ES2969445T3 - Derivados de bisfenol y su uso como moduladores de la actividad del receptor de andrógenos - Google Patents

Derivados de bisfenol y su uso como moduladores de la actividad del receptor de andrógenos Download PDF

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Marianne Dorothy Sadar
Kunzhong Jlan
Nasrin R Mawjl
Jun Wang
Carmen Adriana Banuelos
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Abstract

Se proporcionan compuestos que tienen una estructura de Fórmula I o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que R1, R2, R3, R11a, R11b, R11c, R11d y X son como se definen en el presente documento. También se proporcionan usos de dichos compuestos para modular la actividad del receptor de andrógenos, diagnóstico por imágenes en cáncer y terapéutica, y métodos para el tratamiento de sujetos que lo necesitan, incluido el cáncer de próstata. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de bisfenol y su uso como moduladores de la actividad del receptor de andrógenos
Declaración de interés gubernamental
Esta invención se llevó a cabo, en parte, con subvención gubernamental según el número de adjudicación 2R01 CA105304 concedido por el National Cancer Institute. El gobierno de Estados Unidos tiende determinados derechos en esta invención.
Remisión a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/323.196, presentada el 15 de abril de 2016 y titulada "BISPHENOL DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANDROGEN RECEPTOR ACTIVITY MODULATORS".
Campo técnico
Esta invención se refiere en general a compuestos relacionados bisfenol y a su uso para el tratamiento de diversas indicaciones. En particular, la invención se refiere a compuestos de éter de bisfenol que tienen grupos fenilo halogenados y/o grupos conectores de sulfona y a su uso para el tratamiento de diversos cánceres, por ejemplo, cáncer de próstata, incluyendo, aunque sin limitación, cáncer de próstata primario/localizado (recién diagnosticado), cáncer de próstata localmente avanzado, cáncer de próstata recidivante, cáncer de próstata metastásico, cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CRPC) y cáncer de próstata sensible a hormonas. Esta invención también se refiere a compuestos relacionados con bisfenol y a su uso para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR), incluyendo AR truncado.
Descripción de la técnica relacionada
Los andrógenos median sus efectos a través del receptor de andrógenos (AR). Los andrógenos desempeñan una función en una amplia gama de respuestas del desarrollo y fisiológicas y están implicados en la diferenciación sexual masculina, el mantenimiento de la espermatogénesis, y la regulación de gonadotropina masculina (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler y G. Daley, Eur Urol 35, 355 361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187 195 (2001); N. Tanji, K. Aoki y M. Yokoyama, Arch Androl 47, 17 (2001)). Varias series de indicios muestran que los andrógenos están asociados con el desarrollo de carcinogénesis de próstata. En primer lugar, los andrógenos inducen la carcinogénesis prostática en modelos de roedor (R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929 1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138 141 (1977)) y los hombres que reciben andrógenos en forma de esteroides anabólicos tienen mayor incidencia de cáncer de próstata (J. T. Roberts y D. M. Essenhigh Lancet 2, 742(1986); J. A. Jackson, J. Waxman y A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365 2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga e I. M. Bush, Am J Surg 131, 599 600 (1976)). En segundo lugar, el cáncer de próstata no se desarrolla si los seres humanos o los perros se castran antes de la pubertad (J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). La castración de machos adultos provoca la involución de la próstata y la apoptosis del epitelio prostático mientras no se provoca efectos sobre otros elementos genitales externos masculinos (E. M. Bruckheimer y N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). Esta dependencia en los andrógenos proporciona el fundamento subyacente para tratar el cáncer de próstata con castración química o quirúrgica (ablación androgénica).
Los andrógenos también desempeñan una función en enfermedades femeninas, tales como síndrome del ovario poliquístico, así como cánceres. Un ejemplo es cáncer de ovario donde niveles elevados de andrógenos están asociados con un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de ovario (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman y G. W. Comstock, JAMA 274, 1926-1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan y B. R. Davies, Br J Cancer 86, 879-885 (2002)). El AR se ha detectado en una mayoría de cánceres de ovario (H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao y B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton y W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)), mientras que el receptor-alfa de estrógenos (ERa) y el receptor de progesterona se detectan en menos de un 50 % de tumores de ovario.
El único tratamiento eficaz disponible para cáncer de próstata avanzado es la retirada de los andrógenos, que son esenciales para la supervivencia de las células luminales de la próstata. El tratamiento por ablación androgénica provoca una reducción temporal en la carga tumoral concomitante con una disminución en el antígeno prostático específico (PSA) en suero. Desafortunadamente, el cáncer de próstata puede crecer finalmente de nuevo en ausencia de andrógenos testiculares (enfermedad resistente a castración) (Huberet al.1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33 39). El cáncer de próstata resistente a castración que aún está impulsado por AR se caracteriza bioquímicamente antes de la aparición de los síntomas por una concentración creciente de PSA en suero (Milleret al.1992 J. Urol. 147, 956-961). Una vez la enfermedad pasa a ser resistente a castración, la mayoría de los pacientes sucumben a su enfermedad en dos años.
El AR tiene distintos dominios funcionales que incluyen el dominio de unión a ligando (LBD) carboxiterminal, un dominio de unión a ADN (DBD) que comprende dos motivos de dedos de cinc y un dominio N terminal (NTD) que contiene dos unidades de activación transcripcional (tau1 y tau5) dentro de la función de activación-1 (AF-1). La unión de andrógenos (ligando) al LBD del AR provoca su activación, de modo que el receptor pueda unirse eficazmente a su sitio consenso de ADN específico, denominado elementos de respuesta a andrógenos (ARE), sobre las regiones promotora y potenciadora de genes regulados por andrógenos, tales como PSA, para iniciar la transcripción. El AR puede activarse en ausencia de andrógenos por estimulación de la ruta de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA), con interleucina<- 6>(IL-<6>) y por diversos factores de crecimiento (Culiget al.1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazarethet al.1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Uedaet al.2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; y Uedaet al.2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094).
Los inhibidores clínicamente disponibles del AR incluyen antiandrógenos no esteroideos tales como bicalutamida (Casodex™), nilutamida, flutamida y enzalutamida. También hay una clase de antiandrógenos esteroideos, tales como acetato de ciproterona y espironolactona. Tanto los antiandrógenos esteroideos como los no esteroideos se dirigen al LBD del AR y supuestamente fracasan predominantemente debido a la poca afinidad, a mutaciones que dan lugar a la activación del AR por estos mismos antiandrógenos (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., CancerRes., 59, 2511-2515 (1999)), y variantes de empalme de AR constitutivamente activas. Los antiandrógenos no tienen efecto sobre las variantes de empalme de AR constitutivamente activas que carecen del dominio de unión a ligando (LBD) y están asociados con cáncer de próstata resistente a castración (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res<6 8>, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung<h>J, Brodie A<m>, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res.
69, 2305-13, 2009; Huet al.2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sunet al.<2 0 1 0>J Clin Invest.<2 0 1 0 1 2 0>, 2715-30) y resistente a abiraterona y enzalutamida (Antonarakiset al.,N Engl J Med. 2014, 371, 1028-38; Scheret al.JAMA Oncol. 2016, 371,<1 4 4 1>-<1 4 4 9>).
Los antagonistas de AR distintos de derivados de éter de bisfenol previamente presentados (véanse los documentos WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2015/031984; WO 2016/058080; WO 2016/058082, w O 2016/112455 y WO 2016/141458 de la British Columbia Cancer Agency Branch y la University of British Columbia) que se unen a AR de longitud completa y/o variantes de empalme de AR truncadas que se están desarrollando actualmente incluyen: degradantes de AR tales como niclosamida (Liu Cet al.2014), galeterona (Njaret al.2015; Yu Zat al.2014), y ARV-330/PROTAC del receptor de andrógenos (Neklesaet al.2016 J Clin Oncol 34 supl. 2S; resumen 267); inhibidor de DBD de AR VPC-14449 (Dalal Ket al.2014 J Biol Chem. 289(38):26417-29; Li Het al.2014 J Med Chem. 57(15):6458-67); antiandrógenos apalutamida (Clegg NJet al.<2 0 1 2>), O<d>M-201 (Moilanen AMet al.2015), ODM-204 (Kallioet al.J Clin Oncol 2016 vol. 34 n.° 2_supl. 230), TAS3681 (Minamiguchiet al.2015 J Clin Oncol 33, supl. 7; resumen 266); e inhibidores de NTD de AR 3E10-AR441bsAb (Goicochea NLet al.2015), y sintokamida (Sadaret al.2008; Banueloset al.2016).
El AR-NTD es también una diana para el desarrollo de fármacos (por ejemplo, documento WO 2000/001813), ya que el NTD contiene la función de activación-1 (AF-1) que es la región esencial requerida para la actividad transcripcional de AR (Jensteret al.1991. Mol Endocrinol. 5, 1396-404). El AR-NTD desempeña de forma importante una función en la activación del AR en ausencia de andrógenos (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MDet al.
1999 Endocr Relat Cancer.<6>, 487-502; Uedaet al.2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem.
277, 38087-38094; Blaszczyket al.2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehmet al.2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregoryet al.2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). El AR-NTD es importante en la progresión hormonal de cáncer de próstata como se muestra por la aplicación de moléculas de señuelo (Quayleet al.2007, Proc Natl Acad Sci U S A.
104, 1331-1336).
Aunque se ha resuelto la estructura cristalina para el LBD C terminal de AR, este no ha sido el caso para el NTD debido a su alta flexibilidad y desorganización intrínseca en solución (Reidet al. 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079 20086), dificultando de ese modo las estrategias de descubrimiento de fármacos de acoplamiento virtual.
Aunque se han hecho avances significativos en este campo, sigue habiendo una necesidad de tratamiento mejorado para cáncer de próstata, especialmente cáncer de próstata metastásico resistente a castración.
Breve sumario
La presente divulgación se basa, en parte, en el sorprendente descubrimiento de que los compuestos descritos en este documento pueden usarse para modular la actividad de ARin vivooin vitropara usos de investigación y también terapéuticos. En algunas realizaciones, determinados compuestos divulgados en este documento son útiles para la formación de imágenes de la próstata. La formación de imágenes puede ser para muchísimos propósitos de diagnóstico. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, los compuestos son útiles para formación de imágenes de enfermedades cancerosas de próstata benignas. En otras realizaciones, los compuestos encuentran utilidad para la formación de imágenes de determinados cánceres, incluyendo cáncer de próstata, ya que determinadas realizaciones de los compuestos se localizan en sitios de tumor de próstata. Otros agentes de formación de imágenes son miméticos de andrógenos; sin embargo, en una realización, los compuestos son útiles para formación de imágenes de variantes de empalme de AR o cualquier especie de AR (es decir, las mutadas en otros dominios o regiones). El AR puede ser de mamífero. Por ejemplo, el AR puede ser humano. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata resistente a castración. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata dependiente de andrógenos.
En una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I):
o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es -S(O)n- o -C(R8R9)-;
R1 es H, hidroxilo u OC(=O)R13;
R2 es hidroxilo u OC(=O)R13;
R3 es:
(i) un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo respectivamente comprenden al menos un átomo de N, en donde el sustituyente opcional es uno o más R6;
(ii) pirrol, furano, tiofeno, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperazina o tetrazina; o
(iii) -NH<2>, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)<2>, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(alquil C<1>-C<6>)S(O)nR5 o -S(O)nR5;
R5 es cada uno independientemente alquilo C<1>-C<6>o arilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<12>;
R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo C<1>-C<6>;
R11a, R11b, R11c y R11d son da uno independientemente H, metilo, F, Cl, Br, I o 123I
R13 es alquilo C<1>-C<6>; y
n es 0, 1 o 2;
en donde al menos dos de R11a, R11b, R11c y R11d son metilo, F, Cl, Br, I o 123I.
En algunas realizaciones, dos cualesquiera de R11a, R11b, R11c y R11d son independientemente metilo, F, Cl, Br, I o 123I y los dos restantes de R11a, R11b, R11c y R11d son cada uno H. En una realización, R11d y R11b son cada uno H, y R11c y R11d son cada uno independientemente metilo, F, Cl, Br, I o 123I. En otra realización, R11a y R11b son cada uno H, y R11c y R11d son cada uno independientemente metilo, Cl o Br. En una determinada realización, R11d y R11b son cada uno H, y R11c y R11d son cada uno Cl.
En una realización, R11d y R11c en la fórmula I son cada uno H, y R11b y R11d en la fórmula I son cada uno independientemente metilo, F, Cl, Br, I o 123I. En algunas realizaciones, R11a y R11c son cada uno H, y R11b y R11d son cada uno independientemente metilo, Cl o Br. En otra realización, R11d y R11c son cada uno H, y R11b y R11d son cada uno Cl.
En algunas realizaciones, X en la fórmula I es -S(O)<2>-. En otra realización, X en la fórmula I es -C(R8R9)- y R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo C<1>-C<3>. En una realización, X es - C(R8R9)- y R8 y R9 son cada uno metilo. En algunas realizaciones, R1 en la fórmula I es hidroxilo u OC(=O)R13. En otra realización, R1 es H.
En una realización, R3 en la fórmula I es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un hete rociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo respectivamente comprenden al menos un átomo de N. En otra realización, R3 se selecciona de un grupo que consiste en pirrol, furano, tiofeno, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperazina y tetrazina.
En una realización, cada R13 en la fórmula I, cuando está presente, es alquilo C<1>-C<3>. En una realización más, cada R13, cuando está presente, es metilo.
En una realización, R1 y R2 en la fórmula I son cada un independientemente -OH o -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R2 y R3 es -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo. En otra realización, dos cualesquiera de R1, R2 y R3 son cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo. En una realización, R1, R2 y R3 son cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo.
En una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos divulgados en las tablas 1, 2, 3 y 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula:
o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1, R2, R3, R11a, R11b, R11c y R11d son como se definen anteriormente.
En una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición farmacéutica comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente terapéutico adicional.
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico adicional. En una realización, el agente terapéutico adicional es para tratar cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, enfermedad del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, o degeneración macular senil. En otra realización, el agente terapéutico adicional es enzalutamida, galeterona, abiraterona, bicalutamida, nilutamida, flutamida, acetato de ciproterona, docetaxel, bevacizumab (Avastin), OSU-HDAC42, VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, cabazitaxel (XRP-6258), MDX-010 (Ipilimumab), OGX 427, OGX 011, finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, SKF105,111, ODM-201, radio 233, ODM-204, niclosamida, apalutamida, ARV-330, VPC-14449, TAS3681, 3E10-AR441bsAb, sintokamida o compuestos relacionados de los mismos.
En una realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define anteriormente, para su uso en la modulación de la actividad del receptor de andrógenos. En algunas realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos es inhibir el receptor de andrógenos, o inhibir la transactivación del dominio N terminal (NTD) del receptor de andrógenos.
En algunas realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos es para tratar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, enfermedad del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, y degeneración macular senil. En una realización, la afección es cáncer de próstata. En otra realización, el cáncer de próstata es cáncer de próstata primario o localizado, cáncer de próstata localmente avanzado, cáncer de próstata recidivante, cáncer de próstata avanzado, cáncer de próstata metastásico, cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CRPC) y cáncer de próstata sensible a hormonas. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a castración. En algunas realizaciones, la afección o enfermedad es cáncer de próstata dependiente de andrógenos. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata expresa el receptor de andrógenos de longitud completa (AR) o una variante de empalme de AR truncada.
Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden usarse con propósitos de diagnóstico para investigar enfermedades de la próstata, incluyendo el cáncer. En particular, los compuestos son útiles para formación de imágenes diagnósticas en cáncer. Dicha formación de imágenes permite la detección y/o localización de sitios de cáncer (por ejemplo, sitios de tumor). Además, estos compuestos pueden usarse individualmente o como parte de un kit con dichos propósitos.
Breve descripción de las figuras
Lafigura1 muestra un espectro de RMN de 13C del compuesto 3a.
La figura 2 muestra una respuesta a dosis para compuestos seleccionados de la presente divulgación en células LNCaP transfectadas con el PSA (6,1 kb)-indicador luciferasa y tratadas con andrógenos.
Lafigura 3muestra el volumen del tumor de xenoinjertos LNCaP en ratones SCID-NOD tratados con compuesto1ao ratones tratados con CMC (control) en el transcurso del tratamiento de 26 días.
