ES2960687T3 - Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un péptido, tal como un péptido GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. La invención se refiere además a procesos para la preparación de tales composiciones y a su uso en medicina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, su método de preparación y su uso en medicina.
Incorporación del listado de secuencias como referencia
El Listado de Secuencias, titulado "LISTADO DE SECUENCIAS", es de 4 KB y se creó el 23 de enero de 2017 y se incorporó en la presente descripción como referencia.
Antecedentes
El GLP-1 humano y los análogos de este tienen una baja biodisponibilidad oral. La exposición y la biodisponibilidad del GLP-1 humano y los análogos de este son muy bajas después de la administración oral. Por lo tanto, el GLP-1 humano (y los análogos de este) sólo puede detectarse en el plasma después de la administración oral si se formula con determinados potenciadores de la absorción en una cantidad específica.
Steinert y otros (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810 - 817) describe la administración oral de un comprimido que comprende el GLP-1(7-36)amida y 150 mg del N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC).
El documento WO 2010/020978 describe una composición farmacéutica oral que comprende una proteína y N-(8-[2-hidroxibenzoil)amino)caprilato (SNAC). Las solicitudes de patente que describen las formas de dosificación oral de los análogos del GLP-1 que contienen una sal del N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato incluyen los documentos WO2012/080471, WO2013/189988, WO2013/139694, WO2013/139695 y WO2014/177683.
A pesar de estos hallazgos aún hay espacio para una composición farmacéutica optimizada adicional para la administración oral de un agonista del GLP-1 tal como un análogo del GLP-1 que comprende un sustituyente.
Compendio
La presente invención se refiere a una composición que comprende un agonista del GLP-1 y un potenciador de la absorción o agente de suministro. La composición de acuerdo con la invención en una modalidad incluye un contenido muy alto del agente de suministro y un contenido mínimo de los excipientes adicionales como se describió en la presente descripción, más abajo. Las composiciones proporcionadas muestran una absorción acelerada, que permite la captación rápida y eficiente del ingrediente farmacéutico activo.
La administración oral de péptidos terapéuticos es desafiante debido a la degradación rápida de tales péptidos en el sistema gastrointestinal. En la presente descripción se describen las composiciones farmacéuticas que proporcionan una absorción acelerada del agonista del GLP-1 dentro de 15-30 minutos después de la administración y, de esta manera, mejoran la exposición del agonista del GLP-1 mediante la administración oral. Los inventores han descubierto sorprendentemente que la exposición plasmática de los agonistas del GLP-1 aumenta cuando las composiciones se preparan con un contenido muy alto del potenciador de la absorción y un contenido mínimo de cualquier excipiente adicional.
En un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende;
a) 0,5-50 mg de un agonista del GLP-1 y
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y
c) 0,6-20 mg, tal como 1-10 mg, de lubricante,
en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos el 95 % p/p de los excipientes de la composición.
La invención se refiere a una composición en donde la relación en peso del agente de suministro con relación a la composición total, o en particular, con relación a los otros excipientes de la composición, es muy alta.
En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agonista del GLP-1, un agente de suministro y/o un potenciador de la absorción tal como SNAc , en donde el agente de suministro/potenciador de la absorción constituye al menos 95 % p/p de los excipientes de la composición.
En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agonista del GLP-1, un agente de suministro y/o un potenciador de la absorción tal como SNAC, en donde el agente de suministro/potenciador de la absorción constituye al menos 90 % p/p de la composición.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a una composición como se define en la presente descripción en donde la composición comprende al menos un gránulo que comprende dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, y en donde el al menos un gránulo se prepara mediante granulación en seco, tal como mediante compactación con rodillo.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición como se define en la presente descripción para uso en medicina, tal como para el tratamiento de la diabetes o la obesidad, en donde dicha composición se administra por vía oral.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra una disolución rápida de A1 en comparación con la Referencia A.
La Figura 2 muestra un aumento de la exposición corregida por la dosis después de la dosificación oral del comprimido a perros beagle de los análogos A, B y C cuando se formulan de acuerdo con la invención. Los datos se proporcionan como media. Todas las composiciones A1, B1 y C1 demuestran una mayor exposición corregida por la dosis con relación a las composiciones de referencia.
Descripción
La invención se refiere a una composición que comprende un agonista del GLP-1 y un potenciador de la absorción o agente de suministro en donde la composición comprende
a) 0,5-50 mg de un agonista del GLP-1 y
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y
c) 0,6-20 mg, tal como 1-10 mg, de lubricante,
en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos el 95 % p/p de los excipientes de la composición.
La composición puede estar en la forma adecuada para la administración oral, tal como un comprimido, sobre o cápsula. En una modalidad la composición es una composición oral, o una composición farmacéutica, tal como una composición farmacéutica oral.
La composición de acuerdo con la invención en una modalidad incluye un contenido alto del agente de suministro y un contenido mínimo de excipientes adicionales como se describió en la presente descripción más abajo. Las composiciones proporcionadas muestran una disolución y absorción aceleradas, lo que permite una captación rápida y eficiente del ingrediente farmacéutico activo.
GLP-1
El término “agonista del GLP-1” como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor del GLP-1 humano. Por lo tanto, el término es igual al término “agonista del receptor de GLP-1” usado en otros documentos. El término agonista del GLP-1, así como también los agonistas específicos del GLP-1 que se describen en la presente descripción, pretende abarcar también las formas de sal de estos.
Se indica que el agonista de GLP-1 debe mostrar “actividad GLP-1” que se refiere a la capacidad del compuesto, es decir, un análogo de GLP-1 o un compuesto que comprende un análogo de GLP-1, para unirse al receptor de GLP-1 e iniciar una vía de transducción de señales que resulte en acción insulinotrópica u otros efectos fisiológicos como se conoce en la técnica. En algunas modalidades, el “agonista del GLP-1” se une a un receptor del GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad (K<d>) o activa el receptor con una potencia (EC<50>) de menos de 1 pM, por ejemplo, menos de 100 nM como se mide mediante los métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el documento WO 98/08871) y exhibe actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayosin vivooin vitroconocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agonista del GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, que se obtiene mediante el uso de una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intravenosa (IVGTT)). Un experto en la técnica podrá determinar una dosificación adecuada de glucosa y un régimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal, para la IVGTT y medir la concentración de insulina en plasma a lo largo del tiempo.
Se han descrito ensayos adecuados en documentos tales como el documento WO2015/155151.
El término concentración efectiva semimáxima (EC<50>) se refiere generalmente a la concentración que induce la mitad de una respuesta entre el valor basal y el máximo, en referencia a la curva de respuesta a la dosis. La EC<50>se usa como una medida de la potencia de un compuesto y representa la concentración en donde se observa el 50%de su efecto máximo. Debido a los efectos de unión a la albúmina de los agonistas del GLP-1 que comprenden un sustituyente como se describió en la presente descripción, es importante prestar atención a si el ensayo incluye albúmina de suero humano o no.
La potencia in vitro del agonista del GLP-1 puede determinarse como se describió en el documento 2015/155151, ejemplo 29 (sin HSA) y se determina la EC50. A menor valor de EC<50>, mejor será la potencia. En una modalidad la potencia (eC50) como se determinó (sin HSA) es 5-1000 pM, tal como 10-750 pM, 10-500 pM o 10-200 pM. En una modalidad la EC50 (sin HSA) es a lo máximo 500 pM, tal como a lo máximo 300 pM, tal como a lo máximo 200 pM. En una modalidad la EC50 (sin HSA) es comparable a la del GLP-1 humano(7-37).
En una modalidad la EC50 (sin HSA) es a lo máximo 50 pM. En una modalidad adicional de este tipo la EC50 es a lo máximo 40 pM, tal como a lo máximo 30 pM, tal como a lo máximo 20 pM, tal como a lo máximo 10 pM. En una modalidad la EC50 es aproximadamente 10 pM.
Si es conveniente, la variación de veces en relación con un agonista del receptor del GLP-1 conocido puede calcularse como EC50(análogo de prueba)/EC50(análogo conocido), y si esta relación es tal como 0,5-1,5, o 0,8-1,2 las potencias se consideran equivalentes.
En una modalidad la potencia, EC50 (sin HSA), es equivalente a la potencia de la liraglutida.
En una modalidad la potencia, EC50 (sin HSA), es equivalente a la potencia de la semaglutida.
En una modalidad la potencia, EC50 (sin HSA), es equivalente a la potencia del Compuesto B.
En una modalidad la potencia, EC50 (sin HSA), es equivalente a la potencia del Compuesto C.
