ES2969151T3 - Compuesto de pirimidina o sal del mismo - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan un nuevo compuesto de pirimidina o una sal del mismo que inhibe la actividad de HER2 y exhibe propiedades de migración cerebral, y una composición farmacéutica que lo incluye. Se describe un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), o una sal del mismo. (En la fórmula: R1 representa un grupo alquilo C1-C4 que puede incluir un grupo alcoxi C1-C4 como sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C4; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede incluir, como sustituyente(s), de uno a cinco de cada uno de los grupos alcoxi C1-C4 o átomos de flúor, o un grupo alcoxi C1-C6 R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C4; un grupo alquilo que puede incluir, como sustituyente(s), de uno a cinco átomos de flúor; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 y R5 representa un grupo fenilo que puede incluir de uno a tres sustituyente(s) seleccionado entre átomos de flúor y átomos de cloro. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de pirimidina o sal del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de pirimidina novedoso que tiene actividad inhibidora de HER2, o a una sal del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo.
Antecedentes de la técnica
HER2 (que también se denomina “ErbB2”) es una tirosina cinasa receptora que pertenece a la familia ErbB. HER2 se considera un protooncogén. Se ha informado que la amplificación, sobreexpresión, mutación y similares del gen HER2 se producen en diversos tipos de cánceres. A partir de datos de investigación clínica y no clínica, se considera que la activación de HER2 y las señales posteriores desempeñan un papel importante en la supervivencia y/o proliferación, etc., de las células cancerosas asociadas con la anomalía genética, la sobreexpresión y similares de HER2 (documento no de patente 1).
Por consiguiente, se supone que un inhibidor que puede regular la actividad cinasa de HER2 inhibe HER2 y las señales posteriores en células cancerosas que tienen amplificación, sobreexpresión o mutación del gen h ER2, para mostrar efectos antitumorales en las células cancerosas. Por tanto, se considera que un inhibidor de este tipo es útil para el tratamiento, la prolongación de la vida o la mejora de la calidad de vida de los pacientes con cáncer.
Se ha informado que la metástasis cerebral se produce en aproximadamente del 25 % al 40 % de los casos de cáncer de pulmón, en aproximadamente del 15 % al 30 % de los casos de cáncer de mama y en determinados porcentajes de otros múltiples casos de cáncer (documentos no de patente 2 y 3). De hecho, se ha informado que la metástasis cerebral se produce en aproximadamente del 20 % al 30 % de los casos de cáncer de mama positivo para HER2 (documento no de patente 4).
Se han aprobado compuestos que tienen actividad inhibidora de HER2, tales como lapatinib y neratinib, como agentes terapéuticos contra el cáncer de mama positivo para HER2. Sin embargo, se ha informado que dado que todos estos agentes terapéuticos son sustratos de p-gp o Bcrp, las propiedades de penetración cerebral de estos agentes están limitadas en pruebas no clínicas (documento no de patente 5). De hecho, en pruebas clínicas usando lapatinib o neratinib, no pudieron obtenerse efectos suficientes de estos agentes contra el cáncer metastásico cerebral (documentos no de patente 6, 7, 8 y 9).
Desde el punto de vista del control de afecciones patológicas que incluyen foco de metástasis cerebral, se ha deseado desarrollar un inhibidor de HER2 que tenga actividad inhibidora contra HER2 y que también tenga propiedades de penetración cerebral.
Se ha informado que una de las mutaciones de HER2, la mutación HER2ex20ins, es una mutación activadora en el cáncer de pulmón, etc. (documento no de patente 10), y con respecto a tal mutación HER2ex20ins, se han llevado a cabo múltiples ensayos clínicos. Sin embargo, en las circunstancias actuales, todavía no se ha establecido un método terapéutico para ello. Por tanto, se desea desarrollar un inhibidor de HER2 que tenga actividad inhibidora contra la mutación HER2ex20ins.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
Documento de patente 1: publicación internacional n.° WO 2017/146116
Documento de patente 2: publicación internacional n.° WO 2017/038838
Bibliografía no de patentes
Documento no de patente 1: Cancer Treatment Reviews, 40, págs. 770-780 (2014)
Documento no de patente 2: Current Oncology, 25, págs. S103-S114 (2018)
Documento no de patente 3: Breast Cancer Research, 18(1), 8, págs. 1-9 (2016)
Documento no de patente 4: Journal of Clinical Oncology, 28, págs. 3271-3277 (2010)
Documento no de patente 5: Journal of Medicinal Chemistry, 59, págs. 10030-10066 (2016)
Documento no de patente 6: Journal of Medicinal Chemistry, 26, págs. 2999-3005 (2008)
Documento no de patente 7: Journal of Clinical Oncology, 26, págs. 1993-1999 (2008)
Documento no de patente 8: Journal of Clinical Oncology, 28, págs. 1301-1307 (2010)
Documento no de patente 9: Journal of Clinical Oncology, 34, págs. 945-952 (2016)
Documento no de patente 10: Proc Natl Acad Sci USA., 106, págs. 474-479 (2009)
Sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de pirimidina novedoso que inhiba la actividad de HER2 y muestre propiedades de penetración cerebral, o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprenda el mismo.
Como resultado de estudios intensivos, los presentes inventores han encontrado un compuesto novedoso representado por la siguiente fórmula (I) que tiene pirimidina como esqueleto básico. Este es un compuesto novedoso caracterizado porque tiene una estructura, en la que pirrolo[2,3-d]pirimidina es un esqueleto básico, la posición 5 del mismo está sustituida con carboxamida, la posición 6 del mismo está sustituida con alquino, y además un grupo pirrolidina sustituido con acrilamida está presente en la posición 7 del mismo.
Específicamente, una realización de la presente invención proporciona los siguientes [1] a [25]:
[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo:
en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C4;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s), o un grupo alcoxilo C1-C6; R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s);
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y
R5 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de flúor y átomos de cloro.
[2] El compuesto según el punto [1] anterior, representado por la siguiente fórmula (II), o una sal del mismo:
en la que Ri representa un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C4;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s), o un grupo alcoxilo C1-C6; R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s);
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y
R5 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de flúor y átomos de cloro.
[3] El compuesto según los puntos [1] o [2] anteriores, o una sal del mismo, en el que R2 es un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 como sustituyente(s).
[4] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores, o una sal del mismo, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s).
[5] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [4] anteriores, o una sal del mismo, en el que R5 es un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de flúor y átomos de cloro.
[6] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriores, o una sal del mismo, en el que R1 es un grupo metilo, un grupo terc-butilo o un grupo ciclopropilo.
[7] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [6] anteriores, o una sal del mismo, en el que R2 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoximetilo o un grupo etoximetilo.
[8] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [7] anteriores, o una sal del mismo, en el que R3 es un grupo metilo.
[9] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [8] anteriores, o una sal del mismo, en el que R4 es un átomo de hidrógeno.
[10] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [9] anteriores, o una sal del mismo, en el que R5 es un grupo fenilo.
[11] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [10] anteriores, o una sal del mismo, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes (1) a (3):
(1) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-feniletil)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(2) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(ciclopropiletinil)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida, y
(3) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carboxamida.
