ES2969519T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de JAK - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de JAK Download PDF

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Abstract

En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que comprenden maleato de filgotinib Forma I y sus usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de JAK
ANTECEDENTES
[0001]Janus quinasa (JAK) es una familia de tirosina quinasas intracelulares no receptoras que transducen señales mediadas por citoquinas a través de la vía JAK-STAT. Filgotinib es un inhibidor selectivo de JAK1.
RESUMEN
[0002]La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
[0003]La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de maleato de filgotinib Forma I. En algunas formas de realización, el maleato de filgotinib Forma I se caracteriza por un patrón XRPD que comprende picos en 8,2, 11,9, 16,4 y 18,9 °20 ± 0,2 °20 según se determine en un difractómetro que utiliza radiación Cu-Ka. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 1. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente igual a la que se muestra en la FIG. 2. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza mediante análisis termogravimétrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 2. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG.
3.
[0004]En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende además ácido fumárico. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende además estearato de magnesio. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende además ácido fumárico y estearato de magnesio. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende además ácido fumárico, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado y dióxido de silicio coloidal. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende además ácido fumárico, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal, PEG 3350, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento tiene la forma de una tableta.
[0005]En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra a un paciente que la necesita para tratar una enfermedad o trastorno mediado por JAK. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra a un paciente que la necesita para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento se administra a un paciente que la necesita para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alopecia areata, uveítis, enfermedad de injerto contra huésped aguda, nefritis lúpica cutánea, nefritis lúpica membranosa, dermatitis atópica, psoriasis, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0006]
FIG. 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de maleato de filgotinib Forma I.
FIG. 2 es la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y el análisis termogravimétrico (ATG) de la Forma I del maleato de filgotinib.
FIG. 3 es un espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) de maleato de filgotnib Forma I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0007]Filgotinib tiene el nombre químico W-(5-(4-((1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)metil)fen¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-2-il)ciclopropanocarboxamida y la siguiente estructura:
[0008]Filgotinib y los métodos de su preparación y uso terapéutico se describen en la Patente de EE. UU. n° 8.563.545. Las composiciones farmacéuticas que comprenden filgotinib se describen en la publicación de solicitud internacional n° WO 2015/117980 y WO 2015/117981. En particular, la publicación de solicitud internacional n° WO 2015/117980 describe formulaciones que comprenden un ácido clorhídrico, y más particularmente un clorhidrato trihidrato, de filgotinib. La publicación de solicitud internacional n°WO 2015/117980 establece que se encontraron problemas de estabilidad cuando se usó estearato de magnesio como agente lubricante en composiciones farmacéuticas que comprenden la sal de filgotinib, o un solvato o hidrato de la misma.
Maleato de filgotinib forma I
[0009]La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de maleato de filgotinib Forma I. En algunas formas de realización, la Forma I de maleato de filgotinib se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos en 8,2, 11,9, 16,4 y 18,9 °20 ± 0,2 °20 como se determina en un difractómetro que utiliza radiación Cu-Ka. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un patrón XRPD que comprende uno o más picos seleccionados del grupo que consiste en 28.9, 16,4, 8,2, 18,9, 20,0, 11,9, 14,9, 18,1, 20,5 y 22,6 °20 ± 0,2 °20 según lo determinado en un difractómetro usando radiación Cu-Ka. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un patrón XRPD que comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más picos seleccionados del grupo que consiste en 28,9, 16,4, 8,2, 18.9, 20,0, 11,9, 14,9, 18,1, 20,5 y 22,6 °20 ± 0,2 °20 determinado en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un patrón XRPD que comprende al menos cuatro picos seleccionados del grupo que consiste en 28,9, 16,4, 8,2, 18,9, 20,0, 11,9, 14,9, 18,1, 20,5 y 22,6 °20 ± 0,2 °20. según lo determinado en un difractómetro usando radiación Cu-Ka. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un patrón XRPD que comprende al menos cinco picos seleccionados del grupo que consiste en 28,9, 16,4, 8,2, 18,9, 20,0, 11,9, 14,9, 18,1,20,5 y 22,6 °20 ± 0,2 °20, según lo determinado en un difractómetro usando radiación Cu-Ka. En algunas formas de realización, la forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un patrón de XRPD que comprende picos a 28,9, 16,4, 8,2, 18,9, 20,0, 11,9, 14,9, 18,1, 20,5 y 22,6 °20 ± 0,2 °20 según se determina en un difractómetro que utiliza radiación Cu-Ka. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 1. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente igual a la que se muestra en la FIG. 2. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza mediante análisis termogravimétrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 2. En algunas formas de realización, la Forma I del maleato de filgotinib se caracteriza por un espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) sustancialmente igual al que se muestra en la FIG. 3.