En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 es un análogo del GLP-1, que comprende opcionalmente un sustituyente. El término "análogo" como se usa en la presente descripción en referencia a un péptido GLP-1 (en lo sucesivo “péptido”) significa un péptido en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se ha sustituido con otro residuo de aminoácido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha eliminado del péptido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha añadido al péptido, y/o en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se ha modificado. Tal adición o eliminación de residuos de aminoácidos puede tener lugar en el N-terminal del péptido y/o en el C-terminal del péptido. En algunas modalidades, se usa una nomenclatura simple para describir el agonista del GLP-1, por ejemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) designa un análogo del GLP-1(7-37) en donde la Ala presente de manera natural en la posición 8 se ha sustituido con Aib. En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 comprende un máximo de doce, tal como un máximo de 10, 8 o 6, aminoácidos que se han alterado, por ejemplo, mediante sustitución, eliminación, inserción y/o modificación, en comparación a, por ejemplo, el GLP-1(7-37). En algunas modalidades, el análogo comprende hasta 10 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, tales como hasta 9 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones, en comparación a, por ejemplo, el GLP-1(7-37). A menos que se indique de cualquier otra manera, el GLP-1 solo comprende L-aminoácidos.
En algunas modalidades, el término “GLP-1 análogo” o “análogo de GLP-1”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un péptido, o un compuesto, que es una variante del péptido similar al glucagón 1 humano (GLP-1(7-37)). El GLP-1(7-37) tiene la secuencia HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 1). En algunas modalidades, el término “variante” se refiere a un compuesto que comprende una o más sustituciones, eliminaciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.
En una modalidad el agonista del GLP-1 exhibe al menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad de secuencia con el GLP-1(7-37) en toda la longitud del GLP-1(7-37). Como un ejemplo de un método para la determinación de la identidad de secuencia entre dos análogos, se alinean los dos péptidos [Aib8]GLP-1(7-37) y GLP-1(7-37). La identidad de secuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) con relación a GLP-1(7-37) está dada por el número de residuos idénticos alineados menos el número de residuos diferentes dividido por el número total de residuos en GLP-1(7-37). En consecuencia, en dicho ejemplo la identidad de secuencia es (31-1)/31.
En una modalidad el extremo C terminal del agonista del GLP-1 es una amida.
En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-36)amida. En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 es exendina-4, cuya secuencia es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).
Para prolongar el efecto del agonista del GLP-1 se prefiere que el agonista del GLP-1 tenga un tiempo de vida media extendido. La vida media puede determinarse mediante un método conocido en la técnica y en un modelo apropiado, tal como en ratas Machos Sprague Dawley o minicerdos como se describió en el documento WO2012/140117.
En una modalidad, el agonista del GLP-1 de acuerdo con la invención tiene una semivida por encima de 24 horas en minicerdos. En una modalidad, el agonista del GLP-1 de acuerdo con la invención tiene una semivida por encima de 30 horas, tal como por encima de 36 horas, tal como por encima de 42 horas, tal como por encima de 48 horas, tal como por encima de 54 horas o tal como por encima de 60 horas en minicerdos.
En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 comprende un sustituyente que se une covalentemente al péptido. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso o un diácido graso. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un ácido graso C16, C18 o C20. En algunas modalidades, el sustituyente comprende un diácido graso C16, C18 o C20.
En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X)
(X), en donde n es al menos 13, tal como n es 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. En algunas
modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n está en el intervalo de 13 a 19, tal como en el intervalo de 13 a 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 13, 15 o 17. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 13. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 15. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (X), en donde n es 17.
En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (XIa) HOOC-(C<6>H<4>)-O-(CH<2>)m-CO-* (XIa), en donde m es un número entero en el intervalo de 6-14
En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (XIb)
(XIb), en donde el grupo carboxi está en la posición 2, 3 o 4 del grupo (C<6>H<4>) y en donde m es un número entero en el intervalo de 8-11.
En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (XIa) o la Fórmula (XIb), en donde m está en el intervalo de 6 a 14, tal como en el intervalo de 8 a 11. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (XIa) o la Fórmula (XIb), en donde m es 8, 10 o 12. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (XIa) o la Fórmula (XIb), en donde m es 9. En algunas modalidades, el sustituyente comprende la Fórmula (XIa) o la Fórmula (XIb), en donde m es 11.
En algunas modalidades, el sustituyente comprende uno o más del ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG), tal como dos OEG.
En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo].
En algunas modalidades, el sustituyente es [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilo]. En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 es la semaglutida, también conocida como W-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO. 4) que puede prepararse como se describió en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4 con la siguiente estructura:
En una modalidad, el agonista del GLP-1 es el agonista del GLP-1 B, que es diacilado [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO. 5) como se muestra en el Ejemplo 2 del documento WO2011/080103 y se denominaNe26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}-etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, Ne77-{2-[2-(2-(2-[2-(2-((S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]-acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-péptido con la siguiente estructura.
En una modalidad, el agonista del GLP-1 es el agonista del GLP-1 C que es diacilado [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (SEQ ID NO. 6) como se muestra en el Ejemplo 31 del documento WO2012/140117 y se denomina NE27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]-acetil], Ne36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]-butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly con la siguiente estructura
En general, se pretende que el término agonista del GLP-1 abarque el agonista del GLP-1 y cualquier sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la composición comprende el agonista del GLP-1 o una sal, amida, o éster farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la composición comprende el agonista del GLP-1 y uno o más contraiones farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 se selecciona de uno o más de los agonistas del GLP-1 mencionados en los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774.
En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidin-4carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-epsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil[DesaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil)pipendin-4-carboml]aiTiino}propiomlaiTiino)etoxi]etoxi}acetNaiTiino)etoxi]etoxi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)pipendin-4-ilcarbomlaiTimo]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLp-1-(7-37)amida; N-epsilon26-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{4-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]cidohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22 ,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Desamino His7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(trans-19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Desamino His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Desamino His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-carboxinonadecanoilamino]metil)ciclohexilcarbonilamino]-4-carboxibutanoilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Desamino His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfaiTioil)butirilaiTiino]-butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(lH-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34) ; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35) ; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36) amida; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)ace tilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilaminoíetoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Lys26,Arg34]GL P-1-(7-36)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,A rg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu2 2,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP -1(7-37)amida; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil)piperidin-4-carbo<m>l]a<i r i>ino}propio<m>la<iT i>ino)etoxi]etoxi}acetila<iT i>ino)etoxi]etoxi}acetil[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxihepta-decanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)<iT i>etil]ddohexanocarbo<m>l}a<iT i>ino)butirila<iT i>ino]etoxi}etoxi)acetila<iT im>o]etoxi}etoxi)acetilÍ[Aib8,Glu22 ,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Desamino His7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GL P-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu2 2,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Hexadeciloxyetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi))propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amida; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxibutiril-amino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxi-butiril-amino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1 -(7-37)amida; N-epsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoilamino)etoxi)etoxi)acetilamino)etoxi)etoxi)acetilamino)etoxi)etoxi)acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP -1(7-37)amida; N-epsilon37-[4-(l6-(1H-Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril][DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1 -(7-37); N-epsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino}butirilamino)etoxi]etoxi}acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-epsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil]butirilamino}dodecanoilamino)-4-carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino} etoxi)etoxi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil][Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alpha37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,epsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)péptido; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-epsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(15-carboxi-pentadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys péptido; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[(S)-4-carboxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)butiril][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-epsilon26 (17-carboxihepta-decanoil)-[Aib8,Arg34]GLp-1-(7-37)-péptido; N-epsilon26-(l9-carboxinonadecanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15-carboxipentadecanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLp-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-carboxinonadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][3-(4-imidazolil)propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-(carboximetil-amino)acetilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-3(S)-sulfopropionilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8,Lys26(N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}),Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alpha7-formil, N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxi-butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dicarboxipropil)carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(l7-carboxi-heptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutiril-amino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-epsilon26-{(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(l7-carboxiheptadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); y N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
Agente de suministro
Sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
El agente de suministro usado en la presente invención es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC). La fórmula estructural de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la Fórmula (I).
En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico comprende un catión monovalente, dos cationes monovalentes o un catión divalente. En algunas modalidades la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en sal de sodio, sal de potasio y/o sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. En una modalidad, la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, la sal de potasio y/o la sal de amonio. En una modalidad la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es la sal de sodio o la sal de potasio. Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato pueden prepararse mediante el uso del método descrito en, por ejemplo, los documentos WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.
La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cristalina y/o amorfa. En algunas modalidades el agente de suministro comprende el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como también sus combinaciones. En algunas modalidades el agente de suministro es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como se describió en el documento WO2007/121318.
En algunas modalidades el agente de suministro es el N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (denominado “SNAC” en la presente descripción), conocido también como el 8-(saliciloilamino)octanoato de sodio.
Composición
La composición o la composición farmacéutica de la presente invención es una composición sólida o seca adecuada para la administración por la vía oral como se describió en más detalle en la presente descripción, más abajo.
En algunas modalidades la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se usa en la presente descripción se refiere de manera amplia a cualquier componente distinto del(de los) ingrediente(s) terapéutico(s) activo(s) o del(de los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) (API).
