ES2968678T3 - Inhibidores del canal TRPC3 o TRPC6 - Google Patents

Inhibidores del canal TRPC3 o TRPC6 Download PDF

Info

Publication number
ES2968678T3
ES2968678T3 ES19792726T ES19792726T ES2968678T3 ES 2968678 T3 ES2968678 T3 ES 2968678T3 ES 19792726 T ES19792726 T ES 19792726T ES 19792726 T ES19792726 T ES 19792726T ES 2968678 T3 ES2968678 T3 ES 2968678T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
compound
branched
linear
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19792726T
Other languages
English (en)
Inventor
Ryu Nagata
Yasuo Mori
Masayuki Mori
Motohiro NISHIDA
Takuro Tomita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyoto University NUC
National Institute of Natural Sciences
University of Osaka NUC
Original Assignee
Osaka University NUC
Kyoto University NUC
National Institute of Natural Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Osaka University NUC, Kyoto University NUC, National Institute of Natural Sciences filed Critical Osaka University NUC
Application granted granted Critical
Publication of ES2968678T3 publication Critical patent/ES2968678T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (1), una sal del mismo o un profármaco del mismo se proporciona como un compuesto eficaz en la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis. (En la fórmula, A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido; B es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; y R1 son cada uno independientemente alquilos inferiores, o dos R1 pueden unirse entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o dos R1 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno que constituyen el Y- que contiene anillo, donde p es 0, 1 o 2, o, alternativamente, (R1)p es oxo.). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores del canal TRPC3 o TRPC6
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de bencisoxazol.
Antecedentes
La fibrosis de órganos o tejidos está provocada por la acumulación excesiva de matriz extracelular en un órgano, que es un mecanismo de reparación o defensa activado por una invasión o una lesión en el órgano que se produce por algún motivo. La matriz extracelular se refiere a sustancias que rodean las células del tejido, y las sustancias principales incluyen, por ejemplo, proteínas fibrosas tales como colágeno y elastina, glicoconjugados tales como proteoglicanos y glicoproteínas tales como fibronectina y lamininas. Por ejemplo, si el daño a un órgano provocado por una invasión o una lesión es leve, no queda ninguna cicatriz de reparación y el órgano vuelve a la normalidad. Sin embargo, si el daño al órgano provocado por una invasión o una lesión es grave o persistente, la fibrosis de la cicatrización de reparación altera la función fundamental del órgano. Esto provoca además que se forme nueva fibrosis, dando lugar a un círculo vicioso. Al final se produce un fallo del órgano, que en el peor de los casos provoca la muerte.
El gen del potencial receptor transitorio (TRP) se identificó en 1989 como un gen responsable de la cepa mutante de respuesta fotorreceptora deDrosophila.Estudios posteriores han descubierto en mamíferos muchas proteínas que comparten homología con la proteína codificada por el gen TRP, y que dichas proteínas funcionan básicamente como canales de cationes en las membranas celulares. Los canales TRP forman una superfamilia con enorme diversidad funcional y se clasifican en grupos tales como TRPA, TRPV, TRPM y TRPC. El grupo TRPC (TRP clásico o TRP canónico) se clasifica además en los subgrupos TRP C1 a C7.
Es conocido que los ratones con deficiencia de TRPC3 muestran resistencia a la fibrosis cardiaca inducida por la sobrecarga de presión, y que la administración de Pyr3, que es un inhibidor del canal TRPC3, suprime de forma potente la fibrosis cardiaca inducida por la sobrecarga de presión en ratones (LNP 1 y 2). Los ratones con deficiencia de TRPC6 asimismo muestran resistencia a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y a la fibrosis intersticial renal provocada por obstrucción ureteral unilateral (LNP 3 y 4), y la administración de Pyr2 (BTP2), que es un inhibidor de los canales TRPC3 y TRPC6, suprime la fibrosis intersticial renal provocada por obstrucción ureteral unilateral en ratones.
Por lo tanto, la regulación de la actividad del canal TRPC3 o del canal TRPC6 ("regulación de TRPC3 o regulación de TRPC6") o la inhibición de la actividad del canal TRPC3 o del canal TRPC6 ("inhibición de TRPC3 o inhibición de TRPC6") es útil como inhibidor de la fibrosis en órganos (por ejemplo, pulmones, corazón, riñones e hígado) y tejidos (LNP 1 a 5), y asimismo se considera eficaz en enfermedades neurodegenerativas, enfermedades degenerativas musculares y enfermedades inflamatorias, tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y síndrome de Williams (LNP 6 a 12).
Los estudios informan de que Pyr2 (BTP2), Pyr3, Pyr4, GSK2332255B, GSK2833503A y SAR7334, por ejemplo, son compuestos que muestran actividad inhibidora de TRPC3 y/o TRPC6 (LNP 13 a 18).
Listado de referencias
Literatura no de patente
LNP: 1: Numaga-Tomita, T. et al., TRPC3-GEF-H1 axis mediates pressure overload-induced cardiac fibrosis. Sci. Rep. 6, 39383; doi: 10.1038/srep 39383 (2016).
LNP: 2: Kitajima, N. et al., TRPC3 positively regulates reactive oxygen species driving maladaptive cardiac remodeling. Sci. Rep. 6, 37001 (2016).
LNP: 3: Y.-L. Wu et al., Inhibition of TRPC6 channels ameliorates renal fibrosis and contributes to renal protection by soluble klotho. Kidney Int., abril de 2017; 91(4): 830-841.
LNP: 4: K. Hofmann et al., Classical transient receptor potential 6 (TRPC6) channels support myofibroblast differentiation and development of experimental pulmonary fibrosis. Biochimica et Biophysica Acta, 2017; 1863: 560-568.
LNP: 5: Y. Saliba et al., Evidence of a Role for Fibroblast Transient Receptor Potential Canonical 3 Ca Channel in Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol., 2015; 26: 1855-1876.
LNP: 6: K. Seoa et al., Combined TRPC3 and TRPC6 blockade by selective small-molecule or genetic deletion inhibits pathological cardiac hypertrophy, Proc. Nat. Acad. Sci., 2014; 111: 1551-1556.
LNP: 7: T. Shimauchi et al., TRPC3-Nox2 complex mediates doxorubicin-induced myocardial atrophy. JCI Insight, 2017; 2(15). pii: 93358.
LNP: 8: K. Smedlund et al., Early steatohepatitis in hyperlipidemic mice with endothelial-specific gain of TRPC3 function precedes changes in aortic atherosclerosis. Physiol Genomics, 2016; 48: 644-649.
LNP: 9: L. H. Kurahara et al., Intestinal Fibroblast/Myofibroblast TRP Channels in Inflammatory Bowel Disease, "New Insights into Inflammatory Bowel Disease", libro editado por Samuel Huber, 2016, InTech.
LNP: 10: L. H. Kurahara et al., Significant contribution of TRPC6 channel-mediated Ca2+ influx to the pathogenesis of Crohn's disease fibrotic stenosis. J. Smooth Muscle Res., 2016; 52: 78-92.
LNP: 11: E. Letavernier et al., Williams-Beuren syndrome hypercalcemia: is TRPC3a novel mediator in calcium homeostasis?, Pediatrics, 2012; 129: e1626-30.
LNP: 12: P. Douglas et al., Calcium influx is sufficient to induce muscular dystrophy through a TRPC-dependent mechanism, Proc. Nat. Acad. Sci., 2009; 106: 19023-19028.
LNP: 13: S. Kiyonaka et al., Selective and direct inhibition of TRPC3 channels underlies biological activities of a pyrazole compound, Proc. Nat. Acad. Sci., 2009; 106: 5400-5405.
LNP: 14: T. Maier et al., Discovery and pharmacological characterization of a novel potent inhibitor of diacylglycerolsensitive TRPC cation channels, Br. J. Pharmacol., 2015; 172: 3650-3660.
LNP: 15: D. G. Washburn et al., The discovery of potent blockers of the canonical transient receptor channels, TRPC3 and TRPC6, based on an anilino-thiazole pharmacophore, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013; 23: 4979 4984.
LNP: 16: C. Qu et al., Pyrazolopyrimidines as Potent Stimulators for Transient Receptor Potential Canonical 3/6/7 Channels, J. Med. Chem., 2017; 60: 4680-4692.
LNP: 17: G. Guedes et al., Intensified Microwave-Assisted N-Acylation Procedure-Synthesis and Activity Evaluation of TRPC3 Channel Agonists with a 1,3-Dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one Core, Synlett, 2017; 28: 695-700.
LNP: 18: S. Sawamura et al., Screening of Transient Receptor Potential Canonical Channel Activators Identifies Novel Neurotrophic Piperazine Compounds, Mol Pharmacol., 2016; 89: 348-363.
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que regule o inhiba la actividad de los canales TRPC, en particular el canal TRPC3 o el canal TRPC6, o tanto el canal TRPC3 como el canal TRPC6 (que pueden denominarse colectivamente "canal TRPC3 y/o TRPC6" en la presente memoria descriptiva), y proporcionar usos del compuesto.
Solución al problema
Para lograr el objetivo anterior, los presentes inventores han llevado a cabo una investigación exhaustiva. Como resultado, descubrieron que el objetivo anterior se puede lograr mediante un compuesto representado por la fórmula (1 ) o la fórmula (2 ) descritas a continuación, o una sal del mismo (que puede denominarse colectivamente en adelante el "compuesto de la presente invención"), y han realizado la presente invención. Las invenciones representativas de la presente invención son las siguientes. En particular, la presente invención se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas y no se extenderá más allá del alcance de las mismas. No obstante, la descripción puede comprender objetos que se extienden más allá del alcance de las reivindicaciones. En particular, el alcance de la protección no incluirá ningún procedimiento de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
Punto 1. Un compuesto representado por la fórmula (1):
en la que A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente;
B es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente;
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono;
es un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o
es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno;
cada R1 representa independientemente alquilo inferior, o
dos R1 pueden unirse entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o
dos R1 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y;
p es 0, 1 o 2 ; o
(R1)p es oxo;
o una sal del mismo.
Punto 2. El compuesto según el punto 1, o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (1), B es un arilo monocíclico sustituido opcionalmente o un heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente que contiene nitrógeno. Punto 3. El compuesto según el punto 1 o 2, o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (1), A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los A-1 a A-16 siguientes:
A-1) halógeno,
A-2) hidroxilo,
A-3) nitro,
A-4) ciano,
A-5) carboxilo,
A-6) amino sustituido opcionalmente,
A-7) amino cíclico sustituido opcionalmente,
A-8) alquilo inferior sustituido opcionalmente,
A-9) alcoxi inferior sustituido opcionalmente,
A-10) alcoxicarbonilo inferior,
A-11) alquilsulfonilo inferior,
A-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior,
A-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente,
A-14) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior,
A-15) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente, y
A-16) tetrazolilo.
Punto 4. El compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 3, o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (1), B es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico,
el arilo monocíclico está sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-1 a B-16 siguientes, y
el heteroarilo monocíclico o bicíclico está sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-1 a B-17 siguientes
B-1) halógeno,
B-2) hidroxilo,
B-3) nitro,
B-4) ciano,
B-5) carboxilo
B-6) amino sustituido opcionalmente,
B-7) amino cíclico sustituido opcionalmente,
B-8) alquilo inferior sustituido opcionalmente,
B-9) alcoxi inferior sustituido opcionalmente,
B-10) alcoxicarbonilo inferior,
B-11) alquilsulfonilo inferior,
B-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior,
B-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente,
B-14) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior,
B-15) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente,
B-16) tetrazolilo, y
B-17) oxo.
Punto 5. El compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 4, o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (1), el esqueleto de bencisoxazol o bencisotiazol está sustituido en la posición 4.
Punto 6. El compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 3, o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (1), B es piridilo sustituido o fenilo sustituido, en el que por lo menos uno de los átomos de carbono en posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina o de benceno está sustituido.
Punto 7. El compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 4, o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (1), A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi inferior y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; B es piridilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en B-1, B-5, B-8, B-10, B-12 y B-13:
B-1) halógeno,
B-5) carboxilo,
B-8) alquilo inferior sustituido opcionalmente,
B-10) alcoxicarbonilo inferior,
B-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior, y
B-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente; y
cada R1 representa independientemente alquilo C1-C3, o
dos R1 se unen entre sí para formar un grupo metileno, un grupo dimetileno o un grupo trimetileno, o (R1)p es oxo.
Punto 8. El compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 4 y 7, o una sal del mismo, estando representado el compuesto por la fórmula (1A):
Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono;
es un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o
es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno;
cada R11 representa independientemente metilo o etilo, o dos R11 pueden unirse entre sí para formar una estructura reticulada por medio de metileno, dimetileno o trimetileno;
p es 0, 1 o 2 ; o
(R11)p es oxo;
R21, R22y R23 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; y R31, R32y R33 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, metilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, monometilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo).
Punto 9. El compuesto según el punto 8, o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (1A),
R21 es un átomo de cloro o trifluorometilo,
R22 y R23 son cada uno un átomo de hidrógeno,
R31 es un átomo de cloro,
R32 es un átomo de hidrógeno, y
R33 es un átomo de hidrógeno, carboxilo o alcoxicarbonilo inferior.
Punto 10. El compuesto según uno cualquiera de los puntos 1 a 4, o una sal del mismo, en el que el compuesto
es el compuesto 011, el compuesto 021, el compuesto 031, el compuesto 041, el compuesto 061, el compuesto
071, el compuesto 081, el compuesto 091, el compuesto 101, el compuesto 111, el compuesto 121, el compue 131, el compuesto 141, el compuesto 151, el compuesto 161, el compuesto 171, el compuesto 191, el compue 221, el compuesto 281, el compuesto 311, el compuesto 321, el compuesto 331, el compuesto 341, el compue 351, el compuesto 361, el compuesto 371, el compuesto 381, el compuesto 391 o el compuesto 401.
Punto 11. Un compuesto representado por la fórmula (2):
en la que A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente;
B es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente;
Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono;
zzzzzs
zzzzzz.de es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno;
cada R1 representa independientemente alquilo inferior, o
dos R1 pueden unirse entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o
dos R1 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y
de carbono que constituyen un anillo que contiene Y;
p es 0, 1 o 2 ; o
(R1)p es oxo.
Punto 12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 11, o
una sal del mismo.
Punto 13. La composición farmacéutica según el punto 12, que es un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6.
Punto 14. La composición farmacéutica según el punto 13, en la que la enfermedad relacionada con TRPC3 y/o
TRPC6 es fibrosis, hipertrofia cardiaca, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), síndrome de Williams, nefropatía crónica o enfermedad de Alzheimer.
Punto 15. Un regulador o inhibidor de TRPC3 y/o TRPC6 que comprende el compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 11 , o una sal del mismo.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto según la presente invención presenta una actividad de regulación o inhibición de la actividad de los canales TRPC, tales como el canal TRPC3 y/o el canal TRPC6, preferentemente el canal TRPC6. Por lo tanto, el compuesto es eficaz para tratar enfermedades relacionadas con TRPC, tales como enfermedades provocadas por la actividad del canal TRPC3, enfermedades provocadas por la actividad del canal TRPC6 o enfermedades provocadas tanto por la actividad del canal TRPC3 como por la actividad del canal TRPC6 (que pueden denominarse colectivamente "enfermedades relacionadas con TRPC3 y/o TRPC6" en la presente memoria descriptiva), y es particularmente útil para prevenir y/o tratar la fibrosis.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: la figura 1 es un gráfico que ilustra los resultados de la medición de los cambios en la concentración de iones calcio en las células que expresan TRPC6 obtenidas en el ejemplo de ensayo 1. El eje horizontal indica el tiempo (segundos) y el eje vertical indica la concentración de iones calcio en las células ([Ca2+]i (nM)). Figura 2: la figura 2 es un gráfico que ilustra los resultados de la medición de los cambios en la concentración de iones calcio en las células que expresan TRPC3 obtenidas en el ejemplo de ensayo 1. El eje horizontal indica el tiempo (segundos) y el eje vertical indica la concentración de iones calcio. en las células ([Ca2+]i (nM)). Figura 3: la figura 3 es un gráfico que ilustra la cantidad de aumento de iones calcio en las células que expresan TRPC6 obtenidas en el ejemplo de ensayo 2. La unidad del eje vertical es porcentaje.
Figura 4: la figura 4 es un gráfico que ilustra la cantidad de aumento de iones calcio en las células que expresan TRPC6 obtenidas en el ejemplo de ensayo 3. La unidad del eje vertical es porcentaje.
Figura 5: la figura 5 son gráficos que ilustran la evaluación electrofisiológica en las células que expresan TRPC6 obtenidas en el ejemplo de ensayo 4. En la figura 5, el eje vertical del gráfico de la izquierda indica la corriente (nA) y el eje horizontal indica tiempo (segundos). En el gráfico de la derecha, "a" y "b" indican respectivamente una curva característica de corriente-voltaje en el punto temporal de a y b en el gráfico de la izquierda.
Figura 6: la figura 6 es una fotografía que muestra los resultados de una inmunotransferencia Western en el ejemplo de ensayo 5.
Figura 7: la figura 7 es un gráfico que ilustra la expresión de a-SMA obtenida mediante tinción inmunofluorescente usando fibroblastos dérmicos en el ejemplo de ensayo 6. El eje vertical del gráfico indica la intensidad de la fluorescencia (/píxel).
Figura 8: la figura 8 es un gráfico que ilustra la expresión de a-SMA obtenida mediante tinción inmunofluorescente usando fibroblastos cardiacos en el ejemplo de ensayo 6. El eje vertical del gráfico indica la intensidad de la fluorescencia (/píxel).
Una forma de realización de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula (1) siguiente, o una sal del mismo.
Fórmula (1):
(en la que A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente;
B es un arilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente;
X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y el esqueleto de bencisoxazol o bencisotiazol está sustituido en la posición 4;
Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono;
i —~r_~ de —— Y es un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o
zzzzzzde —— Y es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno;
cada R1 representa independientemente alquilo inferior, o
dos R1 pueden unirse entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o
dos R1 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y;
p es 0, 1 o 2 ; o
(R1)p es oxo) y, en la que alquilo inferior significa alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico.
En la presente invención, los ejemplos de sustituyentes para el "anillo de benceno sustituido opcionalmente" incluyen halógeno; hidroxilo; nitro; ciano; carboxilo; amino sustituido opcionalmente; amino cíclico sustituido opcionalmente; alquilo inferior sustituido opcionalmente; alcoxi inferior sustituido opcionalmente; alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior; carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior; aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente; sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior; aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente; tetrazolilo; y similares. Dichos sustituyentes se pueden usar individualmente o en una combinación de dos o más.
En la presente invención, el "arilo" puede ser, por ejemplo, arilo monocíclico o bicíclico. Los ejemplos específicos incluyen fenilo, naftilo y similares.
En la presente invención, el arilo del "arilo sustituido opcionalmente" es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes del arilo sustituido opcionalmente incluyen halógeno; hidroxilo; nitro; ciano; carboxilo; amino sustituido opcionalmente; amino cíclico sustituido opcionalmente; alquilo inferior sustituido opcionalmente; alcoxi inferior sustituido opcionalmente; alcoxicarbonilo inferior; alquilsulfonilo inferior; carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior; aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente; sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior; aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente; tetrazolilo; oxo; y similares. Dichos sustituyentes se pueden usar individualmente o en una combinación de dos o más. En la presente invención, el "oxo" es un grupo representado por "=O".
En la presente invención, el "heteroarilo" es, por ejemplo, heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno. Los ejemplos específicos incluyen heteroarilo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno que contiene uno o más (por ejemplo, de uno a tres, uno o dos, o uno) átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente contiene además uno o más (por ejemplo, de uno a tres, uno o dos, o uno) átomos de azufre o átomos de oxígeno como otros heteroátomos. Los ejemplos específicos del heteroarilo incluyen pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridadinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, frazaílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, ftalazinilo, pteridilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, isoxazolo[4,5-d] ]piridazilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo y similares.
En la presente invención, el heteroarilo del "heteroarilo sustituido opcionalmente" es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes para el heteroarilo sustituido opcionalmente incluyen halógeno; hidroxilo; nitro; ciano; carboxilo; amino sustituido opcionalmente; amino cíclico sustituido opcionalmente; alquilo inferior sustituido opcionalmente; alcoxi inferior sustituido opcionalmente; alcoxicarbonilo inferior; alquilsulfonilo inferior; carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior; aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente; sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior; aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente; tetrazolilo; oxo; y similares. Dichos sustituyentes se pueden usar individualmente o en una combinación de dos o más.
