RS65100B1 - Selektivni inhibitori nlrp3 inflamazoma - Google Patents

Selektivni inhibitori nlrp3 inflamazoma

Info

Publication number
RS65100B1
RS65100B1 RS20240024A RSP20240024A RS65100B1 RS 65100 B1 RS65100 B1 RS 65100B1 RS 20240024 A RS20240024 A RS 20240024A RS P20240024 A RSP20240024 A RS P20240024A RS 65100 B1 RS65100 B1 RS 65100B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
ethyl
compound
c6alkyl
disease
Prior art date
Application number
RS20240024A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark G Bock
Alan Paul Watt
Roderick Alan Porter
David Harrison
Nicolas Felix Pierre Boutard
Grzegorz Witold Topolnicki
Charles-Henry Robert Yves Fabritius
Oleksandr Levenets
Original Assignee
Nodthera Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nodthera Ltd filed Critical Nodthera Ltd
Publication of RS65100B1 publication Critical patent/RS65100B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/14—Preparation of nitro compounds by formation of nitro groups together with reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/36—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C263/00—Preparation of derivatives of isocyanic acid
    • C07C263/10—Preparation of derivatives of isocyanic acid by reaction of amines with carbonyl halides, e.g. with phosgene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
POVEZANA PRIJAVA
[0001] Ova prijava polaže prioritet na patentnu prijavu Ujedinjenog Kraljevstva br.1712282.1, podnetu 31. jula 2017. godine.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Ovo otkriće se odnosi na određena nova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja poseduju inhibicionu aktivnost inflamazoma i prema tome su korisna u postupcima lečenja ljudskog ili životinjskog tela. Ovo otkriće se takođe odnosi na procese za dobijanje ovih jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu u lečenju poremećaja u koje je uključena aktivnost inflamazoma, kao što su autoinflamatorne i autoimune i onkološke bolesti.
POZADINA
[0003] Autoimune bolesti su povezane sa prekomernom proizvodnjom proinflamatornih faktora. Jedan od njih je interleukin-1 (IL-1), koji proizvode aktivisani makrofagi, monociti, fibroblasti i druge komponente urođenog imunog sistema kao što su dendritske ćelije, uključene u različite ćelijske aktivnosti, uključujući proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu ćelija (Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
[0004] Kod ljudi, 22 NLR proteina su podeljena u četiri NLR podporodice prema njihovim N-terminalnim domenima. NLRA sadrži CARD-AT domen, NLRB (NAIP) sadrži BIR domen, NLRC (uključujući NOD1 i NOD2) sadrži CARD domen, a NLRP sadrži pirinski domen. Više članova porodice NLR je povezano sa formiranjem inflamazoma uključujući NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 i NLRC4 (IPAF).
[0005] Iako se čini da je aktivacija inflamazoma evoluirala kao važna komponenta imuniteta domaćina na patogene, NLRP3 inflamazom je jedinstven po svojoj sposobnosti da se aktivira kao odgovor na endogene ili egzogene sterilne signale opasnosti. Mnogi takvi sterilni signali su razjašnjeni, a njihovo formiranje je povezano sa specifičnim bolesnim stanjima. Na primer, kristali mokraćne kiseline pronađeni kod pacijenata sa gihtom su efikasni pokretači aktivacije NLRP3. Slično tome, kristali holesterola koji se nalaze kod aterosklerotičnih pacijenata takođe mogu promovisati aktivaciju NLRP3. Prepoznavanje uloge sterilnih signala opasnosti kao aktivatora NLRP3 dovelo je do toga da su IL-1 i IL-18 umešani u različite patofiziološke indikacije uključujući metaboličke, fiziološke, inflamatorne, hematološke i imunološke poremećaje.
[0006] Pronalazak proizilazi iz potrebe da se obezbede nova jedinjenja za specifičnu modulaciju ćelijskih procesa zavisnih od NLRP3. Posebno su poželjna jedinjenja sa poboljšanim fizičko-hemijskim, farmakološkim i farmaceutskim svojstvima u odnosu na postojeća jedinjenja.
REZIME
[0007] U nekim aspektima, ovo otkriće obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje formule (I):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R1 je:
(a) C8-C16policiklični cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim ili više R6;
(b) benzofuranil ili dihidrobenzofuranil, pri čemu je benzofuranil ili dihidrobenzofuranil opciono supstituisan sa jednim ili više R6;
ili
(e)
R3 je H, metil ili etil, pri čemu je metil ili etil opciono supstituisan sa jednim ili više R7;
R4 je H, C1-C6alkil, -(CH2)0-3-(C3-C6cikloalkil), ili -(CH2)0-3-C5-C6aril;
R6 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, C3-C8cikloalkil, halo, okso, -OH, -CN, - NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3;
R7 je -ORs, C5-C10aril, ili 5- do 10-eročlani heteroaril, pri čemu je C5-C10aril ili 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S, pri čemu je svaki R7S nezavisno C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5- do 10-eročlani heteroaril, halo, -OH, -CN, - (CH2)0-3-NH2, -(CH2)0-3-NH(C1-C6alkil), -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3; i
R8 je C1-C6alkil ili 5- do 7-eročlani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil ili 5- do 7-eročlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0008] U nekim realizacijama, R1 je C8-C16policiklični cikloalkil supstituisan sa jednim ili više R6.
[0009] U nekim realizacijama, R1 je adamantil, norbornil, ili biciklo[2.2.2]oktanil, pri čemu je adamantil, norbornil, ili biciklo[2.2.2]oktanil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0010] U nekim realizacijama, R1 je C12-C16triciklični zasićeni cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6. U nekim realizacijama, C12-C16triciklični zasićeni cikloalkil je heksahidroindacenil. U nekim realizacijama, heksahidroindacenil je supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno izabrana od C1-C4alkil, C1-C6alkoksi, halo, okso, -OH, i -CF3.
[0011] U nekim realizacijama, R1 je
[0012] U nekim realizacijama, R1 je
pri čemu n i nasu svaki nezavisno 0, 1, 2, ili 3
[0013] U nekim realizacijama, R3 je H. U drugim realizacijama, R3 je metil ili etil, pri čemu je metil ili etil opciono supstituisan sa jednim ili više R7. U nekim realizacijama, R3 je metil ili etil.
[0014] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa:
(a) jednim ili više C1-C6alkoksi, pri čemu je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksi; opciono, pri čemu R3 je
(b) jednim ili više -O-(5- do 7-eročlanim heterocikloalkilom); opciono, pri čemu R3 je
(c) jednim ili više C5-C10arilom, pri čemu je C5-C10aril opciono supstituisan sa jednim ili više 5- do 10-eročlanih heteroarila ili -CN; opciono, pri čemu R3 je
(d) jednim ili više 5- do 10-eročlanim heteroarilom, pri čemu je 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3;
(e) jednim ili više piridinilom, pri čemu je piridinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3 je
(f) jednim ili više pirazolilom, pri čemu je pirazolil opciono supstituisan sa jednim ili više metilom, metoksi, F, Cl, -CN, -CH2-N(CH3)2, ili -CF3; opciono pri čemu R3 je
(g) jednim ili više imidazolilom, pri čemu je imidazolil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3 je
(h) jednim ili više piridazinilom, pri čemu je piridazinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3 je
(i) jednim ili više pirimidinilom, pri čemu je pirimidinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3 je
ili
(j) jednim ili više pirazinilom, pri čemu je pirazinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri
ili
(k) jednim ili više triazolilom, pri čemu je triazolil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri
[0015] U nekim realizacijama, R3 je etil supstituisan sa jednim ili više C5-C10arilom. U nekim realizacijama R3 je
[0016] U nekim realizacijama, R4 je H.
[0017] U nekim realizacijama, R4 je C1-C6alkil, opciono pri čemu R4 je metil, etil, propil, ili butil.
[0018] U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)0-3-(C3-C6cikloalkil).
[0019] U nekim realizacijama, R4 je
[0020] U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)0-3-C5-C6aril.
[0021] U nekim realizacijama, R4 je
[0022] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, ili C3-C8cikloalkil. U drugim realizacijama, najmanje jedan R6 je halo, okso, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3.
[0023] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -ORs, opciono pri čemu najmanje jedan R7 je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S, ili najmanje jedan R7 je -O-(5-do 7-eročlani heterocikloalkil) opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0024] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je C5-C10aril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0025] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0026] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, ili 5- do 10-eročlani heteroaril.
[0027] U nekim realizacijama, R8 je 5- do 7-eročlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0028] U nekim realizacijama, jedinjenje je Formule (Ia) ili (Ib):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so
[0029] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (II), (IIa), i (IIb):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so
[0030] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (III), (IIIa), i (IIIb):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0031] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (IV), (IVa), i (IVb):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so
[0032] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa),
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so
[0033] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII),
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0034] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (IX), (IXa), (IXb), (X), (Xa), i (Xb):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so
[0035] U nekim realizacijama, jedinjenje se bira između Jedinjenja br.1-8, 10-52, 55, 57-86, 88-117, 119-121, 123-128 i 130 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0036] U nekim realizacijama, jedinjenje je izotopski derivat bilo kog od gornjih jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje obeleženo deuterijumom.
[0037] U nekim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
[0038] U nekim aspektima, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju iz ovog pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
[0039] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je autoinflamatorni poremećaj ili autoimuni poremećaj. U nekim takvim realizacijama, bolest ili poremećaj se bira između autoinflamatornog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS; npr., porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma (FCAS)), Muckle-Wellsovog sindroma (MWS), hroničnog infantilnog neurološkog kožnog i zglobnog (CINCA) sindroma / neonatalne multisistemske inflamatorne bolesti (NOMID), porodične mediteranske groznice i ne alkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), ne alkoholnog steatohepatitisa (NASH), gihta, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, Kronove bolesti, hronične opstruktivne plućne bolesti (HOPB), hronične bolesti bubrega (CKD), fibroze, gojaznosti, dijabetesa tipa 2, multiple skleroze i neuroinflamacije koja se javlja kod bolesti pogrešnog savijanja proteina (npr. prionske bolesti).
[0040] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je neurodegenerativna bolest. U nekim takvim realizacijama, bolest ili poremećaj je Parkinsonova bolest ili Alchajmerova bolest.
[0041] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je kancer. U nekim realizacijama, kancer je metastazirajući kancer, gastrointestinalni kancer, kancer kože, karcinom pluća ne-malih ćelija ili kolorektalni adenokarcinom.
[0042] Ovde je takođe otkriven intermedijer kao što je ovde opisan, koji je pogodan za upotrebu u postupku za dobijanje jedinjenja kao što je ovde opisano (npr. intermedijer je izabran između intermedijera opisanih u Primerima 1-126).
[0043] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegova farmaceutska so za upotrebu u inhibiciji aktivnosti inflamazoma (npr. NLRP3 inflamazoma) (npr. in vitro ili in vivo).
[0044] Ovde je takođe otkriven postupak za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0045] Ovde je takođe otkriven postupak za pripremu jedinjenja, koji obuhvata jedan ili više ovde opisanih koraka.
[0046] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje koje se može dobiti ili dobijeno postupkom za dobijanje jedinjenja kao što je ovde opisano (npr. postupak koji sadrži jedan ili više koraka opisanih u Šemama 1-5).
[0047] Osim ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni termini imaju isto značenje koje uobičajeno razume stručnjak u oblasti kojoj ovo otkriće pripada. U specifikaciji, oblici jednine takođe uključuju množinu osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Odgovarajući postupci i materijali su opisani u nastavku. Reference koje se ovde citiraju ne smatraju se prethodnim pronalaskom za koji se traži patent. U slučaju sukoba, predmetna specifikacija, uključujući definicije, će imati prednost. Pored toga, materijali, postupci i primeri su samo ilustrativni i nemaju nameru da budu ograničavajući. U slučaju sukoba između hemijskih struktura i imena jedinjenja koja su ovde otkrivena, hemijske strukture će imati prednost.
[0048] Ostale karakteristike i prednosti otkrivanja biti će očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i zahteva.
DETALJAN OPIS
[0049] Autoimune bolesti su povezane sa prekomernom proizvodnjom proinflamatornih faktora. Jedan od njih je interleukin-1 (IL-1), koji proizvode aktivirani makrofagi, monociti, fibroblasti i druge komponente urođenog imunog sistema kao što su dendritske ćelije, uključene u različite ćelijske aktivnosti, uključujući proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu ćelija (Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
[0050] Citokini iz porodice IL-1 su visoko aktivni i, kao važni medijatori upale, prvenstveno su povezani sa akutnom i hroničnom inflamacijom (Sims J. i dr. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (februar 2010)). Smatra se da je hiperprodukcija IL-1 posrednik nekih autoimunih i autoinflamatornih bolesti. Autoinflamatorne bolesti karakteriše rekurentno i neprovocirano zapaljenje u odsustvu autoantitela, infekcije ili antigen-specifičnih T limfocita.
[0051] Proinflamatorni citokini superporodice IL-1 obuhvataju IL-1α, IL-1 β, IL-18, i IL-36α, β, λ i proizvode se kao odgovor na patogene i druge ćelijske stresore kao deo urođenog imunog odgovora domaćina. Za razliku od mnogih drugih izlučenih citokina, koji se obrađuju i oslobađaju preko standardnog ćelijskog sekretornog aparata koji se sastoji od endoplazmatskog retikuluma i Golgijevog aparata, članovima porodice IL-1 nedostaju liderske sekvence potrebne za ulazak u endoplazmatski retikulum i tako se zadržavaju intracelularno nakon translacije. Pored toga, IL-1β, IL-18, i IL-36α, β, λ se sintetišu kao procitokini koji zahtevaju proteolitičku aktivaciju da bi postali optimalni ligandi za vezivanje za njihove srodne receptore na ciljnim ćelijama.
[0052] U slučaju IL-1α, IL-1β i IL-18, sada se ceni da je multimerni proteinski kompleks poznat kao inflamazom odgovoran za kompleks inflamazoma se obično sastoji od senzorskog molekula, kao što je NLR (receptor sličan nukleotid-oligerimizacionom domenu adapterskog molekula ASC (protein nalik tačkicama povezan sa apoptozom koji sadrži CARD (domen za regrutovanje kaspaze)) i prokaspaze-1. Kao odgovor na različite „signale opasnosti“, uključujući molekulske obrasce povezane sa patogenom (PAMP) i molekularne obrasce povezane sa opasnošću (DAMP), podjedinice inflamazoma oligomerizuju se tako da grade supramolekularnu strukturu unutar ćelije. PAMP-ovi obuhvataju molekule kao što su peptidoglikan, virusna DNK ili RNK i bakterijska DNK ili RNK. S druge strane, DAMP-ovi se sastoje od širokog spektra endogenih ili egzogenih sterilnih okidača obuhvatajući kristale mononatrijum urata, silicijum dioksid, stipsu, azbest, masne kiseline, ceramide, kristale holesterola i agregate beta-amiloidnog peptida. Sastavljanje inflamazomske platforme olakšava autokatalizu prokapaze-1 dajući visoko aktivnu cistein proteazu odgovornu za aktivaciju i oslobađanje pro-IL-1β i pro-IL-18. Stoga se oslobađanje ovih visoko inflamatornih citokina postiže samo kao odgovor na inflamazomske senzore koji detektuju i reaguju na specifične signale molekularne opasnosti.
[0053] Kod ljudi, 22 NLR proteina su podeljena u četiri NLR podporodice prema njihovim N-terminalnim domenima. NLRA sadrži CARD-AT domen, NLRB (NAIP) sadrži BIR domen, NLRC (obuhvatajući NOD1 i NOD2) sadrži CARD domen, a NLRP sadrži pirinski domen. Više članova porodice NLR je povezano sa formiranjem inflamazoma uključujući NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 i NLRC4 (IPAF).
[0054] Dve druge strukturno različite inflamazomske strukture koje sadrže PYHIN domen (pirin i HIN domen koji sadrži protein) naime odsutan u melanomu 2 (AIM2) i IFNλinducibilni protein 16 (IFI16) (Latz i dr., Nat Rev Immunol 201313(6) 397-311) služe kao intracelularni DNK senzori. Pirin (kodiran genom MEFV) predstavlja drugu vrstu inflamazomske platforme povezane sa aktivacijom proIL-1β (Chae i dr., Immunity 34, 755-768, 2011).
[0055] Zahtevanje sastavljanja inflamazomske platforme da bi se postigla aktivacija i oslobađanje IL-1β i IL-18 iz monocita i makrofaga obezbeđuje da se njihova proizvodnja pažljivo organizuje kroz proces u 2 koraka. Prvo, ćelija mora naići na primarni ligand (kao što je ligand TLR4 receptora LPS, ili inflamatorni citokin kao što je TNFα) koji dovodi do NFkB zavisne transkripcije NLRP3, pro-IL-1β i pro-IL-18. Novo prevedeni procitokini ostaju intracelularni i neaktivni osim ako ćelije koje proizvode ne naiđu na drugi signal koji vodi do aktivacije inflamazomske skele i sazrevanja prokapaze-1.
[0056] Pored proteolitičke aktivacije pro-IL-1β i pro-IL-18, aktivna kaspaza-1 takođe pokreće oblik inflamatorne ćelijske smrti poznat kao piroptoza kroz cepanje gasdermina-D. Piroptoza omogućava da se zreli oblici IL-1β i IL-18 eksternalizuju zajedno sa oslobađanjem molekula alarmina (jedinjenja koja promovišu upalu i aktiviraju urođeni i adaptivni imunitet), kao što su proteini grupe 1 velike pokretljivosti (HMGB1), IL-33, i IL-1α.
[0057] Iako se čini da je aktivacija inflamazoma evoluirala kao važna komponenta imuniteta domaćina na patogene, NLRP3 inflamazom je jedinstven po svojoj sposobnosti da se aktivira kao odgovor na endogene i egzogene sterilne signale opasnosti. Mnogi takvi sterilni signali su razjašnjeni, a njihovo formiranje je povezano sa specifičnim bolesnim stanjima. Na primer, kristali mokraćne kiseline pronađeni kod pacijenata sa gihtom su efikasni pokretači aktivacije NLRP3. Slično tome, kristali holesterola koji se nalaze kod aterosklerotičnih pacijenata takođe mogu promovisati aktivaciju NLRP3. Prepoznavanje uloge sterilnih signala opasnosti kao aktivatora NLRP3 dovelo je do toga da su IL-1β i IL-18 uključeni u različite patofiziološke indikacije obuhvatajući metaboličke, fiziološke, inflamatorne, hematološke i imunološke poremećaje.
[0058] Veza sa ljudskom bolešću je najbolji primer otkrića da mutacije u genu NLRP3 koje dovode do povećanja funkcije daju niz autoinflamatornih stanja zajednički poznatih kao periodični sindromi povezani sa kriopirinom (CAPS) obuhvatajući porodični autoinflamatorni sindrom prehlade (FCAS), Muckle-Wellsov sindrom (MWS) i neonatalnu multisistemsku inflamatornu bolest (NOMID) (Hoffman i dr., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305). Slično, sterilnim medijatorom indukovana aktivacija NLRP3 je implicirana u širokom spektru poremećaja obuhvatajući degeneraciju zglobova (giht, reumatoidni artritis, osteoartritis), kardiometabolički (dijabetes tipa 2, ateroskleroza, hipertenzija), centralni nervni sistem (Alchajmerova bolest, Parkinsova bolest, multipla skleroza), gastrointestinalni trakt (Kronova bolest, ulcerozni kolitis), pluća (hronična opstruktivna bolest pluća, astma) i fibrozu (ne alkoholna masna bolest jetre, ne alkoholna hepatosteatoza, idiopatska plućna fibroza). Dalje se veruje da aktivacija NLRP3 promoviše upalu bubrega i na taj način doprinosi hroničnoj bolesti bubrega (CKD).
[0059] Trenutne opcije lečenja za bolesti gde je IL-1 impliciran kao faktor koji doprinosi patogenezi obuhvataju antagonista IL-1 receptora anakinra, fuzioni konstrukt koji sadrži Fc ekstracelularnih domena IL-1 receptora i proteinski dodatak IL-1 receptora (rilonacept) i anti-IL-1β monoklonsko antitelo kanakinumab. Na primer, kanakinumab je licenciran za CAPS, periodični sindrom povezan sa receptorom faktora tumorske nekroze (TRAPS), sindrom hiperimunoglobulina D (HIDS)/ deficijenciju mevalonat kinaze (MKD), porodičnu mediteransku groznicu (FMF) i giht.
[0060] Prijavljeno je da neki mali molekuli inhibiraju funkciju inflamazoma NLRP3. Gliburid je, na primer, specifičan inhibitor aktivacije NLRP3, iako u mikromolarnim koncentracijama koje su malo verovatno dostižne in vivo. Izveštava se da nespecifični agensi kao što su partenolid, Bay 11-7082, i 33,4-metilendioksi-β- nitrostiren ometaju aktivaciju NLRP3, ali se očekuje da imaju ograničenu terapeutsku korisnost zbog zajedničke strukturne karakteristike koja se sastoji od olefina aktiviranog supstitucijom sa grupom koja povlači elektrone; ovo može dovesti do nepoželjnog formiranja kovalentnih adukata sa tiol grupama koje nose proteine. Izveštava se da brojni prirodni proizvodi, na primer β-hidroksibutirat, sulforafan, kvercetin i salvijanolna kiselina, potiskuju aktivaciju NLRP3. Slično tome, prijavljeno je da brojni efektori/modulatori drugih molekularnih ciljeva ometaju aktivaciju NLRP3, obuhvatajući agoniste receptora spregnutog sa G-proteinom TGR5, inhibitore natrijum-glukoze kotransportnog epigliflozina, antagoniste dopaminskog receptora A-68930, fluoksetina kao inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina, fenamat nesteroidne antiinflamatorne lekove i blokator β-adrenergičkih receptora nebivolol. Ostaje da se utvrdi korisnost ovih molekula kao terapeutika za hronično lečenje inflamatornih poremećaja zavisnih od NLRP3. Serija molekula koji sadrže sulfonilureu prethodno je identifikovana kao moćni i selektivni inhibitori posttranslacione obrade pro-IL-1β (Perregaux i dr., J Pharmacol. Exp. Ther.299, 187-197, 2001). Primer molekula CP-456,773 iz ovog rada je nedavno okarakterisan kao specifični inhibitor aktivacije NLRP3 (Coll i dr., Nat Med 21.3 (2015): 248-255.).
[0061] Otkriće se odnosi na jedinjenja korisna za specifičnu modulaciju NLRP3 zavisnih ćelijskih procesa. Posebno su poželjna jedinjenja sa poboljšanim fizičko-hemijskim, farmakološkim i farmaceutskim svojstvima u odnosu na postojeća jedinjenja koja moduliraju NLRP3.
Definicije
[0062] Osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i zahtevima imaju sledeća značenja koja su pomenuta u nastavku.
[0063] Treba razumeti da reference na "lečenje" ili "tretman" obuhvataju ublažavanje utvrđenih simptoma stanja. „Lečenje“ ili „tretman“ stanja, poremećaja ili stanja stoga obuhvata: (1) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja ili stanja koje se razvija kod čoveka koji može biti zahvaćen ili predisponiran za to stanje, poremećaj ili stanje, ali još ne doživljava ili ne pokazuje kliničke ili subkliničke simptome stanja, poremećaja ili stanja, (2) inhibiranje stanja, poremećaja ili stanja, odnosno zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog relapsa (u slučaju tretmana održavanja) ili najmanje jedan njegov klinički ili subklinički simptom, ili (3) olakšavanje ili ublažavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije stanja, poremećaja ili stanja ili bar jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.
[0064] "Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja je, kada se daje sisaru za lečenje bolesti, dovoljna da utiče na takav tretman bolesti. "Terapeutski efikasna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine i starosti, težine, itd., sisara koji se leči.
[0065] Kako se ovde koristi, "alkil", "C1, C2, C3, C4, C5ili C6alkil" ili "C1-C6alkil" namenjen je da obuhvata C1, C2, C3, C4, C5ili C6ravnolančane (linearne) zasićene alifatične ugljovodonične grupe i C3, C4, C5ili C6razgranate zasićene alifatične ugljovodonične grupe. Na primer, C1-C6alkil namenjen je da obuhvata C1, C2, C3, C4, C5i C6alkilne grupe. Primeri alkila obuhvataju delove koji imaju od jednog do šest atoma ugljenika, kao što su, ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil ili nheksil. U nekim realizacijama, ravnolančani ili razgranati alkil ima šest ili manje atoma ugljenika (npr., C1-C6za ravan lanac, C3-C6za razgranati lanac), a u drugoj realizaciji, ravan ili razgranati alkil ima četiri ili manje atoma ugljenika.
[0066] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični ili policiklični ugljovodonik (npr., kondenzovani, premošćeni ili spiro prstenovi) koji ima 3 do 30 atoma ugljenika (npr., C3-C12, C3-C10, ili C3-C8). Primeri cikloalkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, i adamantil. U nekim realizacijama, cikloalkil je heksahidroindacenil.
[0067] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkil" se odnosi na zasićeni ili delimično nezasićeni 3-8-člani monociklični, 7-12-eročlani biciklični (kondenzovani, premošćeni ili spiro prstenovi), ili 11-14-eročlani triciklični sistem prstenova (kondenzovani, premošćeni ili spiro prstenovi) koji imaju jedan ili više heteroatoma (kao što su O, N, S, P, ili Se), npr., 1 ili 1-2 ili 1-3 ili 1-4 ili 1-5 ili 1-6 heteroatoma, ili npr. , 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 heteroatoma, koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, osim ako nije drugačije naznačeno. Primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, dioksanil, tetrahidrofuranil, izoindolinil, indolinil, imidazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, triazolidinil, oksiranil, azetidinil, oksetanil, tietanil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, piranil, morfolinil, tetrahidrotiopiranil, 1,4-diazepanil, 1,4-oksazepanil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptanil, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptanil, 2,6-diazaspiro[3.3]heptanil, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekanil, 1,4-dioksaspiro[4.5]dekanil, 1-oksaspiro[4.5]dekanil, 1-azaspiro[4.5]dekanil, 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-izobenzofuran]-il, 7'H-spiro[cikloheksan-1,5'-furo[3,4-b]piridin]-il, 3'H-spiro[cikloheksan-1,1'-furo[3,4-c]piridin]-il, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il, 1,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirazolil, 3,4,5,6,7,8-heksahidropirido[4,3-d]pirimidinil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidinil, 2-azaspiro[3.3]heptanil, 2-metil-2-azaspiro[3.3]heptanil, 2-azaspiro[3.5]nonanil, 2-metil-2-azaspiro[3.5]nonanil, 2-azaspiro[4.5]dekanil, 2-metil-2-azaspiro[4.5]dekanil, 2-oksa-azaspiro[3.4]oktanil, 2-oksa-azaspiro[3.4]oktan-6-il, i slično. U slučaju multicikličnih nearomatičnih prstenova, samo jedan od prstenova treba da bude nearomatičan (npr., 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil ili 2,3-dihidroindole).
[0068] Kako se ovde koristi, termin "opciono supstituisani alkil" se odnosi na nesupstituisani alkil ili alkil koji ima naznačene supstituente koji zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više ugljenika ugljovodonične okosnice. Takvi supstituenti mogu obuhvatati, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (obuhvatajući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (obuhvatajući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatični ili heteroaromatični deo.
[0069] Kako se ovde koristi, termin "alkenil" obuhvata nezasićene alifatične grupe analogne po dužini i mogućoj supstituciji alkilima opisanim iznad, ali koje sadrže najmanje jednu dvostruku vezu. Na primer, izraz "alkenil" obuhvata alkenil grupe ravnog lanca (npr., etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil), i razgranate alkenil grupe. U određenim realizacijama, ravnolančana ili razgranata alkenil grupa ima šest ili manje atoma ugljenika u svojoj okosnici (npr., C2-C6za ravan lanac, C3-C6za razgranati lanac). Termin "C2-C6" obuhvata alkenilne grupe koje sadrže dva do šest atoma ugljenika. Termin "C3-C6" obuhvata alkenilne grupe koje sadrže tri do šest atoma ugljenika.
[0070] Kako se ovde koristi, termin "opciono supstituisani alkenil" se odnosi na nesupstituisani alkenil ili alkenil koji imaju naznačene supstituente koji zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više atoma ugljenika u ugljovodoničnoj okosnici. Takvi supstituenti mogu uključivati, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (obuhvatajući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (obuhvatajući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, heterociklil, alkilaril, ili aromatični ili heteroaromatični deo.
[0071] Kako se ovde koristi, termin "alkinil" obuhvata nezasićene alifatične grupe analogne po dužini i mogućoj supstituciji alkilima opisanim iznad, ali koje sadrže najmanje jednu trostruku vezu. Na primer, "alkinil" obuhvata alkinil grupe ravnog lanca (npr., etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil, decinil), i razgranate alkinil grupe. U određenim realizacijama, ravnolančana ili razgranata alkinil grupa ima šest ili manje atoma ugljenika u svojoj okosnici (npr., C2-C6za ravan lanac, C3-C6za razgranati lanac). Termin "C2-C6" obuhvata alkinil grupe koje sadrže dva do šest atoma ugljenika. Termin "C3-C6" obuhvata alkinil grupe koje sadrže tri do šest atoma ugljenika. Kako se ovde koristi, "C2-C6alkenilenski linker" ili "C2-C6alkinilenski linker" namenjen je da obuhvata C2, C3, C4, C5ili C6lančane (linearne ili razgranate) dvovalentne nezasićene alifatične ugljovodonične grupe. Na primer, C2-C6alkenilenski linker namenjen je da obuhvata C2, C3, C4, C5i C6alkenilenske linker grupe.
[0072] Kako se ovde koristi, termin ""opciono supstituisani alkinil" se odnosi na nesupstituisani alkinil ili alkinil koji ima naznačene supstituente koji zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više atoma ugljenika u ugljovodoničnoj okosnici. Takvi supstituenti mogu obuhvatati, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (obuhvatajući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (obuhvatajući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatični ili heteroaromatični deo.
[0073] Drugi opciono supstituisani delovi (kao što su opciono supstituisani cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril) obuhvataju i nesupstituisane delove i delove koji imaju jedan ili više naznačenih supstituenata. Na primer, supstituisani heterocikloalkil obuhvata one supstituisane sa jednom ili više alkilnih grupa, kao što su 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil i 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil.
[0074] Kako se ovde koristi, termin "aril" obuhvata grupe sa aromatičnošću, koje obuhvataju "konjugovane" ili multiciklične sisteme sa jednim ili više aromatičnih prstenova i ne sadrže nijedan heteroatom u strukturi prstena. Termin aril obuhvata i jednovalentne i dvovalentne vrste. Primeri arilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fenil, bifenil, naftil i slično. Pogodno, aril je fenil.
[0075] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" namenjen je da obuhvata stabilne 5-, 6-, ili 7-eročlane monociklične ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11- ili 12-eročlane biciklične aromatične heterociklične prstenove koji se sastoje od atoma ugljenika i jednog ili više heteroatoma, npr., 1 ili 1-2 ili 1-3 ili 1-4 ili 1-5 ili 1-6 heteroatoma, ili npr., 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 heteroatoma, koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituenti, kako je definisano). Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, gde p = 1 ili 2). Treba napomenuti da ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklu nije veći od 1. Primeri heteroarilnih grupa su pirol, furan, tiofen , tiazol, izotiazol , imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oksazol, izoksazol piridin, pirazin, piridazin, pirimidin i slično.
[0076] Dalje, termini "aril" i "heteroaril" obuhvataju multiciklične arilne i heteroarilne grupe, npr . triciklične, biciklične, npr. naftalen, benzoksazol, benzodioksazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofen, hinolin, izohinolin, naftidin, indol, benzofuran, purin, benzofuran, deazapurin, indolizin.
[0077] Cikloalkilni, heterocikloalkilni, arilni ili heteroarilni prsten može biti supstituisan na jednoj ili više pozicija u prstenu (npr. ugljenik koji gradi prsten ili heteroatom kao što je N) sa takvim supstituentima kao što je gore opisano, na primer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkoksi, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, alkilaminokarbonil, aralkilaminokarbonil, alkenilaminokarbonil, alkilkarbonil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkiltiokarbonil, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (obuhvatajući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (obuhvatajući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfati, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatični ili heteroaromatični deo. Arilne i heteroarilne grupe takođe mogu biti kondenzovane ili premoštene sa alicikličnim ili heterocikličnim prstenovima, koji nisu aromatični tako da grade multiciklični sistem (npr., tetralin, metilendioksifenil kao što je benzo[d][1,3]dioksol-5-il).
[0078] Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan" znači da je bilo koji jedan ili više atoma vodonika na naznačenom atomu zamenjen izborom iz naznačenih grupa, pod uslovom da nije prekoračena normalna valencija naznačenog atoma i da je supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem. Kada je supstituent okso ili keto (tj., =O), tada se 2 atoma vodonika na atomu zamenjuju. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim delovima. Dvostruke veze u prstenu, kako se ovde koriste, su dvostruke veze koje se formiraju između dva susedna atoma u prstenu (npr., C=C, C=N ili N=N). "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" označavaju jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulaciju u efikasan terapeutski agens.
[0079] Kada se pokaže da veza za supstituent prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent naveden bez navođenja atoma preko kojeg je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvoj formuli. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene, ali samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0080] Kada se bilo koja promenljiva (npr., R) pojavljuje više puta u bilo kom konstituentu ili formuli za jedinjenje, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako se pokaže da je grupa supstituisana sa 0-2 R ostatka, onda grupa može opciono biti supstituisana sa najviše dva R ostatka i R se pri svakom pojavljivanju bira nezavisno od definicije R. Takođe, dozvoljene su kombinacije supstituenata i/ili varijabli, ali samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.
[0081] Kako se ovde koristi, termin "hidroksi" ili "hidroksil" obuhvata grupe sa -OH ili -O-.
[0082] Kako se ovde koristi, termin "halo" ili "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod.
[0083] Kako se ovde koristi, termin "alkoksi" ili "alkoksil" obuhvata supstituisane i nesupstituisane grupe alkil, alkenil i alkinil kovalentno vezane za atom kiseonika. Primeri alkoksi grupa ili alkoksi radikala obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, butoksi i pentoksi grupe. Primeri supstituisanih alkoksi grupa obuhvataju halogenovane alkoksi grupe. Alkoksi grupe mogu biti supstituisane se grupama kao što su alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (obuhvatajući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (obuhvatajući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatične ili heteroaromatične delove. Primeri halogenom supstituisanih alkoksi grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, hlorometoksi, dihlorometoksi i trihlorometoksi.
[0084] Kako se ovde koristi izrazi "jedan ili više od A, B, ili C," "jedan ili više A, B, ili C," "jedan ili više od A, B, i C," "jedan ili više A, B, i C," " izabrani iz grupe koju čine A, B, i C", " izabrani od A, B, i C", i slično se koriste naizmenično i svi se odnose na izbor iz grupe koji se sastoji od A, B i/ili C, tj. jednog ili više A, jednog ili više B, jednog ili više C, ili bilo koje njihove kombinacije, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0085] Podrazumeva se da ovo otkriće obezbeđuje postupke za sintezu jedinjenja iz bilo koje od ovde opisanih formula. Ovo otkriće takođe daje detaljne postupke za sintezu različitih otkrivenih jedinjenja iz ovog pronalaska prema sledećim šemama kao i onima prikazanim u Primerima.