Lafigura 4muestra el volumen del tumor de xenoinjertos LNCaP al inicio y al final (día 26) para ratones tratados con compuesto1ay ratones tratados con CMC.
Lafigura 5muestra el peso corporal al inicio y al final (día 26) para ratones tratados con compuesto1ay ratones tratados con CMC.
La figura 6 muestra los niveles en los tejidos de ARNm dePSAen cinco xenoinjertos representativos de cada grupo de tratamiento medidos por QPCR.
Descripción detallada
Definiciones
En la siguiente descripción, se exponen determinados detalles específicos para proporcionar una comprensión minuciosa de diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la materia comprenderá que la invención puede ponerse en prácticas sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado o descrito en detalle estructuras bien conocidas para evitar entorpecer innecesariamente las descripciones de las realizaciones. Salvo que el contexto requiera otra cosa, durante toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como "comprende" y "que comprende" tiene que interpretarse en un sentido abierto, inclusivo, es decir, como "incluyendo, aunque sin limitación". Además, los encabezados proporcionados en este documento son únicamente por conveniencia y no interpretan el alcance o significado de la invención reivindicada. En toda esta memoria descriptiva, la referencia a "una realización" significa que un rasgo característico, estructura o característica particular descrita en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por tanto, la aparición de la frase "en una realización" en diversos lugares en toda esta memoria descriptiva no se está refiriendo en absoluto necesariamente a la misma realización. Además, los rasgos característicos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones. Además, como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/o", "una" y "el/la" incluyen sus plurales salvo que el contenido indique claramente lo contrario. Debe entenderse que el término "o" se emplea en general en si sentido que incluye "y/o" salvo que el contenido indique claramente lo contrario.
Las expresiones a continuación, como se usan en este documento, tienen los siguientes significados, salvo que se indique otra cosa:
"Amino" se refiere al radical -NH<2>.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere al radical bromo, cloro, fluoro o yodo.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Imino" se refiere al sustituyente =NH.
"Nitro" se refiere al radical -NO<2>.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Acetilo" o "Ac" se refiere al sustituyente -C(=O)CH3.
"Alquilo" o "grupo alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada completamente saturado, lineal o ramificado que tiene de uno a doce átomos de carbono, y que está fijado al resto de la molécula por un enlace sencillo. Se incluyen alquilos que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 1 a 12. Un alquilo que comprende hasta 12 átomos de carbono es un alquilo C<1>-C<12>, un alquilo que comprende hasta 10 átomos de carbono es un alquilo C<1>-C<10>, un alquilo que comprende hasta 6 átomos de carbono es un alquilo C<1>-C<6>y un alquilo que comprende hasta 5 átomos de carbono es un alquilo C<1>-C<5>. Un alquilo C<1>-C<5>incluye alquilos C<5>, alquilos C<4>, alquilos C<3>, alquilos C<2>y alquilo C<1>(es decir, metilo). Un alquilo C<1>-C<6>incluye todos los restos descritos anteriormente para alquilos C<1>-C<5>, pero también incluye alquilos C6. Un alquilo C<1>-C<10>incluye todos los restos descritos anteriormente para alquilos C<1>-C<5>y alquilos C<1>-C<6>, pero también incluye alquilos C<7>, C8, C<9>y C<10>. Asimismo, un alquilo C<1>-C<12>incluye todos los restos anteriores, pero también incluye alquilos C<11>y C<12>. Ejemplos no limitantes de alquilo C<1>-C<12>incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, sec-butilo, f-butilo, n-pentilo, f-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo yn-dodecilo.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada completamente saturado, lineal o ramificado, y que tiene de uno a doce átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de alquileno C<1>-C<12>incluyen metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno y similares. La cadena de alquileno está fijada al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de fijación de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena.
"Alquenilo" o "grupo alquenilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Cada grupo alquenilo está fijado al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Se incluyen grupos alquenilo que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 2 a 12. Un grupo alquenilo que comprende hasta 12 átomos de carbono es un alquenilo C<2>-C<12>, un alquenilo que comprende hasta 10 átomos de carbono es un alquenilo C<2>-C<10>, un grupo alquenilo que comprende hasta 6 átomos de carbono es un alquenilo C<2>-C<6>y un alquenilo que comprende hasta 5 átomos de carbono es un alquenilo C<2>-C<5>. Un alquenilo C<2>-C<5>incluye alquenilos C<5>, alquenilos C<4>, alquenilos C<3>y alquenilos C<2>. Un alquenilo C<2>-C<6>incluye todos los restos descritos anteriormente para alquenilos C<2>-C<5>, pero también incluye alquenilos C6. Un alquenilo C<2>-C<10>incluye todos los restos descritos anteriormente para alquenilos C<2>-C<5>y alquenilos C<2>-C<6>, pero también incluye alquenilos C<7>, C8, C<9>y C<10>. Asimismo, un alquenilo C<2>-C<12>incluye todos los restos anteriores, pero también incluye alquenilos C<11>y C<12>. Ejemplos no limitantes de alquenilo C<2>-C<12>incluyen etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 4-octenilo, 5-octenilo, 6-octenilo, 7-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 4-nonenilo, 5-nonenilo, 6-nonenilo, 7-nonenilo, 8-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo, 4-decenilo, 5-decenilo, 6-decenilo, 7-decenilo, 8-decenilo, 9-decenilo, 1-undecenilo, 2-undecenilo, 3-undecenilo, 4-undecenilo, 5-undecenilo, 6-undecenilo, 7-undecenilo, 8-undecenilo, 9-undecenilo, 10-undecenilo, 1-dodecenilo, 2-dodecenilo, 3-dodecenilo, 4-dodecenilo, 5-dodecenilo, 6-dodecenilo, 7-dodecenilo, 8-dodecenilo, 9-dodecenilo, 10-dodecenilo y 11-dodecenilo. Ejemplos de alquilo C<1>-C<3>incluyen metilo, etilo, n-propilo e /-propilo. Ejemplos de alquilo C<1>-C<4>incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo y sec-butilo.
"Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificado que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que tiene uno o más dobles enlaces carbonocarbono. Ejemplos no limitantes de alquenileno C<2>-C<12>incluyen eteno, propeno, buteno y similares. La cadena de alquenileno está fijada al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de fijación de la cadena de alquenileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena.
"Alquinilo" o "grupo alquinilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Cada grupo alquinilo está fijado al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Se incluyen grupos alquinilo que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 2 a 12. Un grupo alquinilo que comprende hasta 12 átomos de carbono es un alquinilo C<2>-C<12>, un alquinilo que comprende hasta 10 átomos de carbono es un alquinilo C<2>-C<10>, un grupo alquinilo que comprende hasta 6 átomos de carbono es un alquinilo C<2>-C<6>y un alquinilo que comprende hasta 5 átomos de carbono es un alquinilo C<2>-C<5>. Un alquinilo C<2>-C<5>incluye alquinilos C<5>, alquinilos C<4>, alquinilos C3 y alquinilos C<2>. Un alquinilo C<2>-C<6>incluye todos los restos descritos anteriormente para alquinilos C<2>-C<5>, pero también incluye alquinilos C6. Un alquinilo C<2>-C<10>incluye todos los restos descritos anteriormente para alquinilos C<2>-C<5>y alquinilos C<2>-C<6>, pero también incluye alquinilos C<7>, C8, C<9>y C<10>. Asimismo, un alquinilo C<2>-C<12>incluye todos los restos anteriores, pero también incluye alquinilos C<11>y C<12>. Ejemplos no limitantes de alquinilo C<2>-C<12>incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.
"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificado que tiene de dos a doce átomos de carbono, y que tiene uno o más triples enlaces carbonocarbono. Ejemplos no limitantes de alquinileno C<2>-C<12>incluyen etinileno, propargileno y similares. La cadena de alquinileno está fijada al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de fijación de la cadena de alquinileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo como se define anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono.
"Alquilamino" se refiere a un radical de fórmula -NHRa o -NRaRa, donde cada Ra es, independientemente, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo como se define anteriormente que contiene de uno o a doce átomos de carbono.
"Alquilcarbonilo" se refiere al resto -C(=O)Ra, en donde Ra es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo como se define anteriormente. Un ejemplo no limitante de un alquilcarbonilo es el resto metilcarbonilo ("acetal"). Los grupos alquilcarbonilo también pueden denominarse "acilo Cw-Cz", donde w y z representan el intervalo del número de carbonos en Ra, como se define anteriormente. Por ejemplo, "acilo C<1>-C<10>" se refiere a grupo alquilcarbonilo como se define anteriormente, donde Ra es radical alquilo C<1>-C<10>, alquenilo C<1>-C<10>o alquinilo C<1>-C<10>como se define anteriormente.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema de anillo hidrocarbonado que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para propósitos de esta invención, el radical arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puentes. Radicales arilo incluyen, aunque sin limitación, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno y trifenileno.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno como se define anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se define anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares.
"Carbociclilo", "anillo carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a una estructura de anillo, en donde los átomos que forman el anillo son cada uno carbono. Los anillos carbocíclicos pueden comprender de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo. Los anillos carbocíclicos incluyen arilos y cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo como se define en este documento.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado completamente saturado, monocíclico o policíclico no aromático, estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puentes, que tiene de tres a veinte átomos de carbono, preferiblemente que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está fijado al resto de la molécula por un enlace sencillo. Radicales cicloalquilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monocíclico o policíclico no aromático, estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene uno o más dobles enlaces carbonocarbono, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puentes, que tiene de tres a veinte átomos de carbono, preferiblemente que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está fijado al resto de la molécula por un enlace sencillo. Radicales cicloalquenilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares. Radicales cicloalquenilo policíclicos incluyen, por ejemplo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo y similares.
"Cicloalquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monocíclico o policíclico no aromático, estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene uno o más triples enlaces carbonocarbono, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puentes, que tiene de tres a veinte átomos de carbono, preferiblemente que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está fijado al resto de la molécula por un enlace sencillo. Radicales cicloalquinilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rd donde Rb es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno como se define anteriormente y Rd es un radical cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo como se define anteriormente.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares.
"Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente, por ejemplo, 1-fluoropropenilo, 1,1 -difluorobutenilo y similares.
"Haloalquinilo" se refiere a un radical alquinilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente, por ejemplo, 1 -fluoropropinilo, 1 -fluorobutinilo y similares.
"Heterociclilo," "anillo heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 20 miembros estable que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Heterociclilo o anillos heterocíclicos incluyen heteroarilos como se define a continuación. Salvo que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, aunque sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
"W-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se define anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de fijación del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Re donde Rb es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno como se define anteriormente y Re es un radical heterociclilo como se define anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar fijado al radical alquilo, alquenilo, alquinilo en el átomo de nitrógeno.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema de anillos de 5 a 20 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los propósitos de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos por puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos incluyen, aunque sin limitación, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[¿>][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1 -fenil-1 H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo).
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de fijación del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rf donde Rb es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno como se define anteriormente y Rf es un radical heteroarilo como se define anteriormente.
"123I" se refiere al isótopo radiactivo de yodo que tiene masa atómica 123. Los compuestos de fórmula I pueden comprender al menos un resto 123I. Durante toda la presente solicitud, cuando las estructuras representan un resto 123I en una determinada posición, se entiende que el resto I en esta posición está enriquecido para 123I. En otras palabras, los compuestos contienen más que la abundancia natural de 123I en la posición o posiciones indicadas. No se requiere que los compuestos comprenden un 100 % de 123I en las posiciones indicadas, con la condición de que 123I esté presente en más que la abundancia natural. Típicamente, el isótopo 123I está enriquecido hasta más de un 50 %, más de un 60 %, más de un 70 %, más de un 80 % o más de un 90 %, con respecto a 127I.
"18F" se refiere al isótopo radiactivo de flúor que tiene masa atómica 18. "F" o "19F" se refiere al isótopo de flúor no radiactivo abundante que tiene masa atómica 19. Los compuestos de fórmula I pueden comprender al menos un resto 18F. Durante toda la presente solicitud, cuando las estructuras representan un resto 18F en una determinada posición, se entiende que el resto F en esta posición está enriquecido para 18F. En otras palabras, los compuestos contienen más que la abundancia natural de 18F la posición o posiciones indicadas. No se requiere que los compuestos comprenden un 100 % de 18F en las posiciones indicadas, con la condición de que 18F esté presente en más que la abundancia natural. Típicamente, el isótopo 18F está enriquecido hasta más de un 50 %, más de un 60 %, más de un 70 %, más de un 80 % o más de un 90 %, con respecto a 19F.
"Tioalquilo" se refiere a un radical de fórmula -SRa donde Ra es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo como se define anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono.
El término "sustituido", como se usa en este documento, significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo, tioalquilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo), en donde al menos un átomo de hidrógeno está remplazado por un enlace a un átomo no de hidrógeno tal como, aunque sin limitación: un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos tioalquilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros diversos grupos. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en que uno o más átomos de hidrógeno están remplazados por un enlace de mayor orden (por ejemplo, un doble o triple enlace) a un heteroátomo tal como oxígeno en grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en que uno o más átomos de hidrógeno están remplazados con -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO<2>Rg, -SO<2>ORg, =NSO<2>Rg, y -SO<2>NRgRh. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en que uno o más átomos de hidrógeno están remplazados con -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH<2>SO<2>Rg, -CH<2>SO<2>NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N heteroarilo y/o heteroarilalquilo. "Sustituido" significa además cualquiera de los grupos anteriores en que uno o más átomos de hidrógeno están remplazados por un enlace a un grupo amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los grupos sustituyentes también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores.
Como se usa en este documento, el símbolo
(a p artir de ahora en este documento también puede denominarse "un enlace de punto de fijación") se refiere a un enlace que es un punto de fijación entre dos entidades químicas, de las que una de ellas se representa fijada al enlace de punto de fijación y la otra de ellas no se representa fijada al enlace de punto de fijación. Por ejemplo,
indica que la entidad química "XY" está unida a otra entidad química mediante el enlace de punto de fijación. Además, el punto de fijación específico a la entidad química no representada puede especificarse por deducción. Por ejemplo, el compuesto CH<3>-R<3>, en donde R3 es H o
<XY>+
deduce que, cuando R3 es "XY", el enlace de punto de fijación es el mismo enlace que el enlace por el que R3 está representado como unido a CH<3>.
"Condensado" se refiere a cualquier estructura de anillo descrita en este documento que está condensada a una estructura de anillo existente en los compuestos de la invención. Cuando el anillo condensado es un anillo heterociclilo o un anillo heteroarilo, cualquier átomo de carbono en la estructura de anillo existente que forme parte del anillo heterociclilo condensado o el anillo heteroarilo condensado, puede remplazarse con un átomo de nitrógeno.
En este documento se divulgan, pero no forman parte de la invención, los productos metabólicosin vivode los compuestos divulgados. Dichos productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos por un proceso que comprende administrar un compuesto de esta invención a un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos se identifican típicamente al administrar un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como rata, ratón, cobaya, mono o a un ser humano, permitir suficiente tiempo para que se produzca el metabolismo, y aislar sus productos de conversión desde la orina, la sangre u otras muestras biológicas.
Se entiende que "compuesto estable" y "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Como se usa en este documento, un "sujeto" puede ser un ser humano, primate no humano, mamífero, rata, ratón, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, perro, gato y similares. El sujeto puede ser sospechoso de tener o estar en riesgo de tener un cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de las glándulas salivales o cáncer endometrial, o sospechoso de tener o estar en riesgo de tener acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, o degeneración macular senil. Los métodos de diagnóstico para diversos cánceres, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, carcinoma de las glándulas salivales o cáncer endometrial, y los métodos de diagnóstico para acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, o degeneración macular senil y la delimitación clínica del cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, carcinoma de las glándulas salivales, o cáncer endometrial, diagnóstico y delimitación clínica de acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, o degeneración macular senil son conocidos por los expertos en la materia.
"Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos tales como animales de laboratorio y mascotas del hogar (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado bovino, ovejas, cabras, caballos, conejos), y animales no domésticos tales como fauna salvaje y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento posteriormente descrito de circunstancias puede producirse o no, y que la descripción incluye casos donde dicho acontecimiento o circunstancia se produce y casos en que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, fluidificante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del aroma, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsionante que se ha aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye tanto sales de adición de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a esas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, aunque sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, aunque sin limitación, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a esas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, aunque sin limitación, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, aunque sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Como alternativa, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la invención puede ser solvatos verdaderos, mientras en otros casos, el compuesto de la invención puede simplemente conservar agua accidental o ser una mezcla de agua más algo de disolvente accidental.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio aceptado en general en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para la misma.
Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz o na cantidad profilácticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapéutico deseado, tal como tamaño reducido del tumor, longevidad aumentada o esperanza de vida aumentada. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede variar de acuerdo con factores tales como el estado patológico, la edad, sexo y peso del sujeto, y la capacidad del compuesto de provocar una respuesta deseada en el sujeto. Las pautas posológicas pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en que cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto se compensa por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a dosificaciones y durante periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado profiláctico deseado, tal como tumores más pequeños, longevidad aumentada, esperanza de vida aumentada o prevención de la progresión del cáncer de próstata a una forma resistente a castración. Típicamente, se usa una dosis profiláctica en los sujetos antes de o en un estadio anterior de la enfermedad, de modo que la cantidad profilácticamente eficaz puede ser menor que una cantidad terapéuticamente eficaz.
"Tratar" o "tratamiento", como se usa en este documento, cubre el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que tiene la enfermedad o afección de interés, e incluye:
(i) prevenir que se produzca la enfermedad o afección en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la afección, pero aún no se ha diagnosticado que la tiene;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o afección; o
(iv) aliviar los síntomas resultantes de la enfermedad o afección, es decir, aliviar el dolor sin abordar la enfermedad o afección subyacente. Como se usa en este documento, los términos "enfermedad" y "afección" pueden usarse indistintamente o pueden ser diferentes porque la enfermedad o afección puede no tener un agente causante conocido (de modo que la etiología aún no se ha deducido) y, por lo tanto, aún no está reconocida como una enfermedad, sino solamente como una afección o síndrome indeseable, en donde se ha identificado un conjunto más o menos específico de síntomas por los métodos.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estequiometría absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. Se entiende que la presente invención incluye todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras o no se representan específicamente en este documento. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), los (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-, pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) quiral. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y salvo que se especifique de otro modo, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Asimismo, también se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto que está compuesto de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos, e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
El protocolo de denominación química y los diagramas estructurales usados en este documento son una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C., usando el programa informático ACD/Name versión 9.07, ChemDraw Ultra versión 11.0.1 y/o ChemDraw Ultra versión 14.0 y/o el programa informático de denominaciones ChemDraw Professional 16.0.0.82 (CambridgeSoft), o similares. Para nombres químicos complejos empleados en este documento, un grupo sustituyente se denomina antes del grupo al que se fija. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una cadena principal de etilo con sustituyente ciclopropilo. Excepto como se describe a continuación, todos los enlaces se identifican en los diagramas de estructura química en este documento, excepto por algunos átomos de carbono, que se suponen unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
Durante toda la presente memoria descriptiva, los términos "aproximadamente" y/o "alrededor de" pueden usarse junto con valores y/o intervalos numéricos. Se entiende que el término "aproximadamente" significa esos valores cercanos al valor indicado. Por ejemplo, "aproximadamente 40 [unidades]" puede significar en ±25 % de 40 (por ejemplo, de 30 a 50), en ±20 %, ±15 %, ±10 %, ±9 %, ±8 %, ±7 %, ±6 %, ±5 %, ±4 %, ±3 %, ±2 %, ±1 %, menos de ±1 %, o cualquier otro valor o intervalo de valores en el mismo o por debajo del mismo. Además, las frases "menos de aproximadamente [un valor]" o "mayor de aproximadamente [un valor]" deben entenderse en vista de la definición del término "aproximadamente" proporcionado en este documento. Los términos "aproximadamente" y "alrededor de" pueden usarse indistintamente.
Durante toda la presente memoria descriptiva, se proporcionan intervalos numéricos para determinadas cantidades. Debe apreciarse que estos intervalos comprenden todos los subintervalos en los mismos. Por tanto, el intervalo "de 50 a 80" incluye todos los posibles intervalos en el mismo (por ejemplo, 51 -79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70,etc.).Además, todos los valores dentro de un intervalo dado pueden ser un valor extremo para el intervalo abarcado por el mismo (por ejemplo, el intervalo 50-80 incluye los intervalos con valores extremos tales como 55-80, 50-75, etc.).
II. Compuestos y composiciones farmacéuticas
Como se indica anteriormente, determinadas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos útiles para el tratamiento de diversos cánceres, incluyendo diversos tipos de cáncer de próstata. Aunque sin el deseo de limitarse a teoría alguna, se cree que la unión de los compuestos al receptor de andrógenos (por ejemplo, en el dominio N terminal) puede contribuir a la actividad de los compuestos divulgados. Los compuestos de la presente invención incluyen grupos fenilo halogenados (es decir, R11a-R11d en la fórmula I) y/o grupos de unión por puente de sulfona (es decir, X en la fórmula I es -S(O)<2>- o compuestos de fórmula II) que confiere propiedades mejoradas a los compuestos en comparación con compuestos que carecen del resto R3 descrito. Por ejemplo, las propiedades mejoradas incluyen propiedades similares a fármaco mejoradas tales como actividad mejorada (por ejemplo, modulación del receptor de andrógenos (AR)), semivida más larga (por ejemplo,in vivo);toxicidad disminuida; mejor solubilidad, formulación mejorada, mejor biodisponibilidad, mejor perfil farmacocinético; reducción en metabolitos indeseados y similares.
En una realización, la invención incluye compuestos que forman enlaces covalentes con el receptor de andrógenos (AR) (por ejemplo, en el dominio N terminal), provocando, por tanto, la inhibición irreversible (o sustancialmente irreversible) de los mismos. A este respecto, los determinados compuestos de la presente invención se diseñan para que incluyan grupos funcionales que puedan formar enlaces covalentes con un nucleófilo en determinadas condicionesin vivo.Por ejemplo, en algunas realizaciones, la reactividad de los compuestos de la presente invención es tal que no reaccionarán sustancialmente con diversos nucleófilos (por ejemplo, glutatión) cuando los compuestos están libres en solución. Sin embargo, cuando está restringida la movilidad libre de los compuestos, y se pone un nucleófilo apropiado en cercana proximidad al compuesto, por ejemplo, cuando los compuestos se asocian con, o se unen a, el receptor de andrógenos, los compuestos pueden formarse enlaces covalentes con determinados nucleófilos (por ejemplo, tioles).
La presente invención incluye todos los compuestos que tienen las propiedades descritas anteriormente (es decir, unión y/o inhibición del receptor de andrógenos (AR)). En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de fórmula I:
o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es -S(O)n- o -C(R8R9)-;
R1 es H, -OH u -OC(=O)R13;
R2 es -OH u -OC(=O)R13;
R3 es:
(i) un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo respectivamente comprenden al menos un átomo de N, en donde el sustituyente opcional es uno o más R6;
(ii) pirrol, furano, tiofeno, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperazina o tetrazina; o
(iii) -NH<2>, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)<2>, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(alquil CrC6)S(O)nR5 o -S(O)nR5;
R5 es cada uno independientemente alquilo C<1>-C<6>o arilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 123I, -OH, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<12>;
R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo C<1>-C<6>;
R11a, R11b, R11c y R11d son da uno independientemente H, metilo, F, Cl, Br, I o 123I;
R13 es alquilo C<1>-C<6>; y
n es 0, 1 o 2;
en donde al menos dos de R11a, R11b, R11c y R11d son metilo, F, Cl, Br, I o 123I.
Cada R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, 123I, 18F, -OH, -OS(O)<2>-arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>.
En diversas realizaciones, se proporcionan diferentes estereoisómeros del compuesto de estructura (I), por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (Ia), (Ib), (Ic) o (Id):
En otras realizaciones más, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (le), (If), (Ig) o (Ih):
En una realización, X es -S(O)n-. En algunas realizaciones, X es -S(O)<2>-. En otra realización, X es -C(R8R9)-. En una realización, X es -C(R8R9)-, en donde R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo C<1>-C<3>. En otra realización, X es -C(R8R9)-, en donde R8 y R9 son cada uno alquilo C<1>. En algunas realizaciones, X es -S(O)<2>- o -C(CH3)2-.
En una realización, R1 es -OH. En otra realización, R1 es -OC(=O)R13. En algunas realizaciones, R1 es -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>. En otras realizaciones, R1 es -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo. En una realización, R1 es H.
En una realización, R2 es -OH. En otra realización, R2 es -OC(=O)R13. En algunas realizaciones, R2 es -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>. En otras realizaciones, R2 es -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo.
En algunas realizaciones, al menos uno de R1 o R2 es -OH. En otras realizaciones, R1 y R2 son cada uno -OH.
En algunas realizaciones, al menos uno de R1 o R2 es -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>. En otra realización, al menos uno de R1 o R2 es -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo. En otras realizaciones, R1 y R2 son cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo.
En algunas realizaciones, uno de R1 o R2 es -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>. En otra realización, uno de R1 o R2 es -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo. En algunas realizaciones, R1 y R2 son cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>. En otra realización, R1 y R2 son cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo.
En otras realizaciones, R3 es -NH<2>, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)<2>, -NHS(O)nR5, - N(C(=O)R13)(S(O)nR5) o -N(alquil C<1>-C6)(S(O)nR5). En una realización, R3 es -NH<2>. En una realización, R3 es -NHC(=O)R13. En una realización, R3 es -N(C(=<o>)<r>13)<2>. En otra realización, R3 es -NHS(O)nR5. En algunas realizaciones, R3 es -NHS(O)<2>R5. En otras realizaciones, R3 es -NHS(O)<2>R5, en donde R5 es alquilo C<1>-C<3>. En una realización, R3 es - NHS(O)<2>R5, en donde R5 es alquilo C<1>. En una realización, R3 es -N(C(=O)R13)(S(O)nR5). En una realización, R3 es -N(alquil C<1>-C<6>)(S(O)nR5).
En otras realizaciones, R3 es -NH<2>, -NHC(=O)(alquilo C1-C4), -N[(C(=O)(alquilo C1-C4)]2, - NHS(O)n(alquilo C1-C3), -N[C(=O)(alquilo C1-C4)][(S(O)n(alquilo C1-C3)] o -N[alquil C<1>-C<6>][S(O)n(alquilo C1-C3)]. En algunas realizaciones, R3 es -NH(C(=O)CH3) o -N(C(=O)CH3)2. En otras realizaciones, R3 es -Nh S(O)2CH3. En otras realizaciones, R3 es -N(C(=O)CH3) (S(O)2CH3).
En otra realización, R3 es -S(O)nR5. En una realización, R3 es -S(O)<2>R5. En otra realización, R3 es -S(O)<2>(alquilo C1-C3). En otras realizaciones, R3 es -S(O)2CH3. En otras realizaciones, R3 es -S(O)2CH2CH3.
En algunas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo respectivamente comprende al menos un átomo de N en el anillo. En una realización, R3 se selecciona de un grupo que consiste en pirrol, furano, tiofeno, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperazina y tetrazina. En una determinada realización, R3 es
En una realización, al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11d es Cl. En otra realización, al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11a es Br. En algunas realizaciones, al menos uno de R11a, R11b, R11c y R11a es metilo.
En una realización, al menos dos de R11a, R11b, R11c y R11d son metilo, F, Cl, Br, I o 123I. En otra realización, exactamente dos de R11a, R11b, R11c y R11d son metilo, F, Cl, Br, I o 123I.
En algunas realizaciones, R11d y R11b son cada uno H, y R11c y R11d son cada uno independientemente metilo, F, Cl, Br, I o 123I. En una realización, R11d y R11b son cada uno H, y R11c y R11d son cada uno Cl. En una realización, R11d y R11b son cada uno H, y R11c y R11d son cada uno Br. En una realización, R11d y R11b son cada uno H, y R11c y R11d son cada uno metilo.
En algunas realizaciones, R11d y R11c son cada uno H, y R11b y R11d son cada uno independientemente metilo, F, Cl, Br, I o 123I. En una realización, R11d y R11c son cada uno H, y R11b y R11d son cada uno Cl. En una realización, R11d y R11c son cada uno H, y R11b y R11d son cada uno Br. En una realización, R11d y R11c son cada uno H, y R11b y R11a son cada uno metilo.
En algunas realizaciones, R13 es alquilo C<1>-C<3>. En otras realizaciones, R13 es metilo, etilo o propilo. En una realización, R13 es metilo.
En una realización, n es 0. En otra realización, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2.
Los compuestos para su uso en los métodos de formación de imágenes y tratamiento se describen en este documento. En algunas realizaciones, los compuestos comprenden una sustitución con F, Cl, Br, I o 123I. En algunas realizaciones, los compuestos comprenden dos sustituciones con F, Cl, Br, I o 123I en los anillos fenilo (es decir, dos de R11a, R11b, R11c y R11d son H, y los otros dos de R11a, R11b, R11c o R11d son F, Cl, Br, I o 123I). En otras realizaciones, los compuestos comprenden tres sustituciones con F, Cl, Br, I o 123I (es decir, uno cualquiera de R11a, R11b, R11c y R11d es H, y los restantes R11a, R11b, R11c o R11d son F, Cl, Br, I o 123I) y, en otras realizaciones, los compuestos comprenden cuatro sustituciones con F, Cl, Br, I o 123I (es decir, cada uno de R11a, R11b, R11c y R11d es F, Cl, Br, I o 123I).
Pueden obtenerse resultados favorables de formación de imágenes y/o modulación de NTD de AR por sustitución con F, Cl, Br, I o 123I en cualquiera de las posiciones "R11". En algunas de las realizaciones anteriores, R11a es 123I. En otras realizaciones, R11c es 123I.
En algunas realizaciones más específicas del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de la tabla 1, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Las estructuras de la tabla 1 que no están dentro del alcance de la fórmula I reivindicada, están marcadas *:
Tabla 1. Compuestos
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de la tabla 2, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Las estructuras de la tabla 2 que no están dentro del alcance de la fórmula I reivindicada, están marcadas *
Tabla 2. Compuestos
En algunas realizaciones más específicas del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de la tabla 3, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Las estructuras de la tabla 3 que no están dentro del alcance de la fórmula I reivindicada, están marcadas *:
Tabla 3. Compuestos
En algunas realizaciones más específicas del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de la tabla 4, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Las estructuras de la tabla 4 que no están dentro del alcance de la fórmula I reivindicada, están marcadas *:
Tabla 4. Compuestos
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula I, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de las tablas 1,2, 3 o 4, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención incluye todos los compuestos que tienen las propiedades descritas anteriormente (es decir, unión al receptor de andrógenos (AR)).
También se describe en este documento, pero no se reivindica, un compuesto que tiene una estructura de fórmula II:
o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es H, hidroxilo u -OC(=O)R13;
R2 es hidroxilo u -OC(=O)R13;
R3 es halo, -OH, -OR4, -OC(=O)R13, -NH<2>, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)<2>, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(alquil C<1>-C<6>)(S(O)nR5), -S(O)nR5, -N<3>, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R4 es alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, arilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R5 es cada uno independientemente alquilo C<1>-C<6>o arilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;
R6 se seleccionada cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<12>, en donde cada R6 está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, 123I, 18F, hidroxilo, -OS(O)<2>-arilo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>o alquinilo C<2>-C<6>;
R13 es alquilo C<1>-C<6>; y
n es 0, 1 o 2.
Se proporcionan diferentes estereoisómeros del compuesto de fórmula (II), por ejemplo, las estructuras (IIa), (IIb), (IIc) o (IId):
En los compuestos de fórmula (II), R1 puede ser hidroxilo. Como alternativa, R1 puede ser -OC(=O)R13. R1 puede ser -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>. R1 puede ser -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo. Como alternativa, R1 puede ser H.
En los compuestos de fórmula (II), R2 puede ser hidroxilo. Como alternativa, R2 puede ser -OC(=O)R13. R2 puede ser -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
En los compuestos de fórmula (II), al menos uno de R1, R2 o R3 puede ser -OH. Al menos dos de R1, R2 o R3 pueden ser cada uno -OH, por ejemplo, R1 y R2 pueden ser cada uno -OH. R1, R2 o R3 puede ser cada uno -OH.