Definiciones
[0010]Tal como se usan en la presente especificación, las siguientes palabras y frases generalmente tienen el significado que se establece a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.
[0011]El término “aproximadamente” se refiere a un rango de ± 10 %, a menos que se especifique lo contrario.
[0012]El término “sustancialmente igual que” cuando se refiere a, por ejemplo, un patrón XRPD, un termograma DSC o un gráfico ATG incluye un patrón, termograma o gráfico que no es necesariamente idéntico a los representados en el presente documento, pero que cae dentro de los límites de error o desviaciones experimentales cuando lo considera un experto en la técnica.
[0013]La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, cuando se administra a un mamífero, por ejemplo un ser humano, que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la forma de administración y similares, que pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica.
[0014]Como se usa en el presente documento, “tratamiento” o “tratar” es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio de un síntoma y/o la disminución del alcance de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una forma de realización, “tratamiento” o “tratar” incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (p. ej., disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) retardar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (p. ej., estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.
[0015]Como se usa en el presente documento, “prevención” o “prevenir” se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno de manera que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad. Así, “prevención” se refiere a la administración de una terapia (p. ej., administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (p. ej., administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de enfermedades infecciosas detectables). agente (p. ej., virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o aparición de la enfermedad o trastorno.
[0016]Tal como se utiliza en el presente documento, el término “enfermedad(es) inflamatoria(s)” o “trastorno(s) inflamatorio(s)” se refiere a un grupo de afecciones que se caracterizan por una inflamación excesiva o anormal. Los síntomas de “enfermedades inflamatorias” o “trastornos inflamatorios” pueden incluir dolor crónico, enrojecimiento, hinchazón, rigidez y daño a los tejidos normales. Ejemplos no limitantes de “enfermedades inflamatorias” o “trastornos inflamatorios” incluyen artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alopecia areata, uveítis, enfermedad de injerto contra huésped aguda, nefritis lúpica cutánea, nefritis lúpica membranosa, dermatitis atópica, psoriasis, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica.
Composiciones farmacéuticas
[0017]Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son generalmente para administración oral. Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración oral pueden comprender además agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes de recubrimiento y/o agentes conservantes para proporcionar una preparación sabrosa. En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas están en forma de comprimido. Los comprimidos pueden prepararse mediante compresión o moldeo. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte o conservante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar recubiertos o ranurados.
[0018]La cantidad de ingrediente activo que se combina con el material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del paciente tratado. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden aproximadamente 127,24 mg de maleato de filgotinib Forma I. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden aproximadamente 127,2 mg de maleato de filgotinib Forma I. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden aproximadamente 127 mg de filgotinib maleato de filgotinib Forma I. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden aproximadamente 254,48 mg de maleato de filgotinib Forma I. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden aproximadamente 254,5 mg de maleato de filgotinib Forma I. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden aproximadamente 254 mg de maleato de filgotinib Forma I.
Métodos de uso
[0019]Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar en métodos terapéuticos para tratar enfermedades o trastornos mediados por JAK. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran a un paciente que las necesita para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran a un paciente que las necesita para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alopecia areata, uveítis, enfermedad de injerto contra huésped aguda, nefritis lúpica cutánea, nefritis lúpica membranosa, dermatitis atópica, psoriasis, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica.