[0086] Podrazumeva se da se, u celom opisu, gde su kompozicije opisane kao da imaju, obuhvataju ili sadrže specifične komponente, smatra da se kompozicije takođe sastoje u suštini od, ili sadrže navedene komponente. Slično, gde su postupci ili procesi opisani kao da imaju, obuhvataju ili sadrže specifične procesne korake, procesi se takođe u suštini sastoje od, ili sadrže navedene korake obrade. Dalje, treba razumeti da je redosled koraka ili redosled za izvođenje određenih radnji nebitan sve dok pronalazak ostaje upotrebljiv. Štaviše, dva ili više koraka ili radnji se mogu sprovesti istovremeno.
[0087] Podrazumeva se da sintetički procesi prema pronalasku mogu tolerisati širok spektar funkcionalnih grupa, stoga se mogu koristiti različiti supstituisani početni materijali. Postupci generalno obezbeđuju željeno konačno jedinjenje na ili blizu kraja celokupnog procesa, iako može biti poželjno u određenim slučajevima da se jedinjenje dalje konvertuje u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0088] Podrazumeva se da se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu pripremiti na različite načine korišćenjem komercijalno dostupnih polaznih materijala, jedinjenja poznatih u literaturi, ili od lako pripremljenih intermedijera, primenom standardnih sintetičkih metoda i procedura koje su poznate onima koji su kvalifikovani u ovoj oblasti, ili koji će biti očigledni kvalifikovanom licu u svetlu predmetnog otkrića. Standardni sintetički postupci i procedure za pripremu organskih molekula i transformacije funkcionalnih grupa i manipulacije mogu se dobiti iz relevantne naučne literature ili iz standardnih udžbenika iz ove oblasti. Iako nisu ograničeni na jedan ili više izvora, klasični tekstovi kao što su Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5. izdanje, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH izdanja (1989); L. Fieser i M. Fieser, Fieser i Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1994); i L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1995) su korisni i priznati referentni udžbenici organske sinteze koji su poznati stručnjacima.
[0089] Stručnjak u ovoj oblasti će primetiti da, tokom ovde opisanih reakcionih sekvenci i sintetičkih šema, redosled određenih koraka može da se promeni, kao što je uvođenje i uklanjanje zaštitnih grupa. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da određene grupe mogu zahtevati zaštitu od reakcionih uslova korišćenjem zaštitnih grupa. Zaštitne grupe se takođe mogu koristiti za razlikovanje sličnih funkcionalnih grupa u molekulima. Spisak zaštitnih grupa i način na koji se te grupe uvode i uklanjaju mogu se naći u Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons: New York, 1999.
[0090] Podrazumeva se da, osim ako nije drugačije navedeno, bilo koji opis postupka lečenja obuhvata upotrebu jedinjenja za obezbeđivanje takvog tretmana ili profilakse kao što je ovde opisano, kao i upotrebu jedinjenja za pripremu leka za lečenje ili sprečavanje takvog stanja. Tretman obuhvata lečenje ljudi ili neljudskih životinja obuhvatajući glodare i druge modele bolesti.
[0091] Kako se ovde koristi, termin "subjekt" je zamenljiv sa izrazom "subjekt kome je to potrebno, a oba se odnose na subjekta koji ima bolest ili ima povećan rizik od razvoja bolesti. "Subjekt" obuhvata sisara. Sisar može biti npr. čovek ili odgovarajući sisar koji nije čovek, kao što je primat, miš, pacov, pas, mačka, krava, konj, koza, kamila, ovca ili svinja. Subjekt takođe može biti ptica ili živina. U jednom aspektu, sisar je čovek. Subjekt kom je to potrebno može biti onaj kome je prethodno dijagnostikovan ili identifikovan poremećaj imprintinga. Subjekat kom je to potrebno može takođe biti onaj koji ima (npr. pati od) poremećaj imprintinga. Alternativno, subjekt kom je to potrebno može biti onaj koji ima povećan rizik od razvoja poremećaja imprintinga u odnosu na populaciju u celini (tj. subjekt koji je predisponiran za razvoj poremećaja imprintinga u odnosu na populaciju u celini). Subjekt kom je to potrebno može imati refraktorni ili rezistentni poremećaj (tj. poremećaj koji ne reaguje ili još nije reagovao na tretman). Subjekt može biti otporan na početku lečenja ili može postati rezistentan tokom lečenja. U nekim realizacijama, subjekt kom je to potrebno je primio i nije reagovao na sve poznate efikasne terapije za poremećaj imprintinga. U nekim realizacijama, subjekt kom je to potrebno je primio najmanje jednu prethodnu terapiju. U poželjnom izvođenju, subjekt ima poremećaj imprintinga.
[0092] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "lečenje" opisuje upravljanje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja i obuhvata primenu jedinjenja prema ovom pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, polimorfa ili solvata, za ublažavanje simptoma ili komplikacija bolesti, stanja ili poremećaja, ili za eliminaciju bolesti, stanja ili poremećaja. Termin "tretman" takođe može uključiti tretman ćelije in vitro ili životinjski model.
[0093] Podrazumeva se da jedinjenje iz ovog otkrića, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, polimorf ili solvat, mogu ili takođe mogu da se koriste za prevenciju relevantne bolesti, stanja ili poremećaja, ili da se koriste za identifikaciju odgovarajućih kandidata za takve svrhe.
[0094] Kako se ovde koristi, termin "sprečavanje", "sprečiti" ili "zaštita od" opisuje smanjenje ili eliminisanje početka simptoma ili komplikacija takve bolesti, stanja ili poremećaja.
[0095] Podrazumeva se da se stručnjak u ovoj oblasti može pozvati na opšte referentne tekstove za detaljne opise poznatih tehnika o kojima se ovde raspravlja ili ekvivalentnih tehnika. Ovi tekstovi obuhvataju Ausubel i dr., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (2005); Sambrook i dr., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3. izdanje), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan i dr., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna i dr., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl i dr., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18. izdanje (1990). Ovi tekstovi se, naravno, takođe mogu pozivati na stvaranje ili korišćenje aspekta otkrića.
[0096] Podrazumeva se da ovo otkriće takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže bilo koje jedinjenje koje je ovde opisano u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem.
[0097] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutska kompozicija" je formulacija koja sadrži jedinjenja iz ovog otkrića u obliku pogodnom za davanje subjektu. U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija je u rasutom stanju ili u jediničnom doznom obliku. Jedinični dozni oblik je bilo koji od različitih oblika, obuhvatajući, na primer, kapsulu, vrećicu za intravensku upotrebu, tabletu, pumpu na aerosolnom inhalatoru ili bočicu. Količina aktivnog sastojka (npr., formulacija otkrivenog jedinjenja ili njegove soli, hidrata, solvata ili izomera) u jediničnoj dozi kompozicije je efikasna količina i varira u skladu sa određenim tretmanom koji je uključen. Stručnjak u ovoj oblasti će razumeti da je ponekad potrebno napraviti rutinske varijacije doze u zavisnosti od starosti i stanja pacijenta. Doziranje će takođe zavisiti od načina primene. Razmatrani su različiti putevi, obuhvatajući oralni, plućni, rektalni, parenteralni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni, intraperitonealni, inhalacioni, bukalni, sublingvalni, intrapleuralni, intratekalni, intranazalni i slično. Oblici doziranja za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju prahove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. U jednoj realizaciji, aktivno jedinjenje se meša pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili propelantima koji su potrebni.
[0098] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na ona jedinjenja, anjone, katjone, materijale, kompozicije, nosače i/ili dozne oblike koji su, u okviru normalne medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0099] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava ekscipijent koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjna, i obuhvata ekscipijent koji je prihvatljiv za upotrebu u veterini kao i za farmaceutsku upotrebu kod ljudi. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" kako se koristi u specifikaciji i zahtevima obuhvata i jedan i više od jednog takvog ekscipijenta.
[0100] Podrazumeva se da je farmaceutska kompozicija prema pronalasku formulisana tako da bude kompatibilna sa nameravanim putem davanja. Primeri puteva primene obuhvataju parenteralnu, npr. intravensku, intradermalnu, subkutanu, oralnu (npr., inhalaciju), transdermalnu (topikalnu) i transmukoznu primenu. Rastvori ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu ili subkutanu primenu mogu uključivati sledeće komponente: sterilni razblaživač kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksna ulja, polietilen glikole, glicerin, propilen glikol ili druge sintetičke rastvarače; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidanse kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatne agense kao što su etilendiamin tetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati, i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. pH se može podesiti kiselinama ili bazama, kao što su hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid. Parenteralni preparat se može staviti u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili staklene ili plastične bočice za više doza.
[0101] Podrazumeva se da se jedinjenje ili farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska može primeniti na subjekta u mnogim dobro poznatim postupcima koje se trenutno koriste za hemoterapeutski tretman. Na primer, jedinjenje prema pronalasku može se ubrizgati u krvotok ili telesne šupljine ili uzeti oralno ili naneti na kožu pomoću flastera. Odabrana doza treba da bude dovoljna da predstavlja efikasan tretman, ali ne toliko visoka da izazove neprihvatljive neželjene efekte. Bolesna stanja (npr. poremećaji imprintinga i slično) i zdravlje pacijenta bi poželjno trebalo pažljivo pratiti tokom i u razumnom periodu posle tretmana.
[0102] Kako se ovde koristi, termin "terapeutski efikasna količina", odnosi se na količinu farmaceutskog agensa za lečenje, poboljšanje ili prevenciju identifikovane bolesti ili stanja, ili za ispoljavanje terapeutskog ili inhibitornog efekta koji se može otkriti. Efekat se može detektovati bilo kojim postupkom analize koji je poznat u tehnici. Precizna efektivna količina za subjekta zavisiće od njegove telesne težine, veličine i zdravlja; prirode i obima stanja; i terapeutika ili kombinacije terapeutika odabranih za primenu. Terapeutski efikasne količine za datu situaciju mogu se odrediti rutinskim eksperimentisanjem koje je u okviru veštine i procene kliničara. U poželjnom aspektu, bolest ili stanje koje treba lečiti je poremećaj imprintinga.
[0103] Podrazumeva se da, za bilo koje jedinjenje, terapeutski efikasna količina može biti prvobitno procenjena ili u testovima ćelijske kulture, npr. neoplastičnih ćelija, ili na životinjskim modelima, obično pacovima, miševima, zečevima, psima ili svinjama. Životinjski model se takođe može koristiti za određivanje odgovarajućeg opsega koncentracije i načina primene. Takve informacije se zatim mogu koristiti za određivanje korisnih doza i puteva primene kod ljudi. Terapijska/profilaktička efikasnost i toksičnost se mogu odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., ED50(doza koja je terapeutski efikasna u 50% populacije) i LD50(doza koja je smrtonosna za 50% populacije). Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i može se izraziti kao odnos, LD50/ED50. Poželjne su farmaceutske kompozicije koje pokazuju velike terapeutske indekse. Doziranje može da varira unutar ovog opsega u zavisnosti od primenjenog doznog oblika, osetljivosti pacijenta i načina primene.
[0104] Doziranje i primena se prilagođavaju tako da obezbede dovoljne nivoe aktivnog(ih) agensa ili da održe željeni efekat. Faktori koji se mogu uzeti u obzir obuhvataju ozbiljnost stanja bolesti, opšte zdravlje subjekta, starost, težinu i pol subjekta, ishranu, vreme i učestalost primene, kombinaciju lekova, osetljivost na reakcije i toleranciju/odgovor na terapiju. Farmaceutske kompozicije dugog dejstva mogu se davati svaka 3 do 4 dana, svake nedelje ili jednom u dve nedelje u zavisnosti od poluživota i brzine klirensa određene formulacije.
[0105] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivna jedinjenja ovog otkrića mogu se proizvesti na način koji je opšte poznat, npr., pomoću procesa konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulacije, pravljenja dražeja, reduciranja u fini prah ili glatku pastu, emulgovanja, kapsuliranja, hvatanja ili liofilizacije. Farmaceutske kompozicije se mogu formulisati na uobičajen način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijente i/ili pomoćne supstance koje olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu farmaceutski koristiti. Naravno, odgovarajuća formulacija zavisi od odabranog načina primene.
[0106] Farmaceutske kompozicije pogodne za injektabilnu upotrebu obuhvataju sterilne vodene rastvore (gde su rastvorljive u vodi) ili disperzije i sterilne prahove za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora za injekcije ili disperzije. Za intravenoznu primenu, pogodni nosači obuhvataju fiziološki rastvor, bakteriostatsku vodu, Cremophor EL<™>(BASF, Parsippany, N.J.) ili fiziološki rastvor sa fosfatnim puferom (PBS). U svim slučajevima, kompozicija mora biti sterilna i treba da bude tečna u meri u kojoj postoji mogućnost lakog ubrizgavanja. Mora biti stabilna u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićena od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično), i njihove pogodne smeše. Odgovarajuća tečnost se može održavati, na primer, upotrebom premaza kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se postići raznim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, askorbinska kiselina, timerosal i sl. U mnogim slučajevima biti će poželjno u kompoziciju uključiti izotonične agense, na primer, šećere, polialkohole kao što su manitol i sorbitol, i natrijum hlorid. Produžena apsorpcija kompozicija za injekcije može se postići uključivanjem u kompoziciju sredstva koje odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.
[0107] Sterilni rastvori za injekcije se mogu pripremiti ugradnjom aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim ili kombinacijom sastojaka nabrojanih iznad, prema potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju ugrađivanjem aktivnog jedinjenja u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, postupci pripreme su sušenje u vakuumu i sušenje zamrzavanjem koje daje prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno filtriranog rastvora istog.
[0108] Oralne kompozicije generalno obuhvataju inertni razblaživač ili jestivi farmaceutski prihvatljiv nosač. Mogu se staviti u želatinske kapsule ili komprimovati u tablete. U svrhu oralne terapeutske primene, aktivno jedinjenje se može ugraditi sa ekscipijentima i koristiti u obliku tableta, pastila ili kapsula. Oralne kompozicije se takođe mogu pripremiti korišćenjem tečnog nosača za upotrebu kao vodica za ispiranje usta, pri čemu se jedinjenje u tečnom nosaču primenjuje oralno i iskašljava ili guta. Farmaceutski kompatibilni vezivni agensi i/ili pomoćni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije. Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant gume ili želatin; ekscipijent kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za dezintegraciju kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili Sterotes; sredstvo za klizanje kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili arome kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže.
[0109] Za primenu inhalacijom, jedinjenja se isporučuju u obliku aerosolnog spreja iz posude pod pritiskom ili dispenzera, koji sadrži pogodan propelant, npr. gas kao što je ugljen-dioksid, ili nebulizator.
[0110] Sistemska primena takođe može biti transmukoznim ili transdermalnim putem. Za transmukoznu ili transdermalnu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koja se prožima. Takvi penetranti su generalno poznati u tehnici i obuhvataju, na primer, za transmukoznu primenu, deterdžente, žučne soli i derivate fuzidne kiseline. Transmukozna primena se može postići upotrebom nazalnih sprejeva ili supozitorija. Za transdermalnu primenu, aktivna jedinjenja se formulišu u masti, meleme, gelove ili kreme kao što je opšte poznato u stanju tehnike.
[0111] Aktivna jedinjenja se mogu pripremiti sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji će zaštititi jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, koja obuhvata implantate i mikrokapsulirane sisteme za oslobađanje. Mogu se koristiti biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što su etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri i polimlečna kiselina. Postupci za pripremu takvih formulacija biti će očigledni stručnjacima u ovoj oblasti. Materijali se takođe mogu komercijalno nabaviti od Alza Corporation i Nova Pharmaceuticals, Inc. Lipozomske suspenzije (uključujući lipozome ciljane na inficirane ćelije sa monoklonskim antitelima na virusne antigene) se takođe mogu koristiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti prema metodama poznatim stručnjacima, na primer, kao što je opisano u US Pat. br.
4,522,811.
[0112] Posebno je korisno formulisati oralne ili parenteralne kompozicije u obliku jedinične doze radi lakše primene i uniformnosti doziranja. Oblik jedinične doze kako se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za subjekta koji se leči; svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacije za oblike jedinične doze iz pronalaska su diktirane i direktno zavise od jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i posebnog terapeutskog efekta koji treba da se postigne.
[0113] U terapijskim primenama, doze farmaceutskih kompozicija koje se koriste u skladu sa otkrićem variraju u zavisnosti od agensa, starosti, težine i kliničkog stanja pacijenta primaoca, kao i iskustva i procene kliničara ili praktičara koji primenjuje lek, između ostalih faktora koji utiču na izabranu dozu. Generalno, doza treba da bude dovoljna da dovede do usporavanja, i poželjno regresije, simptoma poremećaja imprintinga i takođe poželjno da izazove potpunu regresiju poremećaja imprintinga. Doze se mogu kretati od oko 0,01 mg/kg dnevno do oko 5000 mg/kg dnevno. U poželjnim aspektima, doze mogu da se kreću od oko 1 mg/kg dnevno do oko 1000 mg/kg dnevno. U jednom aspektu, doza će biti u opsegu od oko 0,1 mg/dan do oko 50 g/dan; oko 0,1 mg/dan do oko 25 g/dan; oko 0,1 mg/dan do oko 10 g/dan; oko 0,1 mg do oko 3 g/dan; ili oko 0,1 mg do oko 1 g/dan, u pojedinačnim, podeljenim ili kontinuiranim dozama (koja doza se može prilagoditi težini pacijenta u kg, površini tela u m<2>, i starosti u godinama). Efikasna količina farmaceutskog agensa je ona koja obezbeđuje objektivno prepoznatljivo poboljšanje kao što je primetio kliničar ili drugi kvalifikovani posmatrač. Poboljšanje preživljavanja i rasta ukazuje na regresiju. Kako se ovde koristi, izraz "efikasna doza" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja koja proizvodi željeni biološki efekat u subjektu ili ćeliji.
[0114] Podrazumeva se da farmaceutske kompozicije mogu biti uključene u kontejner, pakovanje ili dozator zajedno sa uputstvima za primenu.
[0115] Podrazumeva se da, pošto su jedinjenja iz ovog pronalaska sposobna da dalje formiraju soli, svi ovi oblici su takođe obuhvaćeni obimom pronalaska za koji se traži zaštita.
[0116] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate jedinjenja prema ovom pronalasku gde je matično jedinjenje modifikovano stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini, alkalije ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline i slično. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli obuhvataju, ali nisu ograničene na, one izvedene iz neorganskih i organskih kiselina izabranih između 2-acetoksibenzojeve, 2-hidroksietan sulfonske, sirćetne, askorbinske, benzen sulfonske, benzojeve, bikarbonske, ugljene, limunske, edetske, etan disulfonske, 1,2-etan sulfonske, fumarne, glukoheptonske, glukonske, glutaminske, glikolne, glikoljarsanilne, heksilresorcinske, hidrabaminske, bromovodonične, hlorovodonične, jodovodonične, hidroksimaleinske, hidroksinaftoične, izetionske, mlečne, laktobionske, lauril sulfonske, maleinske, jabučne, bademove, metan sulfonske, napsilne, azotne, oksalne, pamoične, pantotenske, fenilsirćetne, fosforne, poligalakturne, propionske, salicilne, stearinske, subacetne, sukcinske, sulfaminske, sulfanilne, sumporne, taninske, tartarne, toluen sulfonske, i aminokiseline koje se najčešće javljaju, npr., glicin, alanin, fenilalanin, arginin, itd.
[0117] Drugi primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju heksansku kiselinu, ciklopentan propionsku kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, malonsku kiselinu, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, 4-hlorobenzensulfonsku kiselinu, 2-naftalensulfonsku kiselinu, 4-toluensulfonsku kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, 4-metilbiciklo-[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilnu kiselinu, 3-fenilpropansku kiselinu, trimetilsirćetnu kiselinu, tercijarnu butilsirćetnu kiselinu, mukonsku kiselinu i slično. Ovo otkriće takođe obuhvata soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili zamenjen jonom metala, npr. jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično. U obliku soli, podrazumeva da odnos jedinjenja prema katjonu ili anjonu soli može biti 1:1, ili bilo koji drugi odnos osim 1:1, npr., 3:1, 2:1, 1:2, ili 1:3.
[0118] Podrazumeva se da sve reference na farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adicione oblike rastvarača (solvate) ili kristalne oblike (polimorfe) kao što je ovde definisano, iste soli.
[0119] Podrazumeva se da jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu biti pripremljena kao estri, na primer, farmaceutski prihvatljivi estri. Na primer, funkcionalna grupa karboksilne kiseline u jedinjenju može se konvertovati u odgovarajući estar, npr. metil, etil ili drugi estar. Takođe, alkoholna grupa u jedinjenju može da se konvertuje u odgovarajući estar, npr. acetat, propionat ili drugi estar.
[0120] Jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, daju se oralno, nazalno, transdermalno, plućno, inhalaciono, bukalno, sublingvalno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno, intravenozno, rektalno, intrapleuralno i intrapleuralno. U jednoj realizaciji, jedinjenje se primenjuje oralno. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati prednosti određenih puteva administracije.
[0121] Režim doziranja koji koristi jedinjenja se bira u skladu sa različitim faktorima obuhvatajući tip, vrstu, starost, težinu, pol i zdravstveno stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koje treba lečiti; put primene; bubrežnu i jetrenu funkcija pacijenta; i određeno jedinjenje ili njegovu so koja se koristi. Obično kvalifikovan lekar ili veterinar može lako da odredi i prepiše efektivnu količinu leka potrebnu za sprečavanje, suzbijanje ili zaustavljanje napredovanja stanja.
[0122] Tehnike za formulaciju i primenu otkrivenih jedinjenja iz otkrića mogu se naći u Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19. izdanje, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). U jednom aspektu, ovde opisana jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli se koriste u farmaceutskim preparatima u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju inertna čvrsta punila ili razblaživače i sterilne vodene ili organske rastvore. Jedinjenja će biti prisutna u takvim farmaceutskim kompozicijama u količinama dovoljnim da obezbede željenu količinu doze u opsegu koji je ovde opisan.
[0123] Svi ovde korišćeni procenti i odnosi, osim ako nije drugačije naznačeno, su težinski. Druge karakteristike i prednosti ovog otkrića su očigledne iz različitih primera. Dati primeri ilustruju različite komponente i metodologiju korisne u primeni ovog pronalaska. Primeri ne ograničavaju traženo otkrivanje. Na osnovu predmetnog pronalaska, kvalifikovani stručnjak može da identifikuje i primeni druge komponente i metodologiju korisne za praktikovanje ovog pronalaska.
[0124] U ovde opisanim sintetičkim šemama, jedinjenja mogu biti nacrtana sa jednom posebnom konfiguracijom radi jednostavnosti. Takve posebne konfiguracije ne treba tumačiti kao ograničavanje otkrivanja na jedan ili drugi izomer, tautomer, regioizomer ili stereoizomer, niti isključuje mešavine izomera, tautomera, regioizomera ili stereoizomera; međutim, biti će razumljivo da dati izomer, tautomer, regioizomer ili stereoizomer može imati viši nivo aktivnosti od drugog izomera, tautomera, regioizomera ili stereoizomera.
[0125] Citiranje publikacija i patentnih dokumenata nije zamišljeno kao priznanje da je bilo koje relevantno prethodno stanje tehnike, niti predstavlja bilo kakvo priznanje sadržaja ili datuma istih. Pošto je pronalazak sada opisan putem pisanog opisa, stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati da se pronalazak može praktikovati u različitim realizacijama i da prethodni opis i primeri u nastavku služe za ilustraciju, a ne za ograničavanje zahteva koji slede.
[0126] Kako se ovde koristi upotreba ovde, fraza "jedinjenje prema ovom pronalasku" odnosi se na ona jedinjenja koja su ovde otkrivena, i generički i specifično.
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska
[0127] U nekim aspektima, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule (I):
ili njegov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
R1 je:
(a) C8-C16policiklični cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim ili više R6;
(b) benzofuranil ili dihidrobenzofuranil, pri čemu je benzofuranil ili dihidrobenzofuranil opciono supstituisan sa jednim ili više R6;
(c)
R3 je H, metil ili etil, pri čemu je metil ili etil opciono supstituisan sa jednim ili više R7;
R4 je H, C1-C6alkil, -(CH2)0-3-(C3-C6cikloalkil), ili -(CH2)0-3-C5-C6aril;
R6 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, C3-C8cikloalkil, halo, okso, -OH, -CN, - NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3;
R7 je -ORs, C5-C10aril, ili 5- do 10-eročlani heteroaril, pri čemu je C5-C10aril ili 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S, pri čemu je svaki R7S nezavisno C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5- do 10-eročlani heteroaril, halo, -OH, -CN, - (CH2)0-3-NH2, -(CH2)0-3-NH(C1-C6alkil), -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3; i
R8 je C1-C6alkil ili 5- do 7-eročlani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil ili 5- do 7-eročlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0128] Podrazumeva se da, za jedinjenje Formule (I), R1, R3, R4, R6, R7, R7S, i R8 mogu svaki biti, gde je primenljivo, izabrani iz ovde opisanih grupa, i bilo koja grupa koja je ovde opisana za bilo koji od R1, R3, R4, R6, R7, R7S,i R8 može se kombinovati , gde je primenljivo, sa bilo kojom grupom koja je ovde opisana za jedan ili više ostataka od R1, R3, R4, R6, R7, R7S, i R8.
[0129] U nekim realizacijama, R1 je C8-C16policiklični cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0130] U nekim realizacijama, R1 je C9-C10biciklični cikloalkil ili C12-C16triciklični cikloalkil, pri čemu je C9-C10biciklični cikloalkil ili C12-C16triciklični cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0131] U nekim realizacijama, R1 je C9-C10biciklični cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0132] U nekim realizacijama, R1 je C9-C10biciklični cikloalkil zasićeni cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0133] U nekim realizacijama, R1 je C9-C10biciklični cikloalkil delimično zasićeni cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0134] U nekim realizacijama, R1 je C12-C16triciklični cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0135] U nekim realizacijama, R1 je C12-C16triciklični zasićeni cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0136] U nekim realizacijama, R1 je C12-C16triciklični delimično nezasićeni cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0137] U nekim realizacijama, R1 je C8-C16policiklični cikloalkil supstituisan sa jednim ili više R6.
[0138] U nekim realizacijama, R1 je adamantil, norbornil, ili biciklo[2.2.2]oktanil, pri čemu je adamantil, norbornil, ili biciklo[2.2.2]oktanil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0139] U nekim realizacijama, R1 je adamantil, norbornil, ili biciklo[2.2.2]oktanil.
[0140] U nekim realizacijama, R1 je
[0141] U nekim realizacijama, R1 je
[0142] U nekim realizacijama, R1 je heksahidroindacenil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0143] U nekim realizacijama, R1 je heksahidroindacenil.
[0144] U nekim realizacijama, R1 je
pri čemu n i nasvaki nezavisno su 0, 1, 2, ili 3.
[0145] U nekim realizacijama, R1 je
pri čemu n i nasu svaki nezavisno 0, 1, 2, ili 3.
[0146] U nekim realizacijama, R1 je
pri čemu n i nasvaki nezavisno su 0, 1, 2, ili 3, i pri čemu R6 je C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, okso, -OH, ili - CF3.
[0147] U nekim realizacijama, R1 je
pri čemu n i nasu svaki nezavisno 0, 1, 2, ili 3, i pri čemu R6 je C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, okso, -OH, ili -CF3.
[0148] U nekim realizacijama, R1 je
[0149] U nekim realizacijama, R1 je
pri čemu R6 je C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, okso, -OH, ili -CF3.
[0150] U nekim realizacijama, R1 je
[0151] U nekim realizacijama, R1 je
pri čemu R6 je C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, halo, okso, -OH, ili -CF3.
[0152] U nekim realizacijama, R1 je heksahidroindacenil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno izabrana od C1-C4alkil, C1-C6alkoksi, halo, okso, - OH, i -CF3.
[0153] U nekim realizacijama, R1 je nesupstituisani heksahidroindacenil.
[0154] U nekim realizacijama, R1 je
acijama, R1 je
li
[0157] U nekim realizacijama, R1 je
[0158] U nekim realizacijama, R1 je
[0159] U nekim realizacijama, R1 je
[0160] U nekim realizacijama, R1 je benzofuranil ili dihidrobenzofuranil, pri čemu je benzofuranil ili dihidrobenzofuranil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0161] U nekim realizacijama, R1 je benzofuranil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0162] U nekim realizacijama, R1 je dihidrobenzofuranil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
[0163] U nekim realizacijama, R1 je
[0164] U nekim realizacijama, R1 je
[0165] U nekim realizacijama, R1 je
[0166] U nekim realizacijama, R3 je H.
[0167] U nekim realizacijama, R3 nije H.
[0168] U nekim realizacijama, R3 je metil.
[0169] U nekim realizacijama, R3 je etil.
[0170] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više R7.
[0171] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksi, pri čemu je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksi.
[0172] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više metoksi.
[0173] U nekim realizacijama, R3 je
[0174] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više etoksi.
[0175] U nekim realizacijama, R3 je
[0176] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više etoksi, pri čemu je etoksi supstituisan sa jednim ili više metoksi.
[0177] U nekim realizacijama, R3 je
[0178] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više propoksi (npr., ipropoksi).
[0179] U nekim realizacijama, R3 je
[0180] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više -O-(5- do 7-eročlanim heterocikloalkilom).
[0181] U nekim realizacijama, R3 je
[0182] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više C5-C10arilom, pri čemu je C5-C10aril opciono supstituisan sa jednim ili više 5- do 10-eročlanih heteroarila ili -CN.
[0183] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više fenila, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više 5- do 10-eročlanih heteroarila ili -CN.
[0184] U nekim realizacijama, R3 je
[0185] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više fenila, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više 5- do 10-eročlanih heteroarila (npr., pirazolilom).
[0186] U nekim realizacijama, R3 je
[0187] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više fenila, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više -CN.
[0188] U nekim realizacijama, R3 je
[0189] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više 5- do 10-eročlanim heteroarilom, pri čemu je 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0190] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više piridinila, pirazolila, imidazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazolila, pri čemu je piridinil, pirazolil, imidazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0191] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više piridinila, pri čemu je piridinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0192] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više piridinila.
[0193] U nekim realizacijama, R3 je
,
[0194] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirazolila, pri čemu je pirazolil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0195] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirazolila, pri čemu je pirazolil opciono supstituisan sa jednim ili više metila, metoksi, F, Cl, -CN, -CH2-N(CH3)2, ili -CF3.
[0196] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirazolila.
[0197] U nekim realizacijama, R3 je
[0198] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirazolila, pri čemu je pirazolil supstituisan sa jednim ili više metila, metoksi, F, Cl, -CN, -CH2-N(CH3)2, ili -CF3.
[0199] U nekim realizacijama, R3 je
[0200] U nekim realizacijama, R3 je
[0201] U nekim realizacijama, R3 je
[0202] U nekim realizacijama, R3 je
[0203] U nekim realizacijama, R3 je
[0204] U nekim realizacijama, R3 je
,
[0205] U nekim realizacijama, R3 je
[0206] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više imidazolila, pri čemu je imidazolil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, - (CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0207] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više imidazolila.
[0208] U nekim realizacijama, R3 je
[0209] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više imidazolila, pri čemu je imidazolil supstituisan sa jednim ili više metila ili -CN.
[0210] U nekim realizacijama, R3 je
[0211] U nekim realizacijama, R3 je
[0212] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više piridazinila, pri čemu je piridazinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0213] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više piridazinila.
[0214] U nekim realizacijama, R3 je
[0215] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirimidinila, pri čemu je pirimidinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0216] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirimidinila.
[0217] U nekim realizacijama, R3 je
,
[0218] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirimidinila, pri čemu je pirimidinil supstituisan sa jednim ili više metila ili -CN.
[0219] U nekim realizacijama, R3 je
[0221] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirazinila, pri čemu je pirazinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0222] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirazinila.
[0223] U nekim realizacijama, R3 je
[0224] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više pirazinila, pri čemu je pirazinil supstituisan sa jednim ili više metila ili -CN.
[0225] U nekim realizacijama, R3 je
[0226] U nekim realizacijama, R3 je
[0227] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više triazolila, pri čemu je triazolil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3.
[0228] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više triazolila.
[0229] U nekim realizacijama, R3 je
[0230] U nekim realizacijama, R3 je metil supstituisan sa jednim ili više triazolila, pri čemu je triazolil supstituisan sa jednim ili više metila ili -CN.
[0231] U nekim realizacijama, R3 je
[0232] U nekim realizacijama,
, ili
[0233] U nekim realizacijama, R3 je etil supstituisan sa jednim ili više R7.
[0234] U nekim realizacijama, R3 je etil supstituisan sa jednim ili više C5-C10arila.
[0235] U nekim realizacijama, R3 je etil supstituisan sa jednim ili više fenila.
[0236] U nekim realizacijama, R3 je
[0237] U nekim realizacijama, R4 je H.
[0238] U nekim realizacijama, R4 je C1-C6alkil, -(CH2)0-3-(C3-C6cikloalkil), ili -(CH2)0-3-C5-C6aril.
[0239] U nekim realizacijama, R4 je C1-C6alkil.
[0240] U nekim realizacijama, R4 je metil, etil, propil, butil.
[0241] U nekim realizacijama, R4 je metil.
[0242] U nekim realizacijama, R4 je etil.
[0243] U nekim realizacijama, R4 je propil. U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
[0244] U nekim realizacijama, R4 je butil. U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
[0245] U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)0-3-(C3-C6cikloalkil).
[0246] U nekim realizacijama, R4 je C3-C6cikloalkil. U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
[0247] U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)1-3-(C3-C6cikloalkil). U nekim realizacijama, R4 je - CH2-(C3-C6cikloalkil). U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)2-(C3-C6cikloalkil). U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)3-(C3-C6cikloalkil).
[0248] U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
U nekim realizacijama, R4 je
[0249] U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)0-3-C5-C6aril.
[0250] U nekim realizacijama, R4 je C5-C6aril. U nekim realizacijama, R4 je
[0251] U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)1-3-C5-C6aril. U nekim realizacijama, R4 je -CH2-C5-C6aril. U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)2-C5-C6aril. U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)3-C5-C6 aril.
[0252] U nekim realizacijama, R4 je -(CH2)1-3-fenil. U nekim realizacijama, R4 je
[0253] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, ili C3-Cs cikloalkil.
[0254] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je C1-C6alkil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je metil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je etil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je propil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je butil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je pentil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je heksil.
[0255] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je C2-C6alkenil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je etenil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je propenil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je butenil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je pentenil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je heksenil.
[0256] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je C1-C6alkoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je metoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je etoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je propoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je butoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je pentoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je heksoksi.
[0257] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je C3-C8cikloalkil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je ciklopropil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je ciklobutil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je ciklopentil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je cikloheksil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je cikloheptil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je ciklooktil.