En los compuestos de fórmula (II), al menos uno de R1, R2 o R3 puede ser -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo. Al menos dos de R1, R2 o R3 pueden ser cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
En los compuestos de fórmula (II), uno de R1, R2 o R3 puede ser -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo. Dos de R1, R2 o R3 pueden ser cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo. R1, R2 o R3 puede ser cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
En los compuestos de fórmula (II), R3 puede ser -OR4. R4 puede ser alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<3>o alquilo C<1>. R4 puede ser isopropilo.
En los compuestos de fórmula (II), R3 puede ser un halógeno, por ejemplo, F.
En los compuestos de fórmula (II), R3 puede ser -NH<2>, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)<2>, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5) o -N(alquil C<1>-C<6>)(S(O)nR5). Por ejemplo, R3 puede ser -NH<2>. Como alternativa, R3 puede ser -NHC(=O)R13. Como alternativa, R3 puede ser -N(C(=O)R13)<2>. Como alternativa, R3 puede ser -NHS(O)nR5, por ejemplo, -NHS(O)<2>R5, por ejemplo, en donde R5 es alquilo C<1>-C<3>, por ejemplo, metilo. Como alternativa, R3 puede ser -N(C(=O)R13)(S(O)nR5. Como alternativa, R3 puede ser -N(alquil C<1>-C<6>)S(O)nR5.
En los compuestos de fórmula (II), R3 puede ser -NH<2>, -NHC(=O)(alquilo C1-C4), -N[(C(=O)(alquilo C1-C4)]2, -NHS(O)n(alquilo C1-C3), -N[C(=O)(alquil C1-C4)][(S(O)n(alquilo C1-C3)] o -N[alquil C<1>-C<6>][S(O)n(alquilo C1-C3)]. Por ejemplo, R3 puede ser -NH(C(=O)CH<3>) o -N(C(=O)CH<3>)<2>. Como alternativa, R3 puede ser -NHS(O)<2>CH<3>. Como alternativa, R3 puede ser -N(C(=O)CH<3>) (S(O)<2>CH<3>).
En los compuestos de fórmula (II), R3 puede ser -S(O)nR5, por ejemplo, -S(O)<2>R5. Por ejemplo, R3 puede ser -S(O)<2>(alquilo C1-C3), por ejemplo, -S(O)2CH3 o -S(O)2CH2CH3.
En los compuestos de fórmula (II), R3 puede ser un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo respectivamente comprende al menos un átomo de N en el anillo. R3 puede seleccionarse de un grupo que consiste en pirrol, furano, tiofeno, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperazina y tetrazina. R3 puede ser
En los compuestos de fórmula (II), R13 puede ser alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, f-butilo o sec-butilo. En un ejemplo de los compuestos de fórmula (II), R13 es metilo.
En los compuestos de fórmula (II), n puede ser 0. Como alternativa, n puede ser 1. Como alternativa, n puede ser 2.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser para su uso en los métodos de formación de imágenes y tratamiento descritos en este documento. Dichos compuestos pueden comprender una sustitución con F, Cl, Br, I o 123I.
Los compuestos de fórmula (II) pueden comprender una o más sustituciones con F, Cl, Br, I o 123I para R3. Los compuestos de fórmula (II) pueden comprender una o más sustituciones con I o 123I para R3.
Los compuestos de fórmula (II) pueden comprender al menos un sustituyente R6 en R3, en donde al menos un R6 está sustituido además con al menos uno de F, Cl, Br, I o 123I. El sustituyente R6 en R3 puede estar sustituido además con al menos uno de I o 123I.
En algunos ejemplos del compuesto de fórmula II, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras de la tabla 5, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tabla 5. Compuestos de fórmula II - no reivindicados
En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en este documento. En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en este documento.
En alguna realización, la composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende además un agente terapéutico adicional. En una realización, la composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente terapéutico adicional. En una realización, el agente terapéutico adicional es para tratar cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, enfermedad del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, o degeneración macular senil.
Los compuestos divulgados pueden usarse en politerapia con uno o más tratamientos farmacológicos usados actualmente o experimentales que se utilizan para tratar los estados patológicos anteriores independientemente del mecanismo biológico de acción de dichos tratamientos farmacológicos, incluyendo, sin limitación, tratamientos farmacológicos que inhiben directa o indirectamente el receptor de andrógenos, tratamientos farmacológicos que son de naturaleza citotóxica, y tratamientos farmacológicos que interfieren con la producción o función biológica de andrógenos (a partir de ahora en este documento, un "agente terapéutico adicional"). Por "politerapia" se entiende la administración de uno cualquiera o más de un compuesto de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más de otro agente terapéutico al mismo paciente, de modo que sus efectos farmacológicos sean simultáneos entre sí, o si no simultáneos, que sus efectos sean sinérgicos entre sí aunque se dosifiquen secuencialmente en lugar de simultáneamente.
Dicha administración incluye, sin limitación, dosificar uno o más de un compuesto de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más del agente o agentes terapéuticos adicionales como agentes separados sin ninguna mezcla antes de la dosificación, así como formulaciones que incluyen uno o más agentes terapéuticos de bloqueo de andrógenos distintos mezclados con uno o más compuestos de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, como una formulación premezclada. La administración del compuesto o compuestos de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con los agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de los estados patológicos anteriores también incluye dosificación por cualquier método de dosificación incluyendo, sin limitación, administración intravenosa (IV), administración oral, administración intraperitoneal, administración intramuscular o administración intratumoral.
Uno o más de los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse al paciente antes de la administración del compuesto o compuestos de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como alternativa, el compuesto o compuestos de fórmula I pueden coadministrarse con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales. Como alternativa, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse al paciente después de la administración del compuesto o compuestos de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La relación de las dosis del compuesto o compuestos de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, a las del uno o más agentes terapéuticos adicionales puede ser aproximadamente 1:1 o puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10 y puede variarse en consecuencia para conseguir el beneficio terapéutico óptimo.
El compuesto o compuestos de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, que se combinan con el uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratamiento mejorado de los estados patológicos anteriores pueden comprender, aunque sin limitación cualquier compuesto que tenga una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo esos compuestos mostrados en las tablas 1, 2, 3, 4 o 5.
Los agentes terapéuticos adicionales incluyen, sin limitación, cualquier agente farmacológico que esté actualmente aprobado por la FDA en EE. UU. (o en otra parte por cualquier otro organismo regulador) para su uso como tratamiento farmacológico de cualquiera de los estados patológicos anteriores, o que se esté usando actualmente de forma experimental como parte de un programa de ensayo clínico que se refiera a los estados patológicos anteriores. Ejemplos no limitantes de los otros agentes farmacológicos comprenden, sin limitación: la entidad química conocida como ODM-201 (también conocido como BAY1841788) y compuestos relacionados, que parece unirse al AR y bloquea su función celular, y está actualmente en desarrollo clínico como tratamiento para el cáncer de próstata; la entidad química conocida como ODM-204 y compuestos relacionados, que parecer ser un inhibidor doble de AR y CYP17A1 y puede ser útil para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como enzalutamida (4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante de LBD del receptor de andrógenos (AR) y un tratamiento aprobado por la FDA para cáncer de próstata; la entidad química conocida como galeterona y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante de LBD del receptor de andrógenos (AR), y un inhibidor de la liasa CYP17, y también parece disminuir los niveles globales de receptor de andrógenos en células de cáncer de próstata. Galeterona está actualmente en desarrollo como tratamiento para cáncer de próstata; la entidad química conocida como ARN-509 o apalutamida (4-[7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-sulfanilideno-5,7-diazaespiro[3.4]octan-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante de LBD del receptor de andrógenos (AR) y está actualmente en desarrollo como tratamiento para cáncer de próstata; la entidad química conocida como abiraterona (o CB-7630; (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-(piridin-3-il) 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol), y moléculas relacionadas, que parece bloquear la producción de andrógenos y es tratamiento aprobado por FDA para cáncer de próstata; la entidad química conocida como bicalutamida (N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante de LBD del receptor de andrógenos (AR) y que actualmente se usa para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como nilutamida (5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]imidazolidin-2,4-diona) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante de LBD del AR y que actualmente se usa para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como flutamida (2-metil-N [4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-propanamida) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante de LBD del receptor de andrógenos (AR) y que se usa actualmente para tratar el cáncer de próstata, las entidades químicas conocidas como acetato de ciproterona (6-cloro-1p,2p-dihidro-17-hidroxi-3'H-ciclopropa[1,2]pregna-4,6-dien-3,20-diona) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante de LBD del receptor de andrógenos (AR) y que se usa actualmente para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como docetaxel (Taxotere; 4-acetato2-benzoato 13-{(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenilpropanoato} de 1,7p,10p-trihidroxi-9-oxo-5p,20-epoxitax-11 -eno-2a,4,13a-triilo) y compuestos relacionados, que parece ser un agente citotóxico antimicrotúbulos y se usa actualmente en combinación con prednisona para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como bevacizumab (Avastin), un anticuerpo monoclonal que reconoce y bloquea el factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGF-A) y puede usarse para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como OSU-HDAC42 ((S)-(+)-N-hidroxi-4-(3-metil-2-fenilbutirilamino)-benzamida), y compuestos relacionados, que parece actuar como un inhibidor de la histona desacetilasa, y se está desarrollando actualmente como tratamiento para el cáncer de próstata, la entidad química conocida como VlTAXIN que parece ser un anticuerpos monoclonal contra la integrina vascular avp3 para prevenir la angiogénesis, y que puede usarse para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como sunitumib (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1 H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida) y compuestos relacionados, que parece inhibir múltiples tirosina cinasas receptoras (RTK) y puede usarse para el tratamiento de cáncer de próstata, la entidad química conocida como ZD-4054 (N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]piridin-3-sulfonamida) y compuestos relacionados, que parece bloquear el receptor de edta y que puede usarse para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como cabazitaxel (XRP-6258), y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor citotóxico de microtúbulos, y que se usa actualmente para tratar el cáncer de próstata; la entidad química conocida como MDX-010 (Ipilimumab), un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une a y bloquea la actividad de CTLA-4 que está actualmente en desarrollo como agente inmunoterapéutico para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como OGX 427 que parece abordar HSP27 como agente de antisentido, y que está actualmente en desarrollo para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como OGX 011 que parece abordar la clusterina como agente de antisentido, y que está actualmente en desarrollo como tratamiento para cáncer de próstata; la entidad química conocida como finasterida (Proscar, Propecia; W-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-(5a,17p)-4-azaandrost-1 -en-17-carboxamida), y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona, y puede usarse para tratar el cáncer de próstata; la entidad química conocida como dutasterida (Avodart; 5a, 17p-W-{2,5 bis(trifluorometil) fenil}-3-oxo-4-azaandrost-1-en-17-carboxamida) y moléculas relacionadas, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona, y puede usarse en el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como turosterida ((4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11 aR)-1,4a,6a-trimetil-2-oxo-N-(propan-2-il)-N-(propan-2-ilcarbamoil)hexadecahidro-1H-indeno[5,4-f]quinolin-7-carboxamida), y moléculas relacionadas, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse en el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como bexlosterida (LY-191,704; (4aS,10bR)-8-cloro-4-metil-1,2,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[f]quinolin-3-ona), y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa redactasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse en el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como izonsterida (LY-320,236; (4aR,10bR)-8-[(4-etil-1,3-benzotiazol-2-il)sulfanil]-4,10bdimetil-1,4,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[f]quinolin-3(2H)-ona) y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como FCE 28260 y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como SKF105,111, y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que redice los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse para el tratamiento de cáncer de próstata. La entidad química conocida como niclosamida (4,5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2-hidroxibenzamida) y compuestos relacionados, que parece ser un antihelmíntico que es un inhibidor de AR-V7 y puede usarse para el tratamiento de cáncer de próstata. La entidad química conocida como ARV-330 (Arvinas, Inc.) y compuestos relacionados, que parece degradar el receptor de andrógenos en células LNCaP y VCaP y puede ser útil para el tratamiento de cáncer de próstata. La entidad química conocida como VPC-14449 (4-(4-(4,5-bromo-1H-imidazol-1-il)tiazol-2-il)morfolina) y compuestos relacionados, que parece abordar el dominio de unión a ADN de AR de longitud completa y puede ser útil para el tratamiento de cáncer de próstata. La entidad química conocida como TAS3681 parece ser un antagonista de AR con actividad reguladora por disminución de AR y puede ser útil para el tratamiento de cáncer de próstata. La entidad química conocida como sintokamidas (por ejemplo, sintokamida A también conocida como N-[(2R,4S)-5,5,5-tricloro-1 -[(2S)-2-[(2S)-3,3-dicloro-2-metilpropil]-3-metoxi-5-oxo-2H-pirrol-1 -il]-4-metil-1 -oxopentan-2-il]propanamida) y compuestos relacionados, que parece ser un antagonista de AR y puede ser útil para tratar el cáncer de próstata.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en enzalutamida, galeterona, abiraterona, bicalutamida, nilutamida, flutamida, acetato de ciproterona, docetaxel, bevacizumab (Avastin), OSU-HDAC42, VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, cabazitaxel (XRP-6258), MdX-010 (Ipilimumab), OGX 427, o Gx 011, finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, SKF105,111,<o>D<m>-201, O<d>M-204, radio 233, niclosamida, apalutamida, ARV-330, VPC-14449, TAS3681, 3E10-AR441bsAb, sintokamida o compuestos relacionados de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, que producen estructuras inestables y/o valencias insatisfechas no se incluyen dentro del alcance de la invención.
En otra realización, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de fórmula I anteriores, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos como se describen en este documento pueden estar en forma libre o en forma de una sal de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos como se describen en este documento pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, que son conocidos en la técnica (Bergeet al.,J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1). La sal farmacéuticamente aceptable como se usa en este documento incluye, por ejemplo, sales que tienen la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor (sales que conservan la eficacia biológica y/o propiedades del compuesto precursor y que no son indeseables biológicamente y/o de otro modo). Los compuestos como se describen en este documento que tienen uno o más grupos funcionales que pueden formar una sal pueden formarse, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales básicos pueden tener la capacidad de formar una sal farmacéuticamente aceptable con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivar de, por ejemplo, y sin limitación, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido butírico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido dietilacético, ácido diglucónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucoheptanoico, ácido glucónico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hemisulfónico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido fosfórico, ácido pícrico, ácido pimélico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido tartárico, ácido tiociánico o ácido undecanoico. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales ácidos pueden tener la capacidad de formar sales farmacéuticamente aceptables con una base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, y sin limitación, bases inorgánicas basadas en metales alcalinos o metales alcalinotérreos o bases orgánicas tales como compuestos de amina primaria, compuestos de amina secundaria, compuestos de amina terciaria, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas o resinas básicas de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivar de, por ejemplo, y sin limitación, un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable tal como amonio, sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso o aluminio, amoniaco, benzatina, meglumina, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, glucamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, procaína, N-etilpiperidina, teobromo, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, morfolina, W-metilmorfolina, N-etilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina,N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, W,W'-dibenciletilendiamina o resinas de poliamina. En algunas realizaciones, los compuestos como se describen en este documento pueden contener tanto grupos ácidos como básicos y pueden estar en forma de sales internas o iones dipolares, por ejemplo, y sin limitación, betaínas. Las sales como se describen en este documento pueden prepararse por procesos convencionales conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, y sin limitación, al hacer reaccionar la forma libre con un ácido orgánico o base o ácido inorgánico, o por intercambio aniónico o intercambio catiónico desde otras sales. Los expertos en la materia apreciarán que la preparación de sales puede producirsein situdurante el aislamiento y purificación de los compuestos o la preparación de las sales puede producirse haciendo reaccionar por separado un compuesto aislado y purificado.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las diferentes formas de los mismos (por ejemplo, formas libres, sales, polimorfos, formas isoméricas) como se describen en este documento pueden estar en forma de adición de disolvente, por ejemplo, solvatos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente en asociación física con el compuesto o sal del mismo. El disolvente puede ser, por ejemplo, y sin limitación, un disolvente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se forma hidratos cuando el disolvente es agua o se forma alcoholatos cuando el disolvente es un alcohol.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las diferentes formas de los mismos (por ejemplo, formas libres, sales, solvatos, formas isoméricas) como se describen en este documento pueden incluir formas cristalinas y amorfas, por ejemplo, polimorfos, seudopolimorfos, polimorfos conformacionales, formas amorfas o una combinación de las mismas. Los polimorfos incluyen diferentes disposiciones de compactación cristalina de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos habitualmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y/o solubilidad. Los expertos en la materia apreciarán que diversos factores que incluyen el disolvente de recristalización, la tasa de cristalización y la temperatura de almacenamiento pueden provocar que domine una sola forma cristalina.
