ES2969565T3 - Derivados heteroarílicos como inhibidores de la sepiapterina reductasa - Google Patents

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Abstract

Inhibidores de la sepiapterina reductasa de fórmula (I) o (I'), en donde los sustituyentes se definen como en las reivindicaciones, y se describen usos de inhibidores de la sepiapterina reductasa en analgesia, tratamiento del dolor agudo y crónico, antiinflamación y regulación de células inmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heteroarílicos como inhibidores de la sepiapterina reductasa
ANTECEDENTES
[0001]La tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor enzimático para varias hidroxilasas de aminoácidos aromáticos, incluidas las hidroxilasas de fe- nilalanina, tirosina y triptófano, además de ser un cofactor importante para otras enzimas como las sintasas de óxido nítrico (NOS inducible (iNOS), NOS endotelial (eNOS) y NOS neuronal (nNOS)) y la alquilglicerol monooxigenasa. Como tal, el BH4 interviene en la regulación de la producción de varios neurotransmisores (por ejemplo, la serotonina y la dopamina) y del óxido nítrico. Las deficiencias de BH4 se asocian a deficiencias de neurotransmisores como la serotonina y la dopamina. La reducción de la producción de BH4 también se asocia a una menor sensibilidad al dolor tras una lesión.
[0002]El último paso en la vía de novo para la biosíntesis de BH4 es la conversión de 6-piruvoiltetrahidropterina en BH4 por la acción de la sepiapterina reductasa. La sepiapterina reductasa (SPR) es inhibida por el fármaco clínicamente aprobado sulfasala- zina y otras sulfamidas, interfiriendo así en la biosíntesis de novo de BH4.
RESUMEN
[0003]Se divulgan aquí compuestos de las fórmulas I e I', y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que
se selecciona del grupo formado por:
y en el que:
L es
n es 0 ó 1;
Q es CH, CR6 o N;
cada R6 se selecciona del grupo formado por C1-5 alquilo, C3-5 cicloalquilo, heterocicloalquilo, C1-5 haloalquilo, halo, bencilo, C1-5 haloalquileno-OH, C1-5 alquileno-CN, C1-5 alcoxi, C1-5 haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR11, -NR11CO2R11a, -SO2R11, - SO2NHR11, -SOR11, -CO2R11, -CONHR11, arilo y heteroarilo; y
R11 y R11a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, C1-5 alquilo, C1-5 haloalquilo, -C0.5 alquileno-C3-6 cicloalquilo, -C0.5 alquileno-heterocicloalquilo, -C0.5 alquileno-arilo y -C0-5 alquileno-heteroarilo R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un átomo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. anillo monocíclico o anillo espiro, fusionado y/o policíclico con puente de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros; o R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-10, haloalquilo C1-5, arilo, heteroarilo y alquileno C1-5-G,
R4 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-5, cicloalquilo C3-10, haloalquilo C1.5, arilo, heteroarilo y C1.5 alquileno-G; y
cada G se selecciona independientemente del grupo formado por CN, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo,
o bien
es
en la que
m es 0, 1,2 ó 3;
R7 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por halo, Ci-5alquilo, C3-5CÍcloalquilo, heterocicloalquilo, C^haloalquilo, C^haloalquileno-OH, C1-5alquileno-CN, C1-5alcoxi, C^haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi,
CN, OH, -NHR8, -N R8CO2R8a, -SO2R8, - CO2R8, -CO N H R8, arilo y heteroarilo, o bien
dos grupos R7, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros de cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 3, 4 , 5, 6, 7 u 8 miembros, un arilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, C^alquilo, C1-5haloalquilo, -Cü.5alquileno-C3-6cicloalquilo, -Cü.5alquileno-heterocicloalquilo, -Cü.5alquileno-arilo y -C0-5alquilenoheteroarilo; o bien
un grupo R7 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 ó 6 miembros.
en el que el grupo alquilo o alquileno puede estar sustituido con uno o más de los seleccionados independientemente halo, trifluor-grupos metilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino;
en el que el grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más, sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo;
en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos halo, trifluor-ometil, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino seleccionados independientemente; opcionalmente, el anillo espiro, fusionado o policíclico en puente de 6 a 14 miembros está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, C^alquilo, C^haloalquilo, C1-5alcoxi, ariloxi,
heteroariloxi, CN, OH, -SO2R10, -CO 2R10, -CO N H R 10, C3-5cicloalquilo, oxo, arilo y heteroarilo; y R10 es seleccionado entre el grupo formado por H, C^alquilo, -C0-5alquileno-arilo y -C0-5alquileno-heteroarilo, con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea un compuesto que tenga una estructura seleccionada entre:
[0004]También se divulgan composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden uno o más de los compuestos divulgados en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0005]Se divulga además el uso médico de uno o más de los compuestos aquí divulgados, o de una composición farmacéutica de los mismos. El uso médico incluye la inhibición de la sepiapterina reductasa (SPR), el tratamiento del dolor, la inflamación y/o un trastorno inmunológico.
[0006]Estas y otras realizaciones y características de la presente invención resultarán evidentes a partir de lo siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0007]En el presente documento se describen los inhibidores de la sepiapterina reductasa (SPR) y los usos de los inhibidores de la sepiapterina reductasa en la analgesia, el tratamiento del dolor agudo y crónico, la antiinflamación y la regulación de las células inmunitarias. En modelos de ratón, la administración de un inhibidor de SPR redujo la hipersensibilidad al dolor y los niveles de BH4 en los tejidos diana (Latremoliere et al., Neuron, 86:1393-1406 (2015)).
[0008]Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta y ramificada, incluidos, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,2- dimetilbutilo, 2,3- dimetilbutilo, 3,3- dimetil-butilo, y 2-etibutilo. El término Cm-n significa que el grupo alquilo tiene de "m" a "n" átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Un grupo alquilo (por ejemplo, metilo), o alquileno (por ejemplo, -CH2-), puede estar sustituido con uno o más, y típicamente de uno a tres, de grupos halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino seleccionados independientemente, por ejemplo.
[0009]Tal y como se utiliza aquí, el término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "hidroxi" se define como -OH. El término "alcoxi" se define como -OR, en el que R es alquilo. El término "amino" se define como -NH2, y el término "alquilamino" se define como -NR2, en el que al menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno. El término "carbamoilo" se define como -C(=O)NR2. El término "carboxi" se define como -C(=O)OH o una sal del mismo. El término "nitro" se define como -NO2. El término "ciano" se define como -CN. El término "trifluorometilo" se define como -CF3. El término "trifluorometoxi" se define como -OCF3.
[0010]Tal como se utiliza aquí, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o policíclico, preferentemente un grupo aromático monocíclico o bicíclico. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclicos y tricíclicos, en los que un anillo es aromático y los otros son saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más, y en particular de uno a cuatro, grupos seleccionados independientemente de, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo.
[0011]Tal como se utiliza aquí, el término "bencilo" se refiere a -CH2-fenilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo bencilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más, y en particular de uno a cuatro, grupos seleccionados independientemente de, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo.
[0012]Tal y como se utiliza aquí, el término "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos heteroarilo o heterocicloalquilo. Como se utiliza aquí, el término "carbocíclico" se refiere a un sistema de anillos arilo o cicloalquilo.
[0013]Tal y como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) que contiene uno o dos anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S, y/o de uno a cuatro átomos de N, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15 o de 5 a 10 átomos de anillo. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos son, entre otros, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo y triazinilo, y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, bencimidazolilo, ben- zoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzotiriazolilo, benzox- azolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranoilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quiazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. A menos que se indique lo contrario, el grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más, y en particular de uno a cuatro, sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo.
[0014]Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), saturado o parcialmente insaturado, que contiene tres o más átomos de carbono (por ejemplo, de tres a doce o de tres a ocho), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, opcionalmente sustituidos con uno o más, y típicamente de uno a tres, de grupos halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino seleccionados independientemente, por ejemplo.
[0015]Tal como se utiliza aquí, el término "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3 o más (por ejemplo, de 4 a 12) átomos totales, de los cuales de uno a cinco de los átomos son seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y los átomos restantes son carbono. Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropirrolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidropiridinilo, oxacicloheptilo, dioxacicloheptilo, tiacicloheptilo, diazocicloheptilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, y típicamente de uno a tres, de halo seleccionado independientemente, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, ciano, amino, carbamoil, nitro, carboxi, C2-7 alquenilo, C2-7 alquinilo, o similares en un átomo del anillo.
[0016]Los compuestos aquí divulgados incluyen todos los compuestos farmacéuticamente aceptables marcados isotópicamente en los que uno o más átomos de los compuestos aquí divulgados se sustituyen por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza, ejemplos de los cuales incluyen isótopos de hidrógeno, como 2H y 3H. En algunos casos, uno o más átomos de hidrógeno de los compuestos aquí divulgados son específicamente 2H (deuterio). Los compuestos etiquetados isotópicamente aquí divulgados pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y esquemas adjuntos utilizando un reactivo apropiado etiquetado isotópicamente en lugar del reactivo no etiquetado empleado anteriormente.
[0017]Algunos de los compuestos aquí divulgados pueden existir como estereoisómeros (es decir, isómeros que difieren únicamente en la disposición espacial de los átomos), incluidos los isómeros ópticos y los isómeros conformacionales (o conformadores). Los compuestos aquí divulgados incluyen todos los estereoisómeros, tanto como preparaciones puras de estereoisómeros individuales como preparaciones enriquecidas de cada uno, y tanto las mezclas racémicas de dichos estereoisómeros como los diastereómeros y enantiómeros individuales que pueden separarse según métodos conocidos por los expertos en la materia. Además, los compuestos aquí divulgados incluyen todas las formas tautoméricas de los compuestos.
[0018]En un aspecto, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula I o I', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde:
R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un anillo espiro, fusionado y/o policíclico puenteado (por ejemplo, bicíclico) de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 miembros; o R3 se selecciona del grupo formado por H, C^alquilo, C 3- 10cicloalquilo, C1-5haloalquilo, arilo, heteroarilo y C^alquileno-G,
R4 se selecciona del grupo formado por C^alquilo, C3-10cicloalquilo, C1-5haloalquilo, arilo, heteroarilo y C^alquileno G; y
cada G se selecciona independientemente del grupo formado por CN, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo o
en la que
m es 0, 1, 2 ó 3;
R7 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por halo, C^alquilo, C3-5cicloalquilo, heterocicloalquilo, C^haloalquilo, C1-5haloalquileno-OH, C^alquileno-CN, C^alcoxi, C^haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR8, -N R8CO2R8a, -SO2R8, -CO2R8, -CO N H R8, arilo y heteroarilo, o bien dos grupos R7, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, un arilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, C^alquilo, C^haloalquilo, -C0-5alquileno-C3-6cicloalquilo, -C0-5alquileno-heterocicloalquilo, -C0-5alquileno-arilo y -C0-5alquileno-heteroarilo; o bien
un grupo R7 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o anillo heteroarilo.
en el que el grupo alquilo o alquileno puede estar sustituido con uno o varios de los grupos halo, trifluor-ometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino seleccionados independientemente;
en el que el grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente
de halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más, sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo;
en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los seleccionados independientemente halo, trifluor-grupos metilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino; opcionalmente, el anillo policíclico espiro, fusionado o en puente de 6 a 14 miembros está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, C1-5alquilo, C1-5haloalquilo, C1-5alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN,<O h ,>-SO2R10, -CO2R10, -CONHR10, C3-5cicloalquilo, oxo, arilo y heteroarilo; y R10 es seleccionado del grupo formado por H, C^alquilo, -C0-5alquileno-arilo y -C0-5alquileno-heteroarilo.
se selecciona del grupo formado por:
En algunos casos,
En algunos casos;
L es
n es 0 ó 1;
Q es CH, CR6 o N;
cada R6 se selecciona del grupo formado por ^^alquilo, C3-5cicloalquilo, heterocicloalquilo, C-i-shaloalquilo, halo, bencilo, Ci-shaloalquileno-OH, Ci-salquileno-CN, Ci-5alcoxi, C^haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR11, -NR-1CO2R11a, -SO2R11, -SO2NHR11, -SOR11, -CO2R11, -CONHR11, arilo y heteroarilo; y
R11 y R11a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, Cr alquilo, C1-shaloalquilo, -Co-5alquileno-C3-6cicloalquilo, -Co-salquileno-heterocicloalquilo, -CO-alquileno-arilo y -Co-5alquileno-heteroarilo.
[0019]El compuesto de fórmula I no incluye un compuesto que tenga una estructura como la que se muestra a continuación:
[0020]En algunos casos,
es
[0021]En algunas realizaciones, L es
n es 0, 1 ó 2;
R6 se selecciona del grupo formado por Ci-5alquilo, C3-5CÍcloalquilo, heterocicloalquilo, Ci-5haloalquilo, halo, bencilo, Ci-5haloalquileno-OH, C^alquileno-CN, C^alcoxi, C1-5haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR11, -NR11CO2R11a, -SO2R11, -SO2NHR11, -SOR11, -CO2R11, -CONHR11, arilo y heteroarilo; y
R11 y R11a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, C^alquilo, C^haloalquilo, -Co-5alquileno-C3-6cicloalquilo, -Co-5alquileno-heterocicloalquilo, -CO-alquileno-arilo y -Co-5alquileno-heteroarilo. Los grupos L adecuados incluyen, entre otros,
[0022]En algunos casos, L se selecciona del grupo formado por
En algunos casos, L es
[0023]En algunos casos, uno o más átomos de hidrógeno de los grupos L aquí divulgados se sustituyen por 2H (deuterio).
[0024]En algunas realizaciones, R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, incluidos, entre otros, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, oxaziridinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, azepanilo, diazepanilo o diazabicicloheptano.
[0025]En algunas realizaciones,
O
es • % ^ n r 3r 4
m es 0, 1,2 ó 3;
R y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por halo, C-i-salquilo, C3-5cicloalquilo, heterocicloalquilo, Ci-5haloalquilo, Ci-5haloalquileno-OH, Ci-5alquileno-CN, Ci-5alcoxi, Ci-5haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR8, -NR8CO2R8a, - SO2R8, -CO2R8, -CONHR8, arilo y heteroarilo, o bien dos grupos R7, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, Ci-5alquilo, Ci-5haloalquilo, -C0-5alquileno-C3-6cicloalquilo, -Cü.5alquileno-heterocicloalquilo, -Cü.5alquileno-arilo y -Cü.5alquileno-heteroarilo; o bien
un grupo R7 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros o anillo heteroarilo.
[0026]En algunas realizaciones,
O
W ^ nr3r4
es
R7 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por halo, Ci-5alquilo, C3-5cicloalquilo, heterocicloalquilo, Ci-5haloalquilo, Ci-5haloalquileno-OH, Ci-5alquileno-CN, Ci-5alcoxi, Ci-5haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR8, -NR8CO2R8a, - SO2R8, -CO2R8, -CONHR8, arilo y heteroarilo; y
R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, Ci-5alquilo, Ci-5haloalquilo, -C0-5alquileno-C3-6cicloalquilo, -Cü.5alquileno-heterocicloalquilo, -Cü.5alquileno-arilo y -Cü.5alquileno-heteroarilo.
[0027]En algunas realizaciones, R o R9 se selecciona del grupo que consiste en C3-5cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilo y heteroarilo. En algunas realizaciones, R7 es oxazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con CN o F. En algunas realizaciones, R7 se selecciona del grupo formado por
i4
[0028] En algunas realizaciones, R9 es C3-5CÍcloalquilo. En algunas realizaciones, R9 es ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 átomos de F. En algunas realizaciones, en las que R9 se selecciona del grupo compuesto por
[0029] En algunas realizaciones,
es
[0030] En algunas realizaciones;
O
W ^ n r 3r 4
es
o
y los dos grupos R7 están presentes en átomos de carbono adyacentes, y en algunos casos, los dos grupos R7 forman un grupo heterocíclico o carbocíclico de 4 , 5, 6 ó 7 miembros con los átomos de carbono a los que están unidos. En algunas realizaciones,
O
W ^ N F ^ R 4
es
y los dos grupos R7 están presentes en el mismo átomo de carbono y, en algunos casos, los dos grupos R7 forman un grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3, 4 , 5, 6 ó 7 miembros con el átomo de carbono al que están unidos.
[0031]En algunas realizaciones, al menos un R7 o R9 es F, CF3, CH3, CH2CH3, -CH2CF3, ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo, CN, -C(CH3)2CN, -CH(CN)CH2CH3, 3,3-difluoropirrolidina, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CF3, -C(OH)(CF3)2, -C(OH)CH3CF3, - CO2C(CH3)3, -CONHC(CH3)3, -N(CH3)CO2C(CH)3, fenoxi, fenilsulfonilo, 3,4-difluorobenzo-nesulfonilo, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, cianofenilo, indolilo, difluoropirrolidinilo o benzotiazolilo, o dos grupos R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo bencénico fusionado. En algunas realizaciones, al menos un R7 es 3-indolilo, 6-fluoro-3-indolilo, N-metil-3-indolilo, 4-indolilo, 2-benzotiazolilo o 5-fluoro-2-benzotiazolilo.
[0032]En algunas realizaciones, R9 es 2,4-difluorofenilo, 5-fluorofenilo, fenilo o 2-clorofenilo. En algunas realizaciones, R3 y R4 , tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un espiro, fusionado o policíclico puenteado (por ejemplo, un anillo bicíclico) de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros. Suitable 6- to 14-membered spiro, fused, or bridged bicyclic rings include, but are not limited to, 10-azabicyclodecane, 9-azabicyclononane, 8-azabicyclooctane (e.g., 8-azabicyclo[3.2.1]octane), azabicycloheptane (e.g., 7-azabicycloheptane), 3-azabicyclohexane (e.g., 3-azabicy-clo[3.1.0]hexano), diazabiciclononano (por ejemplo, 1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano), diazabiciclooctano, diazabicicloheptano, diazaspirononano, azaspirononano, diazaspirooctano, azaspirooctano, espiro[isobenzofuranopiperidina, diazaspirohep- tano, azaspiroheptano, octahidrociclopenta[b]pirrol u octahidrociclopenta[c]pirrol. En algunas realizaciones, el anillo espiro, fusionado o policíclico puenteado (por ejemplo, bicíclico) de 6 a 14 miembros está sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halo, C 1.5alquilo, C 1.5haloalquilo, C1-5alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -SO 2R10, -CO 2R10, -CO N H R10, C3-5cicloalquilo, oxo, arilo y heteroarilo; y R 10 se selecciona del grupo que consiste en H, C^alquilo, -C0-5alquileno-arilo y -C0-5alquileno-heteroarilo. En algunas realizaciones, al menos un sustituyente del anillo espiro, fusionado o policíclico (por ejemplo, bicíclico) de 6 a 14 miembros es ciclopropilo, F, -CO2C(CH3)3, -CH2CF3, CF3, fluorofenilo, cianofenilo, OH o fenilo.
[0033]En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo formado por H, CH 3, -C H 2CH3, - CH2CH2CH 3, -CH (CH3)2 , -C H 2C F 3, -C H 2CH2CN, -C H 2CH(OH)CF3, y bencilo; y R4 se selecciona del grupo formado por CH 3, -C H 2CH3,-CH2CH2c H3, -C H 2CH2C F 3, - CH2C F 2C F 3, ciclohexilo, ciclopentilo, bencilo,
[0034]En algunas realizaciones,
O
U
- ^ N F ^ R 4
es
[0035]Grupos adecuados
o
W ^ nr3r4
también incluyen, entre otros, los siguientes:
[0036] Los compuestos ejemplares de fórmula I incluyen, entre otros, los compuestos enumerados en la tabla A.
continuación
continuación
[0037]Los compuestos ejemplares de fórmula I también incluyen, entre otros, los compuestos enumerados en la tabla B.
TABLA B
(continuación)
(continuación)
[0038]En el presente documento se proporcionan los compuestos descritos en la tabla C:
[0039]En algunas realizaciones, dos grupos R7 están presentes en átomos de carbono adyacentes, y en algunos casos, los dos grupos R7 y los carbonos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. En algunas realizaciones, dos grupos R7 están presentes en el mismo átomo de carbono, y en algunos casos, los dos grupos R7 y el carbono al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros 0 grupo cicloalquilo. En algunas realizaciones, el anillo espiro, fusionado o policíclico puenteado (p. ej., bicíclico) está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, C<1 - 5>alquilo, C<1>-shaloalquilo, C^alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -SO<2>R<10>, -CO<2>R<10>, -CONHR10, C<3 - 5>cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y R10 se selecciona del grupo formado por H, C^alquilo, -C<0 - 5>alquileno-arilo y -C<0 - 5>alquileno-heteroarilo.
[0040]En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado por fluoro, hidroxi, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, cianopropilo, metoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, hexafluorohidroxipropilo, ciclopropilo, 1-ciano-ciclopropilo, 1 -trifluorometilciclopropilo, 3,3-difluoropirrolidina, C(O)-t-butoxi, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, cianofenilo, in- dolilo, difluoropirrolindinilo, benzotiazolilo y N(metil)C(O)t-butoxi. Los anillos bicíclicos adecuados de 6 a 14 miembros espiro, fusionados o en puente incluyen, entre otros, el azabiciclodecano, el 9-azabiciclonano, el 8-azabiciclooctano (por ejemplo, el 8-azabiciclo[3.2.1]octano), el azabicicloheptano (por ejemplo, el 7-azabicicloheptano), el 3-azabiciclohexano (por ejemplo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano), diazabiciclohexano (p. ej, 1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano), diazabiciclooctano, diazabicicloheptano, diazaspirononano, azaspirononano, diazaspirooctano, azaespirooctano, espiro[isobenzofuranopiperidina, diazaspiroheptano, azaspiroheptano, octahidrociclopenta[b]pirrol u octahidrociclopenta[c]pirrol. En algunas realizaciones, el anillo espiro, fusionado o bicíclico de 6 a 14 miembros está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, C^alquilo, C^haloalquilo, C^alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -SO<2>R<10>, -CO<2>R<10>, -CONHR10, C<3 - 5>cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y R10 se selecciona del grupo formado por H, C<1 - 5>alquilo, -C<0 - 5>alquileno-arilo y -C<0 - 5>alquileno-heteroarilo.
[0041]En algunas realizaciones, R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos adecuados de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, oxaziridinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, azepanilo, diazepanilo o diazabicicloheptano.
[0042]En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0043]Se divulgan además los compuestos enumerados en la Tabla D, a continuación, para su uso en la inhibición de la SPR.
T A B L E D
Métodos de utilización de los inhibidores SPR
[0044]Los usos de los compuestos y composiciones aquí divulgados incluyen el uso como inhibidor de SPR, analgésico, un tratamiento para el dolor agudo o crónico, un antiinflamatorio, y/o como regulador de las células inmunitarias. Los usos divulgados incluyen la inhibición de la sepiapterina reductasa (SPR) mediante un método que comprende la puesta en contacto de la SPR con un compuesto o composición divulgados en el presente documento en una cantidad eficaz para inhibir la SPR. En algunos aspectos, la puesta en contacto es in vitro. En otros aspectos, la puesta en contacto es in vivo. En diversos aspectos, la puesta en contacto comprende administrar el compuesto o la composición a un sujeto que lo necesite. En diversos aspectos, el sujeto es un mamífero. En un aspecto preferido, el sujeto mamífero es humano.
[0045]Se contempla que los compuestos, composiciones y métodos inhibidores de SPR sean útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a la vía de síntesis de BH4, como, entre otros, el dolor, la inflamación y los trastornos inmunológicos. Además, se contempla que los compuestos, composiciones y métodos inhibidores de SPR son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el aumento de los niveles de BH4, como, por ejemplo, el dolor, la inflamación y los trastornos inmunológicos, en comparación con sujetos normales que no padecen dolor, inflamación y/o trastornos inmunológicos. En otros aspectos, el sujeto padece dolor (por ejemplo, dolor agudo o crónico), inflamación y/o un trastorno inmunológico.
[0046]El dolor incluye, entre otros, el dolor relacionado con el SIDA/VIH, la espondilitis anquilosante, la aracnoiditis, el dolor de espalda, el dolor eruptiva, el síndrome de boca ardiente, la bursitis, el dolor oncológico, el dolor del síndrome del túnel carpiano, el síndrome de cauda equina, el síndrome de dolor central, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, dolor abdominal funcional crónico, dolor crónico por pancreatitis, síndrome de dolor regional com- plexo, dolor neuropático corneal, enfermedad discal degenerativa, enfermedad de Dercum, dermatomiositis, neuropatía periférica diabética, síndrome de Ehlers-Danlos, endometriosis, eritromelalgia, síndrome de cirugía fallida de la espalda, fibromialgia, neuralgia intercostal, cistitis intersticial, síndrome del intestino irritable, dermatositis juvenil, dolor de piernas, síndrome de dolor de lomo-hematuria, meralgia parestésica, migraña, dolor por esclerosis múltiple, dolor musculoesquelético, dolor miofascial, miositis, dolor neuropático, neuralgia occipital, dolor osteoartrítico, enfermedad de Paget, dolor pélvico, neuropatía periférica, dolor del miembro fantasma, nervio pinzado, polimialgia reumática, polimiositis, síndrome de dolor posthemiorrafia, síndrome de dolor post-mas- tectomía, dolor post-apoplejía, síndrome de dolor post-torocotomía, neuropatía post-traumática, postherpética neuralgia, síndrome postpolio, esclerosis lateral primaria, artritis psoriásica, neuralgia pudenda, enfermedad de Raynaud, síndrome de las piernas inquietas, artritis reumatoide, disfunción de la articulación sacroilíaca, sarcoidosis, ciática, neuralgia postherpética, dolor drepanocítico, síndrome de Sjogren, tortícolis espasmódica, disfunción del esfínter de Oddi, lesión de la médula espinal, este- nosis espinal, siringomielia, quistes de Tarlov, síndrome de la salida torácica (SST), trastorno de la articulación temporomandibular, mielitis transversa, neuralgia del trigémino, colitis ulcerosa, dolor vascular, vulvodinia y dolor por latigazo cervical.
[0047]Los trastornos inmunológicos incluyen, entre otros, la lesión pulmonar inducida por ácido, el acné (PAPA), el síndrome de dificultad respiratoria aguda, el envejecimiento, la cefalea, el SIDA, la hepatitis alcohólica, la enfermedad hepática alcohólica, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), el asma inducida por alérgenos, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrópica (ELA), angina de pecho, displasia ecodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, inflamación inducida por picaduras de abeja, enfermedad de behcet, parálisis de Bell, síndrome de Blau, bronquiolitis, quemaduras, cáncer, hipertrofia cardiaca, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, fibrosis quística, inflamación inducida por irritantes químicos, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, distrofias musculares congénitas, enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, cirptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-1 (DIRA), dermatitis, dermatomiositis, DIPG (glioma pontino intrínseco difuso), endometriosis, endotoxemia, esofagitis eosinofílica, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria fría familiar, fiebre mediterránea familiar, crecimiento fetal, FSHD, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, enfermedades intestinales, endometriosis peritoneal, traumatismo craneoencefálico, pérdida de audición, cardiopatía, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, Herpes zoster y simple, VIH-1, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS), hipoplasia e otras anemias, incontinentia pigmenti, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria intestinal, dis- facilidad pulmonar inflamatoria, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, inflamación inducida por irritantes, isquemia/reperfusión, enfermedad de Kawasaki, enfermedad renal, lesión renal causada por infecciones parasitarias[m1], leptospiriosis, leucemia, distrofia muscular de cinturas 2A, distrofia muscular de cinturas 2B, lesión pulmonar, lupus, nefritis lúpica, linfoma, meningitis, mesotelioma, síndrome de Muckle-Wells (urticaria sordera amiloidosis), esclerosis múltiple, emaciación muscular, distrofia muscular, miastenia gravis, miocarditis, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrotizante, enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, trasplante de órganos, osteroartritis, otitis media, enfermedad de Paget, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pericarditis, fiebre periódica, periodonitis, tos ferina, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA), inflamación inducida por irritantes vegetales, infección por Pneumosystis, inflamación inducida por hiedra sonora/aceite urushiol, poliarteritis nodosa, enfermedad renal poliquística, polimiositis, glioma pontino, psoriasis, enfermedades por estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis estéril piógena, enfermedad renal, retraso mental, enfermedades de la retina, enfermedades reumáticas, sarcoidosis, seborrea, sepsis, drepanocitosis, enfermedades inducidas por la sílice, síndrome de Sjogren, enfermedades de la piel, apnea del sueño, tumores sólidos incluidos los cerebrales, lesiones de la médula espinal, miopatía inducida por estatinas, apoplejía, hemorragia subaracnoidea, quemaduras solares, trombocitopenia, trasplante de tejidos, síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS), toxoplasmosis, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, colitis ulcerosa, uveítis y reparación de heridas.