Terapia de combinación
[0020]Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar en métodos terapéuticos en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que sean eficaces para tratar enfermedades o trastornos mediados por JAK. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran a un paciente que las necesita en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son eficaces para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento se administran a un paciente que lo necesita en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales que son eficaces para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alopecia. areata, uveítis, enfermedad aguda de injerto contra huésped, nefritis lúpica cutánea, nefritis lúpica membranosa, dermatitis atópica, psoriasis, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparación y caracterización de maleato de N-(5-(4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)-[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (maleato de filgotinib) Forma I
[0021]La forma I del maleato de filgotinib se preparó calentando N-(5-(4-((1,1-dioxdotiomorfolino)metil)fenil)-[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida con 2,1 moles. ec. de ácido maleico en acetona/agua (95:5 v/v) a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 16 horas. Después, los contenidos de la reacción se enfriaron a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 1,5 horas y se mantuvieron a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 2 horas. A continuación, se filtraron los contenidos de la reacción. La torta húmeda se lavó con acetona y se secó al vacío a aproximadamente 50°C con agitación.
[0022]La forma I del maleato de filgotinib también se produjo mezclando N-(5-(4-((1,1-dioxdotiomorfolino)metil)fenil)-[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida con 2,1 moles. ec. de ácido maleico en acetonitrilo/agua (3:1 vol.) a aproximadamente 55 °C. A continuación, se añade una pequeña cantidad de maleato de N-(5-(4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida. La forma I fue agregada como semilla. Los contenidos de la reacción se mantuvieron a la misma temperatura durante aproximadamente 4 horas. Después, el contenido del reactor se enfrió a aproximadamente 0 - aproximadamente 5 °C a aproximadamente 0,1 °C/min y se mantuvo durante la noche. A continuación, los sólidos se filtraron y almacenaron en una botella de color ámbar.
[0023]Maleato de N-(5-(4-((1,1-Dioxdotiomorfolino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida también fue producida por disolver N-(5-(4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida con aproximadamente 1,1 moles. ec. de ácido maleico en acetonitrilo/agua a aproximadamente 72 °C. A continuación, se forma una solución que consta de aproximadamente 1,0 moles. ec. Se cargó ácido maleico disuelto en aproximadamente 25 mL de acetonitrilo/agua. A continuación, los contenidos de la reacción se enfriaron a aproximadamente 65 °C y se sembraron con una pequeña cantidad de maleato de N-(5-(4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida Forma I y se mantuvo a la misma temperatura con agitación durante aproximadamente 4 horas. Después, los contenidos de la reacción se enfriaron hasta aproximadamente 0 °C a aproximadamente 0,1 °C/min. A continuación, los contenidos de la reacción se sometieron a ciclos térmicos dos veces. Cada ciclo de calor consistió en calentar el contenido de la reacción hasta aproximadamente 50 °C a aproximadamente 1 °C/min, y luego enfriar hasta aproximadamente 0 °C a aproximadamente 0,1 °C/min. Después de la última rampa de enfriamiento, los contenidos de la reacción se mantuvieron a aproximadamente 0 °C con agitación durante aproximadamente 24 horas. A continuación, los contenidos de la reacción se filtraron y se lavaron con acetonitrilo/agua dos veces. Después los sólidos aislados se secaron en una estufa de vacío a aproximadamente 50 °C con purga de N<2>.
[0024]Maleato de N-(5-(4-((1,1-Dioxdotiomorfolino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida Forma I también fue producida por cargar N-(5-(4-((1,1-dioxdotiomorfolino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida, aproximadamente 1 moles. ec. de ácido maleico y THF en un reactor. Los contenidos de la reacción se calentaron hasta aproximadamente 55 °C. A continuación, se cargó agua de alta pureza en el recipiente de reacción. Después se calentaron los contenidos de la reacción hasta aproximadamente 65 °C. A continuación, se cargó THF en el reactor. Los contenidos de la reacción se calentaron a aproximadamente 63 °C y se observó una solución transparente. A continuación, se cargó una solución de ácido maleico (aproximadamente 1,1 eq. mol de ácido en agua) en el recipiente de reacción seguido de agua. Los contenidos de la reacción se envejecieron a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 1 hora. A continuación, se enfriaron los contenidos de la reacción a aproximadamente 45 °C y se añadió una pequeña cantidad de maleato de N-(5-(4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida Forma I como semilla. A continuación, se enfriaron los contenidos de la reacción a aproximadamente 5° durante aproximadamente 3 horas y se dejaron envejecer durante la noche a aproximadamente 5°C. A continuación, se filtró el contenido de la reacción y se lavó con THF a aproximadamente 5 °C. Después los sólidos se secaron a aproximadamente 50 °C.
