ES2969534T3 - Composición sólida que comprende un compuesto del PYY y una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición sólida que comprende un compuesto PYY y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y su uso en medicina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición sólida que comprende un compuesto del PYY y una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílicoCampo técnico
La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden un compuesto del péptido tirosina tirosina (PYY) y una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y su uso en medicina.
Antecedentes de la invención
El PYY se libera durante una comida a partir de las células L en el intestino delgado distal y el colon. Se conoce que el PYY tiene efectos periféricos en el tracto gastrointestinal (GI) y que además actúa centralmente como una señal de saciedad. El PYY se secreta naturalmente como un péptido de 36 aminoácidos (PYY(1-36)) con una amida C-terminal pero se escinde a PYY(3-36) que constituye aproximadamente el 50 % del PYY circulante. La enzima responsable de la degradación es la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV). El PYY(3-36) se elimina rápidamente por proteasas y otros mecanismos de aclaramiento. Se ha informado que la semivida del PYY(3-36) es < 30 minutos en cerdos. Por lo tanto, el PYY muestra propiedades farmacocinéticas subóptimas, lo que significa que el péptido tiene que administrarse al menos dos veces al día.
Mientras que el PYY(1-36) activa los receptores Y1, Y2 y Y5 con muy poca selectividad y al receptor Y4 ligeramente menos, el PYY(3-36) procesado por DPPIv muestra una mayor selectividad por el receptor Y2 sobre los receptores Y1, Y4 y Y5, aunque se retiene cierta afinidad por Y1 y Y5. Se conoce que la activación del receptor Y2 disminuye el apetito y la ingestión de alimentos mientras que la activación de los receptores Y1 y Y5 conduce a un aumento en el apetito y la ingestión de alimentos. Además, la activación de los receptores Y1 y Y5 puede conducir a un aumento en la presión arterial.
Se ha sugerido el uso del PYY(3-36) en el tratamiento de la obesidad y enfermedades asociadas en base a los efectos demostrados de algunos de estos péptidos en modelos animales y en el hombre, y al hecho de que las personas obesas tienen niveles basales bajos del PYY así como también menores respuestas de este péptido a las comidas. Además, se ha demostrado que los agonistas del receptor Y2 tienen efectos antisecretores y proabsortivos en el tracto gastrointestinal (GI). Se ha sugerido el uso potencial de agonistas del receptor Y2 en el tratamiento de una serie de trastornos GI.
Sobre la base de efectos demostrados, por ejemplo, en ratas Zucker y ratones obesos inducidos por dieta (DIO) los análogos del PYY(3-36) selectivos para Y2 tienen un efecto positivo en el metabolismo de la glucosa y, por lo tanto, se sugiere su uso para el tratamiento de la diabetes. Los documentos WO2011/058165, WO2015/071355 y WO2016/198682 describen ejemplos de agonistas del receptor selectivo para Y2 con propiedades farmacocinéticas prolongadas.
El PYY(3-36) se ha administrado en combinación con otros péptidos, por ejemplo, en combinación con GLP-1(7-36) y ha mostrado resultados prometedores para el tratamiento de la obesidad y la diabetes (Schmidty otros,Am J Physiol Endocrinol Metab, 306: E1248-E1256, 2014).
El PYY humano y los análogos de este tienen una baja biodisponibilidad oral. Por lo tanto, el PYY humano y los análogos de este solo puede detectarse en el plasma después de la administración oral si se formula con determinados potenciadores de la absorción en una cantidad específica.
Steinert y otros (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92, 810-817) describe la administración oral de un comprimido que comprende el PYY(3-36) y 150 mg de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC), y también un comprimido que comprende una combinación de GLP-1(7-36) y PYY(3-36) con 150 mg de SNAC. Los documentos WO2004/104018 y WO2006/017251 describen la administración oral del<p>Y<y>(3-36) mediante el uso de SNAC como agente de suministro en forma de un comprimido o para la administración bucal, respectivamente. Se ha formulado el agonista del receptor de GLP-1 semaglutida con SNAC para obtener comprimidos con biodisponibilidad oral (WO2012/080471 y WO2013/139694).
A pesar de estos hallazgos aún existe la necesidad de una composición farmacéutica optimizada para la administración oral, la composición que comprende un compuesto del PYY opcionalmente en combinación con un agonista del receptor de GLP-1.
Resumen
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto del PYY y un potenciador de la absorción o agente de suministro. En una modalidad, los excipientes de la composición de acuerdo con la invención en una modalidad incluyen un contenido muy alto del agente de suministro y un contenido mínimo de excipientes adicionales como se describe en la presente descripción. Las composiciones proporcionadas presentan una disolución acelerada, lo que permite la captación rápida del ingrediente farmacéutico activo.
La administración oral de péptidos terapéuticos es desafiante debido a la degradación rápida de dichos péptidos en el sistema GI.
En la presente descripción se describen composiciones farmacéuticas que proporcionan disolución acelerada y absorción del compuesto del PYY mediante administración oral. En base a los datos anteriores obtenidos para la semaglutida, se prevé por lo tanto una exposición mejorada del compuesto del PYY mediante administración oral. Los inventores han descubierto sorprendentemente que la disolución del compuesto del PYY aumenta cuando los excipientes de la composición comprenden un contenido muy alto del potenciador de la absorción y un contenido mínimo de cualquiera de los excipientes adicionales.
En un aspecto la invención se refiere a una composición en donde la relación en peso del agente de suministro con relación a la composición total, o en particular, con relación a los otros excipientes de la composición, es muy alta. En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto del PYY, un agente de suministro y/o un potenciador de la absorción tal como SNAC, en donde el agente de suministro/potenciador de la absorción constituye al menos el 90 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto del PYY, un agente de suministro y/o un potenciador de la absorción tal como SNA<c>, en donde el agente de suministro/potenciador de la absorción constituye al menos el 60 por ciento (p/p) de la composición.
En una modalidad adicional, la composición incluye además un lubricante.
En un aspecto, la invención se refiere a la composición de la invención para usar en medicina, por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes y/o la obesidad, en donde dicha composición se administra por vía oral.
En un aspecto, la invención se refiere a un método para tratar la diabetes o la obesidad que comprende administrar la composición como se define en la presente descripción a un paciente que lo necesita, en donde dicha composición es un comprimido y se administra por vía oral.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la disolución (liberación) rápida del compuesto del PYY 4 de la composición de prueba 2 y la composición de prueba 3 en comparación con la composición de prueba 1.
Descripción
En un aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto del PYY y un potenciador de la absorción o agente de suministro. La composición puede estar en la forma adecuada para la administración oral, tal como un comprimido, sobre o cápsula. En una modalidad la composición es una composición oral, o una composición farmacéutica, tal como una composición farmacéutica oral.
En una modalidad, la composición de acuerdo con la invención incluye un alto contenido del agente de suministro y un mínimo contenido de excipientes adicionales como se describe en la presente descripción más abajo. Las composiciones proporcionadas presentan una disolución acelerada, lo que posibilita, de esta manera, la captación rápida y eficiente del ingrediente farmacéutico activo.
Compuestos del PYY
El término “hPYY(1-36)” como se usa en la presente descripción se refiere al péptido YY humano, cuya secuencia se incluye en el listado de secuencias como la SEQ ID NO: 1. El péptido que tiene la secuencia de la SEQ ID NO: 1 también puede designarse como hPYY natural.
El término “compuesto del PYY” como se usa en la presente se refiere a un péptido, o un compuesto, que es una variante de hPYY(1-36). El término “compuesto del PYY” como se usa en la presente puede referirse, además, a un péptido, o un compuesto, que es una variante de hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 2). El término “compuesto del PYY” como se usa en la presente puede referirse, además, a un péptido, o un compuesto, que es una variante de hPYY(4-36) (SEQ ID NO: 29). En algunas modalidades, el término “variante” se refiere a un compuesto que comprende una o más sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.
El C-terminal de los compuestos del PYY comprendidos en la presente composición es una amida, como es el Cterminal de hPYY(1-36) natural (SEQ ID NO: 1), hPYY(3-36) (SEQ ID NO:2), y hPYY(4-36) (SEQ ID NO: 29), respectivamente.
Los compuestos del PYY comprendidos en la presente composición pueden ser análogos del PYY y/o derivados de los mismos.
El término “análogo del PYY” se usa para los compuestos del PYY, donde está presente al menos una modificación de aminoácido en la cadena principal en comparación con hPYY(1-36).
El término “derivado del PYY” se usa para los compuestos del PYY que comprenden al menos un sustituyente que no es aminoácido unido covalentemente. Por lo tanto, un derivado del PYY es un derivado de un análogo del PYY y por lo tanto, un compuesto del PYY que comprende al menos una modificación de aminoácido en la cadena principal y al menos un sustituyente que no es aminoácido unido covalentemente.
Los compuestos del PYY comprendidos en la presente composición pueden comprender hasta 10 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 2).
El término “modificación de aminoácido” usado a lo largo de esta solicitud se usa en el significado de una modificación de un aminoácido en comparación con hPYY(3-36). Esta modificación puede ser el resultado de una eliminación de un aminoácido, adición de un aminoácido o sustitución de un aminoácido con otro.
En un aspecto, el compuesto del PYY comprendido en la presente composición, se describe en el ejemplo 1 del documento WO2016/198682 (compuestos 1-63, 65-71) y sus datos biológicos como se describió en el mismo, potencia (ejemplo 2), afinidad de unión (ejemplo 3), semivida (ejemplo 4) y sus datos farmacodinámicos (efecto sobre la glucosa en sangre y la ingestión de alimentos, ejemplo 5).
En un aspecto, el compuesto del PYY comprendido en la presente composición puede comprender i) lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); ii) triptófano en la posición correspondiente a la posición 30 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); iii) leucina en la posición correspondiente a la posición 31 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); y iv) tirosina en la posición correspondiente a la posición 28 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1), lo que significa que los compuestos del PYY de este aspecto pueden comprender hasta 6 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36) además de estas modificaciones en las posiciones correspondientes a las posiciones 7, 30, 28 y 31 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1).
En otro aspecto, los compuestos del PYY comprendidos en la presente composición pueden comprender i) lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); ii) triptófano en la posición correspondiente a la posición 30 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); iii) leucina en la posición correspondiente a la posición 31 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); iv) tirosina en la posición correspondiente a la posición 28 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); y v) isoleucina en la posición correspondiente a la posición 22 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1), lo que significa que los compuestos del PYY de este aspecto pueden comprender hasta 5 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36) además de estas modificaciones en las posiciones correspondientes a las posiciones 7, 30, 22, 28, y 31 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1).
Como ejemplo, [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) comprende 6 sustituciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36). Como otro ejemplo, [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) comprende 6 sustituciones de aminoácidos y 1 eliminación en comparación con hPYY(3-36), lo que significa que este compuesto tiene 7 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36).
Los compuestos del PYY comprendidos en la presente composición pueden describirse en referencia a i) el número del residuo aminoacídico en hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) que corresponde al residuo aminoacídico que se cambia (es decir, la posición correspondiente en hPYY(1-36), y ii) al cambio real.
Las expresiones “una posición equivalente a” o "posición correspondiente" se usan para caracterizar el sitio de cambio en una variante de secuencia del PYY mediante referencia a hPYY(1-36).
En general a lo largo de la solicitud, cuando se hace referencia a una posición particular de un análogo del PYY, la posición referida es la posición del análogo del PYY correspondiente a esa posición particular de hPYY(1-36).
En el listado de secuencias, al primer residuo aminoacídico de una secuencia dada se le asigna el núm. 1. Esto significa que, por ejemplo, el primer residuo aminoacídico de hPYY(3-36), que es isoleucina, se le asigna el núm. 1 en los listados de secuencias. Sin embargo, a lo largo de esta solicitud, esta posición se refiere a la posición correspondiente a la posición 3 de hPYY(1-36).
La expresión usada a lo largo de esta solicitud, que un compuesto del PYY comprende un aminoácido particular en una posición correspondiente a una posición determinada de hPYY(1-36), significa que el aminoácido natural en esa posición se ha reemplazado con ese aminoácido particular.
Lo siguiente es un ejemplo no limitante de la nomenclatura adecuada de los análogos.
[Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) designa un análogo del PYY(1-36) humano, en donde la alanina de origen natural en la posición 7 se ha sustituido por lisina, la leucina de origen natural en la posición 28 se ha sustituido por tirosina, la leucina de origen natural en la posición 30 se ha sustituido por triptófano, la valina de origen natural en la posición 31 se ha sustituido por leucina, y la tirosina y la prolina en las posición 1 y 2, respectivamente, se han eliminado. Igualmente, se puede decir que [Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) designa un análogo del PYY(3-36) humano, en donde la alanina de origen natural en la posición 7 se ha sustituido por lisina, la leucina de origen natural en la posición 28 se ha sustituido por tirosina, la leucina de origen natural en la posición 30 se ha sustituido por triptófano y la valina de origen natural en la posición 31 se ha sustituido por leucina.
Lo que sigue es un ejemplo no limitante de nomenclatura adecuada para un derivado de un análogo del PYY. N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) designa un derivado de un análogo de hPYY(4-36), en donde [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31] designan los cambios de aminoácidos en comparación con PYY(4-36) humano con los números que se refieren a las posiciones correspondientes del PYY(1-36), y en donde el sustituyente 3-metilbutanoilo se une al grupo alfa amino del residuo aminoacídico N-terminal, y el sustituyente [(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil] se une al grupo amino épsilon de la lisina en la posición correspondiente a la posición 7 en hPYY(1-36).
