ES2970823T3 - Inhibidores de VMAT2 para el tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos - Google Patents

Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar la manía en los trastornos del estado de ánimo y otras enfermedades o trastornos neurológicos. Los métodos proporcionados en el presente documento comprenden administrar un inhibidor de VMAT2 a un sujeto que lo necesite. Un inhibidor de VMAT2 útil en los métodos proporcionados en el presente documento incluye ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6, Éster de 7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de VMAT2 para el tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos

Antecedentes

Campo técnico

En el presente documento se proporciona un inhibidor de VMAT2 para usar, en un sujeto que lo necesite, en métodos de tratamiento de ciertas enfermedades o trastornos neurológicos relacionados en parte con el desequilibrio de las monoaminas, incluidos manía en los trastornos del estado de ánimo, depresión en el trastorno del estado de ánimo y trastorno obsesivo compulsivo refractario al tratamiento.

Descripción de la técnica relacionada

Los trastornos del estado de ánimo representan una categoría de trastornos mentales en los que el problema subyacente afecta principalmente al estado emocional persistente de una persona (su estado de ánimo). Los trastornos del estado de ánimo incluyen: trastorno depresivo mayor (también llamado depresión mayor), trastorno bipolar, trastorno depresivo persistente (depresión de bajo grado y duradera), ciclotimia (una forma leve de trastorno bipolar), depresión catatónica, depresión post-parto, manía y trastorno afectivo estacional (SAD). Los trastornos del estado de ánimo incluyen trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias y trastornos del estado de ánimo debidos a una afección médica, p. ej., hipotiroidismo o enfermedad de Parkinson.

El trastorno bipolar, también conocido como trastorno afectivo bipolar o enfermedad maníaco-depresiva, es un trastorno mental caracterizado por períodos de estado de ánimo elevado y períodos de depresión. Los períodos de estado de ánimo elevado se conocen como manía o hipomanía dependiendo de la gravedad o de si hay psicosis presente. Los síntomas de manía o de un episodio maníaco incluyen un largo período de sensación de "euforia" o un estado de ánimo demasiado feliz o extrovertido, irritabilidad extrema, hablar muy rápido, pensamientos acelerados, saltar de una idea a otra, distraerse fácilmente, aumento de actividades, estar demasiado inquieto, dormir poco, tener una creencia poco realista en las propias capacidades, comportamiento impulsivo y participación en actividades placenteras, comportamientos de alto riesgo. Los síntomas de depresión o de un episodio depresivo incluyen: un período demasiado largo de tristeza o desesperanza, pérdida de interés en las actividades, sensación de cansancio, problemas de concentración o memoria, dificultad para tomar decisiones, estar inquieto o irritable, cambio en los hábitos alimentarios o de sueño e ideación suicida. Los pacientes con trastorno bipolar tienen un alto riesgo de suicidio y autolesión. La causa del trastorno bipolar no se comprende completamente, pero se cree que influyen tanto factores genéticos como ambientales. Los factores ambientales incluyen estrés a largo plazo y antecedentes de abuso infantil.

Los medicamentos para el tratamiento de la manía, los aspectos psicóticos o depresivos del trastorno bipolar generalmente incluyen estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos atípicos o antidepresivos, en combinación con psicoterapia. También se pueden usar medicamentos para dormir para paliar los trastornos del sueño. Para casos graves en los que la medicación y la psicoterapia no funcionan, se puede utilizar terapia electroconvulsiva. El trastorno bipolar suele ser una enfermedad que dura toda la vida y puede empeorar si no se trata. Se necesita un tratamiento continuo de larga duración para controlar los síntomas, e incluso con el tratamiento adecuado aún pueden ocurrir cambios del estado de ánimo. Con frecuencia, los pacientes necesitan probar varios medicamentos diferentes antes de encontrar aquellos que les ayuden a controlar los síntomas. Dados los efectos secundarios desagradables y potencialmente graves asociados con estos medicamentos, particularmente con los medicamentos antipsicóticos, existe la necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos para tratar la manía en los trastornos del estado de ánimo y sus síntomas relacionados.

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un trastorno de ansiedad caracterizado por pensamientos (obsesiones) recurrentes y persistentes que provocan ansiedad y que conducen a comportamientos repetitivos (compulsiones) que se centran en aliviar la angustia causada por pensamientos obsesivos. Los pacientes pueden reconocer o no que las obsesiones y compulsiones no son razonables, y estos pensamientos y comportamientos pueden consumir mucho tiempo y afectar a su función.

El TOC generalmente se trata con psicoterapia, medicación o ambas. La terapia cognitivo-conductual (TCC) enseña a la persona diferentes formas de pensar, comportarse y reaccionar ante situaciones que le ayuden a sentirse menos ansioso o temeroso sin tener pensamientos obsesivos ni actuar compulsivamente (reestructuración cognitiva y prevención de la respuesta a la exposición). Sin embargo, la TCC requiere esfuerzo y práctica para aprender formas saludables de afrontar la ansiedad. También se pueden recetar medicamentos para tratar el TOC. Los medicamentos más comúnmente recetados son los ansiolíticos y los antidepresivos. Los medicamentos contra la ansiedad comienzan a funcionar de inmediato, pero no deben tomarse durante períodos prolongados. Los antidepresivos pueden tardar de 10 a 12 semanas en empezar a hacer efecto y pueden provocar efectos secundarios como dolor de cabeza, náuseas, alteraciones del sueño y reducción de la libido. También se pueden recetar antipsicóticos atípicos. No es inusual que los pacientes con TOC tengan que probar varios medicamentos antes de encontrar uno que controle los síntomas del TOC.

Sin embargo, incluso cuando el TOC se diagnostica y trata adecuadamente, muchos pacientes con TOC son "resistentes al tratamiento" o "refractarios al tratamiento" y no responden adecuadamente a las terapias estándar. Se estima que entre el 10 % y el 40 % de los pacientes con t Oc son resistentes al tratamiento (Bystritsky, Mol. Psychiatry 11:805-814). La resistencia al tratamiento generalmente se refiere a la falta de mejoría suficiente a pesar de múltiples intentos de tratamiento adecuados y apropiados. En el caso de los trastornos del estado de ánimo, puede definirse por la falta de remisión o respuesta clínica (reducción del 50 % de los síntomas) a pesar de > 2 intentos antidepresivos adecuados o la falta de respuesta clínica a pesar de intentos de medicación adecuados en varias clases de neurotransmisores. Pallanti y Quercioli (Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 30:400-412) propuso categorizar la respuesta al tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo en varias etapas a lo largo de un espectro, que van desde la recuperación completa (o remisión) hasta la respuesta total o parcial y la falta de respuesta (o completamente refractario). Cualquiera que sea la definición que se utilice, los pacientes con resistencia al tratamiento en los trastornos de ansiedad experimentan una restauración mínima de la función a pesar de varias exposiciones al tratamiento adecuado. Los factores que contribuyen a la resistencia al tratamiento en el TOC incluyen, pero no se limitan a, la gravedad de la enfermedad, comorbilidad médica, comorbilidad psiquiátrica, incumplimiento del tratamiento, factores culturales, factores estresantes infantiles, factores estresantes persistentes de larga duración, etapa de la vida y limitaciones del médico/sistema de salud (Khalsaet al.,Curr. Psychiatry, 2011, 10:45-52). Las terapias invasivas, incluidas algunas que son irreversibles, como la terapia electroconvulsiva, la estimulación del nervio vago, la estimulación magnética transcraneal repetitiva y los métodos quirúrgicos, están reservadas para pacientes con la mayor resistencia al tratamiento. Por lo tanto, se necesitan tratamientos más eficaces para tratar los síntomas asociados con el TOC refractario al tratamiento.

La depresión es una característica común de las enfermedades mentales, cualquiera que sea su naturaleza y origen. Una persona con antecedentes de cualquier trastorno psiquiátrico grave tiene casi tantas posibilidades de desarrollar una depresión mayor como alguien que ha tenido una depresión mayor en el pasado. Aproximadamente el 20 % de la población estadounidense notifica al menos un síntoma depresivo en un mes determinado, y el 12 % notifica dos o más en un año. Los trastornos del estado de ánimo representan una categoría de trastornos mentales en los que el problema subyacente afecta principalmente al estado emocional persistente de una persona (su estado de ánimo). El trastorno bipolar es menos común, ocurriendo a una tasa del 1 % en la población general, pero algunos creen que el diagnóstico a menudo se pasa por alto porque muy rara vez se notifica que la euforia maníaca sea una enfermedad. El trastorno bipolar es una enfermedad que implica uno o más episodios de manía y depresión graves. A veces, una persona puede experimentar solo síntomas de manía. Si una persona solo experimenta sentimientos de tristeza, esto se considera depresión. Durante los episodios de trastorno bipolar, el estado de ánimo de una persona puede oscilar desde una "euforia" y/o irritabilidad excesiva hasta tristeza y desesperanza, con períodos de un estado de ánimo normal entre medias.