[0048]Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad eficaz para tratar o prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes del sujeto tratado. La determinación de las cantidades eficaces está dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento. En general, una dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto que da lugar a la consecución del efecto deseado. Por ejemplo, en una realización preferida, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto aquí divulgado disminuye la actividad de la RPS en al menos un 5%, en comparación con el control, al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40%, al menosun 45%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos 85%, o al menos 90%.
[0049] La cantidad de compuesto administrado puede depender del sujeto tratado, de su edad, salud, sexo y peso, del tipo de tratamiento concurrente (si lo hubiera), de la gravedad de la afección, de la naturaleza del efecto deseado, de la forma y frecuencia del tratamiento y del criterio del médico que lo prescribe. La frecuencia de dosificación también puede depender de los efectos farmacodinámicos sobre las presiones arteriales de oxígeno. Sin embargo, la dosificación más preferida puede adaptarse al sujeto individual, tal y como entiende y puede determinar un experto en la materia, sin experimentación indebida. Esto suele implicar el ajuste de una dosis estándar (por ejemplo, la reducción de la dosis si el paciente tiene un peso corporal bajo).
[0050] Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los rangos óptimos de cantidades eficaces del compuesto está dentro de la habilidad del arte. Para la administración a un ser humano en el tratamiento curativo o profiláctico de las afecciones y trastornos aquí identificados, por ejemplo, las dosis típicas de los compuestos de la presente invención pueden ser de unos 0,05 mg/kg/día a unos 50 mg/kg/día, por ejemplo al menos 0,05 mg/kg, al menos 0.08 mg/kg, al menos 0,1 mg/kg, al menos 0,2 mg/kg, al menos 0,3 mg/kg, al menos 0,4 mg/kg, o al menos 0,5 mg/kg, y preferiblemente 50 mg/kg o menos, 40 mg/kg o menos, 30 mg/kg o menos, 20 mg/kg o menos, o 10 mg/kg o menos, que pueden ser de unos 2,5 mg/día (0,5 mg/kg x 5kg) a unos 5000 mg/día (50 mg/kg 3100 kg), por ejemplo. Por ejemplo, las dosis de los compuestos pueden ser de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0,07 mg/kg/día a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0.09 mg/kg/día a aproximadamente 3 mg/kg/día, aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 0,1 mg/kg/día, aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día, aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 3 mg/kg/día, aproximadamente 3 mg/kg/día a unos 500 mg/día, de unos 5 mg/día a unos 250 mg/día, de unos 10 mg/día a unos 100 mg/día, de unos 3 mg/día a unos 10 mg/día o de unos 100 mg/día a unos 250 mg/día. Dichas dosis pueden administrarse en una sola dosis o dividirse en dosis múltiples.
[0051] Se contempla la utilidad de un inhibidor de SPR en el tratamiento de cualquier afección en la que la disminución de los niveles de BH4 proporcione beneficios. El inhibidor de SPR es útil solo, o en combinación con otros compuestos, que pueden actuar para promover la reducción de los niveles de BH4. La presente sección proporciona una descripción de cómo pueden administrarse terapéuticamente los inhibidores de SPR de la invención.
[0052] Una de las realizaciones terapéuticas de la invención es el suministro de composiciones que comprenden uno o más inhibidores de SPR. En un aspecto, la formulación del inhibidor de SPR para la terapia se selecciona en función de la vía de administración y, en ciertos aspectos, incluye formulaciones de liposomas y micelas, así como preparados farmacéuticos clásicos.
[0053] En varios aspectos, la administración de las composiciones es sistémica o local, y en otros aspectos comprende una inyección en un solo sitio de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición inhibidora de SPR. Se contempla cualquier vía conocida por los expertos en la materia para la administración de una composición terapéutica de la invención, incluidas, por ejemplo, la intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral o un catéter para la administración a largo plazo.
[0054] Terapia combinada: Además de las terapias basadas únicamente en la administración de la composición inhibidora de SPR, se contempla específicamente la terapia de combinación. En el contexto de la invención, se contempla que la terapia de composición inhibidora de SPR se utilice de forma similar junto con otros agentes comúnmente utilizados para el tratamiento de niveles elevados de BH4 y/o SPR.
[0055] Las composiciones terapéuticas combinadas se suministran en una cantidad combinada eficaz para producir el resultado terapéutico deseado en el tratamiento de los niveles reducidos de BH4 y/o realizar un cambio detectable en una indicación como descrito en el presente documento. Este proceso consiste en administrar el inhibidor de SPR y el segundo agente o factores al mismo tiempo. Así, los métodos incluyen la administración de una única composición o formulación farmacológica que incluya ambos agentes, o la administración de dos composiciones o formulaciones distintas, al mismo tiempo, en las que una composición incluya la composición terapéutica del inhibidor de SPR y la otra incluya el segundo agente terapéutico.
[0056] Alternativamente, el tratamiento con el inhibidor SPR precede o sigue al tratamiento con el segundo agente terapéutico por intervalos que van de minutos a semanas. En las realizaciones en las que el segundo agente terapéutico y el inhibidor de SPR se administran por separado, uno se asegura generalmente de que no transcurra un período de tiempo significativo entre los momentos de cada administración, de manera que el segundo agente terapéutico y el inhibidor de SPR puedan ejercer un efecto combinado ventajoso. En tales casos, se contempla que uno administre ambas modalidades con un intervalo de entre 12 y 24 horas, o alternativamente, con un intervalo de entre 6 y 12 horas, o alternativamente, con un tiempo de demora de sólo unas 12 horas. No obstante, en algunas situaciones, es convenienteprolongar considerablemente el periodo de tratamiento, en el que transcurren de varios días (2, 3, 4, 5, 6 o7 ) avarias semanas (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8) entre las respectivas administraciones.
[0057] La administración sistémica de inhibidores de SPR a los pacientes es un método muy eficaz para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con el fin de contrarrestar las manifestaciones clínicas inmediatas de una enfermedad o trastorno. Alternativamente, la administración local del inhibidor de SPR y/o del segundo agente terapéutico es apropiada en determinadas circunstancias. En cierta realización, se contempla que el inhibidor de SPR se administre a un paciente durante un periodo de tiempo prolongado. Se contempla además que el inhibidor de SPR se tome durante toda la vida del paciente para reducir los niveles de actividad de SPR.
Dosificación y formulaciones farmacéuticas
[0058] También se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto como el aquí divulgado, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable como un diluyente o portador. Compuestos y composiciones farmacéuticas adecuados para su uso en la presente invención incluyen aquellos en los que el compuesto puede administrarse en una cantidad eficaz para lograr su finalidad prevista. La administración del compuesto se describe con más detalle a continuación.
[0059] El artesano experto puede determinar las formulaciones farmacéuticas adecuadas en función de la vía de ad ministración y la dosis deseada. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18a ed., Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvania, 1990). Las formulaciones pueden influir en el estado físico, la estabilidad, la velocidad de liberación in vivo y la tasa de eliminación in vivo de los agentes administrados. Dependiendo de la vía de administración, puede calcularse una dosis adecuada en función del peso corporal, la superficie corporal o el tamaño de los órganos. El perfeccionamiento de los cálculos necesarios para determinar la dosis de tratamiento adecuada se realiza de forma rutinaria por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia sin una experimentación indebida, especialmente a la luz de la información de dosificación y los ensayos divulgados aquí, así como los datos farmacocinéticos obtenibles a través de ensayos clínicos en animales o humanos.
[0060] Las frases "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" se refieren a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas o de otro tipo cuando se administran a un animal o a un ser humano. Tal como se utiliza aquí, el "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales excipientes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con las composiciones terapéuticas, se contempla su uso en composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse a las composiciones ingredientes activos suplementarios. En realizaciones ejemplares, la formulación puede comprender sólidos de jarabe de maíz, aceite de cártamo alto oleico, aceite de coco, aceite de soja, L-leucina, fosfato cálcico tribásico, L-tirosina, L-prolina, acetato de L-lisina, DATEM (un emulsionante), L-glutamina, L-valina, fosfato potásico dibásico, L-isoleucina, L-arginina, L-alanina, glicina, L-asparagina monohidrato, L-serina, citrato potásico, L-treonina, citrato sódico, cloruro de magnesio, L-histidina, L-metionina, ácido ascórbico, carbonato cálcico, ácido L-glutámico, dihidrocloruro de L-cistina, L-triptófano, ácido L-aspártico, cloruro de colina, taurina, m-inositol, sulfato ferroso, palmitato de ascorbilo, sulfato de zinc, L- carnitina, acetato de alfa-tocoferilo, cloruro de sodio, niacinamida, mezcla de tocoferoles, pantotenato cálcico, sulfato cúprico, clorhidrato de cloruro de tiamina, palmitato de vitamina A, sulfato de manganeso, riboflavina, clorhidrato de piridoxina, ácido fólico, betacaroteno, yoduro potásico, filoquinona, biotina, selenato sódico, cloruro de cromo, molibdato sódico, vitamina D3 y cianocobalamina.
[0061] Tal como se utiliza en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, por ejemplo, las sales de adición de bases y las sales de adición de ácidos.
[0062] Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden formarse con metales o aminas, como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos también pueden prepararse con un catión farmacéuticamente aceptable. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario. También son posibles los carbonatos o car- bonatos de hidrógeno. Ejemplos de metales utilizados como cationes son sodio, potasio, magnesio, amonio, calcio o férrico, y similares. Entre los ejemplos de aminas adecuadas se incluyen la isopropilamina, la trimetilamina, la histidina, la N,N'-dibenciltil- ylendiamina, la cloroprocaína, la colina, la dietanolamina, la diciclohexilamina, la etilendiamina, la N-metilglucamina y la procaína.
[0063] Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen los clorhidratos, formiatos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, fosfatos. Otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, los ácidos fórmico, acético, cítrico, oxálico, tartárico o mandélico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico; con ácidos orgánicos, ácidos carboxílicos, sulfónicos, sulfo o fosfo o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético (TFA), ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucónico, ácido glucúrico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido em- bónico, ácidonicotínico o ácido isonicotínico; y con aminoácidos, como los 20 aminoácidos alfa implicados en la síntesis de proteínas en la naturaleza, por ejemplo ácido glutámico o ácido aspártico, y también con ácido fenilacético, ácido metanosul- fónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano 1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido naftaleno 2-sulfónico, ácido naftaleno 1,5-disulfónico, 2 o 3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (con formación de ciclamatos), o con otros compuestos orgánicos ácidos, como el ácido ascórbico.
[0064]Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos aquí divulgados pueden fabricarse de manera convencional, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, grageado, levigado, emulsificación, encapsulado, atrapado o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida.
[0065]Para la administración oral, las composiciones adecuadas pueden formularse fácilmente combinando un compuesto divulgado en el presente documento con excipientes farmacéuticamente aceptables, como portadores bien conocidos en la técnica. Tales excipientes y portadores permiten formular los presentes compuestos como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para su ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse añadiendo un compuesto como el aquí divulgado con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesar la mezcla de gránulos, tras añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, rellenos y preparados de celulosa. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegradores. Los ingredientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos para los distintos tipos de formulación y pueden ser, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, polímeros naturales o sintéticos), lubricantes, tensioactivos, agentes edulcorantes y aromatizantes, materiales de recubrimiento, preservativos, colorantes, espesantes, adyuvantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes y portadores para los distintos tipos de formulación.
[0066]Cuando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto aquí divulgado se administra por vía oral, la composición se presenta típicamente en forma de sólido (por ejemplo, comprimido, cápsula, píldora, polvo o trozo) o una formulación líquida (por ejemplo, suspensión acuosa, solución, elixir o jarabe).
[0067]Cuando se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un sólido funcional y/o un portador sólido, como una gelatina o un adyuvante. El comprimido, la cápsula y el polvo pueden contener aproximadamente entre un 1 y un 95% de compuesto, y preferentemente de alrededor del 15 a alrededor del 90% de compuesto.
[0068]Cuando se administra en forma líquida o de suspensión, puede añadirse un líquido funcional y/o un portador líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, soluciones de alcohol de azúcar, dextrosa u otras soluciones de sacáridos, o glicoles. Cuando se administra en forma líquida o de suspensión, la composición puede contener entre un 0,5 y un 90% en peso de un compuesto de los aquí descritos, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% de un compuesto divulgado en el presente documento. En una realización contemplada, el portador líquido es no acuoso o sustancialmente no acuoso. Para la administración en forma líquida, la composición puede suministrarse como una formulación sólida de disolución rápida para su disolución o suspensión inmediatamente antes de la administración.
[0069]Cuando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto aquí divulgado se administra mediante inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la composición se presenta en forma de una solución acuosa libre de pirógenos y una solución parenteralmente aceptable. La preparación de tales soluciones parenteralmente aceptables, teniendo debidamente en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, está dentro de la habilidad en el arte. Una composición preferida para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea contiene típicamente, además de un compuesto aquí divulgado, un vehículo isotónico. Tales composiciones pueden prepararse para su administración como soluciones de base libre o sales farmacológicamente aceptables en agua convenientemente mezcladas con un tensioactivo, como la hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estos preparados pueden contener opcionalmente un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
[0070]Las composiciones inyectables pueden incluir soluciones, suspensiones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones, suspensiones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de ser fácilmente jeringable. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe resistir la acción contaminante de microorganismos, como bacterias y hongos, mediante la inclusión opcional de un conservante. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. En una realización contemplada, el portador es no acuoso o sustancialmente no acuoso. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento de lo tamaño de partícula requerido del compuesto en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico.
La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse mediante el uso en las composiciones de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
[0071]Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente adecuado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de una esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados a un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado al vacío y técnicas de liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución del mismo previamente filtrada estérilmente.
[0072]También pueden prepararse formulaciones de liberación lenta o sostenida para lograr una liberación controlada del compuesto activo en contacto con los fluidos corporales del tracto gastrointestinal y proporcionar un nivel sustancialmente constante y eficaz del compuesto activo en el plasma sanguíneo. Por ejemplo, la liberación puede controlarse mediante una o varias de las disoluciones, difusión e intercambio iónico. Además, el enfoque de liberación lenta puede potenciar la absorción a través de vías saturables o limitantes dentro del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, el compuesto puede incrustarse con este fin en una matriz polimérica de un polímero biológicamente degradable, un polímero hidrosoluble o una mezcla de ambos, y opcionalmente tensioactivos adecuados. Em- cama puede significar en este contexto la incorporación de micropartículas en una matriz de polímeros. Forma de liberación controlada también se obtienen mediante la encapsulación de micropartículas dispersas o microgotas emulsionadas a través de tecnologías conocidas de recubrimiento por dispersión o emulsión.
[0073]Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de presentación de aerosol a partir de envases presurizados o de un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, como lactosa o almidón.
[0074]Los compuestos aquí divulgados pueden formularse para su administración parenteral mediante inyección (por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua). Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis), con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
[0075]Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos en forma hidrosoluble. Además, las suspensiones de los compuestos pueden prepararse como suspensiones oleosas inyectables apropiadas. Entre los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados se encuentran los aceites grasos o los ésteres sintéticos de ácidos grasos. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos y permitan la preparación de soluciones altamente concentradas. Como alternativa, la presente composición puede presentarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos) antes de su uso.
[0076]Los compuestos aquí divulgados también pueden formularse en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención (por ejemplo, que contengan bases convencionales para supositorios). Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como preparados de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
[0077]En particular, un compuesto aquí divulgado puede administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos que contengan excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contengan agentes aromatizantes o colorantes. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes de suspensión. Un compuesto también puede inyectarse de forma parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza mejor en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales, o alcoholes de azúcar, como manitol, o glucosa, para que la solución sea isotónica con la sangre.
[0078]Para uso veterinario, un compuesto divulgado aquí se administra como una formulación convenientemente aceptable en conformidad con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede determinar fácilmente el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal concreto.
[0079]En algunos casos, todos los componentes necesarios para el tratamiento de un trastorno relacionado con la SPR utilizando un compuesto como el aquí divulgado, ya sea solo o en combinación con otro agente o intervención utilizados tradicionalmente para el tratamiento de dicha enfermedad, pueden envasarse en un kit. En concreto, la presente invención proporciona un kit para su uso en la intervención terapéutica de la enfermedad que comprende un conjunto envasado de medicamentos que incluyen el compuesto aquí divulgado como así como tampones y otros componentes para preparar formas administrables de dichos medicamentos, y/o dispositivos para administrar dichos medicamentos, y/o cualquier agente que se utilice en terapia de combinación con el compuesto aquí divulgado, y/o instrucciones para el tratamiento de la enfermedad envasada con los medicamentos. Las instrucciones pueden fijarse en cualquier soporte tangible, como papel impreso, o un soporte magnético u óptico legible por ordenador, o instrucciones para hacer referencia a una fuente de datos informática remota, como una página web accesible a través de Internet.
Síntesis de los compuestos aquí divulgados
[0080]Los compuestos aquí divulgados pueden prepararse siguiendo los métodos descritos en detalle en los Ejemplos, utilizando modificaciones adecuadas de los reactivos de partida. Un experto en la materia, a la vista de las enseñanzas de los Ejemplos y utilizando técnicas típicas de química orgánica, puede sintetizar un compuesto como el aquí divulgado.
[0081]En algunos casos, los compuestos de fórmula I pueden prepararse convirtiendo un tiouracilo apropiado en un intermediario de hidracina, acoplando el intermediario de hidracina con un reactivo de enamina apropiado para formar un compuesto de fórmula I o un intermediario que tenga una fracción de pirazolilo, y haciendo reaccionar además el intermediario que tenga una fracción de pirazolilo para acoplarlo con una amina apropiada (por ejemplo, utilizando reactivos como HATU o HATU/HOAt) para proporcionar un compuesto de fórmula I como se muestra en el esquema 1 y en el esquema 2.
[0082]En algunos casos, los compuestos de fórmula I pueden prepararse convirtiendo una dicloropirimidina adecuada en un intermedio de hidracina, acoplando el intermedio de hidracina con un reactivo de enamina apropiado para formar un intermedio que tenga una fracción de pirazolilo, y haciendo reaccionar aún más el intermedio que tenga una fracción de pirazolilo para acoplarlo con una amina apropiada (por ejemplo, utilizando reactivos como HATU o HATU/HOAt) para proporcionar un compuesto de fórmula I como se muestra en los esquemas 3 y 4.
Esquema 3
[0083]En algunos casos, los compuestos de fórmula I pueden prepararse convirtiendo una ciclopentanona adecuada en un intermedio de hidracina, acoplando el intermedio de hidracina con un reactivo de enamina apropiado para formar un intermedio que tenga una fracción de pirazolilo, y haciendo reaccionar además el intermedio que tenga una fracción de pirazolilo para acoplarlo con una amina apropiada (por ejemplo, utilizando reactivos como HATU o HATU/HOAt) para proporcionar un compuesto de fórmula I como se muestra en el esquema 5.
[0084]En algunos casos, los compuestos de fórmula I pueden prepararse acoplando un intermedio de hidracina apropiado con un reactivo apropiado de enamina, éter de enol, aldehído o cetona para formar un intermedio que tenga una fracción de pirazolilo, y haciendo reaccionar además el intermedio que tenga una fracción de pirazolilo para que se acople con una amina apropiada (por ejemplo, utilizando reactivos como HATU o HATU/HOAt) para proporcionar un compuesto de fórmula I como se muestra en el esquema 6.
Esquema 6
[0085]En algunos casos, los compuestos de fórmula I pueden prepararse acoplando un intermediario de hidracina apropiado con un reactivo de dialdehído apropiado para formar un intermediario que tenga una fracción de pirazolilo, y haciendo reaccionar además el intermediario que tenga una fracción de pirazolilo para que se acople con una amina apropiada (por ejemplo, utilizando reactivos como HATU o HATU/HOAt) para proporcionar un compuesto de fórmula I como se muestra en el esquema 7.
[0086]En algunos casos, los compuestos de fórmula I pueden prepararse acoplando una cloropirimidina o sulfonilpirimidina apropiada con una fracción de pirazolilo apropiada para formar un compuesto de fórmula I o un intermedio que tenga un pirazolilo y haciendo reaccionar además el intermediario que tiene una fracción de pirazolilo para acoplarlo con una amina apropiada (por ejemplo, utilizando reactivos como HATU o HATU/HOAt) para proporcionar un compuesto de fórmula I como se muestra en los esquemas 8, 9, 10 y 11.
[0087]En algunos casos, los compuestos de fórmula I pueden prepararse acoplando un acetato de bromociclopropilideno- apropiado con una fracción de pirazolilo apropiada para formar un intermedio que tenga una fracción de pirazolilo, y haciendo reaccionar además el intermedio que tenga una fracción de pirazolilo para acoplarse con una amina adecuada (por ejemplo, utilizando reactivos como HATU o HATU/HOAt) para proporcionar un compuesto de fórmula I como se muestra en el esquema 12.
[0088]En algunos casos, los compuestos de fórmula I pueden prepararse acoplando un azida apropiado con un D-éster p-keto para formar un intermediario que tenga una fracción de triazolilo, y haciendo reaccionar además el intermediario que tenga una fracción de triazolilo para acoplarlo con una amina apropiada (por ejemplo, utilizando reactivos como HATU o HATU/HOAt) para proporcionar un compuesto de fórmula I como se muestra en el esquema 13.
[0089]Las aminas que no están disponibles comercialmente pueden prepararse mediante procedimientos estándar. En algunos casos, las aminas que no están disponibles comercialmente pueden prepararse acoplando un bromuro de arilo apropiado con una diamina cíclica monoprotegida, seguido de la desprotección del grupo protector de la amina para obtener la amina, por ejemplo, como se muestra en el esquema 14.
[0090]En algunos casos, las aminas que no están disponibles comercialmente pueden prepararse reduciendo una aminocetona protegida adecuada para obtener el alcohol correspondiente, protegiendo el alcohol con un grupo protector adecuado, reaccionando además con un reactivo adecuado para convertir el alcohol protegido en un grupo funcional deseado (por ejemplo, un grupo ciano), seguido de la desprotección del grupo protector de la amina para obtener la amina, por ejemplo, como se muestra en el esquema 15.
Evaluación de la actividad inhibidora de la SPR
[0091]Los compuestos aquí divulgados pueden evaluarse para determinar su actividad inhibidora de la SPR. Típicamente, un compuesto se ensaya mediante un ensayo enzimático (por ejemplo, un ensayo TR -FR ET) y/o un ensayo celular (por ejemplo, células SKN-N-BE(2) o PBMC humanas (Células Mononucleares de Sangre Periférica)) como se describe a continuación.
[0092]Ensayo TR -FR ET: Se utilizó un ensayo TR -FR E T (homogéneo, resuelto en el tiempo, de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia) para evaluar la actividad de los compuestos siguiendo las condiciones de ensayo estándar. Se utilizaron SNAP-hSPR marcadas con terbio y S N A P -EG FP marcadas con S S Z (sulfasalazina) como pareja de proteínas en este ensayo según el procedimiento descrito en Haruki et al., Science, 430:987 (2013). Los compuestos se examinaron a diferentes concentraciones y los valores IC50 calculado.
[0093]Ensayo celular SKN-N-BE(2): Las células SK-N -BE (2) se sembraron en placas estériles de 96 pocillos y se incubaron durante 12-24 horas a 37 °C con un suministro de C O<2>del 5 % . Se retiró el medio y se añadió medio DMEM/F-12 fresco (que contenía glutamina y Pen/Strep pero no FBS). Los compuestos (a diferentes concentraciones) se añadieron a diferentes pocillos. A continuación, las placas se incubaron durante 6-48 horas a 37 °C con un suministro de CO<2>del 5 % . A continuación, se centrifugaron las placas y se eliminó el sobrenadante. A continuación, las placas se lavaron opcionalmente una vez con PBS. A continuación, se sellaron y se almacenaron a -80°C o se utilizaron inmediatamente. Las células se lisaron y el nivel de BH4 se evaluó mediante LC-MS.
[0094]Ensayo de hPBMC: Las PBMC se compraron o aislaron de sangre humana fresca y se utilizaron como preparación fresca o congeladas para su uso posterior. El sistema de ensayo se preparó pretratando las placas de ensayo durante la noche con una solución que contenía anticuerpo CD3 antihumano. Las PBMC humanas se suspendieron en el medio de ensayo y se colocaron en placas de placas de ensayo a una densidad de 1-43105 células por pocillo. Se añadió la concentración deseada del compuesto de ensayo a cada pocillo. También se añadió a cada pocillo una solución de anticuerpo anti-CD28 humano. Las placas se incubaron durante 12-48 horas a 37° C y 5 % de CO<2>. Las placas de ensayo se centrifugaron durante 5 -15 minutos a 1-3000 RMP y se eliminó el sobrenadante. Las células se lisaron, se sellaron y se utilizaron directamente o se congelaron a -80 °C. Se utilizó LC-MS para cuantificar la cantidad de inhibición de la producción de BH4.
Evaluación del comportamiento ante el dolor
[0095]Los compuestos aquí divulgados pueden evaluarse para determinar su efecto sobre el comportamiento del dolor. Típicamente, un compuesto se ensaya mediante un modelo de farmacología conductual como se describe a continuación.
[0096]Modelo de farmacología conductual: Los compuestos se administraron por sonda oral a ratas que habían sido sometidas a una de dos cirugías de lesión nerviosa: lesión nerviosa conservada para lesionar dos de las tres ramas periféricas del nervio ciático o lesión por constricción crónica del nervio ciático. Los umbrales de retirada de la pata a la estimulación mecánica mediante filamentos de von Frey calibrados se utilizaron como medida de los comportamientos similares al dolor neuropático.
EJEMPLOS
[0097]En los ejemplos y en toda la especificación, se utilizan las siguientes abreviaturas.
(continuación)
Procedimientos generales
[0098]Se utilizaron los siguientes métodos analíticos LC-MS.
(continuación)
[0099]Se utilizaron los siguientes métodos preparativos de HPLC y SFC.
(continuación)
____________
[0100]Se utilizaron los siguientes métodos preparativos de separación y análisis quirales.
(continuación)
_____________________________________
[0101]Se utilizaron los siguientes métodos LC-MS.
Intermedio 1: Preparación de 2-hidrazinil-6-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona
Paso 1: Síntesis de 6-metil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidina-4-ona
[0103]
(EV-AO5743-001)
[0104]Al agua (500 mL) se añadió NaOH (97%, 15,7 g, 381 mmol) y la suspensión se agitó a r.t. durante 10 min. Se añadió 6-metil-2-sulfanilideno-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-4-ona (98%, 53,5 g, 369 mmol) y se agitó la mezcla hasta su completa disolución durante 10 min. Se añadió gota a gota yodometano (28,99 mL, 461 mmol) y la mezcla se agitó a t.r. durante 4 h. El sólido incoloro se filtró, se lavó con agua helada (23100 mL) y se secó al vacío a 60 °C para obtener el compuesto del título (57 g, 98%) como sólido incoloro.
[0105]Método A: LC-MS m/z = 156,9 [M H]+; RT = 0,61 min.
Paso 2: Síntesis de 2-hidrocinil-6-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (Intermedio 1)
[0106]
(EV-AN7477-001) (Intermedio 1)
[0107]A una solución agitada de 6-metil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (11,9 g, 76,18 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió hidrato de hidracina (15,75 mL, 0,32 mol) y se agitó a 80 °C durante 5,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.r. y el precipitado resultante se recogió y se secó por filtración al vacío, lavando con agua (3 mL) para obtener el compuesto del título (9,20 g, 85%) como polvo blanquecino.
[0108]Método A: LC-MS m/z = 140,90 [M H]+; RT = 0,18 min.
Intermedio 2: Preparación del ácido 5-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
Paso 1: Síntesis de metil-5-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilato
[0109]
Q-310 (EV-AO7527-001)
[0110]A una suspensión agitada de hidrazinil-6-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (Intermedio 1, 6,82 g, 48,66 mmol) en EtOH (70 mL) se añadió (2Z)-2-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxobutanoato de metilo (8.33 g, 48,66 mmol) (intermedio 3) seguido de la adición de AcOH (9,75 mL) y se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.r., momento en el que el producto precipitó fuera de la solución, y se filtró al vacío, lavando escasamente con EtOH, para obtener el compuesto del título (6,02 g, 50%) como un polvo esponjoso de color melocotón pálido.