[0258] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je halo, okso, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C6alkil), - N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3.
[0259] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je halo. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je F, Cl, ili Br. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je F ili Cl. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je F. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je Cl.
[0260] U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je okso. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je - OH. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je -CN. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je - NH2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je -NH(C1-C6alkil). U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je -N(C1-C6alkil)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je -CH2F. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je -CHF2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R6 je -CF3.
[0261] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -OR8.
[0262] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je metoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je etoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je propoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je butoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je pentoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je heksoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0263] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-(5- do 7-eročlani heterocikloalkil) opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-pirolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-tetrahidrofuranil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-pirazolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-imidazolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-oksazolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-izoksazolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-dioksolanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-piperidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-tetrahidropiranil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-piperazinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-morfolinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-dioksanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-triazinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-trioksanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-azepanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je -O-diazepanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0264] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je C5-C10aril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0265] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0266] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je 5- do 6-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0267] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je 5-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je pirolil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je pirazolil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je imidazolil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je triazolil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0268] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je 6-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je piridinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je diazinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je piridazinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je pirimidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je pirazinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je triazinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je tetrazinil opciono supstituisan sa jednim R7S. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7 je pentazinil.
[0269] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, ili 5- do 10-eročlani heteroaril.
[0270] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je C1-C6alkil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je metil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je etil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je propil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je butil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je pentil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je heksil.
[0271] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je C1-C6alkoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je metoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je etoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je propoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je butoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je pentoksi. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je heksoksi.
[0272] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je 5- do 10-eročlani heteroaril. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je 5- do 6-eročlani heteroaril.
[0273] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je 5-eročlani heteroaril. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je pirolil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je pirazolil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je imidazolil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je triazolil.
[0274] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je 6-eročlani heteroaril. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je piridinil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je diazinil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je piridazinil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je pirimidinil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je pirazinil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je triazinil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je tetrazinil. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je pentazinil.
[0275] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je halo, -OH, -CN, -(CH2)0-3-NH2, -(CH2)0-
3-NH(C1-C6alkil), -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3.
[0276] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je halo. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je F, Cl, ili Br. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je F ili Cl. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je F. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je Cl.
[0277] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -OH. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -CN.
[0278] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)0-3-NH2, -(CH2)0-3-NH(C1-C6alkil), ili - (CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2.
[0279] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)0-3-NH2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -NH2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)1-3-NH2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -CH2-NH2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)2-NH2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)3-NH2.
[0280] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)0-3-NH(C1-C6alkil). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -NH(C1-C6alkil). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je - NH(CH3). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)1-3-NH(C1-C6alkil). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)1-3-NH(CH3). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je - CH2-NH(C1-C6alkil). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -CH2-NH(CH3). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)2-NH(C1-C6alkil). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)2-NH(CH3). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)3-NH(C1-C6alkil). U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)3-NH(CH3)
[0281] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -N(C1-C6alkil)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je N(CH3)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)1-3-N(C1-C6alkil)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)1-3-N(CH3)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je - CH2-N(C1-C6alkil)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -CH2-N(CH3)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)2-N(C1-C6alkil)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)2-N(CH3)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)3-N(C1-C6alkil)2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -(CH2)3-N(CH3)2.
[0282] U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -CH2F. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -CHF2. U nekim realizacijama, najmanje jedan R7S je -CF3.
[0283] U nekim realizacijama, R8 je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je metil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je etil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je propil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je butil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je pentil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, Rs je heksil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0284] U nekim realizacijama, R8 je 5- do 7-eročlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je pirolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je tetrahidrofuranil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je pirazolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je imidazolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je oksazolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je izoksazolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je dioksolanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je piperidinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je tetrahidropiranil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je piperazinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je morfolinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je dioksanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim , ili lizacijama, R8 je triazinil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je trioksanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je azepanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S. U nekim realizacijama, R8 je diazepanil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
[0285] U nekim realizacijama, jedinjenje je Formule (Ia) ili (Ib):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0286] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (II), (IIa), i (IIb):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0287] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (III), (IIIa), i (IIIb):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0288] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (IV), (IVa), i (IVb):
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0289] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa),
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0290] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII),
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0291] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje od Formula (IX), (IXa), (IXb), (X), (Xa),
ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
[0292] Podrazumeva se da, za jedinjenje bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb), R1, R3, R4, R6, R7, R7S, i R8 mogu biti, gde je primenljivo, izabrani iz grupa koje su ovde opisane i bilo koje ovde opisane grupe za bilo koji od R1, R3, R4, R6, R7, R7S, i R8 se mogu kombinovati, gde je primenljivo, sa bilo kojom grupom koja je ovde opisana za jedan ili više ostataka R1, R3, R4, R6, R7, R7S, i R8.
[0293] U nekim realizacijama, jedinjenje se bira između jedinjenja opisanih u Tabeli 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0294] U nekim realizacijama, jedinjenje se bira između jedinjenja opisanih u Tabeli 1.
Tabela 1
[0295] U nekim realizacijama, jedinjenje se bira iz grupe koju čine:
Etil 2-{ [(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi} acetat
Etil 2-{[(2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}acetat
Etil 2-{ [(2,6-dihlorofenil)karbamoil]oksi acetat
Etil 2- f [(naftalen-1-il)karbamoil]oksi}acetat
Etil 2-{ [(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)karbamoil]oksi}acetat
Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropanoat Etil 2-({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]karbamoil(oksi)acetat
Etil 2- f [(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}acetat
Etil 2-({[2-(hloro-6-metilfenil)karbamoil]oksi}acetat
Etil 2-{[(2-cijanofenil)karbamoil]oksi}acetat
Etil 2-{ [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(piridin-3-il)propanoat Etil 2-{[(2-terc-butilfenil)karbamoil]oksi}acetat
Etil 2-((mezitilkarbamoil)oksi)acetat
Etil 2-(((2-izopropilfenil)karbamoil)oksi)acetat
Etil 2-(((2-etil-6-metilfenil)karbamoil)oksi)acetat
Etil 2-(((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)oksi)-3-fenilpropanoat
Etil 2-(((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)oksi)-3-(piridin-2-il)propanoat Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat Propan-2-il 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat
2-{[(1,2,3,5,6,7-Heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat
Ciklopropilmetil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat Ciklobutil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat
2-metilpropil 2-{ [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat
Etil 3-(4-cijanofenil)-2-{ [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat Etil 2-({ [2-metil-6-(propan-2-il)fenil]karbamoil}oksi)acetat
2-{[(1,2,3,5,6, 7-Heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}sirćetna kiselina
Etil 2-{[(2,6-dietil-4-metilfenil)karbamoil]oksi}acetat
Metil 2-{ [(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi } acetat
Etil (2R)-2-{ [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-4-fenilbutanoat Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat Ciklopentil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat; i
Etil 2-{ [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat.
[0296] U nekim realizacijama, jedinjenje nije bilo koje od:
pri čemu X je CN, Cl, ili Br, i Ris H, C1-C6alkil, -(CH2)0-3-(C3-C6cikloalkil), ili -(CH2)0-3-C5-C6aril.
[0297] Ovde su takođe otkriveni (ali ne zahteva se zaštita) sledeći primeri jedinjenja:
[0298] U nekim aspektima, ovo otkriće obezbeđuje jedinjenje koje je izotopski derivat (npr. izotopski obeleženo jedinjenje) bilo kog od jedinjenja formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb).
[0299] U nekim realizacijama, jedinjenje je izotopski derivat bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0300] U nekim realizacijama, jedinjenje je izotopski derivat bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1.
[0301] Podrazumeva se da se izotopski derivat može pripremiti korišćenjem bilo koje od različitih tehnika priznatih u struci. Na primer, izotopski derivat se generalno može pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u ovde opisanim Šemama i/ili Primerima, supstituisanjem izotopski obeleženog reagensa sa ne-izotopski obeleženim reagensom.
[0302] U nekim realizacijama, izotopski derivat je jedinjenje obeleženo deuterijumom.
[0303] U nekim realizacijama, izotopski derivat je jedinjenje obeleženo deuterijumom bilo kog od jedinjenja sa formulama (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb).
[0304] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje obeleženo deuterijumom bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0305] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje obeleženo deuterijumom bilo kog od jedinjenja opisanih u Tabeli 1.
[0306] Podrazumeva se da jedinjenje obeleženo deuterijumom sadrži atom deuterijuma koji ima obilje deuterijuma koje je znatno veće od prirodnog obilja deuterijuma, koje iznosi 0.015%.
[0307] U nekim realizacijama, jedinjenje obeleženo deuterijumom ima faktor obogaćivanja deuterijumom za svaki atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% inkorporacije deuterijuma na svakom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% inkorporacije deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% inkorporacije deuterijuma). Kako se ovde koristi, termin "faktor obogaćivanja deuterijuma" označava odnos između količine deuterijuma i prirodnog izobilja deuterijuma.
[0308] Podrazumeva se da jedinjenje obeleženo deuterijumom može da se pripremi korišćenjem bilo koje od različitih tehnika koje su priznate u struci. Na primer, jedinjenje obeleženo deuterijumom se generalno može pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u ovde opisanim šemama i/ili primerima, zamenom reagensa obeleženog deuterijumom za reagens koji nije obeležen deuterijumom.
[0309] Jedinjenje prema pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koje sadrži gore pomenuti atom(e) deuterijuma je u okviru pronalaska. Dalje, supstitucija sa težim deuterijumom (tj.,<2>H) može da pruži određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženi poluživot in vivo ili smanjeni zahtevi za dozom.
[0310] Da bi se izbegla sumnja, treba razumeti da, kada se u ovoj specifikaciji grupa kvalifikuje sa "ovde opisano", pomenuta grupa obuhvata prvu koja se pojavljuje i najširu definiciju, kao i svaku od posebnih definicija za tu grupu.
[0311] Posebna jedinjenja pronalaska obuhvataju, na primer, jedinjenja bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu, osim ako nije drugačije navedeno, svaki od R1, R3, R4i bilo koje pridružene supstituentske grupe imaju bilo koje od ovde definisanih značenja.
[0312] Različite funkcionalne grupe i supstituenti koji čine jedinjenja Formule (I) se tipično biraju tako da molekulska težina jedinjenja ne prelazi 1000 daltona. Češće, molekulska težina jedinjenja će biti manja od 900, na primer manja od 800, ili manja od 750, ili manja od 700, ili manja od 650 daltona. Pogodnije je da je molekulska težina manja od 600 i, na primer, 550 daltona ili manje.
[0313] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku je, na primer, kiselinska adiciona so jedinjenja iz pronalaska koja je dovoljno bazna, na primer, kiselinska adiciona so sa, na primer, neorganskom ili organskom kiselinom, na primer hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, trifluorosirćetna, mravlja, limunska metan sulfonat ili maleinska kiselina. Pored toga, pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema pronalasku koja je dovoljno kisela je so alkalnog metala, na primer natrijumova ili kalijumova so, so zemnoalkalnog metala, na primer so kalcijuma ili magnezijuma, so amonijuma ili so sa organskom bazom koja daje farmaceutski prihvatljiv katjon, na primer so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2- hidroksietil)aminom.
[0314] Podrazumeva se da jedinjenja bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb) i bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli, sadrže stereoizomere, smeše stereoizomera, polimorfi svih izomernih oblika navedenih jedinjenja.
[0315] Kako se ovde koristi, termin "izomerizam" označava jedinjenja koja imaju identične molekulske formule, ali se razlikuju u redosledu vezivanja njihovih atoma ili u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu njihovih atoma u prostoru nazivaju se "stereoizomeri". Stereoizomeri koji jedni drugima nisu u ogledalu nazivaju se "dijastereoizomeri“, a stereoizomeri koji se međusobno ne preklapaju u ogledalu se nazivaju „enantiomeri“ ili ponekad optički izomeri. Smeša koja sadrži jednake količine pojedinačnih enantiomernih oblika suprotne hiralnosti naziva se „racemska smeša“.
[0316] Kako se ovde koristi, termin "hiralni centar" se odnosi na atom ugljenika vezan za četiri ne identična supstituenta.
[0317] Kako se ovde koristi, termin "hiralni izomer" označava jedinjenje sa najmanje jednim hiralnim centrom. Jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra mogu postojati ili kao pojedinačni dijastereomer ili kao smeša dijastereomera, nazvana "dijastereomerna smeša".
Kada je prisutan jedan hiralni centar, stereoizomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom (R ili S) tog hiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na raspored u prostoru supstituenata vezanih za hiralni centar. Supstituenti vezani za hiralni centar koji se razmatra su rangirani u skladu sa izdanjem Pravila sekvenci od Cahn, Ingold i Prelog. (Cahn i dr., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511; Cahn i dr., Angew. Chem.1966, 78, 413; Cahn i Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn i dr., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ.1964, 41, 116).
[0318] Kako se ovde koristi, termin "geometrijski izomer" označava dijastereomere koji svoje postojanje duguju ometanoj rotaciji oko dvostrukih veza ili cikloalkilnog linkera (npr., 1,3-ciklobutil). Ove konfiguracije se u svojim nazivima razlikuju po prefiksima cis i trans, ili Z i E, koji ukazuju na to da su grupe na istoj ili suprotnoj strani dvostruke veze u molekulu prema Kahn-Ingold-Prelogovim pravilima.
[0319] Podrazumeva se da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti prikazana kao različiti hiralni izomeri ili geometrijski izomeri. Takođe treba razumeti da kada jedinjenja imaju hiralne izomerne ili geometrijske izomerne forme, svi izomerni oblici treba da budu uključeni u obim ovog otkrića, a imenovanje jedinjenja ne isključuje bilo koje izomerne oblike, podrazumeva se da ne mogu svi izomeri imati isti nivo aktivnosti.
[0320] Podrazumeva se da strukture i druga jedinjenja koja se razmatraju u ovom otkriću obuhvataju sve njihove atropne izomere. Takođe treba razumeti da svi atropni izomeri ne mogu imati isti nivo aktivnosti.
[0321] Kako se ovde koristi, termin "atropni izomeri" su tip stereoizomera u kome su atomi dva izomera različito raspoređeni u prostoru. Atropni izomeri duguju svoje postojanje ograničenoj rotaciji uzrokovanoj ometanjem rotacije velikih grupa oko centralne veze. Takvi atropni izomeri obično postoje kao smeša, međutim, kao rezultat nedavnog napretka u tehnikama hromatografije, u odabranim slučajevima bilo je moguće odvojiti smeše dva atropna izomera.
[0322] Kako se ovde koristi, termin "tautomer" je jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i lako se konvertuju iz jednog izomernog oblika u drugi. Ova konverzija rezultira formalnom migracijom atoma vodonika praćenom prebacivanjem susednih konjugovanih dvostrukih veza. Tautomeri postoje kao mešavina tautomernog seta u rastvoru. U rastvorima gde je moguća tautomerizacija, biti će postignuta hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, koji obuhvataju temperaturu, rastvarač i pH. Koncept tautomera koji su međusobno konvertibilni tautomerizacijama naziva se tautomerizam. Od različitih mogućih tipova tautomerizma, dva se obično primećuju. U ketoenol tautomerizmu dolazi do istovremenog pomeranja elektrona i atoma vodonika. Tautomerizam prstenastog lanca nastaje kao rezultat aldehidne grupe (-CHO) u molekulu lanca šećera koji reaguje sa jednom od hidroksi grupa (-OH) u istom molekulu dajući mu ciklični (prstenasti) oblik kao što je prikazano kod glukoze.
[0323] Podrazumeva se da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti prikazana kao različiti tautomeri. Takođe treba razumeti da kada jedinjenja imaju tautomerne oblike, svi tautomerni oblici treba da budu uključeni u obim ovog pronalaska, a imenovanje jedinjenja ne isključuje bilo koji tautomerni oblik. Podrazumeva se da određeni tautomeri mogu imati viši nivo aktivnosti od drugih.
[0324] Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja svojih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru nazivaju se „izomeri“. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu njihovih atoma u prostoru nazivaju se "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu međusobne slike u ogledalu nazivaju se "dijastereomeri", a oni koji se međusobno ne preklapaju u ogledalu nazivaju se "enantiomeri". Kada jedinjenje ima asimetričan centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je R- i S-sekvencionim pravilima Cahn-a i Preloga, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao desno rotirajući ili levo rotirajući (tj. redom kao (+) ili (-)-izomeri). Hiralno jedinjenje može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se "racemska smeša".
[0325] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu imati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se stoga mogu proizvesti kao pojedinačni (R)- ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše. Osim ako nije drugačije naznačeno, opis ili imenovanje određenog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima treba da obuhvati i pojedinačne enantiomere i njihove smaše, racemske ili druge. Postupci za određivanje stereohemije i odvajanje stereoizomera su dobro poznati u tehnici (videti diskusiju u poglavlju 4 iz izdanja "Advanced Organic Chemistry", 4. izdanje J. March, John Wiley & Sons, New York, 2001), na primer za sintezu iz optički aktivnih polaznih materijala ili razdvajanjem racemskog oblika. Neka od jedinjenja prema pronalasku mogu imati geometrijske izomerne centre (E- i Z-izomeri). Podrazumeva se da ovo otkriće obuhvata sve optičke, dijastereoizomere i geometrijske izomere i njihove smeše koje imaju inhibicionu aktivnost inflamacije.
[0326] Ova pronalazak takođe obuhvata jedinjenja iz pronalaska kako je ovde definisano koja sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija.
[0327] Podrazumeva se da jedinjenja bilo koje ovde opisane Formule, ako je primenljivo, obuhvataju sama jedinjenja, kao i njihove soli i njihove solvate. So, na primer, može da se formira između anjona i pozitivno naelektrisane grupe (npr. amino) na supstituisanom jedinjenju benzena. Pogodni anjoni obuhvataju hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, sulfamat, nitrat, fosfat, citrat, metansulfonat, trifluoroacetat, glutamat, glukuronat, glutarat, malat, maleat, sukcinat, fumarat, tartrat, tozilat, salicilat, laktat, naftalensulfonat, i acetat (npr., trifluoroacetat).
[0328] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiv anjon" se odnosi na anjon pogodan za formiranje farmaceutski prihvatljive soli. Slično, so se takođe mogu formirati između katjona i negativno naelektrisane grupe (npr. karboksilat) na supstituisanom jedinjenju benzena. Pogodni katjoni obuhvataju jon natrijuma, jon kalijuma, jon magnezijuma, jon kalcijuma i katjon amonijuma kao što je jon tetrametilamonijuma. Supstituisana jedinjenja benzena takođe obuhvataju one soli koje sadrže kvaternarne atome azota.
[0329] Podrazumeva se da jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, soli jedinjenja, mogu postojati u hidratizovanom ili ne hidratizovanom (anhidrovanom) obliku ili kao solvati sa drugim molekulima rastvarača. Neograničavajući primeri hidrata obuhvataju monohidrate, dihidrate, itd. Neograničavajući primeri solvata obuhvataju solvate etanola, solvate acetona itd.
[0330] Kako se ovde koristi, termin "solvat" označava oblike dodavanja rastvarača koji sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja imaju tendenciju da zarobe fiksni molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, formirajući tako solvat. Ako je rastvarač voda, formirani solvat je hidrat; a ako je rastvarač alkohol, formirani solvat je alkoholat. Hidrati se formiraju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednim molekulom supstance u kojoj voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O.
[0331] Kako se ovde koristi, termin "analog" se odnosi na hemijsko jedinjenje koje je strukturno slično drugom, ali se malo razlikuje po sastavu (kao u zameni jednog atoma atomom drugog elementa ili u prisustvu određene funkcionalne grupe, ili zameni jedne funkcionalne grupe drugom funkcionalnom grupom). Dakle, analog je jedinjenje koje je slično ili uporedivo po funkciji i izgledu, ali ne po strukturi ili poreklu sa referentnim jedinjenjem.
[0332] Kako se ovde koristi, termin "derivat" se odnosi na jedinjenja koja imaju zajedničku strukturu jezgra i koja su supstituisana sa različitim grupama kao što je ovde opisano.
[0333] Kako se ovde koristi, termin "bioizoster" se odnosi na jedinjenje koje je rezultat razmene atoma ili grupe atoma sa drugim, u širem smislu sličnim, atomom ili grupom atoma. Cilj bioizosterične zamene je stvaranje novog jedinjenja sa sličnim biološkim svojstvima kao i matično jedinjenje. Bioizosterična zamena može biti fizičko-hemijski ili topološki zasnovana. Primeri bioizostera karboksilne kiseline obuhvataju, ali nisu ograničeni na, acil sulfonimide, tetrazole, sulfonate i fosfonate. Videti, npr., Patani i LaVoie, Chem. Rev.96, 3147-3176, 1996.
[0334] Takođe treba razumeti da određena jedinjenja bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb) mogu postojati u solvatovanim kao i nesolvatovanim oblicima kao što su, na primer, hidratizovani oblici. Pogodan farmaceutski prihvatljiv solvat je, na primer, hidrat kao što je hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili trihidrat. Podrazumeva se da pronalazak obuhvata sve takve oblike solvata koji poseduju inhibicionu aktivnost inflamacije.
[0335] Takođe treba razumeti da određena jedinjenja bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb) mogu da ispolje polimorfizam, i da pronalazak obuhvata sve takve oblike, ili njihove smeše, koji imaju inhibicionu aktivnost zapaljenja. Opšte je poznato da se kristalni materijali mogu analizirati korišćenjem konvencionalnih tehnika kao što su analiza rendgenske difrakcije praha, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, termalna gravimetrijska analiza, difuzna refleksija infracrvene Fourierove transformacije (DRIFT) spektroskopija, bliska infracrvena spektroskopija (NIR), rastvorna spektroskopija ili spektroskopija nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja. Sadržaj vode u takvim kristalnim materijalima može se odrediti Karl Fišerovom analizom.
[0336] Jedinjenja bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb) mogu postojati u brojnim različitim tautomernim oblicima i reference na jedinjenja formule I obuhvataju sve takve oblike. Da bi se izbegla sumnja, gde jedinjenje može postojati u jednom od nekoliko tautomernih oblika, a samo jedan je posebno opisan ili prikazan, sva ostala su ipak obuhvaćena Formulom (I). Primeri tautomernih oblika obuhvataju keto-, enolne- i enolatne-oblike, kao što su, na primer, sledeći tautomerni parovi: keto/enol (ilustrovano ispod), imine/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/oksim, tioketon/enetiol, i nitro/aci-nitro.
[0337] Jedinjenja bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb) koja sadrže aminsku funkciju mogu takođe da grade N-okside. Referenca ovde na jedinjenje Formule I koje sadrži aminsku funkciju takođe obuhvata N-oksid. Kada jedinjenje sadrži nekoliko aminskih funkcija, jedan ili više od jednog atoma azota može biti oksidovano da bi se formirao N-oksid. Posebni primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili atom azota heterocikla koji sadrži azot. N-oksidi se mogu formirati tretmanom odgovarajućeg amina sa oksidacionim agensom kao što je vodonik peroksid ili perkiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), videti na primer stranice Advanced Organic Chemistry, od Jerry March, 4. izdanje, Wiley Interscience. Tačnije, N-oksidi se mogu dobiti postupkom L. W. Deady (Sin. Comm. 1977, 7, 509-514) u kojem jedinjenje amina reaguje sa m- hlorperoksibenzojevom kiselinom (mCPBA), na primer, u inertnom rastvarač kao što je dihlorometan.
[0338] In vivo efekti jedinjenja bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb) mogu se delimično ispoljiti od strane jednog ili više metabolita koji se formiraju u ljudskom ili životinjskom telu nakon primene jedinjenja bilo koje od Formula (I)-(X), (Ia)-(Xa), i (Ib)-(Xb).
[0339] Iako se ovo otkriće može odnositi na bilo koje jedinjenje ili određenu grupu jedinjenja ovde definisanih putem opcionih, poželjnih ili pogodnih karakteristika ili na drugi način u smislu posebnih realizacija, ovo otkriće se takođe može odnositi na bilo koje jedinjenje ili određenu grupu jedinjenja što posebno isključuje navedene opcione, poželjne ili pogodne karakteristike ili posebne realizacije. Karakteristika otkrića se odnosi na određene strukturne grupe na R1, što je relevantno za obim zahteva, kako je ovde definisano. U nekim slučajevima, specifične grupe definišu strukture koje nisu relevantne za ovaj pronalazak i stoga se mogu odbaciti. Takve strukture se mogu odbaciti kada R1 odgovara fenilu direktno supstituisanom sa najmanje 2 grupe obuhvatajući: 1 halogenu grupu i 1 metilnu grupu; 2 ili više halogenih grupa; ili 2 metilne grupe.
[0340] Pogodno, ovo otkriće isključuje bilo koja pojedinačna jedinjenja koja nemaju ovde definisanu biološku aktivnost.
Postupci sinteze
[0341] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska.
[0342] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak dobivanja jedinjenja, koji obuhvata jedan ili više koraka kao što je ovde opisano.
[0343] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje se može dobiti, ili je dobijeno pomoću, ili direktno dobijeno postupkom za dobijanje jedinjenja kao što je ovde opisano.
[0344] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer kao što je ovde opisan, koji je pogodan za upotrebu u postupku za dobijanje jedinjenja kao što je ovde opisano.
[0345] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se dobiti bilo kojom pogodnom tehnikom poznatom u tehnici. Posebni procesi za dobijanje ovih jedinjenja su dalje opisani u pratećim primerima.
[0346] U opisu ovde opisanih postupaka sinteze i u bilo kojem referentnom postupku sinteze koji se koristi za pripremu polaznih materijala, treba razumeti da svi predloženi uslovi reakcije, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, temperaturu reakcije, trajanje eksperimenta i postupaka obrade, može izabrati stručno lice.
[0347] Stručnjak u oblasti organske sinteze razume da funkcionalnost prisutna na različitim delovima molekula mora biti kompatibilna sa reagensima i reakcionim uslovima koji se koriste.
[0348] Ceniti će se da tokom sinteze jedinjenja prema pronalasku u ovde definisanim procesima, ili tokom sinteze određenih polaznih materijala, može biti poželjno da se zaštite određene grupe supstituenata da bi se sprečila njihova neželjena reakcija. Iskusan hemičar će shvatiti kada je takva zaštita potrebna i kako se takve zaštitne grupe mogu postaviti, a kasnije ukloniti. Za primere zaštitnih grupa pogledajte jedan od mnogih opštih tekstova na ovu temu, na primer, Zaštitne grupe u organskoj sintezi od Teodore Green (izdavač: John Wiley & Sons). Zaštitne grupe mogu biti uklonjene bilo kojim pogodnim postupkom opisanim u literaturi ili poznatim kvalifikovanom hemičaru kao odgovarajućim za uklanjanje dotične zaštitne grupe, pri čemu se takvi postupci biraju tako da utiču na uklanjanje zaštitne grupe uz minimalno ometanje grupa drugde u molekulu. Prema tome, ako reaktanti obuhvataju, na primer, grupe kao što su amino, karboksi ili hidroksi, može biti poželjno da se grupa zaštiti u nekoj od ovde pomenutih reakcija.
[0349] Kao primer, pogodna zaštitna grupa za amino ili alkilamino grupu je, na primer, acilna grupa, na primer grupa alkanoil kao što je acetil, grupa alkoksikarbonil, na primer grupa metoksikarbonil, etoksikarbonil ili t-butoksikarbonil, grupa arilmetoksikarbonil, na primer benziloksikarbonil, ili grupa aroil, na primer benzoil. Uslovi uklanjanja zaštite za gore navedene zaštitne grupe nužno variraju u zavisnosti od izbora zaštitne grupe. Tako, na primer, acilna grupa kao što je grupa alkanoil ili alkoksikarbonil ili grupa aroil može biti uklonjena, na primer, hidrolizom sa odgovarajućom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum ili natrijum hidroksid. Alternativno, acilna grupa kao što je grupa terc-butoksikarbonil može biti uklonjena, na primer, tretmanom sa odgovarajućom kiselinom kao što je hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina i grupa arilmetoksikarbonil kao što je benziloksikarbonil grupa može da se ukloni, na primer, hidrogenacijom preko katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, ili tretmanom sa Lewisovom kiselinom, na primer bor tris(trifluoroacetatom). Pogodna alternativna zaštitna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, grupa ftaloil koja se može ukloniti tretmanom sa alkilaminom, na primer dimetilaminopropilaminom, ili sa hidrazinom.
[0350] Pogodna zaštitna grupa za hidroksi grupu je, na primer, acilna grupa, na primer grupa alkanoil kao što je acetil, grupa aroil, na primer benzoil, ili grupa arilmetil, na primer benzil. Uslovi uklanjanja zaštite za gornje zaštitne grupe će nužno varirati u zavisnosti od izbora zaštitne grupe. Tako, na primer, acilna grupa kao što je alkanoil ili grupa aroil može biti uklonjena, na primer, hidrolizom sa odgovarajućom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum, natrijum hidroksid ili amonijak. Alternativno, grupa arilmetil kao što je grupa benzil može biti uklonjena, na primer, hidrogenacijom preko katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.
[0351] Pogodna zaštitna grupa za karboksi grupu je, na primer, grupa za esterifikovanje, na primer metilna ili etilna grupa koja se može ukloniti, na primer, hidrolizom sa bazom kao što je natrijum hidroksid, ili npr. grupa t-butil koja se može ukloniti, na primer, tretmanom sa kiselinom, na primer organskom kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina, ili na primer grupa benzil koja se može ukloniti, na primer, hidrogenacijom preko katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku.
[0352] Jednom kada je jedinjenje Formule (I) sintetizovano bilo kojim od ovde definisanih procesa, procesi mogu dalje da obuhvataju dodatne korake: (i) uklanjanja bilo koje prisutne zaštitne grupe; (ii) pretvaranja jedinjenja Formule (I) u drugo jedinjenje Formule (I); i/ili (iii) formiranje njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata.
[0353] Dobijena jedinjenja Formule (I) mogu se izolovati i prečistiti korišćenjem tehnika dobro poznatih u tehnici.
[0354] Pogodno, reakcija jedinjenja se izvodi u prisustvu pogodnog rastvarača, koji je poželjno inertan pod odgovarajućim reakcionim uslovima. Primeri pogodnih rastvarača obuhvataju, ali nisu ograničeni na ugljovodonike, kao što su heksan, petroleum etar, benzen, toluen ili ksilen; hlorovane ugljovodonike, kao što su trihloretilen, 1,2-dihloretan, tetrahlorometan, hloroform ili dihlorometan; alkohole, kao što su metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol ili terc-butanol; etre, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran (THF), 2-metiltetrahidrofuran, ciklopentilmetil etar (CPME), metil terc-butil etar (MTBE) ili dioksan; glikol etre, kao što su etilen glikol monometil ili monoetil etar ili etilen glikol dimetil etar (diglim); ketone, kao što su aceton, metilizobutilketon (MIBK) ili butanon; amide, kao što su acetamid, dimetilacetamid, dimetilformamid (DMF) ili N- metilpirolidinon (NMP); nitrile, kao što je acetonitril; sulfokside, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO); nitro jedinjenja, kao što su nitrometan ili nitrobenzen; estre, kao što su etil acetat ili metil acetat, ili smeše navedenih rastvarača ili smeše sa vodom.
[0355] Reakciona temperatura je pogodno između oko -100 °C i 300 °C, u zavisnosti od koraka reakcije i korišćenih uslova.
[0356] Reakciona vremena su generalno u opsegu između delića minuta i nekoliko dana, u zavisnosti od reaktivnosti odgovarajućih jedinjenja i odgovarajućih reakcionih uslova. Pogodna vremena reakcije se lako mogu odrediti postupcima poznatim u tehnici, na primer praćenjem reakcije. Na osnovu gore navedenih reakcionih temperatura, pogodna reakciona vremena generalno leže u opsegu između 10 minuta i 48 sati.
[0357] Štaviše, korišćenjem ovde opisanih procedura, u sprezi sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti tehnike, mogu se lako pripremiti dodatna jedinjenja iz ovog pronalaska. Stručnjaci će lako razumeti da se poznate varijacije uslova i procesa sledećih postupaka pripreme mogu koristiti za pripremu ovih jedinjenja.
[0358] Kao što će razumeti osoba koja je iskusna u oblasti organske sinteze, jedinjenja iz ovog pronalaska su lako dostupna različitim sintetičkim putevima, od kojih su neki dati kao primeri u pratećim primerima. Stručnjak će lako prepoznati koje vrste reagenasa i reakcionih uslova treba koristiti i kako ih treba primeniti i prilagoditi u bilo kojoj posebnoj instanci - gde god je to neophodno ili korisno - da bi se dobila jedinjenja iz ovog pronalaska. Štaviše, neka od jedinjenja ovog pronalaska mogu se lako sintetizovati reakcijom drugih jedinjenja iz ovog pronalaska pod pogodnim uslovima, na primer, pretvaranjem jedne određene funkcionalne grupe koja je prisutna u jedinjenju iz ovog pronalaska, ili u pogodnom molekulu njegovog prekursora, u drugi primenom standardnih sintetičkih postupaka, kao što su reakcije redukcije, oksidacije, dodavanja ili supstitucije; navedeni postupci su dobro poznati stručnjaku. Isto tako, stručnjak će primeniti - kad god je potrebno ili korisno - sintetičke zaštitne (ili zaštitne) grupe; odgovarajuće zaštitne grupe, kao i postupci za njihovo uvođenje i uklanjanje, dobro su poznati stručnjacima u oblasti hemijske sinteze i detaljnije su opisani u, npr., P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4. izdanje (2006) (John Wiley & Sons).
[0359] Opšti putevi za pripremu jedinjenja iz prijave su ovde opisani u Šemama 1-5.
Šema 1
[0360] Jedinjenje 1a reaguje sa jedinjenjem 1b u prisustvu baze (npr. trietilamina) u rastvaraču (npr. acetonitrilu) i, opciono, na povišenoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje 1c.
Šema 2
[0361] Jedinjenje 1a reaguje sa jedinjenjem 1b u prisustvu metalnog katalizatora (npr. bakar hlorida) u rastvaraču (npr. dimetilformamid) i, opciono, na povišenoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje 1c.
Šema 3
[0362] Jedinjenje 2a reaguje sa jedinjenjem 2b u prisustvu baze (npr., natrijum bis(trimetilsilil)amida) u rastvaraču (npr., tetrahidrofuran) i, opciono, na sniženoj temperaturi (npr. -78°C), da bi se dobilo jedinjenje 2c. Jedinjenje 2c reaguje u prisustvu metalnog katalizatora za hidrogenaciju (npr. 10% Pd/C) u rastvaraču (npr. etil acetatu) i, opciono, na povišenoj temperaturi, da bi se dobilo jedinjenje 2d.
Šema 4
[0363] Jedinjenje 3a reaguje sa jedinjenjem 3b u prisustvu tionil hlorida i, opciono, na sniženoj temperaturi (npr.0°C), da bi se dobilo jedinjenje 3c.