[12] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [11] anteriores, o una sal del mismo.
[13] Un agente antitumoral que comprende, como principio activo, el compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [11] anteriores, o una sal del mismo, en el que dicho agente antitumoral es preferiblemente adecuado para administración oral.
[14] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [11] anteriores, o una sal del mismo, para su uso como medicamento.
[15] El compuesto según uno cualquiera de los puntos [1] a [11] anteriores, o una sal del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un tumor, preferiblemente mediante administración oral del mismo.
La presente invención tiene los uno o más efectos siguientes.
(1) Según la presente invención, se proporciona un compuesto novedoso representado por la fórmula (I) anterior que es útil como inhibidor de HER2 que tiene propiedades de penetración cerebral, una sal del mismo, una composición farmacéutica, un agente antitumoral o un agente antitumoral para administración oral.
(2) El compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene excelente actividad inhibidora selectiva de HER2 y muestra un efecto inhibidor del crecimiento contra líneas celulares de cáncer.
(3) Puede esperarse que el compuesto de la presente invención o una sal del mismo tenga propiedades de penetración cerebral.
(4) Puede esperarse que el compuesto de la presente invención o una sal del mismo no tenga efectos secundarios graves pero tenga efectos medicinales.
(5) El compuesto de la presente invención o una sal del mismo muestra excelente actividad inhibidora contra HER2 mutante (por ejemplo, HER2 que tiene mutación de inserción YVMA en el exón 20).
(6) El compuesto de la presente invención o una sal del mismo es útil como agente preventivo y/o terapéutico para un tumor.
(7) El compuesto de la presente invención o una sal del mismo proporciona el compuesto novedoso representado por la fórmula (I) anterior que es útil para tratar pacientes con cáncer, una sal del mismo, una composición farmacéutica, un agente antitumoral o un agente antitumoral para administración oral.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 muestra los efectos antitumorales del compuesto del ejemplo 2 contra modelos que implican trasplante cerebral directo de la línea celular que expresa HER2 introducida en el gen de luciferasa (NCI-N87-luc).
[Figura 2] La figura 2 muestra los efectos antitumorales del compuesto del ejemplo 11 contra modelos que implican trasplante cerebral directo de la línea celular que expresa HER2 introducida en el gen de luciferasa (NCI-N87-luc).
[Figura 3] La figura 3 muestra los efectos antitumorales del compuesto del ejemplo 12 contra modelos que implican trasplante cerebral directo de la línea celular que expresa HER2 introducida en el gen de luciferasa (NCI-N87-luc).
[Figura 4] La figura 4 muestra el porcentaje de reducción de peso corporal de modelos que implican trasplante cerebral directo de la línea celular que expresa HER2 introducida en el gen de luciferasa (NCI-N87-luc) provocado por el compuesto del ejemplo 2.
[Figura 5] La figura 5 muestra el porcentaje de reducción de peso corporal de modelos que implican trasplante cerebral directo de la línea celular que expresa HER2 introducida en el gen de luciferasa (NCI-N87-luc) provocado por el compuesto del ejemplo 11.
[Figura 6] La figura 6 muestra el porcentaje de reducción de peso corporal de modelos que implican trasplante cerebral directo de la línea celular que expresa HER2 introducida en el gen de luciferasa (NCI-N87-luc) provocado por el compuesto del ejemplo 12.
Descripción de las realizaciones
Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo:
Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (II), o una sal del mismo:
El compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II) anteriores de la presente invención es un compuesto que tiene pirrolo[2,3-d]pirimidina como estructura básica, y este es un compuesto novedoso no descrito en ninguna de las publicaciones de la técnica anterior mencionadas anteriormente, etc.
En la presente descripción, los ejemplos específicos del “átomo de halógeno” pueden incluir un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor y un átomo de yodo. Entre estos, son preferibles un átomo de cloro y un átomo de flúor, y es más preferible un átomo de flúor.
En la presente descripción, el “grupo alquilo” significa un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los ejemplos específicos del grupo alquilo pueden incluir un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo. Entre estos, es preferible un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y son más preferibles un grupo metilo y un grupo terc-butilo.
En la presente descripción, el “grupo haloalquilo” significa un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado, en el que de uno a la totalidad de los átomos de hidrógeno están sustituidos por los átomos de halógeno descritos anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo haloalquilo pueden incluir un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1 -fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 1,1-difluoroetilo, un grupo 1,2-difluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo monoclorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo 1 -cloroetilo, un grupo 2-cloroetilo y un grupo 1, 1 -dicloroetilo. Entre estos, es preferible un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de hidrógeno están sustituidos por los átomos de halógeno descritos anteriormente, y es más preferible un grupo monofluorometilo.
En la presente descripción, el “grupo cicloalquilo” significa un grupo hidrocarburo saturado monocíclico o policíclico que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo cicloalquilo pueden incluir un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo cicloheptilo. Entre estos, son preferibles un grupo ciclopropilo y un grupo ciclobutilo.
En la presente descripción, el “grupo hidrocarburo aromático” significa un sustituyente cíclico que consiste en carbono e hidrógeno, que tiene un enlace insaturado, en el que 4e 2 (en la que e representa un número entero de 1 o más) electrones están contenidos en el sistema de electrones % cíclico.
En la presente descripción, el “grupo hidrocarburo aromático C6-C14” significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo hidrocarburo aromático C6-C14 pueden incluir un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo tetrahidronaftilo y un grupo antracenilo. Entre estos, es preferible un grupo fenilo.
En la presente descripción, el “grupo aralquilo” significa el grupo alquilo descrito anteriormente sustituido con el grupo hidrocarburo aromático descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo aralquilo pueden incluir grupos aralquilo C7-C16 tales como un grupo bencilo, un grupo feniletilo, un grupo fenilpropilo, un grupo naftilmetilo y un grupo naftiletilo. Entre estos, es preferible un grupo bencilo.
En la presente descripción, el “grupo hidrocarburo insaturado” significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende al menos un doble enlace o triple enlace carbonocarbono. Los ejemplos específicos del grupo hidrocarburo insaturado pueden incluir un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo metilvinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo etinilo y un grupo 2-propinilo. Entre estos, son preferibles un grupo vinilo, un grupo alilo y un grupo 1-propenilo. En la presente descripción, el “grupo alquenilo” significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos específicos del grupo alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C2-C6 tales como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-, 2- ó 3-butenilo, un grupo 2-, 3- ó 4-pentenilo, un grupo 2-metil-2-butenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo y un grupo 5-hexenilo. Entre estos, son preferibles un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo y un grupo 2-metil-2-propenilo.
En la presente descripción, el “grupo alquinilo” significa un grupo hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace (por ejemplo, 1 ó 2, y preferiblemente 1 triple enlace). Los ejemplos específicos del grupo alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C2-C6 tales como un grupo etinilo, un grupo 1- ó 2-propinilo, un grupo 1-, 2- ó 3-butinilo y un grupo 1 -metil-2-propinilo. Entre estos, son preferibles un grupo etinilo y un grupo 2-propinilo.