Los residuos de aminoácidos pueden identificarse por su nombre completo, su código de una letra y/o su código de tres letras. Estas tres maneras son completamente equivalentes.
Los análogos “que comprenden” determinados cambios especificados pueden comprender otros cambios, en comparación con hPYY(1-36). En un aspecto, el análogo "tiene" los cambios especificados.
Análogos del PYY
Un análogo del PYY es un compuesto del PYY en el que se ha modificado un número de residuos aminoacídicos en comparación con hPYY(1-36) o hPYY(3-36). Estas modificaciones incluyen sustituciones, inserciones y/o eliminaciones, solas o en combinación.
En un aspecto específico, los análogos del PYY comprendidos en la composición de la invención incluyen una o más modificaciones de un residuo aminoacídico "no esencial". En el contexto de la invención, un residuo aminoacídico "no esencial" es un residuo que puede alterarse, es decir, eliminarse o sustituirse en la secuencia de aminoácidos del PYY humano sin suprimir o reducir sustancialmente la actividad del análogo del PYY hacia el receptor Y2.
En un aspecto, los aminoácidos pueden sustituirse mediante sustitución conservadora. El término "sustitución conservadora" como se usa en la presente descripción indica que uno o más aminoácidos se reemplazan por otro residuo biológicamente similar. Los ejemplos incluyen la sustitución de residuos de aminoácidos con características similares, por ejemplo, aminoácidos pequeños, aminoácidos ácidos, aminoácidos polares, aminoácidos básicos, aminoácidos hidrófobos y aminoácidos aromáticos.
En un aspecto, los análogos del PYY comprendidos en la composición de la invención pueden comprender sustituciones de uno o más aminoácidos no naturales y/o que no son aminoácidos, por ejemplo, miméticos de aminoácidos, en la secuencia del PYY.
En un aspecto, los análogos del PYY comprendidos en la composición de la invención pueden tener uno o más residuos aminoacídicos eliminados de la secuencia de aminoácidos del PYY humano, solos o en combinación con una o más inserciones o sustituciones.
En un aspecto, los análogos del PYY comprendidos en la composición de la invención pueden tener uno o más residuos aminoacídicos insertados en la secuencia de aminoácidos del PYY humano, solos o en combinación con una o más eliminaciones y/o sustituciones.
En un aspecto, los análogos del PYY de la invención pueden incluir inserciones de uno o más aminoácidos no naturales y/o que no son aminoácidos en la secuencia del PYY.
El término "aminoácido" incluye aminoácidos proteinogénicos (o codificados o naturales) (entre los 20 aminoácidos estándar), así como también aminoácidos no proteinogénicos (o no codificados o no naturales). Los aminoácidos proteinogénicos son aquellos que se incorporan naturalmente en las proteínas. Los aminoácidos estándar son los codificados por el código genético. Los aminoácidos no proteinogénicos o no se encuentran en las proteínas o no se producen por la maquinaria celular estándar (por ejemplo, pueden haberse sometido a modificación postraduccional). Los ejemplos no limitantes de aminoácidos no proteinogénicos son los isómeros D de los aminoácidos proteinogénicos. Un ejemplo de un isómero D de un aminoácido proteinogénico es el isómero D del ácido aspártico, que también puede escribirse como D-Asp.
En lo siguiente, debe entenderse que todos los aminoácidos del compuesto del PYY para los cuales no se establece el isómero óptico se refieren al isómero L (a menos que se especifique de cualquier otra manera).
Derivados del PYY
El término “derivado” como se usa en la presente descripción en el contexto de un compuesto o análogo del PYY significa un péptido PYY modificado químicamente, en el que uno o más sustituyentes se han unido covalentemente al péptido.
En un aspecto de la invención, el sustituyente puede ser un sustituyente N-terminal.
Además, o alternativamente, en un aspecto, el sustituyente puede ser un grupo modificador o alternativamente, referido como porción de extensión.
Sustituyente N-terminal
En un aspecto de la invención, el compuesto del PYY comprende un sustituyente unido covalentemente al grupo alfa-amino en el residuo aminoacídico en el N-terminal del compuesto del PYY. En un aspecto, los residuos aminoacídicos en las posiciones correspondientes a las posiciones 1-3 de hPYY(1-36) están ausentes, y el sustituyente N-terminal se une covalentemente al residuo aminoacídico en la posición correspondiente a la posición 4 de hPYY(1-36).
En un aspecto, el sustituyente N-terminal es un grupo alcanoilo. En un aspecto, el sustituyente N-terminal es un grupo alcanoilo que comprende hasta 12 átomos de carbono. En otro aspecto, el sustituyente N-terminal es un grupo alcanoilo que comprende hasta 6 átomos de carbono. En otro aspecto, el sustituyente N-terminal se selecciona de 3-metilbutanoilo o acetilo.
Grupo modificador
En un aspecto, el compuesto del PYY comprende un grupo modificador unido covalentemente al residuo aminoacídico en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36). En un aspecto adicional, el grupo sustituyente o modificador es capaz de formar conjugados no covalentes con proteínas, lo que promueve de esta manera la circulación del derivado con el torrente sanguíneo, y también tiene el efecto de extender el tiempo de acción del derivado, debido al hecho de que el conjugado del derivado del PYY y la albúmina se elimina solo lentamente por aclaramiento renal. Por lo tanto, el grupo sustituyente, o modificador, en su conjunto también puede referirse como una porción de extensión.
El grupo modificador puede unirse covalentemente a un residuo de lisina del péptido PYY por acilación, es decir, a través de un enlace amida formado entre un grupo de ácido carboxílico del grupo modificador y el grupo amino épsilon del residuo de lisina. El grupo amino de la lisina también podría acoplarse a un aldehído del grupo modificador mediante aminación reductora. En otro aspecto, el grupo tiol de la cisteína podría acoplarse a un grupo maleiimido del grupo modificador por adición de Michael o acoplarse al grupo cloro- o yodoacetilo del grupo modificador por sustitución nucleofílica.
En un aspecto, el grupo modificador se une covalentemente a un residuo de lisina en una posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) por acilación, es decir, a través un enlace amida formado entre un grupo de ácido carboxílico del grupo modificador y el grupo amino épsilon del residuo de lisina.
En algunas modalidades, el compuesto del PYY comprendido en la composición de la invención es un derivado del PYY seleccionado de los compuestos 1-63, 65-71 en el documento WO2016/198682 (ejemplo 1) o como se encierra en las modalidades en la presente descripción como compuestos 1-63, 65-71 y las cadenas principales de péptidos como la SEQ ID NO: 3-28.
Agente de suministro
El agente de suministro usado en la composición de la presente invención es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y se incluye como un excipiente. La fórmula estructural del N-(8-(2-hidroxibenzoiljaminojcaprilato se muestra en la Fórmula (I).
O
H
En algunas modalidades, la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. En algunas modalidades la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en sal de sodio, sal de potasio y/o sal de calcio de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En una modalidad, la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, la sal de potasio y/o la sal de amonio. En una modalidad la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es la sal de sodio o la sal de potasio. En una modalidad la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es la sal de sodio o la sal de amonio. Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato pueden prepararse mediante el uso del método descrito en, por ejemplo, los documentos WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.
La sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cristalina y/o amorfa. En algunas modalidades el agente de suministro comprende el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como también sus combinaciones. En algunas modalidades el agente de suministro es una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como se describió en el documento WO2007/121318.
En algunas modalidades el agente de suministro es el N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (denominado “SNAC” en la presente descripción), conocido también como 8-(saliciloilamino)octanoato de sodio.
Combinación con agonista del receptor de GLP-1
En algunas modalidades, la composición de la invención comprende además un agonista del receptor de GLP-1 en combinación con el compuesto del PYY. El término “agonista del receptor de GLP-1” como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor del GLP-1 humano. El término agonista del receptor de GLP-1, así como también los agonistas específicos del receptor de GLP-1 que se describen en la presente descripción, pretende abarcar también las formas de sal de estos.
Se indica que el agonista del receptor de GLP-1 debe mostrar “actividad GLP-1” que se refiere a la capacidad del compuesto, es decir, un análogo de GLP-1 o un compuesto que comprende un análogo de GLP-1, para unirse al receptor de GLP-1 e iniciar una vía de transducción de señales que resulte en acción insulinotrópica u otros efectos fisiológicos como se conoce en la técnica. En algunas modalidades, el “agonista del receptor de GLP-1” se une a un receptor de GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (K<d>) o activa el receptor con una potencia (EC<50>) de menos de 1 pM, por ejemplo, menos de 100 nM como se mide mediante los métodos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayosin vivooin vitroconocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agonista del receptor de GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, que se obtiene mediante el uso de una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intravenosa (IVGTT). Un experto en la técnica podrá determinar una dosificación adecuada de glucosa y un régimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal, para la IVGTT) y medir la concentración de insulina en plasma a lo largo del tiempo. Se han descrito ensayos adecuados tal como en el documento WO2015/155151.
En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 es un análogo de GLP-1, que comprende opcionalmente un sustituyente. El término "análogo de GLP-1", como se usa en la presente descripción, se refiere a un péptido, o un compuesto, que es una variante del péptido-1 similar al glucagón humano (GLP-1(7-37)). El GLP-1(7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 31). El GLP-1(7-36) tiene la secuencia HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGR (SEQ ID NO: 30). En algunas modalidades, el término “variante” se refiere a un compuesto que comprende una o más sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.
En una modalidad, el extremo C-terminal del agonista del receptor de GLP-1 es una amida. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 es el GLP-1(7-37) o el GLP-1(7-36)amida.
En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 comprende un sustituyente, en donde el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino] etoxi}etoxi)acetil]. En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil]. En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 es semaglutida, también conocida como W-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 32) que puede prepararse como se describió en el documento WO2006/097537, ejemplo 4 y tiene la siguiente estructura:
En una modalidad, el agonista del receptor de GLP-1 es “agonista de GLP-1 A” que es [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly diacilado (SEQ ID NO: 33) como se muestra en el ejemplo 31 del documento WO2012/140117 y se denomina N-épsilon27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]-acetil], N-épsilon36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]-butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetilHAib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly y tiene la siguiente estructura:
Se ha demostrado que la semaglutida y el agonista de GLP-1 A están disponibles por vía oral cuando se formulan en una formulación de SNAC como se describió en la solicitud de PCT núm. PCT/EP2019/052487.
En general, se pretende que el término “agonista del receptor de GLP-1” abarque el agonista del receptor de GLP-1 y cualquier sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la composición comprende el agonista del receptor de GLP-1 o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la composición comprende el agonista del receptor de GLP-1 y uno o más contraiones farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 se selecciona de uno o más de los agonistas del receptor de GLP-1 mencionados en los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774.
Composición
La composición o la composición farmacéutica de la presente invención es una composición sólida o seca adecuada para la administración por la vía oral como se describió en más detalle en la presente descripción, más abajo.
En algunas modalidades la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se usa en la presente descripción se refiere de manera amplia a cualquier componente distinto del(de los) ingrediente(s) terapéutico(s) activo(s) o del(de los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) (API). Un excipiente puede ser una sustancia farmacéuticamente inerte, una sustancia inactiva, y/o una sustancia farmacéuticamente o medicinalmente no activa.
El excipiente puede servir para varios propósitos, por ejemplo como un portador, vehículo, relleno, aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, agente de control de flujo, inhibidores de la cristalización, solubilizante, estabilizante, agente colorante, agente saborizante, surfactante, emulsionante o combinaciones de los mismos y/o para mejorar la administración, y/o la absorción de la(s) sustancia(s) terapéuticamente activa(s) o del(de los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s). Como se describe en la presente descripción la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es un excipiente que actúa como agente de suministro. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificación orales se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8va edición, Sheskey y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publicaciones del departamento de la Royal Pharmaceutical Society de Gran Bretaña (2017); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Remington y Allen, Eds., Pharmaceutical Press (2013).
En algunas modalidades, los excipientes pueden seleccionarse de aglutinantes, tales como polivinilpirrolidona (povidona), etc.; rellenos, tales como polvo de celulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, etc.; lubricantes y/o deslizantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, tribehenato de glicerol, etc.; agentes para controlar el flujo, tales como sílice coloidal, talco, etc.; inhibidores de la cristalización tales como povidona, etc.; solubilizantes, tales como plurónico, povidona, etc.; agentes colorantes, que incluyen tintes y pigmentos, tales como óxido de hierro rojo o amarillo, dióxido de titanio, talco, etc.; agentes para controlar el pH, tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio dibásico, etc.; surfactantes y emulsionantes, tales como plurónico, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa de sodio, aceite de castor polietoxilado e hidrogenado, etc.; y mezclas de dos o más de estos excipiente y/o adyuvantes.