[0364] Trebalo bi razumeti da su u opisu i formulama prikazanim iznad, različite grupe, kao što su R1-R4i R, kao što su ovde definisane, osim gde je drugačije naznačeno. Štaviše, za sintetičke svrhe, jedinjenja u Šemama su samo predstavnici sa izabranim supstituentima da bi se ilustrovala opšta sintetička metodologija ovde otkrivenih jedinjenja.
Biološki testovi
[0365] Jedinjenja dizajnirana, odabrana i/ili optimizovana gore opisanim postupcima, kada se jednom proizvedu, mogu se okarakterisati korišćenjem različitih testova poznatih stručnjacima da bi se utvrdilo da li jedinjenja imaju biološku aktivnost. Na primer, molekuli se mogu okarakterisati konvencionalnim testovima, obuhvatajući, ali ne ograničavajući se na one testove opisane u nastavku, da bi se utvrdilo da li imaju predviđenu aktivnost, aktivnost vezivanja i/ili specifičnost vezivanja.
[0366] Dalje, skrining visoke propusnosti može se koristiti za ubrzavanje analize korišćenjem takvih testova. Kao rezultat, može biti moguće brzo pregledati ovde opisane molekule na aktivnost, korišćenjem tehnika poznatih u tehnici. Opšta metodologija za izvođenje skrininga visoke propusnosti opisana je, na primer Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; i U.S. patentu br.5,763,263. Testovi visoke propusnosti mogu koristiti jednu ili više različitih tehnika ispitivanja obuhvatajući, ali ne ograničavajući se na, one opisane u nastavku.
[0367] Različiti in vitro ili in vivo biološki testovi mogu biti pogodni za otkrivanje efekta jedinjenja prema ovom pronalasku. Ovi in vitro ili in vivo biološki testovi mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, testove enzimske aktivnosti, testove promene elektroforetske mobilnosti, testove reporter gena, in vitro testove vitalnosti ćelija i ovde opisane testove.
Farmaceutske kompozicije
[0368] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak. U nekim realizacijama, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje svake od ovde opisanih formula, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata. U nekim realizacijama, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz Tabele 1.
[0369] Kako se ovde koristi, termin "kompozicija" ima za cilj da obuhvati proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao i svaki proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije specificiranih sastojaka u određenim količinama.
[0370] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati za oralnu primenu u oblicima kao što su tablete, kapsule (svaka od njih obuhvata formulacije sa produženim ili vremenskim oslobađanjem), pilule, praškove, granule, eliksire, tinkture, suspenzije, sirupe i emulzije. Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu biti formulisana za intravenoznu (bolus ili infuziju), intraperitonealnu, topikalnu, subkutanu, intramuskularnu ili transdermalnu primenu (npr., flaster), pri čemu se sve koriste oblici koji su dobro poznati stručnjacima u farmaceutskoj oblasti.
[0371] Formulacija iz predmetnog pronalaska može biti u obliku vodenog rastvora koji sadrži vodeni nosač. Komponenta vodenog nosača može da sadrži vodu i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Pogodni prihvatljivi ekscipijenti obuhvataju one izabrane iz grupe koju čine agens za poboljšanje rastvorljivosti, agens za heliranje, konzervans, agens toničnosti, agens za viskozitet/suspendovanje, pufer i agens za modifikaciju pH, i njihove smeše.
[0372] Može se koristiti bilo koji pogodan agens za povećanje rastvorljivosti. Primeri agensa za poboljšanje rastvorljivosti obuhvataju ciklodekstrin, kao što su oni koji su izabrani iz grupe koju čine hidroksipropil-β-ciklodekstrin, metil-β-ciklodekstrin, nasumično metilovani-βciklodekstrin, etilovani-β-ciklodekstrin, triacetil-β-ciklodekstrin, peracetilovani-βciklodekstrin, karboksimetil-β-ciklodekstrin, hidroksietil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksi-3-(trimetilamonio)propil-β-ciklodekstrin, glukozil-β-ciklodekstrin, sulfatni β-ciklodekstrin (S-β-CD), maltozil-β-ciklodekstrin, β-ciklodekstrin sulfobutil eter, razgranati-β-ciklodekstrin, hidroksipropil-γ-ciklodekstrin, nasumično metilovani-γ-ciklodekstrin, i trimetil-γciklodekstrin, i njihove smeše.
[0373] Može se koristiti bilo koji pogodan helat. Primeri pogodnog helatnog agensa obuhvataju one izabrane iz grupe koju čine etilendiamin tetrasirćetna kiselina i njene soli metala, dinatrijum edetat, trinatrijum edetat i tetranatrijum edetat, i njihove smeše.
[0374] Može se koristiti bilo koji odgovarajući konzervans. Primeri konzervansa obuhvataju one koji se biraju iz grupe koju čine kvaternarne amonijumove soli kao što su benzalkonijum halogenidi (poželjno benzalkonijum hlorid), hlorheksidin glukonat, benzetonijum hlorid, cetil piridinijum hlorid, benzil bromid, fenil živa nitrat, fenil živa acetat, fenil živa neodekanoat, mertiolat, metilparaben, propilparaben, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, natrijum benzoat, natrijum propionat, etil p-hidroksibenzoat, propilaminopropil bigvanid, i butil-phidroksibenzoat, i sorbinska kiselina, i njihove smeše.
[0375] Vodeni vehikulum takođe može da sadrži sredstvo za toničnost za podešavanje toničnosti (osmotski pritisak). Sredstvo za toničnost se može izabrati iz grupe koju čine glikol (kao što je propilen glikol, dietilen glikol, trietilen glikol), glicerol, dekstroza, glicerin, manitol, kalijum hlorid i natrijum hlorid i njihova smeša.
[0376] Vodeni vehikulum takođe može da sadrži agens za viskoznost/suspendovanje. Pogodni agensi za viskozitet/suspendovanje obuhvataju one izabrane iz grupe koju čine derivati celuloze, kao što su metil celuloza, etil celuloza, hidroksietilceluloza, polietilen glikoli (kao što su polietilen glikol 300, polietilen glikol 400), karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil karboksimetil, i umreženi polimeri akrilne kiseline (karbomeri), kao što su polimeri akrilne kiseline umreženi sa polialkenil etrima ili divinil glikolom (Carbopoli - kao što su Carbopol 934, Carbopol 934P, Carbopol 971, Carbopol 974 i Carbopol 974P), i njihova smeša.
[0377] Da bi se formulacija podesila na prihvatljiv pH (tipično pH opseg od oko 5.0 do oko 9.0, poželjnije od oko 5.5 do oko 8.5, posebno oko 6.0 do oko 8.5, oko 7.0 do oko 8.5, oko 7.2 do oko 7.7, oko 7.1 do oko 7.9, ili oko 7.5 do oko 8.0), formulacija može sadržati agens za modifikaciju pH. Agens za modifikaciju pH je tipično mineralna kiselina ili baza metalnog hidroksida, izabrana iz grupe koju čine kalijum hidroksid, natrijum hidroksid i hlorovodonična kiselina i njihove smeše, a poželjno je natrijum hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina. Ovi kiseli i/ili bazni agensi za modifikaciju pH se dodaju da bi se formulacija prilagodila ciljanom prihvatljivom pH opsegu. Zbog toga možda neće biti potrebno koristiti i kiselinu i bazu – u zavisnosti od formulacije, dodavanje jedne od kiselina ili baze može biti dovoljno da se smeša dovede do željenog pH opsega.
[0378] Vodeni nosač može takođe da sadrži puferski agens za stabilizaciju pH. Kada se koristi, pufer se bira iz grupe koju čine fosfatni pufer (kao što je natrijum dihidrogen fosfat i dinatrijum hidrogen fosfat), boratni pufer (kao što je borna kiselina, ili njene soli obuhvatajući dinatrijum tetraborat), citratni pufer (kao što je limunska kiselina, ili njene soli obuhvatajući natrijum citrat), i ε-aminokaproična kiselina, i njihove smeše.
[0379] Formulacija može dalje da sadrži sredstvo za vlaženje. Pogodne klase sredstava za vlaženje obuhvataju one odabrane iz grupe koju čine polioksipropilen-polioksietilen blok kopolimeri (poloksameri), polietoksilovani etri ricinusovog ulja, polioksietilenirani sorbitan estri (polisorbati), polimeri oksietilovanog oktil fenola (Tilokapol), polioksil 40 stearat, glikol estri masnih kiselina, gliceril estri masnih kiselina, masni estri saharoze i masni estri polioksietilena i njihove smeše.
[0380] Oralne kompozicije generalno obuhvataju inertni razblaživač ili jestivi farmaceutski prihvatljiv nosač. Mogu se staviti u želatinske kapsule ili komprimovati u tablete. U svrhu oralne terapeutske primene, aktivno jedinjenje se može ugraditi sa ekscipijentima i koristiti u obliku tableta, pastila ili kapsula. Oralne kompozicije se takođe mogu pripremiti korišćenjem tečnog nosača za upotrebu kao vodica za ispiranje usta, pri čemu se jedinjenje u tečnom nosaču primenjuje oralno i iskašljava ili guta. Farmaceutski kompatibilni vezivni agensi i/ili pomoćni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije. Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant gumu ili želatin; ekscipijent kao što je skrob ili laktoza, sredstvo za dezintegraciju kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili Sterotes; sredstvo za klizanje kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili arome kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže.
[0381] Prema daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0382] Kompozicije iz pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, pastile, tvrde ili meke kapsule, vodene ili uljane suspenzije, emulzije, disperzibilni praškovi ili granule, sirupi ili eliksiri), za lokalnu upotrebu (na primer kao kreme, masti, gelovi ili vodeni ili c ili suspenzije), za primenu inhalacijom (na primer kao fino podeljen prah ili tečni aerosol), za primenu insuflacijom (na primer kao fino usitnjeni prah) ili za parenteralnu primenu (na primer kao sterilni vodeni ili uljani rastvor za intravenozno, subkutano, intramuskularno, intraperitonealno ili intramuskularno doziranje ili kao supozitorije za rektalno doziranje).
[0383] Kompozicije iz pronalaska mogu se dobiti konvencionalnim postupcima korišćenjem konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenata, dobro poznatih u tehnici. Prema tome, kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu da sadrže, na primer, jedan ili više agensa za bojenje, zaslađivanje, aromu i/ili konzervanse.
[0384] Efikasna količina jedinjenja prema ovom pronalasku za upotrebu u terapiji je količina dovoljna za lečenje ili prevenciju stanja povezanog sa inflamazomom o kome se ovde govori, usporavanje njegovog napredovanja i/ili smanjenje simptoma povezanih sa stanjem.
[0385] Veličina doze za terapeutske ili profilaktičke svrhe jedinjenja formule I će prirodno varirati u zavisnosti od prirode i težine stanja, starosti i pola životinje ili pacijenta i načina primene, prema poznatim principima medicine.
Postupci upotrebe
[0386] Ovde je opisan postupak inhibicije aktivnosti inflamazoma (npr., NLRP3 inflamazoma) (npr., in vitro ili in vivo), koji obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0387] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije bolesti ili poremećaja koji su ovde otkriveni kod subjekta kome je to potrebno. Postupak može da obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.
[0388] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je povezan sa impliciranom aktivnošću inflamazoma. U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je bolest ili poremećaj u koji je uključena aktivnost inflamazoma.
[0389] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je autoinflamatorni poremećaj, autoimuni poremećaj, neurodegenerativna bolest ili kancer.
[0390] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je autoinflamatorni poremećaj i/ili autoimuni poremećaj.
[0391] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj se bira između autoinflamatornog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS; npr., porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma (FCAS)), Muckle-Wellsovog sindroma (MWS), hroničnog infantilnog neurološkog kožnog i zglobnog (CINCA) sindroma / neonatalne multisistemske inflamatorne bolesti (NOMID), porodične mediteranske groznice i ne alkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), ne alkoholnog steatohepatitisa (NASH), gihta, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, Kronove bolesti, hronične opstruktivne plućne bolesti ((HOPB), hronične bolesti bubrega (CKD), fibroze, gojaznosti, dijabetesa tipa 2, multiple skleroze i neuroinflamacije koja se javlja kod bolesti pogrešnog savijanja proteina (npr. prionske bolesti).
[0392] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je neurodegenerativna bolest.
[0393] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je Parkinsonova bolest ili Alchajmerova bolest.
[0394] U nekim realizacijama, bolest ili poremećaj je kancer.
[0395] U nekim realizacijama, kancer je kancer koji metastazira, gastrointestinalni kancer, kancer kože, karcinom ne-malih ćelija pluća ili kolorektalni adenokarcinom.
[0396] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije autoinflamatornog poremećaja, autoimunog poremećaja, neurodegenerativne bolesti ili kancera kod subjekta kome je to potrebno. Postupak može da obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.
[0397] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije autoinflamatornog poremećaja i/ili autoimunog poremećaja izabranog između autoinflamatornog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS; npr., porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma (FCAS)), Muckle-Wellsovog sindroma (MWS), hroničnog infantilnog neurološkog kožnog i zglobnog (CINCA) sindroma / neonatalne multisistemske inflamatorne bolesti (NOMID), porodične mediteranske groznice i ne alkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), ne alkoholnog steatohepatitisa (NASH), gihta, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, Kronove bolesti, hronične opstruktivne plućne bolesti ((HOPB), hronične bolesti bubrega (CKD), fibroze, gojaznosti, dijabetesa tipa 2, multiple skleroze i neuroinflamacije koja se javlja kod bolesti pogrešnog savijanja proteina (npr. prionske bolesti) kod subjekta kome je to potrebno. Postupak može da obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.
[0398] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju iz pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije neurodegenerativne bolesti (npr. Parkinsonove bolesti ili Alchajmerove bolesti) kod subjekta kome je to potrebno. Postupak može da obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.
[0399] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije kancera kod subjekta kome je to potrebno. Postupak može da obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije.
[0400] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutsku so za upotrebu u inhibiciji aktivnosti inflamazoma (npr., NLRP3 inflamazoma) (npr., in vitro ili in vivo).
[0401] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutsku so za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja koji su ovde otkriveni.
[0402] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutsku so za upotrebu u lečenju ili prevenciji autoinflamatornog poremećaja, autoimunog poremećaja, neurodegenerativne bolesti ili kancera kod subjekta kome je to potrebno.
[0403] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutsku so za upotrebu u lečenju ili prevenciji autoinflamatornog poremećaja i/ili autoimunog poremećaja izabranog između autoinflamatornog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS; npr., porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma (FCAS)), Muckle-Wellsovog sindroma (MWS), hroničnog infantilnog neurološkog kožnog i zglobnog (CINCA) sindroma / neonatalne multisistemske inflamatorne bolesti (NOMID), porodične mediteranske groznice i ne alkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), ne alkoholnog steatohepatitisa (NASH), gihta, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, Kronove bolesti, hronične opstruktivne plućne bolesti ((HOPB), hronične bolesti bubrega (CKD), fibroze, gojaznosti, dijabetesa tipa 2, multiple skleroze i neuroinflamacije koja se javlja kod bolesti pogrešnog savijanja proteina (npr. prionske bolesti) kod subjekta kome je to potrebno.
[0404] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutsku so za upotrebu u lečenju ili prevenciji neurodegenerativne bolesti (npr. Parkinsonove bolesti ili Alchajmerove bolesti) kod subjekta kome je to potrebno.
[0405] U nekim aspektima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutsku so za upotrebu u lečenju ili prevenciji kancera kod subjekta kome je to potrebno.
[0406] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja funkcionišu kao inhibitori aktivnosti inflamazoma. Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje postupak inhibicije aktivnosti inflamazoma in vitro ili in vivo, pri čemu pomenuti postupak obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano.
[0407] Efikasnost jedinjenja iz predmetnog pronalaska se može odrediti industrijskim prihvaćenim testovima/modelima bolesti u skladu sa standardnim praksama razjašnjavanja istih kao što je opisano u tehnici i koje se nalaze u trenutnom opštem znanju.
[0408] Na opštem nivou, jedinjenja iz predmetnog pronalaska, koja inhibiraju sazrevanje citokina porodice IL-1, efikasna su u svim terapijskim indikacijama koje su posredovane ili povezane sa povišenim nivoima aktivnih oblika citokina koji pripadaju porodici IL-1 citokina (Sims J. i dr. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (februar 2010).
[0409] Primeri bolesti i odgovarajuće reference biti će date u sledećem: autoinflamatorne i autoimune bolesti kao što je CAPS (Dinarello CA. Immunity.2004 Mar;20(3):243-4; Hoffman HM. al. Reumatologia 2005; 21(3)), giht, reumatoidni artritis (Gabay C i dr. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. i dr. Nat Rev Rheumatol.2016 Jan;12(1):14-24.), Kronova bolest (Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol.58 br. 6, 300-310), COPD (Mortaz E. i dr. Tanaffos.2011; 10(2): 9-14.), fibroza (Gasse P. i dr. Am J Respir Crit Care Med.2009 maj 15;179(10):903-13), gojaznost, dijabetes tipa 2 ((Dinarello CA. i dr. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Aug; 17(4):314-21)) multipla skleroza (videti EAE-model u Coll RC. i dr. Nat Med. 2015 Mar;21(3):248-55) i mnoge druge (Martinon F. i dr. Immunol. 2009.
27:229-65) kao što je Parkinsonova bolest ili Alchajmerova bolest (Michael T. i dr. Nature 493, 674-678 (31 januar 2013); Halle A. i dr., Nat Immunol.2008 Aug;9(8):857-65; Saresella M. i dr. Mol Neurodegener.2016 Mar 3;11:23) i čak i neki onkološki poremećaji.
[0410] Pogodno, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste za lečenje bolesti izabrane iz grupe koju čine autoinflamatorna bolest, autoimuna bolest, neurodegenerativna bolest i kancer. Pomenuta autoinflamatorna i autoimuna bolest je prikladno odabrana iz grupe koju čine autoinflamatorni sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS; npr., porodični hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS)), Muckle-Wellsov sindrom (MWS), hronični infantilni neurološki kožni i zglobni (CINCA) sindrom / neonatalna multisistemska inflamatorna bolest (NOMID), porodična mediteranska groznica i ne alkoholna bolest masne jetre (NAFLD), ne alkoholni steatohepatitis (NASH), giht, reumatoidni artritis, osteoartritis, Kronova bolest, hronična opstruktivna plućna bolest ((HOPB), hronična bolest bubrega (CKD), fibroza, gojaznost, dijabetes tipa 2, multipla skleroza i neuroinflamacija koja se javlja kod bolesti pogrešnog savijanja proteina kao što su prionske bolesti. Pomenuta neurodegenerativna bolest je prikladno odabrana između Parkinsonove bolesti i Alchajmerove bolesti.
[0411] Shodno tome, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se koristiti za lečenje bolesti izabrane iz grupe koju čine autoinflamatorni sindrom povezan sa kriopirinom (CAPS) kao što je na primer porodični hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS), Muckle-Wellsov sindrom (MWS), hronični infantilni neurološki kožni i zglobni (CINCA) sindrom / neonatalna multisistemska inflamatorna bolest (NOMID), porodična mediteranska groznica, giht, reumatoidni artritis, Kronova bolest, HOPB, fibroza, gojaznost, dijabetes tipa 2, multipla skleroza, neuroinflamacija koja se javlja kod bolesti pogrešnog savijanja proteina kao što su prionske bolesti, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest i onkološki poremećaji.
Lečenje kancera; veze sa inflamazomom
[0412] Već dugo je primećeno da su reakcije na hroničnu inflamaciju povezane sa različitim tipovima kancera. Tokom maligne transformacije ili terapije kancera, inflamazomi se mogu aktivirati kao odgovor na signale opasnosti i ova aktivacija može biti korisna i štetna za kancer.
[0413] Ekspresija IL-1β je povišena kod različitih karcinoma (obuhvatajući karcinom dojke, prostate, debelog creva, pluća, glave i vrata i melanome) i pacijenti sa tumorima koji proizvode IL-1β generalno imaju lošiju prognozu (Lewis, Anne M., i dr. "Interleukin-1 i progresija kancera: nova uloga antagonista receptora interleukina-1 kao novog terapeutskog agensa u lečenju kancera." Časopis za translacionu medicinu 4.1 (2006): 48).
[0414] Karcinomi izvedeni iz epitelnih ćelija (karcinom) ili epitela u žlezdama (adenokarcinom) su heterogeni; koji se sastoje od mnogo različitih tipova ćelija. Ovo, između ostalog, može uključivati fibroblaste, imune ćelije, adipocite, endotelne ćelije i pericite, od kojih svi mogu lučiti citokine/hemokine (Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten, & Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer." Cell 140.6 (2010): 883-899). Ovo može dovesti do upale povezane sa rakom kroz infiltraciju imunih ćelija. Prisustvo leukocita u tumorima je poznato, ali je tek nedavno postalo očigledno da je inflamatorno mikrookruženje suštinska komponenta svih tumora. Većina tumora (>90%) je rezultat somatskih mutacija ili faktora životne sredine, a ne mutacija zametne linije, a mnogi uzroci karcinoma u okolini povezani su sa hroničnom upalom (20% karcinoma je povezano sa hroničnom infekcijom, 30% sa pušenjem/udahnutim zagađivačima i 35% sa faktorima ishrane (20% svih karcinoma je povezano sa gojaznošću)) (Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi, & Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe." Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425-430).
Rak GI
[0415] Karcinomi gastrointestinalnog (GI) trakta su često povezani sa hroničnom inflamacijom. Na primer, infekcija sa H. pilori je povezana sa karcinomom želuca (Amieva, Manuel, & Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pilori-Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). Rak debelog creva je povezan sa inflamatornom bolešću creva (Bernstein, Charles N., i dr. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862). Hronična inflamacija u želucu dovodi do povećanja IL-1 i drugih citokina (Basso D, i dr., (1996) Helicobacter pilori infekcija pojačava mukozni interleukin-1 beta, interleukin-6 i rastvorljivi receptor interleukina-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210) i polimorfizmi u genu IL-1β mogu povećati rizik od kancera želuca (Wang P, i dr., (2007) Povezanost polimorfizama gena interleukina-1 sa rakom želuca: meta-analiza. Int J Cancer 120:552-562).
[0416] U 19% slučajeva kancera želuca, ekspresija kaspaze-1 je smanjena što je u korelaciji sa stadijumom, metastazama u limfnim čvorovima i preživljavanjem (Jee i dr.,2005). Micoplasma hiorhinis je povezana sa razvojem kancera želuca, njegova aktivacija inflamazoma NLRP3 može biti povezana sa promocijom metastaza kancera želuca (Xu i dr., 2013).
Rak kože
[0417] Ultraljubičasto zračenje je najveći rizik u životnoj sredini za kancer kože koji se promoviše izazivanjem oštećenja DNK, imunosupresije i upale. Najmaligniji karcinom kože, melanom, karakteriše povećanje regulacije inflamatornih citokina, od kojih se svi mogu regulisati pomoću IL-1β (Lázár-Molnár, Eszter, i dr. "Autokrina i parakrina regulacija citokinima i faktorima rasta kod melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554). Sistemska inflamacija indukuje povećanje metastaza i rasta ćelija melanoma pomoću mehanizama zavisnih od IL-1 in vivo. Pokazalo se da korišćenje timohinonske inhibicije metastaza u B16F10 modelu mišjeg melanoma zavisi od inhibicije inflamazoma NLRP3 (Ahmad, Israr, i dr. "Timokinon suzbija metastaze ćelija melanoma inhibicijom NLRP12 primenjene inhibicije NLRP703." Toxicology i applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76).
Glioblastom
[0418] NLRP3 doprinosi otpornosti na terapiju zračenjem kod glioma. Jonizujuće zračenje može izazvati ekspresiju NLRP3, dok inhibicija NLRP3 smanjuje rast tumora i produžava preživljavanje miša nakon terapije zračenjem. Inhibicija inflamazoma NLRP3 stoga može da obezbedi terapijsku strategiju za gliom otporan na zračenje (Li, Lianling, i Yuguang Liu. "Potpis gena povezan sa starenjem regulisan Nlrp3 predviđa progresiju glioma." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442).
Metastaze
[0419] U širem smislu, podnositelji smatraju da je NLRP3 uključen u promociju metastaza i shodno tome modulacija NLRP3 bi to verovatno trebala da blokira. IL-1 je uključen u genezu tumora, invazivnost tumora, metastaze, interakcije domaćina tumora (Apte, Ron N., i dr. " Učešće IL-1 u tumorigenezi, invazivnosti tumora, metastazama i interakcijama tumordomaćin." Cancer i Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408) i angiogenezu (Voronov, Elena, i dr. " IL-1 je neophodan za invazivnost tumora i angiogenezu." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650).
[0420] -1 gen se često eksprimira u metastazama pacijenata sa nekoliko tipova humanog kancera. Na primer, IL-1mRNK je bila visoko izražena u više od polovine svih testiranih metastatskih uzoraka humanog tumora, uključujući specifično karcinom pluća ne-malih ćelija, kolorektalni adenokarcinom i tumora melanoma (Elaraj, Dina M., i dr. " Uloga interleukina 1 u rastu i metastazama ksenografta humanog kancera." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096) i IL-1RA inhibira rast ksenografta u tumorima koji proizvode IL-1, ali bez antiproliferativnih efekata in vitro.
[0421] Dalje, signalizacija IL-1 je biomarker za predviđanje pacijenata sa rakom dojke sa povećanim rizikom za razvoj metastaza u kostima. U modelima miša IL-1β i njegov receptor su pojačano regulisani u ćelijama kancera dojke koje metastaziraju u kosti u poređenju sa ćelijama koje to ne čine. U modelu miša, antagonist IL-1 receptora anakinra je smanjio proliferaciju i angiogenezu, pored toga što je pokazao značajne efekte na okruženje tumora, smanjujući markere koštanog obrta, IL-1β i TNF alfa (Holen, Ingunn, i dr. " IL-1 pokreće rast raka dojke i metastaze u kostima in vivo." Oncotarget (2016).
[0422] IL-18 je indukovao proizvodnju MMP-9 u ćelijskoj liniji humane leukemije HL-60, čime je favorizovao degradaciju ekstracelularnog matriksa i migraciju i invazivnost ćelija kancera (Zhang, Bin, i dr. " IL-18 povećava invazivnost ćelija mijeloične leukemije HL-60: pojačana regulacija ekspresije matriksnih metaloproteinaza-9 (MMP-9)." Leukemia research 28.1 (2004): 91-95). Pored toga, IL-18 može podržati razvoj tumorskih metastaza u jetri indukujući ekspresiju VCAM-1 na jetrenom sinusoidalnom endotelu (Carrascal, Maria Teresa, i dr. " Interleukin-18 vezujući protein smanjuje b16 metastaze melanoma u jetri neutralizacijom adhezivnosti i rasta faktori sinusoidnog endotela." Cancer Research 63.2 (2003): 491-497).
[0423] CD36 receptor za hvatanje masnih kiselina ima dvostruku ulogu u primarnoj transkripciji gena pro-IL-1β i indukovanju sklapanja kompleksa NLRP3 inflamazoma. CD36 i heterodimer TLR4-TLR6 prepoznaju oxLDL, koji pokreće signalni put koji vodi ka regulaciji prema gore transkripcije NLRP3 i pro-IL-1β (signal 1). CD36 takođe posreduje u internalizaciji oxLDL u lizozomski odeljak, gde se formiraju kristali koji indukuju rupturu lizozoma i aktivaciju inflamazoma NLRP3 (signal 2) (Kagan, J. i Horng T., " Aktivacija NLRP3 inflamazoma: CD36 ima dvostruku ulogu." Nature Immunology 14.8 (2013): 772-774).
[0424] Pod-populacija ćelija humanog oralnog karcinoma eksprimira visoke nivoe receptora CD36 sakupljača masnih kiselina i jedinstvena je po svojoj sposobnosti da iniciraju metastaze. Palmitinska kiselina ili ishrana sa visokim sadržajem masti povećali su metastatski potencijal CD36+ ćelija. Neutralizujuća anti-CD36 antitela blokirala su metastaze u ortotopskim mišjim modelima humanog oralnog karcinoma. Prisustvo CD36+ ćelija koje iniciraju metastaze korelira sa lošom prognozom za brojne tipove karcinoma. Predlaže se da lipidi u ishrani mogu da promovišu metastaze (Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L, i Benitah, SA. 2017 " Ciljanje ćelija koje iniciraju metastaze preko receptora masnih kiselina CD36" Nature 541:41-45).
[0425] Kod hepatocelularnog karcinoma, egzogena palmitinska kiselina je aktivirala program sličan epitelno-mezenhimskoj tranziciji (EMT) i indukovala migraciju koja je smanjena pomoću inhibitora CD36, sulfo-N-sukcinimidil oleata (Nath, Aritro, i dr. " Povećan unos slobodnih masnih kiselina preko CD36 promoviše epitelno-mezenhimsku tranziciju u hepatocelularnom karcinomu." Scientific reports 5 (2015). Indeks telesne mase nije bio povezan sa stepenom EMT naglašavajući da su zapravo CD36 i slobodne masne kiseline koje su važne.
[0426] Matične ćelije kancera (CSC) koriste CD36 za promovisanje njihovog održavanja. Oksidovani fosfolipidi, ligandi CD36, bili su prisutni u glioblastomu i proliferacija CSC, ali ne i ne-CSC, porasla je sa izlaganjem oksidovanom LDL. CD36 je takođe bio u korelaciji sa prognozom pacijenata.
Rezistencija na hemoterapiju
[0427] Pored direktnih citotoksičnih efekata, hemoterapeutski agensi koriste imuni sistem domaćina koji doprinosi antitumorskoj aktivnosti. Međutim, pokazalo se da gemcitabin i 5-FU aktiviraju NLRP3 u supresorskim ćelijama dobijenim od mijeloida, što dovodi do proizvodnje IL-1β koja smanjuje efikasnost protiv tumora. Mehanički, ovi agensi su destabilizovali lizozom da bi oslobodili katepsin B da bi aktivirali NLRP3. IL-1β je pokrenuo proizvodnju IL-17 iz CD4+ T ćelija što je zauzvrat smanjilo efikasnost hemoterapije. Viši antitumorski efekti i za gemcitabin i za 5-FU su primećeni kada su tumori ustanovljeni kod NLRP3<-/->ili Caps1<-/->miševa, ili WT miševa tretiranih sa IL-1RA. Aktivacija NLRP3 supresorske ćelije dobijene iz mijeloida stoga ograničava antitumorsku efikasnost gemcitabina i 5-FU (Bruchard, Mélanie, i dr. " Oslobađanje katepsina B izazvano hemoterapijom u supresorskim ćelijama dobijenim od mijeloida aktivira Nlrp3 inflamazom i promoviše rast tumora." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64.). Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu stoga biti korisna u hemoterapiji za lečenje niza karcinoma.
[0428] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se davati samostalno kao jedina terapija ili se mogu primenjivati kao dodatak sa jednom ili više drugih supstanci i/ili tretmana. Takav zajednički tretman se može postići istovremenim, uzastopnim ili odvojenim davanjem pojedinačnih komponenti tretmana.
[0429] Na primer, terapeutska efikasnost može biti poboljšana primenom adjuvansa (tj., sam adjuvans može imati samo minimalnu terapeutsku korist, ali u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom, ukupna terapeutska korist za pojedinca je poboljšana). Alternativno, samo kao primer, korist koju oseća pojedinac može biti povećana davanjem jedinjenja Formule (I) sa drugim terapeutskim agensom (koji takođe obuhvata terapeutski režim) koji takođe ima terapeutsku korist.
[0430] U slučajevima kada se jedinjenje iz predmetnog pronalaska primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, jedinjenje iz predmetnog pronalaska možda neće morati da se primenjuje na isti način kao i drugi terapeutski agensi, i može, zbog različitih fizičkih i hemijskih karakteristika, da se primenjuje drugim putem. Na primer, jedinjenje prema pronalasku se može primeniti oralno da bi se stvorio i održao dobar nivo u krvi, dok se drugi terapeutski agens može primeniti intravenozno. Inicijalna primena se može izvršiti prema utvrđenim protokolima poznatim u tehnici, a zatim, na osnovu uočenih efekata, kvalifikovani kliničar može da promeni dozu, načine primene i vreme primene.
[0431] Određeni izbor drugog terapeutskog sredstva zavisi od dijagnoze lekara koji prisustvuje i njegove procene stanja pojedinca i odgovarajućeg protokola lečenja. U skladu sa ovim aspektom otkrića, obezbeđena je kombinacija za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj je uključena aktivnost inflamazoma koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi pogodan agens.
[0432] Prema daljem aspektu otkrića, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz ovog otkrića, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa pogodnim ili zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0433] Pored upotrebe u terapijskoj medicini, jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su takođe korisna kao farmakološka sredstva u razvoju i standardizaciji in vitro i in vivo test sistema za procenu efekata inhibitora inflamazoma kod laboratorijskih životinja kao što su psi, zečevi, majmuni, pacovi i miševi, kao deo potrage za novim terapeutskim agensima.
[0434] U bilo kojoj od gore pomenutih farmaceutskih kompozicija, procesa, postupaka, upotrebe, leka i proizvodnih karakteristika predmetnog pronalaska, takođe se primenjuje bilo koja od alternativnih varijanti makromolekula iz ovog pronalaska.
Putevi primene
[0435] Jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja mogu se davati subjektu na bilo koji pogodan način primene, bilo sistemski/periferno ili lokalno (tj., na mestu željenog dejstva).
[0436] Putevi primene obuhvataju, ali nisu ograničeni na, oralni (npr. gutanjem); bukalni; sublingvalno; transdermalni (obuhvatajući npr. flaster, gazu itd.); transmukozni (obuhvatajući npr. flaster, gazu, itd.); intranazalno (npr. sprejom za nos); očne (npr. kapi za oči); plućne (npr. inhalacijom ili insuflacionom terapijom korišćenjem, npr. aerosola, npr. kroz usta ili nos); rektalno (npr. supozitorijom ili klistirom); vaginalni (npr. pomoću pesara); parenteralno, na primer, injekcijom, obuhvatajući subkutanu, intradermalnu, intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intrakardijalnu, intratekalnu, intraspinalnu, intrakapsularnu, subkapsularnu, intraorbitalnu, intraperitonealnu, intratrahealnu, subkutikularnu, intraartikularnu, subarahnoidnu, i intrasternalnu; implantacijom depo-pripravka ili rezervoara, na primer, subkutano ili intramuskularno.
[0437] Pošto je otkriće opisano, sledeći primeri su ponuđeni kao ilustracija, a ne kao ograničenje.
PRIMERI
Skraćenice:
[0438]
ACN Acetonitril
aq. vodeni
AP atmosferski pritisak
Ar Argon
DCM Dihlorometan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO-d6Heksadeuterodimetilsulfoksid
ekv. ekvivalenti
MS ES<+>masena spektroskopija sa pozitivnom jonizacijom elektrosprejom
EtOAc etil acetat
FCC fleš kolonska hromatografija
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
Min minute
NaHMDS natrijum heksametildisililazid
RM reakciona smeša
rt sobna temperatura
sat. zasićeni
SM polazni materijal
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
Y prinos
Opšta procedura A
[0439]
[0440] α-hidroksi estar ili α-hidroksi kiselina (1 ekv.) rastvorena je u ACN (2 ml/mmol αhidroksi estra ili α-hidroksi kiseline) i rastvor je ohlađen do 0° C. Dodat je TEA (1 ekv.) praćeno sa dodavanjem u kapima izocijanata (1.2 ekv.). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 15 h pod Ar. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i rastvor je ispran sa 1M HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (DCM ili EtOAc gradijent u heksanu) ili preparativnom HPLC reverzne faze (ACN voda, pufer 0.1 % mravlje kiseline).