El trastorno depresivo mayor es una de las enfermedades mentales más comunes. La depresión hace que las personas pierdan el placer de la vida diaria, puede complicar otras afecciones médicas e incluso puede ser lo suficientemente grave como para provocar el suicidio. La depresión le puede pasar a cualquiera, a cualquier edad y a personas de cualquier raza o grupo étnico. La depresión generalmente se trata con medicamentos, psicoterapia o una combinación de los dos. Los medicamentos para el trastorno depresivo mayor se clasifican en múltiples clases de fármacos, incluidos antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos atípicos. Sin embargo, la mayoría de los antidepresivos requieren al menos de 4 a 6 semanas para que comiencen a ser efectivos, y muchos antidepresivos tienen efectos secundarios desagradables. Por otra parte, hasta dos tercios de los pacientes con depresión experimentan un fracaso del tratamiento con el primer antidepresivo, y hasta un tercio de los pacientes con depresión no responden a varios intentos de tratamiento. Dados los efectos secundarios desagradables y potencialmente graves asociados con estos medicamentos, existe la necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos para tratar la depresión en los trastornos del estado de ánimo y sus síntomas relacionados.

La presente divulgación proporciona enfoques y realizaciones que abordan tales necesidades y proporcionan además otras ventajas relacionadas.

Breve sumario

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

En realizaciones particulares, los usos descritos en el presente documento comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de VMAT2.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. Con este fin, se exponen diversas referencias en el presente documento que describen con más detalle cierta información sobre los antecedentes, procedimientos, compuestos y/o composiciones.

Los términos que no se definen de manera específica en el presente documento deben recibir el significado que les daría un experto en la materia a la luz de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los términos tienen el significado indicado.

La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización" o "realización" significa que un rasgo particular, estructura o característica particular descrito en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de las expresiones "en una realización" o "en cualquier realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Asimismo, las características, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

Igualmente, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", y "el" o "la", incluyen las referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un animal no humano" puede referirse a uno o más animales no humanos, o a una pluralidad de dichos animales, y la referencia a "una célula" o "la célula" incluye una referencia a una o más células y equivalentes de las mismas (por ejemplo, una pluralidad de células) conocidas por los expertos en la materia, y así sucesivamente. Cuando se describen o reivindican etapas de un método, y se describe que las etapas ocurren en un orden particular, la descripción de una primera etapa que ocurre (o se realiza) "antes de" (es decir, previamente a) una segunda etapa tiene el mismo significado si se reescribe para indicar que la segunda etapa ocurre (o se realiza) "posterior" a la primera etapa. El término "aproximadamente", cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea generalmente en su sentido, incluyendo "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. La expresión, "al menos uno/a", por ejemplo, cuando se hace referencia a al menos un compuesto o a al menos una composición, tiene el mismo significado y entendimiento que el término, "uno o más".

Breve descripción del dibujo

LaFigura 1muestra la puntuación total de la Escala para la valoración de la manía de Young y el cambio con respecto al basal (CRB) en sujetos con trastornos del estado de ánimo subyacentes que recibieron placebo o ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico (ditosilato de valbenazina, también conocido como NBI-98854) tratados en semana 6 de tratamiento.

Descripción detallada

La presente divulgación se refiere a métodos para tratar enfermedades o trastornos relacionados con un desequilibrio de los neurotransmisores, particularmente desequilibrio de las monoaminas. Los neurotransmisores monoamina contienen un grupo amino que está conectado a un anillo aromático mediante una cadena de dos carbonos. Los neurotransmisores monoamina incluyen, por ejemplo, catecolaminas (por ejemplo, dopamina, noradrenalina), triptaminas (por ejemplo, serotonina) e histamina. El VMAT2 es un transportador que está presente en la membrana de las vesículas presinápticas de las neuronas monoaminérgicas. Su función principal parece ser empaquetar monoaminas (p. ej., dopamina) del citoplasma de la neurona presináptica en vesículas para su posterior liberación en la sinapsis. La inhibición de VMAT2 da como resultado una actividad modulada en los circuitos neuronales asociados.

Sin desear quedar ligado a teoría alguna, el desequilibrio de las monoaminas, por ejemplo, actividad excesiva de la dopamina, puede contribuir a ciertos síntomas conductuales, por ejemplo, comportamientos físicos repetitivos, involuntarios y estereotipias. Un enfoque para modular las vías dopaminérgicas en el cerebro es utilizar fármacos antagonistas del receptor de dopamina 2 (D2). Sin embargo, algunos pacientes no responden a los antagonistas del receptor D2 y, a menudo, son mal tolerados debido a sus efectos secundarios (p. ej., sedación, depresión, aumento de peso, síndrome metabólico). Otro método es utilizar tetrabenazina. La tetrabenazina es un inhibidor de VMAT2 que agota la dopamina presináptica. Sin embargo, la tetrabenazina se tolera mal debido a los efectos secundarios del agotamiento excesivo de dopamina, incluyendo sedación, depresión, acatisia y parkinsonismo. Por otra parte, la tetrabenazina tiene el potencial de causar discinesia tardía debido a la unión fuera de la diana de uno de los metabolitos del estereoisómero al receptor D2 postsináptico. Otros inconvenientes del tratamiento con tetrabenazina son la respuesta fluctuante y la necesidad de una ingesta frecuente debido al rápido metabolismo de la TBZ. Por consiguiente, existe una necesidad insatisfecha en la técnica de desarrollar una terapia eficaz para el tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo manía o depresión en los trastornos del estado de ánimo, TOC refractario al tratamiento, agitación en la enfermedad de Alzheimer, trastorno del espectro autista, enfermedad de Lesch-Nyhan, síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de Rett y corea-acantocitosis.

La presente divulgación proporciona composiciones y métodos para la estabilización de monoaminas para tratar enfermedades o trastornos neurológicos relacionados en parte con un desequilibrio de los neurotransmisores, particularmente desequilibrio de las monoaminas, utilizando un inhibidor de VMAT2.

En un aspecto, inesperadamente, un inhibidor de VMAT2 puede ser útil en métodos para tratar la manía en los trastornos del estado de ánimo, incluido el trastorno bipolar. En determinadas realizaciones, la manía en el trastorno bipolar que se debe tratar es la hipomanía o manía grave. Cualquiera de los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento puede tratar uno o más estados de ánimo problemáticos o comportamientos asociadas con la manía en los trastornos del estado de ánimo. A modo de ejemplo, se puede utilizar un inhibidor de VMAT2 para tratar estados de ánimo problemáticos o comportamientos asociados a la manía en el trastorno bipolar, incluyendo un estado excesivamente excitado o alegre, irritabilidad extrema, pensamientos acelerados, vuelo de ideas, agitación psicomotora, hablar muy rápido, mayor locuacidad, mayor inquietud, aumento de la actividad dirigida a objetivos, disminución de la necesidad de dormir, autoestima inflada o grandiosidad, comportamiento impulsivo y participación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial de consecuencias dolorosas. La inhibición de VMAT2 da como resultado la modulación de los sistemas de neurotransmisores (p. ej., dopamina y serotonina). Los datos de una variedad de dominios, p. ej., genéticos, farmacológicos y de neuroimagen, sugieren un papel para el aumento de la transmisión de dopamina en la manía y, como tal, una reducción de la intensidad, la frecuencia y la amplitud de la manía en el trastorno bipolar se podrían medir en una variedad de escalas de evaluación clínica.

En otro aspecto, inesperadamente, un inhibidor de VMAT2 puede ser útil en métodos para tratar el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) refractario al tratamiento. Cualquiera de los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento puede reducir uno o más comportamientos obsesivo-compulsivos, incluyendo la limpieza, acaparamiento, un ritual de contar, un ritual de control, evitar pisar las líneas del suelo, un ritual de rezar, un ritual de lavado de manos, seguimiento de una rutina estricta, orden, necesidad de confirmación reiterada, una combinación de los mismos. La inhibición de VMAT2 produce la modulación de los sistemas de neurotransmisores (p. ej., dopamina y serotonina), que parecen estar relacionados con la fisiopatología del TOC y, como tal, una reducción en la frecuencia y gravedad de las diversas intensidades del comportamiento del TOC, la frecuencia y la amplitud se podrían medir en una variedad de escalas de evaluación clínica.

En otro aspecto, inesperadamente, se puede utilizar un inhibidor de VMAT2 para tratar la depresión en los trastornos del estado de ánimo.