En la presente descripción, el “grupo hidrocarburo insaturado cíclico C3-C10” significa un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos específicos del grupo hidrocarburo insaturado cíclico C3-C10 pueden incluir un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo cicloheptenilo, un grupo ciclooctenilo y un grupo ciclononilo. Entre estos, es preferible un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono, y es más preferible un grupo ciclopropenilo.
En la presente descripción, el “grupo alcoxilo” significa un grupo oxilo que tiene el grupo alquilo descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo alcoxilo pueden incluir grupos alcoxilo C1-C6 tales como un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propoxilo, un grupo isopropoxilo, un grupo n-butoxilo, un grupo isobutoxilo, un grupo sec-butoxilo, un grupo terc-butoxilo, un grupo pentiloxilo, un grupo isopentiloxilo y un grupo hexiloxilo. Entre estos, son preferibles un grupo metoxilo y un grupo etoxilo, y es más preferible un grupo metoxilo.
En la presente descripción, el “grupo haloalcoxilo” puede incluir el grupo alcoxilo descrito anteriormente que tiene al menos un átomo de halógeno (preferiblemente de 1 a 13, y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de halógeno). Los ejemplos específicos del grupo haloalcoxilo pueden incluir grupos haloalcoxilo C1-C6 tales como un grupo fluorometoxilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo triclorometoxilo, un grupo fluoroetoxilo, un grupo 1,1,1 -trifluoroetoxilo, un grupo monofluoro-n-propoxilo, un grupo perfluoro-n-propoxilo y un grupo perfluoro-isopropoxilo.
En la presente descripción, el “grupo cicloalcoxilo” significa un grupo oxilo que tiene el grupo cicloalquilo descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo cicloalcoxilo pueden incluir grupos cicloalcoxilo C3-C7 tales como un grupo ciclopropoxilo, un grupo ciclobutoxilo, un grupo ciclopentiloxilo, un grupo ciclohexiloxilo y un grupo cicloheptiloxilo. Entre estos, son preferibles un grupo ciclobutoxilo, un grupo ciclopentiloxilo y un grupo ciclohexiloxilo.
En la presente descripción, el “grupo aralquiloxilo” significa un grupo oxilo que tiene el grupo aralquilo descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo aralquiloxilo pueden incluir grupos aralquiloxilo C7-C20 tales como un grupo benciloxilo, un grupo fenetiloxilo, un grupo naftilmetiloxilo y un grupo fluorenilmetiloxilo. Entre estos, es preferible un grupo benciloxilo.
En la presente descripción, el “grupo alquiltio” significa un grupo tioxilo que tiene el grupo alquilo descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo alquiltio pueden incluir grupos alquiltio C1-C6 tales como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo terc-butiltio, un grupo n-pentiltio, un grupo isopentiltio y un grupo hexiltio. Entre estos, son preferibles un grupo metiltio, un grupo etiltio y un grupo n-propiltio.
En la presente descripción, el “grupo alcoxialquilo” significa el grupo alquilo descrito anteriormente que tiene al menos uno de los grupos alcoxilo descritos anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo alcoxialquilo pueden incluir grupos alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 tales como un grupo metoximetilo, un grupo etoxietilo, un grupo metoxietilo y un grupo metoxipropilo.
En la presente descripción, el “grupo alquilamino” significa un grupo amino en el que 1 ó 2 átomos de hidrógeno están sustituidos por uno o más grupos hidrocarburo lineales o ramificados que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo alquilamino pueden incluir un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino y un grupo etilmetilamino. Entre estos, es preferible un grupo amino en el que 1 ó 2 átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.
En la presente descripción, el “grupo monoalquilamino” significa un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hidrocarburo lineal o ramificado. Los ejemplos específicos del grupo monoalquilamino pueden incluir un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo n-propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo n-butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo sec-butilamino, un grupo terc-butilamino, un grupo pentilamino y un grupo hexilamino. Entre estos, es preferible un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. En la presente descripción, el “grupo dialquilamino” significa un grupo amino en el que dos átomos de hidrógeno están sustituidos por grupos hidrocarburo lineales o ramificados que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo dialquilamino pueden incluir un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino y un grupo etilmetilamino. Entre estos, es preferible un grupo amino en el que dos átomos de hidrógeno están sustituidos por grupos hidrocarburo lineales o ramificados que contienen de 1 a 3 átomos de carbono, y es más preferible un grupo dimetilamino.
En la presente descripción, el “grupo acilo” significa un grupo formilo en el que un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hidrocarburo lineal o ramificado. Los ejemplos específicos del grupo acilo pueden incluir un grupo acetilo, un grupo n-propanoílo, un grupo isopropanoílo, un grupo n-butiloílo y un grupo terc-butiloílo. Entre estos, es preferible un grupo formilo en el que un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y es más preferible un grupo acetilo. En la presente descripción, el “grupo aciloxilo” significa un grupo oxilo que tiene el grupo acilo descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo aciloxilo pueden incluir un grupo alquilcarboniloxilo y un grupo arilcarboniloxilo. Entre estos, es preferible un grupo oxilo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo formilo está sustituido por un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, y es más preferible un grupo alquilcarboniloxilo.
En la presente descripción, el “grupo alcoxicarbonilo” significa un grupo carbonilo que tiene el grupo alcoxilo descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo alcoxicarbonilo pueden incluir grupos (alcoxi C1-C6)carbonilo tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo isopentiloxicarbonilo y un grupo hexiloxicarbonilo. Entre estos, es preferible un grupo terc-butoxicarbonilo.
En la presente descripción, el “grupo aralquiloxicarbonilo” significa un grupo carbonilo que tiene el aralquiloxilo descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo aralquiloxicarbonilo pueden incluir grupos (aralquil C6-C20)oxicarbonilo tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo, un grupo naftilmetiloxicarbonilo y un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo. Entre estos, es preferible un grupo benciloxicarbonilo. En la presente descripción, el “grupo heterocíclico saturado” significa un grupo heterocíclico saturado monocíclico o policíclico que tiene al menos un heteroátomo (preferiblemente de 1 a 5, y más preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionado de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico saturado pueden incluir un grupo aziridinilo, un grupo azetidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo morfolino, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotiofenilo, un grupo tiazolidinilo y un grupo oxazolidinilo. Entre estos, son preferibles un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidinilo, y son más preferibles un grupo azetidinilo y un grupo pirrolidinilo.
En la presente descripción, el “grupo heterocíclico insaturado” significa un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico completamente insaturado o parcialmente insaturado que tiene al menos un heteroátomo (preferiblemente de 1 a 5, y más preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos) seleccionado de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico insaturado pueden incluir un grupo imidazolilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo triazolopiridilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotienilo, un grupo furanilo, un grupo benzofuranilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo quinoxalilo, un grupo metilendioxifenilo, un grupo etilendioxifenilo y un grupo dihidrobenzofuranilo. Entre estos, son preferibles un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isoxazolilo y un grupo furanilo; son más preferibles un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo y un grupo tiazolilo; y lo más preferible es un grupo imidazolilo.