En la presente invención, el "alquilo inferior" incluye, por ejemplo, alquilo C1-C8, preferentemente alquilo C1-C6, más preferentemente alquilo C1-C4, y particularmente preferentemente alquilo C1-C3, que contiene cada uno de los cuales una estructura lineal, ramificada o cíclica. Los ejemplos específicos de alquilo inferior lineal o ramificado incluyen metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo y similares. Los ejemplos de alquilo inferior que contiene una estructura cíclica incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y similares. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, 2-propilo, t-butilo, ciclopropilo y similares.
En la presente invención, los ejemplos del "halógeno" en la presente invención incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similares. Los ejemplos preferidos incluyen un átomo de flúor y un átomo de cloro.
En la presente invención, el "amino sustituido opcionalmente" se refiere a un grupo amino acíclico sustituido opcionalmente. Los ejemplos de sustituyentes para el grupo amino incluyen alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo y propilo), acilo C1-C8 (por ejemplo, acetilo y propionilo), arilo (por ejemplo, fenilo) y heteroarilo. Dichos sustituyentes se pueden usar individualmente o en una combinación de dos o más. Los ejemplos preferidos de amino sustituido opcionalmente incluyen amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, ciclohexilamino, acetilamino, benzoilamino, fenilamino y similares.
En la presente invención, el "amino cíclico" puede ser, por ejemplo, un grupo amino cíclico de 5 a 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno como átomo constituyente del anillo y que opcionalmente contiene además uno o más (por ejemplo, de uno a tres, uno o dos, o uno) átomos de oxígeno. Los ejemplos específicos incluyen pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y similares. Los ejemplos preferidos incluyen pirrolidino, morfolino y similares.
En la presente invención, el amino cíclico del "amino cíclico sustituido opcionalmente" es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes para el amino cíclico incluyen alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, oxo y similares. El amino cíclico puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de sustituyentes es, por ejemplo, 0, 1, 2 y 3, y preferentemente 0, 1 y 2. Los ejemplos específicos del amino cíclico sustituido opcionalmente incluyen pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-metilpiperidino, morfolino, 2-pirrolidonilo y similares. Los ejemplos preferidos incluyen pirrolidino, morfolino y similares.
En la presente invención, el alquilo inferior del "alquilo inferior sustituido opcionalmente" es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes para el alquilo inferior incluyen hidroxilo; amino; alquil C1-C8-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino y t-butilamino); alcoxi C1-C8(por ejemplo, metoxi, etoxi, 1 -propiloxi, 2-propiloxi y t-butiloxi); halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo); haloalcoxi C1-C8 (por ejemplo, trifluorometoxi); grupos heterocíclicos alifáticos (por ejemplo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo y 4-metil-1-piperazino); arilo (por ejemplo, fenilo y 1-naftilo); heteroarilo (por ejemplo, piridilo, tienilo y furanilo); carboxilo; alcoxicarbonilo C1-C8 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1 -propoxicarbonilo, 2-propoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo); carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior (por ejemplo, carbamoílo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo); aminocarbonilo cíclico (por ejemplo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo y morfolinocarbonilo); y similares. Los ejemplos de sustituyentes preferidos incluyen metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxi, etoxi, 2-propiloxi, t-butoxicarbonilo, hidroxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, triclorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, morfolino, piperidino, pirrolidino, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, morfolinocarbonilo, fenilo, piridilo y similares. El alquilo inferior sustituido opcionalmente puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de sustituyentes puede ser, por ejemplo, 0, 1, 2 o 3, y preferentemente 0, 1 o 2.
En la presente invención, "alquilo inferior sustituido con halógeno" significa que todos los átomos de hidrógeno del alquilo están reemplazados por átomos de halógeno. El halógeno y el alquilo inferior del alquilo inferior sustituido con halógeno son tal como se han definido anteriormente. Los átomos de halógeno con los que está sustituido el alquilo son preferentemente del mismo tipo. El alquilo inferior sustituido con halógeno es preferentemente triclorometilo o trifluorometilo, y más preferentemente trifluorometilo.
En la presente invención, los ejemplos del "alcoxi inferior" incluyen alcoxi C1-C8, preferentemente alcoxi C1-C6, más preferentemente alcoxi C1-C4, y particularmente preferentemente alcoxi C1-C3, que contiene cada uno de los cuales una estructura lineal, ramificada o cíclica. Los ejemplos específicos de alcoxi lineal o ramificado incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, 1-butoxi, 2-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 3-metilpentiloxi y similares. Los ejemplos de alcoxi que contiene una estructura cíclica incluyen ciclopropoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentiloxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexiloxi, ciclohexilmetoxi, ciclohexiletoxi y similares. Los ejemplos preferidos son metoxi, etoxi, 2-propoxi, t-butoxi, ciclopropoxi y similares.
En la presente invención, el alcoxi inferior del "alcoxi inferior sustituido opcionalmente" es tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sustituyentes para el alcoxi inferior incluyen hidroxilo; amino; alquil C1-C8-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino y t-butilamino); alcoxi C1-C8(por ejemplo, metoxi, etoxi, 1 -propiloxi, 2-propiloxi y t-butoxi); halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo); haloalcoxi C1-C8 (por ejemplo, trifluorometoxi); grupos heterocíclicos alifáticos (por ejemplo, morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo y 4-metil-1-piperazino); arilo (por ejemplo, fenilo y 1-naftilo); heteroarilo (por ejemplo, piridilo, tienilo y furanilo); carboxilo; alcoxicarbonilo C1-C8 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1 -propiloxicarbonilo, 2-propiloxicarbonilo y t-butoxicarbonilo); carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior (por ejemplo, carbamoílo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo); aminocarbonilo cíclico (por ejemplo, pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo y morfolinocarbonilo); y similares. Los ejemplos de sustituyentes preferidos incluyen metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxi, etoxi, 2-propiloxi, t-butoxicarbonilo, hidroxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, trifluoro, morfolino, piperidino, pirrolidino, carboxilo, metoxicarbonilo, morfolinocarbonilo, fenilo, piridilo y similares. El alcoxi inferior sustituido opcionalmente puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los sustituyentes mencionados anteriormente. El número de sustituyentes puede ser, por ejemplo, 0, 1, 2 o 3, y preferentemente 0, 1 o 2.
En la presente invención, el alcoxi inferior del "alcoxicarbonilo inferior" es tal como se ha definido anteriormente. El alcoxicarbonilo inferior es un grupo carbonilo al que está unido un grupo alcoxi inferior, tal como los mencionados anteriormente. Los ejemplos de alcoxicarbonilo inferior incluyen alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura lineal, ramificada o cíclica. Los ejemplos específicos de alcoxicarbonilo lineal o ramificado incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1-propoxicarbonilo, 2-propoxicarbonilo, 1-butoxicarbonilo, 2-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tbutoxicarbonilo y similares. Los ejemplos de alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica incluye ciclopropoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclobutilmetoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclopentilmetoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, ciclohexilmetoxicarbonilo, ciclohexiletoxicarbonilo y similares. Los ejemplos preferidos de alcoxicarbonilo inferior incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2-propoxicarbonilo, ciclopropoxicarbonilo y similares.
En la presente invención, el alquilo inferior del "alquilsulfonilo inferior" es tal como se ha definido anteriormente. El alquilsulfonilo inferior es un grupo sulfonilo al que está unido un grupo alquilo inferior, tal como los mencionados anteriormente. Los ejemplos de alquilsulfonilo inferior incluyen alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura lineal, ramificada o cíclica. Los ejemplos específicos de alquilsulfonilo lineal o ramificado incluyen metanosulfonilo, etanosulfonilo, 1 -propilsulfonilo, 2-propilsulfonilo, 1-butilsulfonilo, 2-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, t-butilsulfonilo y similares. Los ejemplos de alquilsulfonilo C1-C8 que contienen una estructura cíclica incluyen ciclopropilsulfonilo, ciclopropilmetilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclobutilmetilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, ciclopentilmetilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo, ciclohexilmetilsulfonilo, ciclohexiletilsulfonilo y similares. Los ejemplos preferidos incluyen metanosulfonilo, etanosulfonilo, 2-propanosulfonilo, ciclopropanosulfonilo y similares.
En la presente invención, el alquilo inferior y el alquilsulfonilo inferior del "carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior" son tal como se han definido anteriormente. El carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior incluye "carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior" y "carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilsulfonilo inferior".
El "carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior" es un grupo carbamoílo al que pueden estar unidos uno o dos grupos alquilo inferior, tales como los mencionados anteriormente. Cuando se unen dos grupos alquilo inferior, los grupos alquilo inferior pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior incluyen carbamoílo; aminocarbonilo sustituido con alquilo C1-C8 que contiene una estructura lineal, ramificada o cíclica; y similares. Los ejemplos específicos de carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior incluyen carbamoílo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, 2-propilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, etilmetilaminocarbonilo, metilpropilaminocarbonilo, diciclohexilaminocarbonilo y similares.
El "carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilsulfonilo inferior" es un grupo carbamoílo al que pueden estar unidos uno o dos grupos alquilsulfonilo inferior, tales como los mencionados anteriormente. Cuando se unen dos grupos alquilsulfonilo inferior, los grupos alquilsulfonilo inferior pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos del carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilsulfonilo inferior incluyen carbamoílo; aminocarbonilo sustituido con alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura lineal, ramificada o cíclica; y similares. Los ejemplos de alquil C1-C8-sulfonilaminocarbonilo lineal o ramificado incluyen metanosulfonilaminocarbonilo, etanosulfonilaminocarbonilo, 1 -propilsulfonilaminocarbonilo, 2-propilsulfonilaminocarbonilo, 1 -butilsulfonilaminocarbonilo, 2-butilsulfonilaminocarbonilo, isobutilsulfonilaminocarbonilo, t-butilsulfonilaminocarbonilo y similares. Los ejemplos del alquil C1-C8-sulfonilaminocarbonilo que contienen una estructura cíclica incluyen ciclopropilsulfonilaminocarbonilo, ciclopropilmetilsulfonilaminocarbonilo, ciclobutilsulfonilaminocarbonilo, ciclobutilmetilsulfonilaminocarbonilo, ciclopentilsulfonilaminocarbonilo, ciclopentilmetilsulfonilaminocarbonilo, ciclohexilsulfonilaminocarbonilo, ciclohexilmetilsulfonilaminocarbonilo, ciclohexiletilsulfonilaminocarbonilo y similares. Los ejemplos preferidos de carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilsulfonilo inferior incluyen carbamoílo, metanosulfonilaminocarbonilo, etanosulfonilaminocarbonilo, 2-propilsulfonilaminocarbonilo, ciclopropilsulfonilaminocarbonilo y similares.
En la presente invención, el amino cíclico sustituido opcionalmente del "aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente" es tal como se ha definido anteriormente. El aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente es un grupo carbonilo al que está unido un grupo amino cíclico sustituido opcionalmente, tal como los mencionados anteriormente. Los ejemplos específicos del aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente incluyen pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, 4-metilpiperidino, morfolinocarbonilo, 2-pirrolidonilcarbonilo y similares. Los ejemplos preferidos son pirrolidinocarbonilo, morfolinocarbonilo y similares. En la presente invención, el alquilo inferior del "sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior" es tal como se ha definido anteriormente. El sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior es un grupo sulfamoílo al que pueden estar unidos uno o dos grupos alquilo inferior, tales como los mencionados anteriormente. Cuando se unen dos grupos alquilo inferior, los grupos alquilo inferior pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior incluyen sulfamoílo; aminosulfonilo sustituido con alquilo C1-C8 que contiene una estructura lineal, ramificada o cíclica; y similares. Los ejemplos específicos incluyen sulfamoílo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, 2-propilaminosulfonilo, dimetilaminofonilo, dietilaminosulfonilo, etilmetilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, diciclohexilaminosulfonilo y similares. En la presente invención, el amino cíclico sustituido opcionalmente del "aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente" es tal como se ha definido anteriormente. El aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente es un grupo sulfonilo al que está unido un grupo amino cíclico sustituido opcionalmente, tal como los mencionados anteriormente. Los ejemplos específicos de aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente incluyen pirrolidinosulfonilo, piperidinosulfonilo, piperazinosulfonilo, 4-metilpiperidinosulfonilo, morfolinosulfonilo, 4-piperidonilsulfonilo y similares. Los ejemplos preferidos son pirrolidinosulfonilo, morfolinosulfonilo y similares. En la presente invención, cuando Y es un átomo de carbono,---------- es un enlace sencillo o doble. Cuando Y es un átomo de nitrógeno,---------- es un enlace sencillo.
En el compuesto representado por la fórmula (1), A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente. Los ejemplos del sustituyente de A incluyen por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en los A-1 a A-16 siguientes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
A-1) halógeno,
A-2) hidroxilo,
A-3) nitro,
A-4) ciano,
A-5) carboxilo,
A-6) amino sustituido opcionalmente,
A-7) amino cíclico sustituido opcionalmente,
A-8) alquilo inferior sustituido opcionalmente,
A-9) alcoxi inferior sustituido opcionalmente,
A-10) alcoxicarbonilo inferior,
A-11) alquilsulfonilo inferior,
A-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior,
A-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente,
A-14) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior,
A-15) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente y
A-16) tetrazolilo.
El número de sustituyentes en A es, por ejemplo, de 0 a 5, de 0 a 4, de 0 a 3, preferentemente 0, 1 o 2, y más preferentemente 0 o 1. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Otros ejemplos de sustituyentes para A incluyen por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en A-1 y A-3 a A-16 descrito anteriormente; por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en los A-1 y A-3 a A-16 anteriores excluyendo metoxi; y similares.
El sustituyente para A es preferentemente por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno; alcoxi inferior; y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, más preferentemente por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, metoxi, etoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo y trifluoroetilo, y particularmente preferentemente por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un átomo de cloro, un átomo de flúor y trifluorometilo.
En el compuesto representado por la fórmula (1), el sustituyente para A puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono en las posiciones 4, 5, 6 y 7 del esqueleto de bencisoxazol o bencisotiazol. Preferentemente, el sustituyente está unido a por lo menos uno de los átomos de carbono en la posición 4, la posición 5 y la posición 6, más preferentemente a átomos de carbono en la posición 4 y/o la posición 5, y particularmente preferentemente al átomo de carbono en la posición 4. En la presente invención, los números de posición de los átomos que constituyen el esqueleto de bencisoxazol o bencisotiazol son los siguientes.
(en el que A y X son tal como se han definido anteriormente).
En el compuesto representado por la fórmula (1), A es particularmente preferentemente un anillo de benceno en el que un halógeno, un alcoxi inferior o un alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno está unido al átomo de carbono en la posición 4 del esqueleto de bencisoxazol o benzoisotiazol, y los átomos de carbono en las posiciones 5, 6 y 7 no están sustituidos.
En el compuesto representado por la fórmula (1), B es un arilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo sustituido opcionalmente. El arilo sustituido opcionalmente o el heteroarilo sustituido opcionalmente es tal como se han definido anteriormente. El arilo es, por ejemplo, fenilo o naftilo y preferentemente es fenilo. El heteroarilo es preferentemente un heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno que no contiene ningún otro heteroátomo como átomo constituyente del anillo, o benzoimidazolilo. El heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno que no contiene ningún otro heteroátomo como átomo constituyente del anillo es preferentemente un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo constituyente del anillo. Los ejemplos incluyen pirrolilo y piridilo, preferentemente piridilo y más preferentemente 2-piridilo. El bencimidazolilo es preferentemente bencimidazol-3-ilo.
Cuando B es arilo monocíclico, B puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-1 a B-16 siguientes. Cuando B es heteroarilo monocíclico o bicíclico, B puede estar sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-1 a B-17 siguientes:
B-1) halógeno,
B-2) hidroxilo,
B-3) nitro,
B-4) ciano,
B-5) carboxilo,
B-6) amino sustituido opcionalmente,
B-7) amino cíclico sustituido opcionalmente,
B-8) alquilo inferior sustituido opcionalmente,
B-9) alcoxi inferior sustituido opcionalmente,
B-10) alcoxicarbonilo inferior,
B-11) alquilsulfonilo inferior,
B-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior,
B-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente,
B-14) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior,
B-15) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente,
B-16) tetrazolilo y
B-17) oxo.
El número de sustituyentes en B es, por ejemplo, 0 o por lo menos 1, de 0 a 5, de 0 a 4, preferentemente de 0 a 3 y más preferentemente 0, 1 o 2. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El sustituyente para B es, por ejemplo, por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno; carboxilo; alquilo inferior sustituido opcionalmente; alcoxicarbonilo inferior; carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o alquilsulfonilo inferior; y aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente. Los ejemplos específicos incluyen por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, carboxilo, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, hidroximetilo, carboximetilo, triclorometilo, trifluorometilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilmetilaminocarbonilo, metanosulfonilaminocarbonilo, pirrolidinocarbonilo y morfolinocarbonilo. Cuando B es arilo, los ejemplos de sustituyentes incluyen por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo anterior excluyendo oxo.
El sustituyente para B es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno; carboxilo; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con halógeno; alcoxicarbonilo inferior y carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo inferior. Los ejemplos específicos incluyen por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, carboxilo, metilo, etilo, triclorometilo, trifluorometilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, monometilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Los ejemplos particularmente preferidos de sustituyentes para B incluyen por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un átomo de cloro, un átomo de flúor, metilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
En el compuesto representado por la fórmula (1), cuando Y es un átomo de nitrógeno, B es preferentemente un fenilo sustituido opcionalmente o un piridilo sustituido opcionalmente. Cuando Y es un átomo de carbono, B es preferentemente un fenilo sustituido opcionalmente, un piridilo sustituido opcionalmente o 2-oxobenzoimidazol-3-ilo.
En el compuesto representado por la fórmula (1), cuando B es piridilo sustituido o fenilo sustituido, uno o dos átomos de carbono, preferentemente un átomo de carbono, en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina o benceno está preferentemente sustituido. El o los sustituyentes unidos al o a los átomos de carbono en la o las posiciones orto pueden ser cualquier sustituyente para B. El sustituyente es preferentemente un halógeno, más preferentemente un átomo de cloro o un átomo de flúor, y todavía más preferentemente un átomo de cloro.
En el compuesto representado por la fórmula (1), cuando B es piridilo sustituido o fenilo sustituido, el átomo de carbono en la posición para con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina o benceno preferentemente no está sustituido o está sustituido con carboxilo.
Además, en el compuesto representado por la fórmula (1), cuando B es piridilo sustituido o fenilo sustituido, todos los átomos de carbono en las posiciones meta con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina o benceno preferentemente no están sustituidos.
En el compuesto representado por la fórmula (1), cuando B es piridilo sustituido o fenilo sustituido, es más preferido que uno o dos átomos de carbono, más preferentemente un átomo de carbono, en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina o benceno estén sustituidos con un átomo de cloro o un átomo de flúor, que los átomos de carbono en las posiciones meta no estén sustituidos y que el átomo de carbono en la posición para no esté sustituido o esté sustituido con carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Cuando Y es un átomo de nitrógeno y B es 2-piridilo sustituido, es particularmente preferido que uno de los átomos de carbono en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina esté sustituido con un átomo de cloro o un átomo de flúor, que todos los átomos de carbono en las posiciones meta no estén sustituidos, y que el átomo de carbono en la posición para no esté sustituido o esté sustituido con carboxilo.
Cuando Y es un átomo de nitrógeno y B es fenilo sustituido, es particularmente preferido que uno de los átomos de carbono en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de benceno esté sustituido con un átomo de cloro o un átomo de flúor; y que todos los demás átomos de carbono que constituyen el fenilo no estén sustituidos.
Cuando Y es un átomo de carbono y B es 2-piridilo sustituido, es particularmente preferido que uno de los átomos de carbono en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina esté sustituido con un átomo de cloro o un átomo de flúor, que todos los átomos de carbono en las posiciones meta no estén sustituidos, y que el átomo de carbono en la posición para no esté sustituido o esté sustituido con carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Cuando Y es un átomo de carbono y B es fenilo, es particularmente preferido que uno de los átomos de carbono en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina esté sustituido con un átomo de cloro o un átomo de flúor, que todos los átomos de carbono en las posiciones meta no estén sustituidos, y que el átomo de carbono en la posición para no esté sustituido o esté sustituido con carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
En el compuesto representado por la fórmula (1), X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y es preferentemente un átomo de oxígeno.
En el compuesto representado por la fórmula (1), Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, y es preferentemente un átomo de nitrógeno.
En el compuesto representado por la fórmula (1), Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, y es preferentemente un átomo de nitrógeno.
Cuando Y es un átomo de carbono, ~~~~~~ es un enlace sencillo o doble. Cuando Y es un átomo de nitrógeno, ----- - es un enlace sencillo.
En el compuesto representado por la fórmula (1), cada R1 representa independientemente alquilo inferior, o dos R1 pueden unirse entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o dos R1 pueden unirse entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y.