En determinadas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo, el trastorno bipolar o el trastorno depresivo mayor. Cualquiera de los inhibidores de VMAT2 descritos en el presente documento puede tratar uno o más estados de ánimo o comportamientos problemáticos asociados con la depresión en los trastornos del estado de ánimo. A modo de ejemplo, se puede usar un inhibidor de VMAT2 para tratar estados de ánimo problemáticos o comportamientos asociados con la depresión en un trastorno del estado de ánimo, incluyendo tristeza persistente, ansiedad o estado de ánimo "vacío", dormir demasiado o muy poco, despertarse a mitad de la noche o temprano en la mañana, reducción del apetito y pérdida de peso o aumento del apetito y aumento de peso, pérdida de placer e interés en actividades que antes disfrutaba, incluido el sexo, inquietud, irritabilidad, síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento (como dolor crónico o trastornos digestivos), dificultad para concentrarse, recordar o tomar decisiones, cansancio o falta de energía, sentimiento de culpabilidad, sentimiento de desesperanza o inutilidad, e ideación suicida. La inhibición de VMAT2 da como resultado la modulación de los sistemas de neurotransmisores (p. ej., dopamina y serotonina). Los datos genéticos y farmacológicos sugieren un papel de las monoaminas en las características de la depresión y, como tal, una reducción de la intensidad, la frecuencia y la amplitud de la depresión en un trastorno del estado de ánimo se podrían medir en una variedad de escalas de evaluación clínica.

Inhibidores de VMAT2

El término "VMAT2", también conocido como "miembro 2 de la familia de transportadores de solutos 18" (SLC18A2), se refiere a la isoforma 2 del transportador vesicular de monoaminas humano, una proteína integral de membrana que actúa para transportar monoaminas, particularmente neurotransmisores tales como dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina, del citosol celular al interior de vesículas sinápticas.

Las expresiones "principio activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o varios síntomas de un trastorno, enfermedad o afección. En determinadas realizaciones, "principio activo" y "sustancia activa" puede ser un isómero ópticamente activo o una variante isotópica de un compuesto que se describe en el presente documento.

Las expresiones "fármaco", "agente terapéutico", y "agente quimioterápico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o varios síntomas de un trastorno, enfermedad o afección.

La expresión "inhibidor de VMAT2", "inhibir VMAT2" o "inhibición de VMAT2" se refiere a la capacidad de un compuesto que se desvela en el presente documento para alterar la función de VMAT2. Un inhibidor de VMAT2 puede bloquear o reducir la actividad de VMAT2 mediante la formación de un enlace covalente reversible o irreversible entre el inhibidor y VMAT2 o a través de la formación de un complejo unido no covalentemente. Dicha inhibición puede ponerse de manifiesto solo en tipos celulares particulares o puede supeditarse a un evento biológico particular. La expresión "inhibidor de VMAT2", "inhibir V<m>A<t>2" o "inhibición de VMAT2" también se refiere a alterar la función de VMAT2 mediante la disminución de la probabilidad de que se forme un complejo entre un VMAT2 y un sustrato natural. En algunas realizaciones, la modulación del VMAT2 se puede evaluar utilizando el método descrito en el documento WO 2005077946; WO 2008/058261; EP 1716145; Kilbournet al., European Journal of Pharmacology1995, (278), 249 252; Leeet al., J. Med.Chem., 1996, (39), 191-196; Schermanet al., Journal of Neurochemistry1988, 50(4), 1131-36; Kilbournet al., Synapse2002, 43(3), 188-194; Kilbournet al., European Journal of Pharmacology1997, 331(2-3), 161 68; y Ericksonet al., Journal of Molecular Neuroscience1995, 6(4), 277-87. En determinadas realizaciones, un inhibidor de VMAT2 no incluye tetrabenazina. En determinadas realizaciones, un inhibidor de VMAT2 es un inhibidor selectivo de VMAT2 que no presenta una inhibición significativa del transportador vesicular de monoaminas humano tipo 1 (VMAT1), del receptor de dopamina tipo 2 (D2) o del receptor de serotonina. En determinadas realizaciones, los inhibidores selectivos de VMAT2 tienen menos probabilidades de presentar efectos secundarios "fuera de la diana" o un agotamiento excesivo de las monoaminas, que puede causar sedación, depresión, acatisia y parkinsonismo. Como se utiliza en el presente documento, la tetrabenazina no es un inhibidor selectivo de VMAT2. En determinadas realizaciones, un inhibidor selectivo de VMAT2 es el éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico o una sal del mismo (por ejemplo, sal ditosilato), o [(2R,3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol o un profármaco del mismo.

Los inhibidores de VMAT2 (y variantes isotópicas, polimorfos, sales fisiológicamente aceptables de los mismos) pueden reducir el suministro de monoaminas en el sistema nervioso central al inhibir la isoforma 2 del transportador vesicular de monoaminas (VMAT2). Ejemplos de inhibidores de VMAT2 y depletores de monoaminas que pueden usarse en los métodos descritos en el presente documento para el tratamiento de la manía en los trastornos del estado de ánimo, el TOC refractario al tratamiento y la depresión en los trastornos del estado de ánimo, incluyen, por ejemplo, tetrabenazina (3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona, t Bz ). La TBZ está aprobada para el tratamiento de la corea asociada con la enfermedad de Huntington. También se ha descrito el uso de tetrabenazina para el tratamiento de la discinesia tardía y diversos trastornos de movimientos hipercinéticos. La tetrabenazina se metaboliza fácilmente tras su administración en dihidrotetrabenazina (3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol, DHTBZ), donde el estereoisómero R,R,R de la DHTBZ es el metabolito más activo. En determinadas realizaciones, un inhibidor de VMAT2 para usar en los métodos descritos en el presente documento no incluye tetrabenazina. En la presente invención, un inhibidor de VMAT2 para usar en los métodos descritos en el presente documento es un inhibidor selectivo de VMAT2.

En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento para tratar la manía en los trastornos del estado de ánimo comprenden administrar análogos y metabolitos de TBZ, lobelina y análogos, y compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos números 8.039.627; 8357697; y 8.524.733. La tetrabenazina se puede administrar mediante una variedad de métodos que incluyen las formulaciones descritas en las publicaciones PCT WO 2010/018408, WO 2011/019956 y WO 2014/047167. En una realización, el inhibidor de VMAT2 usado en los métodos descritos en el presente documento es el éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico, sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., sal ditosilato), o polimorfo del mismo (véase la Patente de EE. UU. N.° 8.039.627). En otra realización, el inhibidor de VMAT2 utilizado en los métodos descritos en el presente documento es el (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) o un precursor del mismo. En otra realización más, el inhibidor de VMAT2 utilizado en los métodos descritos en el presente documento es [(2R,3 S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[ 2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (también denominado Compuesto 5-1 en el presente documento, véase Solicitud PCT N.° PCT/US2016/016892), o un precursor del mismo (por ejemplo, un profármaco del Compuesto 5-1, véase, Solicitud PCT N.° PCT/LTS2016/016892). En otra realización adicional, el inhibidor de VMAT2 es tetrabenazina o tetrabenazina deuterada. La tetrabenazina deuterada incluye 3-isobutil-9,10-d6-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona (d6-TBZ) (véase, Patente de EE. UU. 8.524.733). La d6-TBZ se puede administrar mediante una variedad de métodos que incluyen las formulaciones que se describen en la publicación PCT WO 2014/047167. Como se describe en el presente documento, cualquiera de los inhibidores de VMAT2 puede combinarse con un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica para usar en los métodos descritos en el presente documento.

En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento para tratar el TOC refractario al tratamiento comprenden administrar análogos y metabolitos de TBZ, lobelina y análogos, y compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos números 8.039.627; 8357697; y 8.524.733. La tetrabenazina se puede administrar mediante una variedad de métodos que incluyen las formulaciones descritas en las publicaciones PCT WO 2010/018408, WO 2011/019956 y WO 2014/047167. -en su totalidad-. En una realización, el inhibidor de VMAT2 usado en los métodos descritos en el presente documento es el éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico, sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., sal ditosilato), o polimorfo del mismo (véase la Patente de EE. UU. N.° 8.039.627). En otra realización, el inhibidor de VMAT2 utilizado en los métodos descritos en el presente documento es (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) o un precursor del mismo. En otra realización más, el inhibidor de VMAT2 utilizado en los métodos descritos en el presente documento es [(2R,3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (también denominado Compuesto 5-1 en el presente documento, véase Solicitud PCT N.° PCT/US2016/016892), o un precursor del mismo (por ejemplo, un profármaco del Compuesto 5-1, véase Solicitud PCT N.° PCT/US2016/016892). En otra realización adicional, el inhibidor de VMAT2 es tetrabenazina o tetrabenazina deuterada. La tetrabenazina deuterada incluye 3-isobutil-9,10-d6-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1a]isoquinolin-2-ona (d6-TBZ) (véase, Patente de EE. UU. 8.524.733). La d6-TBZ se puede administrar mediante una variedad de métodos que incluyen las formulaciones que se describen en la publicación PCT WO 2014/047167. Como se describe en el presente documento, cualquiera de los inhibidores de VMAT2 puede combinarse con un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica para usar en los métodos descritos en el presente documento.