Un excipiente puede ser una sustancia farmacéuticamente inerte, una sustancia inactiva, y/o una sustancia no activa terapéutica o medicinalmente.
El excipiente puede servir para varios propósitos, por ejemplo, como un portador, vehículo, relleno, aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, agente controlador de flujo, inhibidores de la cristalización, solubilizante, estabilizador, agente colorante, agente saborizante, surfactante, emulsionante o una combinación de estos y/o para mejorar la administración, y/o la absorción de la(s) sustancia(s) terapéuticamente activa(s) o del(de los) ingredientes farmacéuticos activos. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificación orales se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8va edición, Sheskey y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publicaciones del departamento de la Royal Pharmaceutical Society de Gran Bretaña (2017); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Remington y Allen, Eds., Pharmaceutical Press (2013).
En algunas modalidades los excipientes pueden seleccionarse de aglutinantes, tal como la polivinilpirrolidona (povidona), etcétera; relleno tales como polvo de celulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, etcétera; lubricantes y/o deslizantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, tribehenato de glicerol, etcétera; agentes para controlar el flujo tales como sílice coloidal, talco, etcétera; inhibidores de la cristalización tal como Povidona, etcétera; solubilizantes tales como Plurónico, Povidona, etcétera; agentes colorantes, que incluyen los tintes y los pigmentos tales como óxido de hierro rojo o amarillo, dióxido de titanio, talco, etcétera; agentes para controlar el pH tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio dibásico, etcétera; surfactantes y emulsionantes tales como Plurónico, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa de sodio, aceite de castor polietoxilado e hidrogenado, etcétera; y mezclas de dos o más de estos excipiente y/o adyuvantes.
La composición puede comprender un aglutinante, tal como povidona; almidones; celulosas y derivados de las mismas, tales como celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropil celulosa hidroxiletil celulosa e hidroxilpropilmetil celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede seleccionarse del grupo que consiste en aglutinantes secos y/o aglutinantes para la granulación en húmedo. Los aglutinantes secos adecuados son, por ejemplo, polvo de celulosa y celulosa microcristalina, tales como Avicel PH 102 y Avicel PH 200. En algunas modalidades, la composición comprende Avicel, tal como Avicel PH 102. Los aglutinantes adecuados para la granulación en húmedo o la granulación en seco son almidón de maíz, polivinilpirrolidona (povidona), copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato (copovidona) y derivados de celulosa como la hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxilpropilmetilcelulosa. En algunas modalidades, la composición comprende povidona. En algunas modalidades la composición comprende un relleno, que puede seleccionarse de lactosa, manitol, eritritol, sacarosa, sorbitol, fosfato de calcio, tal como el hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina y dextrosa. En algunas modalidades, la composición comprende celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 102 o Avicel PH 200.
En algunas modalidades la composición comprende un lubricante y/o un deslizante. En algunas modalidades la composición comprende un lubricante y/o un deslizante, tal como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, behenato de glicerilo, dibehenato de glicerilo, behenoil polioxil-8 glicéridos, polímeros de óxido de polietileno, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, oleato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, dióxido de silicona y/o polietilenglicol etc. En algunas modalidades la composición comprende estearato de magnesio o dibehenato de glicerilo (tal como el producto Compritol® 888 ATO el cual consiste de mono, di y triésteres de ácido behénico (C22) donde la fracción de diéster es predominante). En algunas modalidades la composición comprende un desintegrante, tal como glicolato de almidón de sodio, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, croscarmelosa, carboximetilcelulosa de sodio o maicena seca.
La composición puede comprender uno o más surfactantes, por ejemplo, un surfactante, al menos un surfactante, o dos surfactantes diferentes. El término "surfactante" se refiere a cualesquiera moléculas o iones que se comprenden de una parte soluble en agua (hidrófila) y una parte soluble en grasa (lipófila). El surfactante puede, por ejemplo, seleccionarse a partir del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos y/o tensioactivos zwitteriónicos.
Como se muestra en los ejemplos en la presente descripción, las composiciones de la invención tienen un contenido muy alto del agente de suministro. Este contenido muy alto puede definirse con relación al contenido total de los comprimidos que incluyen además el ingrediente farmacéutico activo (es decir el agonista del GLP-1) o alternativamente con relación al contenido total de excipientes que excluye el ingrediente farmacéutico activo. La descripción a más abajo también se refiere a composiciones que consisten en ingredientes específicos, el agonista del GLP-1 y excipientes, el término “que consiste” debe entenderse como que, sin embargo, abarca cantidades traza de alguna sustancia que no tiene efecto sobre la función de la composición, lo que también puede denominarse como “que consiste esencialmente en”. Tales sustancias pueden ser impurezas restantes en la preparación del agonista del GLP-1 o de la producción de la sal de NAC o cantidades mínimas (por debajo de 1 %) de cualquier excipiente farmacéutico aceptable que no afecte la calidad o absorción de la formulación.
En una modalidad la composición farmacéutica comprende
a. un agonista del GLP-1 y
b. una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC)
en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos o por encima del 90 % p/p de la composición.
En tales modalidades adicionales la sal de NAC constituye por encima del 91 %, tal como por encima del 92 %, tal como por encima del 93, tal como por encima del 94 %, tal como por encima del 95 % p/p de dicha composición. En tales modalidades adicionales la sal de NAC constituye al menos 91 % p/p, tal como al menos 92 % p/p, tal como al menos 93 % p/p, tal como al menos 94 % p/p, tal como al menos 95 % p/p de dicha composición.
En una modalidad la composición farmacéutica comprende
a) un agonista del GLP-1 y
b) una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 90 % p/p de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica consiste en
a) un agonista del GLP-1 y
b) excipientes, en donde los excipientes son
i. una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
ii. uno o más excipientes adicionales
en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 90 % p/p de los excipientes de la composición.
En tales modalidades adicionales la sal de NAC constituye al menos el 91 % p/p, tal como al menos el 92 % p/p, tal como al menos el 93 % p/p, tal como al menos el 94 % p/p, tal como al menos el 95 % p/p de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica comprende
a) un agonista del GLP-1 y
b) una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC),
en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 95 % p/p de los excipientes de la composición.
En una modalidad la composición farmacéutica consiste en
a) un agonista del GLP-1 y
b) excipientes, en donde los excipientes son
i. una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
ii. uno o más excipientes adicionales
en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos el 95 % p/p de los excipientes de la composición.
En tales modalidades adicionales la sal del NAC constituye por encima del 95 % p/p, tal como por encima del 96 % p/p, tal como por encima del 97 % p/p o tal como por encima del 98 % p/p de la composición.
En tales modalidades adicionales la sal del NAC constituye al menos 95 % p/p, tal como al menos 96 % p/p, tal como al menos 97 % p/p o tal como al menos 98 % p/p de los excipientes de la composición.
Como se mencionó anteriormente, el contenido de los excipientes, además del agente de suministro es de acuerdo con la invención preferentemente mínimo. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende al menos un lubricante.
En una modalidad la composición farmacéutica comprende o consiste en:
a) un agonista del GLP-1,
b) una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y
c) al menos un lubricante.
En tales modalidades el lubricante puede ser estearato de magnesio o dibehenato de glicerilo. En una modalidad el lubricante es estearato de magnesio. En una modalidad el lubricante es dibehenato de glicerilo.
Una composición como se describió anteriormente en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 95 % p/p de los excipientes de la composición puede además ser una composición en donde dicha sal constituye al menos o por encima del 90 % p/p de la composición. Igualmente, las composiciones descritas anteriormente en donde dicha sal constituye al menos o por encima del 90 % p/p de la composición pueden ser además una composición en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 95 % p/p de los excipientes de la composición.
La composición farmacéutica puede ser además una composición en donde la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, sal de potasio y/o sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) o alternativamente del grupo que consiste en la sal de sodio y la sal de potasio solamente. En una modalidad la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio.
En modalidades en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 90 % p/p de los excipientes de la composición, la composición comprende a lo máximo 10 % p/p de cualquiera de los excipientes adicionales, como aglutinante, relleno y/o lubricante/deslizante. En algunas modalidades, la composición comprende al menos o por encima del 90 % (p/p) del agente de suministro, y menos del 5 % (p/p) de cualquiera de los excipientes adicionales, tal como el aglutinante, el agente de relleno, y/o el lubricante/deslizante. En una modalidad la composición farmacéutica comprende al menos 90 % p/p del agente de suministro y menos del 5 % p/p de lubricante. En una modalidad la composición farmacéutica comprende al menos 90 % p/p del agente de suministro y menos del 3 % p/p de lubricante.
En algunas modalidades, la composición comprende al menos o por encima del 90 % p/p del agente de suministro y 0,1-5 % p/p, tal como 0,5-4 % p/p o 1-3 % p/p, de lubricante. En tales modalidades adicionales, la composición comprende 2-2,5 % p/p de lubricante.