En algunas realizaciones, todos los compuestos y todas las diferentes formas de los mismos (por ejemplo, formas libres, sales, solvatos, polimorfos) como se describen en este documento incluyen isómeros tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros, enantiómeros individuales, diastereoisómeros individuales, racematos, mezclas diastereoisoméricas y combinaciones de los mismos, y no están limitados por la descripción de fórmula ilustrada por motivos de conveniencia.
III. Métodos
Los presentes compuestos encuentran uso en muchos métodos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los compuestos son útiles en métodos para modular el receptor de andrógenos (AR). Por consiguiente, en una realización, la presente divulgación proporciona uno cualquiera de los compuestos de fórmula I para su uso en la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es en una célula de mamífero. La modulación del receptor de andrógenos (AR) puede ser en un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto mamífero) y para el tratamiento de cualquiera de las afecciones o enfermedades descritas.
En otras realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, degeneración macular senil y combinaciones de las mismas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la indicación es cáncer de próstata. En otras realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata primario/localizado, cáncer de próstata localmente avanzado, cáncer de próstata recidivante, cáncer de próstata metastásico, cáncer de próstata avanzado o cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CRPC), o cáncer de próstata sensible a hormonas. Aunque, en otras realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata dependiente de andrógenos. En otras realizaciones, la atrofia muscular bulboespinal es enfermedad de Kennedy.
En algunas realizaciones, los compuestos como se describen en este documento pueden administrarse a un sujeto. En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de próstata primario/localizado. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de próstata localmente avanzado. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de próstata recidivante. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de próstata metastásico. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de próstata avanzado. En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CRPC). En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de cáncer de próstata sensible a hormonas.
En otras realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo (o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, incluyendo los que comprenden un agente terapéutico adicional) para su uso en un método de modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR). En algunas realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es en una célula de mamífero. En otras realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es en un mamífero. En una realización, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es en un ser humano.
La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser para inhibir la actividad del dominio N terminal del AR. La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser para inhibir la actividad del receptor de andrógenos (AR). La modulación puede serin vivo.La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal (por ejemplo, enfermedad de Kennedy) y degeneración macular senil. La indicación puede ser cáncer de próstata. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata resistente a castración. En una realización, el cáncer de próstata es cáncer de próstata primario/localizado, cáncer de próstata localmente avanzado, cáncer de próstata recidivante, cáncer de próstata metastásico, cáncer de próstata avanzado o cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CRPC), o cáncer de próstata sensible a hormonas. El cáncer de próstata puede ser CRPC.
Como se indica anteriormente, los compuestos actualmente divulgados pueden encontrar utilidad en varias aplicaciones de imágenes médicas, incluyendo imágenes de la próstata. Muchos agentes de imágenes actualmente disponibles tienden a acumularse en la vejiga, lo que disminuye su eficacia como herramientas de imágenes específicamente para la próstata. Aunque sin el deseo del limitarse a teoría alguna, los presentes solicitantes creen que los compuestos divulgados son inesperadamente eficaces para formación de imágenes de la próstata debido a su capacidad de acumularse en la próstata, en lugar de la vejiga, lo que permite observar la glándula prostática. Por consiguiente, los compuestos pueden usarse en métodos para formación de imágenes de la próstata, por ejemplo, para formación de imágenes de enfermedades benignas de la próstata. Los compuestos también pueden usarse en métodos para imágenes de enfermedades cancerosas de próstata, tales como tumores de la próstata.
El tratamiento ablativo de andrógenos provoca una reducción temporal en la carga tumoral de cáncer de próstata, pero la neoplasia maligna empezará a crecer de nuevo en ausencia de andrógenos testiculares para formar cáncer de próstata resistente a castración (CRPC). Una concentración creciente de antígeno prostático específico (PSA) en suero después del tratamiento ablativo de andrógenos indica ineficacia bioquímica, la aparición de CRPC y reinicio de un programa de transcripción del receptor de andrógenos (AR). La mayoría de pacientes sucumben a CRPC en dos años desde la ineficacia bioquímica.
El método puede identificar la presencia de un tumor que expresa AR (tanto de longitud completa como AR truncado que carece de LBD) y después tratar el tumor por radioterapia. Los métodos de imágenes pueden proporcionar información para determinar si un tumor expresa especies de AR.
El AR es un factor de transcripción y una diana validada para tratamiento de cáncer de próstata. Los tratamientos actuales incluyen ablación de andrógenos y administración de antiandrógenos. Se sospecha que la mayoría de CRPC son dependientes de AR. El AR tiene dominios funcionales distintivos que incluyen el dominio de unión a ligando (LBD) C terminal, un dominio de unión a ADN (DBD) y un dominio aminoterminal (NTD). El NTD de AR contiene función de activación-1 (AF-1) que aporta la mayoría de la actividad transcripcional al AR. Recientemente, se ha informado de variantes de empalme del AR que carecen del LBD en líneas celulares de cáncer de próstata (VCaP, LNCaP95 y 22Rv1), y en tejidos con CRPC. Hasta la fecha, se han detectado más de 20 variantes de empalme de AR. Las variantes de empalme V7 y V567es son clínicamente relevantes con niveles de expresión correlacionados con poca supervivencia y CRPC. AR V567es se expresa únicamente en un 20 % de las metástasis. La resistencia a abiraterona está asociada con la expresión de variantes de empalme de AR. La enzalutamida también aumenta los niveles de expresión de estas variantes de empalme de AR constitutivamente activas. Estas variantes de empalme carecen de LBD y de ese modo no se inhibirían por los tratamientos actuales que abordan el LBD de AR tal como antiandrógenos o tratamiento ablativo de andrógenos. Un solo paciente con cáncer de próstata avanzado puede tener muchas lesiones en todo el organismo y el esqueleto y cada tumor puede tener diferentes niveles de expresión de AR.
La biopsia de tumores metastásicos en un paciente para determina la especie de AR no es ampliamente accesible no factible para muestrear tumores en un paciente que pueda tener múltiples metástasis. Por tanto, es esencial desarrollar estrategias que detecten la expresión de todas las especies de AR para la clasificación molecular de tumores en función del nivel y grado de expresión de las variantes de empalme de AR, u otras especies de AR que no puedan detectarse usando un agente de imágenes que interactúe con el LBD, para identificar pacientes con enfermedad potencialmente agresiva y mal pronóstico, o para identificar pacientes que no responderán a hormonoterapias que aborden el LBD de AR. Por consiguiente, los compuestos de la presente solicitud pueden usarse como sondas de imágenes moleculares dirigidas a NTD de AR que pueden usarse para supervisar la respuesta al tratamiento y proporcionar conocimientos sobre la función de AR en los mecanismos de resistencia.
Una estrategia actual para formar imágenes de AR en cáncer de próstata usa tomografía de emisión de positrones (PET) con 16p-[18F]-fluoro-5a dihidrotestosterona (18F-FDHT) que se une a LBD de AR. Desafortunadamente, este agente de imágenes no puede detectar variantes de empalme que carecen de LBD. La formación de imágenes secuenciales con 18F-FDHT puede usarse para detectar AR de longitud completa y sondas de emisión de radiación gamma para detectar específicamente el NTD de AR que sería la suma tanto de AR de longitud completa como de AR variante. La formación de imágenes secuenciales con dos agentes diferentes de imágenes por PET puede usarse para detectar solamente AR de longitud completa y otro para detectar específicamente el NTD de AR que sería la suma tanto de AR de longitud completa como de AR variante. Conjuntamente, estos datos revelan que pacientes con tumores que expresan AR variante (NTD de AR variante más de longitud completa detectado con isótopo de NTD menos AR de longitud completa detectado con 18F-FDHT). Al usar formación de imágenes secuenciales, una distribución discordante o un nivel discordante de captación entre 18F-FDHT y un compuesto radiomarcado de esta invención (es decir, compuesto de fórmula I) indica la presencia de sobreexpresión de variantes de empalme que carecen del LBD.
Como se describe anteriormente, los compuestos radiactivos marcados con 18F han encontrado uso como agentes de imágenes no solamente para formar imágenes de AR en cáncer de próstata, sino para formar imágenes de diversos órganos y diversos tumores. Asimismo, los compuestos radiactivos marcados con 123I se han conocido por su uso como agentes de imágenes. En una realización, los compuestos de la presente divulgación comprenden al menos un 1231
También se describe en este documento (pero no se reivindica) un método de formación de imágenes de cáncer al administrar un compuesto que tiene una estructura de fórmula I o fórmula II, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo (o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto), a un sujeto.
El método de formación de imágenes de cáncer puede comprender la detección de la presencia o ausencia de cáncer mediante el uso de SPECT o PET. El método puede identificar la presencia o ausencia de un tumor, la ubicación de un tumor, o la presencia de un cáncer de próstata, por ejemplo, cáncer de próstata dependiente de andrógenos. El sujeto puede ser un mamífero, tal como un ser humano.
El método puede ser útil para detectar la presencia de variantes de empalme de AR u otras especies de AR que no pueden detectarse por agentes de imágenes que interactúan con el LBD de AR (es decir, mutaciones, truncamientos). Sin el deseo de limitarse a teoría particular alguna, como los presentes compuestos se unen al dominio N terminal (NTD) de AR, pueden formarse imágenes incluso de mutantes o variantes que carecen del LBD de AR empleando los presentes compuestos. Por tanto, los métodos anteriores pueden ser útiles para detectar especies de AR, incluyendo mutantes y variantes, que carecen del LBD o tienen mutaciones en el LBD, pero comprenden el NTD de AR. El método puede detectar la presencia o sobreexpresión de variantes de empalme de AR que carecen del dominio de unión a ligando. Por ejemplo, el método puede incluir formación de imágenes secuenciales con 18F-FDHT y un compuesto de la invención y una distribución discordante o nivel discordante de captación entre 18F-FDHT y el compuesto de la invención indica la presencia o sobreexpresión de variantes de empalme que carecen del dominio de unión a ligando.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos de tomografía computarizada de emisión de un solo fotón para supervisar la respuesta de un paciente a tratamiento. Los métodos pueden comprender el uso de un compuesto de la invención para detectar el NTD de AR.
El método de formación de imágenes de un cáncer puede ser administrando un compuesto como se describe en otra parte en este documento. Por ejemplo, el método de formación de imágenes de un cáncer puede ser administrando un compuesto de fórmula I, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto comprende al menos un 123I.
La administración y formación de imágenes pueden ser a un mamífero que necesita diagnóstico de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, hiperplasia prostática benigna, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal (por ejemplo, enfermedad de Kennedy) y degeneración macular senil. La formación de imágenes puede ser para formar imágenes de variantes de empalme de AR, mutantes u otras especies de AR que contienen NTD de AR.
Los compuestos como se describen en este documento o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse para formación de imágenes y diagnóstico de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, hiperplasia prostática benigna, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal y degeneración macular senil. Los compuestos como se describen en este documento o sales aceptables de los mismos anteriores pueden usarse para formación de imágenes de la próstata, por ejemplo, para formación de imágenes de afecciones benignas de próstata o para formación de imágenes de cáncer de próstata en un sujeto que necesita dicha formación de imágenes (por ejemplo, para diagnóstico y/o ubicación de tumores de próstata).
En algunas realizaciones, composiciones farmacéuticas útiles en la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) o útiles para formación de imágenes, de acuerdo con esta invención, pueden comprender una sal de dicho compuesto, preferiblemente una sal farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas típicamente comprenderán uno o más vehículos, excipientes o diluyentes aceptable para el modo de administración de la preparación, sea por inyección, inhalación, administración tópica, lavado u otros modos adecuados para el tratamiento seleccionado. Los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados son los conocidos en la técnica para su uso en dichos modos de administración.
El método de formación de imágenes divulgado en este documento puede referirse a la formación de imágenes de cáncer de próstata, por ejemplo, cáncer de próstata primario/localizado, cáncer de próstata localmente avanzado, cáncer de próstata recidivante, cáncer de próstata metastásico, cáncer de próstata avanzado o cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CRPC) y cáncer de próstata sensible a hormonas. La formación de imágenes puede ser para formación de imágenes de afecciones benignas de próstata tales como hiperplasia prostática benigna. También se proporcionan métodos de formación de imágenes y/o tratamiento de cualquiera de las indicaciones descritas en este documento. Dichos métodos pueden incluir la administración de un compuesto como se describe en este documento o una composición de un compuesto como se describe en este documento, o una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en este documento o composición de un compuesto como se describe en este documento a un sujeto que lo necesita. Una composición farmacéutica adecuada para formación de imágenes puede administrarse por vía intravenosa.
Composiciones farmacéuticas adecuadas pueden formularse por medios conocidos en la técnica y su modo de administración y dosis pueden determinarlos los facultativos expertos. Para administración parenteral, un compuesto puede disolverse en agua estéril o solución salina o un vehículo farmacéuticamente aceptable usado para administración de compuestos no solubles en agua tales como los usados para vitamina K. Para administración enteral, el compuesto puede administrarse en un comprimido, cápsula o disuelto en forma líquida. El comprimido o cápsula puede recubrirse con recubrimiento entérico, o en una formulación para liberación mantenida. Muchas formulaciones adecuadas son conocidas, incluyendo micropartículas poliméricas o proteínicas que encapsulan un compuesto a liberar, pomadas, pastas, geles, hidrogeles o soluciones que pueden usarse de forma tópica o local para administrar un compuesto. Puede emplearse un parche o implante de liberación mantenida para proporcionar liberación durante un periodo prolongado de tiempo. Muchas técnicas conocidas para los expertos en la materia se describen en Remington: the Science & Practice of Pharmacy de Alfonso Gennaro, 20.a ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener, por ejemplo, excipientes, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados. Puede usarse polímero de láctido biocompatible, biodegradable, copolímero de láctido/glicólido o copolímeros de polioxietilenopolioxipropileno para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de administración parenteral posiblemente útiles para compuestos moduladores incluyen partículas de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietileno-9-éter laurílico, glicocolato y desoxicolato, o pueden ser soluciones oleosas para su administración en forma de gotas nasales, o como un gel.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en este documento, y un agente terapéutico adicional y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal o degeneración macular senil. En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es enzalutamida, galeterona, ODN-201, abiraterona, bicalutamida, nilutamida, flutamida, acetato de ciproterona, docetaxel, bevacizumab (Avastin), OSU-HDAC42, VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, cabazitaxel (XRP-6258), MDX-010 (Ipilimumab), OGX 427, OGX 011, finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, SKF105,111, ODM-201, ODM-204, niclosamida, apalutamida, ARV-330, VPC-14449, TAS3681, 3E10-AR441bsAb, sintokamida o compuestos relacionados de los mismos.
Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse en ensayos y con propósitos de investigación. Las definiciones usadas incluyen activación dependiente de ligando del receptor de andrógenos (AR) por andrógenos tales como dihidrotestosterona (DHT) o el andrógeno sintético (R1881) usado con propósitos de investigación. La activación dependiente de ligando del receptor de andrógenos (AR) se refiere a transactivación del receptor de andrógenos de longitud completa (AR) en ausencia de andrógenos (ligando) por, por ejemplo, estimulación de la ruta de la proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) o la ruta de interleucina-6 (IL6)/STAT3. Dichos compuestos deben bloquear un mecanismo que es común tanto para la activación dependiente de ligando como la independiente de ligando del receptor de andrógenos (AR), así como variantes de empalme constitutivamente activas del receptor de andrógenos (AR) que carece de dominio de unión a ligando. Esto podría implicar cualquier etapa en la activación del receptor de andrógenos (AR) incluyendo la disociación de proteínas de choque térmico, modificaciones postraduccionales esenciales (por ejemplo, acetilación, fosforilación), traslocación nuclear, interacciones de proteínaproteína, formación del complejo transcripcional, liberación de correpresores y/o degradación aumentada. Numerosos trastornos además de cáncer de próstata implican el eje androgénico (por ejemplo, acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna) y compuestos que interfieren con este mecanismo pueden usarse para tratar dichas afecciones.