[0111]Método A: LC-M S m/z = 248,95 [M H]+; RT = 1,01 min.
Paso 2: Síntesis del ácido 5-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (Intermedio 2)
[0112]
(EV-AO7528-001) (Intermedio 2)
[0113]A una suspensión agitada de metil-5-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H- pirazol-4-car-boxilato (6,02 g, 24,25 mmol) en THF (40 mL) se añadió solución 3M aq de NaOH (40,42 mL), seguido de agua (20 mL) para ayudar a la disolución y se agitó a t.r. durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el t Hf y después se acidificó a pH 6 utilizando solución 1M aq de HCl. El sólido blanco resultante se filtró al vacío, se lavó con Et<2>O, y se secó para obtener el compuesto del título (5,45 g, 96%) como polvo blanquecino.
[0114]Método A: LC-M S m/z = 234,9 [M H]+; RT = 0,84 min.
Intermedio 3: Preparación de metil-2-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxobutanoato
[0115]
(EV-AL6988-001) (Intermedio 3)
[0116]Se combinaron 3-oxobutanoato de metilo (40 g, 0,34 mol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (54,92 mL, 0,41 mol) y se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite resultante se secó durante 24 horas al vacío para obtener 56,53 g (86,3%) del compuesto del título como un sólido rojo oscuro: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87,62 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,24 -2 ,96 (m, 3H), 2,90 -2 ,58 (m, 3H), 2 ,13 (s, 3H).
Intermedio 4: Preparación de 2-etil-2,3-dihidro-1H-indol
[0117]
(EV-AB8093-001) (Intermedio 4)
[0118]El intermedio se formó siguiendo el procedimiento de la publicación de patente estadounidense 2011/0021500.
[0119]Una solución de 2-etil-1H-indol (1 g, 6,89 mmol) en ácido acético (15 ml) a r.t. se trató por porciones con cianoborohidruro sódico (2,03 g, 32,37 mmol); la adición provocó efervescencia y un ligero exotermo. La suspensión resultante se agitó a r.t. durante 20 h. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy el residuo se trató con solución de HCl 4M aq (30mL) con lavado. La mezcla se agitó a r.t. durante 1 h, después se enfrió a 0 °C y se trató con solución de NaOH 4M aq (40 mL). Una vez completada la adición, la mezcla se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (1,1 g, 97%) como un aceite móvil amarillo pálido.
[0120]Método A: LC-MS m/z = 147,9 [M H]+; RT = 0,96 min.
Ejemplo 1 - Síntesis de 6-met¡l-2-[5-met¡l-4-(1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]- 3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0121]
Q-279 (EV-A07529-002).
[0122]A una solución agitada de ácido 5-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (Intermedio 2, 6,60 g, 28,18 mmol) en DMF (80 mL) se añadió COMU (13,28 g, 31,00 mmol), DIPEA (12,06 mL, 70,45 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,93 mL, 31,00 mmol) y se agitó a t.r. durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo solución saturada de NaHCO<3>(20 mL) y agua (20 mL) y se extrajo con DCM (4 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se trituraron con MeCN para permitir obtener el compuesto del título (4,71 g, 48%) como un polvo blanquecino.
[0123]Método C: LC-MS m/z = 350,1 [M H]+; RT = 2,54 min.
Ejemplos 2-39 - Síntesis de dihidropirimidinonas
[0124]] Los ejemplos 2-39 se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 haciendo reaccionar el intermedio 2 (ácido 5-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico) con la amina apropiada y el agente de acoplamiento especificado en la tabla 1. Todas las aminas utilizadas en la Tabla 1 estaban disponibles en el mercado, excepto la del ejemplo 38, que se sintetizó utilizando el intermedio 4 (2-etil-2,3-dihidro-1H-indol).
Tabla 1
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplos 40-43 - Separación quiral
[0125]Los ejemplos 40-43 de la tabla 2 se prepararon por separación quiral de los compuestos racémicos de la tabla 1. La estereoquímica se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 44 - Síntesis de 5-cloro-6-met¡l-2-[5-met¡l-4-(1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1H-p¡ra- zol-1-ill-3.4-dihidropirimidin-4-ona
[0126]
Q-456 (EV-AO7571 -002).
[0127]A una solución de 6-metil-2-[5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1H-pirazoM-il]-3,4-dihdropirimidin-4-ona (ejemplo 1, Q-279 (EV-AO7529-002), 100 mg, 0.286 mmol) en AcOH (2 mL) se añadió NCS (40 mg, 0,301 mmol) y se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se trituró con MeCN para obtener el compuesto del título (60 mg, 54%) como polvo blanco.
[0128]Método C: LC-MS m/z = 384,2 [M H]+; RT = 2,99 min.
Ejemplo 45 - Síntesis de 5-cloro-6-met¡l-2-[5-met¡l-4-(1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nolina-2-carbon¡l)-1H-p¡ra- zol-1-ill-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0129]
Q-421 (EV-AQ0223-002).
[0130]Cloración del 6-metil-2-[5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolina-2-carbonil)-1H-pirazoM-yl]-3,4-dihidropirimidina-4-ona (Ejemplo 7, Q-359 (EV-AP2325-001) mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 44 se obtuvo el compuesto del título (54 mg, 42%) como polvo blanco.
[0131]Método C: LC-MS m/z = 404,2 [M H]+; RT = 2,88 min.
Ejemplo 46 - Síntesis de 6-met¡l-2-f5-met¡l-4-(1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-ilmet¡l)-1H-p¡razol-1-¡n-3.4-dihidropirimidina-4-ona
[0132]
Q -311 (EV-AO7520-002).
[0133]A una solución agitada de 6-metil-2-[5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1H-pirazol-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona (Ejemplo 1, Q-279 (EV-AO7529-002), 165 mg, 0,472 mmol) en THF (3 mL) a 0 °C se añadió LiAlH4 (216 ml, 0,519 mmol) y se agitó a r.t. durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo agua (4 mL), NaOH (4 mL) y después más agua (4 mL). La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 con ácido acético y después se neutralizó a pH 7 con solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 40 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío y se trituraron con MeCN (320 mL) para obtener el compuesto del título (57 mg, 35 % ) como polvo blanco.
[0134]Método C: LC-MS m/z = 336,1 [M H]+; RT = 1,29 min.
Ejemplo de preparación 2 - Preparación de tiouracilos intermedios y tioéteres
Intermedio 5: Preparación de 2-sulfanilideno-1H,2H,3H,4H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona
Paso 1 : Síntesis de N-[(1H-pirazol-5-il)carbamotioil]carbamato de etilo
[0136]
(EV-AQ3 814-001).
[0137]A una solución de 1H-pirazol-5-amina (3 g, 36,1 mmol) en acetona (50 ml) se añadió durante 5 min (ligera exotermia) N-carbotiocicarbamato de etilo (3,96 ml, 0,03 mol) y se agitó a t.r. durante 2 h. La solución amarilla se trató con agua fría (50 ml) lo que provocó una precipitación transitoria. El matraz se enfrió en hielo y se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (5,0 g, 46%) como un sólido amarillo.
[0138]Método A: LC-MS m/z = 214,90 [M H]+; RT = 0,94.
Paso 2: Síntesis de 2-sulfanilideno-1H,2H,3H,4H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona
[0139]
(EV-AQ0271-002) (Intermedio 5)
[0140]Al N-[(1H-pirazol-5-il)carbamotioil]carbamato de etilo (2,5 g, 11,67 mmol) se añadió una solución de NaOH 2M al aq.(23,3 ml) y se agitó a t.r. durante 2 h. La solución se acidificó con H<2>SO<4>concentrado y el precipitado resultante se filtró al vacío para obtener un polvo amarillo pálido. La purificación mediante recristalización con agua proporcionó el compuesto del título (1,54 g, 94%) como polvo amarillo pálido.
[0141]Método A: LC-MS m/z = 168,95 [M H]+; RT = 0,19.
Intermedio<6>: Preparación de 2-sulfanilideno-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroquinazolin-4-ona
[0142]
(EV-AQ0232-001).
[0143]A una solución de 2-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo (9,40 ml, 58,75 mmol) en MeCN (40 ml) se añadió tiourea (5,37 g, 70,5 mmol) y DBU (13 ,15 ml, 88,13 mmol) y se agitó a 80 °C durante la noche.
[0144]La mezcla de reacción se concentróin vacuoy el residuo se redisolvió en agua. La mezcla de reacción[0145]se acidificó hasta pH 3/4 utilizando una solución de HCl 5M aq, se filtró el precipitado, se lavó con H<2>O y Et<2>O, y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (10,70 g, 98%) como polvo blanquecino.
[0146]Método A: LC-MS: m/z = 183,0 (M+H)+; RT = 0,71.
Intermedio 7: Síntesis de 6-metil-4-sulfanilideno-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-2-ona
(EV-AQ0296-002) (Intermedio 7)
[0147]A una solución de 6-metil-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-2,4-diona (2,0 g, 15,86 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano 2,4-disulfuro (6,41 g, 15.86 mmol) y se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.r. y el precipitado blanco se filtró al vacío, lavando con dioxano<( 2 0>ml), para obtener el compuesto del título (1,85 g, 82%) como polvo blanquecino.
[0148]Método B: LC-MS: m/z = 142,85 (M+H)+; RT = 0,36.
Intermedio<8>: Síntesis de 3,6-dimetil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidina-4-ona
[0149]
(EV-AO7509-001) (Intermedio 8)
[0150]La 3,6-dimetil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidina-4-ona se preparó a partir de la (3E)-1,1,1-tricloro-4-metoxiypent-3-en-2-ona siguiendo el procedimiento descrito en: Zanatta, Nilo; Madruga, Claudia C.; Marisco, Patricia C.; Da Rosa, Luciana S.; Da Silva, Fabio M.; Bonacorso, Helio G.; Martins, Marcos A. P.; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol.
47; nb. 5; (2010); p. 1234 - 1239, obteniéndose el compuesto del título (4,68 g, 78%) como polvo marrón.
[0151]Método A: LC-MS: m/z = 170,95 (M+H)+; RT = 0,97 min.
Ejemplos 47-54
[0152]Los Ejemplos 47-54 de la Tabla 3 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 1 partiendo de los correspondientes tiouracilo comercial, metil tioéter o el intermedio especificado, y acoplar el ácido intermedio con la amina apropiada utilizando las condiciones de acoplamiento especificadas.
���
���
��� E je m p lo s 55 -56 - S e p a ra c ió n q u ira l
[0153] Los ejemplos 55-56 de la tabla 4 se prepararon por separación quiral de los compuestos racémicos de la tabla 3. La estereoquímica se asignó arbitrariamente.
T a b la 4
E je m p lo d e p re p a ra c ió n 3 - F o rm a c ió n d e in te rm e d io s a p a rtir de la s d ic lo r o p ir im id in a s c o rre sp o n d ie n te s [0154]
Intermedio 9: Preparación de 2-cloro-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
[0155]
EV-AP2383-001) (Intermedio 9)
[0156] A una disolución agitada de 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina (20 g, 97,5 mmol) en THF (80 mL) se añadió disolución de NaOH 5M aq (98 mL, 488 mmol) y se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 5 con ácido acético. Después se extrajo la solución con EtOAc (2 x 50 mL) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (11,3 g, 60,5 mmol, 62%) como polvo amarillo.
[0157] Método A: LC-MS m/z = 186,9 [M H]+; RT = 0,77 min.
Intermedio 10: Preparación de 2-hidrazinil-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
[0158]
(EV-AP2384-001) (Intermedio 10)
[0159]A una solución agitada de 2-doro-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (11,34 g, 60,8 mmol) en EtOH (90 mL) se añadió hidrato de hidracina (5,91 mL, 121,5 mmol) y se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.r. y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (15 mL) para obtener el compuesto del título (7,4 g, 40,6 mmol, 67%) como polvo amarillo pálido.
[0160]Método A: LC-MS m/z = 182,9 [M H]+; RT = 0,18 min.
Intermedio 11: 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4- ácido carboxílico
Paso 1: Síntesis de metil-5-metil-1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carboxilato
[0161]
(EV-AP2385-001).
[0162]A una solución agitada de 2-hidrocinil-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (7 g, 38,4 mmol) en EtOH (75 mL) y se añadió AcOH (7,70 mL, 134,5 mmol) (2Z)-2-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxobutanoato (7,89 g, 46,1 mmol) y se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.r. y el precipitado resultante se aisló por filtración para obtener el compuesto del título (11,2 g, 22,5 mmol, 59%) como polvo amarillo pálido.
[0163]Método A: LC-MS m/z = 291,0 [M H]+; RT = 1,15 min.
Paso 2: Síntesis del ácido 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico
[0164]
(EV-AP2386-001) (Intermedio 11).
[0165]A una solución de metil-5-metil-1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxilato (6,53 g, 22,5 mmol) en THF/metanol 2:1 (37 mL) se añadió una solución de NaOH 2,5M acuosa (54 mL, 135 mmol) y se agitó a r. t. durante 2 h. Se eliminaron los orgánicos al vacío, se acidificó el residuo a pH 5 con una solución de HCl 2M acuosa y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (6,22 g, 22 mmol).t. durante 2 h. Los orgánicos se eliminaron al vacío, el residuo se acidificó a pH 5 con solución de HCl 2M acuosa y el precipitado resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (6,22 g, 19,9 mmol, 89%) como polvo beige.
[0166]Método A: LC-MS m/z = 277,0 [M H]+; RT = 0,97 min.
Intermedio 12: Preparación de 2-metil-4-(trifluorometil)piperidina (mezcla 4:1 de diastereoisómeros)
[0167]
(EV-AB8098-002) (Intermedio 12).
[0168]Una solución de 2-metil-4-(trifluorometil)piridina (800 mg, 4,97 mmol) en ácido acético al 25 % en MeOH (100 ml) [0,05M] se hizo reaccionar en el H-Cube [cartucho de 10 % Pt sobre C, 90 bar y 80 °C, 1ml/min. Una vez completada, la mescla de la reacción se trató con una solución de HCl 4M en dioxano (2 ml, 8 mmol) y se concentró al vacío para obtener un sólido blanco. El sólido se disolvió en MeOH, se trató con amoníaco (7M en MeOH) y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (270 mg, 32 % ) como sólido blanco.
[0169]Método A: LC-MS m/z = 168,00 [M H]+; RT = 0,17 min.
Intermedio 13: Preparación de cloruro de 4-(1-ciano-1-metiletil)piperidina-1-io
Paso 1: Síntesis de 4-(1-ciano-1-metiletil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0170]
(EV-AQ8828-001)
[0171]A una solución agitada de 4-(cianometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, 8,13 mmol) en THF seco (2 mL) a 0 °C se añadió lentamente KHMDS (1 M en tolueno, 2,68 mL, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 minutos, tras lo cual se añadió lentamente una solución de yodometano (0,11 mL, 1,78 mmol) en THF seco (2 mL). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (246 mg, 98%) como polvo amarillo: 1H NMR (250 MHz, cloroformo-d) 84,20 (s, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,80 (m,2H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,33 (s, 6H).
Paso 2 : Síntesis del cloruro de 4-(1-ciano-1-metiletil)piperidina-1-io
[0172]
EV-AQ8830-001) (Intermedio 13).
[0173]El 4-(1-ciano-1-metiletil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (EV-AQ8828-001, 243 mg, 0,963 mmol) se sus pendió en HCl (4 M en dioxano, 7 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución resultante precipitada se filtró y se lavó con éter para obtener el compuesto del título (95 mg, 51%) como polvo amarillo: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 88,96 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplos 57-74 - Síntesis de tienopirimidinas
[0174]Los ejemplos 57-74 de la tabla 5 se prepararon utilizando el método descrito en el ejemplo 1 haciendo reaccionar el intermedio 11 (ácido 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico) con la amina adecuada utilizando el reactivo de acoplamiento especificado.
Tabla 5
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 75 - Preparación de 2-l4-[(2R.6S)-2.6-dimetilpiperidina-1-carbonil1-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3H.4H-tienor3.2-dlpirimidin-4-ona
[0175]
[0176]A una solución de ácido 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico (Interme- diato 11, (EV-AP2386-001), 75 mg, 0,27 mmol) en DCM (5 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,2 ml, 2,71 mmol) seguido de DMF (cat, 1 gota) y se agitó a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió DCM y se repitió la concentración (32).2 ml, 2,71 mmol) seguido de DMF (cat, 1 gota) y se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy se añadió DCM y se repitió la concentración (32). El cloruro ácido bruto (supongamos 0,271 mmol) se suspendió en más DCM (5 ml) a 0 °C y se añadieron gota a gota (cis)-2,6-dimetilpiperidina (0,04 ml, 0,41 mmol) y trietilamina (0,09 ml, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (5 mL) y solución de salmuera (5 mL) y la fracción orgánica se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió en THF: NaOH 1M (1:1, 2 mL) y se agitó a r.t. Se añadió metanol (0,5 mL). Los orgánicos de la mezcla de reacción se eliminaron al vacío y la mezcla de reacción se acidificó a pH 5 utilizando solución de HCl 1M aq. El acuoso se extrajo con DCM (235 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (método G) para obtener el compuesto del título (14,2 mg, 14 % ) como polvo blanquecino.
[0177]Método A: LC-M S m/z = 372,2 [M H]+; RT = 3,05 min.
Ejemplos 76-77
[0178]Los ejemplos de la tabla 6 se prepararon por separación quiral de los compuestos racémicos de la tabla 5. La estereoquímica se asignó arbitrariamente.
���Ejemplo de preparación 4 - Formación de intermedios a partir de las dicloropirimidinas correspondientes
Intermedio 14: Preparación de 2-doro-4-metoxi-6-metilpirimidina
[0179]
(EV-AL6985-002)
[0180]A una solución de 2,4-didoro-6-metilpirimidina (1 g, 6,14 mmol) en THF (10 ml) se añadió NaOMe 0,5 M en MeOH (18,4 ml, 9,20 mmol) a 0 °C y se agitó a t.r. durante la noche. Se añadieron otros 0,5 equivalentes de NaOMe 0,5 M en MeOH (6,14 ml, 3,07 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a r.t. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 3 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (100:0 - 75:25 Heptano-EtOAc) para obtener el compuesto del título (275 mg, 28 % ) como un sólido cristalino incoloro.
[0181]Método A: LC-M S m/z = 158,9 [M H]+; RT = 1,05 min.
Intermedio 15: Preparación de 5-cloro-6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina-7-ona (EV-AQ0263-001)
[0182]
Paso 1 : Síntesis de 7-(benciloxi)-5-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina
[0183]
(EV-AQ0259-002)
[0184]A una solución de 5,7-dicloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina (980 mg, 4,76 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C se añadió alcohol bencílico (495 ml, 4,76 mmol) e hidruro de sodio (114 mg, 4,76 mmol, 60 % en aceite mineral) y se agitó a r.t. durante 22 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La mezcla combinada de los extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO<2>(gradiente 100:0 - 90:10, Heptano-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (708 mg, 47% ) como polvo blanco.
[0185]Método A: LC-MS m/z = 277,85 [M H]+; RT = 1,39 min.
Paso 2 : Síntesis de 5-cloro-6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ona
[0186]
(EV-AQ0263-001)
[0187]Se disolvió 7-(benciloxi)-5-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina (EV-AQ0259-002, 708 mg, 2,24 mmol) en una mezcla 1:1 de HCl-TH F al 37 % acuoso (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró al vacío, lavando con THF y Et<2>O, para obtener 5-cloro-6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina-7-ona (246 mg, 58%) como polvo amarillo pálido.
[0188]Método A: LC-MS m/z = 187,80 [M H]+; RT = 0,49 min.
Intermedio 16: Síntesis de 2,4-dicloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0189]
(EV-AP2589-001)
[0190]A una solución de 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,5 g, 7,98 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C se añadió hidruro sódico (suspensión oleosa al 60%, 383 mg, 9,57 mmol) y se agitó a 0 °C hasta r.t. durante 20 min. Iodometano (0,6 ml,9,57 mmol) y se agitó a t.r. durante 3 h.
[0191]La mezcla se apagó añadiendo una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL). A continuación se añadió EtOAc dando lugar a la formación de un precipitado. El precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (x2). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (1,65 g, 97,2%) como polvo amarillo.
[0192]Método A: LC-MS m/z = 201,90, 203,90 [M H]+; RT = 1,21 min.
Ejemplos 78-88
[0193]Los Ejemplos 78-88 de la Tabla 7 se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 57 partiendo de la dicloropirimidina correspondiente o del intermedio especificado y acoplando el ácido intermedio con la amina apropiada utilizando las condiciones de acoplamiento especificadas.
Ejemplo de preparación 5
[0194]
Intermedio 17: Preparación de 2-hidrazinil-3H,4H,5H,6H,7H-cidopenta[d]pirimidin-4-ona (EV-AQ7134-001)
[0195]
Paso 1: Síntesis de 2-sulfanilideno-1H,2H,3H,4H,SH,6H,7H-cidopenta[d]pirimidin-4-ona
[0196]
(EV-AQ7131-001)
[0197]A una solución de 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (17,83 mL, 143,65 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se añadió tiourea (16,4 g, 215,47 mmol) seguida de DBU (25,73 mL, 172,38 mmol) y se agitó a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en agua. La solución se acidificó a pH3/4 utilizando solución de HCl 5M aq y el precipitado resultante se recogió y se secó al vacío tras lavarlo con agua y éter dietílico. El sólido se secó de nuevo a 40 °C al vacío durante la noche para obtener el compuesto del título (17,81 g, 73,7%) como polvo beige.
[0198]Método A: LC-MS: m/z = 168,9 (M+H)+, RT = 0,2 - 0,45 min
Paso 2: Síntesis de 2-(metilsulfanil)-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina-4-ona
[0199]
(EV-AQ7133-001)
[0200]A una suspensión de 2-sulfanilideno-1H,2H,3H,4H,SH,6H,7H-cidopenta[d]pirimidin-4-ona (EV-AS7131-001, 17,81 g, 105,88 mmol) en agua (100 mL) se añadió NaOH (4,66 g, 116,46 mmol) seguido de la adición gota a gota de yodometano (7,25 mL, 116,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, después se enfrió a 5 °C y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío. El sólido se lavó con agua helada (50 mL) agua y éter dietílico (50 mL) y se secó de nuevo al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título (17,78 g, 89,4%) como polvo blanquecino.
[0201]Método A: LC-MS: m/z = 182,9 (M+H)+; RT = 0,89 min.
Paso 3: Síntesis de 2-hidrocinil-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ona
[0202]
(EV-AQ7134-001)
[0203]A una solución de 2-(metilsulfanil)-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ona (EV-AQ7133-001, 17,78 g, 97,56 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió hidrato de hidracina (23,73 mL, 487,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 24 h y después a 85 °C durante 7 h más. La mezcla de reacción enfriada se filtró y se lavó con EtOH (15 mL) y agua (10 mL) para obtener el compuesto del título (13,1 g, 80,8%) como polvo blanco.
[0204]Método B: LC-MS: m/z = 166,9 (M+H)+, RT = 0,19 min.
Intermedio 18: Preparación del ácido 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico (Q-481, EV-AQ7139-001)
[0205]
Paso 1: Síntesis de 2-{5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-3H,4H,5H,6H,7H-cilopenta[d]pirimidina-4-ona
[0206]
(EV-A Q 713 7-001)
[0207]A una solución de 2-hidrazinil-3H,4H,5H,6H,7H-cidopenta[d]pirimidin-4-ona (EV-AQ7134-001, 19 g, 114.33 mmol) en etanol (120 mL) se añadió 2-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxobutanoato de metilo (EV-AL6988-001, 21,53 g, 125,77 mmol) seguido de ácido acético (22,91 mL, 400,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3,5 h. Después de 15 min se añadió etanol adicional (170 mL) para mantener la agitación. La mezcla de reacción se enfrió y el volumen de disolvente se redujo aproximadamente a la mitad. El precipitado resultante se recogió y se secó por filtración al vacío para obtener el compuesto del título (21,84 g, 69,6%) como un polvo beige.
[0208]Método B: LC-MS: m/z = 275,0 (M+H)+, RT = 0,98 min.
Paso 2 : Síntesis del ácido 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico (Q- 481, EV-AQ 7139-001)
[0209]
(EV-A Q 713 9-001)
[0210]El 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (EV- A Q 7137-001, 21,84 g, 79,63 mmol) se suspendió en 3:2:1 agua/THF/metanol (300 mL) y se añadió solución de NaOH 2,5M aq (191 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 3 h. Los orgánicos de la mezcla de reacción se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó con solución de HCl 5M aq y el precipitado resultante se recogió y se secó bajo filtración al vacío a 45 °C durante 5 días para obtener el compuesto del título (21,6 g, 100 %) como polvo beige.
[0211]Método C: LC-MS: m/z = 261,1 (M+H)+, RT = 1,81 min.
Intermedio 19: Preparación de clorhidrato de 6(syn)-2-metil-4-(trifluorometil)piperidina
[0212]
(EV-AQ3807-001)
[0213]Una solución de 2-metil-4-(trifluorometil)piridina (3 g, 18,62 mmol) en MeOH (100 ml) se trató con una solución de HCl 4M en dioxano (5,6 ml, 22,3 mmol) seguida de óxido de platino (iv) (253 mg, 1 ,12 mmol) y la suspensión resultante se hidrogenó en un recipiente a presión a 50 psi y r.t. durante 4 h. El catalizador se eliminó con precaución por filtración sobre Celite y el filtrado se concentróin vacuopara obtener el compuesto del título (3,7 g, 99%) como sólido blanco.
[0214]Método A: LC-MS m/z = 168,0 [M H]+; RT = 0,21 min.
Intermedio 20: Síntesis del clorhidrato de 2-metil-4-fenilpiperidina-4-ol EV-AQ7159-002 utilizado en (EV-AQ7163-003) Paso 1 : Síntesis de la formación de 4-hidroxi-2-metil-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo mediante fenilitio[0215]
(EV-AQ7159-002)
[0216]A una disolución de fenilitio (1,8M en Bu2O, 7,16 ml, 12,89 mmol) en THF (15 mL) a -78oC se añadió gota a gota 1-boc-2-metil-4-piperidinona (2,5 g, 11,72 mmol) en más THF (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se apagó vertiéndola sobre agua helada. Se añadió EtOAc (2x 25 mL) y se extrajo el producto. Los orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre S O<2>eluyendo con 0 -100 % EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (2,97 g, 73,9%) como un aceite amarillo.
[0217]Método B: LC-MS: m/z = 192,0 (M-Boc)+, RT = 1,19 min.
Paso 2 : Síntesis del clorhidrato de 2-metil-4-fenilpiperidin-4-ol
[0218]
(EV-AQ 7161-001)
[0219]A una disolución de 4-hidroxi-2-metil-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (EV-AQ7159-002, 1,5 g, 5,15 mmol) en dioxano (3 mL) se añadió HCl en dioxano (4M, 6,43 mL, 25,74) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentróin vacuose volvió a disolver en DCM y se concentró de nuevo para obtener 1,22 g (83,3%) del compuesto del título como una goma naranja.
[0220]Método B: LC-MS: m/z = 192,0 (M+H)+, RT = 0,21 min.
Intermedio 21: Síntesis de 2-(4-{3-hidroxi-3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbonil}-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina-4-ona.
[0221]
(EV-AQ7182-001)
[0222]2-(4-{3-hydroxy-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octano-8-carbonil}-5-metil-1H-pirazol-1-il)-3H,4H,5H,6H,7H-cidopenta[d]pirimidina-4-ona se preparó mediante el procedimiento descrito para el intermedio 21 (EV-AQ 7161-001) sustituyendo la 1-boc-2-metil-4-piperidinona por 3-oxo-8-azabiddo[3.2.1]odano-8-carboxilato, obteniéndose el compuesto del título (505 mg, 35 % ) como polvo blanquecino.
[0223]Método B: LC-MS: m/z = 203,9 (M+H)+, RT = 0,27 min.