En la presente descripción, el “grupo oxilo heterocíclico saturado” significa un grupo oxilo que tiene el grupo heterocíclico saturado descrito anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo oxilo heterocíclico saturado pueden incluir un grupo morfoliniloxilo, un grupo 1 -pirrolidiniloxilo, un grupo piperidinoxilo, un grupo piperaziniloxilo, un grupo 4-metiM-piperaziniloxilo, un grupo tetrahidrofuraniloxilo, un grupo tetrahidropiraniloxilo, un grupo tetrahidrotiofeniloxilo, un grupo tiazolidiniloxilo y un grupo oxazolidiniloxilo. Entre estos, son preferibles un grupo 1-pirrolidiniloxilo, un grupo piperidinoxilo y un grupo piperaziniloxilo.
En el compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II) de la presente invención, R1 es un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C4. El “grupo alcoxilo C1-C4” en el “grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente” representado por R1 es preferiblemente un grupo metoxilo o un grupo etoxilo, y lo más preferiblemente un grupo metoxilo. En este caso, el número de sustituyentes es preferiblemente de 1 a 3, y lo más preferiblemente 1. Cuando el grupo alquilo C1-C4 tiene dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
El “grupo alquilo C1-C4” en el “grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente” representado por R1 es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo, y lo más preferiblemente un grupo metilo o un grupo terc-butilo.
El “grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente” representado por R1 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4 que tiene de 1 a 3 grupos metoxilo como sustituyentes, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo o un grupo 1 -metil-1-metoxietilo, y lo más preferiblemente un grupo metilo o un grupo terc-butilo.
El “grupo cicloalquilo C3-C4” representado por R1 es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, y lo más preferiblemente un grupo ciclopropilo.
R1 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos alcoxilo C1-C4 como sustituyentes, o un grupo cicloalquilo C3-C4.
R1 es más preferiblemente un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 3 grupos metoxilo como sustituyentes, o un grupo cicloalquilo C3-C4.
R1 es de manera adicionalmente preferible un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo tercbutilo, un grupo 1-metil-1-metoxietilo o un grupo ciclopropilo.
R1 es lo más preferiblemente un grupo metilo, un grupo terc-butilo o un grupo ciclopropilo.
En el compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II) de la presente invención, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s), o un grupo alcoxilo C1-C6.
El “átomo de halógeno” representado por R2 es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
El “grupo alcoxilo C1-C4” en el “grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s)” representado por R<2>es preferiblemente un grupo metoxilo o un grupo etoxilo, y lo más preferiblemente un grupo metoxilo.
El “grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s)” representado por R<2>es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo, y lo más preferiblemente un grupo metilo.
El “grupo alquilo C1-C6” en el “grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s)” representado por R<2>es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos metoxilo, grupos etoxilo o átomos de flúor como sustituyente(s) (específicamente, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo etoxietilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, etc.), más preferiblemente un grupo alquilo C1-C6, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo, y lo más preferiblemente un grupo metilo.
El “grupo alcoxilo C1-C6” representado por R<2>es preferiblemente un grupo metoxilo o un grupo etoxilo, y lo más preferiblemente un grupo metoxilo.
R<2>es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s). En una realización, R<2>es un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos metoxilo, grupos etoxilo o átomos de flúor como sustituyente(s). En otra realización, R<2>es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo (preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, y más preferiblemente un grupo metilo), teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 5 grupos metoxilo, grupos etoxilo o átomos de flúor como sustituyente(s).
R<2>es más preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 como sustituyente(s). En una realización, R<2>es un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos metoxilo o grupos etoxilo como sustituyente(s). En otra realización, R<2>es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo (preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, y más preferiblemente un grupo metilo), teniendo cada uno opcionalmente de 1 a 5 grupos metoxilo o grupos etoxilo como sustituyente(s). En una realización adicional, R<2>es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoximetilo o un grupo etoximetilo.
R<2>es incluso más preferiblemente un grupo alquilo C1-C6.
R<2>es de manera adicionalmente preferible un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo.
R<2>es de manera particularmente preferible un grupo metilo o un grupo etilo.
R<2>es lo más preferiblemente un grupo metilo.
En el compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II) de la presente invención, R<3>es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s). El “grupo alquilo C1-C4” en el “grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s)” representado por R<3>es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, y lo más preferiblemente un grupo metilo.
El “grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s)” representado por R<3>es preferiblemente un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo o un grupo etilo, más preferiblemente un grupo metilo, un grupo trifluorometilo o un grupo etilo, y lo más preferiblemente un grupo metilo.
R<3>es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s).
R<3>es más preferiblemente un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo etilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo npropilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo.
R<3>es incluso más preferiblemente un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo o un grupo etilo.
R<3>es de manera adicionalmente preferible un grupo metilo, un grupo trifluorometilo o un grupo etilo.
R<3>de manera particularmente preferible un grupo metilo o un grupo etilo.
R<3>es lo más preferiblemente un grupo metilo.
En el compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II) de la presente invención, R<4>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4.
El “grupo alquilo C1-C4” representado por R<4>es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo npropilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo, más preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo, y lo más preferiblemente un grupo metilo.
R<4>es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo.
R<4>es más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
R<4>es de manera adicionalmente preferible un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R<4>es lo más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En el compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II) de la presente invención, R<5>es un grupo fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de flúor y átomos de cloro.
R<5>es preferiblemente un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de flúor y átomos de cloro.
R<5>es más preferiblemente un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo o un grupo 3,5-difluorofenilo.
R<5>es lo más preferiblemente un grupo fenilo.
El compuesto de la presente invención es preferiblemente el compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II), o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (I) o la fórmula (II),
R<1>es un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C4,
R<2>es un grupo alquilo C1-C6,
R<3>es un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s),
R<4>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, y
R<5>es un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de flúor y átomos de cloro.
El compuesto de la presente invención es más preferiblemente el compuesto representado por la fórmula (I) o la fórmula (II), o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (I) o la fórmula (II),
R<1>es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo, un grupo 1-metil-1-metoxietilo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo,
R<2>es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo terc-butilo,
R<3>es un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo etilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo,
R<4>es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo, y
R<5>es un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 3,5-difluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 2,4-diclorofenilo o un grupo 3,5-diclorofenilo.
El compuesto de la presente invención es incluso más preferiblemente el compuesto representado por la fórmula (II), o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (II),
R<1>es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo, un grupo 1-metil-1-metoxietilo o un grupo ciclopropilo,
R<2>es un grupo metilo,
R<3>es un grupo metilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo o un grupo etilo, R<4>es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, y
R<5>es un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo o un grupo 3,5-difluorofenilo.
El compuesto de la presente invención es de manera adicionalmente preferible el compuesto representado por la fórmula (II), o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (II),
R<1>es un grupo metilo, un grupo terc-butilo o un grupo ciclopropilo,
R<2>es un grupo metilo,
R<3>es un grupo metilo, un grupo trifluorometilo o un grupo etilo,
R<4>es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
R<5>es un grupo fenilo.