Compuestos o composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención o para su uso en esta invención pueden administrarse por medio de un dispositivo médico o aparato tal como un implante, injerto, prótesis, endoprótesis, etc. Además, pueden idearse implantes que están destinados a contener y liberar dichos compuestos o composiciones. Un ejemplo sería un implante hecho de material polimérico adaptado para liberar el compuesto durante un periodo de tiempo.
Debe apreciarse que los valores de dosificación pueden variar con el protocolo exacto de formación de imágenes. Para cualquier sujeto particular, las pautas posológicas específicas pueden ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Los intervalos de dosificación expuestos en este documento son ejemplares únicamente y no limitan los intervalos de dosificación que pueden seleccionarse por facultativos médicos. La cantidad de compuesto o compuestos activos en la composición puede variar de acuerdo con factores tales como el estado patológico, la edad, el sexo y el peso del sujeto. Las pautas posológicas pueden ajustarse para proporcionar el resultado de formación de imágenes óptimo. Por ejemplo, puede administrarse una única inyección intravenosa rápida, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente como indiquen los resultados de formación de imágenes. Puede ser ventajoso formular composiciones parenterales en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación.
En general, los compuestos de la invención deben usarse sin provocar toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos de la invención puede determinarse usando técnicas convencionales, por ejemplo, por ensayo en cultivos celulares o animales experimentales y determinando el índice terapéutico, es decir, la relación entre la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DL100 (la dosis letal para el 100 % de la población). En algunas circunstancias, tal como en afecciones patológicas graves, puede administrarse un exceso sustancial de las composiciones para los efectos terapéuticos. Algunos compuestos de esta invención pueden ser tóxicos a algunas concentraciones. Pueden usarse estudios de valoración para determinar las concentraciones tóxicas y atóxicas. La toxicidad puede evaluarse examinando la especificidad de un compuesto o composición particular entre líneas celulares usando células PC3 o DU145 como posibles controles negativos ya que estas células no expresan AR funcional. Pueden usarse estudios en animales para proporcionar una indicación de si el compuesto tiene algún efecto sobre otros tejidos. El tratamiento sistémico que aborda el AR probablemente no provocará problemas principales a otros tejidos ya que la castración, los antiandrógenos y el síndrome de insensibilidad a andrógenos no son mortales.
Los compuestos para su uso en la presente invención pueden obtenerse de fuentes médicas o modificarse usando metodologías conocidas a partir de compuestos de origen natural. Además, los métodos de preparación o síntesis de compuestos de la presente invención los entenderán los expertos en la materia teniendo referencia a principios de síntesis química conocidos. Por ejemplo, Auzouet al.1974 European Journal of Medicinal Chemistry 9(5), 548-554 describe procedimientos sintéticos adecuados que pueden considerarse y adaptarse adecuadamente para preparar compuestos de uno cualquiera de los compuestos de estructura (I) como se expone anteriormente. Otras referencias que pueden ser de ayuda incluyen: Debasish Das, Jyh-Fu Lee y Soofin Cheng "Sulfonic acid functionalized mesoporous MCM-41 silica as a convenient catalyst for Bisphenol-A synthesis" Chemical Communications, (2001) 2178-2179; patente de Estados Unidos 2571217 Davis, Orris L.; Knight, Horace S.; Skinner, John R. (Shell Development Co.) "Halohydrin ethers of phenols.'' (1951); y Rokicki, G.; Pawlicki, J.; Kuran, W. "Reactions of 4-chloromethyl-1,3-dioxolan-2-one with phenols as a new route to polyols and cyclic carbonates." Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1985) 327, 718-722.
Los compuestos y todas las diferentes formas de los mismos como se describen en este documento pueden usarse, por ejemplo, y sin limitación, en combinación con otros métodos de tratamiento para al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal y degeneración macular senil. Por ejemplo, los compuestos y todas sus diferentes formas como se describen en este documento pueden usarse como tratamiento neoadyuvante (previo), auxiliar (durante) y/o adyuvante (después) con cirugía, radiación (braquiterapia o haz externo), u otros tratamientos (por ejemplo, HIFU), y en combinación con quimioterapias, ablación androgénica, antiandrógenos o cualquier otra estrategia terapéutica.
En la formación de imágenes de la próstata, una dosis de los compuestos divulgados en solución (típicamente de 5 a 10 milicurios o de 200 a 400 MBq) típicamente puede inyectarse rápidamente en un goteo salino que discurre en una vena, en un paciente. Entonces, el paciente se coloca en el SPECT para una serie de exploraciones que pueden tardar de 20 minutos a tanto como una hora (a menudo, pueden tomarse imágenes únicamente de aproximadamente un cuarto de la longitud del cuerpo de una vez). Los métodos para exploración por SPECT son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos descritos en este documento pueden usarse para usos de investigaciónin vivooin vitro(es decir, no clínicos) para investigar los mecanismo de receptores huérfanos y nucleares (incluyendo receptores esteroideos tales como el receptor de andrógenos (AR)). Además, estos compuestos pueden usarse individualmente o como parte de un kit para investigaciónin vivooin vitropara investigar rutas de transducción de señales y/o la activación de receptores huérfanos y nucleares usando proteínas recombinantes, células mantenidas en cultivo y/o modelos animales.
Por ejemplo, compuestos ejemplares de la presente invención pueden prepararse con referencia al siguiente esquema de reacción general I:
Debe apreciarse que, aunque el esquema de reacción general I representa una síntesis racémica, un experto en la materia reconocería que pueden sintetizarse diferentes estereoisómeros y diastereoisómeros usando materiales de partida de diferente estereoquímica, por ejemplo, (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol estereoespecífico y/o 4-metilbencenosulfonato de oxiran-2-ilmetilo estereoespecífico.
Con referencia al esquema de reacción general I, se tosila (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol en condiciones básicas como se muestra en la etapa a. En la etapa b, el grupo tosilo (p-toulenosulfonato) se desplaza con derivados de bisfenol en condiciones básicas (X puede ser -S(O)n- donde n = 0, 1 o 2, o alquilo C<1>-C<6>lineal o ramificado divalente). Opcionalmente, en la etapa c, el derivado de bisfenol se halogena en el anillo fenilo (por ejemplo, Y y Z puede ser Cl o Br). En la etapa d, la parte de fenol sin reaccionar experimenta otra reacción de eliminación para producir un derivado de bisfenol con un epóxido en un lado y un diol protegido en el otro. En la etapa e, se abre el epóxido usando CeCl3-7H2O y el diol se desprotegein situ.
Un experto en la materia reconocerá que son posibles variaciones en el orden de las etapas y reactivos analizados en referencia al esquema sintético general I anterior.
Además, pueden emplearse estrategias de grupo protector para la preparación de los compuestos divulgados en este documento. Dichas estrategias son bien conocidas por los expertos en la materia. Se divulgan grupos protectores ejemplares y estrategias relacionadas en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-InterScience; 4 adición (30 de octubre de 2006). En determinadas realizaciones, se usa un grupo protector para enmascarar un resto de alcohol mientras se realizan otras transformaciones químicas. Después de la eliminación del grupo protector, se obtiene el hidroxilo libre. Dichos grupos protectores y estrategias son bien conocidos en la técnica.
Se describen en este documento diversas realizaciones alternativas y ejemplos de la invención. Estas realizaciones y ejemplos son ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan con propósitos de ilustración, no limitación.
Ejemplos
Todas las reacciones no acuosas se realizaron en matraces de fondo redondo secados a la llama. Los matraces estaban equipados con membrana de caucho y las reacciones se realizaron a presión positiva de argón salvo que se indique de otro modo. Se usaron jeringas de acero inoxidable para transferir líquidos sensibles al aire y la humedad. Se realizó cromatografía en columna ultrarrápida como se describe por Stillet al.(Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) usando gel de sílice de malla 230-400. Se realizó cromatografía en capa fina usando placas de aluminio recubiertas previamente con gel de sílice de 0,25 mm de malla 230-400 impregnado con un indicador fluorescente (254 nm). Las placas de cromatografía en capa fina se visualizaron por exposición a luz ultravioleta y una solución de tampón "Seebach" (700 ml de agua, 10,5 g de sulfato de cerio (IV) tetrahidrato, 15,0 g de ácido molibdato fosfórico, 17,5 g de ácido sulfúrico) seguido de calentamiento (~1 min) con una pistola de calentamiento (~250 °C). Las soluciones orgánicas se concentraron en evaporadores giratorios Büchi R-114 a presión reducida (2-4 kPa (15-30 torr), vacío doméstico) a 25-40 °C.
Los reactivos comerciales y los disolventes se usaron según se recibieron. Todos los disolventes usados para extracción y cromatografía fueron de calidad HPLC. Se adquirieron Sep paks™ de gel de Si en fase normal de Waters, Inc. Las placas de cromatografía en capa fina fueron Kieselgel<6 0>F<254>. Todos los reactivos sintéticos se adquirieron de Sigma Aldrich y Fisher Scientific Canadá.
Los compuestos de los ejemplos a continuación que no están dentro del alcance de la fórmula I reivindicada están marcados *
Ejemplo 1: Síntesis de (fí)-3-(4-(2-(3,5-d¡cloro-4-((S)-3-cloro-2-h¡drox¡propox¡)fenil)propan-2-¡l)fenox¡)propano-1,2-diol (compuesto 1a*)
El compuesto del título se sintetizó como se indica previamente. Véase el documento WO 2014/179867.
Etapa c: (S)-2,6-d¡cloro-4-(2-(4-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)fen¡l)propan-2-¡l)fenol
A una solución de (S)-4-(2-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)propan-2-il)fenol (500 mg, 1,46 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (12 ml) se le añadió NaCl (256 mg, 4,38 mmol, 3,0 equiv.) y NaOH (87,6 mg, 2,19 mmol, 1,5 equiv.). Entonces se añadió gota a gota hipoclorito de sodio acuoso (6035 mg, 5,4 % en H<2>O, 4,38 mmol, 3,0 equiv.) durante 2 min a 0 °C. Después de 2 horas, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de Si ultrarrápida en gradiente (elución: 10 % de acetato de etilo en hexano a 20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título (454 mg, 75,6 %) como un aceite pegajoso. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D6) 5 (ppm) = 9,92 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2<h>), 7,07 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,74-3,70 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). 13C RMN (150 MHz, DMSO-D<s>) 5 (ppm) = 156,33, 146,75, 143,77, 141,55, 127,47, 126,58, 121,78, 114,03, 108,79, 73,69, 68,60, 65,78, 41,36, 30,23, 26,59, 25,37.
Etapa d: (S)-4-((4-(2-(3,5-d¡cloro-4-(((fí)-ox¡ran-2-¡l)metox¡)fen¡l)propan-2-¡l)fenox¡)met¡l)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolano
Se añadió lentamente hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 63,6 mg, 1,59 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de (S)-2,6-dicloro-4-(2-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)propan-2-il)fenol (434 mg, 1,06 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (8 ml) a temperatura ambiente y los contenidos se agitaron en una atmósfera de argón durante 10 min. Una solución de tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (363 mg, 1,59 mmol, 1,5 equiv.) en DMF anhidra (4 ml) se añadió mediante una jeringa y la mezcla se dejó reaccionar a 60 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de Si ultrarrápida en gradiente (elución: 10 % de acetato de etilo en hexano a 20 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título (476 mg, 96,1 %) como un aceite pegajoso. 1H RMN (600 MHz, DMSO-D<s>) 5 (ppm) = 7,20 (s, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,07-4,05 (m, 1 H), 3,98-3,91 (m, 2H), 3,82-3,80 (m, 1 H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,32 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). 13C RMN (150 MHz, DMSO-D6) 5 (ppm) = 156,46, 149,15, 148,21,141,01, 127,77, 127,54, 127,24, 114,10, 108,80, 75,01,73,68, 68,61,65,77,49,88, 43,42, 41,80, 30,08, 26,59, 25,37.
Etapa e: Síntesis de (fí)-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propano-1,2-diol (compuesto 1a)
A una solución de (S)-4-((4-(2-(3,5-dicloro-4-(((fí)-oxiran-2-il)metoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (560 mg, 1,2 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (12 ml) se le añadió C e C h ^^ O (1118 mg, 3,0 mmol, 2,5 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La pasta blanca resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo y la suspensión transparente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (512 mg, 92 %) como un aceite pegajoso. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 7,15-7,12 (m, 4H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,26-4,23 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 2H), 4,15 4,11 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 4,8 Hz, 10,8 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 6,6 Hz, 12,6 Hz, 2H), 1,64 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCb) 5 (ppm) = 156,76, 149,30, 148,26, 141,84, 128,52, 127,87, 127,67, 114,35, 73,69, 70,48, 69,26, 63,78, 45,55, 42,34, 30,79; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 485,1, encontrado 485,4.
Ejemplo 2: Síntesis de (fí)-3-(4-(2-(3,5-dibromo-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propano-1,2-diol (compuesto 3a*)
El compuesto 3a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 1 usando NaBr en lugar de NaCl en la etapa c. 1H RMN (400 MHz, DMSO-De) 5 (ppm) = 7,39 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, 34,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,57-5,54 (m, 1H), 4,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,10-4,08 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 3H), 3,86-3,81 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,71 (dd, J =5,6 Hz, 11,2 Hz, 1H), 3,45-3,42 (m, 2H), 1,60 (s, 6H).13C RMN el espectro del compuesto 3a sintetizado se muestra en la figura 1.
Ejemplo 3: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((fl)-2-hidroxi-3-metoxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 5a*)
Etapa a: Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de (S)-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)-2-hidroxipropilo
El compuesto del título se sintetizó por tosilación de compuesto 1a en condiciones básicas de acuerdo con el protocolo comúnmente conocido, tal como el protocolo referenciado para la etapa a en el ejemplo 1.
Etapa b: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-(((fl)-oxiran-2-il)metoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol El compuesto del título se sintetizó mediante reacción de epoxidación comúnmente conocida en la técnica en condiciones básicas. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 (ppm) = 7,13-7,10 (m, 4H), 6,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24-4,12 (m, 4H), 3,993,94 (m, 1 H), 3,85 (dd, J = 5,2 Hz, 11,2 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J = 5,6 Hz, 11,2 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 2,4 Hz, 4,8Hz, 1 H), 1,62 (s, 6H).
Etapa c: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((fl)-2-hidroxi-3-metoxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 5a)
A una solución de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-(((R)-oxiran-2-il)metoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (15 mg, 0,034 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (2 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de erbio (III) (2,1 mg, 0,0034 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (0,5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gradiente sobre gel de sílice (elución: 30 % de acetato de etilo en hexano a 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto 5a (12,5 mg, 77,1 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 7,14-7,10 (m, 4H), 6,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 3H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 6,0 Hz, 11,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 5,4 Hz, 11,4 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 4,2 Hz, 9,6 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 6,0 Hz, 9,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,64 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 156,37, 148,81, 147,69, 141,04, 127,95, 127,25, 127,05, 113,81, 73,13, 73,00, 69,93, 68,58, 68,44, 58,88, 45,00, 41,78, 30,25.
Ejemplo 4: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((fl)-2-hidroxi-3-isopropoxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 7a*)
El compuesto 7a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 2 usando isopropanol en la etapa c en lugar de metanol. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 7,13-7,10 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25-4,12 (m, 4H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 5,2 Hz, 10,8 Hz, 1 H) , 3,77 (dd, J = 5,6 Hz, 11,2 Hz, 1H), 3,67-3,53 (m, 3H), 2,83 (s, 1 H), 2,57 (s, 1H), 1,62 (s, 6H), 1,18 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Ejemplo 5: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((S)-3-fluoro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 8a*)
A una solución de compuesto 1a (1 equiv.; sintetizado de acuerdo con el ejemplo 1) en diclorometano se le añadió sucesivamente trifluorhidrato de trietilamina (2 equiv.) y XtalFluor-M (2 equiv.). Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa al 5 % de bicarbonato de sodio y se agitó durante 15 min, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Los disolventes se evaporaron y el material en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar compuesto 8a. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 7,16-7,14 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,69-4,56 (m, 2H), 4,30-4,22 (m, 2H), 4,22-4,16 (m, 2H), 4,10-4,09 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 6,0 Hz, 11,4 Hz, 1 H ) , 3,79 (dd, J = 5,4 Hz, 10,8 Hz, 1 H), 1,64 (s, 6H).