[0025]Se muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma I del maleato de filgotinib en la FIG.
1. Los picos principales en el patrón XRPD se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1. Picos máximos en el patrón XRPD para la forma I del maleato de filgotinib
[0026]La forma I del maleato de filgotinib puede caracterizarse por picos de XRPD a 8,2, 11,9, 16,4 y 18,9 °20 ± 0,2 °20.
[0027]La curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y el análisis termogravimétrico (ATG) de la forma I del maleato de filgotinib se muestran en la FIG. 2. La curva DSC es la curva superior del gráfico y la curva ATG es la curva inferior del gráfico.
[0028]El espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN 1H) del maleato de filgotinib Forma I, que demuestra que hay una molécula de ácido maleico por molécula de filgotinib en el maleato de filgotinib Forma I, se muestra en la FIG. 3.
[0029]El patrón XRPD del maleato de filgotinib Forma I se recopiló con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD utilizando la siguiente configuración experimental: 45 kV, 40 mA, Ka1=1,5406 A, rango de exploración 2 - 40° 20, tamaño de paso 0,0167 °20. tiempo de conteo: 15,875 s o 48,260 s. El análisis DSC se realizó en un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000 utilizando aproximadamente de 2 a 3 mg de material, una velocidad de calentamiento de 10 °C/min en un rango típico de (-30 °C) a 300 °C o de 20 °C a 350 °C. Los datos de ATG se obtuvieron en analizadores termogravimétricos TA Instruments 2950 y Q5000 utilizando aproximadamente de 2 a 5 mg de material, una velocidad de calentamiento de 10 °C/min en un rango típico de 25 a 350 °C.
Ejemplo 2: Parámetros farmacocinéticos después de la administración oral de composiciones farmacéuticas que comprenden maleato de filgotinib forma I con y sin ácido fumárico a perros pretratados con famotidina
[0030]Los parámetros farmacocinéticos de diversas formulaciones que comprenden maleato de filgotinib Forma I se probaron en perros pretratados con famotidina para evaluar el efecto de la administración concurrente de agentes reductores de ácido (ARA). Se descubrió que la adición de ácido fumárico a una composición farmacéutica que comprendía maleato de filgotinib Forma I proporcionaba una mayor exposición a filgotinib en perros pretratados con famotidina en comparación con una formulación de control que no contenía ácido fumárico. Se obtuvieron resultados similares con ácido cítrico. Además, la composición farmacéutica que comprende ácido fumárico y maleato de filgotinib Forma I proporcionó una exposición superior a filgotinib en perros pretratados con famotidina en relación con una formulación descrita en la publicación de solicitud internacional n.° WO 2015/117980 (la “Formulación de referencia”). Los resultados se resumen en la Tabla 2. Se administró una dosis de 100 mg de filgotinib en cada una de las formulaciones.
Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos después de la administración oral de composiciones farmacéuticas que comprenden maleato de filgotinib forma I a perros pretratados con famotidina
otinib )
For
_______ ________Los valores medios se informan con la desviación estándar incluida entre paréntesis
Ejemplo 3: Composición farmacéutica que comprende maleato de filgotinib formaI
[0031]Se desarrolló una composición farmacéutica que comprende maleato de filgotinib Forma I y ácido fumárico para su uso en ensayos clínicos en vista de los datos presentados en el Ejemplo 2. Los componentes y cantidades de los componentes en la composición farmacéutica (la “Formulación de prueba”) se describen en la Tabla 3.
Tabla 3: Composición farmacéutica que comprende maleato de filgotinib forma I
Ejemplo 4: Estudio de Fase 1
[0032] Se llevó a cabo un estudio de fase I, de un solo centro, abierto y de cohortes múltiples con la formulación de prueba para evaluar la biodisponibilidad relativa de la formulación de prueba en comparación con la formulación de referencia en humanos, así como el efecto de la administración concurrente de agentes reductores de ácido (ARA) sobre la farmacocinética de filgotinib en humanos. Los diseños del estudio se describen a continuación.