En determinadas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento para tratar la depresión en un paciente con trastorno del estado de ánimo comprenden administrar análogos y metabolitos de TBZ, reserpina, lobelina y análogos, y compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos números 8.039.627; 8357697; y 8.524.733. La tetrabenazina se puede administrar mediante una variedad de métodos que incluyen las formulaciones descritas en las publicaciones Pc T WO 2010/018408, WO 2011/019956 y WO 2014/047167. En una realización, el inhibidor de VMAT2 es el éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico o una variante isotópica, sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., sal ditosilato), o polimorfo del mismo (véase la Patente de EE. UU. N.° 8.039.627). Por ejemplo, el inhibidor de VMAT2 puede ser (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11-hexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il 2-amino-3-metilbutanoato di(4-metilbencenosulfonato), o una variante isotópica del mismo, o polimorfo del mismo. En otra realización, el inhibidor de VMAT2 es (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ), o precursor del mismo. En otra realización más, el inhibidor de VMAT es [(2R,3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol (también denominado Compuesto 5-1 en el presente documento, véase Solicitud PCT N.° PCT/US2016/016892), o un precursor del mismo (por ejemplo, un profármaco del Compuesto 5-1, véase Solicitud PCT N.° PCT/US2016/016892). En otra realización adicional, el inhibidor de VMAT2 es tetrabenazina o tetrabenazina deuterada. La tetrabenazina deuterada incluye 3-isobutil-9,10-d6-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona (d6-TBZ) (véase, Patente de EE. UU. 8.524.733). La d6-TBZ se puede administrar mediante una variedad de métodos que incluyen las formulaciones que se describen en la publicación PCT WO 2014/047167. Como se describe en el presente documento, cualquiera de los inhibidores de VMAT2 puede combinarse con un excipiente, vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica.

La caracterización de la actividad de un inhibidor de VMAT2 se puede determinar fácilmente utilizando métodosin vitroy modelos animales descritos en la técnica y en el presente documento (véase, p. ej., Tenget al.,J. Neurochem.

71, 258-65, 1998; Near, (1986), Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252-57).

Los expertos en la materia apreciarán fácilmente que tales ensayos y técnicas se realizan usando controles negativos apropiados (p. ej., solo vehículo, solo diluyente, etc.) y controles positivos apropiados. Las condiciones para un ensayo particularin vitroincluyen temperatura, tampones (incluidas sales, cationes, medios) y otros componentes, que mantienen la integridad del agente de prueba y los reactivos usados en el ensayo, y que son familiares para un experto en la materia y/o que pueden determinarse fácilmente. La determinación de la eficacia de un inhibidor de VMAT2 en un modelo animal normalmente se realiza utilizando uno o más análisis estadísticos con los que un experto estará familiarizado. A modo de ejemplo, los análisis estadísticos como el análisis de la varianza bidireccional (ANOVA), la prueba exacta de Fisher y/o la prueba de Bonferroni, pueden usarse para determinar la significancia estadística de las diferencias entre grupos de animales.

Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los polimorfos, profármacos, isómeros (incluidos ópticos, geométricos y tautómeros), sales, solvatos e isótopos de los mismos. Con respecto a los estereoisómeros, los inhibidores de VMAT2 pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros individuales o diastereómeros. Se incluyen todas las formas isoméricas, incluyendo mezclas de las mismas. A menos que se indique específicamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado debe incluir tautómeros y todos los isómeros estereo, ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores cuando tales isómeros y enantiómeros existen, así como sales de los mismos, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.

Como se utiliza en el presente documento, "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo.

Con respecto a los compuestos que se proporcionan en el presente documento, cuando una posición atómica particular se indica como que tiene deuterio o "D", se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente superior a la abundancia natural del deuterio, que es aproximadamente el 0,015%. Una posición indicada como que tiene deuterio normalmente tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de, en realizaciones particulares, al menos 1000 (incorporación de deuterio del 15%), al menos 2000 (incorporación de deuterio del 30 %), al menos 3000 (incorporación de deuterio del 45 %), al menos 3500 (incorporación de deuterio del 52,5 %), al menos 4000 (incorporación de deuterio del 60 %), al menos 4500 (incorporación de deuterio del 67,5 %), al menos 5000 (incorporación de deuterio del 75 %), al menos 5500 (incorporación de deuterio del 82,5 %), al menos 6000 (incorporación de deuterio del 90 %), al menos 6333,3 (incorporación de deuterio del 95 %), al menos 6466,7 (incorporación de deuterio del 97 %), al menos 6600 (incorporación de deuterio del 99 %) o al menos 6633,3 (incorporación de deuterio del 99,5 %) en cada posición indicada con deuterio.

El enriquecimiento isotópico de los compuestos que se proporcionan en el presente documento se puede determinar usando métodos analíticos convencionales conocidos por un experto en la materia, incluyendo espectrometría de masas, espectroscopia de resonancia magnética nuclear y cristalografía.

El enriquecimiento isotópico (por ejemplo, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética ("FC"), farmacodinámica ("FD") y los perfiles de toxicidad, se ha demostrado anteriormente con algunas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).

El enriquecimiento isotópico de un fármaco puede usarse, por ejemplo, para (1) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (2) aumentar la semivida del fármaco precursor, (3) disminuir el número de dosis necesarias para conseguir un efecto deseado, (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para conseguir un efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno, y/o (6) disminuir la producción de metabolitos perjudiciales en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para la terapia de combinación, tanto si la terapia combinada es intencionada o no.

El reemplazo de un átomo por uno de sus isótopos con frecuencia dará como resultado un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como Efecto Isotópico Cinético ("EIC"). Por ejemplo, si se rompe un enlace C-H durante una etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la energía del estado de transición más alta), la sustitución de ese hidrógeno por un deuterio provocará una disminución de la velocidad de reacción y el proceso se ralentizará. Este fenómeno se conoce como el Efecto Isotópico Cinético del Deuterio ("EICD"). (Véase, p. ej., Fosteret al.,Adv. Drug Res., vol. 14, págs. 1-36 (1985); Kushneret al.,Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, págs. 79-88 (1999)).

La magnitud del EICD puede expresarse como la relación entre las velocidades de una reacción dada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción cuando se sustituye hidrógeno por deuterio. El EICD puede variar de aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) a valores muy grandes, tales como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser de cincuenta, o más, veces más lenta cuando el deuterio se sustituye por hidrógeno. Los valores altos de EICD pueden deberse en parte a un fenómeno conocido como efecto túnel, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. El efecto túnel se atribuye a la masa pequeña de un átomo de hidrógeno y se produce porque a veces pueden formarse estados de transición que implican un protón en ausencia de la energía de activación necesaria. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor de experimentar este fenómeno.

El tritio ("T") es un isótopo radiactivo del hidrógeno, utilizado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y radiofármacos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Se encuentra de forma natural en el medio ambiente en concentraciones muy bajas, y se encuentra más habitualmente como T2O. El tritio se desintegra lentamente (semivida = 12,3 años) y emite una partícula beta de energía baja que no puede atravesar la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el principal peligro asociado a este isótopo, aunque debe ingerirse en grandes cantidades para suponer un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, debe consumirse una cantidad menor de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de hidrógeno por tritio ("T") da como resultado un enlace aún más fuerte que el del deuterio y proporciona efectos isotópicos numéricamente mayores. De forma similar, la sustitución de otros elementos por isótopos, incluidos, pero sin limitación, carbono por 13C o 14C, 33S, 34S, o 36S por azufre, nitrógeno por 15N, y oxígeno por 17O o 18O, puede conducir a un efecto isotópico cinético similar.

Por ejemplo, el EICD se usó para disminuir la hepatotoxicidad del halotano limitando supuestamente la producción de especies reactivas tales como cloruro de trifluoroacetilo. Sin embargo, este método puede no ser aplicable a todas las clases de fármacos. Por ejemplo, la incorporación de deuterio puede conducir a conmutación metabólica. El concepto de conmutación metabólica afirma que los xenógenos, cuando son secuestrados por enzimas de fase I, pueden unirse transitoriamente y volver a unirse en una diversidad de conformaciones antes de la reacción química (p. ej., la oxidación). Esta hipótesis está respaldada por el tamaño relativamente amplio de los bolsillos de unión en muchas enzimas de fase I y la naturaleza promiscua de muchas reacciones metabólicas. La conmutación metabólica puede conducir potencialmente a diferentes proporciones de metabolitos conocidos, así como a metabolitos totalmente nuevos. Este nuevo perfil metabólico puede transmitir más o menos toxicidad.