Opšta procedura B
[0441]
[0442] α-hidroksi estar (1 ekv.), izocijanat (1.1 ekv.), CuCl (1 ekv.), DMF (4 ml/mmol αhidroksi estra, prethodno degaziranog propuštanjem Ar u trajanju od 20 minuta) su mešani na sobnoj temperaturi tokom 15 h pod Ar. Smeša je zatim sipana u vodu, a nastali talog je filtriran i ispran sa vodom. Ponovo je rastvoren u MeOH i rastvor je uparen. Ostatak je rastvoren u DCM, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran na sloju od glinice. Filtrirajući sloj je ispran sa EtOAc i filtrat je uparen. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (DCM ili EtOAc gradijent u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod.
Opšta procedura C
[0443]
[0444] Rastvor 1.0 M NaHMDS u THF (1 ekv.) je dodat u kapima u mešani rastvor aldehida (1 ekv.) i etil hloracetata (1 ekv.) u suvom THF (3 ml/mmol aldehida) pod atmosfera argona na -78°C. Reakcija je mešana na -78°C tokom 30 min, zagrejana do 0°C, ugašena sa vodom i koncentrovana. Ostatak je podeljen između dietil etra i vode i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dietil etrom. Kombinovane organske frakcije su isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura D
[0445]
[0446] Oksiran (1 ekv.) je rastvoren u EtOAc (10 ml/mmol oksirana) i dodat je 10 % Pd/C (10 težinskih % u odnosu na oksiran). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (AP) preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, sloj za filtriranje je ispran sa EtOAc i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Opšta procedura E
[0447]
[0448] Karboksilna kiselina (1 ekv.) je rastvorena u alkoholu R<3>-OH (6 ml/mmol kiseline) i rastvor je ohlađen na 0°C pod Ar. Dodat je u kapima tionil hlorid (1.5 ekv.) na 0° C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h pod Ar. Zatim je uparena do suva i zajedno uparena sa cikloheksanom (dva puta). Ostatak je prečišćen trituracijom u Et2O/heksani ili pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu).
Primer 1. Sinteza intermedijera
4-Izocijanato-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen (Intermedijer A)
[0449]
[0450] Korak 1. 3-Hloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-on. Suspenzija aluminijum hlorida (12.4 g, 93 mmol, 1 ekv.) u DCM (50 ml) u atmosferi argona je ohlađena na -10°C uz snažno mešanje. Ovome je dodat rastvor 3-hloropropionil hlorida (11 g, 93 mmol 1 ekv.) i indana (10 g, 85 mmol, 0.9 ekv.) u DCM (15 ml), ukapavanjem tokom 0.5 h, održavajući temperaturu između -15° C i -5° C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je dodavana u kapima u hladnu (0° C) 2 M HCl tokom 30 min održavajući temperaturu između 0° C i 10° C. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani uzastopno sa vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparena pod sniženim pritiskom do oko 30 ml. Dodat je heksan (50 ml) i uparavanje je nastavljeno, postupak je ponovljen dva puta. Posle daljeg dodavanja heksana (50 ml) suspenzija je filtrirana i osušena da bi se dobio 3-hloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-on kao smeđa čvrsta supstanca. Y = 81 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 2H).
Korak 2. 8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-on i 4-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-1-on. 3-Hloro-1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propan-1-on (82 g, 0.39 mol, 1 ekv.) je u porcijama dodat u koncentrovanu sumpornu kiselinu (71 ml, 1.34 mol, 3.4 ekv.). Dobijena smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodata smeša azotne kiseline (26 ml, 0.59 mol, 1.5 q.) i koncentrovane sumporne kiseline (26 ml, 0.49 mol, 1.25 ekv.). Reakciona smeša je mešana 1 h, održavajući temperaturu između 0° C i 5° C. Reakciona smeša je polako dodata u smešu vode i DCM uz hlađenje u ledenom kupatilu. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani uzastopno sa fiziološkim rastvorom i zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (heksan/etil acetat). Željeni proizvodi su dalje prečišćeni kristalizacijom iz MeOH.8-Nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-on: Y = 36 %. MS ES<+>: 218.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 3.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H).4-Nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-on: Y = 5 %. MS ES<+>: 218.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 3H), 3.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H).
[0451] Korak 3. 1,2,3,5,6,7-Heksahidro-s-indacen-4-amin. Smeša 8-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona i 4-nitro-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-1-ona (7.00 g, 32 mmol, 1 ekv.) je suspendovana u MeOH (70 ml). Rastvor je tretiran sa 20% paladijum hidroksida na ugljeniku (50 % vode vlažno 1.72 g, 12 mmol, 0.4 ekv.) i metansulfonskom kiselinom (3.41 g, 35 mmol, 1.1 ekv.). Smeša je hidrogenizovana na 35 psi tokom 5 h. Katalizator je uklonjen filtracijom preko sloja celita i sloj za filtriranje je ispran sa MeOH. Filtrat je razblažen sa vodom (350 ml) i pH je podešen na 11 sa 2 M NaOH. Dobijena suspenzija je filtrirana i sirova čvrsta supstanca je rekristalizovana iz MeOH/vode (9:1) da bi se dobio 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amin kao bezbojne iglice. Y = 73 %. MS ES<+>: 174.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.35 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.72 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.00-1.93 (m, 4H).
[0452] Korak 4. 4-Izocijanato-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen (Intermedijer A). U mešani rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-amina (1.1 g, 6.35 mmol, 1 ekv.) i TEA (0.973 ml, 6.98 mmol, 1.1 ekv.) u THF (20 ml) dodat je trifosgen (0.64 g, 2.16 mmol, 3 ekv.) u jednoj porciji. Smeša je zagrevana do refluksa 4 h i ohlađena do sobne temperature. THF je uparen, a ostatak je prebačen u pentan i filtriran kroz čep od silika gela. Uparavanje rastvarača u vakuumu dalo je 4-izocijanato-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen kao belu čvrstu supstancu. Y = 71 %.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.96 (s, 1H), 2.94 - 2.89 (m, 8H), 2.22 - 2.03 (m, 4H). 2-{[(1,2,3,5,6,7-Heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}sirćetna kiselina (Intermedijer B)
[0453] Korak 1: terc-butil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale terc-butil glikolat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 100 % DCM u heksanu). Y = 65%. MS ES<+>([M+Na]<+>): 354.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.81 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.72 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
[0454] Korak 2: 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}sirćetna kiselina. Terc-butil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat (1.75 g, 5.28 mmol) rastvoren je u 20% rastvoru TFA u DCM (100 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i uparena do suva. Ostatak je uparen dva puta sa cikloheksanom i triturisan sa heksanom. Dobijeni beli prah je filtriran, ispran heksanom i osušen pod vakuumom. Y = 96 %. MS ES<+>: 276.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.81 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.04-1.89 (m, 4H).
Primer 2. Etil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil}acetat [0455]
[0456] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 100 % DCM u heksanu). Y = 40 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 326.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 3. Etil 2-{[(2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}acetat
[0457]
[0458] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 1,3-difluoro-2-izocijanatobenzen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 100 % DCM u heksanu). Y = 28 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 282.0.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 4. Etil 2-{[(2,6-dihlorofenil)karbamoil]oksi}acetat
[0459]
[0460] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 1,3-dihloro-2-izocijanatobenzen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 25 % EtOAc u heksanu). Y = 65 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 314.5.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 5. Etil 2-{[(naftalen-1-il)karbamoil]oksi}acetat
[0461]
[0462] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 1-izocijanatonaftalen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 25 % EtOAc u heksanu). Y = 96 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 296.1.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 6. Etil 2-{[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)karbamoil]oksi}acetat
[0463]
[0464] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 7-izocijanato-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 74 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 316.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 7. Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropanoat
[0465]
[0466] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-metoksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 25 % EtOAc u heksanu). Y = 54 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 370.6<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.87 - 3.62 (m, 2H), 3.31 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 4H), 1.21 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 8. Etil 2-({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]karbamoil}oksi)acetat
[0467]
[0468] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (20 % EtOAc u heksanu). Y = 14 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 332.5.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.68-7.38 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 9. Etil 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}acetat
[0469]
[0470] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 2,6-dimetilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 38 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 274.1<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.11 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 10. Etil 2-{[(2,6-dietilfenil)karbamoil]oksi}acetat
[0471]
[0472] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 2,6-dietilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 100 % DCM u heksanu). Y = 57 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 302.5.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J= 7 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.22 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 8 Hz, 6H).
Primer 11. Etil 2-({[2-(hloro-6-metilfenil)karbamoil]oksi}acetat
[0473]
[0474] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 2-hloro-6-metilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 100 % DCM u heksanu). Y = 33 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 294.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 4H).
Primer 12. Etil 2-{[(2-cijanofenil)karbamoil]oksi}acetat
[0475]
[0476] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksiacetat i 2-izocijanatobenzonitril. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 30 % EtOAc u heksanu). Y = 21 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 271.0.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (t, J= 8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 13. Etil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(piridin-3-il)propanoat
[0477]
[0478] Korak 1: Etil 3-(piridin-3-il)oksiran-2-karboksilat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom C koristeći kao polazni materijal 3-piridinkarboksaldehid. Y = 41 %. MS ES<+>: 194.1.<1>H NMR (300 MHz, Hloroform-d) δ 8.67 -8.59 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0479] Korak 2: Etil 2-hidroksi-3-(piridin-3-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom D koristeći etil 3-(piridin-3-il)oksiran-2-karboksilat kao polazni materijal. Y = 70 %. MS ES<+>: 196.2.<1>H NMR (300 MHz, Hloroformd) δ 8.50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0480] Korak 3: Etil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(piridin-3-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(piridin-3-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC reverzne faze. Y = 5 %. MS ES<+>: 395.4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.31 - 5.05 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.80 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.09 - 1.78 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 14. Etil 2-{[(2-terc-butilfenil)karbamoil]oksi}acetat
[0481]
[0482] 2-terc-Butilanilin (200 mg, 1.34 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u anhidrovanom THF (10 ml) i dodat je TEA (0.224 ml, 1.61 mmol, 1.2 ekv.). Rastvor je tretiran sa trifosgenom (0.159 mg, 0.54 mmol, 0.4 ekv.) i dobijena smeša je mešana na 60° C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0° C i dodati su etil glikolat (0.167 ml, 1.61 mmol, 1.2 ekv.) i TEA (0.163 mg, 1.61 mmol, 1.2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h, filtrirana kroz celit i sloj za filtriranje je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 47 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 302.6.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 15. Etil 2-((mezitilkarbamoil)oksi)acetat
[0483]
[0484] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil glikolat i 2,4,6-trimetilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (20 % EtOAc u heksanu) i FCC (0 do 100 % DCM u heksanu). Y = 57 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 288.1.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.92 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 2.29 (s, 9H), 1.32 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 16. Etil 2-(((2-izopropilfenil)karbamoil)oksi)acetat
[0485]
[0486] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil glikolat i 2-izopropilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 49 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 288.2.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 6H)
Primer 17. Etil 2-(((2-etil-6-metilfenil)karbamoil)oksi)acetat
[0487]
[0488] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema opštoj proceduri A korišćenjem kao polaznih materijala etil glikolata i 2-etil-6-metilfenil izocijanata. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu) praćeno sa preparativnom TLC (100 % DCM). Y = 35 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 288.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) glavni konformer: δ 9.00 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 18. Etil 2-(((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)oksi)-3-fenilpropanoat
[0489]
[0490] Korak 1: Etil 3-feniloksiran-2-karboksilat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom C koristeći kao polazne materijale etil hloroacetat i benzaldehid. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 10 % EtOAc u heksanu). Y = 45 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 234.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (s, 5H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 4.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0491] Korak 2: Etil 2-hidroksi-3-fenilpropanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom D koristeći etil 3-feniloksiran-2-karboksilat kao polazni materijal. Y = 96 %. MS ES<+>: 195.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 5.53 (d, J= 6 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0492] Korak 3: Etil 2-(((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)oksi)-3-fenilpropanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-fenilpropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa dva uzastopna FCC prečišćavanja (0 do 100 % DCM u heksanu i 0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 21 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 416.8.<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ 7.40 - 7.03 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.53 (m, 4H), 2.12 - 1.94 (m, 4H), 1.23 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 19. Etil 2-(((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)oksi)-3-(piridin-2-il)propanoat
[0493]
[0494] Korak 1: etil 3-(piridin-2-il)oksiran-2-karboksilat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom C koristeći kao polazne materijale etil hloroacetat i 2-piridin karbaldehid. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 50 % EtOAc gradijent u heksanu). Y = 67 %, smeša dijastereoizomera (75/25). MS ES<+>: 194.1. Dijastereoizomer 1 (glavni):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.56 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.50 -7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 3H), 3.98 - 3.96 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7 Hz, 3H). Dijastereoizomer 2 (sporedni):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.51 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.95 -3.92 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0495] Korak 2: Etil 2-hidroksi-3-(piridin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom D koristeći kao polazni materijal etil 3-(piridin-2-il)oksiran-2-karboksilat (smeša oba dijastereoizomera). Y = 85%. MS ES<+>: 196.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 - 8.46 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0496] Korak 3: etil 2-(((1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil)oksi)-3-(piridin-2-il)propanoat. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštoj proceduri A korišćenjem kao polaznih materijala etil 2-hidroksi-3-(piridin-2-il)propanoata i Intermedijera A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 16 %. MS ES<+>: 395.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.78 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.15 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 20. Etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-propanoat
[0497]
[0498] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 24 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 340.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.43 (d, J = 5 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 21. Propan-2-il 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat [0499]
[0500] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksiacetat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 100 % DCM u heksanu). Y = 56 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 340.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 2.11 - 1.86 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6 Hz, 6H).
Primer 22. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat
[0501]
[0502] 2-{[(1,2,3,5,6,7-Heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}sirćetna kiselina (Intermedijer B, 200 mg, 0.73 mmol, 1 ekv.) je suspendovan u acetonu (2 ml) i dodat je TEA (152 µl, 1.09 mmol, 1.5 ekv.). U rezultujući rastvor dodat je 1-jodopropan (78 µl, 0.8 mmol, 1.1 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod Ar tokom 15 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i rastvor je ispran sa 1 M HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen trituracijom u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 15 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 340.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.06 - 1.89 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 23. Ciklopropilmetil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat
[0503]
[0504] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E koristeći kao polazne materijale Intermedijer B i ciklopropilmetanol. Sirovi proizvod je prečišćen trituracijom u Et2O/heksanu. Y = 69 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 352.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.95 (d, J= 7 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.09 - 1.87 (m, 4H), 1.16 - 1.03 (m, 1H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.32 -0.26 (m, 2H).
Primer 24. Ciklobutil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat [0505]
[0506] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E koristeći kao polazne materijale Intermedijer B i ciklobutanol. Sirovi proizvod je prečišćen trituracijom u Et2O/heksanu. Y = 61%. MS ES<+>([M+Na]<+>): 352.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.81 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 -1.54 (m, 1H).
Primer 25. 2-metilpropil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat
[0507]
[0508] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E koristeći kao polazne materijale Intermedijer B i 2-metilpropan-1-ol. Sirovi proizvod je prečišćen trituracijom u Et2O/heksanu. Y = 56 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 354.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.91 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.01 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7 Hz, 6H).
Primer 26. Etil(2R)-3-(4-cijanofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4il)karbamoil]oksi}propanoat
[0509]
[0510] Korak 1: (2R)-3-(4-cijanofenil)-2-hidroksipropanska kiselina. (2R)-2-amino-3-(4-cijanofenil)propanska kiselina (500 mg, 2.63 mmol, 1ekv.) rastvorena je u dejonizovanoj vodi :sirćetnoj kiselini 4:1 (30 ml) i rastvor natrijum nitrita (544 mg, 7.89 mmol, 3 ekv.) u odi (5 ml) polako je dodavan na 0° C tokom perioda od 10 min. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 15 h. Reakcija je ugašena sa 2 M metilaminom u THF (2 ml) i dobijena smeša je uparena pod sniženim pritiskom do oko jedne trećine svoje zapremine. Načinjen je baznim na pH 9 sa vodenim zasićenim NaHCO3i ispran sa EtOAc. Vodeni sloj je zatim zakiseljen do pH 3 sa 2 M HCl. Smeša je ekstrahovana četiri puta sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i upareni do suva. Ostatak je prečišćen trituracijom u Et2O/heksanu. Y = 43 %. MS ES-: 190.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 12.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.88 (m, 1H).
[0511] Korak 2: (2R)-3-(4-cijanofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanska kiselina. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale (2R)-3-(4-cijanofenil)-2-hidroksipropansku kiselinu i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen trituracijom u Et2O. Y = 55 %. MS ES<+>: 391.0.
[0512] Korak 3: etil (2R)-3-(4-cijanofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. (2R)-3-(4-cijanofenil)-2-{ [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanska kiselina (200 mg, 0.51 mmol, 1 ekv.) je suspendovana u acetonu (2 ml) i tretirana sa TEA (107 µl, 0.77 mmol, 1.5 ekv.). U rezultujući rastvor je dodat etil jodid (49 µl, 0.61 mmol, 1.2 ekv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod Ar tokom 15 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i rastvor je ispran sa 1 M HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 40 % EtOAc u heksanu). Y = 22 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 442.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.31 - 5.11 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 2.80 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.14 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 27. Etil 2-(1[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]karbamoiloksi)acetat - 5Z
[0513]
[0514] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil glikolat i 2-izopropil-6-metilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc gradijent u heksanu). Y = 66 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 302.3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7 Hz, 6H).
Primer 28. 2-{[(1,2,3,5,6,7-Heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}sirćetna kiselina [0515]
[0516] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale glikolnu kiselinu i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 10 % MeOH u DCM). Y = 17 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 298.3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.04 - 1.89 (m, 4H).
Primer 29. Etil 2-{[(2,6-dietil-4-metilfenil)karbamoil]oksi}acetat
[0517]
[0518] Korak 1: 2,6-dietil-4-metilfenil izocijanat. Smeša di-terc-butil dikarbonata (702 mg, 3.22 mmol, 1.5 ekv.) i DMAP (131 mg, 0.11 mmol, 0.5 ekv.) u suvom ACN (5 ml) mešana je 5 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je u kapima dodat rastvor 2,6-dietil-4-metilanilina (350 mg, 2.14 mmol, 1 ekv.) u suvom ACN (2 ml). Posle 30 min na sobnoj temperaturi smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u suvom heksanu i filtrirana kroz podlogu od silika gela. Filtrat je uparen, a ostatak je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Y = 40 %.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.90 (s, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (t, J = 8 Hz, 6H).
[0519] Korak 2: etil 2-{[(2,6-dietil-4-metilfenil)karbamoil]oksi}acetat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil glikolat i 2,6-dietil-4-metilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC reverzne faze (0.1 % pufer mravlje kiseline). Y = 50 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 316.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 2.60 - 2.44 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 6H).
Primer 30. Metil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil}acetat [0520]
[0521] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale metil glikolat i Intermedijer A, koristeći THF kao reakcioni rastvarač. Prečišćeno je pomoću FCC (0 do 25 % EtOAc u heksanu). Y = 66 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 312.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 4H).
Primer 31. Etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-4-fenilbutanoat
[0522]
[0523] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A sa etil (R)-2-hidroksi-4-fenilbutiratom i intermedijerom A kao polaznim materijalima, korišćenjem THF kao reakcionog rastvarača. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (100 % DCM). Y = 9 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 430.6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 2.82 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 4H), 2.09 - 2.07 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 32. Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0524]
[0525] Korak 1: Etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Bočica za mikrotalasnu je napunjena sa pirazolom (293 mg, 4.30 mmol, 2.5 ekv.) i etil 2,3-epoksipropanoatom (200 mg, 1.72 mmol, 1 ekv.). Supstrati su rastvoreni u apsolutnom EtOH (3 ml) u atmosferi argona i bočica je zatvorena. Reakcija je zagrevana 3 dana na 90°C (uljano kupatilo) i praćena pomoću TLC. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 do 15 % EtOAc u heksanu). Y = 96 %. MS ES<+>: 185.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.21 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.85 - 5.81 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0526] Korak 2: Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i Intermedijer A, sa THF kao reakcionim rastvaračem. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (DCM:EtOAc 9:1). Y = 18 %. MS ES<+>: 384.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.18 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 33. Ciklopentil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil}acetat [0527]
[0528] Korak 1: ciklopentil 2-(benziloksi)acetat. Ciklopentanol (735 mg, 8.53 mmol, 1.05 ekv.) je rastvoren u anhidrovanom DCM (8 ml) pod Ar i rastvor je ohlađen na 0°C. Dodan je anhidrovani piridin (0.723 ml, 8.94 mmol, 1.1 ekv.), praćeno sa dodavanjem u kapima benziloksiacetil hlorida (1.5 mg, 8.12 mmol, 1 ekv.). Smeša je ostavljena uz mešanje pod Ar na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je ugašena sa vodom na 0°C i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa aq. zas. NaHCO3, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 do 10 % EtOAc u heksanu). Y = 97 %.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 2H).
[0529] Korak 2: ciklopentil 2-hidroksiacetat. Ciklopentil 2-(benziloksi)acetat (1.93 g, 8.25 mmol, 1 ekv.) je rastvoren u anhidrovanom MeOH (40 ml). Vazduh je uklonjen korišćenjem vakuum pumpe i boca je prečišćena sa argonom. Dodat je Pd/C (10 % w/w, 190 mg) i atmosfera Ar je zamenjena atmosferom H2. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić od celita, sloj za filtriranje je ispran sa MeOH i filtrat je uparen u vakuumu. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Y = 57 %.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 5.34 - 5.27 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.53 (m, 2H).
[0530] Korak 3: ciklopentil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale ciklopentil 2-hidroksiacetat i Intermedijer A, korišćenjem THF kao reakcionog rastvarača. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 80 % DCM u heksanu). Y = 24 %. MS ES<+>([M+Na]<+>): 366.5.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.76 -2.66 (m, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 6H).
Primer 34. Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat
[0531]
[0532] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat. Bočica za mikrotalasnu je napunjena sa 1H-imidazolom (176 mg, 2.58 mmol, 1 ekv.) i etil 2,3-epoksipropanoatom (300 mg, 2.58 mmol, 1 ekv.), a supstrati su rastvoreni u apsolutnom EtOH (3 ml) pod Ar. Epruveta je zatvorena i smeša je zagrevana na 90°C (uljano kupatilo) tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 do 10 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 33 %. MS ES<+>: 185.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.15 -7.10 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0533] Korak 2: etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat i Intermedijer A, korišćenjem THF kao reakcionog rastvarača. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC reverzne faze (0.1 % pufer mravlje kiseline). Y = 26 %. MS ES<+>: 384.4.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 35. Etil 2-({[2,6-bis(propan-2-il)fenil]karbamoil}oksi)acetat
[0534]
[0535] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil glikolat i 2,6-diizopropilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (4:1 heksan / EtOAc). Y = 42 %. MS ES<+>: 308.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 1.23 - 1.20 (m, 3H), 1.18 - 1.06 (m, 12H).
Primer 36. Etil 2-({[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]karbamoil}oksi)acetat
[0536]
[0537] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil glikolat i 2-hloro-5-(trifluorometil)fenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen dva puta pomoću FCC (heksan / DCM). Y = 6 %. MS ES<+>: 348.6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 37. Etil 2-{[(2-terc-butil-6-metilfenil)karbamoil]oksi}acetat
[0538]
[0539] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil glikolat i 2-terc-butil-6-metilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (4:1 heksan / EtOAc). Y = 22 %. MS ES<+>316.2 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.28 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 38. Etil 2-{[(2,5-dimetilfenil)karbamoil]oksi}acetat
[0540]
[0541] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil glikolat i 2,5-dimetilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen dva puta pomoću FCC (heksan / EtOAc i zatim heksan / DCM). Y = 22 %. MS ES<+>274.2 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.29 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 39. 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropanska kiselina
[0542]
[0543] Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropanoat (Primer 5F) (51 mg, 0.15 mmol) rastvoren je u 1:1 THF/vodi (1.5 ml) i ohlađen na 0° C. Dodat je litijum hidroksid monohidrat (7 mg, 0.16 mmol) i reakcija je mešana tokom 30 min. THF je uklonjen u vakuumu. Reakciona smeša je zakiseljena sa 1M HCl do pH 3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Pojavio se precipitat koji je filtriran i prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa 9:1 DCM / MeOH. Tačka proizvoda je ekstrahovana sa THF i uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 60 %. MS ES<+>: 320.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.79 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.72 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.00 - 1.88 (m, 4H).
Primer 40. Ciklopropil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil}acetat [0544]
[0545] Korak 1: ciklopropil 2-(benziloksi)acetat. Ciklopropanol (108 µl, 1.71 mmol) je rastvoren u suvom DCM (8 ml) i ohlađen na 0° C. Dodat je trietilamin (294 µl, 2.11 mmol), praćeno sa 2-benziloksiacetil hloridom (256 µl, 1.62 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h, a zatim koncentrovana. Talog je otfiltriran i filtrat je uparen do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 100 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 0.81 - 0.70 (m, 4H).
[0546] Korak 2: ciklopropil 2-hidroksiacetat. Ciklopropil 2-(benziloksi)acetat (0.375 g, 1.82 mmol) je rastvoren u THF (18 ml) i prečišćen sa argonom. Dodato je 10 % Pd/C (40 mg) i reakciona smeša je prečišćena (ciklusi argon/vakuum) i zatim mešana u atmosferi vodonika tokom 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa ACN i uparena do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 67 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.32 (t, J= 7 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.97 (d, J= 7 Hz, 2H), 0.74 - 0.56 (m, 4H).
[0547] Korak 3: ciklopropil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}acetat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale ciklopropil 2-(benziloksi)acetat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 15 % EtOAc u heksanu), zatim sa preparativnom TLC (silicijum dioksid, 100 % DCM). Y = 2 %. MS ES<+>: 315.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 8 Hz, 4H), 1.98 (q, J = 7 Hz, 4H), 0.76 - 0.61 (m, 4H).
Primer 41. 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina
[0548]
[0549] Korak 1: terc-butil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Terc-butil oksiran-2-karboksilat (10 g, 69.4 mmol) je rastvoren u suvom apsolutnom EtOH (210 ml). Dodat je pirazol (11.8 g, 174.4 mmol) i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 16 h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i dva puta uparena sa toluenom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 40 % EtOAc u DCM) praćeno sa FCC reverzne faze (C18, 5-90 % ACN u H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 19 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.69 - 5.65 (m, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
[0550] Korak 2: terc-butil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale terc-butil oksiran-2-karboksilat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 40 % EtOAc u heksanu). Y = 22 %. MS ES<+>: 412.
[0551] Korak 3: 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina. Terc-butil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (30 mg, 0.073 mmol) je rastvoren u anhidrovanom 1,4-dioksanu (0.3 ml) i ohlađen na 0° C. Dodato je 4M HCl (0.5 ml, 2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 16 h. Reakcija nije završena, pa je rastvarač uklonjen u vakuumu i dodat je 20% TFA u DCM (0.7 ml) i reakcija je mešana na 0° C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana, zajednički uparena sa heksanom i zatim zajednički uparena tri puta sa Et2O. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa Et2O i osušena da bi se dobio naslovni proizvod kao siva čvrsta supstanca. Y = 46 %. MS ES<+>: 356.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.22 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.03 - 1.86 (m, 4H).
Primer 41. Etil (2R)-3-(3-cijanofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0552]
[0553] Korak 1: (2R)-3-(3-cijanofenil)-2-hidroksipropanska kiselina. Rastvor D-3-cijanofenilalanina (0.30 g, 1.58 mmol) je rastvoren u vodi (1.6 ml) i AcOH (0.4 ml) i ohlađen na 0° C. Ovome je polako dodat 1M natrijum nitrit (aq.)(2.4 ml, 3.16 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 16 h. Dodat je metilamin (40 % u H2O, 0.285 ml, 4.73 mmol) da se ugasi reakcija, zatim je zakiseljena do pH ~3 sa 1M HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, organska faza je osušena (Na2SO4) i koncentrovana da bi se dobila narandžasta tečnost. Dodat je 60% ACN (+ 0.1% TFA) u vodi i smeša je liofilizovana da bi se dobio naslovni proizvod. Y = 29 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H). OH proton se ne vidi.
[0554] Korak 2: etil (2R)-3-(3-cijanofenil)-2-hidroksipropanoat. U rastvor (2R)-3-(3-cijanofenil)-2-hidroksipropanske kiseline (0.22 g, 1.15 mmol) u EtOH (16 ml) ohlađen na 0°C dodat je u kapima tionil hlorid (48 µl, 1.38 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim uparena u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (silicijum dioksid, heksan/ EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje. Y = 59 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 5.63 (d, J= 6 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.08 (q, J= 7 Hz, 2H), 3.02 (dd, J= 14, 5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 1.15 (t, J= 7 Hz, 3H).
[0555] Korak 3: Etil (2R)-3-(3-cijanofenil)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-3-(3-cijanofenil)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (EtOAc u heksanu) praćeno sa preparativnom HPLC. Y = 30 %. MS ES<+>: 419.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 7.87 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.29 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 4H), 2.73 - 2.51 (m, 4H), 1.99 - 1.90 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H)
Primer 42. Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat
[0556]
[0557] Korak 1: etil 3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]oksiran-2-karboksilat. 3-(1H-pirazol-1-il)benzaldehid (0.50 g, 2.90 mmol) i etil hloroacetat (0.31 ml, 2.90 mmol) rastvoreni su u anhidrovanom THF (12 ml) pod argonom i ohlađeni na -78° C. Ovome je dodat u kapima 1.0 M natrijum heksametildisilazan u THF (2.90 ml, 2.90 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 30 min, zatim zagrejana na 0°C i ugašena sa vodom. Reakciona smeša je koncentrovana, podeljena između vode i Et2O i odvojena. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 39 %. MS ES<+>: 259.1.
[0558] Korak 2: etil 2-hidroksi-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat. U posudi za hidrogenaciju rastvor etil 3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]oksiran-2-karboksilata (0.35 g, 1.36 mmol) u EtOAc (15 ml) je tretiran sa 10% Pd na ugljeniku (14 mg). Reakciona smeša je prečišćena i zatim mešana u atmosferi vodonika tokom 16 h na sobnoj temperaturi i pritisku.
Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 83 %. MS ES<+>: 261.1.
[0559] Korak 3: etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (EtOAc u heksanu). Y = 48 %. MS ES<+>: 460.6.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 - 7.63 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 - 6.44 (m, 1H), 5.23 -5.18 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 1.94 - 1.88 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 43. Etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat
[0560]
[0561] Korak 1: (2R)-3-(3-bromofenil)-2-hidroksipropanska kiselina. (2R)-2-amino-3-(3-bromofenil)propanska kiselina (1.0 g, 4.10 mmol) je rastvorena u 4:1 voda / AcOH (40 ml) i ohlađena na 0°C. Ovome je polako dodat 1 M natrijum nitrit (8.2 ml, 8.2 mmol). Reakcija je mešana na RT tokom 16 h, tretirana sa 40% vodenim rastvorom metilamina (0.48 ml, 12.3 mmol) i mešana još 10 min. Reakcija je zakiseljena do pH 3 sa 1 M HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 54 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.35 (m, 2H), 7.34 -7.16 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H). CO2H proton se ne vidi.