La composición puede comprender un aglutinante, tal como povidona; almidones; celulosas y derivados de las mismas, tales como celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropil celulosa hidroxiletil celulosa e hidroxilpropilmetil celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede seleccionarse del grupo que consiste en aglutinantes secos y/o aglutinantes para la granulación en húmedo. Los aglutinantes secos adecuados son, por ejemplo, polvo de celulosa y celulosa microcristalina, tales como Avicel PH 102 y Avicel PH 200. En algunas modalidades, la composición comprende Avicel, tal como Avicel PH 102. Los aglutinantes adecuados para la granulación en húmedo o la granulación en seco son almidón de maíz, polivinilpirrolidona (povidona), copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato (copovidona) y derivados de celulosa como la hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxilpropilmetilcelulosa. En algunas modalidades, la composición comprende povidona. En algunas modalidades, la composición comprende un relleno, que puede seleccionarse de lactosa, manitol, eritritol, sacarosa, sorbitol, fosfato de calcio, tal como hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina y dextrosa. En algunas modalidades, la composición comprende celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101, Avicel PH 102 o Avicel PH 200.
En algunas modalidades, la composición comprende un lubricante y/o un deslizante. En algunas modalidades la composición comprende un lubricante y/o un deslizante, tal como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, behenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, behenoil polioxil-8 glicéridos, polímeros de óxido de polietileno, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, dióxido de silicio y/o polietilenglicol etc. En algunas modalidades, la composición comprende estearato de magnesio o dibehenato de glicerilo (tal como el producto Compritol® 888 ATO que consiste de mono, di y triésteres de ácido behénico (C22) con la fracción diéster predominante).
En algunas modalidades, la composición comprende un desintegrante, tal como glicolato de almidón de sodio, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, croscarmelosa, carboximetilcelulosa de sodio o maicena seca.
La composición puede comprender uno o más surfactantes, por ejemplo, un surfactante, al menos un surfactante, o dos surfactantes diferentes. El término “surfactante” se refiere a cualesquiera moléculas o iones que se comprenden de una parte soluble en agua (hidrófila) y una parte soluble en grasa (lipófila). El surfactante puede, por ejemplo, seleccionarse a partir del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes no iónicos y/o surfactantes zwitteriónicos.
Como se muestra en los ejemplos en la presente descripción, las composiciones de la invención tienen un contenido muy alto del agente de suministro. Este contenido muy alto puede definirse con relación al contenido completo de los comprimidos que incluyen también el ingrediente farmacéutico activo (es decir, el compuesto del PYY opcionalmente en combinación con un agonista del receptor de GLP-1) o alternativamente con relación al contenido total de excipientes que excluyen el(los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s). La descripción en la presente más abajo se refiere, además, a composiciones que consisten de ingredientes específicos, el compuesto del PYY, los excipientes y opcionalmente un agonista del receptor de GLP-1, el término que consiste debe entenderse como que no obstante abarca cantidades traza de cualquier sustancia sin efecto sobre la función de la composición, que también puede denominarse como que consiste esencialmente en. Dichas sustancias pueden ser impurezas restantes en la preparación del compuesto del PYY opcionalmente a partir del agonista del receptor de GLP-1 o de la producción de la sal de NAC o cantidades mínimas (por debajo de 1 %) de cualquier excipiente farmacéutico aceptable que no afecte la calidad o absorción de la formulación.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC)
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos o por encima del 60 por ciento (p/p) de la composición.
En tales modalidades adicionales, la sal de NAC constituye por encima del 70 por ciento (p/p), tal como por encima del 75 por ciento (p/p), tal como por encima del 80 por ciento (p/p), tal como por encima del 85 por ciento (p/p), tal como por encima del 90 por ciento (p/p) de dicha composición.
En tales modalidades adicionales, la sal de NAC constituye al menos el 70 por ciento (p/p), tal como al menos el 75 por ciento (p/p), tal como al menos el 80 por ciento (p/p), tal como al menos el 85 por ciento (p/p), tal como al menos el 90 por ciento (p/p) de dicha composición.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 90 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En tales modalidades adicionales, la sal de NAC constituye al menos al menos el 91 por ciento (p/p), tal como al menos el 92 por ciento (p/p), tal como al menos el 93 por ciento (p/p), tal como al menos el 94 por ciento (p/p), tal como al menos el 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica consiste de
c) un compuesto del PYY y
d) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 90 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En tales modalidades adicionales, la sal de NAC constituye al menos al menos el 91 por ciento (p/p), tal como al menos el 92 por ciento (p/p), tal como al menos el 93 por ciento (p/p), tal como al menos el 94 por ciento (p/p), tal como al menos el 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica consiste de
a) un compuesto del PYY;
b) excipientes, en donde los excipientes son
i. una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
ii. uno o más excipientes adicionales y
c) opcionalmente un agonista del receptor de GLP-1;
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 90 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En tales modalidades adicionales, la sal de NAC constituye al menos al menos el 91 por ciento (p/p), tal como al menos el 92 por ciento (p/p), tal como al menos el 93 por ciento (p/p), tal como al menos el 94 por ciento (p/p), tal como al menos el 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica consiste de
a) un compuesto del PYY y
b) un agonista del receptor de GLP-1 y
c) excipientes, en donde los excipientes son
i. una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
ii. uno o más excipientes adicionales
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 90 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En tales modalidades adicionales, la sal de NAC constituye al menos el 91 por ciento (p/p), tal como al menos el 92 por ciento (p/p), tal como al menos el 93 por ciento (p/p), tal como al menos el 94 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica consiste de
c) un compuesto del PYY y
d) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica consiste de
a) un compuesto del PYY y
b) opcionalmente un agonista del receptor de GLP-1 y
c) excipientes, en donde los excipientes son
i. una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
ii. uno o más excipientes adicionales y
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En tales modalidades adicionales, la sal de NAC constituye por encima del 60 por ciento (p/p), tal como por encima del 70 por ciento (p/p), tal como por encima del 75 por ciento (p/p), tal como el 80 por ciento (p/p) o tal como por encima del 90 por ciento (p/p) de la composición.
En tales modalidades adicionales la sal de NAC constituye al menos 95 por ciento (p/p), tal como al menos 96 por ciento (p/p), tal como al menos 97 por ciento (p/p) o tal como al menos 98 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica consiste de
a) un compuesto del PYY y
b) un agonista del receptor de GLP-1 y
c) excipientes, en donde los excipientes son
i. una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
ii. uno o más excipientes adicionales
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En tales modalidades adicionales, la sal de NAC constituye por encima del 60 por ciento (p/p), tal como por encima del 70 por ciento (p/p), tal como por encima del 75 por ciento (p/p), tal como por encima del 80 por ciento (p/p) o tal como por encima del 90 por ciento (p/p) de la composición.
En tales modalidades adicionales la sal de NAC constituye al menos 95 por ciento (p/p), tal como al menos 96 por ciento (p/p), tal como al menos 97 por ciento (p/p) o tal como al menos 98 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
Como se mencionó anteriormente, el contenido de los excipientes, además del agente de suministro es de acuerdo con la invención preferentemente mínimo. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende al menos un lubricante.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende o consiste en:
a) un compuesto del PYY,
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
c) al menos un lubricante.
En tales modalidades, el lubricante puede ser estearato de magnesio o dibehenato de glicerilo. En una modalidad, el lubricante es estearato de magnesio. En una modalidad, el lubricante es dibehenato de glicerilo.
Una composición como se describió anteriormente en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición puede además ser una composición en donde dicha sal constituye al menos o por encima del 60 por ciento (p/p) de la composición.
Igualmente, las composiciones descritas anteriormente en donde dicha sal constituye al menos o por encima del 60 por ciento (p/p) de la composición puede además ser una composición en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende o consiste en:
a) un compuesto del PYY,
b) un agonista del receptor de GLP-1,
c) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
d) al menos un lubricante.
En tales modalidades, el lubricante puede ser estearato de magnesio o dibehenato de glicerilo. En una modalidad, el lubricante es estearato de magnesio. En una modalidad, el lubricante es dibehenato de glicerilo.
Una composición como se describió anteriormente en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición puede además ser una composición en donde dicha sal constituye al menos o por encima del 60 por ciento (p/p) de la composición.
Igualmente, las composiciones descritas anteriormente en donde dicha sal constituye al menos o por encima del 60 por ciento (p/p) de la composición puede además ser una composición en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
La composición farmacéutica puede además ser una composición en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, la sal de potasio y/o la sal de calcio de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) o alternativamente del grupo que consiste en solo la sal de sodio y la sal de potasio. En una modalidad, la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio.
En las modalidades, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 90 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, cualquiera de los excipientes adicionales constituye a lo máximo el 10 por ciento (p/p) de los excipientes, es decir, cualquiera tal aglutinante, relleno, y/o lubricante/deslizante constituye a lo máximo el 10 por ciento (p/p) del peso de los excipientes de la composición. En algunas modalidades, los excipientes de la composición comprenden al menos o por encima del 90 por ciento (p/p) del agente de suministro, y menos del 5 por ciento (p/p) de cualquiera de los excipientes adicionales, tal como aglutinante, relleno, y/o lubricante/deslizante. En una modalidad, los excipientes de la composición comprenden al menos el 90 por ciento (p/p) del agente de suministro y menos del 5 por ciento (p/p) del lubricante. En una modalidad, los excipientes de la composición comprenden al menos el 90 por ciento (p/p) del agente de suministro y menos del 3 por ciento (p/p) del lubricante.
En algunas modalidades, los excipientes de la composición comprenden al menos o por encima del 90 por ciento (p/p) del agente de suministro y 0,1-5 por ciento (p/p), tal como 0,5-4 por ciento (p/p) o 1-3 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 2-2,5 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 1-5 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 1-4 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 1-3 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 1-2,5 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 2-3 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 2-4 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 2-5 por ciento (p/p) de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 2,5 por ciento (p/p) de lubricante.
En las modalidades en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, cualquiera de los excipientes adicionales de la composición constituyen a lo máximo 5 por ciento (p/p) de los excipientes, es decir cualquiera de tales aglutinante, relleno, y/o lubricante/ deslizante constituyen a lo máximo 5 por ciento (p/p) del peso de los excipientes de la composición. En algunas modalidades, los excipientes de la composición comprenden al menos el 95 por ciento (p/p) del agente de suministro y menos del 5 por ciento (p/p) del lubricante. En una modalidad, los excipientes de la composición comprenden al menos el 95 por ciento (p/p) del agente de suministro y menos del 3 por ciento (p/p) del lubricante. En algunas modalidades, los excipientes de la composición comprenden al menos 95 por ciento (p/p) del agente de suministro y 0,1-5 por ciento (p/p), tal como 0,5-4 por ciento (p/p) o 1-3 por ciento (p/p), de lubricante. En tales modalidades adicionales, los excipientes de la composición comprenden 2-2,5 por ciento (p/p) de lubricante.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se produce preferentemente en una forma de dosificación adecuada para la administración oral como se describió en la presente descripción, más abajo. En lo siguiente las cantidades absolutas de los ingredientes de la composición de la invención se proporcionan con referencia al contenido en una unidad de dosificación, es decir, por comprimido, cápsula o sobre.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender en una modalidad adicional a lo máximo 1000 mg de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosis. En una modalidad, la invención se refiere a una composición en donde una unidad de dosis comprende a lo máximo 500 mg de dicha sal.
En algunas modalidades, la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosis es al menos 0,05 mmol, tal como al menos 0,075 mmol, tal como al menos 0,1 mmol, tal como al menos 0,125 mmol, tal como al menos 0,15 mmol, tal como al menos 0,20 mmol, al menos 0,25 mmol, al menos 0,30 mmol, al menos 0,35 mmol, al menos 0,40 mmol, al menos 0,45 mmol, al menos 0,50 mmol, al menos 0,55 mmol o al menos 0,60 mmol.
En algunas modalidades, la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosificación de la composición es hasta 3 mmol, tal como hasta 2,75 mmol, tal como hasta 2,5 mmol, tal como hasta 2,25 mmol, tal como 2 mmol, tal como hasta 1,5 mmol, hasta 1 mmol, hasta 0,75 mmol, hasta 0,6 mmol, hasta 0,5 mmol, hasta 0,4 mmol, hasta 0,3 mmol y hasta 0,2 mmol.
En algunas modalidades, la cantidad de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosis de la composición está en el intervalo de 0,05-3 mmol, 0,10- 2,5 mmol, 0,15- 2,0 mmol, 0,20 - 1,5 mmol, 0,25-1,0 mmol, 0,30-0,75 mmol o tal como 0,45-0,65 mmol.
En algunas modalidades, donde la sal de NAC es SNAC, la cantidad de SNAC en la composición es al menos 15 mg, tal como al menos 20 mg, tal como al menos 25 mg, tal como al menos 50 mg, tal como al menos 75 mg, al menos 100 mg, al menos 125 mg, al menos 150 mg, al menos 175 mg, al menos 200 mg, al menos 225 mg, al menos 250 mg, al menos 275 mg y al menos 300 mg por unidad de dosis.
En algunas modalidades, donde la sal de NAC es SNAC, la cantidad de SNAC en la composición es hasta 1000 mg, tal como hasta 800 mg, tal como hasta 600 mg, tal como hasta 575 mg, tal como hasta 550 mg, hasta 525 mg, hasta 500 mg, hasta 475 mg, hasta 450 mg, hasta 425 mg, hasta 400 mg, hasta 375 mg, hasta 350 mg, hasta 325 mg por unidad de dosis o hasta 300 mg por unidad de dosis.
En algunas modalidades, donde la sal de NAC es SNAC, la cantidad de SNAC en la composición está en el intervalo de 15-1000 mg, tal como 20-800 mg, tal como 25-600 mg, tal como 50-500 mg, tal como 50-400 mg, tal como 75 400 mg, tal como 80-350 mg o tal como alrededor de 100 a alrededor de 300 mg por unidad de dosis.