Intermedio 22: Síntesis de clorhidrato de 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano EV-AQ7185-002
Paso 1: Síntesis de 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxilato de terc-butilo
[0224]
(EV-AQ7180-002)
[0225]A una solución de fenilitio (2,0M en Bu2O, 3,66 ml, 7,32 mmol) en THF (15 mL) a -78 °C se añadió gota a gota 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 6,66 mmol) en THF (5 mL). La reacción se calentó a t.r. durante 1 h y se agitó durante otra 1 h. Se retiró 1/3 de la mezcla de reacción para realizar una química análoga y el 45 Los 2/3 restantes de la mezcla de reacción se enfriaron a -78 °C y se trataron con cloruro de metanosulfonilo (1,03 mL, 13,32 mmol) seguido de trietilamina (3,06 mL, 21,97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a continuación a t.r. y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78 °C y se añadieron más cloruro de metanosulfonilo (2,06 mL, 26,64 mmol) y trietil-amina (6,12 mL, 43,94 mmol). La mezcla de reacción se calentó a continuación a t.r. y se agitó durante 3,5 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 3 20 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre S O<2>eluyendo con Heptano/EtOAc (0-100%) para obtener el compuesto del título (480 mg, 36,8%) como sólido blanquecino.
[0226]Método B: LC-MS: m/z = 229,95 (M- tBu)+, RT = 1,37 min.
Paso 2 : Síntesis del clorhidrato de 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno
[0227]
(EV-AQ7183-001)
[0228]A una solución de 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxilato de terc-butilo (EV-AQ7180-002, 97%, 480 mg, 1,63 mmol) en dioxano (3 mL) se añadió HCl en dioxano (4M, 2,04 mL, 8,16 mmol) y la mezcla se agitó a r.t. durante 4 h. La mezcla de reacción se concentróin vacuose volvió a disolver en DCM y se concentró de nuevo para obtener el compuesto del título (355 mg, 93,2%) como polvo blanquecino.
[0229]Método B: LC-MS: m/z = 186,0 (M+H)+, RT = 0,79 min.
Paso 3: Síntesis del clorhidrato de 3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
[0230]
(EV-AQ7185-002)
[0231]El clorhidrato de 3-fenil-8-azabicido[3.2.1]oct-2-eno (EV-AQ7183-001, 355 mg, 1,92 mmol) se disolvió en MeOH: EtOAc (1:1, 45 mL) y se sometió a hidrogenación en cubo H (1 mL/min, 20 bar, 60 °C, modo H2 controlado) sobre un carro de Pd/C (10 %). El procedimiento se repitió a 40 bar, 60 °C y de nuevo a 60 bar, 60 °C . La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (305 mg, 76 % ) como polvo blanquecino.
[0232]Método B: LC-MS: m/z = 188,0 (M+H)+, RT = 0,74 min.
Intermedio 23: Síntesis de cloruro de 4-metoxi-4-fenilpiperidin-1-io EV-AQ8865-001
Paso 1 : Síntesis de terc-butil-4-hidroxi-4-fenilpiperidina-1 -carboxilato
[0233]
[0234]Se añadió gota a gota una solución de 1-Boc-4-piperidinona (1 g, 5,02 mmol) en THF (5 mL) a una solución de fenilitio (1,8M en Bu2O, 3,07 mL, 5,52 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C. La reacción se calentó a t.r. y se agitó durante 4 h. La reacción se apagó vertiéndola sobre agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre SiO<2>, eluyendo con Heptano/EtOAc (gradiente 100:0 - 20:80) para obtener el compuesto del título (1,095 g, 79%) como polvo amarillo.
[0235]Método B: LC-MS: m/z = 177,9 (M-Boc)+, RT = 1 ,15 min.
Paso 2 : Síntesis de 4-metoxi-4-fenilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0236]
(EV-AQ8859-001)
[0237]A una solución agitada de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-4-fenil-piperidina-1-carboxílico (1,08 g, 3,91 mmol) en THF seco (25 mL) se añadió NaH (60% en aceite, 0,17 g, 4,30 mmol) y se agitó durante 1 h antes de añadir yoduro de metilo (0,37 mL, 5,86 mmol) y agitar durante la noche. La mezcla se volvió a tratar con NaH (60%, 0,17 g, 4,30 mmol), seguido de yoduro de metilo (0,37 mL, 5,86 mmol) y se agitó durante toda la noche. La mezcla se volvió a tratar por tercera vez con NaH (60%, 0,17 g, 4,30 mmol), seguido de yoduro de metilo (0,37 mL, 5,86 mmol) y se agitó durante 4 h. Se añadió salmuera (40 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2350 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se concentraronin vacuoy se purificó por cromatografía, eluyendo con Heptano/EtOAc (gradiente 100:0 -85:15) para obtener el compuesto del título (610 mg, 54 % ) como polvo blanquecino.
[0238]Método B: LC-MS: m/z = 192,02 (M-Boc)+, RT = 1,30 min.
Paso 3: Síntesis del cloruro de 4-metoxi-4-fenilpiperidin-1-io
[0239]
(EV-AQ8862-001)
[0240]Se disolvió 4-metoxi-4-fenilpiperidina-1-carboxilato (603 mg, 2,07 mmol) en HCl en dioxano (4M, 6 mL, 24,0 mmol) y se agitó a t.r. durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se trituró con éter para obtener el compuesto del título (391 mg, 83%) como polvo incoloro.
[0241]Método B: LC-MS: m/z = 191,9 (M+H)+, RT = 0,64 min.
Intermedio 24: Síntesis de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi) piperidina Paso 1: Síntesis de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina[0242]
(EV-AQ7197-001)
[0243]A una solución de 2,2,2-trifluoroetanol (0,96 mL, 13,33 mmol) y NaH (60% en aceite, 533,26 mg, 13,33 mmol) se añadió clorhidrato de 4-cloropiridina (1 g, 6,67 mmol) en DMSO anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C hasta r.t. durante toda la noche. Se añadió agua (10 mL) y el producto se extrajo con DCM (2 350 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron en vacuo para obtener el compuesto del título (510 mg, 38,9%) como una goma de color canela.
[0244]Método B: LC-MS: m/z = 178,0 (M+H)+, RT = 0,31 min.
Paso 2: Síntesis de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi) piperidina
[0245]
(EV-AS3700-001)
[0246]Se disolvió 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (EV-AQ7197-001, 510 mg, 2,88 mmol) en EtOH: ácido acético (3:1, 60 mL) y se sometió a hidrogenación en cubo H (1 ml/min, 90 bar, 80 °C) sobre un carro de Rh/C al 5 % . La mezcla de reacción se concentróin vacuopara obtener el compuesto del título (104 mg, 11 ,9 % ) como una goma color canela.
[0247]Método B: LC-MS: m/z = 184,0 (M+H)+, RT = 0,21-0,33 min.
Intermedio 25: Síntesis de clorhidrato de (syn)-4-metil-2-(trifluorometil)piperidina
[0248]
(EV-AQ8830-001)
[0249]Una solución de 4-metil-2-(trifluorometil)piridina (1 g, 6,21 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con HCl (4M en dioxano, 1,9 mL), seguido de óxido de platino (iv) (85 mg, 0.37 mmol) y la suspensión resultante se hidrogenó en un recipiente a presión a 50 psi y r.t. durante 20 h. Se añadió más óxido de platino (iv) (85 mg, 0,37 mmol) junto con AcOH (10 ml) y se continuó la hidrogenación durante 20 h.
[0250]El catalizador se eliminó por filtración sobre Celite y el filtrado se evaporó al vacío, el residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título (460 mg, 36 %) como sólido blanco.
[0251]Método B: LC-MS m/z = 167,95 [M H]+; RT = 0,18 min.
Ejemplos 89-141
[0252]Los ejemplos de la tabla 8 se prepararon utilizando el método 1 haciendo reaccionar el intermedio 18 (ácido 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico) con la amina adecuada utilizando el reactivo de acoplamiento especificado.
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ı75Ejemplos 142-145
[0253] Los ejemplos de la tabla 9 se prepararon por separación quiral de los compuestos racémicos de la tabla 8. La estereoquímica se asignó arbitrariamente.
ı77Ejemplo de preparación 6 - Ciclación directa de hidracinas
[0254
Intermedio 26: Preparación de metil-2-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxobutanoato de metilo
[0255]
(EV-AL6988-001)
[0256] El 3-oxobutanoato de metilo (40 g, 0,34 mol) y la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (54,92 mL, 0,41 mol) se combinaron y se agitaron a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite resultante se secó durante 24 h al vacío para obtener el compuesto del título (56,53 g, 86,3%) como un sólido rojo oscuro.
[0257] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87,62 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,24 -2,96 (m, 3H), 2,90 -2,58 (m, 3H), 2,13 (s, 3H). Intermedio 27: Preparación de 2-[(dimetilamino)metilideno]-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)butano-1,3-diona (EV-AP2538-001)
[0258]
Paso 1: Síntesis de 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)butano-1,3-diona
[0259]
(EV-AP2535-001)
[0260]A una solución de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (10,0 mL, 78,83 mmol) en tolueno (80 mL) se añadió 3-oxobutanoato de metilo (12,76 mL, 118,25 mmol) y trietilamina (13,19 mL, 94,6 mmol) y se agitó a 105 °C durante 15,5 horas. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción enfriada y se extrajo la fase orgánica. Los orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre SO<2>, eluyendo con 0-100% EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (12,8 g, 70,2%) como aceite amarillo viscoso.
[0261]Método A: LC-MS: m/z = 218,0 (M+H)+; RT = 1,03 min.
Paso 2: Síntesis de 2-[(dimetilamino)metilideno]-1 -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)butano-1,3-diona
[0262]
(EV-AP2538-001)
[0263]Se combinaron 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)butano-1,3-diona (EV-AP2535-001, 2 g, 9,21 mmol) y 1,1-dimetoxi- N,N-dimetilmetanamina (1,47 mL, 11,1 mmol) y se agitó a 80 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (2,51 g, 96,1%) como polvo beige.
[0264]Método A: LC-MS: m/z = 273,0 (M+H)+; RT = 0,99 min.
Intermedio 28: Preparación de (2E)-2-[(dimetilamino)metilideno]-1-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]butano-1,3-di-uno (EV-AP2553-001)
[0265]
[0266]El compuesto del título se preparó de forma análoga al intermedio EV-AP2535-001 empezando con clorhidrato de 4- trifluorometilpiperidina (10,5 g, 55,4 mm) para obtener el compuesto del título (13,4 g, 87%) como un polvo naranja oscuro.
[0267]Método A: LC-MS: m/z = 293,0 (M+H); RT = 0,97 min.
Intermedio 29: Preparación de 1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-(trifluorometil)piperidina (EV-AQ8818-001)
[0268]
EV-AQ8818-001)
[0269]A una solución agitada de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 g, 8,92 mmol) y DIPEA (5,4 mL, 31,2 mmol) en THF (15 mL) se añadió T3P (50% en EtOAc, 10,5 mL, 17,8 mmol) y se agitó a t.r. durante 5 min. A continuación se añadió clorhidrato de 4-(trifluorometil)piperidina (2,03 g, 10,7 mmol) y la solución se agitó a t.r. durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se particionó entre DCM (30 mL) y solución saturada de NaHCO<3>(40 mL) y la fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>y el disolvente se eliminó en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre SiO<2>MeOH/DCM (gradiente 100:0 - 90:10) para obtener el compuesto del título (673 mg, 61%) como polvo amarillo.
[0270]Método A: LC-MS m/z = 248,0 [M H]+; RT = 0,98 min.
Intermedio 30: Preparación de la síntesis de 6-cloro-2-hidrazinil-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Paso 1: Síntesis de metil 1H,2H,3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
[0271]
(EV-AP2346-001)
[0272]Una mezcla de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (3,5 g, 22,3 mmol) y urea (8,75 mL, 144,7 mmol) se calentó a 180 °C durante 5 h. La mezcla se enfrió a ~90 °C y se añadió agua (40 mL). La mezcla se agitó a r.t. durante una noche y el precipitado resultante se aisló por filtración para obtener el compuesto del título (3,66 mg, 98%) como polvo blanquecino.
[0273]Método A: LC-MS m/z = 214,0 [M H]+; RT = 0,79 min.
Paso 2: Síntesis de 6-nitro-1H,2H,3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona
[0274]
(EV-AP2349-001)
[0275]La 1H,2H,3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona (EV-AP2346-001, 3,65 g, 21,7 mmol) se añadió en porciones a una solución agitada de HNO<3>fumante (12 mL) y H<2>SO<4>(95%, 12 mL) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se calentó a t.r. y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1,28 g, 28%) en forma de una solución de polvo color naranja.
[0276]Método A: LC-MS m/z = 214,0 [M H]+; RT = 0,79 min.
Paso 3: Síntesis de 2,4,6-tridorotieno[3,2-d]pirimidina
[0277]
(EV-AP2352-001)
[0278]Una suspensión agitada de 6-nitro-1H,2H,3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona (EV-AP2349-001, 1,2 g, 21,7 mmol) en dicloruro fenilfosfónico (5 mL, 35,3 mmol) se agitó a 180 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a -100 °C y se transfirió lentamente a hielo/agua (40 mL) agitado enérgicamente. La suspensión resultante se agitó a t.r. durante 30 min y se extrajo con DCM (2340 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, concentradoin vacuo,y purificado mediante cromatografía sobre S O<2>(0:100-10:90 MeOH-DCM) seguida de otra cromatografía sobre S O<2>(0:100-50:50 EtOAc-heptano) para obtener el compuesto del título (752 mg, 55 % ) como polvo incoloro.
[0279]Método A: LC-M S m/z = 240,7 [M H]+; RT = 1,43 min.
Paso 4: Síntesis de 2,6-dicloro-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-4-ona
[0280]
(EV-AP2354-001)
[0281]A una disolución agitada de 2,4,6-triclorotieno[3,2-d]pirimidina (EV-AP2352-001,749 mg, 3,13 mmol) en THF (12 mL) se añadió disolución de NaOH 1M aq (16 mL, 16 mmol) y se agitó a t.r. durante la noche. La solución se acidificó a pH ~5 con solución de HCl 5M aq y el precipitado resultante se aisló por filtración para obtener el compuesto del título (400 mg, 58%) como polvo incoloro.
[0282]Método A: LC-M S m/z = 220,8 [M H]+; RT = 1,02 min.
Paso 5: Síntesis de 6-cloro-2-hidrazinil-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-4-ona
[0283]
(EV-AP2359-001)
[0284]A una solución agitada de 2,6-dicloro-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (EV-AP2354-001, 361 mg, 1,63 mmol) en etanol (5 mL) se añadió hidrato de hidracina (199 mL, 4,08 mmol) y se agitó a 80 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, el precipitado se recogió por filtración y el sólido se lavó con agua para obtener el compuesto del título (247 mg, 70 %) como polvo amarillo.
[0285]Método A: LC-M S m/z = 216,9 [M H]+; RT = 0,74 min.
Intermedio 31: Preparación de 5-cloro-2-hidrazinil-3,4-dihidropirimidina-4-ona
Paso 1 : Síntesis de 5-cloro-2-hidrazinil-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0286]
(EV-AP2350-001)
[0287]A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (5,00 g, 27,3 mmol) en THF (12 mL) se añadió NaOH 1M aq (35,4 mL, 35,4 mmol) y se agitó a t.r. durante 3 días. La solución se acidificó a pH ~5 con HCl 5M aq y se extrajo con d C m (2 x 40 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraronin vacuoy se trituraron con 1:4 DCM-heptano para obtener el compuesto del título (2,33 g, 52 % ) como polvo naranja.
[0288]Método A: LC-MS m/z = 164,8 [M H]+; RT = 0,38 min.
Paso 2 : Síntesis de 5-cloro-2-hidrazinil-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0289]
(EV-AP2357-001)
[0290]A una solución de 2,5-dicloro-3,4-dihidropirimidin-4-ona (EV-AP2350-001, 200 mg, 1,21 mmol) en etanol (3 mL) se añadió hidrato de hidracina (148 mL, 3,03 mmol) y se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.r. y el precipitado resultante se aisló por filtración para obtener el compuesto del título (88 mg, 45% ) como polvo blanquecino.
[0291]Método A: LC-MS m/z = 160,9 [M H]+; RT = 0,17 min.
Intermedio 32: Preparación de 5-terc-butil-2-hidrazinil-3,4-dihidropirimidina-4-ona
Paso 1 : Síntesis del 2-formil-3,3-dimetilbutanoato de etilo.
[0292]
(EV-AO7549-002)
[0293]A una solución de 3,3-dimetilbutanoato de etilo (5,814 ml, 34,67 mmol) y formiato de etilo (8,366 ml, 104,01 mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió TiCl4 (52,01 ml, 52,01 mmol) y Et3N (11,61 mL, 83,21 mmol) y se agitó a 0 °C -t.r. durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, que se extrajo con DCM (2350 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna (100:0 - 0:100 Heptano-EtOAc) para obtener el compuesto del título (2,72 mg, 42% ) como un aceite anaranjado de flujo libre.
[0294]1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 89,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 2H), 3,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H).
Paso 2 : Síntesis de 5-terc-butil-2-(metilsulfanil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidina-4-ona
[0295]
(EV-A07576-001)
[0296]A una solución de 2-formil-3,3-dimetilbutanoato de etilo (EV-AO7549-002, 92%, 100 mg, 0,534 mmol) en agua (2 ml) se añadió una solución de NaOH 1M acuosa (534 ml, 0,534 mmol) y tiourea (122 mg, 1,603 mmol) y se agitó a 100 °C. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con una solución de HCl 1M acuosa para obtener un precipitado blanco.603 mmol) y se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a r.t. y se acidificó a pH 2-3 utilizando solución de HCl 1M aq para obtener un precipitado blanco. La mezcla de reacción se filtró, lavando con MeCN, para obtener el compuesto del título (72 mg, 73%) como un precipitado perlado de sólido blanco.
[0297]Método A: LC-MS m/z = 184,9 [M H]+; RT = 0,93 min.
Paso 3: Síntesis de 3,6-dimetil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidina-4-ona
[0298]
(EV-A07579-001)
[0299]Al agua (20 ml) se añadió NaOH (97%, 286 mg, 6,925 mmol). Una vez disuelto el hidróxido sódico, se añadió 5-terc-butil-2-sulfanilideno-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-4-ona (EV-A07576-001, 1,16 g, 6,295 mmol) y se agitó la mezcla hasta que se disolvió. Se añadió gota a gota yodometano (435 ml, 6,925 mmol) y la mezcla se agitó a t.r. durante toda la noche. El sólido se filtró y se lavó con agua helada (2310 ml) para obtener el compuesto del título (686 mg, 54%) como un sólido blanquecino.
[0300]Método A: LC-MS m/z = 198,9 [M H]+; RT = 1,09 min.
Paso 4: Síntesis de 5-terc-butil-2-hidrazinil-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0301]
(EV-A07581-001)
[0302]A una solución de 5-terc-butil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidina-4-ona (EV-A07579-001,600 mg, 3,026 mmol) en piridina (5 ml) se añadió hidrato de hidrazina (1,47 ml, 30,26 mmol) y se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se trituró con Et<2>O para obtener el compuesto del título (331 mg, 60%) como un polvo blanquecino.
[0303]Método A: LC-MS m/z = 183,0 [M H]+; RT = 0,40 min.
Intermedio 33: Preparación de 2-hidrazinil-6-(trifluorometil)-3,4-dihidropirimidina-4-ona (EV-A07596-001)
[0304]
[0305]La 2-hidrazinil-6-(trifluorometil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona se preparó por una ruta análoga a la del intermedio 32 sustituyéndola por 2-sulfanilideno-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-4-ona, que proporcionó el compuesto del título (212 mg, 31%) como un polvo blanquecino.
[0306]Método A: LC-MS m/z = 194,9 [M H]+; RT = 0,52 min.
Intermedio 34: Preparación de 6-hidrozinil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-ona (EV-AQ7120-001)
Paso 1: Síntesis de 4-(benciloxi)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
[0307]
(EV-AQ7113-003)
[0308]A una solución de alcohol bencílico (0,19 mL, 1,85 mmol) en dioxano (3 mL) a 0 °C se añadió t-butóxido potásico (436,38 mg, 3,89 mmol) seguido de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (350 mg, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se calentó a r.t. durante 15 min y después se agitó durante 21 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo solución de NH<4>Cl sat aq (2 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre SiO<2>, eluyendo con 0-50% de EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (325 mg, 41,1%) como un sólido blanco.
[0309]Método A: LC-MS: m/z = 261,0, 262,9 (M+H)+; RT = 1,28 min.
Paso 2: Síntesis de 6-cloro-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
[0310]
(EV-AQ7115-001)
[0311]A una solución de 4-(benciloxi)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (EV-AQ7113-003, 61%, 325 mg, 0,76 mmol) en THF (2,5 mL) se añadió HCl 4M en dioxano (1,9 mL) y se agitó a velocidad r.t. durante 1,5 h. A continuación, se añadió HCl conc. HCl (2,5 mL) y la reacción se agitó durante 2 h más. El precipitado resultante se recogió y se secó por filtración al vacío para obtener el compuesto del título (128 mg, 98,7%) como polvo blanco.
[0312]Método A: LC-MS: m/z = 170,9, 172,8 (M+H)+; RT = 0,20
Paso 3: Síntesis de 6-hidrazinil-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-ona
[0313]
(EV-AQ7120-001)
[0314] [0314] A una solución de 6-doro-1H,4H,5H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (EV-AQ7115-001, 128 mg, 0,75 mmol) en etanol (2 mL) se añadió hidrato de hidracina (0,18 mL, 3,75 mmol). El recipiente de reacción se selló y la mezcla de la reacción se irradió en el microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado resultante se recogió y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (90 mg, 72,2%) como polvo blanco.
[0315] Método A: LC-MS: m/z = 166,9 (M+H)+; RT = 0,17 min.
Intermedio 35: Preparación de 2-hidrazinil-5,6-dimetil-3,4-dihidropirimidina-4-ona (EV-AP2534-001)
Paso 1: Síntesis de 5,6-dimetil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidina-4-ona
[0316]
(EV-AB8059-001)
[0317] A una suspensión de 5,6-dimetil-2-sulfanilideno-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-4-ona (2 g, 12,8 mmol) en agua (15 mL) se añadió hidróxido sódico (527,47 mg, 13,19 mmol) seguido de yodometano (1 mL, 16 mmol) y se agitó a t.r. durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título (1,67 g, 76%) como polvo blanco.
[0318] Método A: LC-MS m/z = 170,9 [M H]+; RT = 0,83 min.
Paso 2: Síntesis de 2-hidrocinil-5,6-dimetil-3,4-dihidropirimidina-4-ona
[0319]
(EV-AP2534-001)
[0320] A la 5,6-dimetil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona (EV-AB8059-001, 1 g, 5,87 mmol) se añadió hidrato de hidracina (1,43 mL, 29,37 mmol) y se agitó a 100 °C durante 1,5 h. A continuación, se dejó reposar la reacción a r.t. durante el fin de semana. Se añadió otra porción de hidrato de hidracina (1,43 mL, 29,37 mmol) y se agitó a 100 °C durante 1h. La mezcla de reacción se enfrió a t.r. y se añadió metanol helado (3 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se lavó con más metanol helado (5 mL). El sólido se secó más al vacío para obtener el compuesto del título (618 mg, 68,2%) como polvo blanco.
[0321] Método A: LC-MS m/z = 154,9 [M H]+; RT = 0,17 min.
Intermedio 36: Preparación de 5-cloro-6H,7H-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina-7-ona (EV-AQ0249-001)
[0322]
EV-AQ0249-001 se sintetizó por un método análogo al de la síntesis de EV-AQ0263-001, obteniéndose el com- binado del título (190 mg, 56%) como polvo amarillo.
[0323] Método A: LC-MS m/z = 187,85 [M H]+; RT = 0,37 min.
Intermedio 37a: Síntesis de 2-hidrocinil-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-ona
Paso 1: Síntesis de 2-cloro-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-ona.
[0324]
EV-AQ3861
[0325] A una solución de 2,4-dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (2 g, 10,6 mmol) en THF (100 ml) se añadió hidróxido de sodio (5M, 10,64 ml, 53,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 50 °C durante 4 horas.
[0326] La solución amarilla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se acidificó (pH 3-4, HCl 2M). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua seguida de éter, para obtener el compuesto del título (1,79 g, 99%) como polvo amarillo pálido tras secarse al vacío.
[0327] Método B: LC-MS m/z = 160,0 [M H]+; RT = 0,79 min.
Paso 2: Síntesis de 2-hidrocinil-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-ona
[0328]
EV-AQ3863-001
[0329] Se añadió hidrato de hidracina (43,04 ml, 0,88 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-3H,4H-pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-ona (100 mg, 0,59 mmol) en EtOH (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de calentar la suspensión a 80 °C durante 40 horas.
[0330] Se añadió más hidrato de hidracina (43,04 ml, 0,88 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 horas.
[0331] La suspensión amarilla se enfrió a 4 °C, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua fría (~0,5 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 65%) como sólido amarillo.
[0332] Método B: LC-MS m/z = 166,9 [M H]+; RT = 0,20 min.
Preparación de 2-[5-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1H-pirazol-1-yl]-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ona[0333]
Q-382 (EV-AP2544-001)
[0334]A una solución de 2-hidrazinil-3H,4H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (formada de forma análoga al Interme- diato 4) (EV-AP2372-001, 120 mg, 0.66 mmol) en etanol (3 mL) se añadió 2-[(dimetilamino)metilideno]-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)butano -1,3-diona (Intermedio 27, 90%, 199,3 mg, 0,66 mmol) seguido de ácido acético (0,13 mL, 2,31 mmol). El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 5 min y después se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre SiO<2>eluyendo con 0-10% de metanol en DCM. El material se purificó aún más por PREP-HPLC (método G) para obtener el compuesto del título (20,9 mg, 8,1%) como polvo blanquecino.
[0335]Método C: LC-MS m/z = 392,1 [M H]+; RT = 3,12 min.
Ejemplos 146-156 y 157a
[0336]Los ejemplos de la tabla 10 se sintetizaron ciclizando el intermedio de hidracina correspondiente con el intermedio 27 o el intermedio 28 mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1.
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Intermedio 37b: Síntesis de 2-formil-3-oxopropanoato de etilo EV-AQ8817-001
[0337]
(EV-AQ8817-001)
[0338]A una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 1,68 g, 42,1 mmol) en THF (20 mL) se añadió formiato de etilo (8,5 mL, 105,7 mmol). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota durante 30 min una solución de 3,3-dietoxipropanoato de etilo (4 g, 21,0 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a t.r. durante toda la noche. Se añadió HCl 2M aq (30 mL) mientras se enfriaba con hielo y la reacción se agitó a t.r. durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (2350 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (3,02 g, 99,7%) como un líquido ámbar.
[0339]1H NMR (250 MHz, Cloroformo-d) 89,13 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 - 1,28 (m, 3H).
Ejemplo 158a - Preparación de 6-met¡l-2-[5-met¡l-3-(1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3.4-dihidropirimidina-4-ona Q-432 (EV-AQ0253-002)
Paso 1: Síntesis del 3-[2-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)hidrazina-1-ilideno]butanoato de metilo
[0340]
(EV-AQ3804-001)
[0341]Una solución de 2-hidrocinil-6-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (Intermedio 1, EV-A05744-001, 826 mg, 5,89 mmol) y 3-oxobutanoato de metilo (763 ml, 7,07 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacciónse enfrió a t.r., se concentró in vacuo y se trituró con EtOH, lavando con EtOH seguido de Et<2>O, para obtener el compuesto del título (886 mg, 63%) como un sólido rosa.
[0342]Método A: LC-MS m/z = 239,00 [M H]+; RT = 0,71 min.
Paso 2: Síntesis del 3-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
[0343]
(EV-AQ3806-002)
[0344]Una disolución de 3-[2-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-il)hidrazina-1-ilideno]butanoato de metilo (EV-AQ3804-001,300 mg, 1,26 mmol) en DMF anhidra (4 ml) a 0 °C se trató gota a gota con tricloruro fosfórico (352 ml, 3.78 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo agua (1 ml), se vertió sobre hielo picado y se dejó reposar durante 30 min. La solución se neutralizó con solución de NaOH 1M aq y se con- centró al vacío. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío y se trituraron con Et<2>O para obtener 3-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin<-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (119 mg, 38%) como sólido rosa.
[0345]Método A: LC-MS m/z = 249,00 [M H]+; RT = 1,01 min.