En modalidades en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) constituye al menos 95 % p/p de los excipientes de la composición, la composición comprende a lo máximo 5 % p/p de cualquiera de los excipientes adicionales, como aglutinante, relleno y/o lubricante/deslizante. En algunas modalidades la composición comprende al menos 95 % p/p del agente de suministro y menos del 5 % p/p de lubricante. En una modalidad la composición farmacéutica comprende al menos 95 % p/p del agente de suministro y menos del 3 % p/p de lubricante.
En algunas modalidades, la composición comprende al menos 95 % p/p del agente de suministro y 0,1-5 % p/p, tal como 0,5-4 % p/p o 1-3 % p/p, de lubricante. En tales modalidades adicionales, la composición comprende 2-2,5 % p/p de lubricante.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se produce preferentemente en una forma de dosificación adecuada para la administración oral como se describió en la presente descripción, más abajo. En lo siguiente las cantidades absolutas de los ingredientes de la composición de la invención se proporcionan con referencia al contenido en una unidad de dosificación, es decir, por comprimido, cápsula o sobre.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender en una modalidad adicional a lo máximo 1000 mg de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosis. En una modalidad la invención se refiere a una composición en donde una unidad de dosis comprende a lo máximo 500 mg de dicha sal. En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosis es al menos 0,05 mmol, tal como al menos 0,075 mmol, tal como al menos 0,1 mmol, tal como al menos 0,125 mmol, tal como al menos 0,15 mmol, tal como al menos 0,20 mmol, al menos 0,25 mmol, al menos 0,30 mmol, al menos 0,35 mmol, al menos 0,40 mmol, al menos 0,45 mmol, al menos 0,50 mmol, al menos 0,55 mmol o al menos 0,60 mmol.
En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosificación de la composición es hasta 3 mmol, tal como hasta 2,75 mmol, tal como hasta 2,5 mmol, tal como hasta 2,25 mmol, tal como 2 mmol, tal como hasta 1,5 mmol, hasta 1 mmol, hasta 0,75 mmol, hasta 0,6 mmol, hasta 0,5 mmol, hasta 0,4 mmol, hasta 0,3 mmol y hasta 0,2 mmol.
En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico por unidad de dosis de la composición está en el intervalo de 0,05-3 mmol, 0,10- 2,5 mmol, 0,15- 2,0 mmol, 0,20 - 1,5 mmol, 0,25-1,0 mmol, 0,30-0,75 mmol o tal como 0,45-0,65 mmol.
En algunas modalidades, donde la sal del NAC es el SNAC, la cantidad del SNAC en la composición es al menos 20 mg, tal como al menos 25 mg, tal como al menos 50 mg, tal como al menos 75 mg, al menos 100 mg, al menos 125 mg, al menos 150 mg, al menos 175 mg, al menos 200 mg, al menos 225 mg, al menos 250 mg, al menos 275 mg y al menos 300 mg por unidad de dosis.
En algunas modalidades, donde la sal del NAC es el SNAC, la cantidad del SNAC en la composición es hasta 800 mg, tal como hasta 600 mg, tal como hasta 575 mg, tal como hasta 550 mg, hasta 525 mg, hasta 500 mg, hasta 475 mg, hasta 450 mg, hasta 425 mg, hasta 400 mg, hasta 375 mg, hasta 350 mg, hasta 325 mg por unidad de dosis, o hasta 300 mg por unidad de dosis.
En algunas modalidades, donde la sal del NAC es el SNAC, la cantidad del SNAC en la composición está en el intervalo de 20-800 mg, tal como 25-600 mg, tal como 50-500 mg, tal como 50-400 mg, tal como 75-400 mg, tal como 80-350 mg o tal como alrededor de 100 a alrededor de 300 mg por unidad de dosis.
En una modalidad, donde la sal de NAC es SNAC, la cantidad de SNAC está en el intervalo de 20-200 mg, tal como 25-175 mg, tal como 75-150 mg, tal como 80-120 mg tal como alrededor de 100 mg por unidad de dosis.
En una modalidad, donde la sal de NAC es SNAC, la cantidad de SNAC está en el intervalo de 200-800 mg, tal como 250-400 mg, tal como 250-350 mg, tal como 275-325 mg, tal como alrededor de 300 mg por unidad de dosis. En una modalidad, una unidad de dosis de las composiciones farmacéuticas de la invención comprende 0,1-100 mg o 0,2 a 100 mg del agonista del GLP-1.
En algunas modalidades, una unidad de dosis de la composición comprende una cantidad del agonista del GLP-1 en el intervalo de 0,2 a 50 mg o 1 a 40 mg.
En algunas modalidades una unidad de dosis comprende 0,5-5 mg del agonista del GLP-1, tal como 0,75- 4,5 mg, tal como 1, 1,5, 2, 2,5 o 3 mg o 3,5, 4, 4,5 mg, tal como 1-3 o 3-5 mg del agonista del GLP-1 por unidad de dosis. En algunas modalidades una unidad de dosis comprende 2 a 20 mg del agonista del GLP-1, tal como 2-15 mg, tal como 2, 3, 4, 5, 6 o 7 mg, tal como 2, 3, 4 o 5 mg, o tal como 8, 10, 12 o 14 mg, tal como 15 mg o tal como 20 mg del agonista del GLP-1 por unidad de dosis.
En algunas modalidades una unidad de dosis comprende 5 a 50 mg del agonista del GLP-1, tal como 10-45 mg, tal como 20, 30 o 40 mg, o tal como 25, 35, o 45 mg, o tal como 30-50 mg o tal como 20-40 mg del agonista del GLP-1 por unidad de dosis.
La cantidad del agonista del GLP-1 puede variar en dependencia de la identidad del agonista del GLP-1 y del efecto conveniente, es decir, un contenido mayor puede ser relevante para tratar la obesidad en comparación con la diabetes.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 0,5-25 mg de estearato de magnesio, tal como 1-10 mg, tal como 2-8 mg o tal como 2-5 mg de estearato de magnesio.
En una modalidad preferida, la cantidad de estearato de magnesio se determina con relación a la cantidad de la sal del NAC, tal como SNAC, de manera que una unidad de dosis de la composición comprende 1-8 mg de estearato de magnesio o tal como 2-5 mg de estearato de magnesio o 2-3 mg de estearato de magnesio por 100 mg de sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, tal como SNAC.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg del SNAC, 0,5-5 mg del agonista del GLP-1 y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg del SNAC, 1,5-10 mg del agonista del GLP-1 y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 80-120 mg del SNAC, 5-50 mg del agonista del GLP-1 y 2-3 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg del SNAC, 0,5-5 mg del agonista del GLP-1 y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg del SNAC, 1,5-10 mg del agonista del GLP-1 y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad preferida, una unidad de dosis de la composición comprende 250-350 mg del SNAC, 5-50 mg del agonista del GLP-1 y 3-10 mg de lubricante.
En una modalidad la composición farmacéutica de la invención tiene una liberación rápidain vitro.La liberación o disolución puede probarse como se conoce en la técnica y como se describió aquí en el Ensayo I. La liberación puede expresarse como la cantidad del agonista del GLP-1 medida en solución después de un período dado con relación al contenido total del agonista del GLP-1 de la composición. La cantidad relativa puede darse en porcentaje. En una modalidad, la liberación del agonista del GLP-1 a partir de la composición farmacéutica de la invención es al menos 85 % dentro de 15 minutos o al menos 95 % dentro de 30 minutos. En una de tales modalidades la liberación se mide a pH 6,8.
En una modalidad la composición farmacéutica comprende
a) un agonista del GLP-1 y
b) una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la liberación del agonista del GLP-1 alcanza el 85 % dentro de 15 minutos o el 95 % dentro de 30 minutos. En una modalidad la liberación se mide a pH 6,8.
En una modalidad la composición farmacéutica de la invención proporciona una exposición tempranain vivo.En una modalidad la composición farmacéutica de la invención proporciona una exposición aumentadain vivo.En una modalidad la composición farmacéutica de la invención proporciona una exposición temprana aumentadain vivo.Tal exposiciónin vivopuede evaluarse en un modelo relevante, tal como el Ensayo III descrito en la presente descripción. Como se observa en la tabla 3.1 las composiciones descritas en la presente descripción demuestran una exposición temprana aumentada corregida por la dosis en perros Beagle dentro de los primeros 30 minutos después de la dosificación oral. La exposición puede medirse también durante un período de tiempo predeterminado y la exposición acumulativa corregida por la dosis (AUC) calculada, tal como para t=0-30 minutos como también se proporciona en la tabla 3.1 para las composiciones descritas en la presente descripción.
En una modalidad la invención se refiere a una composición farmacéutica en donde la exposición corregida por la dosis en t=30 min aumenta con relación a la composición descrita en el documento WO2013/139694, que comprende los excipientes adicionales celulosa microcristalina y povidona. La Composición de Referencia para un agonista del GLP-1 dado debe prepararse, preferentemente, con dos gránulos como se describió para el tipo F y H en el documento WO2013/139694, y prepararse mediante la sustitución de semaglutida/Compuesto A con el agonista del GLP-1 de interés.
