo, propilo o butilo; (b) -(CH2)0-3-(cicloalquilo C<3>-C<6>); opcionalmente en donde R<4>es
  12. o (c) -(CH2)0-3-arilo C<5>-C<6>; opcionalmente en donde R<4>es
  13. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en donde al menos un R6 es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o cicloalquilo C<3>-C<8>; o en donde al menos un R6 es halógeno, oxo, -OH, -CN, -NH<2>, -NH(alquilo C<1>-C<6>), -N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF3.
  14. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en donde: (a) al menos un R<7>es -ORs, opcionalmente en donde al menos un R<7>es alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S, o al menos un R<7>es -O-(heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros) opcionalmente sustituido con uno o más R7<s>; (b) al menos un R<7>es arilo C<5>-C<10>opcionalmente sustituido con uno o más R7s; o (c) al menos un R<7>es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R<7>S.
  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde al menos un R<7>S es alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o en donde al menos un R<7>S es halógeno, -OH, -CN, -(CH<2>K<3>-NH<2>, -(CH2)0-3-NH(alquilo C<1>-C<6>), -(CH2)0-3-N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>.
  16. 16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde Rs es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más R7s; o en donde Rs es heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R7<s>.
  17. 17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, que es de: (a) la fórmula (Ia) o (Ib):
    o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una cualquiera de las fórmulas (II), (IIa) y (IIb):
    o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) una cualquiera de las fórmulas (III), (IIIa) y (IIIb):
    o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (d) una cualquiera de las fórmulas (IV), (IVa) y (IVb):
    o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (e) una cualquiera de las fórmulas (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa) y (VIb):
    o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (f) una cualquiera de las fórmulas (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (Villa) y (VIIIb):
    o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (g) una cualquiera de las fórmulas (IX), (IXa), (IXb), (X), (Xa) y (Xb):
    o un hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, que se selecciona de los Compuesto n.° 1 -8, 10-52, 55, 57-86, 88-117, 119-121, 123-128 y 130 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
    acen-
  19. 19. Un compuesto que es un derivado isotópico del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18; opcionalmente en donde el compuesto es un compuesto marcado con deuterio.
  20. 20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o la composición farmacéutica de la reivindicación 20, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno.
  22. 22. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 21, en donde la enfermedad o trastorno es: (a) un trastorno autoinflamatorio o un trastorno autoinmunitario, opcionalmente en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de síndrome autoinflamatorio asociado a la criopirina (CAPS; por ejemplo, síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológico, cutáneo y articular infantil crónico (CINCA) / enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), fiebre mediterránea familiar y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), gota, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), fibrosis, obesidad, diabetes de tipo 2, esclerosis múltiple y neuroinflamación que ocurren en enfermedades por plegamiento erróneo de proteínas (por ejemplo, enfermedades priónicas); (b) una enfermedad neurodegenerativa; opcionalmente en donde la enfermedad o trastorno es enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer; o (c) cáncer; opcionalmente en donde el cáncer es cáncer metastásico, cáncer gastrointestinal, cáncer de piel, carcinoma broncopulmonar no microcítico o adenocarcinoma colorrectal.
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