Paso 3: Síntesis del ácido 3-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin<-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
[0346]
(EV-AQ0251-001)
[0347]A una solución de 3-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (EV-AQ3806-002, 120 mg, 0,44 mmol) en THF (3 mL) se añadió solución de NaOH 3M al acuoso (0,97 ml) y se agitó a t.r. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico y la solución acuosa se acidificó a pH 3 utilizando una solución de HCl 5M aq. Se formó un precipitado beige que se filtró lavando con H2O y Et<2>O para obtener ácido 3-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (110 mg, 95%) como polvo beige.
[0348]Método A: LC-MS m/z = 235,0 [M H]+; RT = 0,83 min.
Paso 4: Síntesis de 6-metil-2-{3-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-3,4-dihidropirimidina-4-ona[0349]
Q-432 (EV-AQ0253-002)
[0350]A una suspensión de ácido 3-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (EV-AQ0251-001, 35 mg, 0,15 mmol) en THF (2 ml) se añadió DIPEA (91 ml, 0,52 mmol), T3P (50% en EtOAc) (176 ml, 0,30 mmol) y clorhidrato de 4-(trifluorometil)piperidina (34 mg, 0,18 mmol) y se agitó a t.r. durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se redisolvió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La mezcla orgánica combinada de los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía sobre SiO<2>(gradiente 100:0 - 80:20, DCM-MeOH) para obtener 6-metil-2-{3-metil-4-[4-(trifluorometil)pipendina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-3,4-dihidropirimidina-4-ona (16 mg, 29%) como polvo blanquecino.
[0351]Método C: LC-MS m/z = 370,2 [M H]+; RT = 2,40 min.
Ejemplo de preparación 7 - Formación de productos mediante ciclización para formar pirazoles sustituidos [0352]
SINTESIS DE PRODUCTOS INTERMEDIOS
Intermedio 38: Síntesis de 2,4-didoro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0353]
(EV-AP2589-001)
[0354]A una solución de 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,5 g, 7,98 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C se añadió hidruro sódico (suspensión oleosa al 60%, 383 mg, 9,57 mmol) y se agitó a 0 °C - t.r. durante 20 min. Se añadió yodometano (0,6 ml, 9,57 mmol) y se agitó a t.r. durante 3 h. La mezcla se apagó añadiendo solución saturada de cloruro amónico (20 mL). A continuación se añadió EtOAc dando lugar a la formación de un precipitado. El precipitado se filtró y del filtrado se extrajo con EtOAc (32). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (1,65 g, 97,2%) como polvo amarillo.
[0355]Método A: LC-MS m/z = 201,90, 203,90 [M H]+; RT = 1,21
Intermedio 39: Síntesis de 5-cloro-6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ona Paso 1: Síntesis de 7-(benciloxi)-5-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina
Paso 1: Síntesis de 7-(benciloxi)-5-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina
[0356]
(EV-AQ0259-002)
[0357]A una solución de 5,7-dicloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina (980 mg, 4,76 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C se añadió alcohol bencílico (495 ml, 4,76 mmol) e hidruro de sodio (114 mg, 4,76 mmol, 60% en aceite mineral) y se agitó a r.t. durante 22 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre SO<2>(gradiente 100:0 - 90:10, Heptano-EtOAc) proporcionó el compuesto del título (708 mg, 47%) como polvo blanco.
[0358]Método A: LC-MS m/z = 277,85 [M H]+; RT = 1,39 min.
Paso 2: Síntesis de 5-cloro-6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina-7-ona
[0359]
(EV-AQ0263-001)
[0360]Se disolvió 7-(benciloxi)-5-cloro-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina (EV-AQ0259-002, 708 mg, 2,24 mmol) en una mezcla 1:1 de HCl-THF al 37% acuoso (10 mL) y se agitó a t.r. durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró al vacío, lavando con THF y Et<2>O, para obtener el compuesto del título (246 mg, 58%) como polvo amarillo pálido.
[0361]Método A: LC-MS m/z = 187,80 [M H]+; RT = 0,49 min.
Intermedio 40: Metil-2-[(dimetilamino)metilideno]-4-metil-3-oxopentanoato
[0362]
(EV-AO7531-001)
[0363]Al 4-metil-3-oxopentanoato de metilo (1,98 ml, 13,87 mmol) se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetan-amina (2,21 ml, 16,65 mmol) y la solución se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener metil-2-[(dimetilamino)metilideno]-4-metil-3-oxopentanoato (2,76 g, 95%) como un aceite naranja.
[0364]Método A: LC-MS m/z = 200,0 [M H]+; RT = 1,00
Intermedio 41: Metil-2-[(dimetilamino)metilideno]-4-metil-3-oxopentanoato
[0365]
(EV-AQ0297-001)
[0366] Al 4-metil-3-oxopentanoato de metilo (1,98 ml, 13,87 mmol) se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetan-amina (2,21 ml, 16,65 mmol) y la solución se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener metil-2-[(dimetilamino)metilideno]-4-metil-3-oxopentanoato (2,76 g, 95%) como un aceite naranja.
[0367] Método A: LC-MS m/z = 200,0 [M H]+; RT = 1,00
Ejemplos 157b, 158b y 159-180
[0368] Los compuestos de la tabla 11 se prepararon por ciclización de la hidracina intermedia con la enamina apropiada seguida de acoplamiento utilizando el reactivo especificado.
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Ejemplo de preparación 8 - Formación de intermedios mediante SNAr
[0369]
Ejemplo 181 - Preparación de 1-(1-{4-oxo-3H.4H-t¡eno[3.2-d]p¡r¡m¡d¡na-2-¡l}-1H-p¡razol-4-carbon¡l)-4-fen¡lpiperidina-4-carbonitrilo EV-AR5394-002
[0370]
Paso 1: Síntesis de 1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
[0371]
(EV-AR5386-001)
[0372] A una solución de 2-doro-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (Intermedio 9, 647 mg, 3,47 mmol) en DMF (2 ml) se añadió 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Intermedio Y, 437 mg, 3,12 mmol), carbonato de cesio (1,69 g, 5,20 mmol), L-prolina (160 mg, 1,39 mmol) y yoduro de cobre (I) (132 mg, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a 120 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadieron una solución de EDTA 0,2 M aq (20 ml) y DCM (30 ml) y la mezcla se agitó a t.r. durante toda la noche. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (559, 44%) como polvo beige.
[0373] Método B: LC-MS m/z = 290,95 [M H]+; RT = 1,02 min.
Paso 2: Síntesis del ácido 1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico. Intermedio 42
[0374]
(EV-AR5392-002)
[0375] A una solución de 1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (EV-AR5386-001, 80%, 559 mg, 1,54 mmol) en THF (5 mL) y agua (5 ml) se añadió solución acuosa 6M de NaOH (2,57 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico y la mezcla acuosa se acidificó a pH 4 utilizando solución acuosa 5M de HCl. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 3 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (307 mg, 72%) como polvo gris pálido.
[0376] Método B: LC-MS m/z = 262,95 [M H]+; RT = 0,82 min.
Paso 3: Síntesis de 1-(1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carbonil)-4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo[0377]
Q-523 (EV-AR5387-002)
[0378]A una suspensión de ácido 1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico (EV- AR5392-001, 80%, 52 mg, 0,159 mmol) en THF (2 ml) se añadió DIPEA (69 ml, 0.40 mmol), T3P (50% en EtOAc) (234 ml, 0,40 mmol) y 4-fenilpiperidin<-4-carbonitrilo (33 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a la muestra bruta se le añadió DCM (2 ml) y solución de NaHCO<3>saturada (1 ml). A continuación, la solución se pasó por un cartucho separador de fases y se concentró al vacío. La purificación mediante un cartucho SCX seguida de trituración con MeOH proporcionó el compuesto del título (31 mg, 45%) como un polvo blanquecino.
[0379]Método C: LC-MS m/z = 431,0 [M H]+; RT = 2,83 min.
Ejemplos 182-184
[0380]Los compuestos de la Tabla 12 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 181 acoplando la amina apropiada con el intermedio 42
Tabla 12
Intermedio 43: Síntesis del ácido 1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidins-2-il}-1H-pirazol-3-carboxílico
[0381]
Paso 1: Síntesis de 2-cloro-4-[(2-metoxietoxi)metoxi]tieno[3,2-d]pirimidina
[0382]
(EV-AP2543-001)
[0383]A una solución de 2-doro-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (EV-AP2531-001,750 mg, 4,02 mmol) y DIPEA (1,03 mL, 6,03 mmol) en THF (15 mL) se añadió gota a gota 1-(clorometoxi)-2-metoxietano (0,5 mL, 4,42 mmol) y se agitó a t.r. durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió EtOAc (50 mL) lavado con agua (2 x 15 mL) y solución de salmuera (15 mL). La fracción orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (1,09, 87,9%) (como mezcla de productos de alquilación N y O) como un aceite de color canela.
[0384]Método A: LC-MS: m/z = 274,9, 276,9 (M+H)+; RT = 1,03, 1,19 min, A = 52 y 37% respectivamente.
Paso 2: Síntesis de 1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxilato de etil
[0385]
(EV-AP2547-001)
[0386]A una solución de 2-cloro-4-[(2-metoxietoxi)metoxi]tieno[3,2-d]pirimidina (EV-AP2543-001, 902 mg, 3,28 mmol) en d Mf (20 mL) se añadió carbonato de cesio (1,71 g, 5,25 mmol) y 1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (506,13 mg, 3,61 mmol) y se agitó a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con 1M de solución acuosa de HCl (45 mL) y se agitó a 0 °C a t.r. durante 30 min. El precipitado resultante se filtró al vacío y se secó para obtener el compuesto del título (275 mg, 28%) como polvo marrón pálido.
[0387]Método A: LC-MS: m/z = 291,1 (M+H)+; RT = 1,12 min.
Paso 3: Síntesis del ácido 1-f 4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxílico Intermedio 43
[0388]
EV-AP2548-001)
[0389]El 1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (EV-AP2547-001, 310 mg, 1,07 mmol) se suspendió en 2:2:1 THF/agua/metanol (10 mL) y se añadió solución de NaOH 2,5M aq (2,6 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la solución acuosa acidificó a pH 4 con una solución de HCl 2M aq. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (260 mg, 91%) como polvo marrón pálido.
[0390]Método A: LC-MS: m/z = 262,9 (M+H)+; RT = 0,92 min.
Ejemplo 185 - 2-[3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonol)-1H-pirazol-1-ol]-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidina-4-uno [0391]
Q-388 (EV-AP2549-002)
[0392] A una solución de ácido 1-{4-oxo-3H,4H-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxílico (Intermedio 43) (EV-AP2548-001,80 mg, 0,31 mmol) en DMF (1,0 mL) se añadió COMU (143,71 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,13 mL, 0,76 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,04 mL, 0,34 mmol) y se agitó a t.r. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el material bruto se purificó por PREP-HPLC (método G) para obtener el compuesto del título (28,7 mg, 24,9%) como un sólido esponjoso de color amarillo pálido.
[0393] Método C: LC-MS: m/z = 378,1 (M+H)+; RT = 2,98 min.
Ejemplos 186-187
[0394] Los ejemplos de la tabla 13 se prepararon de forma análoga al ejemplo 181 acoplando el intermedio 43
Tabla 13
Ejemplo 188 - Preparación de 2-met¡l-6-[3-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡n-1H-p¡razol-1-¡n-3.4-dih¡-dropirimidina-4-ona (0-437, EV-AQ7121-003)
[0395]
Paso 1: Síntesis de 1-(2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
[0396]
(EV-AQ7119-001)
[0397]A un recipiente para microondas se añadió 6-doro-2-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (450 mg, 3,11 mmol), 1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (610,74 mg, 4,36 mmol), carbonato de cesio (1,72 g, 5,29 mmol), L-prolina (143,36 mg, 1,25 mmol) y yoduro de cobre (I) (118,57 mg, 0,62 mmol) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se desgasificó por burbujeo de gas nitrógeno durante 5 minutos y después se irradió en el microondas a 140 °C durante 4 h. Se añadió 6-cloro-2-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (150 mg, 1,04 mmol) y la reacción se irradió a 140 °C durante 1,5 h más. Se añadió EtOAc a la mezcla de reacción enfriada y la capa orgánica se lavó con salmuera (32). Los orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>, concentrado in vacuo y purificado por cromatografía sobre SiO<2>, eluyendo con 0-100% EtOAc en heptano seguido de mediante un lavado con metanol al 50% en EtOAc para obtener el compuesto del título (294 mg, 11,4%) como polvo beige.
[0398]Método A: LC-MS: m/z = 249,0 (M+H)+; RT = 1,00 min.
Paso 2: Síntesis del ácido 1-(2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-4-il)-1H-pirazol-3-carboxílico
[0399]
(EV-AQ7123-001)
[0400]El 1-(2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)-1H-pirazol-3 -carboxilato de etilo (EV-AQ7119-001, 30%, 240 mg, 0,29 mmol) se suspendió en 2:2:1 THF/agua/metanol (10 mL) y se añadió NaOH 2,5M aq (1,7 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 25 min. Los orgánicos de la mezcla de reacción se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó con una solución de HCl 2M aq y el precipitado resultante se recogió y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (55 mg, 86,1%) en forma de polvo beige:
[0401]Método A: LC-MS: m/z = 221,0 (M+H)+; RT = 0,78.
Paso 3: Síntesis de 2-metil-6- { 3-[4-(trifluorometil)piperidin-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0402]
Q-437, EV-AQ7121-003
[0403]A una solución de ácido 1-(2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (EV-AQ7123-001 75 mg, 0,34 mmol) en THF (2 mL) se añadió DIPEA (0,20 mL, 1,19 mmol) y T3P 50% en EtOAc (0,40 mL, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 10 min y se añadió 4-(trifluorometil)piperidina-1-io.HCl (77,5 mg, 0,41 mmol) antes de agitar durante 14 h más. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo bruto se particionó entre agua (1 mL) y DCM (5 mL). Se extrajo la fase orgánica, se lavó con solución saturada de NaHCO<3>(1 mL), agua (1 mL) y solución de salmuera (5 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por HPLC de preparación (método G) para obtener el compuesto del título (43,2 mg, 35,7%) como polvo blanquecino.
[0404]Método C: LC-MS: m/z = 356,2 (M+H)+; RT = 2,32 min.
Intermedio 44 Síntesis del ácido 1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico
[0405]
Paso 1: Síntesis de 2-cloro-4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina
[0406]
(EV-AP2317-001)
[0407]A una solución agitada de (4-metoxifenil)metanol (3,39 g, 3,05 mL, 24,5 mmol) en THF (40 mL) a 0 °C se añadió NaH (60% en aceite, 1,47 g, 36,8 mmol). Después de 1 h, se añadió gota a gota una solución de 2,4-dicloro-6metilpirimidina (4,0 g, 24,5 mmol) en THF (15 mL) y se agitó a 0 °C a t.r. durante toda la noche. La mezcla de reacción se apagó añadiendo solución saturada de NH<4>Cl al acuoso (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (40 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre SiO<2>, eluyente Heptano/EtOAc (gradiente 100:0 - 75:25), para obtener el compuesto del título (2,37 g, 36 %) como sólido cristalino incoloro.
[0408]Método A: LC-MS m/z = 256,0 [M H]+; RT = 1,39 min.
Paso 2: Síntesis de etil-1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxilato
[0409]
(EV-AP2331-001)
[0410]A una solución agitada de etil-1H-pirazol-5-carboxilato (0,945 g, 6,74 mmol) en THF (65 mL) a 0 °C se añadió NaH (60%, 290 mg, 7,25 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 min. A continuación se añadió 2-cloro-4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina (1,70 g, 6,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 días. La reacción enfriada se mezcla se apagó con solución acuosa saturada de NH<4>Cl (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía sobre SiO<2>, eluyendo con Heptano/EtOAc (gradiente 100:0 - 70:30) para obtener el compuesto del título (1,23 g, 52%) como polvo incoloro.
[0411]Método A: LC-MS m/z = 369,1 [M H]+; RT = 1,43 min.
Paso 3: Síntesis del etil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato
[0412]
(EV-AP2334-001)
[0413]A una solución agitada de etil-1- { 4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxilato (1,06 g, 2,73 mmol) en EtOAc (25 mL) se añadió Pd sobre carbono (10%, 100mg) y la solución se expuso a una atmósfera de H2 (g) durante toda la noche. La solución se filtró a través de celita, se lavó con EtOAc, el filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con Heptano/EtOAc (gradiente 100:0 - 20:80) para obtener el compuesto del título (400 mg, 59%) como polvo incoloro.
[0414]Método A: LC-MS m/z = 249,0 [M H]+; RT = 1,01 min.
Paso 4: Síntesis del ácido 1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-yL)-1H-pirazol-3-carboxílico
[0415]
(EV-AP2335-001)
[0416]A una solución agitada de etil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-yL)-1H-pirazol-3-carboxilato (386 mg, 1,56 mmol) en 2:1 THF/metanol (8 mL) se añadió solución acuosa 3M de NaOH (3,1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 2 h. Los orgánicos se eliminaron al vacío, el residuo se acidificó a pH 4/5 con solución acuosa 2M de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (337 mg, 98%) como polvo incoloro.
[0417]Método A: LC-MS m/z = 220,9 [M H]+; RT = 0,79 min.
Ejemplos 189-190
[0418]Los ejemplos de la tabla 14 se prepararon acoplando el intermedio 44 con la amina apropiada utilizando COMU como agente de acoplamiento.
Tabla 14
Ejemplo 191 - 7-l4-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡n-1H-p¡razol-1-¡l}-5H.6H-¡m¡dazo[1.2-c]p¡r¡m¡d¡na-5-uno [0419]
(EV-AQ8808-001)
[0421] A una solución agitada de 6-doro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-amina (1,5 g, 8,54 mmol) en dioxano (4 mL) se añadió cloroacetaldehído (50%, 1,63 mL, 12,8 mmol) y se agitó a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se filtró y se lavó con dioxano para obtener el compuesto del título (1,41 g, 70%) como polvo incoloro.
[0422] Método A: LC-MS m/z = 199,8 [M H]+; RT = 0,93 min
Paso 2: Síntesis de 7-cloro-5H,6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ona
[0423]
(EV-AQ8809-001)
[0424] A una solución agitada de clorhidrato de metil 7-cloro-5-(metilsulfanil)imidazo[1,2-c]pirimidina (EV- AQ8808-001,1,32 g, 5,59 mmol) en metanol (4 mL) se añadió solución acuosa 2M de KOH (10 mL, 20 mmol) y se agitó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió a t.r. y se acidificó a pH 5/6 utilizando solución de HCl 5M acuosa. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío para obtener el compuesto del título (704 mg, 74%) como polvo de color canela.
[0425] Método A: LC-MS m/z = 169,9 [M H]+; RT = 0,23 min
Step 3: 7-{4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-5H,6H-imidazo[1,2-c]pirimidina-5-ona
[0426]
Q-452 (EV-AQ8822-001)
[0427] A una solución agitada de 7-cloro-5H,6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ona (EV-AQ8809-001,100 mg, 0,59 mmol) y carbonato de cesio (288 mg, 0,89 mmol) en DMF (3 mL) se añadió 1-(1H-pirazol-4-carbonyL)-4-(trifluorometil)piperidina (intermedio29, EV-AQ8818-001,175 mg, 0.71 mmol) y la reacción se agitó a 70 °C durante 2 h y a 100 °C durante 3 h. Se añadieron yoduro de cobre (22 mg, 0,12 mmol) y L-prolina (27 mg, 0,24 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante toda la noche. La reacción se transfirió al microondas y se calentó a 150 °C durante 6 horas. La reacción se enfrió a t.r., se concentró in vacuo y se purificó mediante PREP-HPLC (método G) para obtener el compuesto del título (70 mg, 31%) como polvo incoloro.
[0428] Método C: LC-MS m/z = 379,2 [M H]+; RT = 2,00 min.
Ejemplo 192 - Preparación de 2-cloro-7-fluoro-3H.4H-p¡rrolor2.1-flH.2.41tr¡az¡n-4-ona
Q-525 (EV-AS3703-002)
[0429]
Paso 1: Síntesis de 2-doro-7-fluoro-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
[0430]
(EV-AS3703-002)
[0431] A una solución de 2,4-dicloro-7-fluoropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (WO2011/88045 A 1,2011) (446 mg, 2,16 mmol) en THF (20 ml) se añadió solución de NaOH 5M al acuoso (2,16 ml, 10,82 mmol) y se agitó a t.r. durante 22 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó a pH 5 utilizando solución de HCl 2M al acuoso. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, lavando con éter dietílico, para obtener el compuesto del título (283 mg, 35%) como polvo blanquecino.
[0432] Método B: LC-MS m/z = 187,9 [M H]+; RT = 0,86 min.
Paso 2: Síntesis de 7-fluoro-2- { 4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-3H,4H-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-ona
[0433]
Q-525 (EV-AS3703-002)
[0434]El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 191 utilizando 2-cloro-7-fluoro-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (140 mg, 0,75 mmol) y purificando por HPLC preparativa [método G] para dar 7-fluoro-2-{4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazoM-il}-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona uno (42 mg, 14 % ) como polvo blanquecino.
[0435]Método C: LC-MS m/z = 398,0 [M H]+; RT = 2,82 min.
Ejemplo 193 - Preparación de 2-{4-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}-3H.4H.5H.6H.7H-ciclopenta[d]p¡r¡m¡din-4-ona (0-526, EV-AR5391-002)
Paso 1: Síntesis de 2-cloro-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ona
[0436]
(EV-AR5385-002)
[0437]A una solución de 2,4-dicloro-5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina (3 g, 15,87 mmol) en THF (15 mL) se añadió solución de NaOH 6M al acuoso (10 eq, 26,45 ml) y la reacción se agitó a 50 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico. La solución acuosa resultante se acidificó a pH 4 con solución de HCl 5M aq y se extrajo con EtOAc (2 3 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (2,09 g, 75 % ) como polvo naranja pálido.
[0438]Método B: LC-MS m/z = 170,9 [M H]+; RT = 0,68 min.
Paso 2: Síntesis de 2-{ 4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il }-3H,4H, SH,6H, 7H-ciclopenta[d]pirimidina-4-ona
[0439]
(EV-AR5391-002)
[0440]A una solución de 2-cloro-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ona (EV-AR5385-002, 200 mg, 1 , 17 mmol) en<d>M<f>(2 ml) se añadió 1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-(trifluorometil)piperidina (EV-AQ8818-001, 319 mg, 1,29 mmol), carbonato de cesio (573 mg, 1,76 mmol), L-prolina (54 mg, 0,47 mmol) y yoduro de cobre (I) (45 mg, 0,23 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a 120 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y, a continuación, se añadieron una solución acuosa 0,2 M de EDTA (20 ml) y DCM (30 ml) y la mezcla se agitó a t.r. durante 4 h. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. Purificación por PR EP-H PLC (método G) proporcionó el compuesto del título (140 mg, 31 % ) como un polvo beige.
[0441]Método C: LC-MS m/z = 382,1 [M H]+; RT = 2,51 min
Ejemplo 194
[0442]El ejemplo de la tabla 15 se preparó por el procedimiento descrito en el ejemplo 192, comenzando en su lugar con 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina.
Tabla 15
Ejemplo 195 - Preparación de 2-14-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l]-1H-p¡razol-1-il}-3H.4H.5H.7H- furo[3.4-dlpirimidin-4-ona (Q-453, EV-AQ8825-001)
Paso 1: Síntesis de 2-cloro-3H,4H,5H,7H-furo[3,4-d]pirimidina-4-ona
[0443]
(EV-AQ8821-001)
[0444]A una solución agitada de 2,4-dicloro-5H,7H-furo[3,4-d]pirimidina (EV-AQ8821-001,1 g, 5,24 mmol) en THF (10 mL) se añadió solución de NaOH 1M al cuadrado (10,5 mL, 10,5 mmol) y se agitó a r.t. durante la noche. La solución se acidificó a pH 4/5 con ácido acético y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (890 mg, 99%) como polvo naranja.
[0445]1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 84,88 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 4,81 (t, J = 3,3 Hz, 2H).
Paso 2: Síntesis de 2- f 4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-3H,4H,5H,7H-furo[3,4-d]pirimidina- 4-ona[0446]
Q-453 (EV-AQ8825-001)
[0447]A una solución agitada de 7-cloro-5H,6H-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ona (EV-AQ8821-001,100 mg, 0,58 mmol) y carbonato de cesio (283 mg, 0,87 mmol) en DMF (3 mL) se añadió 1-(1H-pirazol-4-carbonyL)-4-(trifluorome-thil)piperidina (Intermedio V, EV-AQ8818-001,143 mg, 0,58 mmol) y se agitó en condiciones de microondas a 120 °C durante 5 h. La reacción se enfrió a t.r., se concentró al vacío y se purificó mediante PREP-HPLC (método G) para obtener (59 mg, 27%) como polvo incoloro.
[0448]Método C: LC-MS m/z = 382,2 [M - H]+; RT = 2,28 min
Ejemplo 196 - Preparación de 6-met¡l-2-[3-(1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-3.4-dihidropirimidina-4-ona (Q-308, EV-AN7470-001)
Paso 1: Síntesis de 4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina
[0449]
(EV-AN0086-002)
[0450]A la solución de 6-metil-2-(metilsulfanil)-3,4-dihidropirimidin-4-ona Intermedio 1 Etapa 1 (EV-A05743-001, 7 g, 44,8 mmol) en agua (50 ml) y dioxano (100 ml) se añadió NaOH (2.15 g, 53,8 mmol) seguido de 1-(clorometil)- 4-metoxibenceno (8,42 g, 53,8 mmol) y se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.r. y el precipitado resultante filtrado al vacío y purificado por cromatografía sobre SO<2>, eluyendo con Heptano/EtOAc (gradiente 100:0 -0:100) para obtener el compuesto del título (1,54 g, 11,4%) en forma de aceite.
[0451]Método A: LC-MS: m/z = 277,0 (M+H)+; RT = 1,40 min.
Paso 2: Síntesis de 2-metanosulfonil-4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina
[0452]
(EV-AO5710-002)
[0453]A una solución de 4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina (EV-AN0086-002, 1,5 g, 5,43 mmol) en<d>C<m>(15 mL) bajo nitrógeno a 0 °C se añadió mCPBA (75%, 2,50 g, 10,86 mmol) y se agitó a r.t. durante 1 h. La reacción se diluyó con cloroformo (50 mL) y se añadió más mCPBA (200mg, 0,87 mmol) y la reacción se agitó a r.t. durante 1 h más. La reacción se apagó añadiendo solución de tiosulfato sódico 0,5M aq (20 mL). La capa orgánica se extrajo y se lavó con solución saturada de NaHCO<3>(3 320 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (1,64 g , 104%) como un aceite amarillo pálido.
[0454]Método A: LC-MS: m/z = 331,1 (M+Na)+, RT = 1,23 min.
Paso 3: Síntesis de 1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina-2-il}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
[0455]
(EV-AN7465-001)
[0456]A una solución de 1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (95,44 mg, 0,68 mmol) en DMF (5 mL) a 0 °C se añadió NaH (60% en aceite, 31,13 mg, 0,78 mmol) y se agitó a 0 °C - t.r. durante 30 min. Se añadió 2- metanosulfonil-4-[(4-metoxifenil)metoxi]- 6-metilpirimidina (EV-A05710-002, 200 mg, 0,65 mmol) en DMF (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 1,5 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mL), solución de salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, y se concentró al vacío. Purificación por cromatografía sobre SO<2>eluyendo con Heptano/EtOAc (gradiente 100:0 - 0:100) para obtener el compuesto del título (154 mg, 62,5%) como un aceite claro.
[0457]Método A: LC-MS: m/z = 391,1 (M+Na)+; RT = 1,43.
Paso 4: Intermedio 46 Síntesis del ácido 1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina-2-il}-1H-pirazol-3-carboxílico[0458]
(EV-AN7466-001)
[0459]El 1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (EV-AN7466-001, 125 mg, 0,34 mmol) se suspendió en 2:2:1 THF/agua/metanol (7,5 mL) y se añadió solución de NaOH 2,5M aq (0,81 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 30 min. Los orgánicos se eliminaron al vacío y la solución acuosa se acidificó con solución de HCl 2M aq. El precipitado resultante se recogió y se secó por filtración al vacío. El filtrado después se extrajo con EtOAc (2 3 10 mL) y los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío y se combinó con el precipitado para obtener el compuesto del título (115 mg, 93,6%) como un polvo blanquecino.