[0562] Korak 2: etil (2R)-3-(3-bromofenil)-2-hidroksipropanoat. Rastvor (2R)-3-(3-bromofenil)-2-hidroksipropanske kiseline (0.93 g, 3.80 mmol) u EtOH (16 ml) je ohlađen na 0°C i tretiran u kapima sa tionil hloridom (0.16 ml, 4.55 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom 1 h, zatim je uparena do suva. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje. Y = 75 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H)
[0563] Korak 3: etil (2R)-3-(3-bromofenil)-2-[(terc-butildimetilsilil)oksi] propanoat. Rastvor etil (2R)-3-(3-bromofenil)-2-hidroksipropanoata (0.75 g, 3.06 mmol) i imidazola (0.42 g, 6.12 mmol) u DMF (16 ml) tretiran je sa terc-butildimetilsilil hloridom (0.55 g, 3.67 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, zatim razblažen vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 98 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 9, 4 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 13, 4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13, 9 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.76 (s, 9H), -0.10 (s, 3H), -0.23 (s, 3H)
[0564] Korak 4: etil (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat. Zatvorena posuda napunjena sa etil (2R)-3-(3-bromofenil)-2-[(tercbutildimetilsilil)oksi]propanoatom (0.30 g, 0.77 mmol), pirazolom (79 mg, 1.16 mmol), bakar(I) jodidom (15 mg, 0.077 mmol), (S,S)-(+)-N,N'-dimetil-1,2-cikloheksandiamin (22 mg, 0.16 mmol) i kalijum karbonatom (225 mg, 1.63 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) je degazirana i ponovo napunjena argonom. Reakcija je mešana na 100° C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc i koncentrovana. Ostatak je podeljen između vode i EtOAc, zatim je organska faza osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (EtOAc / heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 14 %. MS ES<+>: 375.1
[0565] Korak 5: etil (2R)-2-hidroksi-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat. U rastvor etil (2R)-2-[(terc-butildimetilsilil)oksi]-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoata (0.10 g, 0.27 mmol) u suvom THF (1 ml) dodat je trietilamin trihidrofluorid (0.52 ml, 3.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, razblažena sa EtOAc i isprana sa razblaženim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani uzastopno sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 57%. MS ES<+>: 261.3
[0566] Korak 6: etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (EtOAc u heksanu). Y = 12 %. MS ES<+>: 460.6.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88-7.63 (m, 3H), 7.50 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 - 6.44 (m, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 4H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 44. Etil 2-{[(2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}-3-1H-pirazol-1-il)propanoat [0567]
korak 3 korak 4
[0568] Korak 1: terc-butil oksiran-2-karboksilat. Terc-butil akrilat (30 g, 234 mmol) je rastvoren u DCM (300 ml). Dodat je rastvor metahlorperoksibenzojeve kiseline (50.5 g, 293 mmol) u DCM (420 ml) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu tokom 2 dana. Dodato je još meta-hlorperoksibenzojeve kiseline (67 g, 388 mmol) i reakcija je zagrevana na refluksu još 4 dana. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je ohlađen u kupatilu sa ledom i vodom i pažljivo je dodat zasićeni Na2S2O3. Slojevi su razdvojeni. Organska faza je filtrirana, isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ponovo filtrirana. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i filtrirana. Filtrat je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je suspendovan u heksanu, filtriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 47 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (dd, J = 4, 3 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
[0569] Korak 2: terc-butil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Terc-butil oksiran-2-karboksilat (10.0 g, 69.4 mmol) je rastvoren u anhidrovanom EtOH (210 ml) i tretiran sa pirazolom (11.8 g, 173 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80° C tokom 18 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i zatim zajednički uparen sa toluenom. Prečišćavanje pomoću FCC (0 -40 % EtOAc u DCM) praćeno sa FCC reverzne faze (C18, 5 - 90 % ACN u H2O) dalo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu. Y = 19 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 2, 1 Hz), 7.43 (dd, J = 2, 1 Hz), 6.21 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.69 - 5.65 (m, 1H), 4.37 -4.18 (m, 3H), 1.39 (s, 9H)
[0570] Korak 3: terc-butil 2-{[(2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale terc-butil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i 2,6-difluorofenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 10 % MeOH u DCM). Y = 69 %. MS ES<+>: 368
[0571] Korak 4: etil 2-{[(2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}-3-1H-pirazol-1-il)propanoat. Rastvor terc-butil 2-{[(2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoata (0.10 g, 0.27 mmol) u EtOH (2.0 ml) je tretiran sa 4 M HCl u dioksanu (0.10 ml, 0.4 mmol) i zagrevan do refluksa tokom 3 h. Reakciona smeša je uparena do suva i prečišćena pomoću FCC (0 - 10 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 22 %. MS ES<+>: 340.3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H)
Primer 45. Etil 2-[(fenilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0572]
[0573] Korak 1: terc-butil 2-[(fenilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale terc-butil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i fenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 40 % EtOAc u heksanu). Y = 65 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 2, 1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 2, 1 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.28 (t, J= 2 Hz, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 4.63 -4.57 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
[0574] Korak 2: 2-[(fenilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina. Rastvor terc-butil 2-[(fenilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoata (218 mg, 0.66 mmol) u 4:1 DCM/TFA (5 ml) je mešan na RT tokom 12 h. Reakciona smeša je uparena i zajednički uparena sa heksanom, zatim prečišćena sa HPLC reverzne faze da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca. Y = 14%. MS ES<+>: 276.1
[0575] Korak 3: etil 2-[(fenilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E koristeći kao polazne materijale 2-[(fenilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propansku kiselinu i EtOH. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 40 % EtOAc u heksanu) praćeno sa preparativnom TLC (40 % EtOAc u heksanu). Y = 18 %. MS ES<+>: 304.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.30 - 6.26 (m, 1H), 5.37 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H)
Primer 46. Etil 2-{[(2-etil-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0576]
[0577] Korak 1: terc-butil 2-{[(2-etil-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale terc-butil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i 1-etil-2-izocijanato-3-metilbenzen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 40 % EtOAc u heksanu). Y = 50 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.29 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 11H), 1.07 (t, J = 8 Hz, 3H)
[0578] Korak 2: 2-{[(2-etil-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina. Rastvor terc-butil 2-{[(2-etil-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoata (0.22 g, 0.59 mmol) u 4:1 DCM/TFA (5 ml) je mešan na RT tokom 2 h. Reakciona smeša je uparena i zajednički uparena sa heksanom, zatim prečišćena sa HPLC reverzne faze da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca. Y = 11 %. MS ES<+>: 318.4
[0579] Korak 3: etil 2-{[(2-etil-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštoj proceduri E koristeći kao polazne materijale 2-{[(2-etil-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propansku kiselinu i EtOH. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 40 % EtOAc u heksanu). Y = 25 %. MS ES<+>: 346.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.29 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 8 Hz, 3H)
Primer 47. Etil 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0580]
[0581] Korak 1: terc-butil 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale terc-butil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i 2,6-dimetilfenilizocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 40 % EtOAc u heksanu). Y = 56 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.80 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 6.29 (t, J= 2 Hz, 1H), 5.17 (t, J= 6 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 6 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.38 (s, 9H).
[0582] Korak 2: 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina. Rastvor terc-butil 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoata (0.36 g, 1.00 mmol) u 4:1 DCM/TFA (5 ml) je mešan na RT tokom 5 h. Reakciona smeša je uparena i zajednički uparena tri puta sa heksanom, zatim je prečišćena sa preparativnom TLC (10 % MeOH, 2 % AcOH, 88 % DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca. Y = 7 % MS ES<+>: 304.2.
[0583] Korak 3: etil 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E koristeći kao polazne materijale 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propansku kiselinu i EtOH. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 40 % EtOAc u heksanu). Y = 34 %. MS ES<+>: 332.6.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 6.29 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 48. Sledeća jedinjenja su sintetizovana prema donjoj šemi korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 47:
[0584]
Etil 2-{[(2,6-dietilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0585]
[0586] MS ES<+>: 360.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.30 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 6H).
Etil 2-{[(2-fluoro-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0587]
[0588] MS ES<+>: 336.5.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 4.75 - 4.52 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H).
Etil 2-{[(2-hloro-6-fluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0589]
[0590] MS ES<+>: 356.5.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H).
Etil 2-{[(2-hloro-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0591]
[0592] MS ES<+>: 352.5.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.32 - 6.26 (m, 1H), 5.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
Etil 2-{[(2,6-dihlorofenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0593]
[0594] MS ES<+>: 372.8.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.54 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.27 (q, J= 7 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 49. Etil 2-[(cikloheksilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0595]
[0596] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. U mešani rastvor etil-2,3-epoksi propanoata (2 g, 17.2 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je pirazol (1.17 g, 17.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni sirovi proizvod je sipan u vodu (100 ml) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 70 ml). Kombinovane organske faze su isprane sa vodom (5 x 70 ml) da bi se uklonio višak pirazola. Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 35 %. MS ES<+>: 185.2.
[0597] Korak 2: etil 2-[(cikloheksilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. U rastvor cikloheksil izocijanata (0.067 g, 0.54 mmol) u DMF (1.5 ml) dodati su etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (0.1 g, 0.54 mmol) i bakar(I)hlorid (0.058 g 5.90 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Reakciona smeša je sipana u vodu (30 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 × 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa hladnom vodom (5 × 30 ml), a zatim sa fiziološkim rastvorom (30 ml), osušene preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću FCC (20 % etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna tečnost. Y = 55 %. MS ES<+>: 310.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.72 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.25 (t, J = 4 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.57 -4.51 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 5H), 1.28 - 1.19 (m, 8H).
Primer 50. Etil 2-[(ciklopentilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0598]
[0599] Sintetizovan korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 49. MS ES<+>: 296.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 6.25 (t, J= 2 Hz, 1H), 5.16 (t, J= 5 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
Primer 51. Etil 3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0600]
[0601] Korak 1: etil 3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. U rastvor etil-2,3-epoksi propanoata (0.75 g, 6.45 mmol) u suvom EtOH (5 ml) dodat je 4-cijanopirazol (0.30 g, 3.22 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90° C u zatvorenoj epruveti tokom 16 h. Reakciona smeša je uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta tečnost, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. MS ES<+>: 210.1
[0602] Korak 2: etil 3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 30 % EtOAc u heksanu). Y = 10%. MS ES<+>: 409.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.68 -8.61 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.35 (br. s, 1H), 4.71 (br. s, 2H), 4.14 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 52. Etil 2-[(cikloheptilkarbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0603]
[0604] Sintetizovan korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 49. MS ES<+>: 324.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 6.25 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.52 - 4.51 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 1.74 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.24 (m, 9H), 1.17 - 1.13 (m, 3H).
Primer 53. Etil 2-{[(2-cijano-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0605]
korak 1
korak 3
korak 2
[0606] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. U rastvor etil-2,3-epoksi propanoata (11 g, 94.7 mmol) u suvom EtOH (190 ml) dodat je pirazol (16.1 g, 236 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 90° C u zatvorenom reaktoru tokom 3 dana. Reakciona smeša je uparena. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 100 % DCM u heksanu, zatim 0 -30 % EtOAc u DCM) nakon čega je usledilo uparavanje (55° C, <4 mbar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 31 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.45 -4.20 (m, 3H), 4.10 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0607] Korak 2: 2-izocijanato-3-metilbenzonitril. U rastvor 2-amino-3-metilbenzonitrila (0.85 g, 6.4 mmol) u THF (17 ml) dodat je trietilamin (0.99 ml, 7.1 mmol) zatim fozgen (20 % u toluenu, 3.41 ml, 6.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 4 h, a zatim ostavljena da se ohladi do RT. THF je uparen u vakuumu i ostatak je istaložen. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 74 %. MS ES<+>: 232.0 (jedinjenje analizirano u dietilaminu da bi se dobila dietil urea).
[0608] Korak 3: etil 2-{[(2-cijano-6-metilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i 2-izocijanato-3-metilbenzonitril. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 60 % EtOAc u heksanu) praćeno sa preparativnom HPLC. Y = 14 %. MS ES<+>: 343.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.58-7.46 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 54. Etil 2-{[(2-cijano-6-etilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0609]
[0610] Sintetizovan korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 53. MS ES<+>: 357
Primer 55. Etil 2-{[(2-hloro-6-cijanofenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0611]
[0612] Sintetizovan korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 53. MS ES<+>: 363.0.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.69 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m 1H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.31 - 6.24 (m, 1H), 5.52 (dd, J = 6, 5 Hz, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 2H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 56. Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanoat
[0613]
[0614] Korak 1: etil 2-okso-3-(pirazin-2-il)propanoat. U rastvor 2M LDA u THF/heksanu/etilbenzenu (4.3 ml, 8.60 mmol) u suvom THF (5 ml) ohlađenom na -78° C u inertnoj atmosferi dodat je metilpirazin (0.40 g, 4.25 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 min, a zatim je dodat etil 2,2,2-trietoksiacetat (1.03 ml, 4.68 mmol Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je tokom 16 h. Reakciona smeša je sipana u 1M HCl i mešana tokom 1 h. Smeša je neutralizovana sa rastvorom NaHCO3i ekstrahovana tri puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 90 % EtOAc u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca. Y = 87 %.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 13.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H)
[0615] Korak 2: etil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat. Rastvor etil 2-okso-3-(pirazin-2-il)propanoata (0.20 g, 1.03 mmol) u EtOH (40 ml) je ohlađen na -78°C i tretiran sa NaBH4 (0.16 g, 4.1 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na -78°C, a zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je još 1 h. Reakciona smeša je sipana na led, zakiseljena do pH 2 sa 1M HCl i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 30 %. MS ES<+>: 197.
[0616] Korak 3: etil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(pirazin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 60 % EtOAc u heksanu) praćeno sa preparativnom HPLC. Y = 7 %. MS ES<+>: 396.1.<1>H NMR (300 MHz, acetonitrild3) δ 8.60 - 8.48 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (br. s, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.74 - 2.63 (m 4H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 57. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina
[0617]
[0618] Korak 1: (2S)-2-bromo-3-hidroksipropanska kiselina. L-serin (52.5 g, 0.50 mol) i kalijum bromid (202 g, 1.70 mol) rastvoreni su u vodi (400 ml). Dodata je bromovodonična kiselina (48 %, 123 ml, 1.0 mol) i reakciona smeša je ohlađena na -13° C u atmosferi Ar. Polako je u porcijama dodat natrijum nitrit (43 g, 0.63 mol) (približno 5 g svakih 15 min). Posle svakog dodavanja reakciona smeša je postala smeđa, a zatim je boja polako izbledela, ali rastvor nije potpuno obezbojen. Posle potpunog dodavanja (približno 2.5 h) rastvor je zagrejan do 0° C, prečišćavanje sa Ar je zaustavljeno i reakciona smeša je mešana tokom 6 h. Višak azotnih oksida je uklonjen propuštanjem Ar kroz smešu tokom 1 h. Rastvor je ekstrahovan sa dietil etrom (6 x 300 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do 0.51 pod vakuumom, osušeni preko anhidrovanog MgSO4, filtrirani i upareni do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuto ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Y = 88 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.25 - 4.22, (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (dd, J = 11, 6 Hz, 1H).
[0619] Korak 2: kalijum (2R)-oksiran-2-karboksilat. (2S)-2-bromo-3-hidroksipropanska kiselina (74.5 g, 0.45 mol) rastvorena je u apsolutnom etanolu (300 ml) i ohlađena na -20° C pod azotom. Polako je dodat filtriran rastvor KOH (50 g, 0.89 mol) u apsolutnom etanolu (300 ml). Posle 2 h smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C i mešana je na ovoj temperaturi tokom 14 h. Rastvor je filtriran i filtrat je dalje koncentrovan do približno pola zapremine. Smeša je ponovo filtrirana. Kombinovane filtrirane čvrste materije su osušene pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 95 %.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.34 - 3.33 (dd, J= 5, 3 Hz, 1H), 2.93 - 2.90 (dd, J = 6, 5 Hz, 1H), 2.76 - 2.74 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H).
[0620] Korak 3: benzil (2R)-oksiran-2-karboksilat. Suspenzija kalijum (2R)-oksiran-2-karboksilata (4.0 g, 32 mmol), benziltrietilamonijum hlorida (7.3 g, 32 mmol) i benzil bromida (11.4 ml, 96 mmol) u dihlorometanu (230 ml) je zagrevana na refluksu tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je triturirana sa dietil etrom. Kombinovani etarski ekstrakti su filtrirani, osušeni (MgSO4) i upareni pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (10 - 50 % EtOAc / pet. eter) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 46 %.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.32 (m, 5H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 3.49 - 3.48 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H).
[0621] Korak 4: benzil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Benzil (2R)-oksiran-2-karboksilat (3.00 g, 16.8 mmol) je rastvoren u apsolutnom etanolu (32 ml) i dobijeni rastvor je tretiran sa pirazolom (2.87 g, 42 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 h zatim je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 -70 % EtOAc / heksan) zatim osušen pod visokim vakuumom (<3 mbar, 63° C) da bi se uklonio preostali pirazol. Jedinjenje iz naslova je dobijeno u vidu žutog ulja. Y = 60 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5 H), 6.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.17-5.10 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H).
[0622] Korak 5: benzil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale benzil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 50 % EtOAc u heksanu). Y = 78 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.78 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.01 - 1.84 (m, 4H).
[0623] Korak 6: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina. Smeša benzil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoata (1.4 g, 3.14 mmol), 10 % Pd/C (163 mg, 0.14 mmol) i THF (3 ml) je prečišćeni i zatim mešana u atmosferi vodonika tokom 16 h. Rastvor je filtriran kroz Quadrasil čep. Filtrirane čvrste materije su ekstrahovane uzastopnim ispiranjem acetonitrilom, etanolom i heksanom. Kombinovani filtrati su upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 99 %. MS ES<+>: 356.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.22 (s, 1 H), 4.59 (s, 2H), 2.79 (t, J= 7 Hz, 4H), 2.65 (d, 4H), 1.97 - 1.90 (m, 4H).
Primer 58. Etil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(piridazin-3-il)propanoat
[0624]
[0625] Korak 1: etil 2-okso-3-(piridazin-3-il)propanoat. U rastvor 2M LDA u THF/heksanu/etilbenzenu (2.2 ml, 4.4 mmol) u suvom THF (2.5 ml) ohlađenom na -78° C u inertnoj atmosferi dodat je 2-metilpiridazin (0.20 g, 2.1 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 15 min, a zatim je dodat etil 2,2,2-trietoksiacetat (0.51 ml, 2.3 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je reakciona smeša je sipana u 1M HCl i mešana tokom 1 h. Smeša je neutralizovana sa rastvorom NaHCO3i ekstrahovana tri puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 90 % EtOAc u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca. Y = 51 %.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 15.03 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4, 2 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0626] Korak 2: etil 2-hidroksi-3-(piridazin-3-il)propanoat. Rastvor etil 2-okso-3-(piridazin-3-il)propanoata (0.22 g, 1.12 mmol) u EtOH (40 ml) je ohlađen na -78°C i tretiran sa NaBH4 (0.17 g, 4.48 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na -78°C, a zatim ostavljena da se zagreje do RT i mešana je još 1.5 h. Reakciona smeša je sipana na led, zakiseljena do pH 2 sa 1M HCl i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 11 %. MS ES<+>: 197
[0627] Korak 3: etil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(piridazin-3-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(piridazin-3-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC. Y = 10 %. MS ES<+>: 396.1.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 9.13 (s, 1H), 7.59 - 7.36 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.54 - 6.19 (m, 1H), 5.65 - 5.47 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.79 - 3.46 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80-2.66 (m, 4H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 59. Etil 3-(1H-pirazol-1-il)-2-{[(2,3,6-trifluorofenil)karbamoil]oksi}-propanoat [0628]
[0629] 2,3-6-trifluorofenilanilin (0.072 ml, 0.68 mmol) i etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (0.15 g, 0.82 mmol) (za sintezu pogledajte primer 49) su rastvoreni u THF (8 ml) i tretirani sa trietilaminom (0.11 ml, 0.82 mmol). Rastvor je tretiran sa trifosgenom i dobijena smeša je mešana na 60°C tokom 4 h. Reakciona smeša je uparena, zatim zajednički uparena sa DCM tri puta. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 5 % MeOH u DCM) praćeno sa preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 24 %. MS ES<+>: 358.4<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 7.85 - 7.62 (m, 1H), 7.53 -7.38 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 60. Benzil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0630]
[0631] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prateći procedure opisane u Primeru 57.
Primer 61. Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0632]
[0633] (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina (0.20 g, 0.56 mmol) (za sintezu pogledajte primer 57) je rastvorena u EtOH (5 ml) i ohlađena na 0° C. Dodat je tionil hlorid (82 µl, 1.13 mmol) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je razblažen sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u heksanu, filtrirana, isprana temeljno heksanom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 66 %. MS ES<+>: 384.3.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.45 (s, 1 H), 4.66 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.18 - 1.98 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H)
Primer 62. Etil 2-{[(2-etil-6-fluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0634]
[0635] Sintetizovan korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 53.
Y = 63 %
MS ES<+>: 350
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 1.17 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 7 Hz, 3H).
Primer 63. Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat
[0636]
[0637] Korak 1: etil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat. Smeša benzil (2R)-oksiran-2-karboksilata (3.00 g, 16.8 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AJ), imidazola (2.87 g, 42.1 mmol) i etanola (32 ml) je zagrevana na 90° C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena pomoću FCC (0 - 10 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 31 %. MS ES<+>: 185.
[0638] Korak 2: etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 100 % (95:5 EtOAc/EtOH) u heksanu). Y = 32 %. MS ES<+>: 384.3.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.55 (s, 1H), 7.22-6.85 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 5.35 (s, 1 H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H)
Primer 64. Etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-metoksipropanoat
[0639]
[0640] Korak 1: benzil (2R)-2-hidroksi-3-metoksipropanoat. Smeša benzil (2R)-oksiran-2-karboksilata (1.36 g, 7.6 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AJ), magnezijum perhlorata (0.43 g, 1.9 mmol) i metanola (0.37 ml, 9.2 mmol) mešana je na -10° C tokom 10 min, zatim zagrevana na 45° C tokom 20 h. Reakciona smeša je prečišćena pomoću FCC (20 - 50 % EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 60 %.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.43 - 7.35 (m, 5H), 5.36 - 5.21 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 3, 2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.06 (d, J = 3, 2 Hz, 1H)
[0641] Korak 2: benzil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale benzil (2R)-2-hidroksi-3-metoksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 64 %. MS ES<+>: 410.1.
[0642] Korak 3: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropanska kiselina. Smeša benzil (2R)-2-{ [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropanoata (0.89 g, 2.17 mmol), 10 % Pd/C (0.1 g) i THF (50 ml) je prečišćena i zatim mešana u atmosferi vodonika tokom 16 h. Rastvor je filtriran kroz celit i koncentrovan. Sirovi proizvod je razblažen sa EtOAc i ekstrahovan sa 1M NaOH. Vodena faza je zakiseljena do pH 5 i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 63 %. MS ES<+>: 342.1 [M+Na]<+>.
[0643] Korak 4: etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-metoksipropanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E koristeći kao polazne materijale (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropansku kiselinu i etanol. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 20 % EtOAc u heksanu). Y = 71 %. MS ES<+>: 348.2.<1>H NMR (300 MHz, hloroformd) δ 7.03 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 8H), 2.15 - 2.03 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7 Hz, 3H)
Primer 65. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-metoksipropanska kiselina
[0644]
[0645] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prateći procedure opisane u Primeru 64.
Primer 66. Etil 2-({[2-hloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}oksi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0646]
[0647] Sintetizovan korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 59. Y = 45 %. MS ES<+>: 406.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 3H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 6.27 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 67. Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat
[0648]
[0649] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. Rastvor 1,2,4-triazol (0.10 g, 1.45 mmol) u suvom DMF (1 ml) je tretiran sa NaH (60 % u mineralnom ulju, 58 mg, 1.45 mmol). Ovome je dodat rastvor etil oksiran-2-karboksilata u DMF (1 ml). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 4 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc da bi se dobio rastvor, isprana sa zasićenim rastvorom NH4Cl, osušena preko Na2SO4, filtrirana i uparena do suva. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 5 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje. Y = 30 %. MS ES<+>: 185.8.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.97 - 5.92 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 3H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H)
[0650] Korak 2: etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC. Y = 41 %. MS ES<+>: 385.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 68. Etil 2-{[(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoat
[0651]
[0652] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoat. Zapečaćena epruveta je napunjena sa 3-metil-1H-pirazolom (0.50 g, 6.09 mmol), etil oksiran-2-karboksilatom (1.41 g, 12.2 mmol) i anhidrovanim etanolom (6 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 90° C tokom 16 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 100 % DCM u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod u odnosu 2:1 sa etil 2-hidroksi-3-(5-metil-lH-pirazol-1-il)propanoatom. Ovo je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Y = 98 %. MS ES<+>: 199.4
[0653] Korak 2: etil 2-{[(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(3-metil-1H-pirazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC nakon čega je usledila kristalizacija (heksan i dietil etar). Y = 13 %. MS ES<+>: 398.1.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.03 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.68 - 4.42 (m, 2H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 2.90 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.36 - 1.26 (m, 3H)
Primer 69. Etil 3-(1H-pirazol-1-il)-2-{[(2,4,6-trifluorofenil)karbamoil]oksil-propanoat [0654]
[0655] Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i 1,3,5-trifluoro-2-izocijanatobenzen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 5 % MeOH u DCM) praćeno sa preparativnom HPLC. Y = 2 %. MS ES<+>: 358.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 70. Etil 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]karbamoil}oksi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0656]
[0657] Korak 1: terc-butil oksiran-2-karboksilat. Terc-butil akrilat (34.3 ml, 234 mmol) je rastvoren u DCM (300 ml). Dodat je rastvor mCPBA (50.5 g, 293 mmol) u DCM (420 ml) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 2 dana. Dodato je još mCPBA (67 g, 375 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu još 4 dana. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ohlađen na 0° C. U kapima je dodat zasićeni Na2S2O3i zatim su slojevi razdvojeni. Organska faza je filtrirana, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, filtrirana, isprana sa fiziološkim rastvorom, filtrirana, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je triturisan sa hladnim heksanima, filtriran i filtrat je uparen do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 47 %.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 3.34 (dd, J = 4, 3 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
[0658] Korak 2: terc-butil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. U rastvor terc-butil oksiran-2-karboksilata (4.80 g, 33 mmol) u apsolutnom EtOH (100 ml) dodat je pirazol (5.67 g, 83 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 80° C tokom 18 h, koncentrovana i zajedno uparena sa toluenom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 30 % EtOAc u heksanu) praćeno sa FCC reverzne faze (5 - 40 % MeCN u H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 64 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2, 1 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 3H), 1.39 (s, 9H)
[0659] Korak 3: terc-butil 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]karbamoil}oksi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale terc-butil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat i 2-izocijanato-1-metil-3-(propan-2-il)benzen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 do 50 % EtOAc u heksanu). Y = 78 %. MS ES<+>: 388.3
[0660] Korak 4: 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]karbamoil}oksi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanska kiselina. terc-butil 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]karbamoil}oksi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (0.36 g, 0.92 mmol) je rastvoren u 1:4 TFA / DCM (10 ml) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zajedno uparena sa heksanom. Sirovi proizvod je suspendovan u vodi, načinjen baznim sa NaHCO3i ispran sa EtOAc. Vodena faza je zakiseljena do pH 5 sa 1M HCl i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 20 % EtOAc u (heksan 1% AcOH)) praćeno sa preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 23 %. MS ES<+>: 332.3
[0661] Korak 5: etil 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]karbamoil}oksi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom E koristeći kao polazne materijale 2-({[2-metil-6-(propan-2-il)fenil]karbamoil}oksi)-3-(1H-pirazol-1-il)propansku kiselinu i etanol. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC. Y = 18 %. MS ES<+>: 360.0.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
Primer 71. Etil 2-{[(3-hloro-2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0662]
[0663] Sintetizovan korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 59. Y = 2 %. MS ES<+>: 373.9<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.38 - 6.28 (m, 1H), 5.38 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 72. Etil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0664]
[0665] Korak 1: etil (2R)-oksiran-2-karboksilat. U smešu kalijum (2R)-oksiran-2-karboksilata (50.0 g, 396 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AJ) u dihlorometanu (250 ml) dodat je bromoetan (172 g, 1.59 mol) i benzil(trietil)amonijum hlorid (90.2 g, 396 mmol) u jednoj porciji na 25° C pod N2. Smeša je mešana na 45° C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Ostatak je sipan u H2O (300 ml) i mešan tokom 5 min. Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (150 ml). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (100 ml), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 50 % EtOAc u petrol-etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 9 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4.23 -4.28 (m, 2H), 3.42 - 3.44 (m, 1H), 2.93 - 2.98 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H)
[0666] Korak 2: etil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. U zatvorenoj epruveti 1H-pirazol-4-karbonitril (2.00 g, 21.5 mmol) i etil (2R)-oksiran-2-karboksilat (1.00 g, 8.61 mmol) rastvoreni su u EtOH (7 ml). Reakciona smeša je zagrevana korišćenjem mikrotalasnog zračenja na 100° C tokom 180 min. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena sa preparativnom HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18 250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1%TFA) - ACN]; B%: 10% - 40%, 20 min) dajući jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 42 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.50 - 4.54 (m, 3H), 4.25 - 4.30 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H)
[0667] Korak 3: etil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 50 % - 80 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 18 %. MS ES<+>: 409.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.05 - 4.16 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 8H), 1.94 -1.99 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 73. Benzil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0668]
[0669] Korak 1: benzil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. U zatvorenoj epruveti smeša benzil (2R)-oksiran-2-karboksilata (0.50 g, 2.81 mmol) i 4-cijanopirazola (0.52 g, 5.62 mmol) u EtOH (1 ml) je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 120° C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću FCC (EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 20 %. MS ES<+>: 272.2
[0670] Korak 2: benzil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale benzil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 50 %. MS ES<+>: 471.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.78 (s, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 4H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 4H)
Primer 74. Etil 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat [0671]
[0672] Korak 1: etil 2-okso-3-(pirimidin-2-il)propanoat. U rastvor 2M LDA u THF/heksan/etilbenzenu (6.4 ml, 12.8 mmol) u suvom THF (15 ml) ohlađenom na -78° C u inertnoj atmosferi dodat je 2-metilpirimidin (0.60 g, 6.4 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h, a zatim je dodat etil 2,2,2-trietoksiacetat (1.31 ml, 7.0 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je 3 dana. Reakciona smeša je sipana u 1M HCl i mešana je tokom 1 h. Smeša je neutralizovana sa rastvorom NaHCO3i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 50 % EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Y = 35 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0673] Korak 2: etil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Rastvor etil 2-okso-3-(pirimidin-2-il)propanoat (0.42 g, 2.16 mmol) u EtOH (20 ml) je ohlađen na -78°C i tretiran sa NaBH4(0.33 g, 8.65 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na -78° C zatim ostavljena da se zagreje do RT i mešana je još 1.5 h. Reakciona smeša je sipana na led, zakiseljena do pH 2 sa 1M HCl i ekstrahovana uzastopno sa EtOAc, nBuOH i 4:1 iPrOH / DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 41 %. MS ES<+>: 197.0
[0674] Korak 3: etil 2-{[(2,6-dimetilfenil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat i 2,6-dimetilfenil izocijanat. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 20 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 2 %. MS ES<+>: 344.0.<1>H NMR (300 MHz, metanold4) δ 8.78 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.74 - 8.61 (m, 1H), 7.41 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 5.73 - 5.63 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H)
Primer 75. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanska kiselina
[0675]
[0676] Korak 1: etil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat. Benzil (2R)-oksiran-2-karboksilat (3.00 g, 16.8 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AJ) rastvoren je u EtOH (32 ml). Dodat je imidazol (2.87 g, 42.1 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 90° C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću FCC (0 - 10 % MeOH / DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 31 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.05 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0677] Korak 2: hidrohlorid (2R)-2-hidroksi-3-(1H-imidazol-1-il)propanske kiseline. Etil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-imidazol-1-il)propanoat (0.97 g, 5.3 mmol) je rastvoren u 1:1 THF/voda (20 ml) i ohlađen na 0° C. Dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.23 g, 5.5 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 30 min, zatim na sobnoj temperaturi tokom 1 h.
THF je uklonjen u vakuumu i reakciona smeša je zakiseljena do pH ~3 sa 2M HCl. Rastvor je ispran sa EtOAc i zatim liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 93 %. MS ES<+>: 157.
[0678] Korak 3: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-imidazol-1-il)propanska kiselina. Rastvor hidrohlorida (2R)-2-hidroksi-3-(1H-imidazol-1-il)propanske kiseline (96 mg, 0.50 mmol), trietilamina (0.154 ml, 0.11 mmol) i DMSO (3 ml) je tretiran sa Intermedijerom A (0.10 g, 0.50 mmol) i mešan tokom 16 h. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 17 %. MS ES<+>: 356.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 4H).
Primer 76. Etil 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0679]
[0680] Korak 1: etil 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. Etil oksiran-2-karboksilat (0.15 g, 1.3 mmol) je rastvoren u EtOH (3 ml). Dodat je pirazol (0.28 g, 3.2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 90° C tokom 16 h. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom da bi se uklonio višak pirazola i dobilo jedinjenje iz naslova. MS ES<+>: 203.1.
[0681] Korak 2: etil 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 34 %. MS ES<+>: 402.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H) 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.73 - 2.59 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 77. Etil 2-{[(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propanoat
[0682]
[0683] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propanoat. Etil oksiran-2-karboksilat (0.10 g, 0.86 mmol) je rastvoren u EtOH (1 ml). Dodat je 5-metil-1H-imidazol (71 mg, 0.86 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C tokom 1 h. Reakciona smeša je uparena do suva i podeljena između EtOAc i vode. Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 7 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 52 %. MS ES<+>: 199.
[0684] Korak 2: etil 2-{[(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 7 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 23 %. MS ES<+>: 398.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H) 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 - 6.63 (m, 1H), 5.33 - 5.13 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6 Hz, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 78. (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanska kiselina
[0685]
[0686] U smešu propan-2-il (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2- f [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoata (400 mg, 0.95 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5CI) u dioksanu (5 ml) dodat je 6 M HCl (5 ml) u jednom obroku na 20° C. Smeša je mešana na 20° C tokom 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC: (kolona: Fenomenex Luna C18 250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 45 % - 80 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 28 %. MS ES<+>: 381.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 8H), 1.98 - 1.91 (m, 4H).
Primer 79. Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat
[0687]
[0688] Korak 1: etil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. U zatvorenoj epruveti etil (2R)-oksiran-2-karboksilat (1.00 g, 8.61 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) i 1,2,4-triazol (1.49 g, 21.5 mmol) su rastvoreni u EtOH (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100° C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena sa preparativnom HPLC (kolona: Agela Innoval ODS-2250*80 mm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 0 % - 20 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 27 %. MS ES<+>: 186.1.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0689] Korak 2: etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.225 % TFA) - ACN]; B %: 25 -55 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 26 %. MS ES<+>: 385.3.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 8H), 2.07 - 1.99 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 80. Etil 2-{[(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propanoat
[0690]
[0691] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propanoat. U zatvorenoj epruveti etil oksiran-2-karboksilat (212 mg, 1.83 mmol) i 2-metilimidazol (150 mg, 1.83 mmol) su rastvoreni u EtOH (1 ml). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120° C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena pomoću FCC (0 - 10 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje. Y = 58 %. MS ES<+>: 199.2.
[0692] Korak 2: etil 2-{[(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 10 % MeOH u DCM), a zatim dalje prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. MS ES<+>: 398.6.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.34 - 5.21 (m, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 81. Etil 2-{[(2-hloro-6-etilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0693]
[0694] Korak 1: 1-hloro-3-etil-2-izocijanatobenzen. U rastvor 2-hloro-6-etilanilina (0.25 g, 1.61 mmol) u THF (10 ml) dodat je trietilamin (0.246 ml, 1.77 mmol) praćeno sa fozgenom (20 % u toluenu, 0.85 ml, 1.61 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 60° C tokom 4 h zatim je ostavljena da se ohladi do RT. THF je uparen u vakuumu i ostatak je istaložen sa hladnim pentanom. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je uparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao crveno ulje. Y = 93 %. MS ES<+>: 227 (jedinjenje se analizira u dietilaminu da bi se dobila dietil urea)
[0695] Korak 2: etil 2-{[(2-hloro-6-etilfenil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 49) i 1-hloro-3-etil-2-izocijanatobenzen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 10 % MeOH u DCM), a zatim dalje prečišćen sa preparativnom TLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca. MS ES<+>: 366.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.29 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 8 Hz, 3H).
Primer 82. Etil 2-{[(2-metilnaftalen-1-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0696]
[0697] Korak 1: 1-izocijanato-2-metilnaftalen. U smešu 1-amino-2-metil naftalena (0.5 g, 3.18 mmol) i trietilamina (0.353 g, 3.49 mmol) u THF (6 ml) dodat je u kapima trifosgen (0.47 g, 1.59 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana do refluksa tokom 4 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, uparena je do suva i rezultujući ostatak je filtriran i ispran sa pentanom (25 ml). Filtrat je uparen u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta tečnost. Ovaj materijal je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja. Y = 89 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
[0698] Korak 2: etil 2-{[(2-metilnaftalen-1-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 49) i 1-izocijanato-2-metilnaftalen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 30 % EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. MS ES<+>: 368.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 4H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 5.35 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.16 - 4.14 (m, 2H), 2.46 -2.31 (m, 3H), 1.22 - 1.18 (m, 3H).
Primer 83. Etil 2-{[(2-metilcikloheksil)karbamoil]oksil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0699]
[0700] Korak 1: 1-izocijanato-2-metilcikloheksan. U rastvor 2-metilcikloheksan-1-amina (0.2 g, 1.77 mmol) u toluenu (3 ml) dodat je 20 % fozgen u toluenu (1 ml, 2.12 mmol) na 0° C pod N2atmosferom. Reakciona smeša je zagrevana na 80° C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. Y = 100 %.
[0701] Korak 2: etil 2-{[(2-metilcikloheksil)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 49) i 1-izocijanato-2-metilcikloheksan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 25 % EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 10 %. MS ES<+>: 324.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.26 - 6.24 (m, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 4.54 - 4.56 (m, 2H), 4.11 -4.05 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.45 - 1.09 (m, 8H), 0.98 - 0.81 (m, 3H).