Cuando R1 es alquilo inferior, los ejemplos preferidos de R1 incluyen alquilo C1-C3 lineal o ramificado. R1 es más preferentemente metilo o etilo, y de forma incluso más preferida metilo.
Cuando dos R1 se unen entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, formar un anillo espiro significa que dos R1 se unen ambos a uno de los átomos de carbono que constituyen el anillo que contiene Y en la fórmula (1) y los dos R1 se unen entre sí para formar un anillo junto con el átomo de carbono.
Cuando dos R1 se unen entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, formar una estructura reticulada significa que un grupo R1 en cada caso se une a dos de los átomos de carbono que constituyen el anillo que contiene Y en la fórmula (1) y los R1 se unen entre sí.
Los ejemplos concretos del caso en el que dos R1 se unen entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada incluye un caso en el que dos R1 se unen entre sí para formar metileno, dimetileno, trimetileno o tetrametileno, formando así una estructura reticulada, y un caso en el que dos R1 se unen entre sí para formar dimetileno o trimetileno, formando así un anillo espiro. Un ejemplo preferido es el caso en el que dos R1 se unen entre sí para formar metileno, dimetileno o trimetileno, formando así una estructura reticulada. Es particularmente preferida una estructura reticulada formada por dimetileno, que está representada por la fórmula estructural siguiente.
en la que Y y son tal como se han definido anteriormente.
La frase "dos R1 se unen entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y" significa que un R1 en cada caso se une a dos átomos de carbono adyacentes de entre los átomos de carbono que constituyen un anillo que contiene Y en la fórmula (1) y los R1 se unen entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y. El heterociclo fusionado saturado al que se hace referencia en la presente memoria significa un anillo bicíclico fusionado de un heterociclo que contiene Y (un anillo de pirazina o un anillo de piperidina) y un anillo de carbono saturado que contiene R1.
Los ejemplos del heterociclo fusionado saturado incluyen un anillo fusionado de un anillo de pirazina o un anillo de piperidina y un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano. Los ejemplos específicos del heterociclo fusionado saturado incluyen octahidrociclopentapiridina, octahidrociclopentapirazina, decahidroquinolina, decahidroquinoxalina y similares.
R1 es preferentemente una estructura reticulada formada por alquilo C1-C3 o dimetileno, más preferentemente una estructura reticulada formada por metilo, etilo o dimetileno representada por la fórmula estructural anterior. En el compuesto representado por la fórmula (1), p es 0, 1 o 2.
En el compuesto representado por la fórmula (1), (R1)p puede ser oxo.
De entre los compuestos representados por la fórmula (1), o sales del mismo, se prefiere el compuesto representado por la fórmula (1A) siguiente, o una sal del mismo. El compuesto representado por la fórmula (1A) siguiente, y una sal del mismo, asimismo están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono;
de — Y es un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o
zzzzz-z.de — Y es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno;
cada R11 representa independientemente metilo o etilo, o
dos R11 pueden unirse entre sí para formar una estructura reticulada por medio de metileno, dimetileno o trimetileno;
p es 0, 1 o 2; o
(R11)p es oxo;
R21, R22 y R23 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno o trifluorometilo;
R31, R32y R33 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, metilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, monometilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo) y en los que alquilo inferior significa alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico.
En el compuesto representado por la fórmula (1A), Z es un átomo de nitrógeno o CH. Cuando Y es un átomo de nitrógeno, Z es preferentemente un átomo de nitrógeno.
En el compuesto representado por la fórmula (1A), Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono.
En el compuesto representado por la fórmula (1A), cada R11 representa independientemente metilo o etilo, o dos R11 se unen entre sí para formar una estructura reticulada por medio de metileno, dimetileno o trimetileno.
R11 es preferentemente metilo o etilo, o una estructura reticulada formada por dimetileno o trimetileno, y más preferentemente metilo o una estructura reticulada formada por dietileno.
El caso en el que dos R11 se unen entre sí para formar una estructura reticulada por medio de metileno, dimetileno o trimetileno se refiere a un caso en el que un R11 en cada caso se une a dos de los átomos de carbono que constituyen el anillo que contiene Y en la fórmula (1A) y los R11 se unen entre sí para formar metileno, dimetileno o trimetileno, formando así una estructura reticulada en el anillo de piperazina.
Cuando el anillo que contiene Y en la fórmula (1A) se sustituye con R11, (R11)p es preferentemente oxo, o el anillo está representado preferentemente por la fórmula estructural siguiente:
(en la que * representa el lado unido al átomo de carbono en la posición 3 de isobenzoxazol, y R111 representa alquilo C1-C3). R111 es preferentemente metilo o etilo, y más preferentemente metilo.
En la fórmula (1A), (R11)p puede ser oxo.
En el compuesto representado por la fórmula (1A), R21, R22 y R23 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno o trifluorometilo. R21 es preferentemente halógeno o trifluorometilo, más preferentemente un átomo de cloro o trifluorometilo. R22 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o trifluorometilo, y más preferentemente un átomo de hidrógeno. R23 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o trifluorometilo, y más preferentemente un átomo de hidrógeno. Se prefiere particularmente que R21 sea halógeno (preferentemente un átomo de cloro o un átomo de flúor) o trifluorometilo, y que R22 y R23 sean ambos un átomo de hidrógeno.
En el compuesto representado por la fórmula (1A), R31, R32 y R33 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, metilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, monometilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo. R31 es preferentemente un átomo de hidrógeno, halógeno, triclorometilo, trifluorometilo o metilo, y más preferentemente un átomo de cloro. R32 es preferentemente un átomo de hidrógeno, halógeno o metilo, y más preferentemente un átomo de hidrógeno. R33 es preferentemente un átomo de hidrógeno, halógeno, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, monometilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo, más preferentemente un átomo de hidrógeno, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo y particularmente preferentemente un átomo de hidrógeno o carboxilo.
Los ejemplos preferidos de R31, R32 y R33 son que R31 es halógeno (preferentemente un átomo de cloro o un átomo de flúor), R32 es un átomo de hidrógeno, y R33 es un átomo de hidrógeno o carboxilo. Cuando R21 es halógeno (preferentemente un átomo de cloro), se prefiere que R31 sea halógeno (preferentemente un átomo de cloro o un átomo de flúor), R32 sea un átomo de hidrógeno, y R33 sea un átomo de hidrógeno. Cuando R21 es trihalometilo (preferentemente trifluorometilo), se prefiere que R31 sea halógeno (preferentemente un átomo de cloro o un átomo de flúor), R32 sea un átomo de hidrógeno, y R33 sea un átomo de hidrógeno, carboxilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. Asimismo se prefiere que R21 sea un átomo de cloro o trifluorometilo, R22 y R23 sean ambos un átomo de hidrógeno, R31 sea un átomo de cloro, R32 sea un átomo de hidrógeno, y R33 sea un átomo de hidrógeno o carboxilo.
Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula (1), o una sal del mismo, según la presente invención incluyen el compuesto 011, el compuesto 021, el compuesto 031, el compuesto 041, el compuesto 051, el compuesto 061, el compuesto 071, el compuesto 081, el compuesto 091, el compuesto 101, el compuesto 111, el compuesto 121, el compuesto 131, el compuesto 141, el compuesto 151, el compuesto 161, el compuesto 171, el compuesto 191, el compuesto 221, el compuesto 231, el compuesto 241, el compuesto 251, el compuesto 261, el compuesto 271, el compuesto 281, el compuesto 291 , el compuesto 301, el compuesto 311, el compuesto 321, el compuesto 331, el compuesto 341, el compuesto 351, el compuesto 361, el compuesto 371, el compuesto 381, el compuesto 391 y el compuesto 401. Los ejemplos preferidos incluyen los compuestos siguientes y sales de los mismos.
��
El compuesto representado por la fórmula (1), o una sal del mismo, según la presente invención es más preferentemente el compuesto 011, el compuesto 021, el compuesto 031, el compuesto 041, el compuesto 061, el compuesto 071, el compuesto 081, el compuesto 091, el compuesto 101, el compuesto 111, el compuesto 121, el compuesto 131, el compuesto 141, el compuesto 151, el compuesto 161, el compuesto 171, el compuesto 191, el compuesto 221, el compuesto 281, el compuesto 311, el compuesto 321, el compuesto 331, el compuesto 341, el compuesto 351, el compuesto 361, el compuesto 371, el compuesto 381, el compuesto 391 o el compuesto 401; o una sal de los mismos. El compuesto representado por la fórmula (1), o una sal del mismo, es de forma incluso más preferida el compuesto 011, el compuesto 021, el compuesto 031, el compuesto 041, el compuesto 061, el compuesto 071, el compuesto 081, el compuesto 091, el compuesto 101, el compuesto 111, el compuesto 121, el compuesto 131, el compuesto 141, el compuesto 151, el compuesto 161, el compuesto 171, el compuesto 191, el compuesto 321, el compuesto 351, el compuesto 361, el compuesto 371, el compuesto 381 o el compuesto 401; o una sal de los mismos; y es particularmente preferido el compuesto 011, el compuesto 031, el compuesto 041, el compuesto 061, el compuesto 071, el compuesto 191, el compuesto 361, el compuesto 371, el compuesto 381 o el compuesto 401; o una sal de los mismos.
La presente invención incluye además un compuesto representado por la fórmula (2) siguiente, o una sal del mismo. El compuesto de fórmula (2), o una sal del mismo, puede presentar una actividad de regulación o inhibición de la actividad de los canales TRPC, tales como el canal TRPC3 y/o el canal TRPC6, preferentemente el canal TRPC6. Además, el compuesto o una sal del mismo asimismo se puede utilizar como producto intermedio para el compuesto representado por la fórmula (1).
(en la que A, B, Y, R1, P yzzrzzzson tal como se han definido anteriormente).
En el compuesto representado por la fórmula (2), A, B, Y, R1, P y son tal como se han definido anteriormente.
En la fórmula (2), el enlace entre el átomo de nitrógeno y el grupo hidroxilo está representado por una línea ondulada, que es la línea que se indica a continuación. Esta línea indica que el compuesto representado por la fórmula (2) puede ser cualquiera de entre el isómero E, el isómero Z y una mezcla de los mismos, en la que el isómero E y el isómero Z son isómeros geométricos que están presentes debido a la estructura parcial >C=N-OH del compuesto. Lo mismo se aplica a compuestos distintos del compuesto de fórmula (2) que incluyen la línea ondulada.
De entre los compuestos representados por la fórmula (2), o sales de los mismos, se prefieren los compuestos representados por la fórmula (2A) siguiente, o sales de los mismos. Estos asimismo están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
En el compuesto representado por la fórmula (2A), Y, R11, p, R21, R22, R23, R301, R32, R33, y son tal como se han definido anteriormente.
De entre los compuestos representados por la fórmula (2), o sales de los mismos, se prefieren los compuestos representados por la fórmula (2B) siguiente, o sales de los mismos. Estos asimismo están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. El compuesto representado por la fórmula (2B) o una sal del mismo asimismo se prefiere como producto intermedio para producir el compuesto representado por la fórmula (1):
(en la que, A, B, Y, R1, p yzzzzzzson tal como se han definido anteriormente, y G1 es halógeno, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, o bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o nitro).
En la fórmula (2B), A, B, Y, R1, pyzzzzzz.son tal como se han definido anteriormente. El compuesto representado por la fórmula (2B) o una sal del mismo incluye el isómero E y el isómero Z, que son isómeros geométricos que están presentes debido a la subestructura parcial >C=N-OH del compuesto. Cuando el compuesto representado por la fórmula (2B) o una sal del mismo se usa como compuesto intermedio para producir el compuesto representado por la fórmula (1), se prefiere el isómero E.
Los ejemplos del halógeno representado por G1 incluyen un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El alquilsulfonilo inferior del alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno representado por G1 es tal como se ha definido anteriormente. El alquilsulfonilo inferior es un grupo sulfonilo al que está unido un grupo alquilo inferior. El alquilo inferior puede estar sustituido con halógeno. Los ejemplos de alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno incluyen alquilo C1-C6 lineal o ramificado (preferentemente alquilo C1-C4, y más preferentemente alquilo C1-C3) sulfonilo. Los ejemplos específicos incluyen metanosulfonilo, etanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y similares.
Los ejemplos de bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior representado por G1 incluyen bencenosulfonilo que puede estar sustituido con uno a tres (preferentemente uno o dos, y más preferentemente uno) grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados (preferentemente grupos alquilo C1-C4, y más preferentemente grupos alquilo C1-C3). Los ejemplos específicos incluyen p-toluenosulfonilo y similares.
Los ejemplos de bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con nitro representado por G1 incluyen bencenosulfonilo que puede estar sustituido con uno a tres (preferentemente uno) grupos nitro. Los ejemplos específicos incluyen o-nitrobencenosulfonilo, p-nitrobencenosulfonilo y similares.
G1 es preferentemente un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo o p-nitrobencenosulfonilo. G1 es más preferentemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
El compuesto representado por la fórmula (2), o una sal del mismo, según la presente invención incluye, por ejemplo, los compuestos siguientes, o sales de los mismos.
092 102 112 122
El compuesto representado por la fórmula (2), o una sal del mismo, según la presente invención es preferentemente el compuesto 062, el compuesto 202, el compuesto 362 o el compuesto 372; o una sal de los mismos; y es más preferentemente el isómero (E) del compuesto 202, el isómero (E) del compuesto 362, el isómero (Z) del compuesto 362 o el isómero (Z) del compuesto 372; o una sal de los mismos.
El compuesto de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante una modificación adecuada o una combinación de cualquiera de los siguientes: procedimientos de producción 1 a 3 que se describen a continuación en detalle; procedimientos similares a los mismos; procedimientos conocidos; y similares. Los compuestos que se van a utilizar como compuestos de partida se pueden utilizar en forma de sales. Los procedimientos que se muestran a continuación son únicamente ilustrativos y asimismo se pueden usar otros procedimientos según sea apropiado basándose en el conocimiento de los expertos en síntesis orgánica. Cuando se usa como compuesto de partida 1,2-bencisotiazol o un derivado del mismo o 1,2-bencisoxazol o un derivado del mismo que no es un producto comercial, el compuesto se puede producir y preparar con referencia al procedimiento divulgado en la siguiente publicación: Advances in Heterocyclic Chemistry, Heterocyclic Chemistry in the 21st Century: A Tribute to Alan Katritzky, Elsevier, Cambridge (2017). R. A. Shastri, Review on Synthesis of 3-Substituted 1,2-Benzisoxazole Derivatives, Chem. Sci. Trans., 2016: 5; 8-20.
En cada reacción para llevar a cabo la producción, los grupos funcionales se pueden proteger según se desee. Con respecto a los grupos protectores y la técnica de protección con grupos protectores y de desprotección, se pueden usar de forma adecuada procedimientos conocidos, tales como el procedimiento descrito en la siguiente publicación: T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1999).
Procedimiento de producción 1
En una forma de realización, el compuesto representado por la fórmula (1) se puede producir mediante el esquema de síntesis ilustrado en la fórmula de reacción-1 siguiente. Específicamente, el compuesto representado por la fórmula (1) se puede producir a partir del compuesto representado por la fórmula (3) y el compuesto representado por la fórmula (4).
en la que A, B, Y, R1, p y son tal como se han definido anteriormente; y G2 representa un halógeno, un alquilsulfonilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, o un bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o nitro.
En la fórmula de reacción-1, A, B, Y, R1, p yzzz. ^ son tal como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de halógenos representados por G2 incluyen un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El "alquilo inferior" en el alquilsulfonilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos representado por G2 es tal como se ha definido anteriormente. El alquilsulfonilo inferior es un grupo en el que alquilo inferior está unido a sulfonilo, y el alquilo inferior puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. Los ejemplos de alquilsulfonilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos incluyen alquilo C1-C6 lineal o ramificado (preferentemente alquilo C1-C4, más preferentemente alquilo C1-C3) sulfonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 halógenos, específicamente metanosulfonilo, etanosulfonilo y trifluorometanosulfonilo.
Los ejemplos de bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior representado por G2 incluyen bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados (preferentemente alquilo C1-C4, más preferentemente alquilo C1-C3), y específicamente, p-toluenosulfonilo.
Los ejemplos de bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con nitro representado por G2 incluyen bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 (preferentemente 1) grupos nitro, específicamente, onitrobencenosulfonilo y p-nitrobencenosulfonilo.
G2 es preferentemente un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo o p-nitrobencenosulfonilo.
La reacción del compuesto representado por la fórmula (3) con el compuesto representado por la fórmula (4) se puede realizar, por ejemplo, en un disolvente inerte en presencia o en ausencia de una base. Opcionalmente, se puede añadir además un reactivo activador al sistema de reacción. El compuesto representado por la fórmula (3) y el compuesto representado por la fórmula (4) son compuestos conocidos y pueden producirse mediante un procedimiento conocido.
Los ejemplos de disolventes inertes incluyen disolventes de éter, tales como dietil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoximetano; disolventes de hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, benceno y xileno; disolventes de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y tetracloruro de carbono; disolventes de cetona, tales como acetona; disolventes apróticos, tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF) y acetonitrilo; y piridina. Estos disolventes asimismo se pueden usar en una combinación de dos o más en proporciones adecuadas.
Los ejemplos de bases incluyen hidruros metálicos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; hidróxidos metálicos, tales como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; carbonatos metálicos, tales como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de cesio; alquilaminas, tales como trietilamina y etildiisopropilamina; y alcóxidos metálicos, tales como metóxido de sodio y t-butóxido de potasio.
La cantidad de base que se va a utilizar es normalmente de 1 mol o superior, preferentemente de 1 a 5 moles, y más preferentemente de 1 a 2 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (4).
La cantidad del compuesto representado por la fórmula (3) que se va a utilizar es normalmente de 0.2 moles o superior, preferentemente de 0.2 a 2 moles y más preferentemente de 0.2 a 1.5 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (4).
La temperatura de reacción es normalmente de -50 °C a 180 °C, preferentemente de -30 °C a 180 °C, y más preferentemente de -10 °C a 180 °C. Se pueden usar microondas para facilitar la reacción, y la temperatura de reacción en este caso es, por ejemplo, de 80 °C a 180 °C, y preferentemente de 100 °C a 180 °C. El tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 48 horas, y preferentemente de 10 minutos a 24 horas.
Procedimiento de producción 2
En una forma de realización, el compuesto representado por la fórmula (1B) se puede producir mediante el esquema de síntesis ilustrado en la fórmula de reacción-2 siguiente. Específicamente, el compuesto representado por la fórmula (1B) se puede producir a partir del compuesto representado por la fórmula (5) y el compuesto representado por la fórmula (6).
en la que A, B, X, R1, y p son tal como se han definido anteriormente, y G3 representa un halógeno, alquilsulfonilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, o bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior o nitro.
En la fórmula de reacción-2, A, B, X, R1 y p son tal como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de halógenos representados por G3 incluyen un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El "alquilo inferior" en el alquilsulfonilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos representados por G3 es tal como se ha definido anteriormente. El alquilsulfonilo inferior es un grupo en el que un alquilo inferior está unido a sulfonilo, y el alquilo inferior puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. Los ejemplos de alquilsulfonilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos incluyen alquilo C1-C6 lineal 0 ramificado (preferentemente alquilo C1-C4, más preferentemente alquilo C1-C3) sulfonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 halógenos, específicamente, metanosulfonilo, etanosulfonilo y trifluorometanosulfonilo. Los ejemplos de bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior representado por G3 incluyen bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados (preferentemente alquilo C1-C4, más preferentemente alquilo C1-C3), y específicamente, p-toluenosulfonilo.
Los ejemplos de bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con nitro representado por G3 incluyen bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 (preferentemente 1) grupos nitro, específicamente, onitrobencenosulfonilo y p-nitrobencenosulfonilo.
G3 es preferentemente un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo o p-nitrobencenosulfonilo.
El compuesto representado por la fórmula (1B) puede obtenerse acoplando el compuesto representado por la fórmula (5) con el compuesto representado por la fórmula (6). El compuesto representado por la fórmula (5) y el compuesto representado por la fórmula (6) son compuestos conocidos y pueden producirse mediante un procedimiento conocido.
Esta reacción se puede realizar, por ejemplo, en un disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos de disolventes inertes incluyen disolventes de éter, tales como dietil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoximetano; disolventes de hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, benceno y xileno; disolventes de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y tetracloruro de carbono; disolventes de cetona, tales como acetona; disolventes apróticos, tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF) y acetonitrilo; y piridina. Estos disolventes se pueden usar en una combinación de dos o más en proporciones adecuadas.
Los ejemplos de bases incluyen hidruros metálicos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; hidróxidos metálicos, tales como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; carbonatos metálicos, tales como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de cesio; alquilaminas, tales como trietilamina y etildiisopropilamina; y alcóxidos metálicos, tales como metóxido de sodio y t-butóxido de potasio.