El organismo de los animales expresa una diversidad de enzimas con el fin de eliminar sustancias exógenas, tales como agentes terapéuticos, de su sistema circulatorio. Los ejemplos de dichas enzimas incluyen enzimas del citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoamina oxidasas, para reaccionar con y convertir estas sustancias exógenas en intermedios o metabolitos más polares para la excreción renal. Algunas de las reacciones metabólicas más comunes de los compuestos farmacéuticos, implican la oxidación de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) a un enlace pi carbono-oxígeno (C-O) o carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos, y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes con respecto a los compuestos precursores. Para muchos fármacos, dichas oxidaciones son rápidas. Por lo tanto, estos fármacos con frecuencia requieren la administración de dosis diarias múltiples o altas.

Por consiguiente, el enriquecimiento isotópico en ciertas posiciones de un compuesto proporcionado en este documento puede producir un EIC detectable que afectará los perfiles farmacocinéticos, farmacológicos y/o toxicológicos de un compuesto que se proporciona en el presente documento en comparación con un compuesto similar que tiene una composición isotópica natural.

La expresión "variante isotópica" se refiere a un agente terapéutico que contiene una proporción no natural de un isótopo en uno o más de los átomos que constituyen un agente terapéutico de este tipo. En determinadas realizaciones, una "variante isotópica" de un agente terapéutico contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluidos, pero sin limitación, hidrógeno (1H), deuterio (2H), tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-14 (14o ), oxígeno-15 (15O), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-35 (35S), azufre-36 (36s ), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), yodo 123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-127 (127I), yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I). En determinadas realizaciones, una "variante isotópica" de un agente terapéutico contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluidos, pero sin limitación, hidrógeno (1H), deuterio (2H), tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13<n>), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17o ), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-35 (35S), azufre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), yodo 123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-127 (127I), yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I).

Se entenderá que, en un agente terapéutico, cualquier hidrógeno puede ser 2H, por ejemplo, o cualquier carbono puede ser 13C, por ejemplo, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, por ejemplo, o cualquier oxígeno puede ser 18O, por ejemplo, cuando sea factible de acuerdo con el criterio de un experto. En determinadas realizaciones, una "variante isotópica" de un agente terapéutico contiene proporciones no naturales de deuterio (D).

Como se utiliza en el presente documento, sales farmacéuticamente (o fisiológicamente) aceptables se refiere a los derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto parental se modifica preparando sales ácidas o básicas del mismo. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Por ejemplo, dichas sales incluyen acetatos, ascorbatos, bencenosulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, bromuros/bromhidratos, edetatos de Ca/edetatos, camsilatos, carbonatos, cloruros/clorhidratos, citratos, edisilatos, etano disulfonatos, estolatos, esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, yoduros, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanosulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/difosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, trietyoduros, amonio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilendiaminas, megluminas y procaínas. Se pueden formar otras sales farmacéuticamente aceptables con cationes de metales como el aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares. (véase también, p. ej., Pharmaceutical Salts, Birge, S.M.et al.,J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

Adicionalmente, también se incluyen profármacos con respecto a los compuestos descritos en el presente documento. Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuestodin vivocuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan generalmente modificando grupos funcionales de manera tal que la modificación se escinde, ya sea por la manipulación de rutina oin vivo,produciendo el compuesto parental. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos como se describen en el presente documento en los que los grupos hidroxi, amina o ácido están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o ácido. Por lo tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a) derivados de acetato, formiato y benzoato de los grupos funcionales alcohol y amina de un compuesto. Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de totalmente amorfo a totalmente cristalino. Asimismo, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos. Adicionalmente, algunos compuestos también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato. El término solvato se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, que están presentes en cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y ácido acético. En determinadas realizaciones, el disolvente es farmacéuticamente aceptable. En una realización, el complejo o agregado está en forma cristalina. En otra realización, el complejo o agregado está en forma no cristalina. Los ejemplos de hidratos incluyen, pero no se limitan a, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato.

La expresión "forma cristalina" de un compuesto puede referirse a cualquier forma cristalina del compuesto en forma de un ácido libre, el compuesto en forma de una base libre, en forma de una sal de adición de ácido del compuesto, una sal de adición de base del compuesto, un complejo del compuesto, un solvato (incluyendo el hidrato) del compuesto, o un cocristal del compuesto. La expresión "forma sólida" de un compuesto puede referirse a cualquier forma cristalina del compuesto o a cualquier forma amorfa del compuesto en forma de un ácido libre, el compuesto en forma de una base libre, en forma de una sal de adición de ácido del compuesto, una sal de adición de base del compuesto, un complejo del compuesto o un solvato (incluyendo el hidrato) del compuesto, o una coprecipitación del compuesto. En muchos casos, las expresiones "forma cristalina" y "forma sólida" pueden referirse a aquellas que son farmacéuticamente aceptables, incluidos, por ejemplo, aquellas de sales de adición farmacéuticamente aceptables, complejos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, cocristales farmacéuticamente aceptables y coprecipitaciones farmacéuticamente aceptables.

Como se utiliza en el presente documento, y salvo que se indique lo contrario, el término "polimorfo" y la expresión "forma polimórfica" se refieren a formas cristalinas sólidas de un compuesto o complejo. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas. Las diferentes propiedades físicas incluyen, pero no se limitan a la estabilidad (por ejemplo, al calor o la luz), compresibilidad y densidad (importantes en la formulación y fabricación de productos) y tasas de disolución (que pueden afectar la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de tal modo que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando está compuesta de un polimorfo que cuando está compuesta de otro polimorfo) o características mecánicas (p. ej., los comprimidos se desmoronan durante el almacenamiento a medida que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambas (p. ej., los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a descomponerse con niveles altos de humedad). Diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar a su procesamiento. Por ejemplo, un polimorfo podría tener más probabilidades de formar solvatos o podría ser más difícil de filtrar o lavar para eliminar impurezas que otro debido a, por ejemplo, la forma o distribución del tamaño de sus partículas.

Los polimorfos de una molécula se pueden obtener mediante varios métodos conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, recristalización por fusión, enfriamiento por fusión, recristalización con disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación. Los polimorfos pueden detectarse, identificarse, clasificarse y caracterizarse usando técnicas ya conocidas tales como, pero sin limitación, calorimetría diferencial de barrido (DSC), termogravimetría (ATG), difractometría de rayos X en polvo (XRPD), difractometría de rayos X de cristal único, espectroscopía vibracional, calorimetría de solución, resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN), espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia Raman, microscopía óptica de etapa caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis del tamaño de partículas (PSA), análisis del área superficial, solubilidad y velocidad de disolución.

Los compuestos descritos en el presente documento en determinadas realizaciones son compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica diferente. Ejemplos incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio) para hidrógeno, 11C, 13C y 14C para carbono, 36Cl para cloro, 18F para flúor, 123I y 125I para yodo, 13N y 15N para nitrógeno y 35S para azufre. Los ejemplos también incluyen la sustitución de deuterio por 1H, en donde el o los deuterio(s) se añaden selectivamente a la molécula para alterar el metabolismo del fármaco, lo que da como resultado alguna propiedad mejorada, tal como una semivida aumentada.

Métodos de tratamiento y preparaciones y composiciones farmacéuticas

En el presente documento se proporciona un inhibidor de VMAT2 para usar en métodos para tratar ciertos trastornos neurológicos caracterizados por un desequilibrio de monoaminas en un sujeto que lo necesita. Las expresiones "trastorno neurológico" o "enfermedad neurológica" incluyen, pero sin limitación, manía en trastornos del estado de ánimo, depresión en trastornos del estado de ánimo, síndrome de Rett, corea-acantocitosis, ASD, agitación en la enfermedad de Alzheimer, TOC refractario al tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan, FXS y FXTAS.

En determinadas realizaciones, un trastorno del estado de ánimo es el trastorno bipolar, incluido el trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno bipolar no especificado y ciclotimia.