El compuesto de la presente invención es de manera particularmente preferible el compuesto representado por la fórmula (II), o una sal del mismo, en el que, en la fórmula (II),
R<1>es un grupo metilo, un grupo terc-butilo o un grupo ciclopropilo,
R<2>es un grupo metilo,
R<3>es un grupo metilo,
R<4>es un átomo de hidrógeno, y
R<5>es un grupo fenilo.
Los ejemplos específicos del compuesto de la presente invención pueden incluir compuestos producidos en los siguientes ejemplos, pero no se limitan a los mismos. Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de lo siguiente (1) a (18), o a una sal del mismo. Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de lo siguiente (1) a (15), o a una sal del mismo.
(1) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-feniletil)-6-(prop-1 -in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(2) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(ciclopropiletinil)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(3) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(4) 7-(R)-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(5) 7-((3R,5S)-1 -acriloil-5-meti pi rrolidi n-3-il)-4-amino-N-(2-fenilpropan-2-il)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(6) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-fenilpropil)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(7) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-5-carboxamida,
(8) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-(3-dorofenil)etil)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(9) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-5-carboxamida,
(10) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(prop-1-in-1-il)-N-((S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-5-carboxamida,
(11) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(cidopropiletinil)-N-(2-fenilpropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(12) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(ciclopropiletinil)-N-((R)-1-(2,3-difluorofenil)etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-5-carboxamida,
(13) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(3-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(14) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(but-1-in-1-il)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(15) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-(2-(2-fluorofenil)propan-2-il)-6-(3-metilbut-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(16) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-etipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-feniletil)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(17) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-etipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(cidopropiletinil)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(18) 7-((3R,5R)-1-acriloil-5-(metoximetil)pirrolidin-3-il)-4-amino-6-(ciclopropiletinil)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida, y
(19) 7-((3R,5R)-1-acriloil-5-(etoximetil)pirrolidin-3-il)-4-amino-6-(cidopropiletinil)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida.
Un ejemplo preferido del compuesto de la presente invención puede ser un compuesto seleccionado de los siguientes (1) a (3), o una sal del mismo.
(1) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-feniletil)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida,
(2) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(ciclopropiletinil)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida, y
(3) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida.
< Método para producir el compuesto representado por la fórmula (I) >
El compuesto según la presente invención puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente método de producción o los métodos descritos en los ejemplos. Sin embargo, el método para producir el compuesto según la presente invención no se limita a estos ejemplos.
El compuesto (I) de la presente invención puede producirse, por ejemplo, aplicando el siguiente método de producción.
< Método de producción >
En el procedimiento anterior, cada uno de L<i>, L<2>y L<3>, que son iguales o diferentes, representan un grupo saliente; cada uno de P<1>y P<2>, que son iguales o diferentes, representan un grupo protector; y otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
< Etapa 1 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 3 realizando una reacción de Mitsunobu entre un compuesto representado por la fórmula 1 y un compuesto representado por la fórmula 2 que es un compuesto disponible comercialmente o puede producirse mediante un método conocido. La reacción de Mitsunobu se lleva a cabo generalmente en presencia de un reactivo de Mitsunobu y un reactivo de fosfina. El compuesto representado por la fórmula 2 (en la fórmula 2, P<1>representa un grupo protector para un grupo amino) puede usarse en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, y preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 1 (1 mol).
El “grupo protector para un grupo amino” no está particularmente limitado, siempre que tenga una función protectora. Los ejemplos del grupo protector para un grupo amino pueden incluir: grupos aralquilo, tales como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo pnitrobencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo y un grupo cumilo; grupos alcanoílo inferior, tales como, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo pivaloílo, un grupo trifluoroacetilo y un grupo tricloroacetilo; por ejemplo, grupos benzoílo; grupos arilalcanoílo, tales como, por ejemplo, un grupo fenilacetilo y un grupo fenoxiacetilo; grupos alcoxicarbonilo inferior, tales como, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo y un grupo terc-butoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo, tales como, por ejemplo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo y un grupo fenetiloxicarbonilo; grupos alquilsililo inferior, tales como, por ejemplo, un grupo trimetilsililo y un grupo tercbutildimetilsililo; por ejemplo, grupos tetrahidropiranilo; por ejemplo, grupos trimetilsililetoximetilo; grupos alquilsulfonilo inferior, etc., tales como, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo y un grupo tercbutilsulfonilo; grupos alquilsulfinilo inferior, etc., tales como, por ejemplo, un grupo terc-butilsulfinilo; grupos arilsulfonilo, etc., tales como, por ejemplo, un grupo bencenosulfonilo y un grupo toluenosulfonilo; y grupos imida, tales como, por ejemplo, un grupo ftalimida. Entre estos, es particularmente preferible un grupo trifluoroacetilo, un grupo acetilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo trimetilsililetoximetilo o un grupo cumilo.
Como reactivo de Mitsunobu, se usa azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o similares. Un reactivo de Mitsunobu de este tipo se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 1 a 100 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en el compuesto representado por la fórmula 1 (1 mol).
Como reactivo de fosfina, se usa trifenilfosfina, tributilfosfina, trifurilfosfina o similares. Un reactivo de fosfina de este tipo se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 1 a 100 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en el compuesto representado por la fórmula 1 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente pueden incluir hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 3 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 2 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 4 permitiendo que el compuesto representado por la fórmula 3 reaccione con amoníaco o una sal del mismo.
El amoníaco o una sal del mismo puede usarse en una cantidad de 1 a 1000 equivalentes, y preferiblemente de 1 a 100 equivalentes, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 3 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente pueden incluir hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 150 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 4 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 3 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 5 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 4 bajo una atmósfera de monóxido de carbono, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal de transición, una base y un alcohol.
En esta etapa, la presión del monóxido de carbono es generalmente de 1 a 20 atmósferas, y preferiblemente de 1 a 10 atmósferas.
Los ejemplos del alcohol pueden incluir metanol, etanol, propanol, isopropanol, dietilaminoetanol, isobutanol, 4-(2-hidroxietil)morfolina, 3-morfolinopropanol y dietilaminopropanol.
El alcohol se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 1 a 100 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 50 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 4 (1 mol). Los ejemplos del catalizador de metal de transición usado en el presente documento pueden incluir catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakistrifenilfosfinapaladio, paladio sobre carbono, etc.). Según sea necesario, puede añadirse un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.). La cantidad de catalizador de metal de transición usada es diferente dependiendo del tipo de catalizador. El catalizador de metal de transición se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,0001 a 1 mol, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 moles, basándose en la cantidad del compuesto 4 (1 mol). El ligando se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,0001 a 4 moles, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 2 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 4 (1 mol).
Los ejemplos de la base pueden incluir aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), sales de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio, etc.), alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.) y disilazidas de metales alcalinos (por ejemplo, disilazida de litio, disilazida de sodio, disilazida de potasio, etc.). Entre otros, son preferibles sales de metales alcalinos tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio y fosfato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio, aminas orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina, y similares. La base se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,1 a 50 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 20 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 4 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente pueden incluir hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, N-metilpirrolidona, etc.), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 150 °C.