La cantidad del compuesto representado por la fórmula (6) es normalmente de 0.5 moles o superior, asimismo de 1 mol o superior, preferentemente de 0.9 a 2 moles y más preferentemente de 0.9 a 1.5 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (5).
La cantidad de base que se va a utilizar es normalmente de 1 mol o superior, preferentemente de 1 a 5 moles, y más preferentemente de 1 a 2 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (5).
La temperatura de reacción es normalmente de 30 °C a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente en 10 °C, y preferentemente de 80 °C a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente en 10 °C. Para facilitar la reacción, se pueden utilizar microondas. En este caso, la temperatura de reacción es, por ejemplo, de 80 °C a 180 °C, y preferentemente de 100 °C a 180 °C. El tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 48 horas, y preferentemente de 10 minutos a 24 horas.
Adicionalmente, la reacción del compuesto representado por la fórmula (5) con el compuesto representado por la fórmula (6) se puede realizar usando la reacción de Buchwald. Por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base, el compuesto representado por la fórmula (5) se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (6) en un disolvente.
Los ejemplos de catalizadores de paladio incluyen catalizadores de paladio divalentes, tales como Pd(OAc)2, PdCl2, cloruro de alilpaladio(II) (dímero), dicloruro de bis(acetonitrilo)paladio(II) y dicloruro de bis(benzonitrilo)paladio(II); y catalizadores de paladio de valencia cero, tales como Pd2(dba)3(tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)), bis(dibencilidenacetona)paladio(0) y paladio sobre carbono (Pd/C).
Los ejemplos de ligandos de fosfina incluyen ligandos de fosfina bidentados, tales como BINAP((2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-bisnaftaleno) y Xphos(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo).
Los ejemplos de bases incluyen bases fuertes, tales como t-BuONa (terc-butoxisodio).
La cantidad del compuesto representado por la fórmula (6) que se va a utilizar en esta reacción es normalmente de 0.5 moles o superior, asimismo de 1 mol o superior, preferentemente de 0.9 a 2 moles, más preferentemente de 1 a 1.5 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (5).
La cantidad de catalizador de paladio que se va a utilizar es normalmente de 0.005 a 1 mol, y preferentemente de 0.01 a 0.2 mol, por mol del compuesto representado por la fórmula (5).
La cantidad de ligando de fosfina que se va a utilizar es normalmente de 0.5 a 5 moles, y preferentemente de 1 a 2 moles, por mol del catalizador de paladio.
La cantidad de base que se va a utilizar es normalmente de 0.5 moles o superior, asimismo de 1 mol o superior y preferentemente de 1 a 2 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (5).
La temperatura de reacción es normalmente de 40 °C a 150 °C, y preferentemente de 80 °C a 110 °C. El tiempo de reacción es normalmente de 1 a 24 horas, y preferentemente de 3 a 12 horas.
Procedimiento de producción 3
En una forma de realización, el compuesto representado por la fórmula (1) o (2) se puede producir mediante el esquema de síntesis ilustrado en la fórmula de reacción-3 siguiente. Específicamente, el compuesto representado por la fórmula (1C) se puede producir convirtiendo el compuesto representado por la fórmula (7) en el compuesto representado por la fórmula (8), haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (8) con el compuesto representado por la fórmula (4) para producir el compuesto de oxima representado por la fórmula (2B), y cerrando el anillo del compuesto de oxima representado por la fórmula (2B). Un experto en la materia podrá apreciar que el compuesto representado por la fórmula (2) se puede producir usando un compuesto correspondiente apropiado que presente un anillo de benceno A sustituido opcionalmente, en lugar del compuesto representado por la fórmula (7) o (8), en la reacción ilustrada en la fórmula de reacción-3. El compuesto representado por la fórmula (7) es un compuesto conocido y puede producirse mediante un procedimiento conocido.
en la que A, B, Y, R1, p, G1, y — son tal como se han definido anteriormente; y G4 representa un halógeno.
En la fórmula de reacción 3, A, B, Y, R1, p, G1, y —~~z,zson tal como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de halógenos representados por G4 incluyen un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
La etapa 1 (es decir, la etapa de convertir el compuesto representado por la fórmula (7) en el compuesto representado por la fórmula (8)) se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (7) con un agente de halogenación en un disolvente inerte.
Los ejemplos de disolventes inertes que se pueden utilizar en esta reacción incluyen disolventes de éter, tales como dietil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoximetano; disolventes de hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, benceno y xileno; disolventes de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y tetracloruro de carbono; disolventes de cetona, tales como acetona; disolventes apróticos, tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF) y acetonitrilo; y piridina. Estos disolventes se pueden usar en una combinación de dos o más en proporciones adecuadas.
Los ejemplos de agentes de halogenación incluyen agentes de halogenación típicos, tales como N-bromosuccinimida y N-clorosuccinimida.
La cantidad de agente de halogenación que se va a utilizar es normalmente de una cantidad equimolar a una cantidad molar en exceso, preferentemente de 1 a 5 veces en moles, y más preferentemente de 1 a 2 veces en moles, con respecto al compuesto representado por la fórmula (7).
La temperatura de reacción es normalmente de -30 a 150 °C, preferentemente de -10 a 100 °C y más preferentemente de -10 a 40 °C. El tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 10 minutos a 24 horas y más preferentemente de 30 minutos a 18 horas.
La etapa 2 (es decir, la etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (8) con el compuesto representado por la fórmula (4) para sintetizar el compuesto representado por la fórmula (2B)) se puede realizar, por ejemplo, en un disolvente inerte en presencia de una base.
Los ejemplos de disolventes inertes que se pueden utilizar en esta reacción incluyen disolventes de éter, tales como dietil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoximetano; disolventes de hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, benceno y xileno; disolventes de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y tetracloruro de carbono; disolventes de cetona, tales como acetona; disolventes apróticos, tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF) y acetonitrilo; y piridina. Estos disolventes se pueden usar en una combinación de dos o más de proporciones apropiadas.
Los ejemplos de bases incluyen hidruros metálicos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; hidróxidos metálicos, tales como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; carbonatos metálicos, tales como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de cesio; alquilaminas, tales como trietilamina y etildiisopropilamina; y alcóxidos metálicos, tales como metóxido de sodio y t-butóxido de potasio.
La cantidad del compuesto representado por la fórmula (8) que se va a utilizar es normalmente de 0.5 moles o superior, de 0.8 moles o superior, preferentemente de 0.9 a 2 moles y más preferentemente de 0.9 a 1.5 moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (4).
La cantidad de base que se va a utilizar es normalmente de 1 mol o superior, preferentemente de 1 a 5 veces en moles, y más preferentemente de 1 a 2 veces en moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (4).
La temperatura de reacción es normalmente de -20 °C a una temperatura superior en 10 °C al punto de ebullición del disolvente, y preferentemente de 0 °C a 40 °C. El tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 10 minutos a 24 horas y más preferentemente de 30 minutos a 18 horas.
La etapa 3 (es decir, la etapa de cerrar el anillo del compuesto representado por la fórmula (2B) para convertir el compuesto representado por la fórmula (2B) en el compuesto representado por la fórmula (1)) se puede realizar, por ejemplo, en un disolvente inerte en presencia de una base.
El compuesto representado por la fórmula (2B) existe en ambas formas de isómero (E) y de isómero (Z), que son isómeros geométricos. Desde el punto de vista de que se requiere menos calentamiento en la reacción de cierre del anillo, se prefiere el isómero (E).
Los ejemplos de disolventes inertes que se pueden utilizar en esta reacción incluyen disolventes de éter, tales como dietil éter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoximetano; disolventes de hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, benceno y xileno; disolventes de hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y tetracloruro de carbono; disolventes de cetona, tales como acetona; disolventes apróticos, tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF) y acetonitrilo; y piridina. Estos disolventes se pueden usar en una combinación de dos o más de proporciones apropiadas.
Los ejemplos de bases incluyen hidruros metálicos, tales como hidruro sódico e hidruro potásico; hidróxidos metálicos, tales como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; carbonatos metálicos, tales como carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de cesio; alquilaminas, tales como trietilamina y etildiisopropilamina; y alcóxidos metálicos, tales como metóxido de sodio y t-butóxido de potasio.
La cantidad de base que se va a utilizar es normalmente de 1 mol o superior, preferentemente de 1 a 5 veces en moles, y más preferentemente de 1 a 2 veces en moles, por mol del compuesto representado por la fórmula (2B).
La temperatura de reacción es normalmente de 50 °C a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente en 10 °C, y preferentemente de 80 °C a una temperatura superior al punto de ebullición del disolvente en 10 °C. Para facilitar la reacción, se pueden utilizar microondas. En este caso, la temperatura de reacción es, por ejemplo, de 80 °C a 180 °C, y preferentemente de 100 °C a 180 °C. El tiempo de reacción es normalmente de 10 minutos a 8 horas, y preferentemente de 10 minutos a 2 horas.
El compuesto representado por la fórmula (1) o (2) según la presente invención, los compuestos intermedios del mismo y los compuestos de partida del mismo se pueden producir mediante los procedimientos de producción descritos anteriormente, y asimismo se pueden producir con referencia a una técnica ya conocida o públicamente conocida en el momento en que se presentó la presente solicitud (por ejemplo, B.R. Kiran et al., SYNTHESIS, EVALUATION OF ANALGESIC AND ANTIINFLAMMATORY ACTIVITIES OF SUBSTITUTED 1,2-BENZOXAZOLONE AND 3-CHLORO-1,2-BENZOXAZOLE DERIVATIVES, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2015; 6: 2918-2925) según los procedimientos de síntesis divulgados en los ejemplos de la presente memoria descriptiva.
Los grupos funcionales de los compuestos de partida y los compuestos intermedios ilustrados en los esquemas de reacción anteriores pueden protegerse opcionalmente mediante un grupo protector adecuado, usando un procedimiento conocido, antes de que los compuestos se sometan a una reacción, y desprotegerse usando un procedimiento conocido después de completarse la reacción.
Los compuestos objetivo obtenidos según los esquemas de reacción anteriores se pueden aislar y purificar. Por ejemplo, después de enfriar la mezcla de reacción, el producto de reacción bruto se somete a procedimientos de aislamiento, tales como filtración, concentración y extracción, para separar el producto de reacción bruto; después, el producto de reacción bruto se somete a procedimientos de purificación típicos, tales como cromatografía en columna y recristalización, aislando y purificando así un compuesto objetivo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de partida y el compuesto representado por la fórmula (1) o (2) ilustrados en los esquemas de reacción anteriores incluyen compuestos en forma de solvato en los que se ha añadido un disolvente (por ejemplo, un hidrato y solvato de etanol).
Cuando el compuesto representado por la fórmula (1) o (2), los compuestos intermedios obtenidos en los esquemas de reacción, o los compuestos de partida presentan isómeros, el compuesto representado por la fórmula (1) o (2), los compuestos intermedios obtenidos en los esquemas de reacción o los compuestos de partida incluyen todos estos isómeros. Los isómeros incluyen un isómero debido a un doble enlace, un anillo o un anillo fusionado (una forma E, Z, cis o trans); un isómero, por ejemplo, debido a la presencia de un carbono asimétrico (una forma R o S, una forma a o p, un enantiómero o un diastereómero); una forma ópticamente activa que presenta rotaciones ópticas (una forma D, L, d o l); una forma polar debida a una separación cromatográfica (una forma muy polar y una forma poco polar); un compuesto en equilibrio; un rotámero; una mezcla de los mismos en cualquier proporción; y una mezcla racémica (isómeros tales como un isómero geométrico, un estereoisómero y un isómero óptico). Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden separar utilizando diversos procedimientos de resolución óptica conocidos (por ejemplo, resolución óptica por cristalización y resolución óptica directa por cromatografía).
La sal del compuesto representado por la fórmula (1) o (2) incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables. La sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales metálicas inorgánicas, tales como sales de cinc; sales de bases orgánicas, tales como trietilamina, trietanolamina, trihidroximetilaminometano y aminoácidos; sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y nitrato; y sales de ácidos orgánicos, tales como acetato, carbonato, propionato, succinato, lactato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, bencenosulfonato y ascorbato. Estas sales pueden producirse según un procedimiento ordinario.
La diversidad de isómeros se puede aislar mediante un procedimiento de separación conocido. Por ejemplo, los racematos pueden dar lugar a isómeros estéricamente puros mediante un procedimiento de resolución óptica típico (por ejemplo, resolución óptica por cristalización y resolución óptica directa por cromatografía). Se puede producir un compuesto ópticamente activo utilizando un material de partida ópticamente activo adecuado.
Los compuestos de partida, los compuestos intermedios y los compuestos objetivo descritos en los esquemas de reacción anteriores se pueden usar en su forma de sal adecuada.
En el compuesto de la presente invención, uno o múltiples átomos pueden reemplazarse por uno o múltiples isótopos. Los ejemplos de isótopos incluyen deuterio (2H), tritio (3H), 13C, 14N y 18O.
La presente invención incluye una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) o (2), o una sal del mismo. La composición farmacéutica según la presente invención es una preparación del compuesto según la presente invención o una sal del mismo, en una forma de composición farmacéutica típica, y se prepara utilizando el compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de vehículos incluyen diluyentes y excipientes, tales como cargas, extensores, aglutinantes, humectantes, disgregantes, tensioactivos y lubricantes de uso habitual.
La composición farmacéutica según la presente invención se puede seleccionar de entre diversas formas de dosificación según el propósito del tratamiento. Los ejemplos típicos incluyen comprimidos, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, fármacos inyectables (por ejemplo, líquidos y suspensiones), ungüentos e inhalantes.
El vehículo para su utilización en la formación de comprimidos se puede seleccionar de entre un amplio abanico de vehículos conocidos. Los ejemplos incluyen excipientes, tales como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín y celulosa cristalina; aglutinantes, tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, una solución de dextrosa, una solución de almidón, una solución de gelatina, metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y goma laca; disgregantes, tales como alginato de sodio, almidón seco, agar en polvo, laminarina en polvo, carbonato cálcico, hidrogenocarbonato de sodio, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa; sorbefacientes, tales como una base de amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio; inhibidores de la disgregación, tales como estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; humectantes, tales como glicerol y almidón; adsorbentes, tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y sílice coloidal; y lubricantes, tales como talco purificado, estearato, ácido bórico en polvo y polietilenglicol.
Los comprimidos asimismo pueden formarse opcionalmente como comprimidos con un recubrimiento típico, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos con recubrimiento de película, comprimidos de doble capa o comprimidos de múltiples capas.
Los vehículos para su uso en la preparación de píldoras pueden seleccionarse de entre un amplio abanico de vehículos conocidos. Los ejemplos incluyen excipientes tales como glucosa, lactosa, almidón, aceite de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglutinantes, tales como goma arábiga en polvo, goma tragacanto en polvo, gelatina y etanol; y disgregantes, tales como laminarina y agar.
Los vehículos para su uso en la preparación de supositorios se pueden seleccionar de entre un amplio abanico de vehículos conocidos. Los ejemplos incluyen polietilenglicol, aceite de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina y glicéridos semisintéticos.
Cuando la composición farmacéutica según la presente invención se prepara en forma de fármaco inyectable, se prefiere que el agente líquido, la emulsión o la suspensión estén esterilizados y sean isotónicos con la sangre. Los diluyentes para su uso en la preparación del agente líquido, la emulsión y la suspensión se pueden seleccionar de entre un amplio abanico de diluyentes conocidos. Los ejemplos incluyen agua, etanol, propilenglicol, alcoholes isoestearílicos polioxilados, alcoholes isoestearílicos etoxilados y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán. En el caso de un fármaco inyectable, la preparación del fármaco médico puede contener cloruro de sodio, glicerol, glucosa, etc. en una cantidad suficiente para formar una solución isotónica; y asimismo puede contener un solubilizante típico, un tampón, un calmante, etc., y además opcionalmente un colorante, un conservante, un componente aromático, un saborizante, un edulcorante y otros fármacos médicos.
Los ungüentos presentan formas tales como pasta, crema y gel. Los ejemplos de diluyentes para su uso en la preparación de un ungüento de cualquiera de estas formas incluyen vaselina blanca, parafina, glicerol, derivados de celulosa, polietilenglicol, silicona y bentonita.
Los inhalantes son preparaciones destinadas a su aplicación en los bronquios o los pulmones que hacen que un sujeto inhale un principio activo en forma de aerosol. Los inhalantes incluyen inhalantes en polvo, agentes inhalantes líquidos y agentes inhalantes en aerosol. Los inhalantes en polvo se refieren a preparaciones mediante las cuales se inhalan partículas sólidas en polvo en forma de aerosol. Los inhalantes en polvo normalmente se pueden producir mezclando un principio activo en forma de partículas finas con aditivos opcionales tales como lactosa para formar una mezcla homogénea. Los agentes inhalantes líquidos se refieren a inhalantes líquidos que se aplican con un dispositivo tal como un nebulizador. Los agentes inhalantes líquidos se producen normalmente añadiendo un disolvente, un agente isotónico adecuado, un ajustador del pH, etc., a un principio activo y mezclándolos. Los agentes inhalantes en aerosol se refieren a inhalantes en forma de una pulverización de dosis medida, pulverizándose una cantidad específica de un principio activo junto con un propulsor que llena un recipiente. Los agentes inhalantes en aerosol se pueden producir normalmente añadiendo un disolvente, un dispersante adecuado, un estabilizante, etc., a un principio activo para formar una solución o suspensión, llenando un recipiente resistente a la presión con la solución o suspensión junto con un propulsor líquido, y acoplando una válvula dosificadora al recipiente.
La composición farmacéutica según la presente invención puede contener opcionalmente un colorante, un conservante, un componente aromático, un saborizante, un edulcorante y otros fármacos médicos.
La cantidad del compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, contenida en la composición farmacéutica según la presente invención puede ser cualquier cantidad y puede seleccionarse adecuadamente de entre un amplio intervalo de cantidades. El compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, está presente en una cantidad típica del 0.5 al 90% en peso, del 1 al 85% en peso y preferentemente del 1 al 80% en peso en la composición farmacéutica.
El procedimiento para administrar la composición farmacéutica según la presente invención no está particularmente limitado, y puede administrarse mediante un procedimiento acorde a la forma de dosificación, la edad, el sexo, la enfermedad y otras condiciones del paciente. Por ejemplo, la composición farmacéutica según la presente invención en forma de comprimido, píldora, agente líquido, suspensión, emulsión, gránulo o cápsula puede administrarse por vía oral. La composición farmacéutica según la presente invención en forma de fármaco inyectable solo o en forma de fármaco inyectable mezclado con un líquido de reemplazo típico tal como glucosa y aminoácidos se puede administrar por vía intravenosa; o la composición farmacéutica en forma de fármaco inyectable solo se puede administrar opcionalmente, por ejemplo, por vía intramuscular, intradérmica, subcutánea o intraperitoneal. La composición farmacéutica según la presente invención en forma de supositorio se administra por vía intrarrectal. La composición farmacéutica según la presente invención en forma de inhalante se administra por vía nasal.
La dosis de la composición farmacéutica que contiene el compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, puede determinarse teniendo en cuenta el régimen, la edad, el sexo, la gravedad de la enfermedad y otras condiciones del paciente. La composición farmacéutica se administra de forma que la cantidad del compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, sea normalmente de 0.01 a 100 mg, y preferentemente de 0.1 a 50 mg, por kilogramo de peso corporal al día en una sola vez o en varias veces por día, o cada dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, una semana, dos semanas o cuatro semanas. Debido a que la dosis varía dependiendo de diversas condiciones, una dosis inferior a una dosis dentro de los intervalos anteriores puede ser suficiente en algunos casos, y en otros casos puede ser necesaria una dosis superior a una dosis dentro de los intervalos anteriores.
La composición farmacéutica según la presente invención se puede combinar con uno o más agentes medicinales para formar un fármaco de combinación.
El compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, presenta una acción de regulación de la actividad del canal TRPC3 (que puede denominarse "regulación de TRPC3" en la presente memoria descriptiva), una acción de regulación de la actividad del canal TRPC6 (que puede denominarse "regulación de TRPC6" en la presente memoria descriptiva), o una acción de regulación de la actividad tanto del canal TRPC3 como del canal TRPC6 (que puede denominarse colectivamente "regulación de TRPC3 y/o TRPC6" en la presente memoria descriptiva). El compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, asimismo presenta una acción de inhibición de la actividad del canal TRPC3 (que puede denominarse "inhibición de TRPC3" en la presente memoria descriptiva), una acción de inhibición de la actividad del canal TRPC6 (que puede denominarse "inhibición de TRPC6" en la presente memoria descriptiva), o una acción de inhibición de la actividad tanto del canal TRPC3 como del canal TRPC6 (que puede denominarse colectivamente "inhibición de TRPC3 y/o TRPC6" en la presente memoria descriptiva). Por lo tanto, el compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, es eficaz como regulador de TRPC3 y/o TRPC6 o inhibidor de TRPC3 y/o TRPC6; o el compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, es eficaz en la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con TRPC3 y/o TRPC6. El canal TRPC3 y/o TRPC6 está presente en la membrana celular y controla la entrada de cationes en las células. La inhibición del canal TRPC3 y/o TRPC6 suprime la señalización de fosforilación aguas abajo del TGF-p mediante la entrada de Ca2+ en los miofibroblastos y suprime la producción de, por ejemplo, colágeno I y actina del músculo liso (a-SMA; a-actina del músculo liso) (por ejemplo, Inflammatory Bowel Diseases, marzo de 2015, 21(3), 496 506). En las enfermedades relacionadas con TRPC3 y/o TRPC6, se observa una activación excesiva del canal TRPC3 y/o TRPC6 (los canales se abren para permitir que los cationes fluyan en exceso al interior de las células).
La composición farmacéutica según la presente invención es útil como agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades relacionadas con TRPC3 y/o TRPC6. Las enfermedades relacionadas con TRPC3 y/o TRPC6 pueden ser cualquier enfermedad provocada, por ejemplo, por la activación excesiva o la desactivación del canal TRPC3 y/o TRPC6; sin embargo, las enfermedades relacionadas con TRPC3 y/o TRPC6 son preferentemente enfermedades relacionadas con TRPC6. Los ejemplos de enfermedades relacionadas con TRPC3 y/o TRPC6 incluyen fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar, fibrosis renal y cirrosis provocada por fibrosis), enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y enfermedad de Alzheimer), enfermedades degenerativas musculares (por ejemplo, distrofia muscular), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esteatohepatitis no alcohólica (NASH)), síndrome de Williams, nefropatía crónica, hipertrofia cardiaca e hipertensión pulmonar. Una enfermedad preferida es, por ejemplo, la fibrosis.
Los compuestos de la presente invención no son propensos a su metabolización en el hígado, mientras que los inhibidores convencionales de TRPC3 y/o TRPC6 se metabolizan fácilmente en el hígado. Además, los compuestos de la presente invención son muy solubles en PBS y, por lo tanto, son ventajosos en términos de producción de una preparación con los mismos; además, debido a su alta permeabilidad de membrana, los compuestos de la presente invención son ventajosos en términos de biodisponibilidad. Por lo tanto, el compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, es excelente en términos de farmacocinética. Por lo tanto, el compuesto según la presente invención, o una sal del mismo, en una pequeña cantidad puede mostrar una actividad inhibidora durante un largo periodo de tiempo en comparación con los inhibidores TRPC3 y/o TRPC6 convencionales.
Además, se espera que el compuesto de la presente invención presente una acción más reducida sobre los canales TRP, excepto sobre los canales TRPC3 y TRPC6 (por ejemplo, TRPC1, TRPC2, TRPC5, TRPC7, TRPM2, TRPV1 y TRPV6), o sobre otros canales de Ca2+, canales de N+ y canales de K+. Por lo tanto, se espera que el compuesto de la presente invención presente una alta selectividad por los canales TRPC6 y TRPC3 y provoque menos efectos secundarios.
Asimismo se divulga en la presente memoria, pero no forma parte de la invención, un procedimiento para inhibir TRPC3 y/o TRPC6, que incluye la administración de una dosis eficaz del compuesto representado por la fórmula (1) o (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con necesidad de un tratamiento de inhibición de TRPC3 y/o TRPC6.
Asimismo se divulga en la presente memoria, pero no forma parte de la invención, un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6, que incluye la administración de una dosis eficaz del compuesto representado por la fórmula (1) o (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con necesidad de prevención o tratamiento de una enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6.
Asimismo se divulga en la presente memoria, pero no forma parte de la invención, un procedimiento para prevenir o tratar la fibrosis, que incluye la administración de una dosis eficaz del compuesto representado por la fórmula (1) o (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con necesidad de prevención o tratamiento de fibrosis.
Asimismo se divulga en la presente memoria, pero no forma parte de la invención, el uso del compuesto representado por la fórmula (1) o (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6.
Asimismo se divulga en la presente memoria, pero no forma parte de la invención, la utilización del compuesto representado por la fórmula (1) o (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un agente profiláctico y/o terapéutico contra la fibrosis.
Ejemplos
La presente invención se describe a continuación con mayor detalle haciendo referencia a ejemplos de referencia y a ejemplos. No obstante, la presente invención no se limita a estos ejemplos. Se utilizaron las siguientes condiciones para el análisis de compuestos por CL/EM.
Condiciones de análisis CL/EM
Sistema CL/EM: Waters ACQUITY UPLC H-Class/QDa Gestor de muestras - FTN
Gestor de disolventes cuaternarios
Calentador de columna A
Detector PDAeA
Detector QDa
Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 |jm (2.1 x 50 mm)
Caudal: 0.5 ml/min
Condiciones de elución: fase móvil A: acetonitrilo; fase móvil B: solución acuosa de ácido fórmico al 0.1% Tabla 1
Tiempo Fase móvil B acetonitrilo Fase móvil A ácido fórmico al 0.1% Inicial 10% 90%
3 min 95% 5%
3.5 min 10% 90%
5 min 10% 90%
Ejemplo 1
Síntesis de ácido 5-cloro-6-(4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 011)
Etapa 1-1
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (12.5 ml, 12.5 mmol) a una solución de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (2 g, 10.41 mmol) y clorhidrato de hidroxiamina (0.868 g, 12.49 mmol) en etanol (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para proporcionar oxima de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (2.126 g).
Etapa 1-2
Se añadió N-clorosuccinimida (NCS) (1.435 g, 10.75 mmol) a 0°C a una solución de oxima de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído (2.12 g, 10.24 mmol) en DMF (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CL/EM mostró que la oxima se convertía en cloruro al 100%. La solución de cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-(trifluorometil)bencimidoílo se usó en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 1-3
La solución (6 ml, aproximadamente 6 mmol) de cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-(trifluorometil)bencimidoílo en DMF obtenida en la etapa 1-2 se añadió a temperatura ambiente a una solución de clorhidrato de ácido 5-cloro-6-(piperazin-1-il)nicotínico (1836 mg, 6.6 mmol) y trietilamina (2.93 ml, 21 mmol) en diclorometano (10 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió una solución acuosa de KHSO4 al 10% a la solución de reacción, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para proporcionar ácido (E)-5-cloro-6-(4-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 012(E); 1258 mg; CL-EM: t.r. 2.45 min, m/z 447 (M+1)) y su isómero Z (compuesto 012(Z); 93 mg; CL-EM: t.r. 2.26 min, m/z 447 (M+1)).
Etapa 1-4
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (6 ml) de ácido (E)-5-cloro-6-(4-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (1026 mg) y dioxano (18 ml) se calentó con agitación a 105 °C durante 3 horas. El análisis por CL/EM mostró una conversión del 100%. La solución se concentró a presión reducida y se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. El sólido obtenido se recogió por filtración y se secó para proporcionar 876 mg del compuesto del título.
(Rf = 0.5, acetato de etilo)
RMNde 1H (DMSO, 400 MHz) 58.68 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.06 -8.11 (m, 2 H), 7.83 -7.88 (m, 2 H), 3.59 -3.64 (m, 4 H), 3.33 - 3.38 (m, 4H), CL-EM: t.r. 3.23 min, m/z 427 (M+1).
Ejemplo 2
Síntesis de 5-cloro-N-metil-6-(4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotinamida (compuesto 021)
Una solución de ácido 5-cloro-6-(4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto del ejemplo 1, 22.5 mg, 0.053 mmol), trietilamina (29.4 pl, 0.211 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[dimetilamino(dimetiliminio)metil]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina (asimismo denominado en adelante "HATU") (40.1 mg, 0.105 mmol) y metilamina (0.2 mmol) en THF (0.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 20.8 mg del compuesto del título.
(Rf = 0.5, hexano/acetato de etilo 1:2)
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 58.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.8 Hz), 7.64 (s ancho, 1 H), 6.10 (ancho, 1 H), 3.67 - 3.72 (m, 4 H), 3.44 - 3.48 (m, 4 H), 3.02 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), CL-EM: t.r. 2.84 min, m/z 440 (M+1).
Ejemplo 3
Síntesis de ácido (S)-5-doro-6-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 031)
Una solución de (S)-2-metilpiperazina (1.002 g, 10 mmol), ácido 5,6-dicloronicotínico (1.92 g, 10 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3.48 ml, 20 mmol ) en DMF (20 ml) se calentó con agitación a 90 °C durante 10 horas. La solución se diluyó con agua purificada y después se neutralizó con KHSO4 al 10% para ajustar el pH a aproximadamente 6. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar 429 mg de ácido (S)-5-cloro-6-(3-metilpiperazin-1-il)nicotínico bruto. El ácido (S)-5-cloro-6-(3-metilpiperazin-1-il)nicotínico bruto obtenido se usó en la etapa siguiente sin purificación.
El compuesto del título se obtuvo según los procedimientos de la etapa 1-3 y la etapa 1-4 del ejemplo 1, excepto que se usó el ácido (S)-5-cloro-6-(3-metilpiperazin-1-il)nicotínico bruto obtenido en lugar de clorhidrato de ácido 5-cloro-6-(piperazin-1-il)nicotínico.
(Rf = 0.25 acetato de etilo/hexano, 2:1)
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.70 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.64 - 3.90 (m, 3 H), 3.04 - 3.52 (m, 4 H), 1.08 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), CL-EM: t.r. 3.03 min, m/z 441 (M+1).
Ejemplo 4
Síntesis de ácido (R)-5-cloro-6-(3-metil-4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 041)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 3, excepto que se usó (R)-2-metilpiperazina en lugar de (S)-2-metilpiperazina.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.70 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.64 - 3.90 (m, 3 H), 3.04 - 3.52 (m, 4 H), 1.08 (d, 3 H, J = 6.0 Hz) CL-EM: t.r. 3.03 min, m/z 441 (M+1).
Ejemplo 5
Síntesis de ácido 5-cloro-6-(4-(4-(metoxi)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 051)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 1, excepto que se usó 2-fluoro-6-(metoxi)benzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído.
Rf = 0.2, 10% de metanol/acetato de etilo
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.69 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.96 (s, 3 H), 3.77 (7ete, 1 H, J = 5.6 Hz), 3.63 - 3.67 (m, 4 H), 3.52 - 3.56 (m, 4 H), 1.03 (d, 6 H, J = 5.6 Hz), CL-EM: t.r. 2.60 min, m/z 389 (M+1).
En el curso de la síntesis, se obtuvo ácido 5-cloro-6-(4-((2-fluoro-6-metoxifenil(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 052) (CL-EM: t.r. 2.11 min, m/z 409 (M+1)).
Ejemplo 6
Síntesis de 4-cloro-3-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 061)
Etapa 6-1
Se obtuvo una solución de cloruro de 2,6-dicloro-N-hidroxi-6-bencimidoílo en DMF según los procedimientos de la etapa 1-1 y de la etapa 1-2 del ejemplo 1, excepto que se usó 2,6-diclorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído.
Etapa 6-2
La solución (0.5 ml, aproximadamente 0.5 mmol) de cloruro de 2,6-dicloro-N-hidroxi-6-bencimidoílo en DMF obtenida en la etapa 6-1 se añadió a temperatura ambiente a una solución de 1-(2-clorofenil)piperazina (118 mg, 0.6 mmol) y trietilamina (83 pl, 0.6 mmol) en diclorometano (2 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para proporcionar oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona (58.7 mg) y su isómero Z (50 mg).
Oxima de (E)-(4-(2-dorofenil)piperazin-1-il)(2,6-didorofenil)metanona (compuesto 062(E)):
Rf: 0.5, hexano/acetato de etilo 3:1,
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 57.41 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.98 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 5.72 (ancho, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 4 H), 3.04 - 3.09 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.03 min, m/z 384 (M+1). Oxima de (Z)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona (compuesto 062(Z)):
Rf: 0.3, hexano/acetato de etilo 3:1
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 57.36 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.22 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.97 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 6.46 (ancho, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 4 H), 3.09 -3.13 (m, 4H), CL-EM: t.r. 3.03 min, m/z 384 (M+1).
Etapa 6-3
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (1 ml) de oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona (58.7 mg, 0.152 mmol) y dioxano (3 ml) se calentó con agitación a 120 °C durante 25 horas. La solución se concentró a presión reducida y se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para proporcionar 6.9 mg del compuesto del título.
1RMN H (CDCb, 400 MHz) 57.42 (t, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.00 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 3.60 - 3.67 (m, 4 H), 3.26 - 3.30 (m, 4 H), CL-EM: t.r.
3.01 min, m/z 384 (M+1).
Ejemplo 7
Síntesis de 4-cloro-3-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 071)
Etapa 7-1
Se obtuvieron oxima de (E)-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona y su isómero Z según el procedimiento de la etapa 6-2 del ejemplo 6, excepto que se usó clorhidrato de 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina.
Oxima de (E)-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona (compuesto 072(E)):
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 58.17 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.6, 9.2 Hz), 7.06 (ancho, 1 H), 6.85 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 5.72 (ancho, 1 H), 3.25 - 3.34 (m, 8 H), CL-EM: t.r. 3.03 min, m/z 384 (M+1).
Oxima de (Z)-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona (compuesto 072(Z)):
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 58.18 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.08 (ancho, 1 H), 6.84 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 5.72 (ancho, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 3 H), 3.40 - 3.44 (m, 3 H), 3.35 - 3.38 (m, 2 H), CL-EM: t.r. 2.70 min, m/z 385 (M+1).
Etapa 7-2
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (2 ml) de oxima de (E)-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)(2,6-didorofenil)metanona (192 mg, 0.498 mmol) y dioxano (6 ml) se calentó con agitación a 120 °C durante 1 hora con microondas. El análisis por CL/EM mostró aproximadamente 50% de conversión. La solución se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para proporcionar 70.6 mg del compuesto del título y 79 mg del material de partida.
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 57.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.11 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.00 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 3.60 - 3.67 (m, 4 H), 3.26 - 3.30 (m, 4 H), CL-EM : t.r. 3.01 min, m/z 384 (M+1).
Ejemplo 8
Síntesis de ácido 5-cloro-6-(4-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 081)
Etapa 8-1
Se obtuvo ácido 5-cloro-6-(4-((2,6-diclorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 082) según el procedimiento de la etapa 6-2 del ejemplo 6, excepto que se usó trifluoroacetato de ácido 5-cloro-6-(piperazin-1-il)nicotínico en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina.
Etapa 8-2
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (2 ml) de ácido 5-cloro-6-(4-((2,6-diclorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (215 mg, 0.5 mmol) y dioxano (6 ml) se calentó con agitación a 140 °C durante 1 hora con microondas. El análisis por CL/EM mostró aproximadamente 90% de conversión. La solución se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa de KHSO4 al 10%, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para proporcionar 75 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.63 - 3.67 (m, 4 H), 3.43 - 3.47 (m, 4H), CL-EM: t.r. 2.87 min, m/z 393 (M+1).
Ejemplo 9
Síntesis de 5-doro-6-(4-(4-dorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)N,N-dimetilnicotinamida (compuesto 091)
Etapa 9-1
Una solución de ácido 6-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-5-cloronicotínico (171 mg, 0.5 mmol), dimetilamina (0.75 mmol), trietilamina (209 pl, 1.5 mmol) y HATU (285 mg, 0.75 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se añadió solución salina saturada, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice para proporcionar 153.2 mg de 4-(3-cloro-5-(dimetilcarbamoil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Rf = 0.45, hexano/acetato de etilo 1:3). Este compuesto se trató con ácido trifluoroacético en exceso para proporcionar trifluoroacetato de 5-cloro-N,N-dimetil-6-(piperazin-1-il)nicotinamida.
Etapa 9-2
La solución (0.5 ml, aproximadamente 0.5 mmol) de cloruro de 2,6-dicloro-N-hidroxi-6-bencimidoílo en DMF obtenida en la etapa 6-1 del ejemplo 6 se añadió a temperatura ambiente a una solución de 5-cloro-N,N-dimetil-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (159 mg, 0.415 mmol) y trietilamina (289 pl, 2.075 mmol) en DMF (2 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para proporcionar (E)-5-cloro-6-(4-((2,6-diclorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilnicotinamida (compuesto 092(E); 77.2 mg; CL-EM: t.r.
2.27 min, m/z 456 (M+1)) y su isómero Z (30 mg). (Z)-5-cloro-6-(4-((2,6-diclorofenil) (hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilnicotinamida (compuesto 092(Z)):
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 58.24 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.8 Hz), 6.20 (ancho, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 4 H), 3.32 - 3.36 (m, 4 H), 3.08 (s, 6 H), CL-EM: t.r. 2.08 min, m/z 456 (M+1).
Etapa 9-3
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (2 ml) de (E)-5-cloro-6-(4-((2,6-diclorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilnicotinamida (77.2 mg, 0.048 mg) y dioxano (6 ml) se calentó con agitación a 140 °C durante 1 hora con microondas. El análisis por CL/EM mostró aproximadamente el 70% de conversión. Se añadió solución acuosa de KHSO4 al 10% a la solución, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El sólido resultante se recristalizó en isopropanol para proporcionar 20.2 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 58.28 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 6.8, 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.8 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 1.2, 6.8 Hz), 3.64 - 3.68 (m, 4 H), 3.58 - 3.61 (m, 4 H), CL-EM: t.r.
2.89 min, m/z 420 (M+1).
Ejemplo 10
Síntesis de ácido 3-doro-4-(4-(4-dorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)benzoico (compuesto 101)
Etapa 10-1
Se obtuvo éster metílico del ácido 3-doro-4-(4-((2,6-didorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)benzoico (compuesto 102) (CL-EM: t.r. 2.97 min, m/ z 442 (M+1)) según el procedimiento de la etapa 6-2 del ejemplo 6, excepto que se usó éster metílico del ácido 3-cloro-4-(piperazin-1-il)benzoico en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina. Etapa 10-2
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento de la etapa 8-2 del ejemplo 8, excepto que se usó éster metílico del ácido 3-cloro-4-(4-((2,6-diclorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)benzoico en lugar de ácido 5-cloro-6-(4-((2,6-diclorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 57.85 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.67 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.22 (d ancho, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.48 - 3.53 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 2.94 min, m/z 392 (M-1).
Ejemplo 11
Síntesis de 5-cloro-3-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 111)
Etapa 11-1
Se obtuvo una solución de cloruro de 2,5-dicloro-N-hidroxi-6-bencimidoílo en DMF según los procedimientos de la etapa 1-1 y de la etapa 1-2 del ejemplo 1, excepto que se usó 2,5-diclorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído.
Etapa 11-2
Se obtuvieron oxima de (E)-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)(2,5-diclorofenil)metanona y su isómero Z y la mezcla E,Z según el procedimiento de la etapa 6-2 del ejemplo 6, excepto que se usó clorhidrato de 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina, y se usó la solución de cloruro de 2,5-dicloro-N-hidroxi-6-bencimidoílo en DMF en lugar de la solución de cloruro de 2,6-dicloro-N-hidroxi-6-bencimidoílo en DMF.
Oxima de (E)-(4-(3-doropiridin-2-il)piperazin-1-il)(2,5-didorofenil)metanona (compuesto 112(E)):
RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) 58.18 (dd, 1 H, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J = 2.0. 8.0 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 5.83 (ancho, 1 H), 3.29 - 3.37 (m, 6 H), 3.18 - 3.25 (m, 2 H), CL-EM: t.r.
2.83 min, m/z 385 (M+1).
Oxima de (Z)-4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)(2,5-diclorofenil)metanona (compuesto 112(Z)):
RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) 58.40 (ancho, 1 H), 8.17 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.57 (dd, 1 H, J = 2.0. 7.6 Hz), 7.41 (d, 1 H, J =2.0 Hz), 7.32 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.47 - 3.52 (m, 4 H), 3.36 - 3.41 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 2.83 min, m/z 385 (M+1).
Etapa 11-3
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (1 ml) de oxima de (E)-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il) (2,5-diclorofenil)metanona (26.8 mg, 0.069 mmol) y dioxano (3 ml) se calentó con agitación con microondas a 120 °C durante 0.5 horas y después a 140 °C durante 1 hora. La solución se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 17.6 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 58.2 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.40 (d, 1 H, 8.4 Hz), 6.90 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.68 - 3.72 (m, 4 H), 3.55 - 3.59 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.18 min, m/z 349 (M+1).