El inhibidor de VMAT2 puede prevenir, reducir la probabilidad de ocurrencia de, progresión lenta de, retrasar la manifestación o tratar un síntoma asociado con la manía en un trastorno del estado de ánimo, p. ej., trastorno bipolar. En determinadas realizaciones, la manía en un trastorno del estado de ánimo tratado según los métodos descritos en el presente documento incluye una hipomanía. En otras realizaciones, la manía en un trastorno del estado de ánimo tratado según los métodos descritos en el presente documento incluye manía grave. En un sujeto con un trastorno del estado de ánimo que está experimentando una fase maníaca, el tratamiento con un inhibidor de VMAT2 puede mejorar o reducir eficazmente uno o más estados de ánimo o problemas de comportamiento asociados con la manía en un trastorno del estado de ánimo, incluidos, a modo de ejemplo, estado demasiado excitado o alegre, irritabilidad extrema, pensamientos acelerados, vuelo de ideas, agitación psicomotora, hablar muy rápido, mayor locuacidad, mayor inquietud, aumento de la actividad dirigida a objetivos, disminución de la necesidad de dormir, autoestima inflada o grandiosidad, comportamiento impulsivo y participación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial de consecuencias dolorosas. La inhibición de VMAT2 produce la modulación de los sistemas de neurotransmisores (p. ej., dopamina y serotonina), cuya desregulación está asociada con la manía, y, como tal, una reducción de la intensidad, frecuencia y amplitud de los estados de ánimo o comportamientos asociados con la manía en un trastorno del estado de ánimo se podrían medir en una variedad de escalas de evaluación clínica.

En el presente documento se proporciona un inhibidor de VMAT2 para usar en métodos para tratar el TOC refractario al tratamiento en un sujeto que lo necesita. El inhibidor de VMAT2 puede reducir la frecuencia o gravedad de uno o más comportamientos obsesivo-compulsivos, incluyendo limpieza, acaparamiento, un ritual de contar, un ritual de control, una obsesión por evitar pisar las líneas del suelo, un ritual de rezar, un ritual de lavado de manos, seguimiento de una rutina estricta, orden, necesidad de confirmación reiterada, una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el comportamiento obsesivo-compulsivo tratado según los métodos descritos en el presente documento incluye una obsesión por evitar pisar las líneas del suelo. En otras realizaciones, el comportamiento obsesivocompulsivo tratado es un ritual de rezar. En otras realizaciones más, el comportamiento obsesivo-compulsivo tratado es un ritual de lavado de manos. La inhibición de VMAT2 produce la modulación de los sistemas de neurotransmisores (p. ej., dopamina y serotonina), que parecen estar relacionados con la fisiopatología del TOC y, como tal, una reducción en la frecuencia y gravedad de las diversas intensidades del comportamiento del TOC, la frecuencia y la amplitud se podrían medir en una variedad de escalas de evaluación clínica.

En el presente documento se proporciona un inhibidor de VMAT2 para usar en métodos para tratar la depresión en un paciente con trastorno del estado de ánimo en un sujeto que lo necesita. El inhibidor de VMAT2 puede prevenir (es decir, reducir la probabilidad de ocurrencia de), progresión lenta de, retrasar o tratar la depresión. Los síntomas comunes de la depresión incluyen tristeza persistente, ansiedad o estado de ánimo "vacío", dormir demasiado o muy poco, despertarse a mitad de la noche o temprano en la mañana, reducción del apetito y pérdida de peso o aumento del apetito y aumento de peso, pérdida de placer e interés en actividades que antes disfrutaba, incluido el sexo, inquietud, irritabilidad, síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento (como dolor crónico o trastornos digestivos), dificultad para concentrarse, recordar o tomar decisiones, cansancio o falta de energía, sentimiento de culpabilidad, desesperanza o sentimiento de inutilidad, ideación suicida, o cualquier combinación de las mismas. En determinadas realizaciones, uno o más síntomas de agitación se tratan mediante los métodos que comprenden administrar un inhibidor de VMAT2. En determinadas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo tratado es el trastorno bipolar. En otras realizaciones, el trastorno del estado de ánimo es el trastorno depresivo mayor. Una reducción de la intensidad, la frecuencia y amplitud de los estados de ánimo o comportamientos o síntomas asociados con la depresión en un paciente con trastorno del estado de ánimo se podrían medir en una variedad de escalas de evaluación clínica.

Como lo entiende un experto en la materia médica, los términos, "tratar" y "tratamiento", se refieren al manejo médico de una enfermedad, trastorno o afección de un sujeto (es decir, paciente) (véase, p. ej., Stedman's Medical Dictionary). Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan tanto el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, como el terapéutico, es decir, curativo y/o paliativo. Por lo tanto, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado la afección, en particular, en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal para revertir o revertir de manera parcial las condiciones de la indicación o para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, las composiciones y métodos descritos en el presente documento pueden utilizarse, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo así como para terapia crónica. Además, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden tratamiento profiláctico, es decir, un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente, reduciendo así el riesgo de que ocurra o vuelva a ocurrir.

El sujeto que necesita las composiciones y métodos descritos en el presente documento incluye un sujeto que ha sido diagnosticado por un experto en la materia médica. El trastorno bipolar se caracteriza por cambios en el estado de ánimo extremos que incluyen altibajos emocionales de euforia (manía o hipomanía) y decaimiento (depresión). Los cambios de estado de ánimo pueden ocurrir algunas veces al año, varias veces a la semana, o incluso experimentarse al mismo tiempo. Los síntomas de manía o un episodio maníaco incluyen, por ejemplo, un largo período de sensación de "euforia" o un estado de ánimo demasiado feliz o extrovertido, irritabilidad extrema, hablar muy rápido, pensamientos acelerados, saltar de una idea a otra, distraerse fácilmente, aumento de actividades, estar demasiado inquieto, dormir poco, tener una creencia poco realista en las propias capacidades, comportamiento impulsivo y participación en actividades placenteras, comportamientos de alto riesgo. La manía grave causa un deterioro significativo en la vida del sujeto (trabajo, estudios, vida familiar, vida social) y puede requerir hospitalización. Los episodios graves de manía o depresión también pueden presentar síntomas psicóticos, como alucinaciones o delirios. La hipomanía o episodio hipomaníaco, es una parte del trastorno bipolar II. Los episodios hipomaníacos tienen los mismos síntomas que la manía grave, excepto que el estado de ánimo no suele ser lo suficientemente grave como para afectar a la vida laboral o social del sujeto o para requerir hospitalización, y no presenta síntomas psicóticos. Sin tratamiento adecuado, la hipomanía puede convertirse en manía o depresión grave.

Un trastorno del estado de ánimo se define en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) (p. ej., DSM-IV). En algunas realizaciones, un trastorno del estado de ánimo incluye trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, trastorno depresivo persistente, ciclotimia y trastorno afectivo estacional. El trastorno bipolar se diagnostica según las directrices del DSM. Para ser diagnosticado de trastorno bipolar, los síntomas deben ser un cambio importante con respecto al estado de ánimo o comportamiento normal del paciente. Hay cuatro tipos básicos de trastorno bipolar:

1. Trastorno bipolar I: definido por episodios maníacos o mixtos que duran al menos siete días, o por síntomas maníacos que son tan graves que la persona necesita atención hospitalaria inmediata. Por lo general, también se producen episodios depresivos, normalmente duran al menos 2 semanas.

2. Trastorno bipolar II: definido por un patrón de episodios depresivos y episodios hipomaníacos, pero no hay episodios maníacos o mixtos en toda regla.

3. Trastorno bipolar no especificado (BP-NOS): se diagnostica cuando existen síntomas de la enfermedad pero no cumplen con los criterios de diagnóstico de bipolar I o II. Sin embargo, los síntomas están claramente fuera del ámbito normal de comportamiento de la persona.

4. Trastorno ciclotímico o ciclotimia: una forma leve de trastorno bipolar. Las personas con ciclotimia tienen episodios de hipomanía y depresión leve durante al menos 2 años. Sin embargo, los síntomas no cumplen con los requisitos de diagnóstico de ningún otro tipo de trastorno bipolar.

El DSM también tiene criterios específicos para el diagnóstico de episodios maníacos e hipomaníacos. Un episodio maníaco es un período distinto de estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable que dura al menos una semana (o menos de una semana si es necesaria la hospitalización). El episodio incluye un aumento persistente de la actividad o la energía dirigida a un objetivo. Para ser considerado un episodio maníaco, el trastorno del estado de ánimo debe ser lo suficientemente grave como para causar un deterioro notable en el trabajo, estudios, actividades o relaciones sociales; requiere hospitalización; o desencadena psicosis.

Un episodio hipomaníaco es un período distinto de estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable que dura al menos cuatro días consecutivos. Un episodio hipomaníaco es un cambio distintivo en el estado de ánimo y el funcionamiento con respecto a los niveles normales y suficiente para que otras personas lo noten; no afecta significativamente al trabajo, estudios, actividades o relaciones sociales; no requiere hospitalización, no presenta psicosis; y no está causado por el consumo de alcohol, uso de drogas, medicación o una afección médica.