En una modalidad, donde la sal de NAC es SNAC, la cantidad de SNAC está en el intervalo de 20-200 mg, tal como 25-175 mg, tal como 75-150 mg, tal como 80-120 mg tal como alrededor de 100 mg por unidad de dosis.
En una modalidad, donde la sal de NAC es SNAC, la cantidad de SNAC está en el intervalo de 200-800 mg, tal como 250-400 mg, tal como 250-350 mg, tal como 275-325 mg, tal como alrededor de 300 mg por unidad de dosis. En una modalidad, una unidad de dosis de las composiciones farmacéuticas de la invención comprende 0,1-100 mg, 0,2 a 100 mg o 0,5-50 mg del compuesto del PYY.
En algunas modalidades, una unidad de dosis de la composición comprende una cantidad del compuesto del PYY que está en el intervalo de 0,2 a 50 mg o 1 a 40 mg.
En algunas modalidades, la unidad de dosis comprende 0,5-5 mg del compuesto del PYY, tal como 0,75- 4,5 mg, tal como 1, 1,5, 2, 2,5 o 3 mg o 3,5, 4, 4,5 mg, tal como 1-3 o 3-5 mg del compuesto del PYY por unidad de dosis. En algunas modalidades, la unidad de dosis comprende de 2 a 20 mg del compuesto del PYY, tal como 2-15 mg, tal como 2, 3, 4, 5, 6 o 7 mg, tal como 2, 3, 4 o 5 mg, o tal como 8, 10, 12 o 14 mg, tal como 15 mg o tal como 20 mg del compuesto del PYY por unidad de dosis.
En algunas modalidades, la unidad de dosis comprende de 5 a 50 mg del compuesto del PYY, tal como 10-45 mg, tal como 20, 30 o 40 mg, o tal como 25, 35 o 45 mg, o tal como 30-50 mg o tal como 20-40 mg del compuesto del PYY por unidad de dosis.
La cantidad del compuesto del PYY puede variarse en dependencia de la identidad del compuesto del PYY, el efecto deseado y la indicación.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un agonista del receptor de GLP-1 además del compuesto del PYY. En algunas modalidades, una unidad de dosis de las composiciones farmacéuticas de la invención comprende 0,1-100 mg o 0,2 a 100 mg del agonista del receptor de GLP-1. En algunas modalidades, una unidad de dosis de la composición comprende una cantidad de agonista del receptor de GLP-1 en el intervalo de 0,2 a 50 mg o 1 a 40 mg. En algunas modalidades, la unidad de dosis comprende 0,5-5 mg del agonista del receptor de GLP-1, tal como 0,75- 4,5 mg, tal como 1, 1,5, 2, 2,5 o 3 mg o 3,5, 4, 4,5 mg, tal como 1-3 o 3-5 mg del agonista del receptor de GLP-1 por unidad de dosis. En algunas modalidades, la unidad de dosis comprende de 2 a 20 mg del agonista del receptor de GLP-1, tal como 2-15 mg, tal como 2, 3, 4, 5, 6 o 7 mg, tal como 2, 3, 4 o 5 mg, o tal como 8, 10, 12 o 14 mg, tal como 15 mg o tal como 20 mg del agonista del receptor de GLP-1 por unidad de dosis. En algunas modalidades, la unidad de dosis comprende de 5 a 50 mg del agonista del receptor de GLP-1, tal como 10 45 mg, tal como 20, 30 o 40 mg, o tal como 25, 35 o 45 mg, o tal como 30-50 mg o tal como 20-40 mg del agonista del receptor de GLP-1 por unidad de dosis. La cantidad del agonista del receptor de GLP-1 puede variar en dependencia de la identidad del agonista del receptor de GLP-1, el efecto conveniente y la indicación, por ejemplo, un alto contenido puede ser relevante para tratar la obesidad en comparación con la diabetes.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 0,5-25 mg de estearato de magnesio, tal como 1-10 mg, tal como 2-8 mg o tal como 2-5 mg de estearato de magnesio.
En una modalidad preferida, la cantidad de estearato de magnesio se determina con relación a la cantidad de la sal de NAC, tal como SNAC, de manera que una unidad de dosis de la composición comprende 1-8 mg de estearato de magnesio o tal como 2-5 mg de estearato de magnesio o 2-3 mg de estearato de magnesio por 100 mg de sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, tal como SNAC.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg de SNAC, 0,5-5 mg de compuesto del PYY y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg de SNAC, 1,5-10 mg de compuesto del PYY y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg de SNAC, 5-50 mg de compuesto del PYY y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg de SNAC, 0,5-5 mg del compuesto y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg de SNAC, 1,5-10 mg de compuesto del PYY y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg de SNAC, 5-50 mg de compuesto del PYY y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg de SNAC, 0,5-5 mg del compuesto del PYY, 0,5-5 mg del agonista del receptor de GLP- y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg de SNAC, 1,5-10 mg del compuesto del PYY, 1,5-10 mg del agonista del receptor de GLP- y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg de SNAC, 5-50 mg del compuesto del PYY, 5-50 mg del agonista del receptor de GLP- y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg de SNAC, 0,5-5 mg del compuesto, 0,5-5 mg del agonista del receptor de GLP-y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg de SNAC, 1,5-10 mg del compuesto del PYY, 1,5-10 mg del agonista del receptor de GLP- y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg de SNAC, 5-50 mg del compuesto del PYY, 5-50 mg del agonista del receptor de GLP- y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad la composición farmacéutica de la invención tiene una desintegración o disolución rápidain vitro.La desintegración o disolución puede probarse como se conoce en la técnica y como se describe en la presente descripción en el Ensayo I o el Ensayo II.
La disolución o liberación puede expresarse como la cantidad del compuesto del PYY medida en solución después de un período dado con relación al contenido total del compuesto del PYY de la composición. La cantidad relativa puede darse en porcentaje. En una modalidad, la liberación del compuesto del PYY de la composición farmacéutica de la invención es al menos 85 % dentro de 15 minutos o al menos 95 % dentro de 30 minutos. En una de tales modalidades, la liberación se mide a pH 6,8.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la liberación del compuesto del PYY alcanza el 85 % dentro de 15 minutos o el 95 % dentro de 30 minutos. En una modalidad, la liberación se mide a pH 6,8.
Los experimentos han demostrado que la composición de la invención que comprende el compuesto del PYY/SNAC se comportó como las composiciones de semaglutida/SNAC con respecto a la desintegración y disolución (ejemplos 2 y 3 en la presente descripción). Además, la composición de la invención es biodisponiblein vivoa partir de la administración oral (ejemplo 4 en la presente descripción). La exposición mejorada en plasma de un compuesto del PYY mediante el uso de una composición de acuerdo con la invención en comparación con una composición del compuesto del PYY/SNAC preparada de acuerdo con los documentos WO 2012/080471 y WO 2013/139694 puede ser demostrada mediante el uso del Ensayo IV en la presente descripción, similar a lo que se ha observado para semaglutida y otros agonistas del receptor de GLP-1 (PCT/EP2019/052487).
En una modalidad, la composición farmacéutica de la invención proporciona una exposición tempranain vivo.En una modalidad, la composición farmacéutica de la invención proporciona una exposición aumentada del compuesto del PYYin vivo.En una modalidad, la composición farmacéutica de la invención proporciona una exposición temprana aumentadain vivo.Tal exposiciónin vivopuede probarse en un modelo relevante, tal como el Ensayo IV descrito en la presente descripción. La exposición puede medirse también durante un período de tiempo predeterminado y la exposición corregida de la dosis acumulativa (AUC) calculada, tal como para t=0-30 minutos. En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica en donde la exposición corregida de la dosis a t=30 min está aumentada con relación a una composición del compuesto del PYY preparada como se describió en el documento WO2013/139694 que sustituye el agonista de GLP-1 con un compuesto del PYY. Alternativamente, la referencia puede ser la composición de prueba 1 como se describe en la presente descripción. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida de la dosis a t=30 min está aumentada con relación a una composición del compuesto del PYY preparada como tipo F del documento WO2013/139694.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min está aumentada con relación a una composición del compuesto del PYY preparada como tipo F del documento WO2013/139694.
En una modalidad, la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min está aumentada al menos 1,2 veces, tal como 1,5 veces, tal como 2 veces en comparación con una composición del compuesto del PYY preparada como tipo F del documento WO2013/139694.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende
c) un compuesto del PYY y
d) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida de la dosis a t=30 min está aumentada con relación a una composición de prueba 1 descrita en la presente descripción.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende
c) un compuesto del PYY y
d) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min está aumentada con relación a una composición de prueba 1 descrita en la presente descripción.
En una modalidad, la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min está aumentada al menos 1,2 veces, tal como 1,5 veces, tal como 2 veces en comparación con una composición de prueba 1 descrita en la presente descripción.
Forma de dosificación
La composición puede administrarse en varias formas de dosificación, por ejemplo, como un comprimido; un comprimido recubierto; un sobre o una cápsula tal como unas cápsulas de gelatina dura o suave y todas de tales composiciones se consideran formas de dosificación orales sólidas.
La composición puede componerse además en un portador de fármacos o sistema de suministro de fármacos, por ejemplo, para mejorar la estabilidad y/o la solubilidad o mejorar además la biodisponibilidad. La composición puede ser una composición liofilizada o secada por pulverización.
La composición puede estar en la forma de una unidad de dosis, tal como un comprimido. En algunas modalidades, el peso de la unidad de dosis está en el intervalo de 50 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 50-750 mg, o tal como en el intervalo de 100-500 mg. En algunas modalidades, el peso de la unidad de dosis está en el intervalo de 75 mg a 350 mg, tal como en el intervalo de 100-300 mg o tal como en el intervalo de 200-350 mg. En algunas modalidades, el peso de la unidad de dosis está en el intervalo de 100 mg a 400 mg, tal como en el intervalo de 50 300 mg o tal como en el intervalo de 200-400 mg.
En algunas modalidades, la composición puede granularse antes de compactarse y, por ejemplo, comprendida en comprimidos. La composición puede comprender una parte intragranular y/o una parte extragranular, en donde la parte intragranular se ha granulado, y la parte extragranular se ha añadido después de la granulación. En algunas modalidades, la composición puede comprender una o más partes intragranulares y/o una parte extragranular, en donde las una o más partes intragranulares se han granulado y la parte extragranular se ha añadido después de la granulación.
La parte intragranular puede comprender el compuesto del PYY, el agente de suministro y/o un excipiente, tal como un lubricante y/o deslizante. En algunas modalidades, la parte intragranular comprende el agente de suministro y un lubricante y/o un deslizante y opcionalmente el agonista del receptor de GLP-1, el agente de suministro. En algunas modalidades, la composición puede comprender tanto un compuesto del PYY como un agonista del receptor de GLP-1. En una tal modalidad, dicha composición puede fabricarse a partir de una parte intragranular que comprende el compuesto del PYY, el agonista del receptor de GLP-1, el agente de suministro y un lubricante y/o un deslizante. Además, o alternativamente, en una modalidad, dicha composición puede producirse al mezclar dos partes intragranulares: i) una parte intragranular que comprende el compuesto del PYY, el agente de suministro y un lubricante y/o deslizante y ii) otra parte intragranular que comprende el agonista del receptor de GLP-1, el agente de suministro y un lubricante y/o deslizante.
En algunas modalidades, la parte extragranular comprende el compuesto del PYY y/o un lubricante y/o un deslizante, tal como estearato de magnesio y opcionalmente el agonista del receptor de GLP-1. En algunas modalidades la parte extragranular comprende el compuesto del PYY y opcionalmente, el agonista del receptor de GLP-1. En algunas modalidades, la parte extragranular comprende un excipiente, tal como un lubricante y/o deslizante, tal como estearato de magnesio.
En modalidades adicionales, la parte intragranular comprende el compuesto del PYY, el agente de suministro y el lubricante y/o un deslizante. En tales modalidades, el granulado puede comprimirse directamente en comprimidos y los comprimidos no tienen parte extragranular.
Preparación de la composición
La preparación de una composición de acuerdo con la invención puede realizarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Para preparar una mezcla seca de material para comprimidos, los diversos componentes opcionalmente se desaglomeran o tamizan, se pesan, y después se combinan. La mezcla de los componentes puede llevarse a cabo hasta que se obtenga una mezcla homogénea.
Los términos “granulado” y “gránulos” se usan indistintamente en la presente descripción para referirse a las partículas del material de la composición que pueden prepararse como se describió anteriormente. El término se refiere ampliamente a los ingredientes farmacéuticos en la forma de partículas, gránulos y agregados que se usan en la preparación de formulaciones de dosis sólidas. Generalmente, los gránulos se obtienen mediante el procesamiento de un polvo o una mezcla para obtener un sólido que subsecuentemente se disgregan para obtener gránulos del tamaño deseado.