[0460]Método A: LC-MS: m/z = 363,1 (M+Na)+; RT = 1,24 min.
Paso 5: Síntesis de 2-(1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina-2-il}-1H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[0461]
(EV-AN7468-001)
[0462]A una solución de ácido 1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carboxílico (EV- AN7466-001, 115 mg, 0,34 mmol) en DMF (1,5 mL) se añadió COMU (159,18 mg, 0,37 mmol), DIPEA (0,14 mL, 0,84 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,05 mL, 0,37 mmol) y se agitó a t.r. durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO<3>(5 mL), solución de salmuera (5 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre SO<2>, eluyendo con Heptano/EtOAc (gradiente 100:0 - 0:100), proporcionó el compuesto del título (119 mg, 70,4%) como una goma opaca.
[0463]Método A: LC-MS: m/z = 456,0 (M+H)+; RT = 1,52 min.
Paso 6: Síntesis de 6-metil-2-[3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1H-pirazol-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-uno[0464]
Q-308, EV-AN7470-001
[0465]A una solución de 2-(1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidin-2-il}-1H-pirazol-3-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (EV-AN7468-001, 89 mg, 0,2 mmol) en DCM (2 mL) se añadió T<f>A (0,16 mL).2 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (0,16 mL) y se agitó a t.r. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se volvió a disolver en DCM y se lavó con solución saturada de NaHCO<3>, secado sobre Na<2>SO<4>y concentrado al vacío. Purificación por PREP-HPLC (método G) seguido de una base libre con solución saturada de NaHCO<3>se obtuvo el compuesto del título (35,7 mg, 54,5%) como un sólido blanquecino.
[0466]Método A: LC-MS: m/z = 336,1 (M+H)+; RT = 2,50.
Ejemplos 197-198
[0467]Los ejemplos de la tabla 16 se realizaron de forma análoga al ejemplo 197 acoplando el intermedio 46 con la amina apropiada seguida de desprotección.
rop r m n- -ona - , - -[0468]
Etapa 1: Síntesis de etil-1- { 4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina-2-il}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxi- late[0469]
(EV-AO7559-002)
[0470]A una solución de 2-metanosulfonil-4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina (Ejemplo 196 Paso 2, 500 mg, 1,622 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C se añadió NaH (60% en aceite) (60%, 78 mg, 1.946 mmol) y después 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (275 mg, 1,784 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 2 h. La mezcla de la reacción se apagó añadiendo agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3320 mL). La mezcla orgánica combinada de los extractos se lavó con agua (2 x 10 mL), solución de salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre SiO<2>(gradiente 100:0 - 0:100, Heptano-EtOAc), para obtener el compuesto del título (406 mg, 65%) como un aceite incoloro.
[0471]Método A: LC-MS m/z = 383,1 [M H]+; RT = 1,45 min.
Paso 2: Síntesis del ácido 1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidin-2-il}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
[0472]
(EV-A07561-001)
[0473]A una solución de etil 1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidin-2-il}-5-metil-1H-pirazol-3-car-boxilato (EV-AO7559-002, 406 mg, 1,062 mmol) en 2:2:1 THF/agua/metanol (25 mL) se añadió NaOH acuoso 2,5M (2,55 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.r. durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se acidificó con solución de HCl 2M acuosa hasta pH 6 para obtener un precipitado blanco que se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (340 mg, 90%) como polvo blanco.
[0474]Método A: LC-MS m/z = 377,0 [M H]+; RT = 1,26 min.
Paso 3: Síntesis de 2-(1-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-metilpirimidina-2-il}-5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[0475]
(EV-AO7563-002)
[0476]A una solución agitada de ácido 5-metil-1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (EV-A07561-001, 150 mg, 0.423 mmol) en DMF (2 ml) se añadieron COMU (199 mg, 0,466 mmol), DIPEA (181 |jl, 1,058 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (59 ml, 0,466 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.r. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la DMF y el residuo bruto se redisolvió en agua (50 ml). La mezcla de reacción se apagó mediante adición de solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) extraída con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía sobre SiO<2>(gradiente 100:0 -0:100, Heptano-EtOAc) para obtener el compuesto del título (152 mg, 61%) como un aceite viscoso amarillo.
[0477]Método A: LC-MS m/z = 470,2 [M H]+; RT = 1,51 min.
Paso 4: Síntesis de 6-metil-2-[5-metil-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1H-pirazol-1-il]-3,4-dihidropirimidin-4-ona
[0478]
Q-365 (EV-AO7568-002)
[0479]2-(1-{4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-6-methylpyrimidin-2-yl}-5-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (EV-AO7563-002, 80%, 152 mg, 0,259 mmol) se disolvió en MeOH (10 mL) y se sometió a condiciones de H-cubo (1 ml/min, 1 bar, 50 °C, modo H2 completo) sobre un cartucho de Pd/C (10%) cat. A continuación, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por trituración usando MeCN para obtener el compuesto del título (61 mg, 67%) como polvo blanco.
[0480]Método C: LC-MS m/z = 350,2 [M H]+; RT = 2,81 min
Ejemplo 201 - Síntesis de 6-metil-2-[5-metil-3-(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1H-pirazol-1-in- 3.4-dihidropirimidin-4-ona
[0481]
Q-366 (EV-AO7569-002)
[0482]El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo 200 utilizando 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo en lugar de 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo.
[0483]Método C: LC-MS m/z = 350,2 [M H]+; RT = 2,81 min.
Ejemplo 203 - Preparación de 2-[4-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l]-1H-p¡razol-1-¡l]-3H.4H-p¡rrolo[2.1-f1[1.2.4]triazin-4-ona(Q-467. EV-AQ3851-002)
Paso 1: Síntesis de 2-metanosulfonil-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
[0484]
(EV-AQ3847-001)
[0485]A la 2-(metilsulfanil)-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-ona (900 mg, 4,97 mmol) en AcOH (18 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (35%, 8,7 ml, 0,1 mol) y la suspensión resultante se agitó a.t. durante 39 h, tiempo durante el cual la suspensión se disolvió y se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua seguido de éter para obtener el compuesto del título (950 mg, 88%) como un sólido blanco.
[0486]Método B: LC-MS m/z = 213,9 [M H]+; RT = 0,73 min.
Paso 2: Síntesis de 2-{4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-uno[0487]
(EV-AQ3851-002)
[0488]Se añadió 1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-(trifluorometil)piperidina (EV-AQ3840-001, 243,49 mg, 0,98 mmol) a una solución de 2-metanosulfonil-3H,4H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (200 mg, 0,94 mmol) y carbonato de cesio (458,44 mg, 1,41 mmol) en DMF (4 ml) y se agitó en condiciones de microondas a 175 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se redisolvió en agua y se extrajo con EtOAc (32). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO<4>y se concentró al vacío para obtener una goma clara. La purificación por PREP-HPLC proporcionó el compuesto del título (37 mg, 10%) como un sólido blanco. Mientras tanto, un sólido había precipitado del acuoso, el sólido se recogió mediante filtración al vacío, se lavó con agua seguida de éter y se secó al vacío durante la noche para obtener otro lote del compuesto del título (113 mg, 32%) como sólido blanco.
[0489]Método C: LC-MS m/z = 380,0 [M H]+; RT = 2,66 min.
Ejemplo 210 - Preparación de 4-met¡l-6-{5-met¡l-4-r4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l1-1H-p¡razol-1-¡l1-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-2-ona (0-439. EV-AQ8815-001) y
Ejemplo 211 - 4-met¡l-6-f3-met¡l-4-r4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡ll-1H-p¡razol-1-¡ll-1.2-d¡h¡dro- piridina-2-ona (Q-440, EV-AQ8815-002)
Paso 1: Síntesis de 6-doro-2-hidrazinilideno-4-metil-1,2-dihidropiridina
[0490]
(EV-AQ8803-001)
[0491]La 2,6-didoro-4-metilpiridina (102 mg, 0,63 mmol) se calentó a ~110 °C en hidrato de hidracina (1 mL) durante 3 horas. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió agua (3 mL). El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua helada para obtener 6-cloro-2-hidrazinilideno-4-metil-1,2-dihidropiridina (32 mg, 32%) como polvo amarillo pálido.
[0492]LC-MS m/z = 157,9 [M H]+; RT = 0,42 min.
Paso 2: Síntesis de 2-cloro-4-metil-6-{ 5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}pirid- ine y 2 - cloro -4 - metil - 6 - {3 - metil - 4 - [4 - (trifluorometil)piperidina -1 - carbonil] - 1H - pirazol -1 - il}piridina.
[0493]
(EV-AQ8810-001)
[0494]A una solución agitada de (2E)-2-[(dimetilamino)metilideno]-1-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]butano-1,3-di- uno (EV-AP2353-001, 927 mg, 3,17 mmol) en EtOH (7 mL) y AcOH (635 mL 11,1 mmol) se añadió 2-cloro-6-hidrazinil-4-metilpiridina (500 mg, 3,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío, el residuo resultante se particionó entre DCM (50 mL) y sat. NaHCO<3>(60 mL), la fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL) y las fracciones orgánicas combinadas hay secado (MgSO<4>) y concentrado al vacío para obtener 2-cloro-4-metil-6-{5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}piridina (1,08 g, 88%, mezcla de regioisómeros) como polvo amarillo.
[0495]LC-MS m/z = 387,1 [M H]+; RT = 1,41-1,43 min.
Paso 3: Síntesis de 2-(benciloxi)-4-metil-6-{5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1- yl}piridina y 2 -(benciloxi) - 4 - metil - 6 - {3 - metil - 4 - [4 - (trifluorometil)piperidin-1 - carbonil] - 1H - pirazol
[0496]
(EV-AQ8813-001)
[0497]A una solución agitada de 2-doro-4-metil-6-{5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol- 1-il}piridina (1,08 g, 2,79 mmol) (mezcla bruta de que contiene regioisómeros) en dioxano (15 mL) se añadió fenil-metanol (0,32 mL, 3,07 mmol), seguido de t-BuOK (345 mg, 3,07 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante la noche. Se añadieron otros 1,1 equivalentes de t-BuOK (345 mg, 3,07 mmol) y fenilmetanol (0,32 mL, 3,07 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante otras 3 horas. Se añadió NH<4>Cl saturado (50 mL) a la solución enfriada y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL), las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, el disolvente eliminado in vacuo y el residuo resultante purificado mediante cromatografía sobre SiO<2>eluyendo con 0:100-100:0 EtOAc-heptano) para obtener los compuestos del título (593 mg, 82%, mezcla de isómeros) como polvo blanquecino.
[0498]LC-MS m/z = 459,2 [M H]+; RT = 1,56-1,60 min.
Paso 4: Síntesis de 4-metil-6-{5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona y 4 -metil-6-{3-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-1,2-dihidropiridina-2-uno
[0499]
Q-439 (EV-AQ8815-001)
[0500]
Q-440 (EV-AQ8815-002)
[0501] A una solución agitada de 2-(benciloxi)-4-metil-6-{5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidin-1-carbonil]-1H- pirazol-1-il}piridina (530 mg, 1,16 mmol, como mezcla de regioisómeros) en EtOAc (25 mL) se añadió Pd sobre carbono (10%, 100 mg) y la solución se expuso a una atmósfera de H2 (g) durante la noche. La solución se filtró a través de celita lavando con EtOAc, el filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante PREP-HPLC (método G) para obtener 4-methil-6-{5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-1,2-dihidropiridina-2-ona (42 mg, 10%) como polvo amarillo y 4-metil-6-{3-metil-4-[4-(trifluorometilL)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (118 mg, 28%) como polvo amarillo.
[0502] LC-MS m/z = 369,1 [M H]+; RT = 3,46 min.
Q-440 (EV-AQ8815-002)
[0503] LC-MS m/z = 369,1 [M H]+; RT = 3,67 min
Ejemplo 212 - Preparación de 4-met¡l-6-l4-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡n-1H-p¡razol-1-¡l}-1,2-dihidrodridina-2-ona, 0-460, EV-AQ7135-001
[0504]
(EV-AQ7135-001)
Paso 1: Síntesis de 2-doro-4-metil-6-{4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}piridina
[0505]
(EV-AQ7130-001)
[0506]A una solución de 1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-(trifluorometil)piperidina (EV-AQ8818-001, 91,55 mg, 0,37 mmol) y carbonato de cesio (150,83 mg, 0,46 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 2,6-dicloro-4-metilpiridina (50 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante<6>h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera (32), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre SO<2>eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (45 mg, 39,1%) como polvo blanquecino.
[0507]Método A: LC-MS: m/z = 373,1 (M+H)+; RT = 1,43 min.
Paso 2: Síntesis de 2-(benciloxi)-4-metil-6- { 4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}piridina
[0508]
(EV-AQ7129-002)
[0509]A una solución de 2-cloro-4-metil-6-{4-[4-(trifluorometil)piperidin-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}piridina (EV- AQ7130-001,45 mg, 0,12 mmol) en dioxano (2 mL) se añadió alcohol bencílico (0,01 mL, 0,13 mmol) y tert-butóxido (14,9 mg, 0,13 mmol) y la solución se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre SiO<2>eluyendo con 0-100% EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (72 mg, 33,5%).
[0510]Método A: LC-MS: m/z = 445,1 (M+H)+; RT = 1,60 min.
Paso 3: Síntesis de 4-metil-6- { 4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona, Q-460, EV-AQ7135-001
[0511]Se añadió Pd sobre carbono (10%, 17 mg) a una solución agitada de 2-(benciloxi)-4-metil-6-{4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}piridina (EV-AQ7129-002, 72 mg, 0,16 mmol) en etanol (5,0 mL) y la solución se agitó bajo una atmósfera de H<2>durante toda la noche. Se añadió más Pd sobre carbono (10%, 17 mg) a la reacción y se continuó la agitación bajo una atmósfera de H<2>durante otras 5 h. La solución se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por Prep-HPLC (método G) para obtener el compuesto del título (8,2 mg, 14,3%) como polvo blanquecino.
[0512]Método C: LC-MS: m/z = 355,2 (M+H)+; RT = 2,84 min.
Ejemplo 213 - Preparación de 6-f5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonin-1H-pirazol-1-ilM-(trif-luorometil)- 1,2-dihidropiridin-2-ona.
[0513]
(EV-AQ7151-002)
Paso 1: Síntesis de 2-cloro-6-hidrazinil-4-(trifluorometil)piridina
[0514]
(EV-AQ7141-001)
[0515]Se añadió hidrato de hidracina (0,05 mL, 0,93 mmol) a una suspensión de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina (100 mg, 0,46 mmol) en etanol (2 mL) y se selló el recipiente de reacción y se calentó a 40 °C durante 1,5 h y después a 70 °C durante otras 5,5 h.
[0516]La solución se concentró y el sólido resultante se trituró con agua para obtener el compuesto del título (70 mg, 51,5%) como un sólido marrón pálido.
[0517]Método B: LC-MS: m/z = 211,9 (M+H)+; RT = 0,91 min.
Paso 2: Síntesis de 1-[6-cloro-4-(trifluorometil)piridina-2-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
[0518]
(EV-AQ7144-001)
[0519]A una disolución de 2-doro-6-hidrazinil-4-(trifluorometil)piridina (EV-AQ7141-001, 770 mg, 3,64 mmol) y 2-[(dimetilamino)metilideno]-3-oxobutanoato de metilo (90%, 934,57 mg, 4,91 mmol) en etanol (22 mL) se añadió ácido acético (0,729 mL, 12.74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 5 min y después se calentó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre SO<2>eluyendo con 0-100% EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (1,04 g, 88,5%) como polvo blanco.
[0520]Método B: LC-MS: m/z = 320,0 (M+H)+; RT = 1,35 min.
Paso 3: Síntesis de 1-[6-(benciloxi)-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
[0521]
(EV-AQ7147-001)
[0522]A una solución de 1-[6-cloro-4-(trifluorometil)piridina-2-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (EV-AQ7144-001, 600 mg, 1,88 mmol) en dioxano (10 mL) se añadió alcohol bencílico (0,21 mL, 2,06 mmol) y potasio terc-butóxido (231,68 mg, 2,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre SO<2>eluyendo con 0-50% de EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (629 mg,48%) (mezcla con el éster bencílico) de como un aceite claro.
[0523]Método B: LC-MS: m/z = 392,1 (M+H)+; RT = 1,39 min.
Paso 3: Síntesis del ácido 5-metil-1-[6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico
[0524]
(EV-AQ7149-003)
[0525]Se añadió Pd sobre carbono (10%,<86>mg) a una solución agitada de 1-[6-(benciloxi)-4-(trifluorometil)piridin- 2-il]-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (EV-AQ7147-001, (mezcla con el éster bencílico) (629 mg, 1,61 mmol)) en acetato de etilo (15,0 mL) y se agitó la solución bajo una atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía sobre SÍO<2>Eluyendo con 0- 100% EtOAc en heptano para obtener el compuesto del título (107 mg, 21,6%) como un polvo blanquecino.
[0526]Método B: LC-MS: m/z = 287,9 (M+H)+; RT = 1,01
Paso 4: Síntesis de 6-{5-metil-4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridina-2-ona, Q-466, EV-AQ7151-002
[0527]A una solución de ácido 5-metil-1-[6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (200 mg, 0,70 mmol) en THF (6,0 mL) se añadió DIPEA (0,417 mL, 2,44 mmol) y T3P al 50% en EtOAc (0,821 ml, 1,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 10 min y se añadió 4-(trifluorometil)piperidina-1-io.HCl (158,45 mg, 0,84 mmol) antes de agitar durante 1 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo bruto se suspendió en agua (5 mL) y DCM (10 mL). Se extrajeron los orgánicos y la fase acuosa se acidificó a pH3-4 y se extrajo con más DCM (5 mL). Los orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por PREP-HPLC (método G) para obtener el compuesto del título (19,1 mg, 6,4%) como polvo blanquecino.
[0528]Método C: LC-MS: m/z = 423,1 (M+H)+; RT = 3,41
Ejemplo 214 - Preparación de 5-14-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonin-1H-pirazol-4-il)-6H,7H-tieno[2,3-c]piridina-7-ona (Q-511, EV-AR5370-002)
Paso 1: Síntesis de 5-cloro-7-[(4-metoxifenil)metoxi]-6H,7H-tieno[2,3-c]piridina
[0529]
(EV-AR5366-003)
[0530]A una solución de 5-cloro-7-[(4-metoxifenil)metoxi]tieno[2,3-c]piridina (EV-AR5360-001,200 mg, 0,65 mmol) en DMF (3 ml) se añadió carbonato de cesio (341 mg, 1.05 mmol) y 1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-(trifluor-ometil)piperidina (Intermedio 29, EV-AQ8818-001, 178 mg, 0,719 mmol) y se agitó a 140 °C durante 5 h. La mezcla de la reacción se concentró al vacío y se purificó por PREP-HPLC (método G) para obtener el compuesto del título (56 mg, 44%) como polvo blanquecino.
[0531]Método B: LC-MS m/z = 185,8 [M H]+; RT = 0,86 min.
Paso 2: Síntesis de 5-{4-[4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil]-1H-pirazol-1-il}-6H,7H-tieno[2,3-c]piridina-7-ona[0532]
(EV-AR5370-002)
[0533]A una solución de 5-cloro-7-[(4-metoxifenil)metoxi]-6H,7H-tieno[2,3-c]piridina (EV-AR5366-003, 56 mg, 0,302 mmol) en DMF (1 ml) se añadió 1-(1H-pirazol-4-carbonil)-4-(trifluorometil)piperidina (Intermedio 29, 89 mg, 0,362 mmol), carbonato de cesio (147 mg, 0,453 mmol), L-prolina (14 mg, 0,121 mmol) y yoduro de cobre (I) (11 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a 140 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.r., se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (2310 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y se purificó por PREP-HPLC (método G) seguido de trituración con MeCN, para obtener el compuesto del título (32 mg, 27%) como polvo blanquecino.
[0534]Método C: LC-MS m/z = 397,1 [M H]+; RT = 2,67 min.
Ejemplo 218 - Preparación de 2-(5-met¡l-4-l2.2.2-tr¡fluoro-1-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-¡netM}-1H-p¡razol-1-¡l)-3H.4H.5H,6H.7H-ciclopentardlpirimidina-4-ona (Q-503, EV-AQ7177-001)
[0535]
(EV-AQ7167-001)
Paso 1: Síntesis de 2-[5-metil-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-1-il]-3H,4H,5H,6H,7H-cidopenta[d]pirimidina-4-ona[0536l
(EV-AQ7169-001)
[0537]A una solución de 2-hidrazinil-3H,4H,5H,6H,7H-cidopenta[d]pirimidin-4-ona (EV-AQ7134-001, 150 mg, 0,9 mmol, intermedio 17) en THF (15 mL) a -10 °C se añadió gota a gota 3-(etoximetilideno)-1,1,1-trifluoropentano- 2,4-diona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en Journal of Fluorine Chemistry, 136, 38-42; 2012) (EV-AQ7167-001, 199,17 mg, 0,95 mmol) en THF (5 mL) durante 20 min y se agitó a -10 °C durante 30 min y a t.r. durante 1 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en DCM. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (310 mg, 92,4%) como un polvo naranja, que ionizó en la LC-MS como una mezcla de cetona y deshidrato.
[0538]Método B: LC-MS m/z = 331,0 [M H]+; RT = 0,98 min; 313,0 [M H]+; RT = 1,14 min
Paso 2: Síntesis de 2-[5-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-pirazol-1-il]-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina-4-ona
[0539]
(EV-AQ7174-001)
[0540]A una solución de NaBH4 (49,68 mg, 1,31 mmol) en MeOH (1 mL) se añadió una solución acuosa 1M de NaOH (0.1 mL) seguida de 2-[5-metil-4-(trifluoroacetil)-1H-pirazol-1-il]-3H,4H,5H,6H,7H- ciclopenta[d]pirimidin-4-ona (EV-AQ7169-001, 100 mg, 0,32 mmol) en MeOH (2 mL) y se agitó a t.r. durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (~2 mL) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua (3 mL) y salmuera (3 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (95 mg, 94,4%) como polvo naranja.
[0541]Método B: LC-MS m/z = 315,0 [M H]+; RT = 0,99 min
Paso 3: Síntesis de 2-(5-metil-4-{2,2,2-trifluoro-1-[4-(trifluorometil)piperidina-1-il]etil}-1H-pirazol-1-il)- 3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ona.
[0542]
Q-503, EV-AQ7177-001
[0543]A una solución de 2-[5-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H-pirazol-1-il]-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina-4-ona (EV-AQ7174-001, 90 mg, 0,29 mmol) en DCM (3,5 mL) a -10 °C se añadió Et3N (0,12 mL, 0,86 mmol) seguido de anhídrido tríflico (0,08 mL, 0,50 mmol) y se agitó a -10 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada fría de NaHCO<3>(3 mL) y agua (3 mL). A continuación, los extractos orgánicos se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (3 mL), se enfrió a 0 °C, se añadió a una solución agitada de 4-(trif- luorometil)piperidina-1-io-HCl (108,6 mg, 0,57 mmol) y carbonato potásico (118,74 mg, 0,86 mmol) y se agitó a 0 °C - t.r. durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se particionó entre DCM (2 mL) y agua (1mL). Los orgánicos se aislaron usando un cartucho separador de fases, se concentraron al vacío y se purificaron por HPLC PREP (método G) para obtener el compuesto del título (21 mg, 16,3%) como polvo marrón.
[0544]Método C: LC-MS m/z = 450,1 [M H]+; RT = 2,98 min
Ejemplo 219 - Preparación de 3-met¡l-5-{5-met¡l-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbonil]-1H-p¡razol-1-¡l}fenol (Q-494, EV-AR5355-002)
Paso1: Síntesis de 2-[4-(hidroximetil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina-4-ona
[0545]
(EV-AQ7157-001)
[0546]A una solución de 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-car-boxilato de metilo (Intermedio 18 paso 1, EV-AQ7137-001, 1 g, 3,65 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C se añadió gota a gota litio hidruro de aluminio (solución 2,4 M en THF, 1,82 mL, 4,35 mmol) y se agitó a t.r. durante 15 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo agua (15 mL) y se filtró a través de Celite, lavando con metanol (15 mL). El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (650 mg, 62%) como polvo amarillo pálido:
[0547]Método B: LC-MS m/z = 245 [M H]+; RT = 0,89 min
Paso 2: Síntesis de 5-metil-1- { 4-oxo-3H,4H,5H,6H, 7H-ciclopenta[d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-carbaldehído
[0548]
(EV-AQ7158-002)
[0549] A una solución de 2-[4-(hidroximetil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-3H,4H,5H,6H,7H-cidopenta[d]pirimidin-4-uno (EV-AQ7157-001, 650 mg, 2,64 mmol) en DCM (20 mL) y MeOH (10 mL) se añadió óxido de manganeso (IV) (1,84 g, 21,12 mmol) y se agitó a t.r. durante 15 h. Se añadió otra porción de óxido de manganeso (IV) (1,84 g, 21,12 mmol) y se agitó a t.r. durante 15 h.12 mmol) y se agitó a r.t. durante 15 h. Se añadió otra porción de óxido de manganeso (IV) (1,84 g, 21,12 mmol) y se agitó a r.t. durante 6 h. Se añadió otra porción de óxido de manganeso (IV) (0,92 g, 10,56 mmol) y se agitó a r.t. durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con DCM y MeOH, y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (558 mg, 68%) como polvo beige.
[0550] Método B: LC-MS m/z = 245 [M H]+; RT = 0,89 min
Paso 3: Síntesis de 1-[(5-methil-1-{4-oxo-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidina-2-il}-1H-pirazol-4-il)methil]piperidina-2-ona.
[0551]
Q-494 (EV-AR5355-002)
[0552] A una solución de 5-metil-1-{4-oxo-3H,4H,5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carbaldehído (EV-AQ7158-001, 80%, 90 mg, 0,295 mmol) en MeOH anhidro (3 mL) se le añadió hidro- 5-aminopentanoato de etilo cloruro (59 mg, 0,324 mmol) y Et3N (164 ml, 1,179 mmol) y se agitó a t.r. durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió NaBH4 (13 mg, 0,354 mmol) y se agitó a 45 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h más. La mezcla de reacción se enfrió a t.r. y se diluyó con agua (10 mL). A continuación, la mezcla acuosa se acidificó a pH 4 con solución de HCl 5 M aq y se extrajo con EtOAc (2 3 30 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante PREP-HPLC (método G) para obtener el compuesto del título (5 mg, 5%) como polvo blanquecino.
[0553] Método C: LC-MS m/z = 328,1 [M H]+; RT = 2,19 min.
Ejemplo 221 - Preparación de 6-met¡l-2-r4-(1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbonil)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l1-3.4-dihidropirimidina-4-ona (Q-312, EV-A05730-002)
Paso 1: Síntesis de 5-metil-3H,7H-[1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a]pirimidina-7-ona
[0554]
(EV-A05708-001)
[0555]A una disolución de hidrazinil-6-metil-3,4-dihidropirimidin-4-ona (Intermedio 1, EV-AN7477-001,0,5 g, 3,6 mmol) en ácido acético helado (3 mL) se añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (0,37 g, 5,4 mmol) en agua (0,4 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (335 mg, 59%) como un sólido incoloro.
[0556]Método A: LC-MS m/z = 152,1 [M H]+; RT = 0,24 min
Paso 2: Síntesis de 1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
[0557]
(EV-A05726-001)
[0558]Se desgasificó una solución de terc-butanol-agua 1: 1 (4 mL) con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos y se añadió metil- 3H,7H-[1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona (EV-AO5708-001, 200 mg, 1.32 mmol), se añadieron cloruro de cobre (I) (26 mg, 0,26 mmol) y propionato de metilo (98%, 227 mg, 2,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante<6>horas. La mezcla de reacción se diluyó con CHCl3-10% IPA (5 mL) y se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL). La fase acuosa se volvió a extraer con CHCl3-10% IPA (335 mL) y los orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO4) y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía sobre SiO2, eluyendo con DCM/Amoniaco (7M en metanol) 0-100%) proporcionó el compuesto del título (183 mg, 53%) como un sólido pálido.
[0559]Método A: LC-MS m/z = 235,9 [M H]+; RT = 0,90 min
Paso 3: Síntesis del ácido 1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
[0560]
(EV-A05728-001)
[0561]A una disolución de 1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidina-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (EV-AO5726-001, 190 mg, 0,71 mmol) en metanol (3 mL) se añadió KOH 1M (1,25 mL, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a t.r. durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se acidificó con HCl (3M , 0,4 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 1 mL) y se secó al vacío para obtener el título compuesto (137 mg, 83%) como sólido marrón claro.