Ejemplo 6: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((fl)-2-hidroxi-3-(1 W-imidazol-1-il)propoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 9a)
A una solución de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-(((R)-oxiran-2-il)metoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (12,6 mg, 0,028 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN anhidro (2 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de bismuto (III) (1,8 mg, 0,0028 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (0,5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar compuesto 9a (8,7 mg, 60,4 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 7,56 (s, 1H), 7,16-7,14 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,29-4,23 (m, 3H), 4,22-4,13 (m, 3H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 6,0 Hz, 11,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 4,8 Hz, 10,8 Hz, 1H), 1,65 (s, 6H).
Ejemplo 7: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((fí)-2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 11a)
El compuesto 11a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 6 usando morfolina en lugar de 1 H-imidazol. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 (ppm) = 7,16-7,11 (m, 4H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,27-4,13 (m, 4H), 4,07-3,98 (m, 2H), 3,90-3,77 (m, 6H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,73-2,72 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 2H), 1,65 (s, 6H); ESI-LRMS calculado para [M H]+ 532,1, encontrado 534,6.
Ejemplo 8: Síntesis de (fí)-1-amino-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 12a) y N-((R)-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)-2-hidroxipropil)metanosulfonamida (compuesto 13a)
Etapa a: Síntesis de (fí)-1-azido-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S>3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (S)-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)-2-hidroxipropilo (90 mg, 0,146 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió azida de sodio (9,5 mg, 0,146 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se calentó hasta 60-70 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml).
La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gradiente sobre gel de Si (elución: 20 % de acetato de etilo en hexano a 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título (57,4 mg, 80,1 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 7,15-7,13 (m, 4H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,25-4,23 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 3H), 4,03-4,01 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 5,4 Hz, 10,8 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 5,4 Hz, 11,4 Hz, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,78 (s, 1H) 1,64 (s, 6H).
Etapa b: Síntesis de (fí)-1-amino-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S>3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 12a)
A una solución de (fí)-1-azido-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (57 mg, 0,117 mmol, 1,0 equiv.) en MeCN (6 ml) se le añadió trifenilfosfina (36,7 mg, 0,14 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante agua desionizada (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gradiente sobre gel de Si (elución: 2 % de metanol en diclorometano a 30 % de metanol en diclorometano) para proporcionar compuesto 12a (24,3 mg, 44,9 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 (ppm) = 7,12-7,09 (m, 4H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,24-4,21 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,97 (m, 3H), 3,84 (dd, J = 5,6 Hz, 11,2 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 5,6 Hz, 11,2 Hz, 1H), 3,00-2,85 (m, 2H), 1,61 (s, 6H); 13C RMN (100 MHz, CDCla) 5 (ppm) = 157,00, 149,35, 148,31, 141,60, 128,52, 127,81, 127,61, 114,37, 73,78, 70,47, 70,42, 70,14, 45,65, 44,11,42,34, 30,25; ESI-LRMS calculado para [M H]+ 462,1, encontrado 463,9.
Etapa c: Síntesis de W-((fí)-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)-2-hidroxipropil)metanosulfonamida (compuesto 13a)
Una solución de (R)-1 -azido-3-(4-(2-(3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (14,3 mg, 0,031 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (3 ml) se trató con trietilamina (12,5 mg, 0,124 mmol, 4,0 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (3,6 mg, 0,031 mmol, 1,0 equiv.) secuencialmente a 0 °C durante 10 minutos. Entonces se calentó hasta temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gradiente sobre gel de sílice (elución: 50 % de acetato de etilo en hexano a 75 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto 13a (9,7 mg, 57,9 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (600 MHz, CDCta) 5 (ppm) = 7,15-7,13 (m, 4H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,93-4,90 (m, 1H), 4,26-4,23 (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 3H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 5,4 Hz, 11,4 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 5,4 Hz, 10,8 Hz, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,26-3,31 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,64 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 155,94, 148,69, 147,73, 141,57, 127,99, 127,39, 127,05, 113,81,73,14, 69,92, 68,85, 68,54, 45,19, 44,99, 41,81,39,98, 30,22.
Ejemplo 9: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((S)-3-(etilsulfonil)-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 14a)
Etapa a: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((S)-3-(etiltio)-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol
A una solución de (S)-1 -cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-(((R)-oxiran-2-il)metoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (50 mg, 0,081 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidra (3 ml) se le añadió etanotiolato de sodio (6,8 mg, 0,081 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se calentó hasta 60-70 °C durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gradiente sobre gel de sílice (elución: 20 % de acetato de etilo en hexano a 50 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto del título (16,4 mg, 39,5 %) como un aceite incoloro.
apa : n es s e - -c oro- - , - c oro- - - - - - e su on - - rox propox en propan- -il)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 14a)
Una solución de (S)-1 -cloro-3-(2,6-dicloro-4-(2-(4-((S)-3-(etiltio)-2-hidroxipropoxi)fenil)propan-2-il)fenoxi)propan-2-ol (14,6 mg, 0,029 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano anhidro (3 ml) se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (14,0 mg, 0,081 mmol, 2,8 equiv.) a 0 °C durante 10 minutos. Entonces se calentó hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml), agua desionizada (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gradiente sobre gel de Si (elución: 30 % de acetato de etilo en hexano a 75 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto 14a (4,7 mg, 31,0 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 5 (ppm) = 7,18-7,15 (m, 4H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,69-4,67 (m, 1H), 4,27 4,15 (m, 3H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 5,2 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 5,2 Hz, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,39 3,20 (m, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 561,1, encontrado 561,5.
Ejemplo 10: Síntesis de (fí)-3-(4-(2-(4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)-3-metilfenil)propan-2-il)-2-metilfenoxi)propano-1,2-diol (compuesto 22a*)
El compuesto 41a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 1 usando 4,4'-sulfonildifenol en lugar de 4,4'-(propano-2,2-diil)difenol. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 (ppm) = 7,94-7,89 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21-4,13 (m, 4H), 4,09 4,04 (m, 1H), 4,01 -3,95 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 4,4 Hz, 11,6 Hz, 1 H, 3,72 (dd, J = 5,2 Hz, 11,2 Hz, 1 H), 3,69-3,62 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, MeOD) 5 (ppm) = 165,08, 156,38, 141,20, 133,48, 131,65, 131,46, 129,37, 116,74, 75,60, 71,62, 71,46, 71,11,64,06, 46,76; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 506,9, encontrado 506,9.
Ejemplo 13: Síntesis de (S)-1-cloro-3-(2,6-dicloro-4-((4-((fí)-2-hidroxi-3-metoxipropoxi)fenil)sulfonil)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 43a*)
El compuesto 43a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 3 partiendo de compuesto 41a. 1H RMN (600 MHz, CD<3>CI) 5 (ppm) = 7,91-7,85 (m, 4H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,27-4,16 (m, 4H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 4,8 Hz, 10,8 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J = 5,4 Hz, 11,4 Hz, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,43 (s, 3H); 13C RMN (150 MHz, CD<3>G) 5 (ppm) = 163,22, 154,58, 139,94, 132,47, 130,56, 130,47, 128,37, 115,67, 74,18, 73,31,70,42, 69,70, 69,01,59,62, 45,56; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 521,0, encontrado 520,9.
Ejemplo 14: Síntesis de (fi)-1-amino-3-(4-((3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)sulfonil)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 45a)
El compuesto 45a se sintetizó de acuerdo con los ejemplos 3 y 8 partiendo de compuesto 41a. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 (ppm) = 7,93-7,90 (m, 4H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,19-4,13 (m, 3H), 4,10-4,01 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1 H), 3,74-3,69 (m, 1 H), 2,85 (dd, J = 4,4 Hz, 13,2 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J = 5,2 Hz, 13,2 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, MeOD) 5 (ppm) = 165,08, 156,51, 141,32, 133,70, 131,76, 131,57, 129,46, 116,86, 75,71, 72,15, 71,73, 71,57, 46,83, 45,26; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 506,0, encontrado 507,9.
Ejemplo 15: Síntesis de N-((R)-3-(4-((3,5-dicloro-4-((S)-3-cloro-2-hidroxipropoxi)fenil)sulfonil)fenoxi)-2-hidroxipropil)metanosulfonam ida (compuesto 46a)
El compuesto 46a se sintetizó de acuerdo con los ejemplos 3 y 8 partiendo de compuesto 41a. 1H RMN (600 MHz, MeOD) 5 (ppm) = 7,93-7,90 (m, 4H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,18-4,10 (m, 4H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 4,2 Hz, 11,4 Hz, 1 H ) , 3,71 (dd, J = 4,8 Hz, 10,8 Hz, 1H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 6,0 Hz, 13,2 Hz, 1 H), 2,95 (s, 3H); 13C RMN (150 MHz, MeOD) 5 (ppm) = 165,01, 156,49, 141,31, 133,74, 131,75, 131,56, 129,46, 116,86, 75,68, 71,55, 71,47, 70,27, 46,81,46,70, 40,22; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 584,0, encontrado 584,0.
,
m orfolinopropoxi)fenil)sulfonil)fenoxi)propan-2-ol (compuesto 47a)
El compuesto 80a se sintetizó de acuerdo con el ejemplos 1 usando 4,4'-sulfonildifenol en lugar de 4,4'-(propano-2,2-diil)difenol y omitiendo la etapa c. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 (ppm) = 7,84 (dd, J = 2,8 Hz, 9,2 Hz, 4H), 7,09 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 4H), 4,15-4,08 (m, 4H), 4,05-4,01 (m, 1 H), 3,99-3,93 (m, 1 H), 3,76-3,71 (m, 1 H), 3,70-3,60 (m, 3H); 13C RMN (100 MHz, MeOD) 5 (ppm) = 164,50, 164,17, 135,74, 135,40, 130,89, 130,87, 116,52, 71,78, 71,12, 70,97, 70,87, 64,19, 46,74; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 439,1, encontrado 438,9.
Ejemplo 20: Síntesis de acetato de (R)-1-(4-(2-(4-((R)-2-acetoxi-3-cloropropoxi)-3,5-diclorofenil)propan-2-il)fenoxi)-3-metoxipropan-2-ilo (compuesto A5d*)
Se añadieron Ac<2>O (128 mg, 1,26 mmol, 6,0 equiv.), Et3N (127 mg, 1,26 mmol, 6,0 equiv.) y DMAP (26 mg, 0,21 mmol, I , 0 equiv.) a una solución de compuesto 5a (100 mg, 0,21 mmol, 1,0 equiv., véase el ejemplo 3) en DCM anhidro (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa orgánica se secó más sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se cargo en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/EtOAc (de 13/1 a 6/1) para dar 111 mg del compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento: 95,0 %).
1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 57,11 - 7,12 (m, 2H), 7,09 - 7,11 (m, 2H), 6,82 - 6,87 (m, 2H), 5,32 - 5,35 (m, 1H), 5,28 - 5,32 (m, 1H), 4,18 - 4,26 (m, 2H), 4,09 - 4,16 (m, 2H), 3,97 (dd, J= 5,14, 11,74 Hz, 1H), 3,88 (dd, J= 5,14, I I , 74 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J= 2,20, 4,40 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
RMN de 13C (151 MHz, CLOROFORMO-d) 5 170,8, 170,4, 156,9, 149,4, 148,4, 141,8, 128,7, 127,9, 127,7, 114,5, 71,9, 71,1,70,9, 66,4, 59,6, 42,7, 42,4, 30,9, 21,4, 21,2.
Ejemplo 21: Síntesis de acetato de (R)-1-(4-(2-(4-((S)-2-acetoxi-3-cloropropoxi)-3,5-diclorofenil)propan-2-il)fenoxi)-3-metoxipropan-2-ilo (compuesto A5a*)
Se añadió anhidruro acético (4,1 mg, 0,04 mmol, 4,0 equiv.) a una solución de compuesto 5a (5,0 mg, 0,01 mmol, 1,0 equiv, véase el ejemplo 3), DMAP (0,1 mg, 0,001 mmol, 0,1 equiv.) y Et<3>N (4,1 mg, 0,04 mmol, 4,0 equiv.) en diclorometano anhidro (1 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El diclorometano se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (5,8 mg, 98,6 %). 1H RMN (400 MHz, CDC13) 5 (ppm) = 7,11-7,08 (m, 4H), 6,83 (d, J=8,8, 2H), 5,35-5,26 (m, 2H), 4,26-4,17 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,96 (dd, J=5,2 Hz, 11,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=5,6 Hz, 11,6 Hz, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCl3) 5 (ppm) = 170,80, 170,45, 156,96, 149,41,148,39, 141,80, 128,69, 127,90, 127,70, 114,54, 71,91,71,12, 70,54, 66,44, 59,62, 42,73, 42,43, 30,90, 21,38, 21,18; ESI-LRMS calculado para [M H]+ 561,1, encontrado 561,1.
empo : n ess e ace a o e - - - - - - -ace ox- -coropropox - , - coro en propan- -il)fenoxi)-3-isopropoxipropan-2-ilo (compuesto A7a*)
El compuesto A7a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 21 usando compuesto 7a preparado de acuerdo con el ejemplo 4. El compuesto A7a se obtuvo como un aceite incoloro (6,4 mg, 96,2 %). 1H RMN (400 MHz, CDC13) ó (ppm) = 7,12-7,08 (m, 4H), 6,85 (d, J=8,8, 2H), 5,36-5,30 (m, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 4,27-4,09 (m, 4H), 3,97 (dd, J=5,2 Hz, 11,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=5,6 Hz, 11,6 Hz, 1H), 3,71-3,57 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,15 (dd, J=2,0 Hz, 6,0 Hz, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDC13) 5 (ppm) = 170,16, 169,78, 156,42, 148,77, 147,72, 141,03, 128,02, 127,20, 127,03, 113,91,71,97, 71,25, 70,98, 70,30, 66,01,65,72, 42,06, 41,76, 30,24, 21,60, 21,54, 20,74, 20,52; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 611,1, encontrado 611,1.
Ejemplo 23: Síntesis de acetato de (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-acetoxi-3-(etilsulfonil)propoxi)fenil)propan-2-il)-2,6-diclorofenoxi)-3-cloropropan-2-il (compuesto A14a)
El compuesto A14a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 21 usando compuesto 14a preparado de acuerdo con el ejemplo 9. El compuesto A14a se obtuvo como un aceite incoloro (3,4 mg, 97,3 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 7,13-7,08 (m, 4H), 6,84 (d, J=8,8, 2H), 5,63-5,57 (m, 1H), 5,36-5,30 (m, 1H), 4,29-4,18 (m, 4H), 3,97 (dd, J=5,2 Hz, 12,0 Hz, 1 H), 3,87 (dd, J=5,6 Hz, 11,6 Hz, 1H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,10 (c, J=7,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3H); 13C RMN (150 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 170,41, 170,16, 158,50, 154,94, 142,86, 142,39, 128,70, 128,03, 127,66, 114,48, 71,87, 71,46, 67,79, 67,05, 52,48, 48,82, 42,69, 42,44, 30,86, 21,15, 20,90, 6,80; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 645,1, encontrado 645,1.