Después de completar esta reacción, una forma de éster correspondiente al alcohol usado, o una mezcla de la forma de éster y el compuesto representado por la fórmula 5, se somete a una reacción de hidrólisis, de modo que pueda convertirse en el compuesto representado por la fórmula 5.
Como base de este tipo, se usa preferiblemente hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o similares. La base se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,5 a 100 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 4 (1 mol). El disolvente no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Por ejemplo, pueden usarse agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida y similares solos o en combinación. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 5 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 4 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 6 (en la que P2 representa un grupo protector para un grupo carboxilo) introduciendo un grupo protector en el compuesto representado por la fórmula 5. La protección puede llevarse a cabo según un método generalmente conocido, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons (1999), o un método equivalente al mismo.
El “grupo protector para un grupo carboxilo” no está particularmente limitado, siempre que tenga una función protectora. Los ejemplos del grupo protector para un grupo carboxilo pueden incluir: grupos alquilo inferior, tales como, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y un grupo terc-butilo; grupos haloalquilo inferior, tales como, por ejemplo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo; grupos alquenilo inferior, tales como, por ejemplo, un grupo alilo; por ejemplo, un grupo trimetilsililetoximetilo; y grupos aralquilo, tales como, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo benzhidrilo y un grupo tritilo. En particular, es preferible un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo terc-butilo, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo o un grupo trimetilsililetoximetilo.
En la presente reacción, se introduce preferiblemente un grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo éster terc-butílico, un grupo éster metílico o un grupo éster etílico.
El agente de grupo protector usado en la presente reacción puede ser, por ejemplo, 2-terc-butil-1,3-diisopropilisourea. Un agente de grupo protector de este tipo se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 1 a 50 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 5 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente pueden incluir hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, terc-butil metil éter, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 6 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 5 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 7 (en la que L3 representa un átomo de halógeno) halogenando el compuesto representado por la fórmula 6. La halogenación puede llevarse a cabo mediante un método que usa flúor, cloro, bromo, yodo, etc., o mediante un método que usa N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, etc. En la presente reacción, es preferible el método que usa N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, etc.
Puede usarse N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, etc., en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, y preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 6 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente pueden incluir hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 7 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 6 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 8 retirando el grupo protector para un grupo amino (P1 en la fórmula 7) del compuesto representado por la fórmula 7 (desprotección). Tal desprotección puede llevarse a cabo según un método generalmente conocido, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons (1999), o un método equivalente al mismo.
El grupo protector puede ser, por ejemplo, terc-butiloxicarbonilo. Cuando se usa un grupo terc-butiloxicarbonilo de este tipo, por ejemplo, como grupo protector, la desprotección se lleva a cabo preferiblemente en condiciones ácidas. Los ejemplos del ácido usado en el presente documento pueden incluir ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico y ácido tosílico. El ácido se usa preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a 100 equivalentes basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 7 (1 mol).
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en este documento pueden incluir alcoholes (por ejemplo, metanol, etc.), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.) y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a 100 °C, y preferiblemente de 0 °C a 50 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 8 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 7 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 9 realizando una reacción de amidación entre un grupo amino del compuesto representado por la fórmula 8 y haluro de ácido acrílico o anhídrido de ácido acrílico.
En el caso de usar haluro de ácido acrílico o anhídrido de ácido acrílico, tal haluro de ácido acrílico o anhídrido de ácido acrílico se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,5 a 10 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 8 (1 mol). Cabe señalar que el presente haluro de ácido acrílico o anhídrido de ácido acrílico puede obtenerse como un producto disponible comercialmente o puede producirse según un método conocido.
Además, puede añadirse una base, según sea necesario. Los ejemplos de la base pueden incluir aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, isopropiletilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), sales de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio, etc.) y alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.). La base se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 1 a 100 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 8 (1 mol).
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en este documento pueden incluir alcoholes (por ejemplo, metanol, etc.), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.) y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 9 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 8 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 10 realizando una reacción de Sonogashira entre el compuesto representado por la fórmula 9 y un derivado de acetileno que es un producto disponible comercialmente o que puede producirse mediante un método conocido.
El derivado de acetileno puede usarse en una cantidad de 1 a 50 equivalentes, y preferiblemente de 1 a 10 equivalentes, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 9 (1 mol).
Los ejemplos del catalizador de metal de transición usado en el presente documento pueden incluir catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, cloruro de paladio, tetrakistrifenilfosfinapaladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)dipaladio, etc.) y catalizadores de níquel (por ejemplo, cloruro de níquel, etc.). Según sea necesario, puede añadirse un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, tri-tercbutilfosfina, etc.), y puede usarse un catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre, bromuro de cobre o cloruro de cobre) o similar como cocatalizador. La cantidad de catalizador de metal de transición usada es diferente dependiendo del tipo de catalizador. El catalizador de metal de transición se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,0001 a 1 mol, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 9 (1 mol). El ligando se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,0001 a 4 moles, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 2 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 9 (1 mol). El catalizador de cobre se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,0001 a 4 moles, y preferiblemente de aproximadamente 0,010 a 2 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 9 (1 mol).
Los ejemplos de la base pueden incluir aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), sales de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio, etc.), alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.) y disilazidas de metales alcalinos (por ejemplo, disilazida de litio, disilazida de sodio, disilazida de potasio, etc.). Entre estos, los ejemplos preferidos de la base pueden incluir: sales de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio y fosfato de potasio; alcóxidos de metales alcalinos, tales como terc-butóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; y aminas orgánicas, tales como trietilamina y diisopropiletilamina. La base se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0,1 a 10 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 9 (1 mol).
El disolvente no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente pueden incluir hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.), agua y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 150 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 10 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 9 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula 11 desprotegiendo el grupo protector para un grupo carboxilo (P2 en la fórmula 10) del compuesto representado por la fórmula 10. La desprotección puede llevarse a cabo según un método generalmente conocido, por ejemplo, el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons (1981), o un método equivalente al mismo.
El grupo protector puede ser, por ejemplo, éster terc-butílico. Cuando se usa un grupo éster terc-butílico de este tipo como grupo protector, por ejemplo, la desprotección se lleva a cabo preferiblemente en condiciones ácidas. Los ejemplos del ácido usado en el presente documento pueden incluir ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico y ácido tosílico.
El ácido se usa preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a 100 equivalentes basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 10 (1 mol).
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en este documento pueden incluir alcoholes (por ejemplo, metanol, etc.), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.) y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a 100 °C, y preferiblemente de 0 °C a 50 °C.
El compuesto así obtenido representado por la fórmula 11 puede aislarse y purificarse mediante medios de separación y purificación conocidos, o puede someterse a la etapa posterior sin aislamiento ni purificación. < Etapa 10 >
Esta etapa es un método para obtener un compuesto representado por la fórmula (I) realizando una reacción de amidación entre un grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula 11 y una amina que es un producto disponible comercialmente o que puede producirse mediante un método conocido.