[0562]Método A: LC-MS m/z = 221,9 [M H]+; RT = 0,70 min.
Paso 4: Síntesis de 6-metil-2-[4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]-3,4-dihidropirimidina-4-uno, Q-312, EV-A05730-002
[0563]
(EV-A05730-002)
[0564]A una solución de ácido 1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (EV-A05728-001 (130 mg, 0,56 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIPEA (233,05 ml, 1,4 mmol y COMU (98%, 268,42 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 2 minutos y se obtuvo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (98%, 83,48 mg, 0,61 mmol) y la reacción se agitó a r.t. durante 24 horas más. Se añadieron más COMU (98%, 268,42 mg, 0,61 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (98%, 83,48 mg, 0,61 mmol) y la mezcla se agitó a r.t. durante 2 h.
[0565]La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con DCM (10 ml). La mezcla se lavó con HCl (1 M 235 mL), agua (5 mL) y salmuera (5 mL), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre SiO<2>eluyendo con DCM/metanol (0 - 2%) seguida de HPLC preparativa (método G) proporcionó el compuesto del título (36 mg, 19%) como un sólido incoloro.
[0566]Método C: LC-MS: m/z = 337,1 (M+H)+; RT = 2,56 min
Ejemplo 227 - Síntesis de clorhidrato de 2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)butanen¡tr¡lo
Paso 1: Síntesis del 4-(1-cianopropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
[0567]
[0568]A una solución de diisopropilamina (54 mg, 0,536 mmol) en THF (2 mL) a -78 °C se añadió 2,5 M de n-BuLi en THF (0,28 mL, 0,7 mmol). La solución se agitó durante 30 min y después se añadió gota a gota una solución de 4-(cianometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,446 mmol) a -78 °C . La solución resultante se agitó durante 1 h y se añadió yodoetano (83,6 mg, 0,536 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se apagó con solución sat. NH4Cl (5 mL), se extrajo con EtOAc (30 mLX2), los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron para obtener el producto (110 mg, 98% de rendimiento) que se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
[0569]LC-MS: m/z = 197 (M-55)+, RT = 1,70 min.
Paso 2: Síntesis del clorhidrato de 2-(piperidin-4-il)butanenitrilo
[0570]
[0571]Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (2 mL) a una solución de 4-(1-cianopropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,436 mmol) en DCM (2 mL). La solución se agitó a r.t. durante 4 h. Después se eliminó el disolvente de la reacción para obtener el producto (85 mg, 99%) como sólido blanco.
LC-MS: m/z = 153 (M+H)+
Ejemplo 228 - Síntesis de clorhidrato de 4-etvlpiperidina-4-carbonitrilo
Paso 1: Síntesis de 4-ciano-4-etilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0572]
[0573]A una solución de diisopropilamina (1,818 g, 18 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C se añadió 2,5 M de n-BuLi en THF (7,2 mL, 18 mmol). La solución se agitó durante 30 min y después se añadió a la solución de 4-cianopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,15 g, 15 mmol) en THF (40 mL) gota a gota a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h y se añadió yodoetano (83,6 mg, 0,536 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se apagó con sat. NH4Cl (10 mL) y agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (50mL X2), los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentró para obtener el producto (3,4 g, 95,2% de rendimiento) que se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
[0574]LC-MS: m/z = 183 (M-55)+, RT = 1,879 min.
Paso 2: Síntesis del clorhidrato de 4-etilpiperidina-4-carbonitrilo
[0575]
[0576]Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (10 mL) a la solución de 4-ciano-4-etilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,4 g, 14,3 mmol) en DCM (10 mL). La solución se agitó a t.r. durante toda la noche. Después se eliminó el disolvente de la reacción para dar el producto (2,48 g, 99%) como sólido blanco pálido.
[0577]LC-MS: m/z = 139 (M+H) , RT=1,076 min.
Ejemplo 231 - Síntesis de 2-(4-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡na-1-carbon¡l)-5-metil-1H-p¡razol-1-¡l)- 6,6-d¡met¡l-6.7-d¡h¡dro-3H-c¡clopenta[d]p¡rim¡d¡na-4(5H)-ona (0-1564)
[0578]
Paso 1: Síntesis del ácido 3,3-dimetilhexanodioico.
[0579]
[0580] Se tomaron 4,4-dimetilciclohexanona (9 g, 71,3 mmol) y KMnO4 (22,5 g, 142,6 mmol) en 450 mL de H2O. A esto se añadió una solución acuosa de NaOH (1 g, 25 mmol) en 10 mL de H2O a r.t. Esta mezcla se agitó a r.t. durante 48 h. A continuación se añadió bisulfato sódico acuoso hasta que desapareció el color púrpura. Se filtró un sólido marrón, y el filtrado se llevó a pH = 2 con HCl conc. La solución se extrajo con EtOAc (150 mL x 2). La mezcla combinada de orgánicos se secó y concentraron para obtener el producto. LC-MS: m/z = 175,1 (M+H)+, RT = 0,35 min.
[0581]
[0582]A una solución de ácido 3,3-dimetilhexanodioico (7,8 g, 44,8 mmol) en MeOH (100 mL) se añadió H2SO4 conc. (1 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h y se concentró. Se añadió solución de NaHCO<3>al residuo hasta pH = 7. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL 32). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron al vacío para obtener el producto. LC-MS: m/z = 203,1 (M+H)+, RT = 1,89 min.
Paso 3: Síntesis del 4,4-dimetil-2-oxociclopentanocarboxilato de metilo.
[0583]
[0584]La mezcla de Na (230 mg, 10 mmol) en MeOH<(8>mL) se agitó a t.r. durante 5 minutos. Se añadió 3,3-dimetilhexanodioato de dimetilo (1 g, 5 mmol). La mezcla se agitó a r.t. durante 30 minutos y se concentró al vacío para eliminar el MeOH. Se añadió THF<(8>mL) al residuo y la mezcla se agitó a r.t. durante 12 h. La mezcla se vertió en H2O (20 mL). Se añadió HCl (2N) hasta pH = 7. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL 32). Las capas orgánicas se concentraron y se purificaron por columna (gel de sílice, PE/EtOAc = 1/1) para obtener el producto.<l>C-MS: m/z = 171,1 (M+H)+, RT = 1,77 min.
Paso 4: Síntesis de 6,6-dimetil-2-(metiltio)-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidina-4(5H)-ona.
[0585]
[0586]A una solución de 4,4-dimetil-2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (750 mg, 4,4 mmol) en H2O (20 mL) se añadió carbamidotioato de metilo (594 mg,<6 ,6>mmol) y Na2CO3 (1,87 g, 17,6 mmol). La mezcla se agitó a t.r. durante 12 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL x 2). Las capas orgánicas se concentraron y se purificaron por columna (gel de sílice, PE/EtOAc = 2/1) para obtener el producto. LC-MS: m/z = 211,1 (M+H)+, RT = 1,61 min.
Paso 5: Síntesis de la 2-hidrazinil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidina-4(5H)-ona
[0587]
[0588]A una solución de 6,6-dimetil-2-(metiltio)-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-4(5H)-ona (250 mg, 1,2 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió NH<2>NH<2>H<2>O (1 mL). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h y se concentró al vacío para obtener el producto que se utilizó en el paso siguiente directamente sin purificación. LC-MS: m/z = 195,2 (M+H)+, RT = 1,23 min. Paso<6>: Síntesis de 1-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-5-metil-1H-pirazole-4-carboxilato de metilo.
[0589]
[0590]A una solución de 2-hidrazinil-6,6-dimetil-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidina-4(5H)-ona (230 mg, 1,2 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de (Z)-metilo (246 mg, 1,4 mmol) y AcOH (0,5 mL). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por columna (gel de sílice, PE/EtOAc = 1/3) para obtener el producto. LC-MS: m/z = 303,1 (M+H)+, RT = 1,99 min.
Paso 7: Síntesis de 1-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidina-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico.
[0591]
[0592]A una solución de 1-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d] pirimidin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (140 mg, 0,5 mmol) en THF (5 mL) se añadió una solución de NaOH (60 mg, 1,5 mmol) en H<2>O (3 mL). La mezcla se agitó a 35 °C durante 3 h y se concentró al vacío para eliminar el THF. EtOAc (10 mL) se añadió para extraer la impureza. La fase acuosa se ajustó a pH = 4 con HCl (2N). El sólido se filtró para obtener el producto. LC-MS: m/z = 289,1 (M+H)+, RT = 1,11 min.
Paso<8>: Síntesis de 2-(4-(3-(3,3-difluoropirrolidina-1-il)azetidina-1-carbonil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-6,6-dimetil- 6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidina-4(5H)-ona.
[0593]
[0594]A una solución de ácido 1-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-5-metil-1H-pirazole-4-carboxílico (49 mg, 0,17 mmol) en THF<(6>mL) se añadió NMM<( 68>mg, 0,68 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) y HOAt (26 mg, 0,2 mmol).17 mmol) en THF<(6>mL) se añadió NMM<(68>mg, 0,68 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol), HOAt (26 mg, 0,2 mmol) y 1-(azetidin-3-il)-3,3-difluoropirrolidina (46 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a t.r. durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por Prep-HPLC (NH<4>HCO<3>) para obtener el producto. LC-MS (método J'): m/z = 433,2 (M+H)+, RT = 1,46 min.
Ejemplo 232 - Síntesis de 2-(2-met¡l-3-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-1H-p¡rrol-1-¡l)-6.7-d¡h¡dro-3H-c¡clopenta[d]p¡r¡m¡d¡na-4(5H)-ona) (Q-622)
Paso 1: Síntesis del ácido 2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico.
[0596]
[0597]A la disolución de 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (785 mg, 5,12 mmol) en dioxano<(8>mL) se añadió una disolución de hidróxido de litio (1,08 g, 25,62 mmol) en H2O<(8>mL). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 4 h. La mezcla se particionó con EtOAc y HCl (1M, a.q.). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 126,2 (M+H)+, RT = 0,32 min.
Paso<2>: Síntesis de (2-metil-1H-pirrol-3-il)(4-(trifluorometil)piperidina-1-il)metanona.
[0598]
[0599]A la solución de ácido 2-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (100 mg, 0,8 mmol) y 4-(trifluorometil)piperidina (147 mg, 0,96 mmol) en DMF (2 mL) se añadieron<h>A<t>U (456 mg, 1,2 mmol) y DIPEA (206 mg, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 15 h. La mezcla se concentró y se purificó por SGC (eluyendo con PE/EtOAc=1/2, gel de sílice) para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 261,1 (M+H)+, RT = 1,62 min.
Paso 3: Síntesis de 2-(2-metil-3-(4-(trifluorometil)piperidina-1-carbonil)-1H-pirrol-1-il)-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidina-4(SH)-ona.
[0600]
[0601]A la solución de 2-cloro-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-4(5H)-ona (90 mg, 0,53 mmol) y (2-metil-1H-pirrol-3-il)(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metanona (164 mg, 0,63 mmol) en DMF<(2>mL) se añadieron Cs<2>CO<3>(344 mg, 1,06 mmol), L-prolina (30 mg, 0,26 mmol) y CuI (50 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 15 h. La mezcla se purificó por pre-HPLC (pH alto) para dar el compuesto del título. LC-MS (método G'): m/z = 395,0 (M+H)+, RT = 1,42 min.
Ejemplo 234 - Síntesis de 6-fluoro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡rrolo[1.2-fin .2.41triaz¡n-4(3H)-ona (0-616)
[0602]
Paso 1: (1H-pirazol-4-il)(4-(trifluorometil)piperidina-1-il)metanona.
[0603]
[0604] A 100 mL de RBF se anadio acido 1H-pirazol-4-carboxílico (500 mg, 4,46 mmol), clorhidrato de 4-(trifluorometil)piperidina (1,0 g, 5,29 mmol), HATU (1,2 g, 5,10 mmol), HOAT (700 mg, 5,14 mmol), 40 mL de THF y 2 mL de TEA. La mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por combiflash (isco, gel de sílice, UV 254, 40 g, MeOH/DCM=1/10) para dar el producto LC-MS: m/z = 248 (M+H)+, RT = 1,434 min.
Paso 2: Síntesis del 2-metil 4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo.
[0605]
[0606]A 500 mL de RBF se añadió (R)-l-terc-butil 2-metil 4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato (4,0 g, 16,4 mmol) y 200 mL de DCM. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota DAs T (24,0 g, 150,0 mmol) en 100 ml de DCM durante 1 h. Después la mezcla se agitó a t.r. durante 16 h. La mezcla de reacción se trató con NaHCO<3>(aq) y se extrajo con DCM (300 ml), la capa orgánica se concentró para dar el producto. LC-MS: m/z = 166 (M-100)+, RT = 0,344 min.
Paso 3: Síntesis del (R)-metil 4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato.
[0607]
[0608]A 100 mL de RBF se añadió (R)-1 -terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato (4,0 g, 15,1 mmol) y 40 mL de HCl (4 M en dioxano). La mezcla se agitó a RT durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró para dar el producto. LC-MS: m/z = 166 (M+H)+, RT = 0,347 min.
Paso 4: Síntesis del 1-amino-4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo.
[0609]
[0610]A 250 mL de RBF se añadió (R)-metil 4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato (2,4 g, 14,5 mmol) en 80 ml de THF se añadieron 24 g de MnO<2>. La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró y purificó por combiflash (isco, gel de sílice, UV 254, 40 g, EA/PE=1/3) para dar el producto. LC-MS: m/z = 144 (M+H)+, RT = 1,528 min.
Paso 5: Síntesis del 1-amino-4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo.
[0611]
[0612]A 500 mL de RBF se añadió NH4Cl (6,0 g, 112 mmol) en 200 ml de Et<2>O. La mezcla se enfrió a - 5 °C y se añadieron gota a gota 9,4 ml de NH4OH con agitación vigorosa. A continuación se añadieron 145 ml de NaClO gota a gota durante 2 h. La mezcla se agitó durante 15 min y se separó la capa. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con CaCh y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. A continuación, a 100 ml de RBF se añadió metil 4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato (1,7 g, 11,8 mmol) y 30 ml de DMF. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió NaH (60%) (600 mg, 15,0 mmol). Tras 45 min, se añadió gota a gota el NH2Cl (100 ml) previamente preparado. La mezcla se agitó a t.r. durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (200 ml), la capa orgánica se concentró y se purificó por combiflash (isco, gel de sílice, UV 254, 40 g, EA/PE=1/5) para dar el producto. LC-MS: m/z = 159 (M+H)+, RT = 1,49 min. Paso<6>: Síntesis de 1-(3-benzoiltioureido)-4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo.
[0613]
[0614]A 250 mL de RBF se añadió 1-amino-4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,7 g, 10,76 mmol), 80 ml de THF e isotiocianato de benzoilo (1,8 g, 11,04 mmol). La mezcla se agitó a RT bajo N2 durante 16 h. La mezcla de la reacción se concentró y se purificó por combi flash (isco, gel de sílice, UV 254, 40 g, Ea /PE=1/4) para dar el producto. LC- MS: m/z = 322 (M+H)+, RT = 1,823 min.
Paso 7: Síntesis de 6-fluoro-2-mercaptopirrolo [1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
[0615]
[0616]A 100 mL de RBF se añadió 1-(3-benzoiltioureido)-4-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,67 mmol) y 10 ml de NaOH (2 N). La mezcla se agitó a 85 °C bajo N<2>durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron EtOH (5 ml), HOAc (2 ml) y se agitó a t.r. durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con Et<2>O (20 ml) para dar el producto. LC-MS: m/z = 186 (M+H)+, RT = 0,67 min.
Paso<8>: Síntesis de 6-fluoro-2-(metiltio)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
[0617]
[0618]A 100 mL de RBF se añadió 6-fluoro-2-mercaptopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (700 mg, 3,78 mmol) y a 20 ml de THF se añadió Mel (700 mg, 4,92 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C bajo N<2>durante 1 h. La mezcla de la reacción se trató con NaHCO<3>(aq) y se filtró para dar el producto. LC-MS: m/z = 200 (M+H)+, RT = 1,551 min.
Paso 9: Síntesis de 6-fluoro-2-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona.
[0619]
[0620]A 50 mL de RBF se añadió 6-fluoro-2-(metiltio)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (100 mg, 0,50 mmol) y a 4 ml de HOAc se añadieron 2 ml de H<2>O<2>. La mezcla se agitó a 170 °C en un microondas durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró para dar el producto. LC-MS: m/z = 232 (M+H)+, RT = 1,368 min.
Paso 10: Síntesis de 6-fluoro-2-(4-(4-(trifluorometil) piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 4(3H)-ona.
[0621]
[0622]En un tubo de microondas se anadio 6-fluoro-2-(metilsulfonil)pirrolo[1,2-fJ[1,2,4]triazin-4(3H)-ona (100 mg, 0,43 mmol), (1H-pirazol-4-il)(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metanona (110 mg, 0,44 mmol), Cs<2>CO<3>(160 mg, 0,49 mmol) y 2 ml de NMP. La mezcla se agitó a t.r. durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por flash combi (isco, gel de sílice, UV 254, 20 g, MeOH/DCM=1/10) para dar el producto. LC-MS (método G'): m/z = 399 (M+H)+, RT = 1.399 min.
Ejemplos 235-236
[0623]Los Ejemplos 235-236 de la Tabla 17 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 234 partiendo de los materiales de partida correspondientes.
Tabla 17
Ejemplo 237 - Síntesis de 7-fluoro-2-(4-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)p¡rroloH.2-f1[1.2.4]triazin-4(3H)-ona (Q-525)
[0624]
Paso 1: Síntesis de 2,4-dicloro-7-fluoropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina.
[0625]
[0626]Una mezcla de 2,4-didoropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (6,0 g, 31,9 mmol) y 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diatetrafluoroborato de zonia-biciclo[2.2.2]octano (22,6 g, 63,8 mmol) en acetonitrilo (250 mL) se agitó a 45 °C durante 16 h bajo atmósfera de N<2>. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con DCM (400 mL), se lavó con H2O (50 mL 33) y se secó sobre Na<2>SO<4>. El filtrado se concentró para dar el producto bruto. LC-m S: m/z = 206,0 (M+H)+, RT = 1,873 min. Paso 2: Síntesis de la 2-cloro-7-fluoropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
[0627]
[0628]A una mezcla de 2,4-dicloro-7-fluoropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (6,33 g, 30,7 mmol) en THF/H<2>O (30 ml/30 mL) se añadió hidróxido sódico (6,16 g, 154 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h y se enfrió a t.r. La mezcla se ajustó a pH = 3-4 con HCl 4 N y se extrajo con EtOAc (100 mL x 4). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron para dar 5,2 g del producto bruto. Se purificaron 2 g del producto bruto por prep-HPLC (TFA/CH<3>CN/H<2>O) para dar el producto. LC-MS: m/z = 188,0 (M+H)+, RT = 1,486 min.
Paso 3: Síntesis de 7-fluoro-2-(4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-carbonil)-1H-pirazol-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 4(3H)-ona.
[0629]
[0630]A una mezcla de 2-cloro-7-fluoropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (302 mg, 1,61 mmol), (1H-pirazol-4-il)(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metanona (398 mg, 1.61 mmol) y Cs<2>CO<3>(1049 mg, 3,22 mmol) en d Mf seca (20 mL) se añadieron L-prolina (93 mg, 0,8 mmol) y CuI (152 mg, 0,8 mmol) bajo atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 140 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió a t.r., se diluyó con H<2>O (100 mL), se ajustó el pH a 3-4 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (100 mL 35). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por prep-HPLC (TFA/CH<3>CN/H<2>O) para dar el producto bruto que se purificó de nuevo por prep-HPLC (NH<4>HCO<3>/CH<3>CN/H<2>O) para dar el producto. LC-MS (método D'): m/z = 399,2 (M+H)+, RT = 1,002 min.
Ejemplos 238-239
[0631]Los Ejemplos 238-239 de la Tabla 18 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 237 partiendo de los materiales de partida correspondientes.
Tabla 18
Ejemplo 240 - Síntesis de 2-(5-met¡l-4-(4-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lsulfon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-1H- pirazol-1-¡l)p¡rroloM.2-firi.2.41tr¡az¡n-4(3H)-ona (0-1798)
[0632]
Paso 1: Síntesis de terc-butil-4-(5-metil-1-(4-oxo-3,4-dihidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonoil)piperazin-1-carboxilato.
[0633]
[0634] A la solución de acido 5-metil-1-(4-oxo-3,4-dimdropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (2 g, 7,715 mmol) y terc-butil-piperazin-1-carboxilato (1.6 g, 8,487 mmol) en THF (40 mL) se añadieron HATU (3,52 g, 9,258 mmol), HOAT (1,05 g, 7,715 mmol) y TEA (2,34 g, 23,146 mmol), la mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 15 h. La mezcla se concentró y se purificó por SGC (eluyendo con DCM/MeOH=20/1) para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 428,3 (M+H)+, RT = 1,535 min.
Paso 2: Síntesis de 2-(5-metil-4-(piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona dihidrocloruro.
[0635]
[0636] A la solución de terc-butil-4-(5-metil-1-(4-oxo-3,4-dimdropirrolo[1,2-fJ[1,2,4]triazin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil)piperazina-1-carboxilato (3,88 g, 9,077 mmol) en DCM (50 mL) se añadió HCl (20 mL, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 15 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 328,2 (M+H)+, RT = 1,146 min.
Paso 3: Síntesis de 2-(5-metil-4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenilsulfonil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one
[0637]
[0638] A la solución de 2-(5-metil-4-(piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona dihidrocloruro (50 mg, 0.125 mmol) y TEA (51 mg, 0,50 mmol) en DCM (3 mL) se añadió cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzeno-1-sulfonilo (39 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 15 h. La mezcla se purificón por prep-HPLC (pH alto) para dar el compuesto del título. LC-MS (método J'): m/z = 552,2 (M+H)+, RT = 1,671 min.
Ejemplos 241-289
[0639] Los Ejemplos 241-289 de la Tabla 19 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 240 partiendo de los materiales de partida correspondientes.
Tabla 19
(continuación)
Ejemplo 290 - Síntesis de 2-(5-met¡l-4-(2.6-d¡azasp¡ro[4.5ldecano-2-carbon¡l)-1H-p¡razol-1-il)-6.7-d¡h¡dro-3H-c¡clopenta[dlp¡rim¡d¡na-4(5H)-ona (0-577)
[0640]
Paso 1: Síntesis de 2-(5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetramdro-3H-ciclopenta[d]pmmidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboml)-2,6-diazaspiro[4.5]decano-6-carboxilato de terc-butilo.
[0641]
[0642] La mezcla de ácido 5-metiM-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,19 mmol), terc-butil 2,6-diazaspiro[4.5]decano-6-carboxilato (55 mg, 0,19 mmol), HATU (109,6 mg, 0,29 mmol), HOAt (39 mg, 0,29 mmol) y TEA (0,05 mL, 0,38 mmol) se agitó a t.r. durante 2 h. La reacción se concentró. El residuo se purificó por pre-TLC (DCM/MeOH = 15/1, sílice, UV254) para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 483 (M+H)+, RT = 1,544 min.
Paso 2: Síntesis de 2-(5-metil-4-(2,6-diazaspiro[4.5]decano-2-carbonil)-1H-pirazol-1-il)-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidina-4(5H)-ona.
[0643]
[0644] A una solución de 2-(5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclo penta[d]pirimidin-2-il)-1H-pira- zole-4-carbonil)-2,6-diazaspiro[4.5]decano-6-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,1 mmol) en DCM (1 mL) se añadió HCl (4M en dioxano, 1 mL). La mezcla se agitó a t.r. durante 1 h. La reacción se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (pH alto) para obtener el compuesto del título. LC-MS (método C'): m/z = 383 (M+H)+, RT = 1,21 min.
Ejemplos 291-292
[0645] Los Ejemplos 291-292 de la Tabla 20 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 290 partiendo de los materiales de partida correspondientes.
Tabla 20
Ejemplo 293 - Síntesis de 3-(4-(5-met¡l-1-(4-oxo-4.5.6.7-tetrah¡dro-3H-c¡clopenta[d1p¡r¡m¡d¡n-2-il)-1H-p¡razole-4-carbon¡l)piperaz¡na-1-carbon¡l)ác¡do bicicloH.1.11pentano-1-carboxílico (0-627)
Ejemplo 293 - Síntesis de 3-(4-(5-met¡l-1-(4-oxo-4.5.6.7-tetrah¡dro-3H-c¡clopenta[d1p¡r¡m¡din-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)b¡c¡clo[1.1.11pentano-1-carbonitr¡lo (0-632)
[0646]
[0648]A una solución de ácido bicido[1.1.1]pentano-1,3-dicarboxíNco (1 g, 6,4 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió SOCl2<(6>mL) gota a gota. La reacción se agitó a 80 °C durante 15 h. La reacción se concentró. El residuo se trató con NaHCO<3>acuoso (80 mL) y se extrajo con DCM (2x60 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para obtener el compuesto del título.
Paso 2: Síntesis del ácido 3-(metoxicarbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico.
[0649]
[0650]A una solución de bicido[1.1.1]pentano-1,3-dicarboxilato de dimetilo (1,1 g, 5,98 mmol) en THF/MeOH (1/1, 10 mL) se añadió NaOH (2M, 3 mL). La reacción se agitó a t.r. durante 15 h. La reacción se concentró. El residuo se trató con agua (50 mL), se ajustó el pH = 5 con HCl (2M) y se extrajo con DCM (2x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para obtener el compuesto del título.
Paso 3: Síntesis de 4-(3-(metoxicarbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
[0651]
[0652]La mezcla de ácido 3-(metoxicarbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (600 mg, 3,53 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (656 mg, 3,53 mmol), EDCI (1,01 g, 5,29 mmol), HOBt (715 mg, 5,29 mmol) y<t>EA (1 mL, 35 7,06 mmol) en THF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se trató con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 283 (M-56+H)+; RT = 1,68 min.
Paso 4: Síntesis del clorhidrato de 3-(piperazina-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo.
[0653]
[0654]A una solución de 4-(3-(metoxicarbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,05 g, 3,1 mmol) en DCM (10 mL) se añadió HCl (4M en dioxano, 10 mL). La mezcla se agitó a t.r. durante 2 h. La reacción se concentró para obtener el compuesto del título (850 mg, 99%). LC-MS: m/z = 239 (M+H)+, RT = 0,92 min. Paso 5: Síntesis de metil 3-(4-(5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidina-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil)piperazina-<1>-carbonil)biciclo[<1>.<1>.<1>]pentano-<1>-carboxilato
[0655]
[0656]La mezcla de ácido 5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (585 mg, 2,25 mmol), clorhidrato de 3-(piperazina-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (850 mg, 3,1 mmol), HATU (1,28 g, 3,37 mmol), HOAt (460 mg, 3,37 mmol) y TEA (1 mL) en THF (30 mL) se agitó a t.r. durante 15 h.
La reacción se concentró. El residuo se purificó por combiflash (40 g, DCM/MeOH = 20/1, sílice, UV254) para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 481 (m H)+, RT = 1,48 min.
Paso 6: Síntesis del ácido 3-(4-(5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil)piperazina-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico.
[0657]
[0658]A una solución de 3-(4-(5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-pira- zole-4-carbonil)piperazina-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato (120 mg, 0,25 mmol) en THF/MeOH (1/1, 4 mL) se añadió LiOH (2 M, 1 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 1 h. La reacción se trató con agua (20 mL), ajuste el pH = 5 con HCl (2M). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó por prep-HPLC (pH bajo) para obtener el compuesto del título. LC-MS (método C'): m/z = 467 (M+H)+, RT = 1,34 min.
Paso 7: Síntesis de 3-(4-(5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonoil)piperazin-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxamida.
[0659]
[0660]La mezcla de 3-(4-(5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil)piperazina-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-ácido carboxílico (80 mg, 0,17 mmol), NH4Cl (13,6 mg, 0,26 mmol), HOBt (49,2 mg, 0,26 mmol), EdCI (34,7 mg, 0,26 mmol) y TEA (0,07 mL) en THF (5 mL) se agitó a t.r. durante 15 h. La reacción se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (pH bajo) para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 466 (M+H) , RT = 1,28 min.