Biodisponibilidad relativa
[0033] Una vez finalizado el cribado, los sujetos elegibles fueron asignados al azar a una secuencia de tratamiento dentro de una cohorte. Los tratamientos administrados fueron los siguientes:
Tratamiento A: dosis única de 200 mg de filgotinib en la Formulación de Referencia (2 x comprimidos de 100 mg), administrada por la mañana, en ayunas
Tratamiento B: dosis única de 200 mg de filgotinib en la Formulación de Prueba (1 x comprimidos de 200 mg), administrado por la mañana, en ayunas
Tratamiento C: dosis única de 100 mg de filgotinib en la Formulación de referencia (1 x comprimidos de 100 mg), administrado por la mañana, en ayunas
Tratamiento D: dosis única de 100 mg de filgotinib en la Formulación de prueba (1 x comprimidos de 100 mg), administrado por la mañana, en ayunas
Tabla 4: Diseño del estudio de biodisponibilidad relativa
10
Tratamientos A-D: los tratamientos del estudio se administraron por la mañana después de un ayuno nocturno (sin alimentos ni bebidas, excepto agua, durante al menos 8 horas). Los sujetos continuaron en ayunas hasta después de la recolección de la muestra farmacocinética de 4 horas, en relación con la dosificación del fármaco del estudio. Además, a los sujetos se les restringió el consumo de agua desde 1 hora antes hasta 2 horas después de la dosis, excepto los 240 mL de agua administrados con el tratamiento del estudio.
[0034]Todos los tratamientos del estudio se administraron por vía oral en el centro del estudio por la mañana aproximadamente a la misma hora cada día con 240 mL de agua sin gas (no carbonatada).
[0035]Se produjo un muestreo farmacocinético intensivo en relación con la dosis matutina de filgotinib en los siguientes momentos: Días 1 y 10: 0 (predosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96 y 120 horas posdosis.
[0036]Las concentraciones plasmáticas de filgotinib se determinaron mediante un método CL-EM/EM validado. Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales de filgotinib se estimaron utilizando Phoenix WinNonlin® (Phoenix WinNonlin Professional, versión 6.4; Pharsight Corporation, Mountain View, California) y se resumieron mediante estadísticas descriptivas por tratamiento para cada cohorte. Se ajustó un análisis de varianza paramétrico (teoría normal) (ANOVA) utilizando un modelo de efectos mixtos con tratamiento, período y secuencia como efectos fijos y sujeto como efecto aleatorio a la transformación logarítmica natural de los parámetros PK (AUCinf y Cmax) para filgotinib. Se calculó la relación de medias de mínimos cuadrados geométricos (GLSM) del parámetro PK en comparación entre la formulación de prueba versus la formulación de referencia y el intervalo de confianza (IC) bilateral del 90 % para la relación.
[0037]Los parámetros farmacocinéticos de filgotinib y las comparaciones estadísticas asociadas entre la formulación de prueba y la formulación de referencia se resumen en la siguiente tabla. Los datos demuestran que la formulación de prueba y la formulación de referencia dieron como resultado exposiciones plasmáticas comparables (AUCinf y Cmax) de filgotinib tanto en dosis de 100 mg como de 200 mg, con los IC del 90 % de las proporciones de GLSM contenidos en el límite comparable preespecificado del 70 % al 143 %. Los IC del 90 % para filgotinib (AUCinf y Cmax a 200 mg; AUCinf a 100 mg) también estuvieron dentro de los límites de bioequivalencia del 80 % al 125 %. Tmax y t-i</2>de filgotinib también fueron comparables para la formulación de prueba y la formulación de referencia en ambos niveles de dosis.
Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos de filgotinib después de dosis únicas de la formulación de prueba frente a la formulación de referencia
Efecto ARA
[0038]Después de completar la selección, a los sujetos elegibles se les administraron los siguientes tratamientos: Tratamiento M: dosis única de 200 mg de filgotinib en la formulación de prueba (1 x comprimido de 200 mg), administrada por la mañana, en ayunas
Tratamiento N: famotidina 40 mg (1 x comprimido de 40 mg), administrado dos veces al día, con aproximadamente 12 horas de diferencia
Tratamiento O: famotidina 40 mg (1 x comprimido de 40 mg), administrado por la mañana en ayunas, seguido de una dosis única de filgotinib en la formulación de prueba (1 x comprimido de 200 mg), administrado 2 horas después de la dosis de famotidina por la mañana y una dosis de 40 mg de famotidina por la noche (1 x comprimido de 40 mg) administrada aproximadamente 12 horas después de la dosis de filgotinib por la mañana
Tabla 6: Diseño del estudio del efecto ARA
Cohorte Día 1 Días 2-5 Días 6-9 Día 10
1 (n= 13) M Lavado N O
Tratamiento M: Filgotinib se administró después de un ayuno nocturno (sin alimentos ni bebidas, excepto agua, durante al menos 8 horas). Los sujetos continuaron en ayunas hasta después de la recolección de la muestra farmacocinética de 4 horas, en relación con la dosificación del fármaco del estudio. Además, a los sujetos se les restringió el consumo de agua desde 1 hora antes hasta 2 horas después de la dosis, excepto los 240 mL de agua administrados con el tratamiento del estudio.