Una forma grave de trastorno bipolar se llama trastorno bipolar de ciclo rápido. El ciclo rápido ocurre cuando una persona tiene cuatro o más episodios de depresión mayor, manía, hipomanía o estados mixtos, todo ello en un año. El ciclo rápido parece ser más común en personas que tienen su primer episodio bipolar a una edad más temprana. Un estudio observó que las personas con ciclos rápidos tuvieron su primer episodio aproximadamente 4 años antes (entre mitad y final de la adolescencia) que las personas sin trastorno bipolar de ciclos rápidos.

Otras características del trastorno bipolar pueden incluir ansiedad, melancolía, catatonia y patrón estacional.

Al recibir un diagnóstico, un médico realiza una exploración física, una entrevista y pruebas de laboratorio. Si bien, los trastornos del estado de ánimo, incluido el trastorno bipolar, no se pueden diagnosticar mediante un análisis de sangre o un escáner cerebral en este momento, estas pruebas pueden ayudar a descartar otros factores que pueden contribuir a los problemas del estado de ánimo, como un accidente cerebrovascular, tumor cerebral o afección de la tiroides. Si los problemas no son causados por otras enfermedades, un médico, como un psiquiatra, puede realizar una evaluación de salud mental.

Se han creado varias escalas y pruebas psiquiátricas para ayudar a evaluar la manía en los trastornos del estado de ánimo. La Escala de evaluación de la manía de Young (YMRS) se utiliza para medir la gravedad de los episodios maníacos. La YMRS consta de 11 apartados; siete apartados se puntúan en una escala de 5 puntos (0 a 4) y cuatro apartados se puntúan en una escala de 9 puntos (0 a 8). Un valor numérico creciente indica una gravedad cada vez mayor de la anomalía descrita para cada elemento. La Escala para la valoración de la manía administrada por el médico (CARS-M) se puede utilizar para evaluar la gravedad de los síntomas maníacos y psicóticos. La escala de autoevaluación de manía de Altman (ASRM) se puede utilizar para evaluar la presencia y la gravedad de los síntomas maníacos e hipomaníacos.

Los síntomas asociados con la depresión incluyen, pero no se limitan a, tristeza persistente, ansiedad o estado de ánimo "vacío", dormir demasiado o muy poco, despertarse a mitad de la noche o temprano en la mañana, reducción del apetito y pérdida de peso, o aumento del apetito y aumento de peso, pérdida de placer e interés en actividades que antes disfrutaba, incluido el sexo, inquietud, irritabilidad, síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento (como dolor crónico o trastornos digestivos), dificultad para concentrarse, recordar o tomar decisiones, cansancio o falta de energía, sentimiento de culpabilidad, desesperanza o sentimiento de inutilidad, pensamientos de suicidio o muerte.

Muchas cosas pueden contribuir a la depresión clínica. En algunas personas, parecen estar involucrados varios factores, mientras que en otras un solo factor puede causar la enfermedad. A menudo, la gente se deprime sin razón aparente. Las causas de la depresión varían. Una causa biológica de la depresión incluye una cantidad demasiado pequeña o excesiva de ciertos neurotransmisores. Los cambios en estas sustancias químicas del cerebro pueden causar o contribuir a la depresión. Los patrones de pensamiento negativos y la baja autoestima aumentan la probabilidad de desarrollar depresión clínica. El sexo también puede influir en el desarrollo de la depresión, ya que más mujeres experimentan depresión que hombres. Si bien las razones de esto aún no están claras, pueden incluir los cambios hormonales que atraviesan las mujeres durante la menstruación, el embarazo, el parto y la menopausia. Otras razones pueden incluir el estrés causado por las múltiples responsabilidades que tienen las mujeres. Es más probable que la depresión ocurra junto con ciertas enfermedades, como enfermedades cardíacas, cáncer, enfermedad de Parkinson, diabetes, enfermedad de Alzheimer y trastorno hormonal. Los efectos secundarios de algunos medicamentos pueden provocar depresión. Un historial familiar de depresión también aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad. Algunos estudios también sugieren que una combinación de genes y factores ambientales trabajan juntos para aumentar el riesgo de depresión. Causas situacionales, como acontecimientos difíciles de la vida, incluyendo divorcio, problemas económicos o la muerte de un ser querido pueden contribuir a la depresión (Véase Mental Health America (MHA),http://www.mentalhealthamerica.net/conditions/depression).

Se han creado varias escalas y pruebas psiquiátricas para ayudar a evaluar la depresión en los trastornos del estado de ánimo. La Escala de valoración de la depresión de Hamilton (HAM-D) es un cuestionario de múltiples apartados que se utiliza para calificar la gravedad de la depresión investigando el estado de ánimo, sensaciones de culpa, ideación suicida, insomnio, agitación o retraso, ansiedad, pérdida de peso y síntomas somáticos. La Escala de valoración de la depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS) incluye preguntas sobre los siguientes síntomas: El cuestionario incluye preguntas sobre los siguientes síntomas: tristeza aparente, tristeza comunicada, tensión interior, horas reducidas de sueño, poco apetito, dificultades de concentración, lasitud, incapacidad de sentir, pensamientos pesimistas, pensamientos suicidas. Otras escalas de depresión incluyen el Inventario de depresión de Beck (BDI), la escala de autoevaluación de la depresión de Zung, la escala de valoración de la depresión de Wechsler, la escala de valoración de la depresión de Raskin, el Inventario de sintomatología depresiva (IDS), el Inventario rápido de sintomatología depresiva (QIDS).

"TOC refractario al tratamiento", también conocido como "TOC refractario" o "TOC resistente al tratamiento", se define por la falta de respuesta a dos intentos con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los criterios de diagnóstico del TOC se establecen en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales publicado por la Asociación Estadounidense de Psiquiatría. Los criterios generales requeridos para un diagnóstico de TOC incluyen: obsesiones o compulsiones o ambas; conocimiento o falta de conocimiento de que las obsesiones y compulsiones son excesivas o irrazonables; las obsesiones y compulsiones consumen mucho tiempo e interfieren con la rutina diaria y el funcionamiento social o laboral. Las obsesiones deben cumplir los siguientes criterios: pensamientos recurrentes, persistentes y no deseados, los impulsos o imágenes son intrusivos y causan angustia; el sujeto intenta neutralizar las obsesiones con otro pensamiento o acción; y estos comportamientos o actos mentales están destinados a prevenir o reducir la angustia, pero son excesivos o no están relacionados de manera realista con el problema que pretenden solucionar. El TOC también puede tener un curso creciente y menguante.

La Escala para el trastorno obsesivo-compulsivo de Yale-Brown (Y-BOCS), una escala de 10 apartados, administrada por un médico, es la escala de valoración más utilizada para el TOC. La Y-BOCS está diseñada para valorar la gravedad de los síntomas, no establecer un diagnóstico. La Y-BOCS proporciona cinco dimensiones de valoración para obsesiones y compulsiones: tiempo dedicado u ocupado; interferencia con el funcionamiento o las relaciones; grado de angustia; resistencia; y control (es decir, éxito en la resistencia). Cada uno de los 10 apartados de la Y-BOCS se valora en una escala de cuatro puntos desde 0 = "sin síntomas" hasta 4 = "síntomas extremos". La suma de los primeros cinco apartados es un índice de gravedad de las obsesiones y la suma de los últimos cinco apartados un índice de las compulsiones. Una traducción de la puntuación total a un índice aproximado de gravedad general es:

Generalmente, en los sujetos que experimentan una disminución del 25 % en una puntuación en la Y-BOCS se considera como una mejora de leve a moderada, y una disminución del 35-50 % como una mejora de moderada a marcada. En ensayos de tratamiento controlados, se acepta ampliamente que una disminución mayor o igual al 35 % indica una respuesta clínicamente significativa y se traduce en una valoración de mejora global de mucha o mucha mejora; muchos estudios, sin embargo, aceptan un criterio inferior de mayor o igual a una disminución del 25 %. También existen otras escalas de valoración alternativas, como Y-BOCS II, Inventario obsesivo de Leyton, Inventario para el trastorno obsesivo-compulsivo de Clark-Beck, Inventario para el trastorno obsesivo-compulsivo de Hamburgo y Escala global para el trastorno obsesivo-compulsivo del Instituto Nacional de Salud Mental.