Paso 8: Síntesis de 3-(4-(5-metil-1-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil)piperazin-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo.
[0661]
[0662]A una solución de 3-(4-(5-metil-l-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonil)piperazin-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxamida (45 mg, 0,1 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TEA (0,6 mL) y anhídrido trifluoroacético (0,4 mL). La mezcla se agitó a t.r. durante 15 h. La reacción se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (pH alto) para obtener el compuesto del título. LC-MS (método F'): m/z = 448 (M+H)+, RT = 1,35 min.
Ejemplo 295 - Síntesis de 2-(4-(2.2-d¡met¡l-4-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡peraz¡na-1-carbon¡l)-5-met¡l-1H-p¡ra- zol-1-¡l)p¡rroloH.2-firi.2.41tr¡az¡n-4(3H)-ona (Q-949)
[0663]
Paso 1: Preparación del cloruro de 5-metil-1-(4-oxo-3,4-dihidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-1H-plrazol-4-carbonilo.
[0664]
[0665] A una solución de ácido 5-metN-1-(4-oxo-3,4-dihidropirrol[1,2-f][1,2,4]triazin-2-N)-1H-pirazol-4-carboxíNco (50 mg, 0,193 mmol) y dicloruro de oxalilo (74 mg, 0,579 mmol) en DCM (8 mL) se añadió DMF (3 gotas) a t.r. La mezcla se agitó a t.r. durante 2 h hasta que se completó la reacción. La mezcla se concentró para dar el producto bruto (80 mg) que se utilizó para el paso siguiente directamente.
Paso 2: Preparación de 2-(4-(2,2-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-carbonil)-5-metil-1H-pirazol-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
[0666]
[0667] Una solución de cloruro de 5-metil-1-(4-oxo-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-1H-pirazol-4-carbonilo (80 mg, 0.288mmol), clorhidrato de 3,3-dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (74 mg, 0,317mmol) y TEA (87 mg, 0,864mmol) en DCM (8 mL) se agitó a t.r. durante una noche. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente y el residuo se purificó con prep-HPLC (pH alto) hasta el blanco. LC-MS (método F'): m/z = 438,1 (M+H)+, RT = 1,67min.
Ejemplos 296-299
[0668] Los Ejemplos 296-299 de la Tabla 21 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 295 partiendo de los materiales de partida correspondientes.
T ab la 21
Ejemplos 300-946
[0669]Los ejem plos 300-946 de la tabla 22 se prepararon según los métodos descritos en el presente documento a partir de m ateriales de partida apropiados.
T ab la 22
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo de preparación 9 - Formación de aminas
Preparación de la sal TFA de 4-(azetidin-3-il)-2-fluoropiridina:
[0670]
[0672]Se añadió 1,2-dibromoetano (1,992 g, 10,6 mmmol) a la suspensión de Zn (2,86 g, 44,1 mmol) en THF seco (40 mL) bajo atmósfera de N2. La mezcla se sometió a reflujo durante 15 min y se enfrió a t.r. Se añadió lentamente a la mezcla TMSCI (764 mg, 7,08 mmol). Tras la adición, la mezcla se agitó durante 45 min a t.r. y después se añadió 3-yodoazetidina- 1-carboxilato de terc-butilo (5 g, 17,7 mmol) en THF seco (10 mL). La mezcla se agitó durante 2 h a 40 °C para dar la solución de zinc reactivo, que se utilizó en el siguiente paso directamente.
Paso 2: Síntesis de 3-(2-fluoropiridin-4-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo.
[0673]
[0674]Se añadió 4-bromo-2-fluoropiridina (3 g, 17,142 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla de Pd(dba)3 (1,57 g, 1,714 mmol) y Pd(2-furil)3 (1,2 g, 5,143 mmol) en atmósfera de N2. A continuación, el (1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)yoduro de zinc(II) (7,2 g, 20,571 mmol) en THF (50 mL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 5 h. La reacción se apagó con H2O (10 mL). El precipitado se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (30 mL x 2) y se lavó con agua (200 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>. A continuación se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH: 50/1 para obtener el producto. LC-MS: m/z = 253 (M+H)+, RT = 1,457 min.
Paso 3: Síntesis de la sal TFA de 4-(azetidin-3-il)-2-fluoropiridina.
[0675]
TFA
[0676]Se añadió TFA (5 mL) a una solución de 3-(2-fluoropiridin-4-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,926 g, 7,634 mmol) en DCM (5 mL). La solución se agitó a t.r. durante 3 h. Se eliminó el disolvente de la reacción para obtener el producto que se utilizó en el paso siguiente sin más purificación. LC-MS: m/z = 153 (M+H)+.
Preparación 1-(3,3-difluorociclobutil)piperazina:
[0677]
Pasol: Síntesis de 1-bencil-4-(3,3-difluorocidobutil)piperazina.
[0678]
[0679]A 100 mL de RBF se añadió clorhidrato de N-bencil-2-doro-N-(2-doroetil)etanamina (2,3 g, 8,61 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoroddobutanamina (1,0 g, 6,99 mmol), 20 mL de EtOH y 6 mL de DIPEA. La mezcla se agitó a reflujo bajo N<2>durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por flash combi (isco, gel de sílice, UV 254, 40 g, EA/PE=1/3) para dar el producto. LC-MS (UV 214) 267,2 (M+H)+, RT = 2,01 min.
Paso 2: Síntesis de 1 -(3,3-difluorociclobutil)piperazina.
[0680]
[0681]A 100 mL de RBF se añadió 1-bencil-4-(3,3-difluorociclobutil)piperazina (1,0 g, 3,76 mmol), 30 mL de EtOAc, 0,05 mL de HOAc y 400 mg de Pd(OH)2. La mezcla se agitó a t.r. bajo H2 (2 atm). La mezcla se agitó a t.r. bajo H<2>(2 atm) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto del título. LC-MS (U<v>214) 177,2 (M+H)+, RT = 1,17 min.
Preparación de clorhidrato de 1-(2,2-difluorociclobutil)piperazina:
[0682]
Paso 1: Síntesis de terc-butil-4-(2-oxociclobutil)piperazina-1-carboxilato.
[0683]
[0684]A la solución de 1,2-bis(trimetilsililoxi)ciclobut-1 -eno (12,5 g, 54,24 mmol) en MeOH (40 mL) se añadió gota a gota una solución de terc-butil-piperazina-1-carboxilato (10,1 g, 54,24 mmol) en MeOH (60 mL) durante 30 min. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 15 h. La mezcla se concentró y se purificó por SGC (eluyendo con DCM/MeOH=20/1) para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 199,1 (M-56)+, RT = 1,80 min.
Paso 2: Síntesis de terc-butN-4-(2,2-difluorocidobutM)piperazma-1-carboxNato.
[0685]
[0686]A la solución de terc-butil-4-(2-oxociclobutil)piperazina-1-carboxilato (7,2 g, 28,31 mmol) en DCM (50 mL) se añadió DAST (13,69 g, 84,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 15 h. Después se apagó con sat. NaHCO<3>(100 mL), se extrajo con DCM (80 mLX3) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por SGC (eluyendo con PE/EtOAc=10/1~1/1) para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 277,2 (M+H)+, RT = 2,01 min.
Paso 3: Síntesis de clorhidrato de 1-(2,2-difluorociclobutil)piperazina.
[0687]
[0688]A una solución de terc-butil-4-(2,2-difluorociclobutil)piperazina-1-carboxilato (950 mg, 3,44 mmol) en DCM (10 mL) se añadió HCl (4 mL, 4 M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 15 h, se concentró y se lavó con EtOAc (40 mL) para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 177,2 (M+H)+, RT = 1,15 min.
Preparación del clorhidrato de 2-(piperidin-4-il)oxazol-4-carbonitrilo:
[0689]
Paso 1: Síntesis del 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2,5-dihidrooxazol-4-carboxilato de metilo.
[0690]
[0691]La mezcla de 2-amino-3-hidroxipropanoato de metilo (80 g, 516,4 mmol) y DABCO (157,74 g, 1408,45 mmol) en 2 litros de DCM se agitó durante 40 min. Después se añadió a la mezcla 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 g, 469,48 mmol) y se agitó durante 40 min a r.t. La mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadió gota a gota a la mezcla NBS (<68 ,68>g, 516,4 mmol) en 500 mL de DCM. La mezcla se calentó a t.r. y se agitó durante toda la noche. La reacción se apagó con Na2S2O5 sat. al acuoso, se extrajo con DCM (300 Ml X2) y se lavó con NaHCO<3>al acuoso. La mezcla combinada de orgánicos se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron por SGC (PE/EA=3/2) para obtener el compuesto del título. LC-MS:m/z = 335 (M+23)+, RT = 1,97 min.
Paso 2: Síntesis de 2-(I-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxazol-4-carboxilato de metilo.
[0692]
[0693]Una mezcla de metil 2-(I-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2,5-dihidrooxazol (10 g, 32,25 mmol), NBS (5,74 g, 32,25 mmol) y K<2>CO<3>(5,34 g, 38.7 mmol) en 100 mL de DCE se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se apagó con Na<2>S<2>O<3>sat. al acuoso, se extrajo con DCM (100 mL X 3) y se lavó con DCM al acuoso NaHCO<3>. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron por SGC (PE/EA=3/2) para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 333 (M+23)+, RT = 1,48 min.
Paso 3: Síntesis del ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxazol-4-carboxílico.
[0694]
Boc
[0695]Se agitó durante 16 h a 25°C una disolución de 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il) oxazol-4-carboxilato de metilo<(6>g, 19,35 mmol) y Li- OH.H<2>O (2,438 g, 58,06 mmol) en THF/H2O (40 mL, v/v=1/1). La mezcla se ajustó a pH=3 con HCl 1 N y después se extrajo con EA (60 mL X3). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se utilizó directamente para el paso siguiente. LC-MS: m/z = 319 (M+23)+, RT = 1,34 min.
Paso 4: Síntesis del 4-(4-carbamoxazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
[0696]
[0697]La mezcla de ácido 2-(I-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-il)oxazol-4-carboxílico (4 g, 13,51 mmol), NH<4>CI (1,702 g, 27,02 mmol), HATU(6,16 g, 16,212 mmol), HOAt (2,204 g, 16,212 mmol) y TEA(4,093 g, 40,53 mmol) y se agitaron 50 mL de THF durante la noche a t.r.. La reacción se apagó con agua, se extrajo con EA (60 mL x 3), y se lavó con NaCl acuoso. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron por SGC (PE/EA=1/4) para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 318 (M+23)+, RT = 1,77 min.
Paso 5: Síntesis de 4-(4-cianooxazol-2-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
[0698]
[0699]A una disolución de 4-(4-carbamoiloxazol-2-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 8,474 mmol) en TEA (10 mL) y THF (10 mL) se añadió TFAA (4 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por SGC (PE/EA=2/1) para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 300 (m 23)+; RT = 2,01 min.
Paso<6>: Clorhidrato de 2-(piperidin-4-il) oxazol-4-carbonitrilo.
[0700]
[0701]A una solución de 4-(4-cianooxazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 4,693 mmol) en EA (5 mL) se añadió HCl 3N/EA (5 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a t.r. El precipitado resultante se recogió y se secó al vacío tras lavarlo con éter dietílico para obtener el compuesto del título. LC-MS: m/z = 178 (M+1)+, RT = 0,21 min.
Preparación del clorhidrato de 5-(azetidin-2-il)-2-fluoropiridina:
[0702]
ij ¿ n (y eqj
. eq 50°C. 2 h
3) 2 (1.0 eq)
0°C, 6h
paso 2
LiAIH
2.0 eq TsCI/KOH CI/DCM<THF>THF paso 5
0°C, 30
paso 3paso 4
Paso 1: Síntesis de (E)-N-((6-fluoropiridin-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0703]
[0704]Una mezcla de 6-fluoronicotinaldehído (4,7 g, 37,6 mmol) e isopropóxido de titanio (1,37 g, 75,2 mmol) en seco y se agitó THF (90 mL) a t.r. durante 30 min bajo nitrógeno. Después se añadió una solución de 2-metil-2-propanosulfinamida (4,56 g, 37,6 mmol) en THF seco (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.r. durante 16 h, se diluyó con EtOAc (200 mL) y MeOH (50 mL) y después se añadió lentamente salmuera (100 mL). La mezcla se agitó a t.r. durante 30 min y se filtró. El sólido se lavó con EtOAc (200 mL 32). El filtrado se extrajo con EtOAc (200 mL 33). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL 32), se secaron sobre Na<2>SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por SGC (PE/EtOAc = 5/1) para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 303 (M+H)+, RT = 1,61 min.
Paso 2: Síntesis del 3-(1,1 -dimetiletilsulfinamido)-3-(6-fluoropiridin-3-il) propanoato de metilo.
[0705]
[0706]A una suspensión de polvo de Zn (13,13 g, 200,7 mmol) en THF seco (130 mL) se añadió 1, 2-Dibromoetano (7,53g, 40,1 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 20 min y después se enfrió a t.r. Se añadió TMSCI (2,91 g, 26,8 mmol) y se agitó durante 1 h a t.r. Después se añadió 2-bromoacetato de metilo (10,05 g, 66,9 mmol) y se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla se enfrió a t.r. La solución resultante se dejó caer en una solución de (E)-N-((6-fluoropiridina-3-il) metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,09 g, 22,3 mmol) en THF seco (20 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 6 h, se diluyó con<d>C<m>(100 mL), se lavó con ácido cítrico 0,25 M aq. (200 mL 32), NaHCO<3>sat. aq. (50 mL x 2), salmuera (50 mL x 2), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 303 (M+H)+, RT = 1,61 min.
Paso 3: Síntesis de N-(1-(6-fluoropiridin-3-il)-3-hidroxipropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0707]
[0708]isolución de 3-(1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(6-fluoropiridin-3-il)propanoato de metilo (3,32 g, 11,0 mmol) en THF seco (50 mL) se añadió una disolución 1 M de LiAlH4 THF (22 mL, 22 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, se diluyó con EtOAc (200 mL), se apagó con Na2SO4-10H2O (22 g) en porciones. La mezcla se agitó a t.r. durante 30 minutos y se filtró. El sólido se lavó con MeOH (20 mL). El filtrado se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para dar el compuesto del título en bruto. LC-MS: m/z = 275 (M+H)+; RT = 1,60 min.
Paso 4: Síntesis de 5-(1-(terc-butilsulfinil) azetidin-2-il)-2-fluoropiridina.
[0709]
[0710]A una solución de N-(1-(6-fluoropiridin-3-il)-3-hidroxipropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,7 g, 9,85 mmol) en THF seco (50 mL) se añadió hidróxido potásico (1,65 g, 29,55 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,25 g, 11,82 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 5 h y se enfrió a t.r. La mezcla se diluyó con DCM (200 mL), se lavó con salmuera (20 mL x 2), se secó sobre Na<2>SO4 y se concentró. El residuo se purificó por SGC (PE/EtOAc = 2/1) para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 257 (M+H)+; RT = 1,61 min.
Paso 5: Síntesis del clorhidrato de 5-(azetidin-2-il)-2-fluoropiridina.
[0711]
[0712]solución de 5-(1-(terc-butilsulfinil)azetidin-2-il)-2-fluoropiridina (1,14 g, 4,45 mmol) en DCM (20 mL) se añadió una solución 4 M de HCl/Dixoane (16,7 mL, 66,8 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a t.r. durante 30 min y después se concentró para dar el compuesto del título. LC-MS: m/z = 124 (M-28)+, RT = 0,308 min.
Preparación 6-ciclopropil-3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano dihidrocloruro:
[0713]
Paso 1: Síntesis de 6-ciclopropil-3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo.
[0714]
[0715]A una solución de 3,6-diaza-bicido[3.1.1]heptano-3-carboxNato de terc-butilo (1,5g, 7,58mmol) y (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (3.1ml, 15,45mmol) en 10 ml de MeOH y 10 ml de THF se añadieron cianoborohidruro sódico (715mg, 11,35mmol) y ácido acético (2,2ml, 38,50mmol). La mezcla se agitó a 60 °C bajo N<2>durante 12 h. Tras enfriar a r.t., se añadió 1 ml de agua y la mezcla se agitó durante 5 min. A continuación, se trató con 1 NNaOH (2,5 ml) y se agitó durante 15 min. La mezcla se concentró y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 1 N (50ml). La fase acuosa combinada se extrajo con DCM (2x100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un producto bruto que se utilizó para el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS: m/z = 239 (M+H)+, RT = 2,26 min.
Paso 2: Síntesis del 6-ciclopropil-3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano dihidrocloruro.
[0716]
[0717]A una solución de 6-ciclopropil-3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo (1,8 g bruto, 7,56 mmol) en 40 mL de diclorometano se añadieron 25 mL de solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano. La mezcla se agitó a t.r. durante 7 h y después se agitó a 4 °C durante toda la noche. Se vertió la solución clara superior y el sólido pegajoso del fondo del matraz se secó al vacío para dar el producto. LC-MS: m/z = 139 (M+H)+, RT = 0,44 min.
Ejemplo de preparación 10 - Formación de 4-(2.2.2-tr¡fluoroetil)p¡per¡d¡na
[0718]
Ejemplo de preparación 11- Formación de (1R.5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-ol
[0719]
Ejemplo de preparación 12 - Formación de 4-(1H-¡ndol-4-¡np¡per¡d¡na-1-carboxilato de terc-butilo
[0720]
Ejemplo de preparación 13 - Formación de 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-(piper¡d¡na-4-il)propan-2-ol
Ejemplo preparatorio 14 - Formación de 4-((3.4-d¡fluorofen¡nsulfon¡l)p¡per¡d¡na
Ejemplo de preparación 16 - 4-(trifluorometil)azepano
Ejemplo de preparación 17 - 2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4.5.6.7-tetrah¡drot¡azolo[5.4-c]p¡r¡d¡na
[0725]
Ejemplos 947-953
[0726] Los ejemplos 947-953 de la tabla 23 se prepararon acoplando un ácido carboxílico apropiado con una amina apropiada utilizando las condiciones de reacción especificadas.
Tabla 23
Ejemplo 954 - Ensayos de la actividad inhibidora de la SPR
[0727]Se analizó la actividad inhibidora de la SPR de los compuestos mediante un ensayo TR-FRET (transferencia de energía de resonancia fluorescente homogénea, resuelta en el tiempo) según el procedimiento descrito en Haruki et al., Science, 430:987 (2013). Se utilizaron SNAP-hSPR marcadas con terbio y SNAP-EGFP marcadas con SSZ (sulfasalazina) como pareja de proteínas en este ensayo. Se examinaron los compuestos a diferentes concentraciones y se calcularon los valores IC50 y Kd. La actividad inhibidora SPR de los compuestos se proporciona en la Tabla 24.
[0728]Se ensayó la actividad inhibidora de la SPR de los compuestos mediante un ensayo celular SKN-N-BE(2) de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se sembraron células SK-N-BE (2) en placas estériles de 96 pocillos y se incubaron durante 12-24 horas a 37°C con un suministro de CO<2>del 5%. Se retiró el medio y se utilizó medio DMEM/F-12 fresco (que contenía glutamina y Pen/Strep pero no FBS) añadidos. Los compuestos (a diferentes concentraciones) se añadieron a diferentes pocillos. A continuación, las placas se incubaron durante 6-48 horas a 37°C con un suministro de CO<2>del 5%. A continuación, se centrifugaron las placas y se eliminó el sobrenadante. A continuación, las placas se lavaron opcionalmente una vez con PBS. A continuación, se sellaron y se almacenaron a -80°C o se utilizaron inmediatamente en el siguiente paso. Las células se lisaron y los niveles de BH4 se evaluaron mediante LC-MS. La actividad inhibidora SPR de los compuestos se proporciona en la Tabla 24.
[0729]Se ensayaron los compuestos para la inhibición de la producción de BH4 utilizando células mononucleares de sangre periférica humana (PBMc ) de acuerdo con el siguiente procedimiento. Las PBMC se compraron o aislaron de sangre humana fresca y se utilizaron como preparación fresca o congeladas para su uso posterior. El sistema de ensayo se preparó pretratando las placas de ensayo durante la noche con una solución que contenía anticuerpo anti CD3 humano. Las PBMC humanas se suspendieron en medio de ensayo y se sembraron en las placas de ensayo a una densidad de 1 43105 células por pocillo. La concentración deseada del compuesto de ensayo se añadió a cada pocillo. También se añadió a cada pocillo una solución de anticuerpo anti-CD28 humano. Las placas se incubaron durante 12-48 horas a 37° C y 5% de CO<2>. Las placas de ensayo se centrifugaron durante 5-15 minutos a 1-3000 RMP y se eliminaron los sobrenadantes. Las células se lisaron, se sellaron y se utilizaron directamente o se congelaron a -80° C. Se utilizó LC-MS para cuantificar la cantidad de inhibición de la producción de BH4 y se proporciona en la Tabla 24.
Tabla 24
(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 955 - Modelos de farmacología conductual
[0730] Los compuestos se probaron en modelos farmacológicos conductuales estándar para el dolor en ratas como se describe en la bibliografía (véase, por ejemplo, Latremoliere et al., Neuron, 86:1393-1406 (2015); Tegeder et al., Nature Medicine, 12:1269-1277 (2006)). Los compuestos se administraron por sonda oral a ratas que habían sido sometidas a una de dos cirugías de lesión nerviosa:
lesión del nervio para lesionar dos de las tres ramas periféricas del nervio ciático (SNI, Decosterd et al., Dolor, 87:149-158 (2000)) o lesión por constricción crónica del nervio ciático (CCI, Bennett et al., Pain, 33:87-107 (1988)). Los umbrales de retirada de la pata a la estimulación mecánica mediante filamentos de von Frey calibrados se utilizaron como medida de los comportamientos similares al dolor neuropático. El efecto sobre el comportamiento doloroso en estos modelos se proporciona en la Tabla 25.
Tabla 25
[0731] La presente invención se describe en relación con las realizaciones preferidas. Sin embargo, debe apreciarse que la invención no se limita a las realizaciones divulgadas. Se entiende que, dada la descripción de las realizaciones de la invención aquí expuestas, una persona experta en la materia puede realizar diversas modificaciones. Tales modificaciones son abarcadas por las reivindicaciones que se exponen a continuación.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I o I', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la que
    se selecciona del grupo formado por:
    y en el que: L es
    n es 0 ó 1; Q es CH, CR6o N; cada R6se selecciona del grupo formado por C<1-5>alquilo, C<3-5>cicloalquilo, heterocicloalquilo, C<1-5>haloalquilo, halo, bencilo, C<1-5>haloalquileno-OH, C<1-5>alquileno-CN, C<1-5>alcoxi, C<1-5>haloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR11, -NR11CO<2>R11a, -SO<2>R<11>, -SO<2>NHR<11>, - SOR11, -CO<2>R<11>, -CONHR11, arilo, y heteroarilo; y R11y R11ase seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, C<1-5>alquilo, C<1.5>haloalquilo, -C<0-5>alquileno-C<3-6>cicloalquilo, -C<0-5>alquileno-heterocicloalquilo, -C<0-5>alquileno-arilo y -C<0-5>alquileno-heteroarilo R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o anillo espiro, fusionado y/o policíclico con puente de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros; o R3se selecciona del grupo formado por H, alquilo C<1-5>, cicloalquilo C3-10, haloalquilo C<1-5>, arilo, heteroarilo y C<1-5>alquileno-G, R4 se selecciona del grupo formado por alquilo C<1-5>, cicloalquilo C3-10, haloalquilo C<1-5>, arilo, heteroarilo y C<1-5>alquileno-G; y cada G se selecciona independientemente del grupo formado por CN, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo o . JJ 2*^<n r>3<r>4 es ;en la que m es 0, 1, 2 ó 3; R7 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por halo, C<1-5>alquilo, C<3-5>cicloalquilo, hete rocicloalquilo, C<1-5>haloalquilo, C<1-5>haloalquileno-OH, C<1.5>alquileno-CN, C<1-5>alcoxi, C<1.5>haloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR8, -NR8CO<2>R8a, -SO<2>R<8>, - CO<2>R<8>, -CONHR8, arilo y heteroarilo, o bien dos grupos R7, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-miembros, un cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, C<1-5>alquilo, C<1-5>haloalquilo, -C<0-5>alquileno-C<3-6>cicloalquilo, -C<0-5>alquileno-heterocicloalquilo, -C<0.5>alquileno-arilo y -C<0.5>alquileno-heteroarilo; o un grupo R7 y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterocíclico de 5 o 6 miembros o anillo heteroarilo. en el que el grupo alquilo o alquileno puede estar sustituido con uno o varios de los grupos halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino seleccionados independientemente; en el que el grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, alquenilo, -OCF<3>, -NO<2>, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO<2>H, -CO<2>alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más, sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alquenilo, -OCF<3>, -NO<2>, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO<2>H, -CO<2>alquilo, -OCOalquilo, arilo y heteroarilo; en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino seleccionados independientemente; opcionalmente, el anillo espiro, fusionado o policíclico en puente de 6 a 14 miembros está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, C<1-5>alquilo, C<1-5>haloalquilo, C<1-5>alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -SO<2>R<10>, -CO<2>R<10>, -Co Nh R10, C<3-5>cicloalquilo, oxo, arilo y heteroarilo; y R10 se selecciona del grupo formado por H, C<1-5>alquilo, -C<0-5>alquileno-arilo y -C<0-5>alquileno-heteroarilo, con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea un compuesto que tenga una estructura seleccionada entre: ; ;2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que ;es ;3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es ;4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se están unidos forman un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, oxaziridinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazo- lidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, azepanilo, diazepanilo o diazabicicloheptano. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que ;m es 0, 1,2 ó 3; R7 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por halo, C<1-5>alquilo, C<3-5>cicloalquilo, heterocicloalquilo, C<1-5>haloalquilo, C<1-5>haloalquileno-OH, C<1-5>alquileno-CN, C<1-5>alcoxi, C<1-5>haloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -Nh R8, -NR8CO<2>R8a, -SO<2>R<8>, -CO<2>R<8>, -CONHR8, arilo y heteroarilo, o bien dos grupos R7, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-miembros, un heterocicloalquilo, un arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, C<1-5>alquilo, C<1-5>haloalquilo, -C<0-5>alquileno-C<3-6>cicloalquilo, -C<0.5>alquileno-heterocicloalquilo, -C<0-5>alquileno-arilo y -C<0.5>alquileno-heteroarilo; o bien un grupo R7y R9, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterocíclico de 5 ó 6 miembros o anillo heteroarilo. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que O -:?£ ^ ' n r3r4 es ;R7 y R9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por halo, C<1-5>alquilo, C<3-5>cicloalquilo, hete rocicloalquilo, C<1-5>haloalquilo, C<1-5>haloalquileno-OH, C<1-5>alquileno-CN, C<1.5>alcoxi, C<1.5>haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, CN, OH, -NHR8, -NR8CO<2>R8a, - SO<2>R<8>, -CO<2>R<8>, -CONHR8, arilo y heteroarilo; y R8 y R8a se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, C<1-5>alquilo, C<1-5>haloalquilo, -C<0.5>alquileno-C<3-6>cicloalquilo, -C<0.5>alquileno-heterocicloalquilo, -C<0.5>alquileno-arilo y -C<0-5>alquileno-heteroarilo. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en el que R7 o R9 se selecciona del grupo formado por C<3-5>cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilo y heteroarilo. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que R7 es oxazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con CN o F. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que R9 es C<3-5>cicloalquilo. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R9 es ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 átomos de F. 12. El compuesto de la reivindicación 7, en el que O . JJ 2*^ n r3r4 es
    13. El compuesto de la reivindicación 6 o 12, en el que al menos un R7o R9es F, CF<3>, CH<3>, CH<2>CH<3>, - CH<2>CF<3>, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, CN, -C(CH<3>)<2>CN, -CH(CN)CH<2>CH<3>, 3,3-difluoropirrolidina, -OH, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH<2>CF<3>, -C(OH)(CF3)2, -C(OH)CH3CF3, -CO2C(CH3)3, -CONHC(CH3)3, -N(CH3)CO2C(CH3)3, fenoxi, phenilsulfonilo, 3,4-difluorobencenosulfonilo, fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, cianofenilo, indolilo, difluoropirro- lidinilo o benzotiazolilo, o dos grupos R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de benceno fusionado. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o un compuesto seleccionado entre:
    para su uso en el tratamiento del dolor agudo o crónico, como antiinflamatorio o como regulador de las células inmunitarias.
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