Ejemplo 12
Síntesis de ácido 5-cloro-6-(4-(5-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 121)
Etapa 12-1
Se obtuvo ácido 5-cloro-6-(4-((2,5-diclorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 122) (CL-EM: t.r. 2.46 min, m/z 429 (M+1)) según el procedimiento de la etapa 6-2 del ejemplo 6, excepto que se usó clorhidrato de ácido 5-cloro-6-(piperazin-1-il)nicotínico en lugar de 1-(2-clorofenil)piperazina, y se usó una solución de cloruro de 2,5-dicloro-N-hidroxi-6-bencimidoílo en DMF en lugar de la solución de cloruro de 2,6-dicloro-N-hidroxi-6-bencimidoílo en DMF.
Etapa 12-2
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (2 ml) de ácido 5-cloro-6-(4-((2,5-diclorofenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (115.1 mg, 0.5 mmol) y dioxano (6 ml) se calentó con agitación a 140 °C durante 2 horas con microondas. El análisis por CL/EM mostró aproximadamente 100% de conversión. La solución se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa de KHSO4 al 10%, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se recristalizó en isopropanol para proporcionar 26.8 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.65 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.17 (s ancho, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.60 -7.61 (m, 2 H), 3.59 - 3.61 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 2.83 min, m/z 393 (M+1).
Ejemplo 13
Síntesis de ácido 5-cloro-6-(4-(5-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 131)
Etapa 13-1
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (28.8 ml, 28.8 mmol) a una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzaldehído (5 g, 23.97 mmol) y clorhidrato de hidroxiamina (2 g, 28.8 mmol) en etanol (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, operación seguida de extracción con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con agua y solución salina saturada, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para proporcionar oxima de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzaldehído (4.77 g) como una mezcla. de isómeros Z y E.
Etapa 13-2
Se añadió N-clorosuccinimida (NCS) (2.99 g, 22.4 mmol) a 0°C a una solución de oxima de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzaldehído (4.77 g, 21.33 mmol) en DMF (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CL/EM mostró que la oxima se convertió en cloruro al 100%. La solución de cloruro de 2-cloro-N-hidroxi-5-(trifluorometil)bencimidoílo se usó en la reacción siguiente sin purificación.
Etapa 13-3
La solución (0.252 ml, aproximadamente 0.252 mmol) de cloruro de 2-cloro-N-hidroxi-5-(trifluorometil)bencimidoílo en DMF obtenida en la etapa 13-2 se añadió a temperatura ambiente a una solución de clorhidrato de ácido 5-cloro-6-(piperazin-1-il)nicotínico (70 mg, 0.252 mmol) y trietilamina (140 pl, 1.0 mmol) en diclorometano (1 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa de KHSO4 al 10% a la solución de reacción y se retiró por filtración la materia insoluble. A continuación, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para proporcionar ácido 5-cloro-6-(4-((2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 132) (CL-EM: t.r. 2.59 min, m/z 463 (M+1)). Este compuesto se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 13-4
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (1 ml, 2 mmol) de ácido 5-cloro-6-(4-((2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)(hidroxiimino)metil)piperazin-1-il)nicotínico (117 mg, 0.253 mmol) y dioxano (5 ml) se calentó con agitación a 160 °C durante 1 hora con microondas. El análisis por CL/EM mostró una conversión del 100%. La solución se neutralizó con solución acuosa de KHSO4 al 10%, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 42 mg del compuesto del título bruto. Este compuesto se lavó adicionalmente con acetonitrilo calentado para proporcionar 29.9 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.70 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.50 (s ancho, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.95 (dd, 1 H, 1.6, 8.4 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.68 - 3.71 (m, 4 H), 3.31 - 3.34 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 2.92 min, m/z 427 (M+1).
Ejemplo 14
Síntesis de 3-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 141)
Una solución de 3-clorobenzo[d]isoxazol (100 mg, 0.651 mmol) y 1-(piridin-2-il)piperazina (319 mg, 1.954 mmol) en piridina (1 ml) se calentó con agitación a 150 °C durante 1 hora con microondas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar 61.1 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 58.31 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.56 (m, 3 H), 7.25 (dt, 1 H, J = 1.2, 6.4 Hz), 6.72 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 4.8, 7.2 Hz) , 3.74 - 3.78 (m, 4 H), 3.67 - 3.71 (m, 4H), CL-EM: t.r. 1.52 min, m/z 281 (M+1).
Ejemplo 15
Síntesis de 3-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 151)
Una solución de 3-clorobenzo[d]isoxazol (77.5 mg, 0.505 mmol) y 1-(2-clorofenil)piperazina (84 pl, 0.505 mmol) en piridina (1 ml) se calentó con agitación a 180 °C durante 40 minutos con microondas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 8.7 mg del compuesto del título.
Rf: 0.5 (hexano/acetato de etilo 10:1)
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 57.74 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.39 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.20 - 7.28 (m, 3 H), 7.10 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.6, 7.2 Hz), 3.74 - 3.78 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.15 min, m/z 314 (M+1).
Ejemplo 16
Síntesis de 3-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 161)
Una solución de 3-clorobenzo[d]isoxazol (50 mg, 0.326 mmol) y 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (62 mg, 0.326 mmol) en piridina (1 ml) se calentó con agitación a 180 °C durante 30 minutos con microondas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2.4 mg del compuesto del título.
Rf: 0.8 (hexano/acetato de etilo 5:1),
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 57.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.52 (m, 2 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.92 - 6.97 (m, 2 H), 3.64 - 3.81 (m, 4 H), 3.05 - 3.12 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), CL-EM: t.r. 3.34 min, m/z 308 (M+1).
Ejemplo 17
Síntesis de 3-(4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 171)
Una solución de 3-clorobenzo[d]isoxazol (55 mg, 0.358 mmol) y 1-(2,4-diclorofenil)piperazina (190 mg, 0.822 mmol) en dimetoxietano (0.5 ml) se calentó con agitación a 160 °C durante 120 minutos con microondas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 13.3 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 57.71 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 2.4 Hz), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.72 - 3.77 (m, 4 H), 3.19 - 3.23 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.40 min, m/z 348 (M+1).
Ejemplo 18
Síntesis de 3-(4-(3-doropiridin-2-il)piperazin-1-il)benzo[d]isotiazol (compuesto 181, no está comprendido dentro del alcance de la presente invención)
Una solución de 2-bromo-3-cloropiridina (96 mg, 0.5 mmol), 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isotiazol (110 mg, 0.5 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3, 46.8 mg, 0.05 mmol), terc-butóxido de sodio (57.7 mg, 0.6 mmol) y (2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-bisnaftaleno (62.3 mg, 0.1 mmol) en dioxano (10 ml ) se calentó con agitación a 90 °C durante 9 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 42 mg del compuesto del título bruto. Este compuesto se lavó posteriormente con acetonitrilo calentado para proporcionar 44.6 mg del compuesto del título.
Rf = 0.75 (hexano/acetato de etilo 2:1)
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 58.22 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.69 - 3.73 (m, 4 H), 3.58 - 3.62 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 2.86 min, m/z 331 (M+1).
Ejemplo 19
Síntesis del ácido 5-cloro-6-(8-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)nicotínico (compuesto 191)
Etapa 19-1
Una solución de (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (0.5 g, 2.355 mmol) y ácido 5,6-dicloronicotínico (0.452 g, 2.355 mmol) en piridina (5 ml) se calentó con agitación a 90 °C durante 10 horas. La solución se diluyó con agua purificada y después se neutralizó con KHSO4 al 10% para ajustar el pH a aproximadamente 6. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua purificada y se secó a presión reducida para proporcionar 248 mg de ácido 6-(8-(terc-butoxicarbonil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5-cloronicotínico bruto. El ácido 6-(8-(terc-butoxicarbonil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5-cloronicotínico bruto obtenido se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 19-2
Se añadió cloruro de tionilo en exceso a temperatura ambiente a una solución de ácido 6-(8-(terc-butoxicarbonil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5-cloronicotínico bruto descrito anteriormente (227 mg, 0.617 mmol) en metanol (5 ml) y la mezcla se dejó en reposo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para proporcionar 208.2 mg de clorhidrato de ácido 6-(3,8-diazabiddo[3,2,1]octan-3-il)-5-cloronicotínico bruto. El clorhidrato de ácido 6-(3,8-diazabiddo[3,2,1]octan-3-il)-5-cloronicotínico bruto obtenido se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 19-3
Una solución (0.5 ml) de cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-(trifluorometil)bencimidoílo aproximadamente 1 N en DMF se añadió a temperatura ambiente a una solución de clorhidrato de ácido 6-(3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5-cloronicotínico bruto descrito anteriormente (152 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (279 pl, 2.0 mmol) en DMF (1.5 ml), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con agua purificada, se neutralizó con KHSO4 al 10% para ajustar el pH a aproximadamente 6, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 136.4 mg de ácido 5-cloro-6-(8-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil(hidroxiimino)metil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)nicotínico (compuesto 192) (c L-EM: t.r. 2.54 min, m/z 473 (M+1)). (Rf = 0.1, acetato de etilo/hexano 2:1).
Etapa 19-4
Una solución mixta de una solución en hidróxido de potasio acuoso 2 N (0.6 ml) de ácido 5-cloro-6-(8-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil(hidroxiimino)metil)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)nicotínico (90 mg) y dioxano (1.8 ml) se calentó con agitación a 100 °C durante 10 horas. El análisis por CL/EM mostró una conversión de aproximadamente 95%. La solución de reacción se diluyó con agua purificada y después se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y KHSO4 al 10% para ajustar el pH a aproximadamente 6, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con isopropanol caliente y se secó para proporcionar 16.3 mg del compuesto del título.
Rf = 0.25 (acetato de etilo/hexano 2:1)
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.63 (dd, 1 H, J = 0.8, 1.6 Hz), 8.07 -8.11 (m, 2 H), 7.83 -7.87 (m, 2 H), 4.85 -4.88 (ancho, 2 H), 3.33 -3.38 (m, 6 H), 2.13 (dd, 2 H, J = 12.8, 6.0 Hz), 1.91 - 1.99 (m, 2 H), CL-EM: t.r. 3.21 min, m/z 453 (M+1).
Ejemplo 20
Síntesis de 7-cloro-3-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 201, no está comprendido dentro del alcance de la presente invención)
Se obtuvieron oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,3-diclorofenil)metanona y su isómero Z según los procedimientos de la etapa 6-1 y la etapa 6-2 del ejemplo. 6, excepto que se usó 2,3-diclorobenzaldehído en lugar de 2,6-diclorobenzaldehído.
Oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,3-diclorofenil)metanona (compuesto 202(E)):
Rf: 0.5, hexano/acetato de etilo 3:1,
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 57.52 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.32 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.98 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 3.50 - 3.54 (m, 4 H), 3.07 - 3.11 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.08 min, m/z 384 (M+1) Oxima de (Z)-(4-(2-dorofenil)piperazin-1-il)(2,3-didorofenil)metanona (compuesto 202(Z)):
Rf: 0.3, hexano/acetato de etilo 3:1
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 57.52 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.99 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.77 - 5.89 (ancho, 1 H), 3.21 - 3.40 (m, 4 H), 3.03 - 3.07 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.08 min, m/z 384 (M+1). El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento de la etapa 6-3 del ejemplo 6, excepto que se usó oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,3-diclorofenil)metanona en lugar de oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona.
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 57.63 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.26 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.02 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 3.74 - 3.78 (m, 4 H), 3.23 - 3.28 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.38 min, m/z 384 (M+1).
Ejemplo 21
Síntesis de 6-cloro-3-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 211, no está comprendido dentro del alcance de la presente invención)
Se obtuvieron oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,4-diclorofenil)metanona y su isómero Z según los procedimientos de la etapa 6-1 y la etapa 6-2 del ejemplo 6, excepto que se usó 2,4-diclorobenzaldehído en lugar de 2,6-diclorobenzaldehído.
Oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,4-diclorofenil)metanona (compuesto 212(E)):
Rf: 0.5 (hexano/acetato de etilo 3:1)
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 57.41 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.98 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 5.72 (ancho, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 4 H), 3.04 - 3.09 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.03 min, m/z 384 (M+1).
Oxima de (Z)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,4-diclorofenil)metanona (compuesto 212(Z)):
Rf: 0.3 (3:1 hexano/acetato de etilo)
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 57.36 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.22 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 6.46 (ancho, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 4 H), 3.09 - 3.13 (m, 4H), CL-EM: t.r. 3.03 min, m/z 384 (M+1).
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento de la etapa 6-3 del ejemplo 6, excepto que se usó oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,4-diclorofenil)metanona en lugar de oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona.
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 57.64 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.26 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.02 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 3.72 - 3.76 (m, 4 H), 3.23 - 3.27 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.42 min, m/z 384 (M+1).
Ejemplo 22
Síntesis de 5-doro-6-(4-(4-dorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)(morfolino)metanona (compuesto 221)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 2, excepto que se usó ácido 5-cloro-6-(4-(4-dorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 081) en lugar de ácido 5-cloro-6-(4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico, y se usó morfolina en lugar de metilamina.
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 58.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 7.2, 8.4 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 1.2, 6.8 Hz), 3.57 - 3.85 (m, 12 H), CL-EM: t.r. 2.80 min, m/z 413 (M+1).
Ejemplo 23
Síntesis de 5-cloro-6-(4-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)-N-(metilsulfonil)nicotinamida (compuesto 231)
Una solución de ácido 5-cloro-6-(4-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 081, 79 mg, 0.2 mmol), metanosulfonamida (28.5 mg, 0.3 mmol), DMAP (4-dimetilaminopiridina, 36.7 mg, 0.3 mmol) y EDC (clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 57.5 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 3 con KHSO4 al 10% y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, operación seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 40.1 mg del compuesto del título.
Rf = 0.3, 5% de metanol/acetato de etilo
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.67 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.53 - 3.58 (m, 4 H), 3.47 - 3.52 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 2.78 min, m/z 470 (M+1).
Ejemplo 24
Síntesis de 5-doro-6-(4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotinato de metilo (compuesto 241)
Una solución en cloruro de hidrógeno metanólico 1 N (12 ml) de ácido 5-cloro-6-(4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 011, 110 mg) se calentó con agitación a 68 °C durante 24 horas. El análisis por CL/EM mostró una conversión de aproximadamente 90%. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua purificada y se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 84.9 mg del compuesto del título. (Rf = 0.5, hexano/acetato de etilo 2:1). RMN de 1H (CDCb, 400<m>H<z>) 58.77 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.74 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.92 (s, 3 H), 3.75 - 3.78 (m, 4 H), 3.44 - 3.48 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 2.21 min, m/z 423 (M+1).
Ejemplo 25
Síntesis de (5-cloro-6-(4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)metanol (compuesto 251)
Se añadió isopropanol (0.08 ml) a una solución de 5-cloro-6-(4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotinato de metilo (compuesto 241,24 mg) y borohidruro de sodio (4 mg) en THF, y la mezcla se calentó con agitación a 65 °C durante 4 horas. Se añadió metanol a la mezcla de reacción y la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 4.7 mg del compuesto del título.
Rf = 0.27, hexano/acetato de etilo 1:1
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 58.18 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 1.2, 8 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.55 - 3.59 (m, 4 H), 3.45 - 3.49 (m, 4 H), CL-EM: t.r. 3.23 min, m/z 413 (M+1).
Ejemplo 26
Síntesis de 3-(4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol (compuesto 261)
El compuesto del título se obtuvo según los procedimientos de la etapa 1-3 y la etapa 1-4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(3-metilpiridin-2-il)piperazina en lugar de clorhidrato de ácido 5-cloro-6-(piperazin-1-il)nicotínico. RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 58.20 (dd, 1 H, J = 2.0, 5.2 Hz), 7.73 (dd, 1 H, J = 1.2, 8 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J = 5.2, 7.2 Hz), 3.45 - 3.49 (m, 4 H), 3.34 - 3.38 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), CL-EM: t.r. 2.42 min, m/z 363 (M+1).
Ejemplo 27
Síntesis de 4-metoxi-3-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 271)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 1, excepto que se usó 2-fluoro-6-(metoxi)benzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído.
Rf: 0.6 (hexano/acetato de etilo 2:1),
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 57.43 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.25 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.11 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.00 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.68 - 3.73 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), CL-EM: t.r. 3.21 min, m/z 344 (M+1).
Ejemplo 28
Síntesis de 1-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (compuesto 281 )
El compuesto del título se obtuvo según los procedimientos de la etapa 1-3 y la etapa 1-4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona en lugar de clorhidrato de ácido 5-cloro-6-(piperazin-l-il)nicotínico.
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 57.88 (ancho, 1 H), 7.74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.05 - 7.16 (m, 3 H), 4.65 (tt, 1 H, J = 12, 4.8 Hz), 3.79 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 3.16 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.69 (dc, 2 H, J = 4, 12 Hz), 1.96 (d, 2 H, J = 12 Hz), CL-EM: t.r. 2.68 min, m/z 403 (M+1).
En la etapa 1-3 durante el curso de la síntesis se obtuvo 1-(1-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil(hidroxiimino)metil)piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (compuesto 282; CL-EM: t.r. 2.20 min, m/z 423 (M+1)).
Ejemplo 29
Síntesis de éster terc-butílico de ácido 2-(2-oxo-3-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético (compuesto 291)
Una solución de 1-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (compuesto 281,67 mg, 0.171 mmol), éster terc-butílico de ácido bromoacético (50 mg, 0.256 mmol) e hidruro de sodio al 60% (10.4 mg, 0.256 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió solución salina saturada, operación seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice líquida preparativa (hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (86.6 mg).
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) 57.55 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.43 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.13 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.65 (tt, 1 H, J = 12, 4.8 Hz), 4.55 (s, 2 H), 3.77 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 3.15 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.70 (dc, 2 H, J = 4, 12 Hz), 1.96 (d, 2 H, J = 12 Hz), 1.46 (s, 9 H), CL-EM: t.r. 3.25 min, m/z 517 (M+1).
Ejemplo 30
Síntesis de ácido 2-(2-oxo-3-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético (compuesto 301)
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(2-oxo-3-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético (compuesto 291, 78.3 mg) en dimetil éter (DME, 5 ml) y se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 ml), operación seguida de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua purificada y se secaron para proporcionar el compuesto del título (50.8 mg).
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.06 - 8.11 (m, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.84 (t, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.06 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 4.60 (s, 2 H), 4.50 (tt, 1 H, J = 12, 4 Hz), 3.12 (t, 2 H, J = 12 Hz), 2.55 - 2.68 (m, 2 H), 1.84 (d, 2 H, J = 12 Hz), CL-EM: t.r. 2.65 min, m/z 461 (M+1).
Ejemplo 31
Síntesis de 3-(4-(2-cloropiridin-3-il)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 311)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 14, excepto que se usó 1-(2-cloropiridin-3-il)piperazina en lugar de 1-(piridin-2-il)piperazina. CL-EM: t.r. 2.60 min, m/z 315 (M+1).
Ejemplo 32
Síntesis de 3-(4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 321)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 14, excepto que se usó 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina en lugar de 1-(piridin-2-il)piperazina. CL-EM: t.r. 2.89 min, m/z 315 (M+1).
Ejemplo 33
Síntesis de 3-(4-(3,5-didorofenil)piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (compuesto 331)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 17, excepto que se usó 1-(3,5-didorofenil)piperazina en lugar de 1-(2,4-diclorofenil)piperazina. CL-EM: t.r. 3.40 min, m/z 348 (M+1)Ejemplo 34
Síntesis de 5-cloro-6-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-4-il)nicotinato de metilo (compuesto 341)
Etapa 34-1
Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (618 mg, 2 mmol), ácido 5,6-dicloronicotínico (384 mg, 2 mmol), carbonato potásico (691 mg, 5 mmol) y dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (140 mg, 0.2 mmol) a una mezcla de dimetoxietano, etanol y agua (proporción en volumen 1:1:1) (12 ml), y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa al 10% de hidrogenosulfato de potasio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice diol (5% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar 696 mg de ácido 1'-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-5-carboxílico (rendimiento: 103%).
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.95 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.25 -6.33 (m, 1 H), 4.02 -4.08 (m, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H)
CL-EM: t.r. 2.78 min, m/z 284 (M+1-C4H8).
Etapa 34-2
Se añadió ácido 1'-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-5-carboxílico (696 mg, 2 mmol) a metanol (5 ml). Posteriormente, se añadió cloruro de tionilo en exceso y la mezcla se calentó a 45 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró para proporcionar clorhidrato de 3-cloro-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo. El clorhidrato de 3-cloro-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo obtenido se usó en la etapa siguiente sin purificación.
CL-EM: t.r. 1.55 min, m/z 253 (M+1).