Tratamiento N: Se administró famotidina independientemente de la comida.
Tratamiento O: La dosis de la mañana de famotidina se administró después de un ayuno nocturno (sin alimentos ni bebidas, excepto agua, durante al menos 8 horas), seguida de una dosis única de filgotinib administrada 2 horas después de la dosis de la mañana de famotidina. Los sujetos continuaron en ayunas hasta después de la recolección de la muestra farmacocinética de 4 horas, en relación con la dosis de filgotinib. Además, a los sujetos se les restringió el consumo de agua 1 hora antes de la dosis de famotidina por la mañana hasta 2 horas después de la dosis de filgotinib, excepto los 240 mL de agua administrados con los tratamientos del estudio. La dosis nocturna de famotidina se administró independientemente de la comida.
[0039]Todos los tratamientos del estudio se administraron por vía oral en el centro del estudio por la mañana aproximadamente a la misma hora cada día con 240 mL de agua sin gas (no carbonatada).
[0040]Todas las comidas y/o refrigerios administrados a los sujetos durante su estancia en las instalaciones del estudio clínico estaban estandarizados para todos los sujetos y eran similares en contenido de calorías y grasas y se tomaban aproximadamente a la misma hora cada día (p. ej., 07:30, 12:00, y 18:00). Los componentes de las comidas (p. ej., margarina, gelatina, pan) se administraron a los sujetos en porciones individuales (p. ej., 1 cucharada) según el horario de comidas aprobado. No se realizó el suministro de componentes de la comida a granel (p. ej., un frasco de gelatina para ser compartido por los sujetos).
[0041]Se produjo un muestreo farmacocinético intensivo en relación con la dosis matutina de filgotinib en los siguientes momentos: Días 1 y 10: 0 (predosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96 y 120 horas posdosis. La muestra farmacocinética de 120 horas después del tratamiento con filgotinib el día 1 se recopiló antes de la administración del fármaco del estudio el día 6.
[0042]Las concentraciones plasmáticas de filgotinib se determinaron mediante un método CL-EM/EM validado. Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales de filgotinib se estimaron utilizando Phoenix WinNonlin® (Phoenix WinNonlin Professional, versión 6.4; Pharsight Corporation, Mountain View, California) y se resumieron mediante estadísticas descriptivas por tratamiento para cada cohorte. Se ajustará un ANOVA que utiliza un modelo de efectos mixtos con tratamiento como efecto fijo y sujeto como efecto aleatorio a la transformación logarítmica natural de los parámetros farmacocinéticos (AUCinf y Cmax) de filgotinib. Se calculó la proporción de GLSM del parámetro farmacocinético en comparación entre filgotinib dosificado en combinación con famotidina versus filgotinib dosificado solo y el IC bilateral del 90 % para la proporción.
[0043]El efecto de famotidina sobre la farmacocinética de filgotinib después de la administración de la formulación de prueba se resume en la siguiente tabla. Los datos demuestran que la coadministración de famotidina con la formulación de prueba (escalonada en 2 horas) no produjo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de filgotinib.