Primer 84. Etil (2R)-3-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0702]
[0703] Korak 1: etil (2R)-3-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. U rastvor etil (2R)-oksiran-2-karboksilata (0.5 g, 4.31 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u EtOH (5 ml) dodat je 4-hloro-1H-pirazol (1.10 g, 10.77 mmol) u jednom obroku na 80° C pod N2. Smeša je mešana na 80° C tokom 1 h, zatim filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (30 % EtOAc u petrol-etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 21 %.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.41 (d, J= 4 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 3H).
[0704] Korak 2: etil (2R)-3-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-3-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom TLC (1:2 EtOAc / heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 18 %. MS ES<+>: 418.1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.43 (br. s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.99 - 2.65 (m, 8H), 2.10 - 2.03 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 85. Etil (2R)-3-(4-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat i etil (2R)-3-(5-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0705]
[0706] Korak 1: smeša etil (2R)-3-(4-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-hidroksipropanoata i etil (2R)-3-(5-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-hidroksipropanoata. U rastvor 4H-imidazol-5-karbonitrila (2.00 g, 21.53 mmol) u EtOH (10 ml) dodat je etil (2R)-oksiran-2-karboksilat (1 g, 8.61 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u obrocima pod N2. Smeša je mešana na 95° C tokom 0.5 h, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (1:2 EtOAc / petrol-etar) da bi se dobila smeša (R)-etil 3-(4-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-hidroksipropanoata (28 % prinos) i (R)-etil 3-(5-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-hidroksipropanoata (28 % prinos) u vidu žutog ulja.
[0707] Korak 2: etil (2R)-3-(4-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat i etil (2R)-3-(5-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6, 7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Smeša etil (2S)-3-(4-cijanoimidazol-1-il)-2-hidroksi-propanoata i etil (2R)-3-(5-cijanoimidazol-1-il)-2-hidroksipropanoata (200 mg, 0.96 mmol) je rastvorena u anhidrovanom THF (2 ml) i ohlađena na 0° C. Dodat je CuCl (47 mg, 478 µmol) i smeša je mešana tokom 30 min, nakon čega je usledilo sporo dodavanje 4-izocijanato-1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacena (200 mg, 1.00 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno tokom 10 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (5 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (1:2 EtOAc / petrol-etar) da bi se dobili željeni proizvodi kao bela čvrsta supstanca. Ova smeša je dalje odvojena pomoću SFC (kolona: OD (250mm*30mm,5um); mobilna faza: EtOH; B %: 35%, 12min). Jedinjenje etil (2R)-3-(5-cijanoimidazol-1-il)-2-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-ilkarbamoiloksi)propanoat (5 mg, 2 % prinos) i etil (2R)-3-(4-cijanoimidazol-1-il)-2-(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4ilkarbamoiloksi)propanoat (5 mg, 2 % prinos) su dobijena kao bele čvrste supstance. Analiza etil (2R)-3-(4-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-f[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il) karbamoil]oksi} propanoata: MS ES<+>: 409.1.<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 2.87 (s, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H). Analiza etil (2R)-3-(5-cijano-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi} propanoata: MS ES<+>: 409.1.<1>H NMR (400 MHz, acetonitril-d3) δ 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 2.86 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 86. Etil 2-({[2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil]karbamoil}oksi)-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0708]
[0709] Sintetizovan korišćenjem sintetičkog puta analognog Primeru 59 korišćenjem 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilina i etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoata (za sintezu pogledajte primer 49). Y = 26 %. MS ES<+>: 400.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.38 - 5.15 (m, 1H), 4.70 - 4.32 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.27 - 2.03 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 87. Etil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(4-metoksi-1H-pirazol-1-il)propanoat
[0710]
[0711] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(4-metoksi-1H-pirazol-1-il)propanoat. U zatvorenoj epruveti smeša 4-metoksi-1H-pirazola (0.150 g, 1.53 mmol) i etil oksiran-2-karboksilata (0.178 g, 1.53 mmol) u EtOH (1 ml) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120° C tokom 1 h.
Dodat je još jedan ekvivalent etil oksiran-2-karboksilata (0.178 g, 1.53 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120° C tokom 1 h. Reakciona smeša je uparena do suva i prečišćena pomoću FCC (0 - 10 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 96 %.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 6 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0712] Korak 2: etil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(4-metoksi-1H-pirazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(4-metoksi-1H-pirazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (EtOAc / heksan) zatim dalje prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 1 %. MS ES<+>: 414.5.<1>H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ 7.14 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 88. Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0713]
[0714] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat. U rastvor 2-metilpirimidina (42.0 g, 446 mmol) i etil 2-oksoacetata (118 g, 580 mmol) u 1,4-dioksanu (290 ml) dodato je diacetoksi gvožđe (3.88 g, 22 mmol) u jednoj porciji na 10 do 20°C. Smeša je zagrejana na 101° C i mešana tokom 48 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 - 50 % EtOAc / petrol-etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Y = 74 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.77 - 5.44 (m, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.47 - 3.56 (m, 1H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0715] Korak 2: etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0 - 60 % EtOAc / heksan) da bi se dobio racemski proizvod kao bela čvrsta supstanca. Ovo je odvojeno hiralnim SFC (kolona: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm, 5µm); mobilna faza: EtOH; B %: 22 %, 3.9 min). Maksimum 1 sadrži jedinjenje iz naslova. Y = 9 %. MS ES<+>: 396.1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.27 (br. s, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 4H), 2.79 - 2.74 (m, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 89. Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanoat
[0716]
[0717] Korak 1: etil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat. U rastvor 2-metilpirazina (20.0 g, 212 mmol) u 1,4-dioksanu (140 ml) dodat je etil 2-oksoacetat (56.4 g, 276 mmol) i diacetoksi gvožđe (0.99 g, 6.4 mmol) pod N2. Reakcija je zagrevana na 140° C tokom 48 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 - 10% EtOAc / petrol-etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Y = 30 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.54 - 8.48 (m, 3H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.26 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.25 -3.19 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0718] Korak 2: etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanoat. Jedinjenje iz naslova (kao racemična smeša) je pripremljeno prema opštoj proceduri B koristeći kao polazne materijale etil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (0 - 50 % EtOAc / heksan) da bi se dobio racemski proizvod kao bela čvrsta supstanca. Ovo je razdvojeno hiralnom SFC (kolona: Daicel Chiralpak AD-H (250mm*30mm, 5µm); mobilna faza: EtOH; B %: 24 %, 5.5min). Maksimum 2 sadrži jedinjenje iz naslova. Y = 34 %. MS ES<+>: 396.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 - 9.15 (br. s, 1H), 8.68 - 8.55 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 90. Etil (2R)-3-etoksi-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0719]
[0720] Korak 1: etil (2R)-3-etoksi-2-hidroksipropanoat. U rastvor etil (2R)-oksiran-2-karboksilata (100 mg, 0.86 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u EtOAc (1 ml) dodat je etanol (0.35 ml, 6.0 mmol), a zatim magnezijum trifluorometansulfonat (444 mg, 1.38 mmol). Smeša je mešana na 60° C tokom 24 h. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (5 - 20 % EtOAc u petrol-etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 72 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4.36 - 4.20 (m, 3H), 3.73 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0721] Korak 2: etil (2R)-3-etoksi-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-3-etoksi-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom TLC (25 % EtOAc / heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 10 %. MS ES<+>: 362.1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.01 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.43 - 4.13 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 3.01 - 2.76 (m, 8H), 2.17 - 1.98 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.27 - 1.19 (m, 3H).
Primer 91. Etil (2R)-3-(3-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0722]
[0723] Korak 1: etil (2R)-3-(3-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. U rastvor 1H-pirazol-3-karbonitrila (2.00 g, 21.5 mmol) u EtOH (3 ml) dodat je etil (2R)-oksiran-2-karboksilat (1.0 g, 8.61 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u porcijama. Zatim je smeša mešana na 90° C tokom 0.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (1:2 EtOAc / benzin) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 14 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.59 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 3H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 3H).
[0724] Korak 2: etil (2R)-3-(3-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-3-(3-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom TLC (33 % EtOAc / heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 10 %. MS ES<+>: 409.2<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7Hz, 3H).
Primer 92. Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] propanoat
[0725]
[0726] Korak 1: etil (2R)-2-hidroksi-3-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]propanoat. U rastvor etil (2R)-oksiran-2-karboksilata (0.20 g, 1.72 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u EtOH (2 ml) dodat je 4-trifluorometilpirazol (586 mg, 4.31 mmol). Rastvor je mešan na 90° C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (10 ml), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 - 9 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. Y = 58 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 - 13.55 (br. s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.94 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0727] Korak 2: etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom TLC (33 % EtOAc / heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 12 %. MS ES<+>: 452.2.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 4H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 4H), 1.30 (m, 3H).
Primer 93. hidrohlorid (2R)-3-{4-[(dimetilamino)metil]-1H-pirazol-1-il}-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksilpropanske kiseline
[0728]
[0729] Korak 1: benzil (2R)-3-{4-[(dimetilamino)metil]-1H-pirazol-1-il}-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. U rastvor benzil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoata (0.20 g, 0.45 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AM) u acetonitrilu (2 ml) i DMF (1 ml) dodat je N,N-dimetilmetilidenamonijum jodid (0.33 g, 1.80 mmol). Reakciona smeša je prečišćena argonom i zatvorena u epruvetu. Reakciona smeša je zagrejana na 90° C tokom 16 h, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (40 % EtOAc u heksanu, zatim 0 - 10 % MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca. Y = 20 %. MS ES<+>: 504.
[0730] Korak 2: hidrohlorid (2R)-3-{4-[(dimetilamino)metil]-1H-pirazol-1-il}-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanske kiseline. Benzil (2R)-3-{4-[(dimetilamino)metil]-1H-pirazol-1-il}-2-f[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat (31 mg, 0.06 mmol je rastvoren u MeOH (5 ml) u Parrovom reaktoru. Dodati su 1,1,2-trihloroetan (6 µl, 0.07 mmol) i paladijum na ugljeniku (10 %, 0.05 g). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa MeOH i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u minimalnoj zapremini MeOH, istaložen sa dietil etrom i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. MS ES<+>: 413.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.74 - 2.62 (m, 4H), 2.24 (s, 6H), 2.00 - 1.86 (m, 4H).
Primer 94. Etil 2-{[(2,4-dimetiltiofen-3-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat [0731]
[0732] Korak 1: 2,4-dimetiltiofen-3-karboksilna kiselina. U rastvor 4-metiltiofen-3-karboksilne kiseline (0.5 g, 3.5 mmol) u THF (20 ml) dodat je n-butillitijum (1.6 M u heksanima, 5 ml, 8.0 mmol) u kapima na -78° C pod N2atmosferom. Dobijena reakciona smeša je mešana na -78° C tokom 30 min. U reakcionu smešu je u kapima dodat rastvor jodometana (0.24 ml, 3.8 mmol) u THF (20 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana na -78° C tokom 30 min, a zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u zasićeni amonijum hlorid (50 ml) i dobijeni rastvor/suspenzija je koncentrovan pod vakuumom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (70 ml) i filtriran pod sniženim pritiskom. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen trituracijom korišćenjem dietil etra (2 x 20 ml), a zatim koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca. Y = 74 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
[0733] Korak 2: etil 2-{[(2,4-dimetiltiofen-3-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. U rastvor 2,4-dimetiltiofen-3-karboksiline kiseline (0.2 g, 1.28 mmol) u toluenu (10 ml) dodat je difenilfosforil azid (0.38 g, 1.41 mmol), a zatim N,N-diizopropiletilamin (0.20 g, 1.53 mmol) na 0° C pod N2atmosferom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0° C i dodat je etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (0.20 g, 1.28 mmol) (za sintezu pogledajte primer 49) u toluenu (5 ml). Dodat je 1-(izocijanatometil)-2-metilbenzen (0.94 g, 5.12 mmol) na 0° C i reakciona smeša je zagrevana na 120° C tokom 5 h, a zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, triturisana sa dietil etrom (2 x 20 ml) i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana. Ovo je dalje prečišćeno pomoću preparativne-HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Y = 9 %. MS ES<+>: 338.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 95. Etil 2-[({4,10-dioksatriciklo[7.3.0.0<3,7>]dodeka-1(9),2,7-trien-2-il}-karbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat
[0734]
[0735] Korak 1: 4,10-dioksatriciklo[7.3.0.0<3,7>]dodeka-1(9),2,7-trien-2-karbaldehid. U mešani rastvor 4, 10-dioksatriciklo[7.3.0.0<1,7>]dodeka-1,3(7),8-triena (0.55 g, 3.39 mmol) u suvom DCM (11.5 ml) dodat je kalaj (IV) hlorid (1.11 g, 4.27 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 5 min. Dodat je dihlorometil metil etar (0.39 g, 3.39 mmol) u DCM (0.6 ml) pod N2atmosferom na 0° C. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min na 0° C, zatim sipana u vodu (25 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 30 ml) i kombinovani organski slojevi su isprani sa 3M HCl (15 ml). Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (0.5 % etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Y = 49 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 10.31 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.70 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 2H).
[0736] Korak 2: 4,10-dioksatriciklo[7.3.0.0<3,7>]dodeka-1(9),2,7-trien-2-karboksilna kiselina. U mešani rastvor 4,10-dioksatriciklo[7.3.0.03,7]dodeka-1(9),2,7-trien-2-karbaldehida (0.32 g, 1.68 mmol) u acetonu (3 ml) na 0°C dodata je sulfaminska kiselina (0.245 g, 2.52 mmol). Ukapavanjem je dodat rastvor natrijum hlorita (0.196 g, 2.17 mmol) u vodi (0.5 ml) i reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 30 min. Reakciona smeša je sipana u hladnu vodu (20 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je triturisan sa pentanom (3 x 30 ml), filtriran i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđa čvrsta supstanca. Y = 77 %. MS ES<+>: 207.0.
[0737] Korak 3: etil 2-[({4,10-dioksatriciklo[7.3.0.0<3,7>]dodeka-1(9),2,7-trien-2-il}karbamoil)oksi]-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat. U mešani rastvor 4,10-dioksatriciklo[7.3.0.03,7]dodeka-1(9),2,7-trien-2-karboksilne kiseline (0.280 g, 1.35 mmol) u toluenu (5 ml) dodat je trietilamin (0.50 ml, 4.07 mmol) i etil 2-hidroksi-3-(1H-pirazol-1-il)propanoat (0.250 g, 1.35 mmol) (za sintezu pogledajte primer 49). Posle mešanja tokom 5 min, dodat je difenil fosforilazid (1.11 g, 4.07 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100° C tokom. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, sipana u hladnu vodu (25 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću FCC (50 % etil acetat u heksanu) i dalje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca. Y = 2 %. MS ES<+>: 388.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 - 7.13 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 3H). 2H zatamnjen vrhom rastvarača.
Primer 96. Etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(2-metoksietoksi)propanoat
[0738]
[0739] Korak 1: etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksietoksi)propanoat. U rastvor etil (2R)-oksiran-2-karboksilata (100 mg, 0.86 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u EtOAc (1 ml) dodat je 2-metoksietanol (475 µl, 6.0 mmol) i magnezijum trifluorometansulfonat (444 mg, 1.38 mmol). Smeša je mešana na 60° C tokom 12 h. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (9 - 25 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 42 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 4.32 (t, J= 4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0740] Korak 2: etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(2-metoksietoksi)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksietoksi)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom TLC (33 % EtOAc / heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 17 %. MS ES<+>: 392.1.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.01 (s, 1H), 6.50 - 6.42 (br. s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.78 - 3.51 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.95 -2.81 (m, 8H), 2.08 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 97. Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(oksan-4-iloksi)propanoat
[0741]
[0742] Korak 1: etil (2R)-2-hidroksi-3-(oksan-4-iloksi)propanoat. U rastvor etil (2R)-oksiran-2-karboksilata (150 mg, 1.29 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u EtOAc (1 ml) dodat je tetrahidropiran-4-ol (155 µl, 1.55 mmol) i magnezijum trifluorometansulfonat (666 mg, 2.07 mmol). Smeša je mešana na 60° C tokom 36 h. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (5 - 10 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 14 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 4.34 - 4.18 (m, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.05 (d, J= 7 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0743] Korak 2: etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(oksan-4-iloksi)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-(oksan-4-iloksi)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom TLC (50 % EtOAc / heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 10 %. MS ES<+>: 418.3.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.01 (s, 1H), 6.50 - 6.46 (br. s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 4H), 3.65 - 3.33 (m, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 8H), 2.13 -2.02 (m, 4H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 98. Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat i Etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil] oksi}-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat
[0744]
korak 2a
korak 1 Primer 5CB
Primer 5BZ
[0745] Korak 1: etil (2R)-2-hidroksi-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat i etil (2R)-2-hidroksi-3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. U rastvor etil (2R)-oksiran-2-karboksilata (1.50 g, 12.9 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u EtOH (15 ml) dodat je 5-metil-1H-1,2,4-triazol (2.68 g, 32.3 mmol) i DIPEA (5.40 ml, 31.00 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18 250*50mm*10 um; tečna faza: [A TFA/H2O = 0.075 % v/v; B - ACN] B %: 1 % - 20 %, 20 min) da se dobije etil (2R)-2-hidroksi-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat (12 % prinos) u vidu žutog ulja i etil (2R)-2-hidroksi-3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat (10 % prinos) u vidu žutog ulja. Analiza etil (2R)-2-hidroksi-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 5.70 - 5.30 (br. s, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 3H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H). Analiza etil (2R)-2-hidroksi-3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 6.45 - 6.10 (br. s, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 3H), 4.11 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0746] Korak 2a: etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (0 - 17 % EtOAc / heksan) praćeno sa preparativnom HPLC (kolona: Agela Durashell C18150*25, 5µm; tečna faza: [A- 10 mM NH4HCO3u H2O; B- ACN] B%: 39 % - 69 %, 10min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 1 %. MS ES<+>: 399.2.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0747] Korak 2b: etil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom TLC (9 % MeOH / DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta čvrsta supstanca. Y = 1 %. MS ES<+>: 399.2.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.73 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 4H), 2.73 - 2.63 (br. s, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H).
Primer 99. Etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(propan-2-iloksi)propanoat
[0748]
[0749] Korak 1: etil (2R)-2-hidroksi-3-(propan-2-iloksi)propanoat. U rastvor etil (2R)-oksiran-2-karboksilata (100 mg, 0.86 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AY) u EtOAc (1 ml) dodat je propan-2-ol (462 µl, 6.03 mmol) i magnezijum trifluorometansulfonat (444 mg, 1.38 mmol). Smeša je mešana na 60° C tokom 24 h. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (5 - 17 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 69 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 4.35 - 4.16 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18 - 106 (m, 6H).
[0750] Korak 2: etil (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(propan-2-iloksi)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale etil (2R)-2-hidroksi-3-(propan-2-iloksi)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom TLC (25 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 10 %. MS ES<+>: 376.3.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.00 (s, 1H), 6.50 - 6.42 (br. s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 8H), 2.12 - 2.01 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.21 - 1.12 (br. s, 6H).
Primer 100. (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(pirimidin-2-il)propanska kiselina
[0751]
[0752] Korak 1: 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanska kiselina. U smešu etil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoata (26.0 g, 133 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5BP) u THF (180 ml) i H2O (180 ml) dodat je LiOH.H2O (7.31 g, 174 mmol) u jednoj porciji na 10 do 20° C. Reakciona smeša je mešana na između 10 i 20° C tokom 16 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se uklonio THF i dobio vodeni rastvor. Ovo je isprano sa EtOAc (3 x 40 ml). Vodeni sloj je zakiseljen do pH ~ 3 sa 1M HCl, a zatim koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Y = kvantitativno.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 14, 10 Hz, 1H). Izmenljivi protoni se ne vide.
[0753] Korak 2: benzil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat. U smešu 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanske kiseline (10.0 g, 59 mmol) i benzil alkohola (70 ml) dodat je H2SO4(317 µl, 5.9 mmol) u jednoj porciji na između 10 i 20° C. Reakciona smeša je zagrejana na 45° C i mešana tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću FCC (0 - 60% etil acetat u petrol-etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 19 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.62 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.15 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H).
[0754] Korak 3: benzil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale benzil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (0 - 60 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 27 %. MS ES<+>: 458.1.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.34 (s, 4H), 7.15 (t, J = 5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.11 - 1.93 (m, 4H).
[0755] Korak 4: (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(pirimidin-2-il)propanska kiselina. U rastvor benzil 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoata (790 mg, 1.73 mmol) u MeOH (20 ml) dodat je 10 % Pd/C (1.73 mmol) pod N2. Smeša je mešana pod H2(15 psi) na 15° C tokom 2 h. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom reverzne faze (kolona: Waters Xbridge 150*25, 5µm; mobilna faza: [voda (10 mM NH4HCO3) - ACN]; B %: 14 % - 44 %, 12 min) da bi se dobio racemski proizvod. Ovo je odvojeno hiralnom SFC (kolona: Daicel Chiralpak IC (250mm*30mm, 5µm); mobilna faza: [0.1% NH3.H2O u EtOH]; B%: 45%, 6 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Željeni (R)-enantiomer je maksimum 1. Y = 15 %. MS ES<+>: 368.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 4H). CO2H se ne vidi.
Primer 101. Propan-2-il (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0756]
[0757] Korak 1: propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat. U smešu 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanske kiseline (10.0 g, 59.5 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5CC) u izopropanolu (70 ml) dodata je H2SO4(317 µl, 5.95 mmol) u jednoj porciji na između 10 i 20° C. Reakciona smeša je zagrejana na 45° C tokom 16 h. Reakciona smeša je načinjena baznom do pH ~8 sa aq. NaHCO3,a zatim koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor/suspenzija je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 -50 % EtOAc / petrol-etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 23 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) 8.68 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.14 -5.03 (m, 1H), 4.71 (br. s, 1H), 4.27 (br. s, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6 Hz, 3H).
[0758] Korak 2: propan-2-il (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (0 - 60 % EtOAc u benzinu) da bi se dobila racemična smeša proizvoda kao bela čvrsta supstanca. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom SFC (kolona: Daicel Chiralpak AY-H (250mm*30mm, 5µm); mobilna faza: EtOH ;B%: 45%, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Željeni (R)-enantiomer je maksimum 1. Y = 8 %. MS ES<+>: 410.2.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) 8.70 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.26 (br. s, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.10 -1.98 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6 Hz, 3H).
Primer 102. Ciklopentil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0759]
[0760] Korak 1: ciklopentil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat. U smešu 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanske kiseline (10.0 g, 59.5 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5CC) u ciklopentanolu (70 ml) dodata je H2SO4(317 µl, 5.95 mmol) u jednoj porciji na između 10 i 20° C. Reakciona smeša je zagrejana na 45°C tokom 16 h. Reakciona smeša je načinjena baznom do pH ~8 sa aq. NaHCO3zatim je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni vodeni rastvor/suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 -60 % EtOAc / petrol-etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 15 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) 8.67 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.26 -5.19 (m, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.46 (m, 6H).
[0761] Korak 2: ciklopentil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale ciklopentil 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (0 - 60 % EtOAc u benzinu) da bi se dobila racemična smeša proizvoda kao bela čvrsta supstanca. Enantiomeri su razdvojeni sa hiralnom SFC (kolona: Daicel Chiralpak AY-H (250mm*30mm, 5µm); mobilna faza: IPA; B%: 45%, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Željeni (R)-enantiomer je maksimum 1. Y = 5 %. MS ES<+>: 436.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (br. s, 1H), 8.77 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.54 - 5.44 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 3.40 (br. s, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 4H), 2.62 (br. s, 4H), 1.93 (br. s, 4H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.44 (m, 6H).
Primer 103. (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanska kiselina
[0762]
[0763] Korak 1: 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanska kiselina. U rastvor etil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoata (6.00 g, 30.5 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5BQ) u EtOH (42 ml) dodat je 2M NaOH (18.3 ml, 36.6 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio vodeni rastvor. Ovo je isprano sa etil acetatom (2 x 20 ml), vodena faza je podešena na pH ~2 i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđa čvrsta supstanca, koje je korišćeno bez prečišćavanja. Y = kvantitativno.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.54 - 8.53 (m, 2H), 8.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H). Izmenljivi protoni se ne vide.
[0764] Korak 2: benzil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat. U smešu 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanske kiseline (10.0 g, 59 mmol) i benzil alkohola (70 ml) dodata je H2SO4(317 µl, 5.9 mmol) u jednoj porciji na između 10 i 20° C. Reakciona smeša je zagrejana na 45° C i mešana tokom 16 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću FCC (0 - 60% etil acetat u petrol-etru) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca.
[0765] Korak 3: benzil 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(pirazin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale benzil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (0 - 50 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 22%. MS ES<+>: 458.1.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.50 - 8.42 (m, 3H), 7.35 (s, 5H), 7.00 (s, 1H), 5.62 (br. s, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 3.42 (br. s, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 4H). NH se ne vidi.
[0766] Korak 4: (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(pirazin-2-il)propanska kiselina. U rastvor benzil 2-{ [(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanoata (400 mg, 0.87 mmol) u MeOH (8 ml) dodat je 10 % Pd/C (0.87 mmol) pod N2. Smeša je mešana u atmosferi H2na sobnoj temperaturi tokom 25 min. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio racemski proizvod. Ovo je odvojeno hiralnom SFC (kolona: Daicel Chiralpak IC (250mm*30mm, 5µm); mobilna faza: [0.1 % NH3.H2O u EtOH]; B %: 35 %, 8 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Željeni (R)-enantiomer je maksimum 2. Y = 45 %. MS ES<+>: 368.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br. s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 1.97 - 1.82 (m, 4H).
Primer 104. Propan-2-il (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanoat
[0767]
[0768] Korak 1: propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat. U rastvor 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanske kiseline (4.00 g, 23.8 mmol, 1.0 ekv.) (za sintezu pogledajte primer 5CF) u izopropanolu (28 ml) dodat je 4-(dimetilamino)piridin (290 mg, 2.38 mmol), a zatim u kapima oksalil hlorid (2.29 ml, 26.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 do 15% EtOAc / petrol-etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje. Y = 24 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.53 - 8.49 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 6H).
[0769] Korak 2: propan-2-il (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (0 - 50 % EtOAc u benzinu) da bi se dobila racemična smeša proizvoda kao bela čvrsta supstanca. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom SFC (kolona: Daicel Chiralpak AD-H (250mm*30mm, 5µm); mobilna faza: EtOH; B%: 30 %, 6 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Željeni (R)-enantiomer je maksimum 1. Y = 31 %. MS ES<+>: 410.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (br. s, 1H), 8.72 - 8.51 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.16 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6 Hz, 3H).
Primer 105. Ciklopentil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanoat
[0770]
[0771] Korak 1: ciklopentil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat. U rastvor 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanske kiseline (4.00 g, 23.7 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5CF) u ciklopentanolu (28 ml) dodat je DMAP (290 mg, 2.38 mmol), zatim kap po kap oksalil hlorid (2.29 ml, 26.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 do 15 % EtOAc/petrol-etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje. Y = 28 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.52 - 8.50 (m, 2H), 8.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 1.90 - 1.55 (m, 8H).
[0772] Korak 2: ciklopentil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(pirazin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale ciklopentil 2-hidroksi-3-(pirazin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću FCC (0 - 50 % EtOAc u benzinu) da bi se dobila racemična smeša proizvoda kao bela čvrsta supstanca. Enantiomeri su razdvojeni sa hiralnom SFC (kolona: Daicel Chiralpak AD-H (250mm*30mm, 5µm); mobilna faza: [0.1 % NH3.H2O / MeOH]; B %: 26 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Željeni (R)-enantiomer je maksimum 2. Y = 35 %. MS ES<+>: 436.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 - 9.06 (br. s, 1H), 8.73 - 8.66 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.86 -1.71 (m, 2H), 1.58 -1.51 (m, 6H).
Primer 108. Propan-2-il (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0773]
[0774] Korak 1: propan-2-il (2R)-oksiran-2-karboksilat. U smešu kalijum (2R)-oksiran-2-karboksilata (30.0 g, 237 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AJ) u DCM (150 ml) dodat je benziltrietilamonijum hlorid (54.2 g, 238 mmol) i 2-bromopropan (117 g, 951 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na 45° C tokom 16 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi, sipana je u H2O (500 ml) i mešana tokom 5 min. Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (100 ml). Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (200 ml), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 do 50 % EtOAc / benzin) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 5.16 - 5.04 (m, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 6H).
[0775] Korak 2: propan-2-il (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. U mikrotalasnoj epruveti rastvoreni su propan-2-il (2R)-oksiran-2-karboksilat (2.00 g, 15.4 mmol) i 4-cijanopirazol (3.58 g, 38.4 mmol) u izopropanolu (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100° C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim prečišćena sa preparativnom-HPLC: (kolona: Agela Innoval ODS-2 100mm*350mm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 5 % - 25 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja. MS ES<+>: 224.2.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 6H).
[0776] Korak 3: propan-2-il (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale propan-2-il (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 50 % - 80 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 26 %. MS ES<+>: 423.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 4H), 2.74 - 2.60 (m, 4H), 1.99 - 1.92 (m, 4H), 1.23 - 1.16 (m, 6H).
Primer 109. Ciklopentil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0777]
[0778] Korak 1: ciklopentil (2R)-oksiran-2-karboksilat. U smešu kalijum (2R)-oksiran-2-karboksilata (50.0 g, 396 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5AJ) i ciklopropil bromida (236 g, 1.59 mol) u dihlorometanu (250 ml) dodat je benziltrietilamonijum hlorid (90.3 g, 396 mmol) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi pod N2. Smeša je mešana na 45° C tokom 16 h. Smeša je ostavljena da se ohladi, sipana u vodu (1500 ml) i mešana tokom 5 min. Vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (200 ml). Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom (200 ml), osušena sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 do 50 % EtOAc / benzin) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja. Y = 22 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 5.29 - 5.22 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 1.89 -1.58 (m, 8H).
[0779] Korak 2: ciklopentil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. U mikrotalasnoj epruveti rastvoreni su ciklopentil (2R)-oksiran-2-karboksilat (1.50 g, 9.60 mmol) i 4-cijanopirazol (2.24 g, 24.0 mmol) u ciklopentanolu (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100° C tokom 2 h. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom-HPLC (kolona: Agela Innoval ODS-2 250*80mm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 12 % - 42 %, 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja. MS ES<+>: 250.2.<1>H NMR (400MHz, hloroformd) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 1.95 - 1.55 (m, 8H).
[0780] Korak 3: ciklopentil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidros-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale ciklopentil (2R)-3-(4-cijano-1H-pirazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 50 % - 80 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 5 %. MS ES<+>: 449.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 1.99 - 1.94 (m, 4H), 1.77 - 1.54 (m, 8H).
Primer 110. (2R)-2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanska kiselina i propan-2-il (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat
[0781]
[0782] Korak 1: propan-2-il (2R)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. U mikrotalasnoj epruveti rastvoreni su propan-2-il (2R)-oksiran-2-karboksilat (2.00 g, 15.4 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5CI) i 1H-1,2,4-triazol (2.65 g, 38.4 mmol) u izopropanolu (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100° C tokom 3 h .Smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijeni ostatak je prečišćen sa preparativnom-HPLC: (kolona: Agela Innoval ODS-2 250*80 mm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 0 % - 21 %, 30 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. MS ES<+>: 200.1.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 6H).
[0783] Korak 2: propan-2-il (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale propan-2-il (2R)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 45 % - 75 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 25 %. MS ES<+>: 399.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.24 - 1.17 (m, 6H).
[0784] Korak 3: (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanska kiselina. U smešu propan-2-il (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidros-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoata (400 mg, 1.00 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je 4M HCl (5 ml) u jednoj porciji na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena sa preparativnom-HPLC: (kolona: Fenomenex Luna C18 200*40 mm<∗>10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 20 % - 55 %, 10 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 28 %. MS ES<+>: 357.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 - 13.28 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.82 - 2.78 (m, 4H), 1.98 - 1.92 (m, 4H).
Primer 111. Ciklopentil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat
[0785]
[0786] Korak 1: ciklopentil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. U mikrotalasnoj epruveti rastvoreni su ciklopentil (2R)-oksiran-2-karboksilat (1.00 g, 6.40 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5CJ) i 1H-1,2,4-triazol (1.11 g, 16.0 mmol) u ciklopentanolu (7 ml). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100° C tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen sa preparativnom-HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 10 % - 40 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 46 %.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.25 -5.21 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 1.89 - 1.61 (m, 8H).
[0787] Korak 2: ciklopentil (2R)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom A koristeći kao polazne materijale ciklopentil (2R)-2-hidroksi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 50 % - 80 %, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 5 %. MS ES<+>: 425.1.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 4H), 1.87 - 1.61 (m, 8H).
Primer 112. Propan-2-il 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(6-metilpirazin-2-il)propanoat
[0788]
[0789] Korak 1: propan-2-il 2-hidroksi-3-(6-metilpirazin-2-il)propanoat. U rastvor izopropil 2-oksoacetata (1.13 g, 9.71 mmol) u dioksanu (8 ml) dodat je 2,6-dimetilpirazin (1.0 g, 9.25 mmol) i diacetoksi gvožđe (80 mg, 462 µmol) pod N2. Reakciona smeša je zagrejana na 120° C tokom 42 h. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i dobijeni ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 - 10 % MeOH / DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđe ulje. Y = 9 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 5.18 - 4.99 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 6H).
[0790] Korak 2: propan-2-il 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(6-metilpirazin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(6-metilpirazin-2-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom TLC (50 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 14 %. MS ES<+>: 424.4.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.38 - 8.30 (br. s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.29 - 6.19 (br. s, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 - 2.70 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.29 - 1.25 (m, 6H).
Primer 113. Propan-2-il 2-{[(3-metilcikloheksil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0791]
[0792] Korak 1: 1-izocijanato-3-metilcikloheksan. U rastvor trifosgena (655 mg, 2.21 mmol) u DCM (3 ml) dodati su 3-metilcikloheksanamin (250 mg, 2.21 mmol) i trietilamin (655 µl, 4.64 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je direktno korišćeno u sledećem koraku.
[0793] Korak 2: 2-metilpirimidin. U rastvor 4,6-dihloro-2-metil-pirimidina (240 g, 1.47 mol) u metanolu (1.32 l) i H2O (1.10 l) dodati su 10 % Pd/C (240 g) i MgO (240 g, 5.95 mol).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi H2(30 psi) tokom 1 h. Smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa DCM (4 x 11). Kombinovane organske faze su destilovane da bi se uklonio DCM na 39 °C i metanol na 65 °C pod pritiskom od 1 atm da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđa tečnost. Y = 28 %.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.66 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
[0794] Korak 3: propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat. U rastvor 2-metilpirimidina (10 g, 106 mmol) i izopropil 2-oksoacetata (24.7 g, 212 mmol) u dioksanu (100 ml) dodato je diacetoksi gvožđe (924 mg, 5.3 mmol) u jednoj porciji na između 10 i 20° C. Smeša je zagrevana na 140° C tokom 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio ostatak. Ovo je prečišćeno pomoću FCC (10 do 50 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Y = 22 %.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 8.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 5 Hz, 1H) 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6 Hz, 3H).