Si los gránulos se usarán en el material para comprimidos, los gránulos pueden producirse de manera conocida por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de métodos de granulación en húmedo conocidos para la producción de gránulos "compactos" o gránulos "disgregados". Los métodos para la formación de gránulos compactos pueden operar continuamente y comprender, por ejemplo simultáneamente la pulverización de la masa de granulación con solución de granulación y secar, por ejemplo en un granulador de tambor, en granuladores de bandeja, sobre granuladores de disco, en un lecho fluidizado, por secado por pulverización, granulación por pulverización o solidificación por pulverización, u operar discontinuamente, por ejemplo en un lecho fluidizado, en un lecho fluido rotativo, en un mezclador de lotes, tal como un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de bajo cizallamiento, o en un tambor de secado por pulverización. Los métodos para la producción de gránulos disgregados, que pueden llevarse a cabo de manera discontinua y en los que la masa de granulación forma primero un agregado húmedo con la solución de granulación, que subsecuentemente se tritura o por otros medios se forma en gránulos del tamaño deseado y después los gránulos pueden secarse. El equipo adecuado para la etapa de granulación húmeda son los mezcladores planetarios, los mezcladores de bajo cizallamiento, los mezcladores de alto cizallamiento, los extrusores y los esferonizadores, tal como un aparato de las compañías Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva y Gabler. Los gránulos también pueden formarse mediante técnicas de granulación en seco en las que uno o más de los excipientes y/o el ingrediente farmacéutico activo se comprimen para formar moldes relativamente grandes, por ejemplo, bolitas o cintas, que se trituran mediante molienda, y el material molido sirve como material para comprimidos para compactarse posteriormente. El equipo adecuado para la granulación en seco es, pero no se limita a, el equipo de compactación con rodillo de Gerteis tal como Gerteis MICRO-PACTOR, MINI-PACTOR y MACRO-PACTOR.
Para compactar el material para comprimidos en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, un comprimido, puede usarse una prensa tableteadora. En una prensa tableteadora, el material para comprimidos se rellena (por ejemplo, se alimenta a presión o se alimenta por gravedad) dentro de una cavidad de troquel. El material para comprimidos se compacta después mediante un conjunto de punzones que aplican presión. Subsecuentemente, el compacto resultante o comprimido se expulsa de la prensa tableteadora. El proceso de formación de comprimidos mencionado anteriormente se denomina subsecuentemente en la presente descripción el "proceso de compactación". Las prensas tableteadoras adecuadas incluyen, pero no se limitan a, prensas tableteadoras rotativas y prensas tableteadoras excéntricas. Los ejemplos de prensas tableteadoras incluyen, pero no se limitan a, la prensa tableteadora rotativa Fette 102i (Fette Gmbh), la Korsch XL100, la Korsch PH 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa tableteadora excéntrica Korsch EK-O (Korsch AG, Alemania), prensa tableteadora Romaco Kilian STYL'ONE Evo y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido).
En general, los granulados pueden prepararse mediante granulación en húmedo, fundida o en seco, preferentemente granulación en seco. Los gránulos de i, ii y/o iii y/u opcionalmente iv., pueden obtenerse, por lo tanto, mediante granulación en seco de una mezcla de los mismos, tal como mediante compactación por rodillo. También o alternativamente, en una modalidad, la granulación húmeda puede usarse para obtener los gránulos. Este material puede usarse después directa o refinarse aún más para obtener los gránulos finales.
En una modalidad, la composición comprende al menos un granulado. En una modalidad, la composición comprende un tipo de granulado. La composición puede comprender alternativamente dos tipos de granulados. En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende
i. un compuesto del PYY,
ii. una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
iii. un lubricante
en donde la composición comprende un granulado de ii. y opcionalmente iii. En una modalidad adicional, la parte granular puede comprender i. y ii. y opcionalmente iii.
En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende
i. un compuesto del PYY,
ii. una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
iii. un lubricante y
iv. un agonista del receptor de GLP-1
en donde la composición comprende un granulado de ii. y opcionalmente iii. En una modalidad adicional, la parte granular puede comprender i., ii., y iv. y opcionalmente iii.
En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende
i. un compuesto del PYY,
ii. una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
iii. un lubricante y
iv. un agonista del receptor de GLP-1
en donde la composición comprende dos granulados: un primer granulado de i. y ii. y opcionalmente iii. y un segundo granulado de iv., ii. y opcionalmente iii.
La granulación puede obtenerse mediante diversos métodos como se describió anteriormente, en donde i, ii y/o iii y/u opcionalmente iv. se mezclan inicialmente como polvos o mediante la preparación de una solución que comprende ambos ingredientes.
En algunas modalidades, el método de preparación del comprimido comprende; a) granular una mezcla que comprende el agente de suministro y opcionalmente un lubricante; b) mezclar el granulado de a) con un compuesto del PYY y opcionalmente un lubricante adicional, y después c) comprimir la mezcla de b) en comprimidos.
En una modalidad, el método de preparación del comprimido comprende; a) granular una mezcla que comprende el agente de suministro y opcionalmente un lubricante; b) mezclar el granulado de a) con un compuesto del PYY y un agonista del receptor de GLP-1 y opcionalmente un lubricante adicional, y después c) comprimir la mezcla de b) en comprimidos.
En algunas modalidades, el método de preparación del comprimido comprende; a) granular una mezcla que comprende el agente de suministro, el compuesto del PYY y opcionalmente un lubricante y b) comprimir el granulado de a) en comprimidos y opcionalmente incluir el lubricante adicional. En algunas modalidades, el método de preparación del comprimido comprende; a) granular una mezcla que comprende el agente de suministro, el compuesto del PYY, el agonista del receptor de GLP-1 y opcionalmente un lubricante y b) comprimir el granulado de a) en comprimidos y opcionalmente incluir lubricante adicional. En algunas modalidades, el método de preparación del comprimido comprende; a) granular una primera mezcla que comprende el agente de suministro, el compuesto del PYY y, opcionalmente, un lubricante; b) granular una segunda mezcla que comprende el agente de suministro, el agonista del receptor de GLP-1 y, opcionalmente, un lubricante; c) mezclar los gránulos de a) y b) y comprimir la mezcla de granulados de a) y b) en comprimidos y opcionalmente incluir lubricante adicional.
Para obtener un granulado homogéneo pueden incluirse una o más etapa(s) de tamizado antes de la etapa de granulación en seco final/compactación por rodillo o la etapa de compresión del comprimido.
Finalmente, el(los) excipiente(s) adicional(es), tal como un lubricante, puede añadirse antes de que la compresión del comprimido forme una parte extragranular.
Indicaciones Farmacéuticas
La presente invención se refiere, además, a una composición de la invención para usar como un medicamento. En algunas modalidades, la composición de la invención puede usarse para los tratamientos médicos siguientes, todos relacionados, preferentemente, de una manera o de otra con la diabetes y/o la obesidad:
(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de aparición en la madurez de los jóvenes), diabetes gestacional y/o para la reducción de HbA1C;
(ii) retardar o prevenir la progresión de la enfermedad diabética, tal como la progresión en la diabetes tipo 2, retardar la progresión de la tolerancia a la glucosa alterada (IGT) a diabetes tipo 2 que requiere insulina, retardar o prevenir la resistencia a la insulina, y/o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina;
(iii) mejorar la función de las células p, tal como disminuir la apoptosis de las células p, aumentar la función de las células p y/o la masa de las células p, y/o restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células p;
(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como la obesidad, por ejemplo, mediante la disminución de la ingestión de alimentos, reducción del peso corporal, supresión del apetito, inducción de saciedad; tratamiento o prevención del trastorno alimentario por atracón, bulimia nerviosa, y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica; retardo del vaciamiento gástrico; aumento de la movilidad física; y/o prevención y/o tratamiento de comorbilidades de la obesidad, tales como osteoartritis y/o incontinencia urinaria;
(v) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como angiopatía; neuropatía, que incluye la neuropatía periférica; nefropatía; y/o retinopatía;
(vi) mejorar los parámetros lipídicos, tales como la prevención y/o tratamiento de la dislipidemia, reducción de los lípidos séricos totales; aumento de HDL; reducción de LDL densa y pequeña; reducción de VLDL; reducción de triglicéridos; reducción del colesterol; reducción de los niveles plasmáticos de lipoproteína a (Lp(a)) en un ser humano; inhibición de la generación de apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;
(vii) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares;
(viii) prevención y/o tratamiento de trastornos hepáticos, tales como esteatosis hepática, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado o hígado graso;
(ix) prevención y/o tratamiento de la apnea del sueño; y/o
(x) mantenimiento del peso después de una pérdida de peso exitosa (ya sea inducida por fármaco o por dieta y ejercicio) - es decir, prevención de la ganancia de peso después de una pérdida de peso exitosa.
Se prefieren particularmente las siguientes indicaciones: Diabetes tipo 2 y/u obesidad.
Método de tratamiento
La invención se refiere además a un método para tratar a un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con la presente invención a dicho sujeto. En una modalidad, el método de tratamiento es para el tratamiento de diabetes u obesidad y/o las indicaciones adicionales especificadas anteriormente.
En algunas modalidades, se describe un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto del PYY, una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC), y opcionalmente, un lubricante. En algunas modalidades, se describe un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto del PYY, una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC), opcionalmente, un lubricante y opcionalmente, un agonista del receptor de GLP-1.
En algunas modalidades, se describe un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende
0,5-100 mg de un compuesto del PYY,
25-600 mg de sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
1-10 mg de lubricante como se describe en la presente descripción.
En algunas modalidades, se describe un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende
0,5-100 mg de un compuesto del PYY,
25-600 mg de sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
1-10 mg de lubricante, y
0,5-50 mg de un agonista del receptor de GLP-1 como se describe en la presente descripción.
En una modalidad preferida, la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición. En una modalidad preferida, la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad alternativa, se describe un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1-30 mg de un compuesto del PYY, aproximadamente 100-300 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y aproximadamente 2-8 mg de estearato de magnesio, y opcionalmente aproximadamente 1-20 mg de un agonista del receptor de GLP-1.
En algunas modalidades, el compuesto del PYY se selecciona de los compuestos 1-63, 65-71 como se describe en la presente descripción y en el documento WO2016/198682 (compuestos 1-63, 65-71, ejemplo 1). En algunas modalidades, el compuesto del PYY se selecciona del compuesto 4 (N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)), compuesto 20 (N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)), y el compuesto 32 (N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)). En algunas modalidades, el agonista del receptor de GLP-1 es semaglutida que tiene una fórmula de N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) y la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) es ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico de sodio (SNAC). Se describen varios ejemplos de un lubricante, que incluyen estearato de magnesio. La composición se administra por vía oral y está en una forma de un comprimido, cápsula o un sobre.
En tales modalidades adicionales una o más unidades de dosis pueden administrarse a dicho sujeto que lo necesita. Modalidades
La invención se describe adicionalmente mediante las siguientes modalidades no limitantes de la invención:
1. Una composición farmacéutica que comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos el 60 por ciento (p/p) de la composición.
2. Una composición farmacéutica que comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos el 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
3. Una composición farmacéutica que comprende
a) un compuesto del PYY y
b) excipientes, en donde los excipientes son
i. una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y
ii. uno o más excipientes adicionales
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos el 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-3, en donde la composición comprende, además, al menos un lubricante.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-4, en donde la composición comprende además un agonista del receptor de GLP-1.
6. Una composición farmacéutica que comprende:
a) un compuesto del PYY,
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y
c) al menos un lubricante.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 6 que consiste en:
a) un compuesto del PYY,
b) un agonista del receptor de GLP-1,
c) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y
d) al menos un lubricante.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 4-7, en donde el lubricante es estearato de magnesio.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición comprende 1-8 mg, tal como 2-5 mg o tal como 2-3 mg de estearato de magnesio por 100 mg de sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos el 60 por ciento (p/p) de la composición.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, la sal de potasio y/o la sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC). 14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde una unidad de dosis comprende a lo máximo 1000 mg de dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde una unidad de dosis comprende 0,5-100 mg del compuesto del PYY.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es un análogo del PYY.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es un derivado del PYY.
18. La composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY se selecciona de los compuestos 1-63, 65-71 del documento WO2016/198682.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 17-18, en donde el derivado del PYY comprende un ácido graso o un diácido graso.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 17-19, en donde el derivado del PYY comprende un ácido graso C16, C18 o C20 o un diácido graso C16, C18 o C20.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es un derivado del PYY que comprende un grupo modificador unido a la cadena principal del compuesto del PYY, en donde dicho grupo modificador se define por A-[B]<r>-C- o A-[B]<r>-C-[B]<w>, en donde A- se selecciona de Quím. 1 y Quím. 2
Quím. 1: HOOC-(CH<2>)<p>-CO-*,
Quím. 2: HO<a>S-(CH<2>)<q>-CO-*
en donde p es un número entero en el intervalo de 14-18, y q es un número entero en el intervalo de 15-17; B- es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH<2>)<2>-CO-]-*,
r es un número entero en el intervalo de 1-3;
w es un número entero en el intervalo de 1-3; y
C- está ausente o se selecciona de Quím. 4 y Quím. 5
Quím. 4: *[NH-(CH<2>)<2>-[O-(CH<2>)<2>]<s>-O-(CH<2>)<t>-CO-]<u>-*
Quím. 5: *[NH-(CH<2>)<v>-CO-]<x>-*
en donde s es un número entero en el intervalo de 1-3, t es un número entero en el intervalo de 1-3, u es un número entero en el intervalo de 1-4, v es un número entero en el intervalo de 3-7 y x es un número entero en el intervalo de 1-3;
en donde * indica los puntos de unión, y en donde A, B y C se interconectan a través de enlaces amida y en la secuencia indicada a través de dicho punto de unión; o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de dicho derivado del PYY; y en donde si el grupo modificador es A-B-C-B, C no puede estar ausente.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 21, en donde el grupo modificador se define por A-[B]<r>-C-, en donde
A- es Quím. 1
Quím. 1: HOOC-(CH<2>)<p>-CO-*,
en donde p es 16;
B- es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH<2>)<2>-CO-]-*,
r es 1; y
C- es Quím. 5
Quím. 5: *[NH-(CH<2>)<v>-CO-]<x>-*
en donde v es 5 y x es 1.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 21-22, en donde el grupo modificador se une a la cadena principal del compuesto del PYY en una posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36).