Etapa 34-3
Se disolvió clorhidrato de 3-cloro-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo (322 mg, 1.114 mmol) en metanol (5 ml) y se añadió Pd/C (53 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La CL/EM confirmó la formación de clorhidrato de 5-cloro-6-(piperidin-4-il)nicotinato de metilo (1.114 mmol) en el líquido de reacción. El producto de reacción se filtró con Celite para eliminar el Pd/C. El filtrado se concentró y se usó en la reacción siguiente.
CL-EM: t.r. 1.57 min, m/z 255 (M+1).
Etapa 34-4
Se añadieron el concentrado que contenía clorhidrato de 5-cloro-6-(piperidin-4-il)nicotinato de metilo (1.114 mmol) y trietilamina (0.621 ml, 4.46 mmol) a DMF (3 ml) para preparar un primer líquido. Se añadieron 1.114 mmol de cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-(trifluorometil)bencimidoílo a<d>M<f>para preparar un segundo líquido (0.88235 mmol/ml en DMF). La cantidad total del segundo líquido se añadió a temperatura ambiente a la cantidad total del primer líquido y la mezcla se agitó durante la noche. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 12 mg de 5-cloro-6-(1-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)(hidroxiimino)metil)piperidin-4-il)nicotinato de metilo (compuesto 342) como una mezcla E/Z.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 89.48 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.59 - 7.73 (m, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.54 (d ancho, 1 H, J = 14.8 Hz), 3.37 - 3.49 (m, 2 H), 2.75 -2.89 (m, 2 H), 1.65 - 1.85 (m, 4 H).
CL-EM: t.r. 3.49 min, m/z 460 (M+1).
Etapa 34-5
Se añadieron 5-cloro-6-(1-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)(hidroxiimino)metil)piperidin-4-il)nicotinato de metilo (12 mg) y ácido p-toluenosulfónico (1 mg) a DMSO (1 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. Se añadió a la misma diazabicicloundeceno (DBU; 100 pl) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 90 minutos. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 7.7 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 89.04 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.31 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.06 (dd, 1 H, J = 2.8, 6.4 Hz), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.64 (d ancho, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.06 (t ancho, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.04 (dc, 2 H, J = 3.2, 11.6 Hz), 1.91 (d ancho, 2 H, J = 10.4 Hz).
CL-EM: t.r. 4.08 min, m/z 440 (M+1).
Ejemplo 35
Síntesis de ácido 5-cloro-6-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-4-il)nicotínico (compuesto 351)
Se añadió 5-doro-6-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-4-il)nicotinato de metilo (compuesto 341; 7.7 mg) a dimetil éter (DME; 1 ml). Posteriormente, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (0.2 ml). El polvo resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar 3.1 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.94 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.18 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.03 (dd, 1 H, J = 2.8, 6.4 Hz), 7.77 - 7.83 (m, 2 H), 3.60 (d ancho, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 3.02 (t ancho, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.02 (dc, 2 H, J = 3.2, 12.4 Hz), 1.86 (d ancho, 2 H, J = 11.2 Hz).
CL-EM: t.r. 3.66 min, m/z 426 (M+1).
Ejemplo 36
Síntesis de 3-(4-(2-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol (compuesto 361)
Etapa 36-1
Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (309 mg, 1 mmol), 1-cloro-2-yodobenceno (238 mg, 1 mmol), carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mmol) y dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (70.2 mg, 0.1 mmol) a una mezcla de dimetoxietano y agua (relación en volumen 2:1) (12 ml) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa al 10% de hidrogenosulfato de potasio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 287.2 mg de 4-(2-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (rendimiento: 98%).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 57.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 5.62 - 5.72 (ancho, 1 H), 4.02 - 4.08 (ancho, 2 H), 3.60 - 3.66 (t ancho, 2 H, J = 5.4 Hz), 2.41 - 2.48 (ancho, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
CL-EM: t.r. 3.77 min, m/z 238 (M+1-C4H8).
Etapa 36-2
Se añadió 4-(2-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (280.5 mg) a ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (5 ml) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró para proporcionar clorhidrato de 4-(2-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. El clorhidrato de 4-(2-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: t.r. 1.75 min, m/z 194 (M+1).
Etapa 36-3
Se añadieron clorhidrato de 4-(2-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (115 mg, 0.5 mmol) y trietilamina (0.209 ml, 1.5 mmol) a DMF (3 ml) para preparar un primer líquido. Se añadieron 0.5 mmol de cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-(trifluorometil)bencimidoílo a DMF para preparar un segundo líquido (0.88235 mmol/ml en DMF). Se añadió la cantidad total del segundo líquido a temperatura ambiente a la cantidad total del primer líquido y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para proporcionar 158.5 mg de oxima de (4-(2-clorofenil)-3.6- dihidropiridin-1(2H)-il)(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)metanona (compuesto 362) como una mezcla E/Z. Se tomaron 80 mg de la mezcla para su uso en la siguiente reacción y el resto se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar oxima de E-(4-(2-clorofenil)-3.6- dihidropiridin-1(2H)-il)(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)metanona (compuesto 362(E)) y su isómero Z (compuesto 362(Z)).
Oxima de (E)-(4-(2-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)metanona (27.6 mg, Rf = 0.56)
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 87.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H), 6.25 (s ancho, 1 H), 5.69 (m ancho, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 3.17 - 3.31 (m, 2 H), 2.33 - 2.49 (m, 2 H).
CL-EM: t.r. 3.41 min, m/z 399 (M+1).
Oxima de (Z)-(4-(2-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)metanona (17.1 mg, Rf = 0.34)
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 87.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 6.25 (s ancho, 1 H), 5.62 (m ancho, 1H), 3.91 -4.15 (m, 2 H), 3.50 -3.58 (m, 2 H), 2.45 -2.51 (m, 2 H).
CL-EM: t.r. 3.49 min, m/z 399 (M+1).
Etapa 36-4
Se añadieron oxima de (4-(2-clorofenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)metanona (compuesto 362, una mezcla de isómeros E y Z; 80 mg, 0.2 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (2 mg) a DMSO (1 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 30 minutos. Se añadió DBU (100 pl) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 90 minutos. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 67.6 mg del compuesto del título (rendimiento: 89%).
RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 87.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.19 - 7.28 (m, 3 H), 5.79 - 5.83 (m, 1 H), 4.05 (dd, 2 H, J = 6, 2.8 Hz), 3.53 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.67 - 2.72 (m, 2 H).
CL-EM: t.r. 4.22 min, m/z 379 (M+1).
Ejemplo 37
Síntesis de 5-cloro-6-(2-oxo-4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotinato de etilo (compuesto 371)
Etapa 37-1
Se añadieron 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2.0 g, 9.99 mmol), 5,6-didoronicotinato de etilo (2.3 g, 10.45 mmol), carbonato de cesio (6.51 g, 19.98 mmol), xantphos (578 mg, 0.999 mmol) y PD2(dba)3 (457 mg, 0.499 mmol) a tolueno (20 ml) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2.67 g de 4-(3-cloro-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (rendimiento: 70%).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 59.05 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 4.43 (c, 2 H, J = 7.2 Hz), 4.20 - 4.35 (m, 2 H), 4.05 (m ancho, 1 H), 3.84 (m ancho, 2 H), 3.61 (m ancho, 1 H), 1.50 (s, 9 H), 1.41 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
CL-EM: t.r. 2.82 min, m/z 328 (M+1).
Etapa 37-2
Se añadió 4-(3-cloro-5-(etoxicarbonil)piridin-2-il)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (369 mg, 0.961 mmol) a una mezcla de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró hasta sequedad para proporcionar clorhidrato de 5-cloro-6-(2-oxopiperazin-1-il)nicotinato de etilo. El residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.21 (ancho, 1 H), 7.08 (ancho, 1 H), 4.06 (ancho, 2 H), 3.63 (c, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.89 - 3.42 (m ancho, 4 H), 0.61 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
CL-EM: t.r. 1.37 min, m/z 284 (M+1).
Etapa 37-3
Se añadieron clorhidrato de 5-cloro-6-(2-oxopiperazin-1-il)nicotinato de etilo (296 mg, 0.925 mmol) y trietilamina (0.515 ml, 3.7 mmol) a DMF (6 ml) para preparar un primer líquido. Se añadieron 0.925 mmol de cloruro de 2-fluoro-N-hidroxi-6-(trifluorometil)bencimidoílo a DMF para preparar un segundo líquido (0.88235 mmol/ml en DMF). El segundo líquido se añadió a temperatura ambiente al primer líquido y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió una solución acuosa de KHSO4 al 10% a la solución de reacción, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO3y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar (Z)-5-cloro-6-(4-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)(hidroxiimino)metil)-2-oxopiperazin-1-il)nicotinato de etilo (compuesto 372(Z)) (262.3 mg, Rf = 0.4, hexano/acetato de etilo 1:1) (rendimiento: 58%).
RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 59.00 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.38 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.17 (ancho, 0.5 H), 7.54 -7.58 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 4.42 (c, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.58 - 4.30 (ancho, 4.5 H), 1.40 (t, 3 H, J = 7.2 Hz). CL-EM: t.r. 2.61 min, m/z 489 (M+1).
Etapa 37-4
Se añadieron (Z)-5-doro-6-(4-((2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)(hidroxiimino)metil)-2-oxopiperazin-1-il)nicotinato de etilo (compuesto 372(Z); 128.8 mg) y ácido p-toluenosulfónico (10 mg) a DMSO (2 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. A la misma se le añadió DBU (910 ^l) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, operación seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, Rf = 0.4, hexano/acetato de etilo 1:1).
RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 59.04 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 1.6, 7.2 Hz), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 4.44 (c, 2 H, J = 7.2 Hz), 4.15 -4.35 (m ancho, 3 H), 3.72 - 3.82 (m, 3 H), 1.43 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
CL-EM: t.r. 2.66 min, m/z 441 (M+1).
Ejemplo 38
Síntesis de ácido 5-cloro-6-(2-oxo-4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotínico (compuesto 381)
Se añadió 5-cloro-6-(2-oxo-4-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)piperazin-1-il)nicotinato de etilo (compuesto 371; 45 mg) a DME (2 ml). Además, se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró a presión reducida y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N (2 ml). El polvo resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar 18.3 mg del compuesto del título.
RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) 58.96 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.10 -8.16 (m, 1 H), 7.86 -7.89 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 3 H), 3.62 - 3.75 (m, 3 H).
CL-EM: t.r. 2.66 min, m/z 441 (M+1).
Ejemplo 39
Síntesis de 3-cloro-4-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoato de metilo (compuesto 391)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 36, excepto que se usó 4-bromo-3-clorobenzoato de metilo en lugar de 1-cloro-2-yodobenceno.
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 58.05 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.83 (m, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.87 (dd, 1 H, J = 3.6, 8.0 Hz), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.51 - 3.58 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.86 - 1.95 (m, 1 H).
CL-EM: t.r. 3.72 min, m/z 437 (M+1).
Ejemplo 40
Síntesis de ácido 3-cloro-4-(1 -(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoico (compuesto 401)
El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento del ejemplo 38, excepto que se usó 3-cloro-4-(1-(4-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoato de metilo (compuesto 391) en lugar del Compuesto 371.
RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 58.13 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J = 2, 7.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.39 (d, 1 H, J = 8 Hz), 5.87 - 5.91 (m, 1 H), 4.05 - 4.09 (m, 2 H), 3.54 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.68 -2.73 (m, 2 H).
CL-EM: t.r. 3.40 min, m/z 423 (M+1).
Ejemplo de ensayo 1
Ensayo de calcio utilizando células HEK293 que han expresado transitoriamente el canal TRPC
1. Introducción y expresión en células del canal TRPC
Se introdujo un gen TRPC6 en células HEK293 (células derivadas de riñón fetal humano) mediante lipofección y el canal TRPC6 se expresó en la membrana celular. Específicamente, se introdujo el ADN plasmídico de TRPC6 (pCI-neo; Promega Corporation) en células HEK293 usando un reactivo de lipofección y después se cultivaron a 37 °C durante 24 a 48 horas para que expresaran el canal TRPC6 en la membrana celular. De la misma manera, se cultivaron células HEK293 en las que se introdujo el gen TRPC3 y se expresó el canal TRPC3 en la membrana celular.
2. Medición de cambios en la concentración de iones calcio en células que expresan TRPC
Las células cultivadas se despegaron con tripsina y se sembraron de nuevo en un cubreobjetos de vidrio, y a continuación se cultivaron de nuevo las células a 37 °C durante 3 horas. Se añadió al medio un indicador de calcio Fura-2 AM y las células se cultivaron a 37 °C durante 30 minutos para permitir a las células incorporar el indicador. Para la solución extracelular se prepararon una solución que contiene Ca2+ y una solución desprovista de Ca2+. Solución que contiene Ca2+: CaCh 2 mM, NaCl 132 mM, KCl 4 mM, MgCh 1 mM, glucosa 5 mM, HEPES 5 mM (pH 7.4)
Solución desprovista de Ca2+: NaCl 132 mM, KCl 4 mM, MgCh 1 mM, glucosa 5 mM, HEPES 5 mM (pH 7.4) Después de añadir las células a la solución que contiene Ca2+, se realizó la siguiente operación mientras se medía la intensidad de fluorescencia (510 nm) de Fura-2 a temperatura ambiente con un aparato ARGUS CA-20 (Hamamatsu Photonics K.K.) a lo largo del tiempo.
0 minutos: las células que expresan TRPC3 o las células que expresan TRPC6 se disponen en una cámara de medición que contiene la solución que contiene Ca2+.
Después de 30 segundos: la solución que contiene Ca2+ se reemplaza por la solución desprovista de Ca2+. Después de 1 minuto: se añade una cantidad predeterminada de un compuesto de ensayo a la solución desprovista de Ca2+.
Después de 3 minutos: se añade carbacol (100<j>M) a la solución desprovista de Ca2+.
Después de 7 minutos: la solución desprovista de Ca2+ se reemplaza por solución que contiene Ca2+ que contiene un compuesto de ensayo y carbacol (100 j M).
Después de 15 minutos: finaliza la medición.
Se usó el compuesto 011 como compuesto de ensayo y la cantidad del compuesto de ensayo añadida fue 0.01, 0.1, 0.5, 1.0, 5.0, 10 o 50 j M. Para el control, se usó Dm So al 0.1% en lugar del compuesto de ensayo. El carbacol (cch) es un reactivo activador del canal TRPC. La aplicación de carbacol a las células abre el canal TRPC y permite que una gran cantidad de Ca2+ presente en la solución extracelular fluya al interior de las células. El Fura-2 AM presenta una alta permeabilidad en la membrana celular debido a la presencia de un grupo AM (grupo acetoximetilo) y, por lo tanto, se incorpora fácilmente al interior de las células. El grupo AM se hidroliza en las células para proporcionar Fura-2. Por lo tanto, el Fura-2 puede formar un quelato con Ca2+ y asimismo es poco probable que se escape de las células debido a la pérdida del grupo AM.
Las figuras 1 y 2 ilustran los resultados de la medición en las células que expresan TRPC6 y en las células que expresan TRPC3 mediante la toma de imágenes de calcio. La concentración de Ca2+ en las células aumentó debido a la adición de carbacol (cch) de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 280 nM (TRPC6, figura 1) o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 350 nM (TRPC3, figura 2) en el control (DMSO). Sin embargo, con el compuesto de ensayo (compuesto 011), la concentración de Ca2+ aumentó solo de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 140 nM (TRPC6, figura 1) o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 180 nM (TRPC3, figura 2), lo que indica que se suprimió la activación de los canales TRPC6 y TRPC3. Las curvas de concentraciónrespuesta preparadas a partir de los resultados de la medición indican que la CI50 para la inhibición de los canales TRPC6 y TRPC3 es 4.6 j M (TRPC6) y 0.7 j M (TRPC3).
Ejemplo de ensayo 2
Ensayo de calcio utilizando células HEK293 que han expresado transitoriamente el canal TRPC6
De la misma manera que en el ejemplo de ensayo 1, la concentración máxima de iones calcio se midió después de 7 minutos desde el inicio de la medición (es decir, después de la sustitución por la solución que contiene Ca2+) utilizando células que expresan TRPC6 preparadas de la misma forma que en el ejemplo de ensayo 1, excepto que se usaron concentraciones 10 pM de Pyr 4 y 10 pM de compuesto 011, 031, 041 o 191 (compuesto de ensayo). El valor promedio de las concentraciones de iones calcio hasta 30 segundos después del inicio de la medición (el valor inicial de la concentración de iones calcio) se restó de la concentración máxima de iones calcio y se determinó que el valor calculado era la cantidad de aumento de iones calcio. La figura 3 ilustra los resultados. La figura 3 muestra la cantidad de aumento de iones calcio con respecto a la cantidad de aumento de iones calcio en el control (DMSO), que se tomó como 100%. Las disminuciones en iones calcio que fluyen al interior de las células debidas a la adición de los compuestos de ensayo indican que se suprimió la activación del canal TRPC6.
Ejemplo de ensayo 2-1
Ensayo de calcio utilizando células HEK293 que han expresado transitoriamente el canal TRPC6
La concentración de iones calcio se midió de la misma manera que en el ejemplo de ensayo 2, excepto que se usó una concentración 10 pM del compuesto 011, 361, 362(E), 362(Z), 371, 372(Z), 381 o 401 (compuesto de ensayo) y no se utilizó Pyr 4, determinando así la cantidad de aumento de iones calcio. La tabla 2 ilustra la cantidad de aumento de iones calcio para cada compuesto de ensayo con respecto a la cantidad de aumento de iones calcio en el control (DMSO), que se tomó como 100%.
Tabla 2
Número de compuesto
011 361 362(E) 362(Z) 371 372(Z) 381 401 Concentración de Ca2+ 21% 72% 65% 54% 61% 72% 57% 19%
Las disminuciones en los iones calcio que fluyen al interior de las células debidas a la adición de los compuestos de ensayo indican que se suprimió la activación del canal TRPC6.
Ejemplo de ensayo 3
Ensayo de calcio utilizando células HEK293 que han expresado transitoriamente el canal TRPC6
De la misma manera que en el ejemplo de ensayo 2, se midió la concentración de iones calcio, excepto que se usaron concentraciones 10 pM de Pyr 4 y 10 pM de compuesto 202(E), 061 o 071 (compuesto de ensayo), y se usó ATP como un reactivo activador del canal TRPC en lugar de carbacol, determinando así la cantidad de aumento de iones calcio. La figura 4 ilustra los resultados. La figura 4 muestra la cantidad de aumento de iones calcio con respecto a la cantidad de aumento de iones calcio en el control (DMSO), que se tomó como 100%. Las disminuciones en iones calcio que fluyen al interior de las células debidas a la adición de los compuestos de ensayo indican que se suprimió la activación del canal TRPC6.
Ejemplo de ensayo 4
Evaluación electrofisiológica utilizando células HEK293 que han expresado transitoriamente el canal TRPC6 La evaluación se realizó utilizando células que expresan TRPC6 cultivadas de la misma manera que en el ejemplo de ensayo 1. Las células transfectadas se dispusieron en una cámara colocada en un microscopio y la corriente de TRPC6 se midió con un electrodo de parche de vidrio (5 a 10 MQ) en modo de célula completa. La solución extracelular y la solución intracelular utilizadas en esta evaluación se enumeran a continuación.
Solución extracelular: NaCl 140 mM, KCl 5 mM, CaCh 1 mM, MgCh 1.2 mM, glucosa 10 mM, HEPES 10 mM (pH 7.4) Solución intracelular: CsOH 120 mM, aspartato 120 mM, CsCl 20 mM, MgCh 2 mM, CaCh 1.5 mM, EGTA 5 mM, glucosa 10 mM, HEPES 10 mM, ATP-Na 2 mM, GTP 0.1 mM (pH 7.4)
El potencial de retención se fijó en -50 mV. La corriente TRPC se provocó mediante la adición de carbacol (100 pM) a las células. Se realizó una evaluación del cambio en la corriente provocado por la adición de una concentración 30 pM de un compuesto de ensayo (compuesto 011) a las células durante 30 segundos después de 20 segundos de la adición de carbacol.
La figura 5 ilustra los resultados del ejemplo de ensayo 4 (el efecto del compuesto 011 sobre la corriente TRPC6 provocada por carbacol: cch). El gráfico de la izquierda de la figura 5 ilustra una traza de -50 mV. El gráfico de la derecha de la figura 5 ilustra las curvas características de corriente-voltaje medidas aplicando ondas de rampa (voltaje lineal de -100 a 100 mV) durante aproximadamente un segundo en los puntos indicados por "a" y "b" en el gráfico de la izquierda. La disminución significativa en la cantidad de corriente observada después de la adición del compuesto de ensayo indica un efecto de supresión de la activación del canal TRPC6 provocado por la adición del compuesto de ensayo.