[0795] Korak 4: propan-2-il 2-{[(3-metilcikloheksil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat i 1-izocijanato-3-metilcikloheksan. Sirova smeša je prečišćena preparativnom-TLC (2:1 EtOAc / benzin, Rf = 0.3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 52 %. MS ES<+>: 350.2.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.69 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 5 Hz, 1H) 5.68 - 5.58 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 1H), 0.88 (d, J = 3 Hz, 3H), 0.87 - 0.69 (m, 2H)
Primer 114. Propan-2-il 3-(5-cijanopirazin-2-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0796]
[0797] Korak 1: propan-2-il 3-(5-cijanopirazin-2-il)-2-hidroksipropanoat. U rastvor 5-metilpirazin-2-karbonitrila (1.0 g, 8.39 mmol) u dioksanu (7 ml) dodat je izopropil 2-oksoacetat (1.17 g, 10.07 mmol) i diacetoksi gvožđe (73 mg, 419 µmol) pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zagrevana na 120° C tokom 48 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom-HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50 mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 5 - 35, 20min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje. Y = 23 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6 Hz, 6H).
[0798] Korak 2: propan-2-il 3-(5-cijanopirazin-2-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 3-(5-cijanopirazin-2-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću preparativne-HPLC (kolona: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250*50mm; mobilna faza: [voda (10 mM NH4HCO3) - ACN]; B %: 47 - 70, 20min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Y = 8 %. MS ES<+>: 435.3<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1 H), 6.96 (s, 1H), 5.48 - 5.42 (m, 1 H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.29 - 1.23 (m, 6H).
Primer 115. Propan-2-il 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(2-metilpirimidin-4-il)propanoat
[0799]
[0800] Korak 1: propan-2-il 2-hidroksi-3-(2-metilpirimidin-4-il)propanoat. U rastvor 2,4-dimetilpirimidina (1.00 g, 9.25 mmol) u dioksanu (7 ml) dodat je izopropil 2-oksoacetat (1.18 g, 10.17 mmol) i diacetoksi gvožđe (80 mg, 0.46 mmol) pod atmosferom azota. Smeša je mešana na 120° C tokom 48 h pod azotom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (33 - 100 % EtOAc / benzin) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo smeđe ulje. Y = 14 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.53 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 6H).
[0801] Korak 2: propan-2-il 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(2-metilpirimidin-4-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(2-metilpirimidin-4-il)propanoat i Intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena pomoću preparativne-HPLC (kolona: Xtimate C1810 µ 250 mm * 50 mm; mobilna faza: [voda (10 mM NH4HCO3) - ACN]; B %: 40 - 60, 25 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 2 %. MS ES<+>: 424.3.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.58 (br. s, 1H), 7.32 (br. s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (br. s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 4 H), 2.77 -2.61 (m, 9H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.27 - 1.23 (m, 6H).
Primer 116. Propan-2-il 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(5-metilpirazin-2-il)propanoat
[0802]
[0803] Korak 1: propan-2-il 2-hidroksi-3-(5-metilpirazin-2-il)propanoat. U rastvor izopropil 2-oksoacetata (564 mg, 4.85 mmol) u dioksanu (5 ml) dodat je 2,5-dimetilpirazin (0.50 g, 4.62 mmol) i diacetoksi gvožđe (24 mg, 0.14 mmol) pod N2. Reakcija je mešana na 140° C tokom 48 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim prečišćena sa preparativnom-HPLC praćeno pomoću FCC (9 % MeOH u DCM) dajući jedinjenje iz naslova u vidu žutog ulja. Y = 17 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 3.67 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.35 - 3.09 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 6H).
[0804] Korak 2: propan-2-il 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(5-metilpirazin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(5-metilpirazin-2-il)propanoat i intermedijer A. Sirova smeša je prečišćena sa preparativnom-TLC (1:1 EtOAc / benzin) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 18 %. MS ES<+>: 424.2.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 8.43 (br. s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.27 (br. s, 1H) 5.50 - 5.42 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.75 - 2.62 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 6H).
Primer 117. Propan-2-il 2-{[(1-metilcikloheksil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0805]
[0806] Korak 1: 1-izocijanato-1-metilcikloheksan. U smešu trifosgena (393 mg, 1.33 mmol) u DCM (2 ml) ohlađenu na 0° C pod azotom su dodati 1-metilcikloheksanamin (150 mg, 1.33 mmol) i trietilamin (369 µl, 2.65 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku. Y = 100 %.
[0807] Korak 2: propan-2-il 2-{[(1-metilcikloheksil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 5CO) i 1-izocijanato-1-metilcikloheksan. Sirova smeša je prečišćena preparativnom-TLC (2:1 EtOAc / benzin) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma. Y = 9 %. MS ES<+>: 350.1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.69 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.63 - 5.57 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 8H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H).
Primer 118. Propan-2-il 2-{[(2-hloro-6-fluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0808]
[0809] Korak 1: 1-hloro-3-fluoro-2-izocijanatobenzen. U rastvor trifosgena (408 mg, 1.37 mmol) u DCM (3 ml) dodat je 2-hloro-6-fluoro-anilin (200 mg, 1.37 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i tretirana sa trietilaminom (402 µl, 2.89 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS ES<+>: 204.2 (u metanolu).
[0810] Korak 2: propan-2-il 2-{[(2-hloro-6-fluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 5CO) i 1-hloro-3-fluoro-2-izocijanatobenzen. Sirova smeša je prečišćena preparativnom-TLC (1:1 EtOAc / benzin, Rf = 0.4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma. Y = 28 %. MS ES<+>: 382.1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H).
Primer 119. Propan-2-il 2-{[(2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0811]
[0812] Korak 1: 1,3-difluoro-2-izocijanatobenzen. U rastvor trifosgena (460 mg, 1.55 mmol) u DCM (3 ml) dodat je 2,6-difluoro-anilin (200 mg, 1.55 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i tretirana sa trietilaminom (453 µl, 3.25 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS ES<+>: 188.3 (u metanolu).
[0813] Korak 2: propan-2-il 2-{[(2,6-difluorofenil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 5CO) i 1,3-difluoro-2-izocijanatobenzen. Sirova smeša je prečišćena preparativnom-TLC (1:1 EtOAc / benzin, Rf = 0.4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma. Y = 12 %. MS ES<+>: 366.1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.78 - 5.72 (m, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H).
Primer 120. Propan-2-il 2-{[(2,6-dihlorofenil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0814]
[0815] Korak 1: 1,3-dihloro-2-izocijanatobenzen. U rastvor trifosgena (366 mg, 1.23 mmol) u DCM (3 ml) dodat je 2,6-dihloro-anilin (200 mg, 1.23 mmol). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i tretirana sa trietilaminom (361 µl, 2.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS ES<+>: 220.2 (u metanolu).
[0816] Korak 2: propan-2-il 2-{[(2,6-dihlorofenil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 5CO) i 1,3-dihloro-2-izocijanatobenzen. Sirova smeša je prečišćena preparativnom-TLC (1:1 EtOAc / benzin, Rf = 0.4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma. Y = 28 %. MS ES<+>: 398.1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.48 - 6.35 (br. s, 1H), 5.82 - 5.76 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H).
Primer 121. Propan-2-il (2R)-3-(3-cijano-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0817]
[0818] Korak 1: propan-2-il (2R)-3-(3-cijano-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-hidroksipropanoat. U rastvor izopropil (2R)-oksiran-2-karboksilata (0.4 g, 3.07 mmol) (za sintezu pogledajte primer 5CI) u EtOH (10 ml) dodat je 1H-1,2,4-triazol-3-karbonitril (723 mg, 7.68 mmol) i DIPEA (1.28 ml, 7.38 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa preparativnom-HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18250*50mm*10 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 5 - 35, 20min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 27 %.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 6H).
[0819] Korak 2: propan-2-il (2R)-3-(3-cijano-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il (2R)-3-(3-cijano-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Waters Xbridge 150*50 10 µm; mobilna faza:
[voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 47 - 67, 12 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 8 %. MS ES<+>: 424.1.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 4H), 1.29 (t, J = 6 Hz, 6H).
Primer 122. Propan-2-il 2-[(Ibiciklo[2.2.2]oktan-1-illkarbamoil)oksi]-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0820]
[0821] Korak 1: 1-izocijanatobiciklo[2.2.2]oktan. U rastvor trifosgena (119 mg, 399 µmol) u DCM (2 ml) ohlađen na 0° C dodat je biciklo[2.2.2]oktan-4-amin (50 mg, 399 µmol) i zatim Et3N (0.167 ml, 1.20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku. Y = 99 %. MS ES<+>: 184.1 (u metanolu).
[0822] Korak 2: propan-2-il 2-[(Ibiciklo[2.2.2]oktan-1-illkarbamoil)oksi]-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 5CO) i 1-izocijanatobiciklo[2.2.2]oktan. Sirova smeša je prečišćena preparativnom-TLC (1:1 EtOAc / benzin, Rf = 0.35) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 19 %. MS ES<+>: 362.2.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4+ D2O) δ 8.72 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 5 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 3.47 -3.35 (m, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 13H), 1.26 - 1.17 (m, 6H).
Primer 123. Propan-2-il 2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}-3-(piridazin-4-il)propanoat
[0823]
[0824] Korak 1: propan-2-il 2-hidroksi-3-(piridazin-4-il)propanoat. U rastvor 4-metilpiridazina (500 mg, 5.31 mmol) u dioksanu (5 ml) dodat je izopropil 2-oksoacetat (1.23 g, 10.62 mmol) i diacetoksi gvožđe (46 mg, 0.27 mmol) pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zagrevana na 100° C tokom 24 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je direktno prečišćen sa preparativnom-HPLC (kolona: Fenomenex Luna C18 250*50mm*10 µm; mobilna faza:
[voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 1 - 20, 20 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ružičasto ulje. Y = 38 %.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.28 - 9.20 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 6H).
[0825] Korak 2: propan-2-il 2-1[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksil-3-(piridazin-4-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(piridazin-4-il)propanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC (kolona: Nano-micro Kromasil C18100*30 mm 5 µm; mobilna faza: [voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 40 - 55, 10 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeđa čvrsta supstanca. Y = 1 %. MS ES<+>: 410.2.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 9.24 - 9.12 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 3.35 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.48 (m, 8H), 2.07 - 2.00 (m, 4H), 1.95 - 1.12 (m, 6H).
Primer 124. Propan-2-il 2-{[(trans-2-metilcikloheksil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat
[0826]
[0827] Korak 1: trans-1-izocijanato-2-metilcikloheksan. U smešu trifosgena (131 mg, 0.44 mmol) u DCM (1 ml) dodati su trans-2-metilcikloheksanamin (50 mg, 0.44 mmol) i Et3N (89 mg, 0.88 mmol) u porcijama na 0° C pod N2atmosferom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 100 %.
[0828] Korak 2: propan-2-il 2-{[(trans-2-metilcikloheksil)karbamoil]oksi}-3-(pirimidin-2-il)propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 2-hidroksi-3-(pirimidin-2-il)propanoat (za sintezu pogledajte primer 5CO) i trans-1-izocijanato-2-metilcikloheksan. Sirova smeša je prečišćena pomoću preparativne-HPLC (kolona: Waters Xbridge 150 * 50 mm, 10 µm; mobilna faza:
[voda (0.1 % TFA) - ACN]; B %: 30 - 60, 12 min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 5 %. MS ES<+>: 350.2.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.70 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 5.15 - 5.01 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 6H), 1.21 - 1.02 (m, 5H), 0.99 - 0.88 (m, 3H).
Primer 125. Propan-2-il 3-(5-cijanopirimidin-2-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-s-indacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat
[0829]
[0830] Korak 1: propan-2-il 3-(5-cijanopirimidin-2-il)-2-hidroksipropanoat. U smešu 2-metilpirimidin-5-karbonitrila (200 mg, 1.68 mmol) i izopropil 2-oksoacetata (585 mg, 5.04 mmol) u dioksanu (3 ml) dodato je diacetoksi gvožđe (29 mg, 0.17 mmol) u jednoj porciji pod N2. Smeša je mešana na 100° C tokom 48 h. Smeša je sipana u H2O (25 ml) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom (10 ml), osušene sa anhidrovanim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen pomoću FCC (0 - 100 % EtOAc u benzinu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. Y = 30 %.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 5.66 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 6H).
[0831] Korak 2: propan-2-il 3-(5-cijanopirimidin-2-il)-2-{[(1,2,3,5,6,7-heksahidro-sindacen-4-il)karbamoil]oksi}propanoat. Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa opštom procedurom B koristeći kao polazne materijale propan-2-il 3-(5-cijanopirimidin-2-il)2-hidroksipropanoat i Intermedijer A. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom TLC (SiO2, 1:1 EtOAc / benzin) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. Y = 34 %. MS ES<+>: 435.2<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.95 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.27 - 6.17 (br. s, 1H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 4H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.11 - 1.98 (m, 4H), 1.30 - 1.21 (m, 6H).
Primer 126. Biološka aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0832] Biološka aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska je određena korišćenjem ovde opisanog testa.
Test određivanja PBMC IC50
[0833] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska su testirana na njihovu inhibitornu aktivnost protiv oslobađanja IL-1β nakon aktivacije NLRP3 u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC).
[0834] PBMC su izolovane iz penastih premaza centrifugiranjem u gradijentu gustine na uređaju Histopaque-1077 (Sigma, kataloški br. 10771). Izolovane ćelije su zasejane u bunarčiće ploče sa 96 bunarića i inkubirane 3 h sa lipopolisaharidom (LPS). Posle razmene medijuma, dodata su jedinjenja prema ovom pronalasku (jedno jedinjenje po bunarčiću) i ćelije su inkubirane 30 min. Zatim su ćelije stimulisane ili sa ATP (5 mM) ili nigericinom (10 µM) tokom 1 h, a medijum ćelijske kulture iz bunara je sakupljen za dalju analizu.
[0835] Oslobađanje IL-1β u medijum je određeno kvantitativnom detekcijom IL-1β u medijumu korišćenjem IL-1β enzimskog imunosorbentnog testa (ELISA) Ready-SET-Go!, eBioscience kat. br.88-7261-88. Ukratko, u prvom koraku, ploče visokog afiniteta za vezivanje (Corning, Costar 9018 ili NUNC Maxisorp kat. br.44-2404) su obložene preko noći na 4°C sa specifičnim antitelom za hvatanje uključenim u komplet (anti-humani IL-1β ref.14-7018-68). Nakon toga, ploče su blokirane puferom za blokiranje 1 h na sobnoj temperaturi i nakon ispiranja puferom (PBS sa 0.05 % Tween-20) inkubirane sa proteinskim standardom i medijumom za kultivisanje. Posle 2 h inkubacije na sobnoj temperaturi, ploče su isprane i inkubirane sa biotinilovanim detekcionim antitelom uključenim u komplet (anti-humani IL-1β biotin ref.33-7110-68) tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Ploče su isprane i inkubirane sa HRP-streptavidinom 30 min na sobnoj temperaturi i ponovo isprane. Signal se razvijao nakon dodavanja 3,3,5,5-tetrametilbenzidin-peroksidaze (TMB) sve dok se nije pojavila boja i reakcija je zaustavljena sa 2 M H2SO4. Za detekciju signala sa 450 nm korišćen je spektrofotometar za mikroploče (BioTek). Opseg detekcije IL-1β ELISA bio je 2-150 ng/ml.
[0836] Određivanje IC50vrednosti je izvedeno korišćenjem softvera Graph Pad Prism i izmerene IC50vrednosti jedinjenja iz predmetnog pronalaska prikazane su u tabeli 2 ispod ("A" znači IC50<10 nM; "B" znači IC50u rasponu između 10 nM i 100 nM ; "C" znači IC50u rasponu između 100 nM i 1 µM; "D" znači IC50u rasponu između >1 µM i 10 µM; "E" znači IC50>10 µM). Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja iz predmetnog pronalaska sposobna da inhibiraju oslobađanje IL-1β nakon aktivacije inflamazoma.
Tabela 2
EKVIVALENTI
[0837] Detalji jedne ili više realizacija otkrića su izloženi u propratnom opisu iznad. Sada su opisane poželjne metode i materijali. Ostale karakteristike, objekti i prednosti otkrivanja biće očigledni iz opisa i iz patentnih zahteva. U specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Osim ako nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni termini imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovo otkriće pripada.
[0838] Prethodni opis je predstavljen samo u svrhu ilustracije i nema za cilj da ograniči otkrivanje na preciznu formu koja je otkrivena, već samo zahtevima koji su ovde priloženi.

Claims (22)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):
    ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: R1 je: (a) C8-C16policiklični cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim ili više R6; (b) benzofuranil ili dihidrobenzofuranil, pri čemu je benzofuranil ili dihidrobenzofuranil opciono supstituisan sa jednim ili više R6;
    R3 je H, metil, ili etil, pri čemu je metil ili etil opciono supstituisan sa jednim ili više R7; R4 je H, C1-C6alkil, -(CH2)0-3-(C3-C6cikloalkil), ili -(CH2)0-3-C5-C6aril; R6 je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, C3-C8cikloalkil, halo, okso, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3; R7 je -ORs, C5-C10aril, ili 5- do 10-eročlani heteroaril, pri čemu je C5-C10aril ili 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S, pri čemu svaki R7S je nezavisno C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, 5- do 10-eročlani heteroaril, halo, -OH, -CN, -(CH2)0-3-NH2, -(CH2)0-3-NH(C1-C6alkil), -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3; i R8 je C1-C6alkil ili 5- do 7-eročlani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil ili 5- do 7-eročlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R1 je C8-C16policiklični cikloalkil supstituisan sa jednim ili više R6.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2, naznačeno time što R1 je adamantil, norbornil, ili biciklo[2.2.2]oktanil, pri čemu je adamantil, norbornil, ili biciklo[2.2.2]oktanil opciono supstituisan sa jednim ili više R6.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2, naznačeno time što R1je C12-C16triciklični zasićeni cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R6; opciono pri čemu je C12-C16triciklični zasićeni cikloalkil heksahidroindacenil; dalje opciono pri čemu je heksahidroindacenil supstituisan sa jednim, dva, tri ili četiri supstituenta nezavisno izabrana od C1-C4alkil, C1-C6alkoksi, halo, okso, -OH, i - CF3.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-2 i 4, naznačeno time što R1 je
    pri čemu n i nasvaki nezavisno su 0, 1, 2, ili 3.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačeno time što R3 je H.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačeno time što R3 je metil ili etil, pri čemu je metil ili etil opciono supstituisan sa jednim ili više R7.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 i 7, naznačeno time što R3 je metil ili etil.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što R3 je metil supstituisan sa: (a) jednim ili više C1-C6alkoksi, pri čemu je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkoksi; opciono, pri čemu R3 je
    (b) jednim ili više -O-(5- do 7-eročlanim heterocikloalkilom); opciono, pri čemu R3 je
    (c) jednim ili više C5-C10aril, pri čemu je C5-C10aril opciono supstituisan sa jednim ili više 5- do 10-eročlanih heteroarila ili -CN; opciono, pri čemu R3 je
    (d) jednim ili više 5- do 10-eročlanim heteroarilom, pri čemu je 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; (e) jednim ili više piridinilom, pri čemu je piridinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3je
    (f) jednim ili više pirazolilom, pri čemu je pirazolil opciono supstituisan sa jednim ili više metilom, metoksi, F, Cl, -CN, -CH2-N(CH3)2, ili -CF3; opciono pri čemu R3 je
    (g) jednim ili više imidazolilom, pri čemu je imidazolil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3je
    (h) jednim ili više piridazinilom, pri čemu je piridazinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3 je
    (i) jednim ili više pirimidinilom, pri čemu je pirimidinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3 je
    (j) jednim ili više pirazinilom, pri čemu je pirazinil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono, pri čemu R3 je
    ili (k) jednim ili više triazolilom, pri čemu je triazolil opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkilom, C1-C6alkoksi, halo, -CN, -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, ili -CF3; opciono,
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što R3 je etil supstituisan sa jednim ili više C5-C10aril; opciono, pri čemu R3 je
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, naznačeno time što R4 je H.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, naznačeno time što R4 je: (a) C1-C6alkil, opciono pri čemu R4 je metil, etil, propil, ili butil; (b) -(CH2)0-3-(C3-C6cikloalkil); opciono pri čemu R4 je
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12, naznačeno time što najmanje jedan R6je C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C1-C6alkoksi, ili C3-C8cikloalkil; ili pri čemu najmanje jedan R6je halo, okso, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C6alkil), -N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-13, naznačeno time što: (a) najmanje jedan R7 je -ORs, opciono pri čemu najmanje jedan R7 je C1-C6alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R7S, ili najmanje jedan R7 je -O-(5- do 7-eročlani heterocikloalkil) opciono supstituisan sa jednim ili više R7S; (b) najmanje jedan R7 je C5-C10aril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S; ili (c) najmanje jedan R7 je 5- do 10-eročlani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-14, naznačeno time što je najmanje jedan R7S C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, ili 5- do 10-eročlani heteroaril; ili pri čemu najmanje jedan R7S je halo, -OH, -CN, -(CH2)0-3-NH2, -(CH2)0-3-NH(C1-C6alkil), -(CH2)0-3-N(C1-C6alkil)2, -CH2F, -CHF2, ili -CF3.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-15, naznačeno time što R8 je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S; ili pri čemu R8 je 5- do 7-eročlani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više R7S.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-16, koje je: (a) Formula (Ia) ili (Ib):
    ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so; (b) bilo koja od Formula (II), (IIa), i (IIb):
    ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so; (c) bilo koja od Formula (III), (IIIa), i (IIIb):
    ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so; (d) bilo koja od Formula (IV), (IVa), i (IVb):
    ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so; (e) bilo koja od Formula (V), (Va), (Vb), (VI), (VIa), i (VIb):
    ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so; (f) bilo koja od Formula (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), i (VIIIb):
    ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so; ili (g) bilo koja od Formula (IX), (IXa), (IXb), (X), (Xa), i (Xb):
    ili njihov hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-17, koje se bira između Jedinjenja br.1-8, 10-52, 55, 57-86, 88-117, 119-121, 123-128 i 130 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:
  19. 19. Jedinjenje koje je izotopski derivat jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-18; opciono pri čemu je jedinjenje deuterijumom obeleženo jedinjenje.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-19 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-19, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 20, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja.
  22. 22. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 21, naznačeno time što je bolest ili poremećaj: (a) autoinflamatorni poremećaj ili autoimuni poremećaj, opciono pri čemu opciono pri čemu se bolest ili poremećaj bira između autoinflamatornog sindroma povezanog sa kriopirinom (CAPS; npr., porodičnog hladnog autoinflamatornog sindroma (FCAS)), Muckle-Wellsovog sindroma (MWS), hroničnog infantilnog neurološkog kožnog i zglobnog (CINCA) sindroma / neonatalne multisistemske inflamatorne bolesti (NOMID), porodične mediteranske groznice i ne alkoholne bolesti masne jetre (NAFLD), ne alkoholnog steatohepatitisa (NASH), gihta, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, Kronove bolesti, hronične opstruktivne plućne bolesti (HOPB), hronične bolesti bubrega (CKD), fibroze, gojaznosti, dijabetesa tipa 2, multiple skleroze i neuroinflamacije koja se javlja kod bolesti pogrešnog savijanja proteina (npr. prionske bolesti); (b) neurodegenerativna bolest; opciono pri čemu je bolest ili poremećaj Parkinsonova bolest ili Alchajmerova bolest; ili (c) kancer; opciono pri čemu je kancer metastazirajući kancer, gastrointestinalni kancer, kancer kože, kancer pluća ne-malih ćelija ili kolorektalni adenokarcinom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 247
RS20240024A 2017-07-31 2018-07-31 Selektivni inhibitori nlrp3 inflamazoma RS65100B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1712282.1A GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-07-31 Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
PCT/EP2018/070799 WO2019025467A1 (en) 2017-07-31 2018-07-31 SELECTIVE INHIBITORS OF INFLAMMASOME NLRP3
EP18755728.5A EP3661921B1 (en) 2017-07-31 2018-07-31 Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65100B1 true RS65100B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=59778868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240024A RS65100B1 (sr) 2017-07-31 2018-07-31 Selektivni inhibitori nlrp3 inflamazoma

Country Status (28)

Country Link
US (2) US12247011B2 (sr)
EP (1) EP3661921B1 (sr)
JP (2) JP7357602B2 (sr)
KR (1) KR102704546B1 (sr)
CN (1) CN111356680B (sr)
AU (1) AU2018311198B2 (sr)
BR (1) BR112020001713A2 (sr)
CA (1) CA3070515A1 (sr)
DK (1) DK3661921T3 (sr)
EA (1) EA202090419A1 (sr)
ES (1) ES2968669T3 (sr)
FI (1) FI3661921T3 (sr)
GB (1) GB201712282D0 (sr)
HR (1) HRP20231690T1 (sr)
HU (1) HUE065337T2 (sr)
IL (1) IL272052B2 (sr)
LT (1) LT3661921T (sr)
MX (1) MX2020001218A (sr)
NZ (1) NZ760872A (sr)
PL (1) PL3661921T3 (sr)
PT (1) PT3661921T (sr)
RS (1) RS65100B1 (sr)
SG (1) SG11202000325UA (sr)
SI (1) SI3661921T1 (sr)
SM (1) SMT202400006T1 (sr)
TW (1) TWI810198B (sr)
WO (1) WO2019025467A1 (sr)
ZA (1) ZA202000425B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2561540A (en) 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
BR112021000964A2 (pt) * 2018-07-25 2021-04-20 Novartis Ag inibidores do inflamassoma de nlrp3
EA202192057A1 (ru) 2019-01-25 2021-12-23 Нодтера Лимитед Карбаматные производные и их применение
WO2020167969A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Triterpenoid Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inhibiting the nlrp3 inflammasome and/or lon protease
US20220220480A1 (en) 2019-04-17 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
CN110372499B (zh) * 2019-05-20 2022-05-20 南京中澳转化医学研究院有限公司 Carm1小分子抑制剂及其应用
US12168643B2 (en) 2019-06-19 2024-12-17 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
CN114641287A (zh) * 2019-11-07 2022-06-17 英夫拉索姆有限公司 神经退行性病症的治疗和预防
EP4126807A1 (en) 2020-03-27 2023-02-08 Vifor (International) Ltd. Synthesis of methyl 2-fluoroacrylate
WO2021198511A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of sars-cov-2 infection
JP7504234B2 (ja) 2020-06-11 2024-06-21 シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジメチルスルホキシミン誘導体
WO2022008597A1 (en) 2020-07-08 2022-01-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of infectious diseases
WO2022084300A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosis and monitoring form of coronavirus infection
CN113200825A (zh) * 2021-04-27 2021-08-03 上海立科化学科技有限公司 一种2-(4-苯甲氧基苯基)乙醇的制备方法
CA3219597A1 (en) * 2021-06-23 2022-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel process
CN115616216B (zh) * 2021-07-15 2025-08-12 华南理工大学 抑制或阻断faah与nlrp3之间相互作用的制剂的用途
CN116143753B (zh) * 2021-08-26 2025-07-08 瑞石生物医药有限公司 Nlrp3抑制剂化合物
CN113831293A (zh) * 2021-11-08 2021-12-24 河南科技大学 一种氨基甲酸酯化合物的制备方法
CN116496255B (zh) * 2022-01-27 2026-01-30 杭州邦顺制药股份有限公司 Nlrp3抑制剂
EP4598909A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Nodthera Limited Forms of carbamate derivatives and related uses
JP2025533123A (ja) * 2022-10-05 2025-10-03 ノッドセラ リミテッド カルバメート誘導体を調製する方法
JP7815552B1 (ja) 2023-06-02 2026-02-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｎｏｄ様受容体タンパク質３の阻害薬として有用な５，６－不飽和二環式ヘテロ環
WO2024261302A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders
TW202545527A (zh) * 2024-01-16 2025-12-01 英商諾得瑟拉公司 Ｎｌｒｐ３及ｇｌｐ－１ａ組合療法
WO2025191141A1 (en) * 2024-03-15 2025-09-18 NodThera Limited Methods of preparing carbamate derivatives

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH281649A (de) 1950-03-16 1952-03-15 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines chromierbaren Farbstoffes.
CH281646A (de) 1950-03-16 1952-03-15 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines chromierbaren Farbstoffes.
GB789445A (en) 1953-05-26 1958-01-22 Columbia Southern Chem Corp Carboxy-alkyl n-substituted phenyl carbamate and herbicidal compositions thereof
GB1241917A (en) 1968-11-27 1971-08-04 Sumitomo Chemical Co (n-phenylcarbamoyloxy)-alkanoate derivatives and anti-microbial compositions comprising them
GB1333209A (en) 1970-05-22 1973-10-10 Ici Ltd Method of regulating plant growlth
JPS5424870A (en) 1977-07-25 1979-02-24 Mitsubishi Chem Ind Ltd Oxazolidine-2,4-diones and agricultural and horticultural fungicides containing them
DE2926049A1 (de) 1979-06-28 1981-01-08 Basf Ag M-anilidurethane und diese enthaltende herbizide
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
WO1987002357A1 (fr) 1985-10-11 1987-04-23 Sagami Chemical Research Center Derives d'oxazolidinedione, procede de preparation et herbicides les contenant
US4818899A (en) 1986-12-03 1989-04-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Second harmonic generation by carbamic acid derivatives
JP2763904B2 (ja) 1988-02-17 1998-06-11 財団法人相模中央化学研究所 オキサゾリジン誘導体およびその製造方法
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5614498A (en) 1990-06-07 1997-03-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic substance
MY110439A (en) 1991-02-07 1998-05-30 Ishihara Sangyo Kaisha N-phenylcarbamate compound, process for preparing the same and biocidal composition for control of harmful organisms
JPH05163221A (ja) 1991-12-17 1993-06-29 Fujirebio Inc オキシ酸誘導体
CA2071621C (en) * 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
TW217417B (sr) * 1991-12-04 1993-12-11 Manyu Seiyaku Kk
WO1996011927A1 (en) * 1994-10-12 1996-04-25 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
CA2244770A1 (en) 1996-01-26 1997-07-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 3-methylimidazopyridines
WO1999012534A1 (en) 1997-09-10 1999-03-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL148426A0 (en) * 1999-08-27 2002-09-12 Cytovia Inc α-HYDROXY ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
SK3812002A3 (en) 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US20030207876A1 (en) 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
DE10247226A1 (de) 2002-10-10 2004-04-22 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Amide
US7902330B2 (en) * 2004-02-13 2011-03-08 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Protein kinase inhibitors and methods for identifying same
WO2006037468A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv reverse transcriptase inhibitors
DE602006010320D1 (de) 2005-01-19 2009-12-24 Merck & Co Inc Bicyclische pyrimidine als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
WO2008075077A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives for the treatment of obesity
US20120177632A1 (en) 2011-01-10 2012-07-12 Shinohara Mari L Methods of optimizing disease treatment
AU2012225382B2 (en) 2011-03-09 2016-10-27 Celgene Avilomics Research, Inc. PI3 kinase inhibitors and uses thereof
US9029548B2 (en) 2011-05-06 2015-05-12 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid lenalidomide derivatives and their uses
US9282738B2 (en) 2011-07-11 2016-03-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Antimicrobial compositions and methods of use thereof
WO2014081856A2 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Azzazy Hassan Ligands that target hcv-e2 binding sites on cd81 and therapeutic methods using them
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
KR102310615B1 (ko) 2013-11-21 2021-10-08 알러간, 인코포레이티드 페닐카바메이트 유도체로서의 포밀 펩타이드 수용체 조절제
FR3015483B1 (fr) 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HRP20220362T1 (hr) 2014-04-04 2022-05-13 Pfizer Inc. Biciklički kondenzirani heteroarilni ili arilni spojevi i njihova upotreba kao inhibitori irak4
US20180008629A1 (en) 2015-01-29 2018-01-11 Yale University Compositions and Methods for Treating NLRP3 Inflammasome-Related Diseases and Disorders
PE20221627A1 (es) * 2015-02-16 2022-10-19 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos
US20170001953A1 (en) 2015-07-04 2017-01-05 Mark Quang Nguyen Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
GB2561540A (en) 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
US11236045B2 (en) 2017-06-09 2022-02-01 Cadila Healthcare Limited Substituted sulfoximine compounds
GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
EA202192057A1 (ru) 2019-01-25 2021-12-23 Нодтера Лимитед Карбаматные производные и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
US12247011B2 (en) 2025-03-11
NZ760872A (en) 2026-01-30
AU2018311198A1 (en) 2020-02-06
DK3661921T3 (da) 2024-01-08
CN111356680A (zh) 2020-06-30
KR102704546B1 (ko) 2024-09-09
TWI810198B (zh) 2023-08-01
HRP20231690T1 (hr) 2024-03-15
EP3661921B1 (en) 2023-10-18
ZA202000425B (en) 2025-07-30
PT3661921T (pt) 2024-01-08
GB201712282D0 (en) 2017-09-13
EA202090419A1 (ru) 2020-06-19
JP2020529405A (ja) 2020-10-08
SI3661921T1 (sl) 2024-03-29
TW201910306A (zh) 2019-03-16
HUE065337T2 (hu) 2024-05-28
CA3070515A1 (en) 2019-02-07
CN111356680B (zh) 2023-11-28
EP3661921A1 (en) 2020-06-10
SMT202400006T1 (it) 2024-03-13
FI3661921T3 (fi) 2024-01-03
IL272052B2 (en) 2023-11-01
AU2018311198B2 (en) 2023-02-02
PL3661921T3 (pl) 2024-04-22
ES2968669T3 (es) 2024-05-13
IL272052A (en) 2020-03-31
US20210087147A1 (en) 2021-03-25
WO2019025467A1 (en) 2019-02-07
BR112020001713A2 (pt) 2020-07-21
US20250223263A1 (en) 2025-07-10
SG11202000325UA (en) 2020-02-27
MX2020001218A (es) 2020-03-24
KR20200115448A (ko) 2020-10-07
IL272052B1 (en) 2023-07-01
JP2023116627A (ja) 2023-08-22
JP7357602B2 (ja) 2023-10-06
LT3661921T (lt) 2024-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3661921B1 (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
TWI813610B (zh) 磺醯脲衍生物
ES2928447T3 (es) Compuestos químicos
JP7661248B2 (ja) スルホニル尿素誘導体及びその使用
CN114641466B (zh) 磺酰脲衍生物及其用途
JP2022535955A (ja) スルホンアミド誘導体及びその使用
HK40031620A (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
HK40031620B (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
HK40032693A (en) Selective inhibitors of nlrp3 inflammasome
EA047011B1 (ru) Производные сульфонилмочевины в качестве модуляторов nlrp3 инфламмасомы
EA044707B1 (ru) Селективные ингибиторы инфламмасомы nlrp3
HK40032693B (zh) Nlrp3炎性体的选择性抑制剂