La amidación puede llevarse a cabo según un método convencionalmente conocido. Los ejemplos del método de amidación pueden incluir un método para realizar la reacción en presencia de un agente de condensación, y un método que comprende activar una porción de ácido carboxílico según un método convencionalmente conocido para obtener un derivado reactivo y luego realizar la amidación entre el derivado y una amina (para ambos métodos, véase “Peptide Gosei no Kiso to Jikken (Principle of Peptide Synthesis and Experiments)” (Nobuo IZUMIYAet al.,Maruzen Co., Ltd., 1983)).
Los ejemplos del agente de condensación pueden incluir N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitrisdimetilaminofosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), fosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyAOP), hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio (BroP), hexafluorofosfato de clorotris(pirrolidin-1il)fosfonio (PyCroP), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y clorhidrato de 4-(5,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina (DMTMM). Los ejemplos del aditivo usado en ese momento pueden incluir 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y N-hidroxisuccinimida (HOSu). Tales agentes se usan en una cantidad generalmente de aproximadamente 1 a 100 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 11 (1 mol).
Además, según sea necesario, puede añadirse una base. Los ejemplos de una base de este tipo pueden incluir aminas orgánicas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), sales de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidruros metálicos (por ejemplo, hidruro de potasio, hidruro de sodio etc.) y alcóxidos de metales alcalinos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.). La base se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 1 a 100 moles, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 10 moles, basándose en la cantidad del compuesto representado por la fórmula 11 (1 mol).
El disolvente usado en la reacción no está particularmente limitado, siempre que no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente usado en este documento pueden incluir alcoholes (por ejemplo, metanol, etc.), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.) y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción es de 0,1 a 100 horas, preferiblemente de 0,5 a 24 horas. Después de eso, la temperatura de reacción es de 0 °C a la temperatura a la que ebulle el disolvente, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
El compuesto (I) así obtenido puede aislarse y purificarse según medios de separación y purificación conocidos, tales como, por ejemplo, concentración, concentración a vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación o cromatografía.
En el método de producción descrito anteriormente, las etapas que van desde la “introducción de un grupo protector en un grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula 5” (etapa 4) hasta la “reacción de amidación entre un grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula 11 y una amina que es un producto disponible comercialmente o que puede producirse mediante un método conocido” (etapa 10) se llevan a cabo sucesivamente en este orden. Sin embargo, el orden de realización de estas etapas puede cambiarse. Además, la “introducción de un grupo protector en un grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula 5” (etapa 4) y la “retirada del grupo protector para un grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula 10” (etapa 9) pueden omitirse.
Específicamente, se llevan a cabo etapas individuales en el orden de la “reacción de amidación entre un grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula 11 y una amina que es un producto disponible comercialmente o que puede producirse mediante un método conocido” (etapa 10), la “halogenación del compuesto representado por la fórmula 6” (etapa 5), la “retirada del grupo protector para un grupo amino del compuesto representado por la fórmula 7” (etapa 6), la “reacción de amidación entre un grupo amino del compuesto representado por la fórmula 8 y haluro de ácido acrílico o anhídrido de ácido acrílico” (etapa 7) y la “reacción de Sonogashira entre el compuesto representado por la fórmula 9 y un derivado de acetileno que es un producto disponible comercialmente o que puede producirse mediante un método conocido, cuando L3 del compuesto representado por la fórmula 9 tiene un grupo saliente tal como halógeno” (etapa 8), de modo que el compuesto en cuestión pueda inducirse al compuesto representado por la fórmula (I). Las condiciones aplicadas en etapas individuales son las mismas que las descritas anteriormente.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene un isómero, tal como un isómero óptico, un estereoisómero, un isómero rotacional o un tautómero, todos estos isómeros o mezclas de los mismos se incluyen en el compuesto de la presente invención, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención tiene un isómero óptico, en el compuesto de la presente invención se incluyen tanto un racemato como un isómero óptico obtenido como resultado de la resolución racémica, a menos que se indique lo contrario.
La sal del compuesto de la presente invención significa una sal farmacéuticamente aceptable y puede ser, por ejemplo, una sal con una base añadida o una sal con un ácido añadido.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo también incluye un profármaco. El “profármaco” significa un compuesto que se convierte en el compuesto de la presente invención o una sal del mismo como resultado de la reacción con una enzima, ácido estomacal, etc., en condiciones fisiológicas en un cuerpo vivo; concretamente, un compuesto que provoca enzimáticamente oxidación, reducción, hidrólisis, etc., de modo que se convierte en el compuesto de la presente invención o una sal del mismo, o un compuesto que provoca hidrólisis, etc., con ácido estomacal o similar, de modo que se convierte en el compuesto de la presente invención o una sal del mismo. De lo contrario, también puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto de la presente invención o una sal del mismo en condiciones fisiológicas tal como se describe en “Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Products)”, Hirokawa Shoten, 1990, vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Designing), págs. 163 a 198.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede ser un material amorfo o un cristal. Aunque su forma cristalina puede ser un monocristal o una mezcla polimórfica, se incluyen en el compuesto de la presente invención o una sal del mismo. El cristal puede producirse cristalizando el compuesto de la presente invención o una sal del mismo, aplicando un método de cristalización conocido. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato, etc.) o un no solvato, y ambos se incluyen en el compuesto de la presente invención o una sal del mismo. Los compuestos marcados con radioisótopos (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I, etc.) y similares también se incluyen en el compuesto de la presente invención o una sal del mismo.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene una excelente actividad inhibidora de HER2. Además, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene una excelente selectividad hacia HER2. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo es útil como agente antitumoral contra tumores malignos que tienen sobreexpresión de HER2, amplificación del gen HER2, mutación de HER2, etc. Además, dado que no se encontró una reducción de peso significativa en ratones, el presente compuesto o una sal del mismo es ventajoso porque tiene pocos efectos secundarios.
En la presente descripción, el término “HER2” incluye HER2 de un ser humano o de un mamífero no humano, y es preferiblemente<h>ER2 de ser humano. Además, el término “HER2” incluye isoformas.
Dado que el compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene una excelente actividad inhibidora de HER2, es útil como medicamento para prevenir o tratar enfermedades asociadas con HER2.
La “enfermedad asociada con HER2” significa enfermedad en la que se logra una reducción en la incidencia, o la remisión, el alivio y/o la recuperación completa de los síntomas de la misma, delecionando, suprimiendo y/o inhibiendo la función de HER2. Los ejemplos de tal enfermedad pueden incluir tumores malignos, pero no se limitan a los mismos. Los ejemplos preferidos de la enfermedad pueden incluir tumores malignos que tienen sobreexpresión de HER2, amplificación del gen HER2 o mutación de HER2.
Una realización de la presente invención proporciona un inhibidor contra HER2, que comprende el compuesto de la presente invención o una sal del mismo. Además, una realización de la presente invención proporciona un método para inhibir HER2, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención o una sal del mismo a un sujeto que lo necesita. Además, una realización de la presente invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención o una sal del mismo para la producción de un inhibidor de HER2. Además, una realización de la presente invención proporciona el compuesto de la presente invención o una sal del mismo para su uso como inhibidor de HER2. Además, una realización de la presente invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención o una sal del mismo para inhibir HER2. En otra realización, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención o una sal del mismo para prevenir o tratar una enfermedad asociada con HER2.