En una modalidad la composición farmacéutica comprende
a) un agonista del GLP-1 y
b) una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida por la dosis en t= 30 min aumenta con relación a una composición del tipo F/H del documento WO2013/139694.
En una modalidad la composición farmacéutica comprende
a) un agonista del GLP-1 y
b) una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico,
en donde la exposición corregida por la dosis (AUC) durante t=0-30 min aumenta con relación a una composición del tipo F/H del documento WO2013/139694.
En una modalidad la exposición corregida por la dosis (AUC) durante t=0-30 min aumenta al menos 1,5 veces, tal como 2 veces en comparación con una composición del tipo F/H del documento WO2013/139694.
Forma de dosificación
La composición puede administrarse en numerosas formas de dosificación, por ejemplo, como un comprimido; un comprimido recubierto; un sobre o una cápsula tal como cápsulas de gelatina dura o suave.
La composición puede componerse además en un portador de fármacos o sistema de suministro de fármacos, por ejemplo, para mejorar la estabilidad y/o la solubilidad o mejorar además la biodisponibilidad. La composición puede ser una composición liofilizada o secada por pulverización.
La composición puede estar en la forma de una unidad de dosis, tal como un comprimido. En algunas modalidades el peso de la unidad de dosis está en el intervalo de 50 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 50-750 mg, o tal como en el intervalo de 100-500 mg.
En algunas modalidades, el peso de la unidad de dosis está en el intervalo de 75 mg a 350 mg, tal como en el intervalo de 100-300 mg o tal como en el intervalo de 200-350 mg.
En algunas modalidades, el peso de la unidad de dosis está en el intervalo de 100 mg a 400 mg, tal como en el intervalo de 50-300 mg o tal como en el intervalo de 200-400 mg.
En algunas modalidades, la composición puede granularse antes de compactarse. La composición puede comprender una parte intragranular y/o una parte extragranular, en donde la parte intragranular se ha granulado y la parte extragranular se ha adicionado después de la granulación.
La parte intragranular puede comprender el agonista del GLP-1, el agente de suministro y/o un excipiente, tal como un lubricante y/o un deslizante. En algunas modalidades, la parte intragranular comprende el agente de suministro y un lubricante y/o un deslizante.
La parte extragranular puede comprender un agonista del GLP-1, y/o un lubricante y/o un deslizante, tal como estearato de magnesio. En algunas modalidades, la parte extragranular comprende el agonista del GLP-1. En algunas modalidades la parte extragranular comprende un excipiente, tal como un lubricante y/o deslizante, tal como estearato de magnesio.
En modalidades adicionales, la parte intragranular comprende el agonista del GLP-1, el agente de suministro y el lubricante y/o un deslizante. En tales modalidades el granulado puede comprimirse directamente en comprimidos y los comprimidos no tienen parte extragranular.
Preparación de la composición
La preparación de una composición de acuerdo con la invención puede realizarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Para preparar una mezcla seca de material para comprimidos, los diversos componentes se pesan, opcionalmente se desaglomeran o se tamizan y después se combinan. La mezcla de los componentes puede llevarse a cabo hasta que se obtenga una mezcla homogénea.
Si los gránulos son para ser usados en el material para comprimidos, los gránulos pueden producirse de manera conocida por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de métodos de granulación húmeda conocidos para la producción de gránulos "compactos" o gránulos "disgregados". Los métodos para la formación de gránulos compactos pueden operar continuamente y comprender, por ejemplo simultáneamente la pulverización de la masa de granulación con solución de granulación y secar, por ejemplo en un granulador de tambor, en granuladores de bandeja, sobre granuladores de disco, en un lecho fluidizado, por secado por pulverización, granulación por pulverización o solidificación por pulverización, u operar discontinuamente, por ejemplo en un lecho fluidizado, en un lecho fluido rotativo, en un mezclador de lotes, tal como un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de bajo cizallamiento, o en un tambor de secado por pulverización. Los métodos para la producción de gránulos disgregados, que pueden llevarse a cabo de manera discontinua y en los que la masa de granulación forma primero un agregado húmedo con la solución de granulación, que subsecuentemente se tritura o por otros medios se forma en gránulos del tamaño deseado y después los gránulos pueden secarse. El equipo adecuado para la etapa de granulación húmeda son los mezcladores planetarios, los mezcladores de bajo cizallamiento, los mezcladores de alto cizallamiento, los extrusores y los esferonizadores, tal como un aparato de las compañías Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva y Gabler. Los gránulos también pueden formarse mediante técnicas de granulación en seco en las que uno o más de los excipientes y/o el ingrediente farmacéutico activo se comprimen para formar moldes relativamente grandes, por ejemplo, bolitas o cintas, que se trituran mediante molienda, y el material molido sirve como material para comprimidos para compactarse posteriormente. El equipo adecuado para la granulación en seco es, pero no se limita a, el equipo de compactación con rodillo de Gerteis tal como Gerteis MICRO-PACTOR, MINI-PACTOR y MACRO-PACTOR.
Los términos “granulado” y “gránulos” se usan indistintamente en la presente descripción para referirse a las partículas del material de la composición que pueden prepararse como se describió anteriormente.
Para compactar el material para la formación de comprimidos en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, un comprimido, puede usarse una prensa para comprimidos. En una prensa para comprimidos, el material para la formación de comprimidos se rellena (por ejemplo, se alimenta a presión o se alimenta por gravedad) dentro de una cavidad de troquel. El material para la formación de comprimidos se compacta después mediante un conjunto de punzones que aplican presión. Subsecuentemente, el compacto resultante o comprimido se expulsa de la prensa de comprimidos. El proceso de formación de comprimidos mencionado anteriormente se denomina subsecuentemente en la presente descripción el "proceso de compactación". Las prensas de comprimidos adecuadas incluyen, pero no se limitan a, prensas de comprimidos rotativas y prensas de comprimidos excéntricas. Los ejemplos de prensas de comprimidos incluyen, pero no se limitan a, Fette 102i (Fette Gmbh), la Korsch XL100, la prensa de comprimidos giratoria Korsch PH 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa de comprimidos excéntrica Korsch EK-O (Korsch AG, Alemania) y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido).
En una modalidad la composición comprende al menos un granulado. En una modalidad la composición comprende un tipo de granulado. La composición puede comprender alternativamente dos tipos de granulados.
En algunas modalidades el método de preparación del comprimido comprende; a) granular una mezcla que comprende el agente de suministro y opcionalmente un lubricante; b) mezclar el granulado de a) con un agonista del GLP-1 y opcionalmente un lubricante adicional, y después c) comprimir la mezcla de b) en comprimidos.
En algunas modalidades el método de preparación del comprimido comprende; a) granular una mezcla que comprende el agente de suministro, el agonista del GLP-1 y opcionalmente un lubricante y b) comprimir el granulado de a) en comprimidos y opcionalmente incluir lubricante adicional.
En general, los granulados pueden prepararse mediante granulación húmeda, fundida o en seco, preferentemente, granulación en seco.
Indicaciones Farmacéuticas
La presente invención se refiere, además, a una composición de la invención para usar como un medicamento. En modalidades particulares la composición de la invención puede usarse para los siguientes tratamientos médicos, todos relacionados preferentemente de una manera u otra con la diabetes y/o la obesidad:
(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de aparición en la madurez de los jóvenes), diabetes gestacional y/o para la reducción de la HbA1C;
(ii) retardar o prevenir la progresión de la enfermedad diabética, tal como la progresión en la diabetes tipo 2, retardar la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) a diabetes tipo 2 que requiere insulina, y/o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina;
(iii) mejorar la función de las células p, tal como disminuir la apoptosis de las células p, aumentar la función de las células p y/o la masa de células p, y/o restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células p;
(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos cognitivos;
(v) prevención y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como obesidad, por ejemplo, mediante disminución de la ingestión de alimentos, la reducción del peso del cuerpo, la supresión del apetito, por inducción de saciedad; tratamiento o prevención de los trastornos por atracón, bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la administración de un antipsicótico o un esteroide; la reducción de la motilidad gástrica; y/o el retardo del vaciamiento gástrico; (vi) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, lo que incluye la neuropatía periférica; nefropatía; o retinopatía;
(vii) mejorar los parámetros lipídicos, tales como la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia, la disminución de los lípidos séricos totales; disminución de HDL; disminución de LDL densa y pequeña; disminución de VLDL: disminución de triglicéridos; reducción del colesterol; aumentar HDL; reducir los niveles plasmáticos de lipoproteína a (Lp(a)) en un humano; inhibir la generación de apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;
(viii) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como el síndrome X; aterosclerosis; infarto de miocardio; enfermedad coronaria; accidente cerebrovascular, isquemia cerebral; una enfermedad cardíaca temprana o cardiovascular temprana, tal como la hipertrofia ventricular izquierda; enfermedad de la arteria coronaria; hipertensión esencial; emergencia hipertensiva aguda; cardiomiopatía; insuficiencia cardíaca; tolerancia al ejercicio; insuficiencia cardíaca crónica; arritmia; disritmia cardíaca; síncope, aterosclerosis; insuficiencia cardíaca crónica leve; angina de pecho; reoclusión de derivación cardíaca; claudicación intermitente (aterosclerosis obliterante); disfunción diastólica; y/o disfunción sistólica;
(ix) prevención y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome inflamatorio del intestino; síndrome del intestino delgado o enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o úlceras gástricas;
(x) prevención y/o tratamiento de enfermedades críticas, tales como el tratamiento de un paciente crítico, un paciente de polinefropatía por enfermedad crítica (CIPNP), y/o un paciente con CIPNP potencial; prevención de enfermedades críticas o desarrollo de CIPNP; prevención, tratamiento y/o curación del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en un paciente; y/o para la prevención o reducción de la posibilidad de que un paciente sufra de bacteriemia, septicemia y/o choque séptico durante la hospitalización; y/o
(xi) prevención y/o tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCOS).