Ejemplo de ensayo 5
Experimento de evaluación de la inhibición de la fibrosis 1: inmunotransferencia Western y observación de la morfología celular
La expresión de a-actina del músculo liso (a-SMA) en fibroblastos se evaluó mediante inmunotransferencia Western. Se aislaron fibroblastos dérmicos de ratones de 1 a 3 días de edad y se sembraron 2.5*105 células en una placa de 12 pocillos. Después de 24 horas, el medio se reemplazó por un medio desprovisto de suero bovino fetal y las células se cultivaron durante otras 24 horas. A continuación, se añadieron 10 ng/ml de factor de crecimiento transformante p1 (TGFp1) y las células se cultivaron durante 48 horas. Al mismo tiempo que se añadió TGFp1, asimismo se añadieron un compuesto de ensayo (compuesto 011) a una concentración predeterminada (0.1|jM, 1|jM, 10|jM) y una concentración 10 jiM de Pyr 2 o DMSO (control de disolvente). La morfología de las células cultivadas se observó con un microscopio de fluorescencia todo en uno (Keyence BZ-X700; aumento: 20 veces). Las células cultivadas se disolvieron en un tampón de lisis (NaCl 140 mM, Tris-HCl 20 mM, pH 7.8, Triton-X100 al 1%, desoxicolato de sodio al 0.05%, SDS al 0.1%, EDTA 2 mM, cóctel inhibidor de proteinasa) y se separaron mediante SDS-PAGE, y a continuación se realizó la detección de a-SMA utilizando el anticuerpo anti-a-SMA (Sigma) como anticuerpo primario y el anticuerpo IgG antirratón (señalización celular) fusionado con peroxidasa de rábano picante como anticuerpo secundario.
La figura 6 ilustra los resultados de la inmunotransferencia Western. La figura 6 muestra que el compuesto de ensayo (especialmente 10<ji>M) y Pyr 2 tenían una coloración más clara del anticuerpo a-SMA en comparación con el control (TGFp1+ en DMSo ), lo que indica que el compuesto de ensayo inhibía de forma potente la expresión de a-SMA inducida por TGFp1.
Adicionalmente, la observación microscópica confirmó que, si bien la adición de Pyr 2 provocó el alargamiento celular, la adición del compuesto de ensayo no provocó ningún cambio en la morfología celular ni ningún daño celular.
Ejemplo de ensayo 6
Experimento de evaluación de la inhibición de la fibrosis 2: tinción inmunofluorescente
De la misma manera que en el ejemplo de ensayo 5, se aislaron fibroblastos dérmicos de ratones y se colocó un cubreobjetos de vidrio esterilizado (diámetro: 12 mm) en una placa de 12 pocillos. Sobre el cubreobjetos de vidrio se sembraron y se cultivaron 2.5*105 células. Después de 24 horas, el medio se reemplazó por un medio desprovisto de suero bovino fetal y las células se cultivaron durante otras 24 horas. Por separado, se aislaron fibroblastos cardiacos de ratas de 1 a 2 días de edad y se trataron de la misma manera que los fibroblastos dérmicos. A continuación, se añadieron 10 ng/ml de TGFp1 a los fibroblastos dérmicos y 2 ng/ml de TGFp2 a los fibroblastos cardiacos, y después se cultivaron las células durante 48 horas. Al mismo tiempo que se añadió TGFp, asimismo se añadió una concentración 10 jiM de un compuesto de ensayo (compuesto 011) y 10 jiM de Pyr 2 (inhibidor convencional) o DMSO (control de disolvente). Por separado, asimismo se prepararon células cultivadas a las que se le añadió solución salina tamponada con fosfato (PBS) desprovista de TGFp. Después del cultivo, las células se inmovilizaron con paraformaldehído al 4% y después se permeabilizaron con solución salina tamponada con tris (TBS) (pH 7.4) que contenía Triton-X100 al 0.5%. Después de bloquear con albúmina sérica bovina al 1%, se detectó a-SMA utilizando un anticuerpo anti-a-SMA (Sigma) como anticuerpo primario y un anticuerpo anti-IgG de ratón (Molecular Probes) fusionado con Alexa 488 como anticuerpo secundario, y se tomó una imagen utilizando un microscopio de fluorescencia (Keyence) con un objetivo de 20x. El brillo de fluorescencia promedio (intensidad de fluorescencia/píxel) por área celular se calculó y se analizó utilizando el programa informático Image J.
La figura 7 y la figura 8 ilustran los resultados de la tinción fluorescente (figura 7: fibroblastos dérmicos; figura 8: fibroblastos cardiacos). En ambos tipos de células, el tratamiento con TGFp potenció la expresión de a-SMA fibrosa. El compuesto 011 suprimió casi por completo la expresión de a-SMA inducida por TGFp, sustancialmente de la misma manera que con Pyr2.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto representado por la fórmula (1):
    en el que A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente; B es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; zzzzz'ies un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o zzzzzz.dezzzzzies un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno; cada R1 representa independientemente alquilo Ci-C8 lineal o ramificado o alquilo Ci-C8 que contiene una estructura cíclica, o dos R1 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o dos R1 pueden estar unidos entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y; p es 0, 1 o 2; o (R1)p es oxo; o una sal del mismo; en el que en la fórmula (1), el esqueleto de bencisoxazol o de bencisotiazol está sustituido en la posición 4 o un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en el compuesto 111, el compuesto 121, el compuesto 131, el compuesto 141, el compuesto 151, el compuesto 161, el compuesto 171, el compuesto 311, el compuesto 321 y el compuesto 331, todos los cuales están representados por las estructuras siguientes,
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, o sal del mismo en el que en la fórmula (1), B es un arilo monocíclico sustituido opcionalmente o un heteroarilo que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, o sal del mismo, en el que en la fórmula (1), A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los A-1 a A-16 siguientes: A-1) halógeno, A-2) hidroxilo, A-3) nitro, A-4) ciano, A-5) carboxilo, A-6) amino sustituido opcionalmente, A-7) amino cíclico sustituido opcionalmente, A-8) alquilo CrCs lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alquilo CrCs que contiene una estructura cíclica, A-9) alcoxi C1-C8 lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alcoxi C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-10) alcoxicarbonilo C1-C8 lineal o ramificado o alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-11) alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica o alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente, A-14) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-15) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente, y A-16) tetrazolilo.
  4. 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal del mismo, en el que en la fórmula (1), B es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico, el arilo monocíclico está sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-1 a B-16 siguientes, y el heteroarilo monocíclico o bicíclico está sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-1 a B-17 siguientes: B-1) halógeno, B-2) hidroxilo, B-3) nitro, B-4) ciano, B-5) carboxilo B-6) amino sustituido opcionalmente, B-7) amino cíclico sustituido opcionalmente, B-8) alquilo Ci-Cs lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-9) alcoxi Ci-Ca lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alcoxi Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-10) alcoxicarbonilo Ci-Ca lineal o ramificado o alcoxicarbonilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-11) alquilsulfonilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilsulfonilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica o alquilsulfonilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilsulfonilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-i3) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente, B-i4) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-i5) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente, B-i6) tetrazolilo y B-i7) oxo.
  5. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones i a 3, o sal del mismo, en el que en la fórmula (i), B es piridilo sustituido o fenilo sustituido, en el que por lo menos uno de los átomos de carbono en posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina o de benceno está sustituido.
  6. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones i a 4, o sal del mismo, en el que en la fórmula (i), A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi Ci-Ca lineal o ramificado o alcoxi Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, y alquilo Ci-Ca lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica; B es piridilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en B-i, B-5,<b>-8, B-i0, B-i2 y B-i3: B -i) halógeno, B-5) carboxilo, <b>-8) alquilo Ci-Ca lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-i0) alcoxicarbonilo Ci-Ca lineal o ramificado o alcoxicarbonilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-i2) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica o alquilsulfonilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilsulfonilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, y B-i3) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente; y cada R1 representa independientemente alquilo C1-C3, o dos R1 están unidos entre sí para formar un grupo metileno, un grupo dimetileno o un grupo trimetileno, o (R1)p es oxo.
  7. 7. Compuesto representado por la fórmula (1A):
    Z es un átomo de nitrógeno o CH; Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; zzzzzzde es un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o zzzzz-z.de es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno; cada R11 representa independientemente metilo o etilo, o dos R11 pueden estar unidos entre sí para formar una estructura reticulada mediante metileno, dimetileno o trimetileno; p es 0, 1 o 2 ; o (R11)p es oxo; R21, R22 y R23 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; y R31, R32 y R33 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido con halógeno o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, metilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C8 lineal o ramificado o alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, monometilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo; o una sal del mismo.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 7, o sal del mismo, en el que en la fórmula (1A), R21 es cloro o trifluorometilo, R22 y R23 son cada uno un átomo de hidrógeno, R31 es un átomo de cloro, R32 es un átomo de hidrógeno, y R33 es un átomo de hidrógeno, carboxilo, o alcoxicarbonilo C1-C8 lineal o ramificado o alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica.
  9. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en el compuesto 011, el compuesto 021, el compuesto 031, el compuesto 041, el compuesto 061, el compuesto 071, el compuesto 081, el compuesto 091, el compuesto 101, el compuesto 111, el compuesto 121, el compuesto 131, el compuesto 141, el compuesto 151, el compuesto 161, el compuesto 171, el compuesto 191, el compuesto 221, el compuesto 281, el compuesto 311, el compuesto 321, el compuesto 331, el compuesto 341, el compuesto 351, el compuesto 361, el compuesto 371, el compuesto 381, el compuesto 391 o el compuesto 401, todos los cuales están representados por las estructuras siguientes,
    o una sal del mismo.
  10. 10. Compuesto representado por la fórmula (2A):
    en el que Z es un átomo de nitrógeno o CH; Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; es un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno; cada R11 representa independientemente metilo o etilo, o dos R11 pueden estar unidos entre sí para formar una estructura reticulada por medio de metileno, dimetileno, o trimetileno; p es 0, 1 o 2; o (R11)p es oxo; R21, R22 y R23 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; y R31, R32 y R33 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido con halógeno o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, metilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C8 lineal o ramificado o alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, monometilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo; o una sal del mismo.
  11. 11. Compuesto representado por la fórmula (2B):
    en el que A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente; B es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; G1 es halógeno, alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halógeno o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, o bencenosulfonilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica o nitro; Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; zzzzzzde = ^ Y es un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o zzzzzz.de ^ ^ Y es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno; cada R1 representa independientemente alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, o dos R1 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o dos R1 pueden estar unidos entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y; p es 0, 1 o 2; o (R1)p es oxo; o una sal del mismo.
  12. 12. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo.
  13. 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para la utilización en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6.
  14. 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que la enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6 es fibrosis, hipertrofia cardiaca, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), síndrome de Williams, nefropatía crónica, hipertensión pulmonar o enfermedad de Alzheimer.
  15. 15. Regulador o inhibidor de TRPC3 y/o TRPC6 que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo.
  16. 16. Compuesto para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6, estando representado dicho compuesto por la fórmula (1):
    en el que A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente; B es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Y es un átomo de nitrógeno; zzzzzzde ^ ^ Y es un enlace sencillo; o zzzz z jz.de es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno; cada R1 representa independientemente alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, o dos R1 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o dos R1 pueden estar unidos entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y; p es 0, 1 o 2; o (R1)p es oxo; o una sal del mismo, en el que la enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6 es fibrosis, hipertrofia cardiaca, distrofia muscular, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), síndrome de Williams, nefropatía crónica o hipertensión pulmonar; en la fórmula (1), A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los A-1, A-3 a A-8 y A-10 a A-16 siguientes: A-1) halógeno, A-3) nitro, A-4) ciano, A-5) carboxilo, A-6) amino sustituido opcionalmente, A-7) amino cíclico sustituido opcionalmente, A-8) alquilo Ci-Ca lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, A-10) alcoxicarbonilo Ci-Ca lineal o ramificado o alcoxicarbonilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, A-11) alquilsulfonilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilsulfonilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, A-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica o alquilsulfonilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilsulfonilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, A -i3 ) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente, A -i4 ) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo Ci-Ca lineal o ramificado o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, A -i5 ) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente, y A -i6 ) tetrazolilo. en la fórmula (i), B es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico, el arilo monocíclico está sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-i a B -i6 siguientes, y el heteroarilo monocíclico o bicíclico está sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-i a B-i7 siguientes: B -i) halógeno, B-2) hidroxilo, B-3) nitro, B-4) ciano, B-5) carboxilo B-6) amino sustituido opcionalmente, B-7) amino cíclico sustituido opcionalmente, B-a) alquilo Ci-Ca lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alquilo Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, B-9) alcoxi Ci-Ca lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alcoxi Ci-Ca que contiene una estructura cíclica, 6a B-10) alcoxicarbonilo C<1>-C<8>lineal o ramificado o alcoxicarbonilo C<1>-C<8>que contiene una estructura cíclica, B-11) alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica o alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente, B-14) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-15) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente, B-16) tetrazolilo y B-17) oxo.
  17. 17. Compuesto para la utilización según la reivindicación 16, en el que en la fórmula (1), el esqueleto de bencisoxazol o bencisotiazol está sustituido en la posición 4.
  18. 18. Compuesto para la utilización según la reivindicación 16 o 17, en el que en la fórmula (1), B es piridilo sustituido o fenilo sustituido, en el que por lo menos uno de los átomos de carbono en las posiciones orto con respecto al átomo de carbono unido a Y en el anillo de piridina o de benceno está sustituido.
  19. 19. Compuesto para la utilización según la reivindicación 16, en el que en la fórmula (1), A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-C8 lineal o ramificado o alcoxi C1-C8 que contiene una estructura cíclica, y alquilo C1-C8 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica; y B es piridilo o fenilo, cada uno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en B-1, B-5, B-8, B-10, B-12 y B-13: B-1) halógeno, B-5) carboxilo, B-8) alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-10) alcoxicarbonilo C1-C8 lineal o ramificado o alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica o alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, y B-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente; y cada R1 representa independientemente alquilo C1-C8, o dos R1 están unidos entre sí para formar un grupo metileno, un grupo dimetileno o un grupo trimetileno, o (R1)p es oxo.
  20. 20. Compuesto para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6, estando representado dicho compuesto por la fórmula (2):
    en el que A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente; B es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; Y es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; es un enlace sencillo o doble cuando Y es un átomo de carbono, o es un enlace sencillo cuando Y es un átomo de nitrógeno; cada R1 representa independientemente alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, o dos R1 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo espiro o una estructura reticulada, o dos R1 pueden estar unidos entre sí para formar un heterociclo fusionado saturado junto con átomos de nitrógeno y de carbono que constituyen un anillo que contiene Y; p es 0, 1 o 2; o (R1)p es oxo; o una sal del mismo, en el que la enfermedad relacionada con TRPC3 y/o TRPC6 es fibrosis, hipertrofia cardiaca, distrofia muscular, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), síndrome de Williams, nefropatía crónica o hipertensión pulmonar; en la fórmula (2), A es un anillo de benceno sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los A-1, A-3 a A-8 y A-10 a A-16 siguientes: A-1) halógeno, A-3) nitro, A-4) ciano, A-5) carboxilo, A-6) amino sustituido opcionalmente, A-7) amino cíclico sustituido opcionalmente, A-8) alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-10) alcoxicarbonilo C1-C8 lineal o ramificado o alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-11) alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica o alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, A-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente, A-14) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C<1>-C<8>lineal o ramificado o alquilo C<1>-C<8>que contiene una estructura cíclica, A-15) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente y A-16) tetrazolilo. en la fórmula (2), B es arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico, el arilo monocíclico está sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-1 a B-16 siguientes, y el heteroarilo monocíclico o bicíclico está sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en los B-1 a B-17 siguientes: B-1) halógeno, B-2) hidroxilo, B-3) nitro, B-4) ciano, B-5) carboxilo B-6) amino sustituido opcionalmente, B-7) amino cíclico sustituido opcionalmente, B-8) alquilo C1-C8 lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-9) alcoxi C1-C8 lineal o ramificado sustituido opcionalmente o alcoxi C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-10) alcoxicarbonilo C1-C8 lineal o ramificado o alcoxicarbonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-11) alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-12) carbamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica o alquilsulfonilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilsulfonilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-13) aminocarbonilo cíclico sustituido opcionalmente, B-14) sulfamoílo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C8 lineal o ramificado o alquilo C1-C8 que contiene una estructura cíclica, B-15) aminosulfonilo cíclico sustituido opcionalmente, B-16) tetrazolilo y B-17) oxo.
ES19792726T 2018-04-27 2019-04-26 Inhibidores del canal TRPC3 o TRPC6 Active ES2968678T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018086929 2018-04-27
PCT/JP2019/018082 WO2019208812A1 (ja) 2018-04-27 2019-04-26 ベンゾイソオキサゾール化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2968678T3 true ES2968678T3 (es) 2024-05-13

Family

ID=68295598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19792726T Active ES2968678T3 (es) 2018-04-27 2019-04-26 Inhibidores del canal TRPC3 o TRPC6

Country Status (6)

Country Link
US (2) US11548882B2 (es)
EP (1) EP3789383B9 (es)
JP (1) JP7175481B2 (es)
CN (1) CN112204017B (es)
ES (1) ES2968678T3 (es)
WO (1) WO2019208812A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2968678T3 (es) * 2018-04-27 2024-05-13 Univ Osaka Inhibidores del canal TRPC3 o TRPC6
JP7594274B2 (ja) 2019-10-24 2024-12-04 国立大学法人大阪大学 難聴の予防および／または治療用医薬組成物
AR120598A1 (es) 2019-12-02 2022-02-23 Fmc Corp Proceso para la síntesis de un 2-(5-isoxazolil)-fenol
CN111494370B (zh) * 2020-03-30 2021-07-06 中南大学湘雅二医院 Pyr3在制备保护肝损伤的药物中的应用
AR121846A1 (es) * 2020-04-16 2022-07-13 Teijin Pharma Ltd Derivado de arilo o heteroarilo
WO2023276828A1 (ja) * 2021-06-29 2023-01-05 国立大学法人大阪大学 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤
EP4461296A4 (en) * 2022-01-07 2025-06-25 Osaka University PHARMACEUTICAL COMPOSITION INTENDED FOR PREVENTING OR TREATING HEART FAILURE
US20250170116A1 (en) * 2022-02-28 2025-05-29 Osaka University Pharmaceutical composition for preventing and/or treating renal disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2187518T3 (es) * 1992-11-23 2003-06-16 Aventis Pharma Inc 3-(aminoalquilamino)-1-2-benzisoxazoles sustituidos y compuestos relacionados.
US5494908A (en) 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
CN105481788A (zh) 2006-10-28 2016-04-13 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2008054702A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
WO2009137503A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors and uses thereof
EP2356111A1 (en) * 2008-11-10 2011-08-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US9006450B2 (en) 2010-07-01 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2012037351A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Compounds
CN104292233B (zh) * 2014-10-09 2016-03-16 武汉大学 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其抗肿瘤用途
WO2018118781A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Fmc Corporation Fungicidal oxadiazoles
ES2968678T3 (es) * 2018-04-27 2024-05-13 Univ Osaka Inhibidores del canal TRPC3 o TRPC6

Also Published As

Publication number Publication date
US20230114195A1 (en) 2023-04-13
WO2019208812A1 (ja) 2019-10-31
EP3789383A4 (en) 2021-12-01
CN112204017B (zh) 2024-08-20
CN112204017A (zh) 2021-01-08
JPWO2019208812A1 (ja) 2021-05-13
US11548882B2 (en) 2023-01-10
EP3789383A1 (en) 2021-03-10
EP3789383B9 (en) 2024-02-28
JP7175481B2 (ja) 2022-11-21
US20210238171A1 (en) 2021-08-05
EP3789383B1 (en) 2023-11-29
US11976062B2 (en) 2024-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2968678T3 (es) Inhibidores del canal TRPC3 o TRPC6
TWI835770B (zh) 心肌節抑制劑
KR102594476B1 (ko) C-kit 억제제로서의 아미노티아졸 화합물
CN106928203B (zh) 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
CN112707854B (zh) 吡咯酰胺类化合物及其用途
JP7594274B2 (ja) 難聴の予防および／または治療用医薬組成物
WO2018153293A1 (zh) 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
WO2022023337A1 (en) Substituted pyrrolo-pyridinone derivatives and therapeutic uses thereof
US20250073229A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing and/or treating heart failure
CN111233661B (zh) 靶向泛素化降解ERRα蛋白的化合物及其药用组合物和应用
US20250170116A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing and/or treating renal disease
CN112979675A (zh) 一种小分子含硫杂环化合物
CN117580577A (zh) 肾损伤的预防和／或治疗用医药组合物以及自噬活化剂
CN117479934A (zh) 用于治疗肾纤维化的噁二唑基二氢吡喃并[2,3-b]吡啶的HIPK2抑制剂
HK40049264A (en) Pyrrole amide compound and use thereof