24. La composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es un derivado del PYY que tiene un máximo de 10 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36), en donde el derivado del PYY comprende
a) lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36);
b) triptófano en la posición correspondiente a la posición 30 de hPYY(1-36);
c) leucina en la posición correspondiente a la posición 31 de hPYY(1-36);
d) tirosina en la posición correspondiente a la posición 28 de hPYY(1-36) y/o isoleucina en la posición correspondiente a la posición 22 de hPYY(1-36); y
e) un grupo modificador unido al grupo amino épsilon de dicha lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID<n>O: 1),
en donde dicho grupo modificador se define por A-[B]<r>-C- o A-[B]<r>-C-[B]<w>, en donde
A- se selecciona de Quím. 1 y Quím. 2
Quím. 1: HOOC-(CH<2>)<p>-CO-*,
Quím. 2: HO3S-(CH<2>)<q>-CO-*
en donde p es un número entero en el intervalo de 14-18, y q es un número entero en el intervalo de 15 17;
B- es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH<2>)<2>-CO-]-*,
r es un número entero en el intervalo de 1-3;
w es un número entero en el intervalo de 1-3; y
C- está ausente o se selecciona de Quím. 4 y Quím. 5
Quím. 4: *[NH-(CH<2>)<2>-[O-(CH<2>)<2>]<s>-O-(CH<2>)<t>-CO-]<u>-*
Quím. 5: *[NH-(CH<2>)<v>-CO-]<x>-*
en donde s es un número entero en el intervalo de 1-3, t es un número entero en el intervalo de 1-3, u es un número entero en el intervalo de 1-4, v es un número entero en el intervalo de 3-7 y x es un número entero en el intervalo de 1-3;
en donde * indica los puntos de unión, y en donde A, B y C se interconectan a través de enlaces amida y en la secuencia indicada a través de dicho punto de unión; o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de dicho derivado del PYY; y en donde si el grupo modificador es A-B-C-B, C no puede estar ausente.
25. La composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto es un derivado del PYY que tiene un máximo de 10 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36), en donde el derivado del PYY comprende
a) arginina en la posición correspondiente a la posición 4 de hPYY(1-36);
b) lisina en la posición correspondiente a la posición 7 de hPYY(1-36);
c) Glutamina en la posición correspondiente a la posición 18 de hPYY(1-36);
d) triptófano en la posición correspondiente a la posición 30 de hPYY(1-36);
e) leucina en la posición correspondiente a la posición 31 de hPYY(1-36);
f) tirosina en la posición correspondiente a la posición 28 de hPYY(1-36); y
g) un grupo modificador unido al grupo amino épsilon de dicha lisina en la posición correspondiente a la posición 7 de hPYY(1-36) (s Eq ID NO: 1),
en donde dicho grupo modificador se define por A-B-C-, en donde
A- es Quím. 1
Quím. 1: HOOC-(CH<2>)<p>-CO-*,
en donde p es un número entero en el intervalo de 14-18;
B- es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH<2>)<2>-CO-]-*; y
C- es Quím. 5
Quím. 5: *[NH-(CH<2>)<v>-CO-]<x>-*
en donde v es 5, y x es un número entero en el intervalo de 1;
en donde * indica los puntos de unión, y en donde A, B y C se interconectan a través de enlaces amida y en la secuencia indicada a través de dicho punto de uniones; o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable de este.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY se selecciona del grupo que consiste en:
N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butanoil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Compuesto 1, SEQ ID NO: 3);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 2, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4H3-metilbutanoil)-N{épsilon-7H2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 3, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 4, SEQ ID NO: 5);
N{alfa-4H3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]butanoil]amino]-etoxi]etoxi]-acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 5, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(15-carboxi-pentadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 6, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 7, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 8, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(16-sulfohexadecanoil-amino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 9, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 10, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 11, SEQ ID NO: 5);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butanoil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 12, SEQ ID NO: 5);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]-etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 13, SEQ ID NO: 6);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]-etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 14, SEQ ID NO: 7);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 15, SEQ ID NO: 8); N{alfa-4H3-metNbutanoN)-N{épsNon-7H2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoNamino)butanoN]amino]etoxi]etoxi]acetN]amino]etoxi]-etoxi]acetN]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 16, SEQ ID NO: 8);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 17, SEQ ID NO: 9);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 18, SEQ ID NO: 10);
N{alfa-4}-(3-metNbutanoN)-N{épsNon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Ne24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 19, SEQ ID NO: 10);
N{alfa-4}-(3-metNbutanoN)-N{épsNon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Ne24, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 20, SEQ ID NO: 10);
N{alfa-4}-}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 21, SEQ ID NO: 5);
N{alfa-4}-acetN,N{épsNon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoNamino)-butanoN]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 22, SEQ ID NO: 11);
N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butanoil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Compuesto 23, SEQ ID NO: 12);
N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butanoil]amino] etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18, Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Compuesto 24, SEQ ID NO: 12);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 25, SEQ ID NO: 13);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]-etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 26, SEQ ID NO: 13);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 27, SEQ ID NO: 14);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butanoil]amino]butanoil]-amino]etoxi]-etoxi]acetil]amino] etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 28, SEQ ID NO: 13);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 29, SEQ ID NO: 15);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butanoil]amino]butanoil]-amino]etoxi]-etoxi]acetil]amino] etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 30, SEQ ID NO: 15);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 31, SEQ ID NO: 15);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 32, SEQ ID NO: 15);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butanoil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18, Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 33, SEQ ID NO: 15);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 34, SEQ ID NO: 16);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 35);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]-etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 36, SEQ ID NO: 17);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butanoil]amino]butanoil]-amino]etoxi]-etoxi]acetil]amino] etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 37, SEQ ID NO: 17);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]-etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 38, SEQ ID NO: 18);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butanoil]amino]butanoil]-amino]etoxi]-etoxi]acetil]amino] etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 39, SEQ ID NO: 18);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil][Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 40, SEQ ID NO: 18);
N{alfa-4}-H3-metNbutanoil)-(N{épsNon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 41, SEQ ID NO: 18);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 42, SEQ ID NO: 7);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 43, SEQ ID NO: 19);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 44, SEQ ID NO: 20);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 45, SEQ ID NO: 21);
N{alfa-4H3-metNbutanoil)-N{épsilon-7H2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]-etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 46, SEQ ID NO: 22);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 47, SEQ ID NO: 22);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 48, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 49, SEQ ID NO: 15);
N{alfa-4H3-metNbutanoil)-N{épsilon-10H(4S)-4-carboxi-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]-acetil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
(Compuesto 50, SEQ ID NO: 23);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 51, SEQ ID NO: 23);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 52, SEQ ID NO: 24);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-10}-[(4S)-4-carboxi-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]-acetil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 53, SEQ ID NO: 24);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-10}-[(4S)-4-carboxi-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]-acetil]amino]butanoil]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 54, SEQ ID NO: 25);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[(4S)-4-carboxi-4-(16-sulfohexadecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 55, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-10}-[(4S)-4-carboxi-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]-acetil]amino]butanoil]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 56, SEQ ID NO: 26);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 57, SEQ ID NO: 18);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(15-carboxipentadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 58, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-10}-[(4S)-4-carboxi-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]-acetil]amino]butanoil]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (Compuesto 59, SEQ ID NO: 27);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 60, SEQ ID NO: 9);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(15-carboxipentadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Compuesto 61, SEQ ID NO: 5);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(13-carboxitridecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 62, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(15-carboxipentadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]-etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Compuesto 63, SEQ ID NO: 3);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]
etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 65, SEQ ID NO: 5);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(16-sulfohexadecanoilamino)-butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 66, SeQ ID No : 5);
N{alfa-4H3-metilbutanoil)-N{épsilon-7H2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(16-sulfohexadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 67, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(16-sulfohexadecanoilamino)-butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Compuesto 68, SEQ ID NO: 4);
N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-10}-[(4S)-4-carboxi-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(16-sulfohexadecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]-etoxi]acetil]amino]butanoil]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (Compuesto 69, SEQ ID NO: 26);
N{alfa-4H3-metilbutanoil)-N{épsilon-7H(4S)-4-carboxi-4-(13-carboxitridecanoilamino)butanoil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (Compuesto 70, SEQ ID NO: 5); y
N{alfa-4H3-metilbutanoil)-N{épsilon-7H2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-(13-carboxitridecanoilamino)butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (Compuesto 71, SEQ ID NO: 5).
27. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (compuesto 4)
28. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-26, en donde el compuesto del PYY es N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (compuesto 20<)>
29. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-26, en donde el compuesto del PYY es N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (compuesto 32)
30. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es un agonista del receptor Y2 humano.
31. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es un agonista del receptor Y2 humano completo.
32. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es un agonista del receptor Y2 humano selectivo.
33. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es un agonista del receptor Y2 humano selectivo completo.
34. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es capaz de activar el receptor Y2 humano.
35. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto del PYY es capaz de unirse al receptor Y2 humano.
36. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición comprende al agonista del receptor de GLP-1.
37. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición comprende un agonista del receptor de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en semaglutida y agonista de GLP-1 A.
38. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición comprende al menos un granulado.
39. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 38, en donde al menos un granulado comprende la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
40. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 38-39, en donde el al menos un granulado comprende, además, un lubricante, tal como estearato de magnesio.
41. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 38-40, en donde el al menos un granulado comprende, además, el compuesto del PYY y opcionalmente, el agonista del receptor de GLP-1.
42. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 38-41, en donde el al menos un granulado se prepara mediante granulación en seco, tal como mediante compactación por rodillo. 43. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 38-42, en donde la composición comprende una parte extragranular.
44. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 38-43, en donde la parte extragranular de la composición comprende un lubricante o deslizante, tal como estearato de magnesio y/o el compuesto del PYY.
45. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 38-44, en donde la parte extragranular de la composición comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio, el compuesto del PYY y el agonista del receptor de GLP-1.
46. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg de un compuesto del PYY y
b) 20-800 mg, tal como 25-600, tal como 50-500 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del pYy es compuesto 4.
47. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-50 mg de un compuesto del PYY y
b) 50-400 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del<p>Y<y>es compuesto 4.
48. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 75-150 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del pYy es compuesto 4.
49. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 75-125 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del<p>Y<y>es compuesto 4.
50. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 80-120 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del<p>Y<y>es compuesto 4.
51. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 200-400 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del<p>Y<y>es compuesto 4.
52. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 250-350 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del pYy es compuesto 4.
53. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 46-52, que comprende además un agonista del receptor de GLP-1, por ejemplo, semaglutida o agonista de GLP-1 A.
54. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 53, en donde la composición comprende 0,5 50 mg del agonista del receptor de GLP-1, tal como 1-25 mg o 1-15 mg del agonista del receptor de GLP-1. 55. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 46-54, que comprende además 1-10 mg de lubricante, tal como el estearato de magnesio.
56. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 46-54, que comprende además 1-8 mg, tal como 2-5 mg o tal como 2-3 mg de estearato de magnesio por 100 mg de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
57. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 46-56, en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC).
58. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg de un compuesto del PYY y
b) 20-800 mg, tal como 25-600, tal como 50-500 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del PYY es compuesto 32.
59. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-50 mg de un compuesto del PYY y
b) 50-400 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del pYy es compuesto 32.
60. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 75-150 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del<p>Y<y>es compuesto 32.
61. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 75-125 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del<p>Y<y>es compuesto 32.
62. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 80-120 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del<p>Y<y>es compuesto 32.
63. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 200-400 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del pYy es compuesto 32.
64. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg de un compuesto del PYY y
b) 250-350 mg de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición y en donde el compuesto del PYY es compuesto 32.
65. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 58-64, que comprende además un agonista del receptor de GLP-1, por ejemplo, semaglutida o agonista de GLP-1 A.
66. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 65, en donde la composición comprende 0,5 50 mg del agonista del receptor de GLP-1, tal como 1-25 mg de 1-15 mg del agonista del receptor de GLP-1. 67. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 58-66, que comprende además 1-10 mg de lubricante, tal como el estearato de magnesio.
68. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 58-66, que comprende además 1-8 mg, tal como 2-5 mg o tal como 2-3 mg de estearato de magnesio por 100 mg de la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
69. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 58-68, en donde la sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC).
70. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición es para la administración oral.
71. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición es una composición sólida.
72. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 71, en donde la composición es una composición sólida, por ejemplo, en la forma de un comprimido, una cápsula o un sobre.
73. Una composición farmacéutica que comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la liberación del compuesto del PYY alcanza el 85 por ciento dentro de 15 minutos o el 95 por ciento dentro de 30 minutos.
74. Una composición farmacéutica que comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida de la dosis en t=30 min se aumenta con relación a una composición de prueba 1 en la presente descripción.
75. Una composición farmacéutica que comprende
a) un compuesto del PYY y
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min se aumenta con relación a la composición de prueba 1 en la presente descripción.
76. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1-72, en donde
a) la liberación del compuesto del PYY alcanza el 85 % dentro de 15 minutos,
b) la liberación del compuesto del PYY alcanza el 95 % dentro de 30 minutos,
c) la exposición corregida de la dosis en t=30 min se aumenta con relación a la composición de prueba 1 en la presente descripción o
d) la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min se aumenta con relación a la composición de prueba 1.
77. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 73 o la modalidad 76, en donde la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min está aumentada al menos 1,2 veces, tal como al menos 1,5 veces o tal como al menos 2 veces.
78. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 73-77, en donde la liberación se determina como en el Ensayo II en la presente descripción y/o las exposiciones corregidas de la dosis se determinan como en el Ensayo IV.
79. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores para usar en medicina.
80. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores para usar en el tratamiento y/o la prevención de la obesidad.
81. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-78 para usar en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo 2.
82. Uso de la composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-78, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos alimentarios, tales como la obesidad, por ejemplo, mediante la disminución de la ingestión de alimentos, reducción del peso corporal, supresión del apetito, inducción de saciedad; tratamiento o prevención del trastorno alimentario por atracón, bulimia nerviosa, y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica; retardo del vaciamiento gástrico; aumento de la movilidad física; y/o prevención y/o tratamiento de comorbilidades de la obesidad, tales como osteoartritis y/o incontinencia urinaria.
83. Uso de la composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-78, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad.
84. Uso de la composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-78, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo 2.
85. Un método de tratamiento de un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-78 a dicho sujeto.
86. Un método de tratamiento y/o prevención de la obesidad en un sujeto, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-78 a dicho sujeto.
87. Un método de tratamiento y/o prevención de la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo 2 en un sujeto, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 1-78 a dicho sujeto.
88. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY
b) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
c) un lubricante,
en donde el compuesto del PYY tiene un máximo de 10 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 2) y comprende
i) lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
ii) triptófano en la posición correspondiente a la posición 30 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
iii) leucina en la posición correspondiente a la posición 31 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
iv) tirosina en la posición correspondiente a la posición 28 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) y/o isoleucina en la posición correspondiente a la posición 22 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); y
v) un grupo modificador unido al grupo amino épsilon de dicha lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1),
en donde dicho grupo modificador se define por A-[B]r-C- o A-[B]r-C-[B]w, en donde
A- se selecciona de Quím. 1 y Quím. 2
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
Quím. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
en donde p es un número entero en el intervalo de 14-18, y q es un número entero en el intervalo de 15-17; B- es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r es un número entero en el intervalo de 1-3;
w es un número entero en el intervalo de 1-3; y
C- está ausente o se selecciona de Quím. 4 y Quím. 5
Quím. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
Quím. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
en donde s es un número entero en el intervalo de 1-3, t es un número entero en el intervalo de 1-3, u es un número entero en el intervalo de 1-4, v es un número entero en el intervalo de 3-7 y x es un número entero en el intervalo de 1-3;
en donde * indica los puntos de unión, y en donde A, B y C se interconectan a través de enlaces amida y en la secuencia indicada a través de dicho punto de uniones; o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto del PYY; y
en donde si el grupo modificador es A-B-C-B, C no puede estar ausente.
89. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde A- se selecciona de Quím. 1 y Quím. 2
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
Quím. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
en donde y es un número entero en el intervalo de 16-18, y q es 15.
90. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde A- es Quím. 1
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
y en donde p es un número entero en el intervalo de 14-18.
91. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde A- es Quím. 1
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
y en donde p es un número entero en el intervalo de 16-18.
92. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde B- es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r es un número entero en el intervalo de 1-2;
w es un número entero en el intervalo de 1-2.
93. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde C- está ausente o se selecciona de Quím. 4a y Quím. 5a
Quím. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
Quím. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
en donde u es un número entero en el intervalo de 1-4, y x es un número entero en el intervalo de 1-3.
94. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde las posiciones correspondientes a las posiciones 1 y 2 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) están ausentes.
95. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde las posiciones correspondientes a las posiciones 1-3 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) están ausentes.
96. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde, en donde las posiciones correspondientes a las posiciones 1-3 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) están ausentes, y en donde el compuesto del PYY comprende además un sustituyente N-terminal, en donde el sustituyente N-terminal es un grupo alcoxi que comprende hasta 12 átomos de carbono.
97. Una composición farmacéutica que comprende
d) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 4, 20 o 32
e) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico f) un lubricante,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
98. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 4
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico c) un lubricante,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
99. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 20
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico c) un lubricante,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
100. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 32
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico c) un lubricante,
en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
101. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde dicho lubricante es estearato de magnesio.
102. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg de un compuesto del PYY
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye del 1 al 5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
103. Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 102, en donde el estearato de magnesio constituye del 1 al 4 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
104 Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 102-103, en donde el estearato de magnesio constituye del 1 al 3 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
105. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 102-104, en donde el estearato de magnesio constituye del 1 al 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
106. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 102-105, en donde el estearato de magnesio constituye del 2 al 3 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
107. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 102-106, en donde el estearato de magnesio constituye del 2 al 4 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
108. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 102-107, en donde el estearato de magnesio constituye del 2 al 5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
109. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 102-108, en donde el estearato de magnesio constituye del 2 al 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
110. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 102-109, en donde el estearato de magnesio constituye el 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
111. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 102-110,
en donde el compuesto del PYY tiene un máximo de 10 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 2) y comprende
i) lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
ii) triptófano en la posición correspondiente a la posición 30 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
iii) leucina en la posición correspondiente a la posición 31 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
iv) tirosina en la posición correspondiente a la posición 28 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) y/o isoleucina en la posición correspondiente a la posición 22 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); y
v) un grupo modificador unido al grupo amino épsilon de dicha lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1),
en donde dicho grupo modificador se define por A-[B]r-C- o A-[B]r-C-[B]w, en donde
A- se selecciona de Quím. 1 y Quím. 2
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
Quím. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
en donde p es un número entero en el intervalo de 14-18, y q es un número entero en el intervalo de 15-17; B- es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r es un número entero en el intervalo de 1-3;
w es un número entero en el intervalo de 1-3; y
C- está ausente o se selecciona de Quím. 4 y Quím. 5
Quím. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
Quím. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
en donde s es un número entero en el intervalo de 1-3, t es un número entero en el intervalo de 1-3, u es un número entero en el intervalo de 1-4, v es un número entero en el intervalo de 3-7 y x es un número entero en el intervalo de 1-3;
en donde * indica los puntos de unión, y en donde A, B y C se interconectan a través de enlaces amida y en la secuencia indicada a través de dicho punto de uniones; o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto del PYY; y
en donde si el grupo modificador es A-B-C-B, C no puede estar ausente.
112. Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 24,
en donde A- se selecciona de Quím. 1 y Quím. 2
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
Quím. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
en donde y es un número entero en el intervalo de 16-18, y q es 15.
113. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 111-112, en donde Aes Quím. 1
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
y en donde p es un número entero en el intervalo de 14-18.
114. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 111-113, en donde A-es Quím. 1
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
y en donde p es un número entero en el intervalo de 16-18.
115. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 111-114, en donde B es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r es un número entero en el intervalo de 1-2;
w es un número entero en el intervalo de 1-2.
116. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 111-115, en donde C-está ausente o se selecciona de Quím. 4a y Quím. 5a
Quím. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
Quím. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
en donde u es un número entero en el intervalo de 1-4, y x es un número entero en el intervalo de 1-3.
117. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 111-116, en donde las posiciones correspondientes a las posiciones 1 y 2 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) están ausentes.
118. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 111-117, en donde las posiciones correspondientes a las posiciones 1-3 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) están ausentes.
119. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 111-118, en donde las posiciones correspondientes a las posiciones 1-3 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) están ausentes, y en donde el compuesto del<p>Y<y>comprende además un sustituyente N-terminal, en donde el sustituyente N-terminal es un grupo alcoxi que comprende hasta 12 átomos de carbono.
120. Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 111, en donde el compuesto del PYY es el compuesto 4, 20 o 32.
121. Una composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 111, en donde el compuesto del PYY es el compuesto 4.
122. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 4, 20 o 32,
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye el 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
123. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 4
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye el 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
124. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-50 mg del compuesto del PYY 4
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye el 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
125. Una composición farmacéutica que comprende
a) 1-30 mg del compuesto del PYY 4
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye el 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
126. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 20
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye el 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
127. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 32
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye el 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
128. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg del compuesto del PYY 4
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye del 2 al 3 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
129. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición es para la administración oral.
130. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores, en donde la composición es una composición sólida.
131. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 130, en donde la composición es una composición sólida en la forma de un comprimido, una cápsula o un sobre.
132. Una composición farmacéutica que comprende
c) un compuesto del PYY y
d) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la liberación del compuesto del PYY alcanza el 85 por ciento dentro de 15 minutos o el 95 por ciento dentro de 30 minutos.
133. Una composición farmacéutica que comprende
c) un compuesto del PYY y
d) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida de la dosis en t=30 min se aumenta con relación a una composición de prueba 1 en la presente descripción.
134. Una composición farmacéutica que comprende
c) un compuesto del PYY y
d) una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min se aumenta con relación a la composición de prueba 1 en la presente descripción.
135. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades 88-131, en donde a. la liberación del compuesto del PYY alcanza el 85%dentro de 15 minutos,
b. la liberación del compuesto del PYY alcanza el 95 % dentro de 30 minutos,
c. la exposición corregida de la dosis en t=30 min se aumenta con relación a la composición de prueba 1 en la presente descripción o
d. la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min se aumenta con relación a la composición de prueba 1.
136. La composición farmacéutica de acuerdo con la modalidad 132 o la modalidad 135, en donde la exposición corregida de la dosis (AUC) para t=0-30 min está aumentada al menos 1,2 veces, tal como al menos 1,5 veces o tal como al menos 2 veces.
137. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 132-136, en donde la liberación se determina como en el Ensayo II en la presente descripción y/o las exposiciones corregidas de la dosis se determinan como en el Ensayo IV.
138. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores para usar en medicina.
139. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades anteriores para usar en el tratamiento y/o la prevención de la obesidad.
140. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 88-137 para usar en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo 2.
141. Uso de la composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 88-137, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos alimentarios, tales como la obesidad, por ejemplo, mediante la disminución de la ingestión de alimentos, reducción del peso corporal, supresión del apetito, inducción de saciedad; tratamiento o prevención del trastorno alimentario por atracón, bulimia nerviosa, y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica; retardo del vaciamiento gástrico; aumento de la movilidad física; y/o prevención y/o tratamiento de comorbilidades de la obesidad, tales como osteoartritis y/o incontinencia urinaria.
142. Uso de la composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 88-137, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad.
143. Uso de la composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 88-137, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo 2.
144. Un método de tratamiento de un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 88 137 a dicho sujeto.
145. Un método de tratamiento y/o prevención de la obesidad en un sujeto, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 88-137 a dicho sujeto.
146. Un método de tratamiento y/o prevención de la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo 2 en un sujeto, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 88-137 a dicho sujeto.
Métodos y Ejemplos
Métodos generales de detección y caracterización
Ensayo I: Prueba de desintegración
Una prueba de desintegración se realiza en un equipo de desintegración adecuado, por ejemplo, un equipo de desintegración USP para medir el tiempo de desintegración de las composiciones de pruebain vitro.
Ensayo II: Prueba de disolución
Puede realizarse una prueba de disolución estándar de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph Eur 2.9.3) para medir la liberación del compuesto del PYY y SNACin vitro.
Se realiza una prueba de disolución en un equipo de disolución adecuado, por ejemplo, el equipo de disolución USP 2. Más específicamente, un equipo 2 se usa de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos 35 mediante el uso de una velocidad de rotación de la paleta de 50 rpm. Para la prueba a pH 6,8, se usa 500 ml de medio de disolución de tampón fosfato 0,05 M a una temperatura de 37 ± 0,5 °C. Los medios de disolución tienen un contenido de Brij®35 al 0,1 %. Las muestras se retiran a intervalos adecuados y el contenido de la muestra se determina mediante el uso de un método de RP-UHPLC para la detección doble de inhibidor de SNAC y el compuesto del PYY. El contenido de la muestra se calcula basado en el área del pico de los picos del compuesto del PYY y SNAC en el cromatograma con relación a las áreas de los picos del compuesto del PYY y las referencias de SNAC, respectivamente. La cantidad liberada del compuesto del PYY y SNAC se calcula como los porcentajes del contenido total en las composiciones de prueba. El contenido total en los comprimidos se determina mediante el uso del Ensayo III.
Ensayo III: Análisis de la cantidad del compuesto del PYY y SNAC
Para el análisis del ensayo los comprimidos se pesan antes de la extracción del compuesto del PYY y SNAC. Los comprimidos se disuelven en una cantidad relevante de tampón fosfato 0,05 M, pH 7,4, con acetonitrilo al 20 %. Se usa el tiempo de extracción de dos horas. Las muestras se centrifugan y se transfiere un volumen adecuado al vial de HPLC. Los estándares del compuesto del PYY relevante y SNAC se preparan mediante el uso del mismo diluyente que para las muestras. La UHPLC con un detector de UV se usa para la determinación doble del contenido del compuesto del PYY y de SNAC. El contenido del comprimido se calcula basado en el área del pico de los picos del compuesto del PYY y SNAC en el cromatograma con relación a las áreas de los picos del compuesto del PYY y las referencias de SNAC, respectivamente.