En una modalidad particular, la indicación se selecciona del grupo que consiste en (i)-(iii) y (v)-(viii), tal como las indicaciones (i), (ii) y/o (iii); o indicación (v), indicación (vi), indicación (vii), y/o indicación (viii). En otra modalidad particular, la indicación es (i). En una modalidad particular adicional la indicación es (v). Aún en otra modalidad particular la indicación es (viii). En algunas modalidades, las indicaciones son diabetes tipo 2 y/u obesidad.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica como se definió en la presente descripción para su uso en un método para tratar a un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad con eficacia terapéutica de una composición de acuerdo con la presente invención a dicho sujeto. En una modalidad el método de tratamiento es para el tratamiento de la diabetes u obesidad y/o las indicaciones adicionales especificadas anteriormente.
En algunas modalidades, el método para tratar la diabetes comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad con eficacia terapéutica de una composición farmacéutica que comprende un agonista del GLP-1, una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC), y opcionalmente, un lubricante.
En algunas modalidades, el método para tratar la diabetes comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad con eficacia terapéutica de una composición farmacéutica que comprende 0,5-50 mg de un agonista del GLP-1, 50-500 mg de sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC), y 1-10 mg de lubricante. En una modalidad preferida, la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 90 % (p/p) de la composición.
En una modalidad preferida, la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos 95 % (p/p) de los excipientes de la composición.
En una modalidad alternativa, el método para tratar la diabetes comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad con eficacia terapéutica de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1-14 mg de un agonista del GLP-1, aproximadamente 100-300 mg de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) y aproximadamente 2-8 mg de estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el agonista del GLP-1 es semaglutida que tiene una fórmula de N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) y la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico (NAC) es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC). Se describen varios ejemplos de un lubricante, que incluye estearato de magnesio. La composición se administra por vía oral y está en una forma de un comprimido, cápsula o un sobre.
En tales modalidades adicionales una o más unidades de dosis pueden administrarse a dicho sujeto que lo necesita.
La composición de acuerdo con la presente invención también puede combinarse con uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales, por ejemplo, que se seleccionan de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes reguladores del apetito, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes de, o asociadas con, la diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos resultantes de, o asociados con, la obesidad. Ejemplos de estas sustancias farmacológicamente activas son: Insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, inhibidores del DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores del transportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2); canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, luseogliflozina, bexagliflozina, remogliflozina etabonato y sotagliflozina, particularmente dapagliflozina y empagliflozina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo lipídico tal como agentes antihiperlipidémicos como inhibidores de HMG CoA (estatinas), Polipéptidos inhibidores Gástricos (análogos del GIP), compuestos reductores de la ingestión de alimentos, agonistas del RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las p-células; colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozilo, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol, dextrotiroxina, neteglinida, repaglinida; p-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de los canales de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y abloqueadores como doxazina, urapidil, prazosina y terazosina; agonistas de CART (transcripción regulada de cocaína y anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas del PYY, agonistas del receptor Y2, agonistas del receptor Y4, agonistas del receptor Y2/Y4 mezclados, agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas del TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas del CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas de p3, oxintomodulina y análogos, agonistas de la MSH (hormona estimulante de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de la CCK (colecistoquinina), inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de la serotonina y noradrenalina, compuestos noradrenérgicos y serotoninérgicos mezclados, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de la TRH (hormona liberadora de tirotropina), moduladores de UCP 2 o 3 (proteína desacoplante 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores del RXR (receptor X retinoide), agonistas de TR p; antagonistas de los receptores H3 de histamina, agonistas o antagonistas del Polipéptido Inhibidor Gástrico (análogos de GIP), gastrina y análogos de gastrina.
Métodos y ejemplos
Métodos generales de detección y caracterización
Ensayo I: Prueba de disolución
Se realiza una prueba de disolución en un aparato de disolución apropiado por ejemplo aparato de disolución USP 2, y puede realizarse una prueba de disolución estándar de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph Eur 2.9.3) para medir la liberación del agonista del GLP-1 y SNACin vitro.
Los datos descritos en la presente descripción se obtienen mediante el uso del aparato 2 de acuerdo con la Farmacopea 35 de los Estados Unidos mediante el uso de una velocidad de rotación de la paleta de 50 rpm. Para la prueba a pH 6,8, se usa 500 mL de medio de disolución de tampón fosfato 0,05 M a una temperatura de 37 ± 0,5 °C. Los medios de disolución tienen un contenido de Brij®35 al 0,1 %. Las muestras se retiran en intervalos apropiados. El contenido de la muestra se determina mediante el uso de un método RP-HPLC para la detección dual de SNAC y el agonista del GLP-1. El contenido de la muestra se calcula en base al área de pico de los picos del SNAC y del agonista del GLP-1 en el cromatograma con relación a las áreas de los picos del SNAC y el agonista del GLP-1 de referencias, respectivamente. La cantidad liberada de SNAC y el agonista del GLP-1 se calcula como porcentajes del contenido actual en los comprimidos, es decir, 100/200/300 mg/comprimido de SNAC y 3/5/4 mg/comprimido del agonista del GLP-1 (por ejemplo, análogo A, B o C). El contenido real en los comprimidos se determinó mediante el uso del Ensayo (II). La cantidad liberada del agonista del GLP-1 se informa como promedio de 3 comprimidos. Ensayo II: Análisis de la cantidad de agonista del GLP-1 y SNAC
Los comprimidos se pesan antes de la extracción del agonista del GLP-1 y SNAC. Los comprimidos se disolvieron en una cantidad relevante de tampón fosfato 0,05 M, pH 7,4, con acetonitrilo al 20 %. Se usa el tiempo de extracción de dos horas. Las muestras se centrifugan y se transfiere un volumen adecuado al vial de HPLC. Los estándares del agonista del GLP-1 relevante y SNAC se preparan mediante el uso del mismo diluyente que para las muestras. Se usa el HPLC con un detector de UV para determinar el contenido del agonista del GLP-1 y SNAC. El contenido de la muestra se calcula en base al área de pico de los picos del SNAC y del agonista del GLP-1 en el cromatograma con relación a las áreas de los picos del SNAC y el agonista del GLP-1 de referencias, respectivamente.
El contenido se reportó como el promedio de 3 comprimidos.
Ensayo III: Estudios farmacocinéticos en perros Beagle
Los estudios farmacocinéticos (PK) en perros Beagle se realizan para determinar la exposición de los agonistas del GLP-1 después de la administración oral de diferentes formas de dosificación.
Para los estudios farmacocinéticos se usan perros Beagle machos, de 1 a 5 años de edad y que pesan aproximadamente de 10-12 kg al inicio de los estudios. Los perros se alojaron en grupos en corrales (12 horas de luz : 12 horas de oscuridad) y se alimentaron individualmente y de manera restringida una vez al día con Royal Canin Medium Adult Dog (Royal Canin Products, China Branch, o Brogaarden A/S, Dinamarca). Se permitieron el ejercicio y las actividades sociales en grupo diariamente, siempre que fue posible. Los perros se usan para estudios farmacocinéticos repetidos con un adecuado período de lavado entre las dosificaciones sucesivas. Se da un período de aclimatación adecuado antes de iniciar el primer estudio farmacocinético. Toda la manipulación, dosificación y obtención de la muestra de sangre de los animales se realizan por personal experto y entrenado. Antes de los estudios los perros se ponen en ayunas toda la noche y de 0 a 4 h después de la dosificación. Además, los perros se restringen a agua 1 hora antes de la dosificación hasta 4 horas después de la dosificación, pero de cualquier otra manera tienen acceso a libre demanda al agua durante todo el período.