Otra realización de la presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende el compuesto de la presente invención o una sal del mismo. Además, una realización de la presente invención proporciona un método para prevenir y/o tratar tumores, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención o una sal del mismo a un sujeto que lo necesita. Una realización de la presente invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención o una sal del mismo para la producción de un agente antitumoral.
Además, una realización de la presente invención proporciona el compuesto de la presente invención o una sal del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un tumor.
El compuesto según una realización de la presente invención o una sal del mismo inhibe selectivamente HER2 de tipo natural y HER2 mutante que tiene una o más mutaciones de inserción, mutaciones puntuales, mutaciones de deleción, etc., en su dominio HER2, tal como la mutación de inserción del exón 20. Una realización de la presente invención proporciona: un compuesto que tiene actividad inhibidora contra HER2 de tipo natural y HER2 mutante, incluyendo HER2 que tiene una mutación de inserción YVMA que es una de las mutaciones de inserción del exón 20, o una sal del mismo; o un medicamento o una composición farmacéutica que comprenden, cada uno, el mismo. Una realización de la presente invención proporciona un inhibidor contra HER2 de tipo natural y HER2 mutante, incluyendo HER2 que tiene una mutación de inserción YVMA, etc., en el que el inhibidor comprende el compuesto de la presente invención o una sal del mismo. Además, una realización de la presente invención proporciona el uso del compuesto de la presente invención o una sal del mismo para la producción de un inhibidor contra HER2 de tipo natural y HER2 mutante, incluyendo HER2 que tiene una mutación de inserción YVMA, etc. Además, una realización de la presente invención proporciona el compuesto de la presente invención o una sal del mismo para su uso como inhibidor contra HER2 de tipo natural y HER2 mutante, incluyendo HER2
que tiene una mutación de inserción YVMA, etc. En otra realización, la presente invención proporciona el compuesto de la presente invención o una sal del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con HER2 de tipo natural y HER2 mutante, incluyendo HER2 que tiene una mutación de
inserción YVMA, etc.
El gen HER2 humano se muestra en, por ejemplo, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 o SEQ ID NO: 5. La proteína
HER2 de tipo natural consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en, por ejemplo, SEQ ID NO: 2, SEQ ID
NO: 4 o s Eq ID NO: 6. La información de secuencia de nucleótidos del gen HER2 humano y la información de
secuencia de aminoácidos de la proteína HER2 de tipo natural pueden obtenerse, por ejemplo, del número de
registro NM_004448, NM_001289936, NM_001005862, o similares.
En varias realizaciones, el compuesto de una realización de la presente invención o una sal del mismo muestra
actividad inhibidora contra HER2 mutante que comprende una o más mutaciones de G309A, S310F, R678Q,
L755S, L755_T759del, D769H, A775_G776insYVMA, V777L, V842I y R896C, usando la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 2 como referencia. En otra realización, el compuesto de una realización
de la presente invención o una sal del mismo muestra actividad inhibidora contra HER2 mutante que comprende A775_G776insYVMA, usando la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 2 como referencia.
En varias realizaciones, el compuesto de una realización de la presente invención o una sal del mismo muestra
actividad inhibidora contra HER2 mutante que comprende una o más mutaciones de G294A, S295F, R663Q,
L740S, L740_T744del, D754H, A760_G761insYVMA, V762L, V827I y R881C, usando la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 4 como referencia. En otra realización, el compuesto de una realización
de la presente invención o una sal del mismo muestra actividad inhibidora contra HER2 mutante que comprende A760_G761insYVMA, usando la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 4 como referencia.
En varias realizaciones, el compuesto de una realización de la presente invención o una sal del mismo muestra
actividad inhibidora contra HER2 mutante que comprende una o más mutaciones de G279A, S280F, R648Q,
L725S, L725_T729del, D739H, A745_G746insYVMA, V747L, V812I y R866C, usando la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 6 como referencia. En otra realización, el compuesto de una realización
de la presente invención o una sal del mismo muestra actividad inhibidora contra HER2 mutante que comprende A745_G746insYVMA, usando la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 6 como referencia.
Además, en varias realizaciones, con respecto a una mutación en una determinada isoforma de HER2, incluso
cuando la posición de la mutación es diferente de la posición de un aminoácido que se muestra en SEQ ID NO: 2 debido a la deleción o inserción de un(os) aminoácido(s), se entiende que la mutación es la misma que l mutación en una posición correspondiente a la posición del aminoácido que se muestra en SEQ ID NO: 2. Por
tanto, por ejemplo, la glicina en la posición 309 en HER2 que se muestra en SEQ ID NO: 2 corresponde a la
glicina en la posición 294 en HER2 que consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 4. Por
ejemplo, el término “G309A” significa que la glicina en la posición 309 en HER2 que se muestra en SEQ ID NO: 2
está mutada a alanina. Dado que tal “G309” está en una posición correspondiente al aminoácido en la posición
294 en HER2 que consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 4, “G294A” en<h>ER2 que
consiste en la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ ID NO: 4 corresponde a “G309A” en HER2 que se
muestra en SEQ ID NO: 2. Además, la posición de un aminoácido en SEQ ID NO: 2 que corresponde a un determinado aminoácido en una determinada isoforma de HER2 puede confirmarse mediante alineación múltiple
de BLAST.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo:
    en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C4; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s), o un grupo alcoxilo C1-C6; R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s); R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y R5 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de flúor y átomos de cloro.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula (II), o una sal del mismo:
    en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente un grupo alcoxilo C1-C4 como sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C4; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 o átomos de flúor cada uno como sustituyente(s), o un grupo alcoxilo C1-C6; R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s); R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4; y R5 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomos de flúor y átomos de cloro.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal del mismo, en el que R2 es un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente de 1 a 5 grupos alcoxilo C1-C4 como sustituyente(s).
  4. 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, en el que R3 es un grupo alquilo C1-C4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 átomos de flúor como sustituyente(s).
  5. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, en el que R5 es un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de flúor y átomos de cloro.
  6. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal del mismo, en el que R1 es un grupo metilo, un grupo terc-butilo o un grupo ciclopropilo.
  7. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo, en el que R2 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoximetilo o un grupo etoximetilo.
  8. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en el que R3 es un grupo metilo.
  9. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, en el que R4 es un átomo de hidrógeno.
  10. 10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo, en el que R5 es un grupo fenilo.
  11. 11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes (1) a (3): (1) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-N-((R)-1-feniletil)-6-(prop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida, (2) 7-((3R,5S)-1-acriloil-5-metipirrolidin-3-il)-4-amino-6-(ciclopropiletinil)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida, y (3) 7-((3R,5S)-1 -acriloil-5-metipi rrolidin-3-il)-4-amino-6-(3,3-dimetilbut-1-in-1 -il)-N-((R)-1-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida.
  12. 12. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo.
  13. 13. Agente antitumoral que comprende, como principio activo, el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, en el que dicho agente antitumoral es preferiblemente adecuado para administración oral.
  14. 14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, para su uso como medicamento.
  15. 15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de un tumor, preferiblemente mediante administración oral del mismo.
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