Ensayo IV: Estudios farmacocinéticos en perros Beagle
Los estudios farmacocinéticos (PK) en perros Beagle se realizan para determinar la exposición del compuesto del PYY después de la administración peroral de diferentes formas de dosificación.
Para los estudios farmacocinéticos se usan perros Beagle machos, de 1 a 5 años de edad y que pesan aproximadamente de 10-12 kg al inicio de los estudios. Los perros se alojan en grupo en corrales (12 horas de luz: 12 horas de oscuridad) y se alimentan de forma individual y restringida una vez al día con Royal Canin para perros adultos medianos (Royal Canin Products, sucursal de China, o Brogaarden A/S, Dinamarca). Se permitieron el ejercicio y las actividades sociales en grupo diariamente, siempre que fue posible. Los perros se usan para estudios farmacocinéticos repetidos con un adecuado período de lavado entre las dosificaciones sucesivas. Se da un período de aclimatación adecuado antes de iniciar el primer estudio farmacocinético. Toda la manipulación, dosificación y obtención de la muestra de sangre de los animales se realizan por personal experto y entrenado. Antes de los estudios los perros se ponen en ayunas toda la noche y de 0 a 4 h después de la dosificación. Además, los perros se restringen a agua 1 hora antes de la dosificación hasta 4 horas después de la dosificación, pero de cualquier otra manera tienen acceso ad libitum al agua durante todo el período.
Los comprimidos que comprenden el compuesto del PYY se administran de la manera siguiente: 10 min antes de la administración del comprimido, los perros se dosifican subcutáneamente con aproximadamente 3 nmol/kg de la SEQ ID NO: 34). Los comprimidos del PYY se colocan en la parte posterior de la boca del perro para evitar la masticación. Después se cierra la boca y se da agua corriente mediante una jeringuilla o sonda para facilitar la deglución del comprimido.
Obtención de muestras de sangre
La sangre se obtiene a puntos de tiempo predefinidos hasta 10 horas posteriores a la dosificación para cubrir adecuadamente el perfil completo de concentración en plasma-absorción en tiempo del compuesto del PYY.
Para cada punto de tiempo de obtención de muestras de sangre se colectó aproximadamente 0,8 ml de sangre entera en un tubo cubierto con 1,5 ml de EDTA y el tubo se giró suavemente para permitir la mezcla de la muestra con el EDTA. Las muestras de sangre (por ejemplo 0,8 ml) se colectaron en tampón de EDTA (8 mM) y después se centrifugaron a 4 °C y a 2000G durante 10 minutos. El plasma se dispensa con pipetas en tubos Micronic sobre hielo seco, y se mantuvo a -20 °C hasta su análisis.
Las muestras de sangre se toman según corresponda, por ejemplo, a partir de un catéter en la vena cefálica en la parte delantera de la pata durante las primeras 2 horas y después con jeringuilla a partir de la vena yugular durante el resto de los puntos de tiempo (las primeras gotas se dejan drenar del catéter para evitar la solución salina de heparina del catéter en la muestra).
Análisis del plasma
El compuesto del PYY se ensayó en plasma de perros mediante precipitación de proteínas plasmáticas y espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida turboflow (TF-LC-MS/MS). Los calibradores se prepararon mediante la adición de plasma de perro en blanco con el compuesto del PYY en el intervalo de 0,5 a 200 nM. Un volumen de calibradores, plasma blanco y muestras de estudio se precipitaron con tres volúmenes de etanol (con estándar interno) y se centrifugaron. Se mezcló un volumen de sobrenadante con dos volúmenes de agua Milli-Q (con ácido fórmico al 1 %). La mezcla se analizó por TF-LC-MS/MS mediante el uso de una columna turboflow Cyclone (0,5 x 50 mm, ThermoFisher Scientific) y una columna analítica Aeris Peptide 3,6 um XB-C18 (50 x 2,1 mm, Phenomenex) o una columna analítica Poroshell SB-C182,7 um (50 x 2,1 mm, Agilent). Se realizó una elución por gradiente mediante el uso de la fase móvil A (que consiste de agua milli-Q con ácido fórmico al 1 % y metanol/acetonitrilo al 5 % (50/50)) y fase móvil B (que consiste de metanol/acetonitrilo (50/50) con ácido fórmico al 1 % y agua milli-Q al 5 %). Se usó un espectrómetro TSQ Altis o un QE Plus mass (ThermoFisher Scientific) como detector en modo de monitorización de reacciones simples o paralelas (m/z 968,5 a m/z 883,4 o m/z 806,7576, NCE 17). Se usaron curvas de calibración lineales (pesadas 1/x2) para calcular la concentración en las muestras de plasma. Se incluyeron muestras de control de calidad. La desviación entre la concentración nominal y la calculada en los calibradores y las muestras de control de calidad fue por debajo del 20 %.
Métodos generales para la preparación de los comprimidos
Método 1: Granulación en seco
La granulación en seco se lleva a cabo mediante compactación por rodillo en un Gerteis MINI-PACTOR. La velocidad del rodillo se establece a 3 rpm y la fuerza de compactación por rodillo a 6 kN/cm, la profundidad de 1 mm. Antes de la granulación en seco, el SNAC y el estearato de magnesio y opcionalmente el MCC se mezclan en un mezclador adecuado tal como un mezclador V-shell, Pharmatech MB100.
Método 2: Compresión de comprimidos
Los comprimidos se produjeron en un Kilian STYL'ONE que simula un Fette 102i o en un Fette 102i montado con un único conjunto de punzones, lo que resulta en comprimidos redondos de 7 mm, ovaladas de 7,2 mm * 12 mm o 7,5 mm * 13 mm, que no tienen ranura. El tamaño del perforador se elige de acuerdo con el peso total del comprimido. La velocidad de prensado se establece a 20 rpm. El volumen de llenado se ajusta para obtener comprimidos con un peso diana de 107 mg a 403 mg. Las fuerzas de compresión de alrededor de 7 a 8,5 kN se aplican para obtener comprimidos con una resistencia al aplastamiento de alrededor de 56-134 N con respecto al tamaño del comprimido. Antes de la compresión de comprimido, los granulados obtenidos mediante el método 1 se mezclan el compuesto del PYY y cualquiera de los excipientes adicionales en un mezclador turbula (7 min, 25 rpm).
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de composiciones
Las composiciones de prueba se prepararon de acuerdo con la tabla 1 más abajo, que comprende un compuesto del PYY basado en péptidos preparado como se describió en el documento WO2016/198682 (ejemplo 1, compuestos 4 y 32). Los compuestos probados tienen el siguiente nombre y estructura: N{alfa-4}-(3-metilbutanoil)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (compuesto 4):
y N{alfa-4}-(3-metilbutano¡l)-N{épsilon-7}-6-[[(4S)-4-carbox¡-4-(17-carbox¡-heptadecanoilamino)butanoil]amino]hexanoil-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (compuesto 32):
La composición se preparó mediante el uso de una combinación de los métodos descritos anteriormente en la presente descripción. La composición de prueba 1 se produjo mediante la granulación de una mezcla de SNAC, estearato de magnesio y MCC como se describió en el documento WO 2013/139694. Los gránulos se mezclaron subsecuentemente con povidona, el compuesto del PYY y MCC adicional y estearato de magnesio antes de la compresión del comprimido (método 2). Las composiciones de prueba 2, 3 y 4 se prepararon mediante la mezcla de SNAC con estearato de magnesio antes de la granulación en seco (método 1). Los gránulos obtenidos se mezclaron subsecuentemente con el compuesto del PYY antes de la compresión del comprimido (método 2). Las composiciones se describen en la tabla 1.
Tabla 1 - com osición de los com rimidos del com uesto del PYY
Ejemplo 2 - Prueba de desintegración
El objetivo del presente estudio fue evaluar la desintegración de las series de las composiciones de comprimido descritas en el ejemplo 1.
La desintegración se midió de acuerdo con el Ensayo I mediante el uso de un analizador de desintegración automático Pharmatech PTZ de acuerdo con la Farmacopea Europea que emplea la detección automática. Las composiciones de prueba 1 - 4 se probaron enagua Ry se consideraron desintegradas cuando se desplegó la detección automática. Los resultados se informan como el promedio de 3 comprimidos.
La tabla 2 muestra los resultados para los comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 1 anterior.
Tabla 2. Tiem os de desinte ración
Los resultados obtenidos muestran que las composiciones de prueba 2, 3 y 4 muestran una desintegración significativamente más rápida que la observada para la composición de prueba 1.
Ejemplo 3 - Prueba de disolución
El objetivo del presente estudio fue evaluar la disolución de las series de las composiciones de comprimido descritas en el ejemplo 1.
Se midió la disolución de acuerdo con el Ensayo II y la cantidad de SNAC y de compuesto del PYY se midieron de acuerdo con el Ensayo III. La cantidad liberada de SNAC y de compuesto del PYY se calculó como porcentajes del contenido real en los comprimidos, es decir, 100/300 mg/comprimido de SNAC y 3 mg/comprimido de compuesto del PYY.
El contenido (cantidad liberada) del compuesto del PYY se informa como un promedio de 3 comprimidos.
La tabla 3 muestra los resultados para los comprimidos preparadas de acuerdo con el ejemplo 1 anterior, en donde la liberación se presenta como “compuesto del PYY en solución (%)” que describe la cantidad del compuesto del PYY en la solución después de 15, 30 y 60 min con relación a la cantidad total de compuesto del PYY en el comprimido al inicio del experimento. La cantidad total de compuesto del PYY en los comprimidos se determinó de acuerdo con el Ensayo III.
Tabla 3. Com uesto del PYY en solución %
Los resultados obtenidos muestran que la composición de prueba 2 y 3 presentan una liberación más rápida del compuesto del PYY en comparación con lo observado para la composición de prueba 1. Se observó una liberación significativa más rápida del compuesto del PYY para los puntos de tiempo tempranos, es decir, a los 15 y 30 minutos. La diferencia en la liberación es menos significativa después de los 60 minutos. La cantidad de SNAC en los comprimidos no influyó en la liberación del compuesto del PYY sustancialmente, es decir, que los comprimidos que comprenden 100 mg de SNAC se disuelven tan rápido como los comprimidos que comprenden 300 mg de SNAC cuando se midió después de 15 minutos o más.
Los datos adicionales obtenidos después de 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 min para las composiciones de prueba 1-3 se muestran en la figura 1, lo que demuestra que las prueba 2 y la prueba 3 son superiores a la prueba 1 en cada punto de tiempo.
Ejemplo 4 - Exposición oral
El objetivo de este estudio fue evaluar la exposición oral en perros Beagle de composiciones que comprenden los compuestos del PYY 32 y 4 (composición de prueba 4 y 3, tabla 1).
Tabla 4. Ex osición corre ida de la dosis
Los datos confirmaron que los compuestos del PYY están biodisponibles a partir de la administración oral en la formulación de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-100 mg de un compuesto del PYY
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
c) estearato de magnesio,
en donde el estearato de magnesio constituye del 1 al 5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición, y en donde dicha sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC) y constituye al menos 90 por ciento (p/p), tal como al menos 95 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el estearato de magnesio constituye del 2 al 4 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el estearato de magnesio constituye del 2 al 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el estearato de magnesio constituye el 2,5 por ciento (p/p) de los excipientes de la composición.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4,
en donde el compuesto del PYY tiene un máximo de 10 modificaciones de aminoácidos en comparación con hPYY(3-36) (SEQ ID NO: 2) y comprende
i) lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
ii) triptófano en la posición correspondiente a la posición 30 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
iii) leucina en la posición correspondiente a la posición 31 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1);
iv) tirosina en la posición correspondiente a la posición 28 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1) y/o isoleucina en la posición correspondiente a la posición 22 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1); y
v) un grupo modificador unido al grupo amino épsilon de dicha lisina en la posición correspondiente a la posición 7 o 10 de hPYY(1-36) (SEQ ID NO: 1),
en donde dicho grupo modificador se define por A-[B]r-C- o A-[B]r-C-[B]w, en donde
A- se selecciona de Quím. 1 y Quím. 2
Quím. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*,
Quím. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
en donde p es un número entero en el intervalo de 14-18, y q es un número entero en el intervalo de 15-17; B- es Quím. 3
Quím. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*,
r es un número entero en el intervalo de 1-3;
w es un número entero en el intervalo de 1-3; y
C- está ausente o se selecciona de Quím. 4 y Quím. 5
Quím. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
Quím. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
en donde s es un número entero en el intervalo de 1-3, t es un número entero en el intervalo de 1-3, u es un número entero en el intervalo de 1-4, v es un número entero en el intervalo de 3-7 y x es un número entero en el intervalo de 1-3;
en donde * indica los puntos de unión, y en donde A, B y C se interconectan a través de enlaces amida y en la secuencia indicada a través de dichos puntos de unión; o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto del PYY; y
en donde si el grupo modificador es A-B-C-B, C no puede estar ausente.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto del PYY es el compuesto 4, 20 o 32.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además 0,5-20 mg de un agonista del receptor de GLP-1 seleccionado de semaglutida o agonista de GLP-1 A.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición es una composición sólida, tal como un comprimido, para la administración oral.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en medicina.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes y/o la obesidad.
ES20754702T 2019-08-07 2020-08-06 Composición sólida que comprende un compuesto del PYY y una sal de ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico Active ES2969534T3 (es)

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