Los comprimidos del agonista del GLP-1 usados para los estudios p.o. descritos en la presente descripción son comprimidos basados en SNAC de liberación inmediata dosificados por vía oral.
Los comprimidos que contienen el agonista del GLP-1 se administran de la siguiente manera: 10 min antes de la administración del comprimido los perros se dosifican por vía subcutánea con aproximadamente 3 nmol/kg de SEQ ID NO: 3). Los comprimidos del GLP-1 se colocan en la parte posterior de la boca del perro para evitar la masticación. Después se cerró la boca y se administraron 10 mL o 50 mL de agua corriente mediante una jeringa o sonda para facilitar la deglución del comprimido.
Obtención de muestras de sangre
La sangre se muestrea a puntos de tiempo predefinidos hasta 10 horas posteriores a la dosificación para cubrir adecuadamente el perfil de absorción total de tiempo-concentración plasmática del agonista del GLP-1.
Para cada punto de tiempo de obtención de muestras de sangre se colectó aproximadamente 0,8 mL de sangre entera en un tubo cubierto con 1,5 mL de EDTA y el tubo se giró suavemente para permitir la mezcla de la muestra con el EDTA. Las muestras de sangre (por ejemplo 0,8 mL) se colectaron en tampón de EDTA (8 mM) y después se centrifugaron a 4 °C y a 2000G durante 10 minutos. El plasma se dispensó con pipetas en tubos Micronic sobre hielo seco, y se mantuvo a -20 °C hasta su análisis.
Las muestras de sangre se tomaron según correspondía, por ejemplo, a partir de un catéter en la vena cefálica en la parte delantera de la pierna durante las primeras 2 horas y después con jeringuilla a partir de la vena yugular durante el resto de los puntos de tiempo (las primeras gotas se dejaron drenar para evitar la solución salina de heparina del catéter en la muestra).
Métodos generales para la preparación de los comprimidos
Método 1: Granulación en seco
La granulación en seco se realiza mediante compactación con rodillo en un Gerteis MICRO-PACTOR. La velocidad del rodillo se fija a 1 rpm y la fuerza de compactación del rodillo a 6 kN/cm, la profundidad del relleno es 8 mm. Después de la granulación en seco se lleva a cabo el tamizado manual de las cintas a gránulos mediante el uso de un tamiz de malla de alambre de 0,8 mm. Opcionalmente la segunda etapa de tamizado en el tamiz oscilante Retch se aplica para retirar los finos, se usa un tamiz de 90 pm.
Método 2: Preparación de comprimidos
Los comprimidos se producen en un equipo Kilian Style One o un Fette 102I montado con un solo punzón o 4 conjuntos de punzones, lo que resulta en comprimidos redondos de 4 mm, redondos de 7 mm, u ovales de 5,75 * 10 mm, 7,2 * 12 mm, 7,5 * 12,5 mm o 9 * 18 mm sin marcas. El tamaño del perforador se elige de acuerdo con el peso total del comprimido. Para el Kilian Style One, la velocidad de la prensa se establece en 10 % y para Fette 102I la velocidad de la prensa se establece en 20 rpm. El volumen de llenado se ajusta para obtener comprimidos con pesos objetivos de 28,6 mg a 823,5 mg. Las fuerzas de compresión de alrededor de 2 a 15 kN se aplican para obtener comprimidos con una resistencia al aplastamiento de aproximadamente 20-160 N con respecto al tamaño del comprimido.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de composiciones
Se prepararon comprimidos con diferentes cantidades del agonista del GLP-1, SNAC y otros excipientes. El contenido de las composiciones preparadas se proporciona en la Tabla 1 (Tabla 1.1, Tabla 1.2 y Tabla 1.3). El agonista del GLP-1 A es semaglutida, el agonista del GLP-1 B es diacilado [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37) (Ejemplo 2 del documento WO2011/080103) y el agonista del GLP-1 C es diacilado [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Ejemplo 31 del documento WO2012/140117). La semaglutida puede prepararse de acuerdo con el método que se describió en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4. Los agonistas del GLP-1 B y C pueden prepararse como se describió en los documentos WO2011/080103 y WO2012/140117, respectivamente. El SN<a>C se preparó de acuerdo con el método que se describió en el documento WO2008/028859.
Las composiciones de referencia A, B y C se prepararon, generalmente, como se describió en el documento WO2013/139694. Las composiciones de prueba (A1, A2, B1-B4, C1 y C2 se prepararon, generalmente, como se describió en el método 1 y 2 anteriormente, con variaciones menores en el proceso previo a la compactación con rodillo y la preparación del comprimido como se especifica más abajo.
Tabla 1. Com osiciones de los com rimidos ex resadas como m or com rimido
Tabla 1.1. Resumen de las com osiciones con el a onista del GLP-1 A
Tabla 1.2 Resumen de las com osiciones con el a onista del GLP-1 B
Tabla 1.3 Resumen de las composiciones con el agonista del GLP-1 C
Para preparar las composiciones de prueba A1, A2, B1, B3, C1 y C2 se siguió el procedimiento siguiente; Se pasó el estearato de magnesio para los gránulos a través de un tamiz de 355 pm o más fino. Se pesó la cantidad correcta de estearato de magnesio y SNAC. El estearato de magnesio se mezcló manualmente con SNAC de acuerdo con el principio de mezcla geométrico. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica. La cantidad restante de SNAC se transfirió a un contenedor de mezcla y se mezcló con el SNAC y el estearato de magnesio premezclado durante 30 min a 25 rpm en un mezclador Turbula. La mezcla se compactó por rodillo como se describió en el Método 1. Se pesó la cantidad correcta del agonista del GLP-1 y de gránulos de SNAC y estearato de magnesio. Los gránulos de SNAC y estearato de magnesio se añadieron al contenedor de mezcla y se mezclaron manualmente con el agonista del GLP-1 de acuerdo con el principio de mezcla geométrica. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica. La cantidad restante de los gránulos de SNAC y estearato de magnesio se transfirió al contenedor de mezcla. El mezclado final del agonista del GLP-1 y los gránulos se realizó durante 7 min a 25 rpm o durante 20 min a 25 rpm en un mezclador Turbula. Los comprimidos se prepararon a partir de esta composición de acuerdo con el Método 2.
La B2 se preparó de la siguiente manera; los gránulos de estearato de magnesio y SNAC se prepararon como se describió para las composiciones de prueba anteriores. Se pesó la cantidad correcta de gránulos de SNAC y estearato de magnesio y el agonista del GLP-1. Se mezcló 1/3 de los gránulos de SNAC y estearato de magnesio con el agonista del GLP-1 mediante la adición de los gránulos a un contenedor de mezcla de acuerdo con el principio de mezcla geométrica. Se aplicó mezclado durante 7 min a 25 rpm en un mezclador Turbula. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica. La cantidad restante de gránulos de SNAC y estearato de magnesio se transfirió al contenedor de mezcla y se mezcló de acuerdo con el principio de mezcla geométrica. La mezcla final del agonista del GLP-1 y los gránulos se realizó durante 7 min a 25 rpm en un mezclador Turbula. Los comprimidos se prepararon a partir de esta composición de acuerdo con el Método 2.
La B4 se preparó de la siguiente manera; los gránulos de SNAC (sin estearato de magnesio) se prepararon como se describió para las composiciones de prueba anteriores y en el Método 1. Se pesó la cantidad correcta del agonista del GLP-1 y de gránulos de SNAC. Los gránulos de SNAc se añadieron a un contenedor de mezcla y se mezclaron con el agonista del GLP-1 de acuerdo con el principio de mezcla geométrico. Se aplicaron dos ciclos de dilución geométrica. La cantidad restante de los gránulos de SNAC se añadió al contenedor de mezcla. La mezcla mecánica del agonista del GLP-1 y los gránulos se realizó durante 7 min a 25 rpm en un mezclador Turbula. El dibehenato de glicerilo (Compritol 888 ATO) se pasó a través de un tamiz de 350 pm o menor. Se pesó la cantidad correcta de dibehenato de glicerilo. El dibehenato de glicerilo se mezcló manualmente con la mezcla de gránulos de SNAC y del agonista del GLP-1 de acuerdo con el principio de mezcla geométrica. Se aplicaron tres ciclos de dilución geométrica. La mezcla obtenida se transfirió a un contenedor de mezcla con la mezcla restante de los gránulos de SNAC y del agonista del GLP-1. El mezclado final con Compritol 888 ATO se realizó durante 2 min a 25 rpm en un mezclador Turbula. Los comprimidos se prepararon a partir de esta composición de acuerdo con el Método 2.
Ejemplo 2 - Prueba de disolución
El objetivo del presente estudio fue evaluar la disolución de las series de las composiciones del comprimido descritas en el Ejemplo 1.