Tabla 7. Efecto de la famotidina sobre la farmacocinética de filgotinib cuando se administra con la formulación de prueba

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de maleato de filgotinib Forma I, que comprende además ácido fumárico, en la que la Forma I de maleato de filgotinib secaracteriza porun patrón XRPD que comprende picos en 8,2, 11,9, 16,4 y 18,9 °20 ± 0,2 °20 según lo determinado en un difractómetro usando radiación Cu-Ka.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la Forma I del maleato de filgotinib secaracteriza porun patrón XRPD que comprende picos en 28,9, 16,4, 8,2, 18,9, 20,0, 11,9, 14,9, 18,1, 20,5 y 22,6 °20 ± 0,2 °20 determinado en un difractómetro utilizando radiación Cu-Ka.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, que comprende además estearato de magnesio.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, que comprende además estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado y dióxido de silicio coloidal.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, que comprende además estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal, PEG 3350, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende:
aproximadamente 32 % en peso de maleato de filgotinib Forma I;
aproximadamente 36 % en peso de celulosa microcristalina;
aproximadamente 20 % en peso de lactosa monohidrato;
aproximadamente 5,0 % en peso de almidón pregelatinizado;
aproximadamente 1,0 % en peso de dióxido de silicio coloidal;
aproximadamente 1,5 % en peso de estearato de magnesio; y
aproximadamente 5,0 % en peso de ácido fumárico;
en el que la Forma I del maleato de filgotinib secaracteriza porun patrón XRPD que comprende picos en 8,2, 11,9, 16,4 y 18,9 °20 ± 0,2 °20 según se determina en un difractómetro que utiliza radiación Cu-Ka.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende:
aproximadamente 29 % en peso a aproximadamente 35 % en peso de maleato de filgotinib Forma I; aproximadamente 32 % en peso a aproximadamente 40 % en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso de lactosa monohidrato; aproximadamente 4,5 % en peso a aproximadamente 5,5 % en peso de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0,9 % en peso a aproximadamente 1,1 % en peso de dióxido de silicio coloidal; aproximadamente 1,3 % en peso a aproximadamente 1,8 % en peso de estearato de magnesio; y aproximadamente 4,5 % en peso a aproximadamente 5,5 % en peso de ácido fumárico;
en el que la Forma I del maleato de filgotinib secaracteriza porun patrón XRPD que comprende picos en 8,2, 11,9, 16,4 y 18,9 °20 ± 0,2 °20 según se determina en un difractómetro que utiliza radiación Cu-Ka.
8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende:
aproximadamente 32 % en peso de maleato de filgotinib Forma I;
aproximadamente 36 % en peso de celulosa microcristalina;
aproximadamente 20 % en peso de lactosa monohidrato;
aproximadamente 5,0 % en peso de almidón pregelatinizado;
aproximadamente 1,0 % en peso de dióxido de silicio coloidal;
aproximadamente 1,5 % en peso de estearato de magnesio; y
aproximadamente 5,0 % en peso de ácido fumárico;
en el que la Forma I del maleato de filgotinib secaracteriza porun patrón XRPD que comprende picos en 28,9, 16,4, 8,2, 18,9, 20,0, 11,9, 14,9, 18,1,20,5 y 22,6 °20 ± 0,2 °20 según se determina en un difractómetro que utiliza radiación de Cu-Ka.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende:
aproximadamente 29 % en peso a aproximadamente 35 % en peso de maleato de filgotinib Forma I; aproximadamente 32 % en peso a aproximadamente 40 % en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 18 % en peso a aproximadamente 22 % en peso de lactosa monohidrato; aproximadamente 4,5%en peso a aproximadamente 5,5%en peso de almidón pregelatinizado; aproximadamente 0,9 % en peso a aproximadamente 1,1 % en peso de dióxido de silicio coloidal; aproximadamente 1,3 % en peso a aproximadamente 1,8 % en peso de estearato de magnesio; y aproximadamente 4,5 % en peso a aproximadamente 5,5 % en peso de ácido fumárico;
en el que la Forma I del maleato de filgotinib secaracteriza porun patrón XRPD que comprende picos en 28,9, 16,4, 8,2, 18,9, 20,0, 11,9, 14,9, 18,1,20,5 y 22,6 °20 ± 0,2 °20 según se determina en un difractómetro que utiliza radiación de Cu-Ka.
10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está en forma de comprimido.
11. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio.
12. La composición farmacéutica para el método de uso de la reivindicación 11, en la que la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inflamatorio, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alopecia areata, uveítis, enfermedad de injerto contra huésped aguda, nefritis lúpica cutánea, nefritis lúpica membranosa, dermatitis atópica, psoriasis, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica.
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