Ejemplo 24: Síntesis de acetato de (fí)-1-(4-(2-(4-((S)-2-acetoxi-3-cloropropoxi)-3,5-diclorofenil)propan-2-il)fenoxi)-3-morfolinopropan-2-ilo (compuesto A11a)
El compuesto A11a se sintetizó de acuerdo con el ejemplos 21 usando compuesto 11a preparado de acuerdo con el ejemplo 7. El compuesto A11a se obtuvo como un aceite incoloro (6,8 mg, 97,6 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 7,14-7,07 (m, 4H), 6,83 (d, J=8,8, 2H), 5,72-5,70 (m, 1 H), 5,36-5,30 (m, 1 H), 4,47-4,40 (m, 1 H), 4,39-4,32 (m, 1 H), 4,29-4,14 (m, 4H), 3,99-3,94 (m, 3H), 3,87 (dd, J=5,6 Hz, 11,6 Hz, 1 H), 3,58-3,37 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCh) 5 (ppm) = 170,54, 170,37, 156,02, 149,12, 148,39, 142,61, 128,67, 128,06, 127,60, 114,34, 71,81, 70,90, 67,26, 65,89, 63,60, 58,52, 53,17, 52,58, 42,64, 42,40, 30,78, 29,87, 21,56, 21,11; ESI-LRMS calculado para [M H]+ 616,1, encontrado 616,1.
empo : n ess e ace a o e - - - - - - -ace ox- - m azo- - propox en propan- - -2,6-diclorofenoxi)-3-cloropropan-2-ilo (compuesto A9a)
El compuesto A9a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 21 usando compuesto 9a preparado de acuerdo con el ejemplo 6. El compuesto A9a se obtuvo como un aceite incoloro (5,6 mg, 93,6 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó (ppm) = 9,40 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,20 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 4H), 6,82 (d, J=8,4, 2H), 5,50 (m, 1H), 5,35-5,31 (m, 1H), 4,78 4,70 (m, 2H), 4,27-4,18 (m, 4H), 3,96 (dd, J=5,6 Hz, 11,6 Hz, 1 H), 3,87 (dd, J=5,6 Hz, 11,6 Hz, 1 H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCh) ó (ppm) = 170,21, 169,67, 155,72, 148,93, 142,61, 136,02, 128,53, 127,97, 127,46, 121,62, 120,13, 114,19, 71,66, 70,76, 69,72, 65,27, 49,70, 42,49, 42,26, 30,65, 20,96, 20,91; ESI-LRMS calculado para [M<h>]+ 597,1, encontrado 597,1.
Ejemplo 26: Síntesis de acetato de (S)-1-(4-(2-(4-((fl)-2-acetoxi-3-(N-(metilsulfonil)acetamido)propoxi)fenil)propan-2-il)-2,6-diclorofenoxi)-3-cloropropan-2-ilo (compuesto A13a)
El compuesto A13a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 21 usando compuesto 13a preparado de acuerdo con el ejemplo 8. El compuesto A13a se obtuvo como un aceite incoloro (6,0 mg, 100 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó (ppm) = 7,13-7,08 (m, 4H), 6,82 (d, J=8,4, 2H), 5,47-5,42 (m, 1H), 5,36-5,30 (m, 1H), 4,29-4,07 (m, 6H), 3,97 (dd, J=5,2 Hz, 11,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=5,6 Hz, 11,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCh) ó (ppm) = 171,33, 170,47, 170,29, 156,42, 149,13, 148,29, 142,17, 128,58, 127,88, 127,54, 114,33, 71,74, 70,82, 70,36, 67,19, 46,69, 42,66, 42,57, 42,31,30,73, 24,49, 21,07, 20,03; ESI-LRMS calculado para [M H]+ 666,1, encontrado 666,1.
Ejemplo 27: Síntesis de acetato de (S)-1-(4-(2-(4-((S)-2-acetoxi-3-cloropropoxi)-3,5-diclorofenil)propan-2-il)fenoxi)-3-fluoropropan-2-ilo (compuesto A8a*)
El compuesto A8a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 21 usando compuesto 8a preparado de acuerdo con el ejemplo 5. El compuesto A8a se obtuvo como un aceite incoloro (5,8 mg, 95,9 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó (ppm) =7,13-7,10 (m, 4H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,39-5,29 (m, 2H), 4,79-4,71 (m, 1 H), 4,67-4,59 (m, 1 H), 4,27-4,18 (m, 2H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,97 (dd, J=5,2 Hz, 11,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=5,6 Hz, 11,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCh) ó (ppm) = 170,58, 170,46, 156,65, 149,33, 148,43, 142,14, 128,73, 127,99, 127,70, 114,48, 82,13, 80,99 (d, J=513,0 Hz), 71,92, 70,98, 70,77, 70,64 (d, J=19,5 Hz), 65,19, 65,15 (d, J=6,0Hz), 42,73, 42,46, 30,91,21,22, 21,19; ESI-LRm S calculado para [M+H]+ 549,1, encontrado 549,1.
- - - - - - - - - - , - - -il)fenoxi)propano-1,2-diilo (compuesto A1a*)
El compuesto A1a se sintetizó de acuerdo con el ejemplo 21 usando compuesto 1a preparado de acuerdo con el ejemplo 1. El compuesto A1a se obtuvo como un aceite incoloro (63,0 mg, 97,1 %). 1H RMN (600 MHz, CDCta) ó (ppm) =7,14-7,11 (m, 4H), 6,85 (d, J=12,0 Hz, 2H), 5,39-5,33 (m, 2H), 4,45 (dd, J=4,2 Hz, 12,0 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=6,0 Hz, 12,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=4,8 Hz, 10,2 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=4,8 Hz, 10,2 Hz, 1H), 4,13-4,12 (m, 2H), 3,98 (dd, J=5,4 Hz, 12,0 Hz, 1 H), 3,89 (dd, J=5,4 Hz, 12,0 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,63 (s, 6H); 13C RMN (150 MHz, CDCta) 5 (ppm) = 170,21, 169,90, 169,77, 156,07, 148,66, 147,76, 141,40, 128,04, 127,28, 127,02, 113,88, 71,24, 70,31,69,30, 65,55, 62,10, 42,05, 41,77, 30,23, 20,56, 20,50, 20,35; ESI-LRMS calculado para [M Na]+ 611,1, encontrado 611,0.
Ejemplo 29: Actividad de compuestos
Se sembraron células LNCaP (3 x 104) en placas de 24 pocillos durante una noche. El siguiente día, las células LNCaP se transfectaron de forma transitoria con 0,25 pg/pocillo de plásmido de PSA (6,1 kb)-indicador de luciferasa antes del pretratamiento con compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos 9a, 11a, 12a, 13a y 14a) o compuestos de referencia (por ejemplo, compuestos A, B, C, D, 1a y 5a) cuya concentración variaba de 0 pM a 35 pM durante 1 hora antes de la adición de vehículo, o andrógeno sintético, R1881 (1 nM) para inducir la producción de luciferasa. Después de 48 h de exposición, las células se recogieron en tampón de lisis Passive (Promega). Las actividades de luciferasa se midieron y normalizaron a la concentración de proteína determinada por el ensayo de Bradford. Los cálculos de CI<50>se hicieron usando el programa informático OriginPro 8.1 (Northampton, MA, EE. UU.). Se realizaron experimentos de transfección para determinar los valores de CI<50>en al menos 4 experimentos ("ensayos") independientes usando pocillos por triplicado. Las respuestas a dosis de los compuestos representativos se muestran en la figura 2. La actividad luciferasa se presenta como la media ± desviación típica de las réplicas técnicas.
T l . V l r I r m l i n M n rr r í i
Ejemplo 30: Tratamiento con compuesto 1a en modelo de xenoinjerto LNCaP
Preparación de células LNCaP: Se pasaron células LNCaP antes de la siembra en matraces T175 a una concentración de ~2-3 x 107/ml. Las células se cultivaron durante 7 días hasta que fueron un 90 % confluyentes. Las preparaciones celulares entonces se prepararon en RPMI con un 5 % de FBS/Matrigel (50/50, v/v) produciendo una concentración final de 1 x 108/ml.
Inducción y tratamiento del tumor: Se recibieron ratones NOD-SCID de seis a ocho semanas de edad de BC Cancer Research Centre's Animal Resource Centre y se aclimataron durante 28 días. Los tumores se iniciaron con inyección subcutánea en el lomo de cada animal. Se dejó que los tumores crecieran hasta un promedio de tamaño de aproximadamente 100 mm3. Entonces los ratones se castraron y se dejó que los tumores se adaptaran durante un periodo de una semana antes de que se administrara la primera dosis. El volumen del tumor se midió como la longitud x anchura x altura en mm multiplicado por 0,5236.
Preparación de compuestos y tratam iento: El compuesto 1a se disolvió en un 100 % de DMSO (ATCC Lote 61908420) para producir una solución madre de 157 mg/ml. El compuesto 1a se administra como alimentación oral por sonda nasogástrica una vez al día a niveles de dosis de 10 y 30 mg/kg. A los animales de control de vehículo se les administró un 1 % de formulación de CMC como alimentación oral por sonda nasogástrica una vez al día. CMC (n = 17 tumores); 10 mg/kg (n = 15 tumores); 30 mg/kg (n = 14 tumores). CMC (n = 9 animales); 10 mg/kg (n = 9 animales); 30 mg/kg (n = 9 animales).
El tratamiento oral se inició una semana después de la castración. El inicio del tratamiento se denominó "día 1" y los animales se trataron una vez al día para un total de 24 dosis. Dos días después de la última dosis, los tumores se midieron y se recogieron. Se evaluó el peso corporal diariamente durante todo el periodo de tratamiento. El volumen del tumor se midió el día -7 (día de la castración) y de nuevo en los días 1,4, 8, 12, 16, 20, 24 y 26.
Método de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa instantánea (QPCR): Se homogeneizaron xenoinjertos LNCaP usando reactivo TRIzol® (Invitrogen™), y se extrajo el ARN total usando el minikit de ARN PureLink (Life Technologies). Se aplicó tratamiento con DNasa I de calidad de amplificación (Sigma-Aldrich) al ARN antes de la RT-PCR usando el kit de ARN a ADN de alta capacidad (Life Technologies) para generar ADNc. El ADNc y los cebadores específicos de gen se combinaron con Platinum® SYBR® Green qPCRSuperMix-UDG con ROX (Invitrogen™). Los transcritos se midieron por PCR instantánea cuantitativa (QPCR) usando el sistema de detección de secuencia ABI PRISM 7900 (ABI PRISM®, Applied Biosystems de Life Technologies) por triplicado para cada muestra biológica. Los niveles de expresión génica se normalizaron al gen constitutivo RPL13A. Los cebadores para PSA se han descrito previamente (Andersen R. J.,et al.Cancer Cell. 2010; Myung J. K.,et al.J. Clin. Invest. 2013).
El tratamiento oral diario de compuesto 1a a 10 mg/kg o 30 mg/kg provocó la inhibición del crecimiento del tumor y la reducción significativa del volumen del tumor al final del periodo de tratamiento (figuras 3 y 4). No hubo diferencia estadística en los volúmenes de los tumores entre las dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto 1a. No hubo diferencias significativas entre los pesos corporales iniciales y finales para los ratones tratados con compuesto 1a y los ratones tratados con control (formulación de CMC) (figura 5). Como el receptor de andrógenos regula de forma transcripcional la expresión dePSA,los niveles de ARNm dePSAen los tumores se midieron y examinaron para confirmar la actividadin vivosobre la diana del compuesto 1a (figura 6). De hecho, el compuesto 1a demostró una inhibición dependiente de la dosis de la expresión de ARNm dePSA,ya que el tratamiento a 30 mg/kg de compuesto 1a provocaba una reducción significativa de la expresión de PSA en comparación con la dosis de 10 mg/kg y el tratamiento de control. Conjuntamente, estos datos indicaron que el compuesto 1a reducía significativamente el crecimiento resistente a castración de tumores LNCaP, mientras demuestran actividad sobre la diana para bloquear la actividad transcripcional del receptor de andrógenos.
En la figura 6, las barras representan la media ± ETM con n = 5 tumores representativos de cada grupo de tratamiento. Se realizaron ensayo de comparaciones múltiples de Tukeya posterioripor ANOVA unidireccional para el análisis estadístico. *p <0,05; **p <0,01; ***p <0,001.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):
    o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es -S(O)n- o -C(R8R9)-; R1 es H, hidroxilo u -OC(=O)R13; R2 es hidroxilo u -OC(=O)R13; R3 es: i) un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho heteroarilo o dicho heterociclilo respectivamente comprenden al menos un átomo de N, en donde el sustituyente opcional es uno o más R6; ii) pirrol, furano, tiofeno, pirazol, piridina, piridazina, pirimidina, imidazol, tiazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, oxazol, triazol, isotiazol, oxazina, triazina, azepina, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperazina o tetrazina; o iii) -NH<2>, -NHC(=O)R13, -N(C(=O)R13)<2>, -NHS(O)nR5, -N(C(=O)R13)(S(O)nR5), -N(alquil C<1>-C<6>)(S(O)nR5) o -S(O)nR5; R5 es cada uno independientemente alquilo C<1>-C<6>o arilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más R6; R6 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, 123I, hidroxilo, oxo, alquilo C<1>-C6, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<12>; R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo C<1>-C<6>; R11a, R11b, R11c y R11d son da uno independientemente H, metilo, F, Cl, Br, I o 123I; R13 es alquilo C<1>-C<6>; y n es 0, 1 o 2; en donde al menos dos de R11a, R11b, R11c y R11d son metilo, F, Cl, Br, I o 123I.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: a) dos cualesquiera de R11a, R11b, R11c y R11a son independientemente metilo, F, Cl, Br, I o 123I y los dos restantes de R11a, R11b, R11c y R11d son cada uno H; b) R11a y R11b son cada uno H; y R11c y R11d son cada uno independientemente metilo, F, Cl, Br, I o 123I; o c) R11a y R11b son cada uno H; y R11c y R11d son cada uno independientemente metilo, Cl o Br; d) R11a y R11b son cada uno H; y R11c y R11d son cada uno Cl; e) R11a y R11c son cada uno H; y R11b y R11d son cada uno independientemente metilo, F, Cl, Br, I o 123I; o f) R11a y R11c son cada uno H; y R11b y R11d son cada uno independientemente metilo, Cl o Br; o g) R11a y R11c son cada uno H; y R11b y R11d son cada uno Cl.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es -C(R8R9)- y R8 y R9 son cada uno independientemente alquilo C<1>-C<3>, opcionalmente en donde R8 y R9 son cada uno metilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidroxilo u -OC(=O)R13.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es H.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R3 es -NH<2>, -NHC(=O)(alquilo C1-C4), -N[(C(=O)(alquilo C1-C4)]2, -NHS(O)n(alquilo C1-C3), -N[C(=O)(alquil C1-C4)][(S(O)n(alquilo C1-C3)], -N[alquil C<1>-C<6>][S(O)n(alquilo C1-C3)] u -S(O)n(alquilo C1-C3).
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: a) al menos uno de R1, R2 y R3 es -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo; b) dos cualesquiera de R1, R2 y R3 son cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo; o c) R1, R2 y R3 son cada uno -OC(=O)R13, en donde R13 es metilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras:
    ı33
    ���
    ���
    ���
    ���
    ���
    ���
    ı42
    ı43
    sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende además un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional es: a) para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, o degeneración macular senil; o b) seleccionado de enzalutamida, galeterona, abiraterona, bicalutamida, nilutamida, flutamida, acetato de ciproterona, docetaxel, bevacizumab (Avastin), OSU-HDAC42, VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, cabazitaxel (XRP-6258), MDX-010 (Ipilimumab), OGX 427, OGX 011, finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, SKF105.111, ODM-201, ODM-204, niclosamida, apalutamida, ARV-330, VPC-14449, TAS3681, 3E10-AR441bsAb, sintokamida, radio 233 o compuestos relacionados de los mismos.
  11. 11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 9, para su uso en la modulación de la actividad del receptor de andrógenos.
  12. 12. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en donde la modulación del receptor de andrógenos (AR) es: a) inhibición del receptor de andrógenos; o b) inhibición de la transactivación del domino N-terminal (NTD) del receptor de andrógenos.
  13. 13. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11 o 12, en donde la modulación del AR es para tratar una afección o enfermedad seleccionada de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, cáncer endometrial, carcinoma de las glándulas salivales, alopecia, acné, hirsutismo, quistes ováricos, síndrome del ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular bulboespinal, o degeneración macular senil.
  14. 14. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 13, en donde la afección o enfermedad es cáncer de próstata.
  15. 15. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 14, en donde: a) el cáncer de próstata es cáncer de próstata primario o localizado, cáncer de próstata localmente avanzado, cáncer de próstata recidivante, cáncer de próstata avanzado, cáncer de próstata metastásico, cáncer de próstata metastásico resistente a castración (CRPC) y cáncer de próstata sensible a hormonas; b) el cáncer de próstata es CRPC; o c) el cáncer de próstata expresa el receptor de andrógenos de longitud completa (AR) o una variante de empalme de AR truncada.
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