La disolución se midió de acuerdo con el Ensayo I. La Tabla 2 muestra los resultados para los comprimidos preparados de acuerdo con el Ejemplo 1 anterior, en donde la liberación se presenta como “agonista del GLP-1 en solución (%)” que describe la cantidad del agonista del GLP-1 en solución después de 15, 30 y 60 min con relación a la cantidad total del agonista del GLP-1 en el comprimido al inicio del experimento. La cantidad total del agonista del GLP-1 y SNAC en los comprimidos se determinó de acuerdo con el Ensayo II.
Tabla 2. Agonista del GLP-1 en solución (%)
Los resultados obtenidos muestran que las composiciones de prueba presentan una liberación más rápida del agonista del GLP-1 en comparación con lo que se observó para las composiciones de referencia. Se observó una significante liberación más rápida del agonista del GLP-1 para los puntos de tiempo tempranos, es decir, a 15 y 30 minutos. La diferencia en la liberación es menos significativa después de los 60 minutos. La cantidad de SNAC en los comprimidos no influyó en la liberación del agonista del GLP-1, es decir, los comprimidos que comprenden 100 mg de SNAC se disolvieron tan rápido como los comprimidos que comprenden 300 mg de SNAC cuando se midieron después de 15 minutos o más.
Otros datos obtenidos después de 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos para la composición A1 y la Referencia A, se muestran en la Figura 1, lo que demuestra un aumento en la liberación en cada punto de tiempo.
Ejemplo 3 - Exposición oral
El objetivo del presente estudio fue evaluar la exposición oral en perros beagle de la serie de composiciones descritas en el Ejemplo 1 anteriormente mediante el uso de 10 mL de agua para la dosificación a los perros. El número de pruebas realizadas para cada formulación se indica con la letra n.
Análisis y resultados
La concentración plasmática del agonista del GLP-1 correspondiente se analizó mediante el uso de ELISA o un ensayo similar basado en anticuerpo tal como LOCI. Se analizaron los perfiles individuales de concentración plasmática-tiempo mediante un modelo no compartimental en WinNonlin v. 5,0 o Phoenix v. 6,2 o 6,3 (Pharsight Inc., Mountain View, CA, Estados Unidos), u otro programa relevante para el análisis PK.
Se determinó la exposición al compuesto medida en t=30 min y se normalizó por la dosis/kg de peso corporal.
Se calculó (con el programa Pharsight) el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo durante los primeros 30 minutos (AUC, [tiempo x concentración]) después de la administración oral y se normalizó por ((dosis/kg de peso corporal)*100) para obtener la exposición corregida por la dosis. Los valores promedio obtenidos se proporcionan en la tabla 3.1.
La exposición media corregida por la dosis de los análogos A, B y C para t=0,5,10,15,20 y 30 min, obtenida con las formulaciones A1, Referencia A, B1 y Referencia B, C1 y Referencia C se muestran en la Figura 2.
Dado que los agonistas del GLP-1 individuales se comportan de manera diferente, es decir, pueden tener una biodisponibilidad general más alta o más baja, también puede ser de interés comparar la exposición relativa, para entender el efecto de una forma de dosificación/unidad de dosis específica en comparación con el efecto de una forma de dosificación/unidad de dosis diferente que comprende el mismo agonista del GLP-1. Tales resultados se incluyen en la Tabla 3.2, que muestra que se obtuvo un aumento de 2 veces en la exposición durante los primeros 30 minutos mediante el uso de la forma de dosificación descrita en la presente descripción en comparación con la forma de dosificación de referencia para cada agonista del GLP-1.
Tabla 3.1 Exposición corregida por la dosis - valores promedio
Tabl .2 Ex i i n rr i r l i - x i i n r l iv
Ejemplo 4 - Exposición oral para comprimidos con SNAC de 25-800 mg
Se fabricaron otros comprimidos, con cantidades decrecientes y crecientes de SNAC, como se describió anteriormente para A1 y A2.
A5 tiene la misma composición que A2 anterior. Los gránulos se fabricaron mediante granulación en seco mediante el uso de un MINI-PACTOR® seguido de la eliminación de finos mediante el uso de un tamiz de 90 pm. Se mezclaron el SNAC y estearato de magnesio durante 50 min a 25 rpm en un mezclador en forma de V antes de la granulación en seco. Los gránulos de SNAC y estearato de magnesio se mezclaron con el agonista del GLP-1 durante 10 min a 25 rpm en un mezclador en forma de V antes de la compresión de los comprimidos de acuerdo con el Método 2. Para la composición A7, el agonista A del GLP-1 se granuló en seco junto con SNAC y estearato de magnesio mediante el uso de un MINI-PACTOR® seguido de la eliminación de finos mediante el uso de un tamiz de 90 pm. Se mezclaron el SNAC y estearato de magnesio durante 50 min a 25 rpm en un mezclador en forma V y después se agregó GLP-1 y se mezcló durante 20 min a 25 rpm antes de la granulación en seco. Los gránulos se comprimieron subsecuentemente en los comprimidos de acuerdo con el Método 2. Para ambas composiciones A5 y A7, el MINI-PACTOR se hizo funcionar a una fuerza de compactación de 6 kN/cm, un espacio de 1 mm, una velocidad de rodillo de 3 rpm y un tamiz de malla de alambre de 0,63 pm.
Tabla 4.1 Com osiciones de com rimidos ex resadas como m or com rimido
El objetivo del presente estudio fue evaluar la exposición oral en perros beagle de la serie de composiciones descritas en la Tabla 4. La exposición oral se evaluó en perros beagle como se describió en el Ejemplo 1 anterior mediante el uso de 50 mL de agua para la dosificación a los perros. El número de pruebas realizadas para cada formulación se indica con la letra n.
Los resultados se analizaron como se describió en el Ejemplo 3 y los valores promedio obtenidos se proporcionan en la Tabla 4.2 y los valores relativos se proporcionan en la Tabla 4.3 más abajo.
T l 4.2 Ex iin rr i r l i - v lr rm i
Tabla 4. Ex iin rr i r l i - x ii n rl iv
Los datos confirmaron que se obtuvo un aumento de la exposición durante los primeros 30 minutos mediante el uso de la forma de dosificación descrita en la presente descripción en comparación con la forma de dosificación de referencia.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende
a) 0,5-50 mg de un agonista del GLP-1 y
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y c) 0,6-20 mg, tal como 1-10 mg, de lubricante,
en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos el 95 % p/p de los excipientes de la composición.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el lubricante es estearato de magnesio o dibehenato de glicerilo.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el lubricante es estearato de magnesio.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, reivindicación 2 o reivindicación 3 que consiste de:
a) 0,5-50 mg de un agonista del GLP-1,
b) 20-800 mg, tal como 50-500 mg, de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y c) 0,6-20 mg, tal como 1-10 mg, de lubricante.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico constituye al menos el 90 % p/p de la composición.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende 1-8 mg, tal como 2-5 mg o tal como 2-3 mg de estearato de magnesio por 100 mg de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el agonista del GLP-1 es un péptido del GLP-1 sustituido con un ácido graso o un diácido graso.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el agonista del GLP-1 es semaglutida.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-6, en donde el agonista del GLP-1 es A/e2tf{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}-etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil}, A/eJ7-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}-etoxi)etoxi]-acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-péptido (agonista del GLP-1 B).
10. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-6, en donde el agonista del GLP-1 es NE27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]-amino]etoxi]etoxi]acetil]amino]etoxi]etoxi]-acetil], NE36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-carbox¡-4-[10-(4-carboxifenoxi)decanoilamino]butanoil]amino]etoxi]etoxi]acetil]-amino]etoxi]etoxi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (agonista del GLP-1 C).
11. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC).
12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende al menos un granulado que comprende dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el al menos un granulado comprende además dicho lubricante.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en donde el al menos un granulado comprende además el agonista del GLP-1.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 12-14, en donde el al menos un granulado se prepara mediante granulación en seco, tal como mediante compactación por rodillo.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 12-15, en donde la composición comprende una parte extragranular.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la parte extragranular de la composición comprende un lubricante o deslizante, tal como estearato de magnesio y/o el agonista del GLP-1.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-7 y 11-17, en donde una unidad de dosis comprende;
a) 0,5-20 mg de semaglutida,
b) 50-400 mg de SNAC y
c) 1-10 mg de lubricante.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-7 y 11-17, en donde una unidad de dosis comprende;
a) 1-10 mg de semaglutida,
b) 50-300 mg de SNAC y
c) 1-10 mg de estearato de magnesio.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-7 y 11-17, en donde una unidad de dosis comprende;
a) 0,5-20 mg del agonista del GLP-1 C,
b) 50-400 mg de SNAC y
c) 1-10 mg de lubricante.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-7 y 11-17, en donde una unidad de dosis comprende;
a) 1-10 mg del agonista del GLP-1 C,
b) 50-300 mg de SNAC y
c) 1-10 mg de estearato de magnesio.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición es una composición sólida, tal como un comprimido para la administración oral.
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en medicina.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento de la diabetes y/o la obesidad.
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