Los temas comunes de las obsesiones son la contaminación, duda patológica, agresión, evitación de daños, impulsos inaceptables, ideas sexuales desagradables o excesivas, preocupaciones religiosas, miedos de ofender a los demás, una necesidad de saber, acaparamiento, orden y perfección. Las compulsiones están diseñadas para prevenir un evento futuro temido, pero son excesivos o no están relacionados de manera realista con el problema que pretenden solucionar. No aportan ningún placer al sujeto. Las compulsiones comunes incluyen lavarse, limpieza, comprobación, una necesidad de preguntar o confesar, organización, repetición, acaparamiento, contar, rezar, cruzar líneas, repetición y rituales mentales.

Un sujeto (o paciente) a tratar puede ser un mamífero, incluido un ser humano o un primate no humano. El mamífero puede ser un animal domesticado como una vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, conejo, rata, ratón, gato o un perro. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano, en una realización, un ser humano.

El beneficio terapéutico y/o profiláctico incluye, por ejemplo, un mejor resultado clínico, tanto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es prevenir, ralentizar o retardar (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, o prevenir, ralentizar o retardar (reducir) la expansión o intensidad de dicho trastorno. Tal como se ha descrito en el presente documento, los resultados clínicos beneficiosos o deseados del tratamiento de un sujeto incluyen, pero no se limitan a, remisión, reducción o alivio de los síntomas que resultan de o están asociados a la enfermedad, afección o trastorno a tratar; disminución de la aparición de síntomas; mejora de la calidad de vida; estado sin enfermedad más prolongado (es decir, la disminución de la probabilidad o la propensión a que un sujeto presente síntomas sobre la base de los cuales se realiza el diagnóstico de una enfermedad); disminución del alcance de la enfermedad; patología estabilizada (es decir, que no empeora); retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejora o paliación de la patología; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable; y/o supervivencia general. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si un sujeto no recibe tratamiento. Los sujetos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afección o trastorno, así como los sujetos propensos a tener o en riesgo de desarrollar la enfermedad, afección o trastorno (p. ej., depresión, manía, trastorno obsesivo compulsivo), y aquellos en los que la enfermedad, afección o trastorno se debe prevenir (es decir, disminuir la probabilidad de aparición de la enfermedad, trastorno o afección).

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" generalmente se refiere a una cantidad de un tratamiento, tal como un inhibidor de VMAT2, que (i) trata o previene la enfermedad o afección particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) previene o retarda la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descrita en el presente documento. Las dosis óptimas generalmente pueden determinarse usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso, el volumen sanguíneo o la edad del sujeto. En general, el intervalo de dosis de un compuesto que es un inhibidor de VMAT2 aplicable por día es normalmente de 5,0 a 150 mg por día y, en determinadas realizaciones, de 5 a 100 mg por día. En determinadas realizaciones, la dosis es de 40 mg a 80 mg por día. En determinadas realizaciones, el inhibidor de VMAT2 se administra en una dosis diaria de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg o aproximadamente 80 mg. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosis de un inhibidor de VMAT2 para un paciente pediátrico es un intervalo más bajo en comparación con un intervalo de dosis para adultos y puede ser determinado por un experto en la materia (por ejemplo, ensayos clínicos pediátricos). La dosis del inhibidor de VMAT2 incluida en una composición es suficiente para tratar la manía en un trastorno del estado de ánimo.

Por ejemplo, la dosis del inhibidor de VMAT2 en una composición es suficiente para tratar una manía en el trastorno bipolar, p. ej., síntomas asociados con la manía en el trastorno bipolar, incluidos, un largo período de sensación de "euforia" o un estado de ánimo demasiado feliz o extrovertido, irritabilidad extrema, hablar muy rápido, pensamientos acelerados, saltar de una idea a otra, distraerse fácilmente, aumento de actividades, estar demasiado inquieto, dormir poco, tener una creencia poco realista en las propias capacidades, comportamiento impulsivo y participación en actividades placenteras, comportamientos de alto riesgo (es decir, la dosis es una dosis terapéuticamente eficaz para tratar, prevenir (es decir, reducir la probabilidad de ocurrencia de), progresión lenta de, retrasar la aparición de la manía en el trastorno bipolar.

En otro ejemplo, la dosis del inhibidor de VMAT2 incluida en una composición es suficiente para tratar el TOC refractario al tratamiento (es decir, la dosis es una dosis terapéuticamente eficaz para tratar, prevenir (es decir, reducir la probabilidad de ocurrencia de) la progresión lenta de, retrasar la aparición de uno o más síntomas o afecciones asociadas con el TOC).

En otro ejemplo, la dosis del inhibidor de VMAT2 incluida en una composición es suficiente para tratar la depresión en un paciente con trastorno del estado de ánimo (es decir, la dosis es una dosis terapéuticamente eficaz para tratar), prevenir (es decir, reducir la probabilidad de ocurrencia de), progresión lenta de, retrasar la aparición de uno o más síntomas o condiciones asociadas con la depresión).

Como se utiliza en el presente documento, la mejoría de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de una composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que pueda atribuirse o asociarse a la administración de la composición.

En el tratamiento, prevención o mejoría de uno o más síntomas de manía en un trastorno del estado de ánimo, TOC refractario al tratamiento, depresión en el trastorno del estado de ánimo, síndrome de Rett, un nivel de dosis adecuado generalmente es de aproximadamente 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día (mg/kg por día), de 0,01 a 80 mg/kg por día, aproximadamente de 0,1 a 50 mg/kg por día, de aproximadamente 0,5 a 25 mg/kg por día o de aproximadamente 1 a 20 mg/kg al día, que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5, o de 0,5 a 5,0, de 1 a 15, de 1 a 20 o de 1 a 50 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 0,001 a 100 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 5,0 a 150 mg por día y, en determinadas realizaciones de 5 a 100 mg por día. En otras realizaciones, el nivel de dosis es de 25 a 100 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 0,01 a 40 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 0,1 a 80 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 0,1 a 40 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 0,5 a aproximadamente 80 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 0,5 a 40 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 0,5 a 25 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 1 a 80 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 1 a aproximadamente 75 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 1 a 50 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 1 a 40 mg/kg por día. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis es de 1 a 25 mg/kg por día.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 1.000 mg del principio activo, particularmente, aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 80, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900 y aproximadamente 1.000 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se ha de tratar. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen aproximadamente 80 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen aproximadamente 75 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen aproximadamente 50 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen aproximadamente 40 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen aproximadamente 25 mg del principio activo. En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg del principio activo. Las composiciones pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces por día, incluyendo una vez, dos veces, tres veces y cuatro veces por día.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular puede variarse y dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador que se somete a la terapia.

El inhibidor de VMAT2 se administra en el momento y la frecuencia adecuados para tratar la manía en un trastorno del estado de ánimo, TOC refractario al tratamiento, depresión en un trastorno del estado de ánimo. El inhibidor de VMAT2 se puede administrar 1, 2 o 3 veces al día. La dosis de un inhibidor de VMAT2 puede ajustarse en un sujeto. El inhibidor de VMAT2 se puede proporcionar en formas farmacéuticas unitarias o en formas farmacéuticas múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, como se utiliza en el presente documento, se refieren a unidades físicamente individuales adecuadas para la administración a sujetos humanos y animales y acondicionadas individualmente como se sabe en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del principio o principios activos suficientes para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los vehículos o excipientes farmacéuticos necesarios. Los ejemplos de formas farmacéuticas unitarias incluyen ampollas, jeringas y comprimidos y cápsulas acondicionados individualmente. Las formas farmacéuticas unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas acondicionadas en un único recipiente para administrarse en forma farmacéutica unitaria segregada. Los ejemplos de formas farmacéuticas múltiples incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas, o frascos de pintas o galones.

Generalmente se prefiere la dosis mínima que sea suficiente para proporcionar una terapia eficaz y minimizar la toxicidad. En general, se puede controlar la eficacia terapéutica en los sujetos mediante evaluación clínica y utilizando ensayos adecuados para la afección que se está tratando o previniendo, ensayos que serán familiares para los expertos en la materia y se describen en el presente documento. El nivel de un compuesto que se administra a un sujeto se puede controlar mediante la determinación del nivel del compuesto en un líquido biológico, por ejemplo, en la sangre, fracción de sangre (p. ej., suero) y/o en la orina y/u otra muestra biológica del sujeto. Puede utilizarse cualquier método practicado en la materia para detectar el compuesto para medir el nivel del compuesto durante el curso de un régimen terapéutico. Una fase maníaca o depresión en un trastorno del estado de ánimo se puede controlar y evaluar mediante evaluaciones y análisis físicos y de comportamiento según sea apropiado para el trastorno del estado de ánimo con el que está familiarizado un experto en la materia. Los síntomas del TOC pueden controlarse y evaluarse mediante evaluaciones y análisis conductuales y físicos según sea apropiado para el TOC con el que esté familiarizado un experto en la materia.

La dosis de una composición que comprende un inhibidor de VMAT2 descrita en el presente documento para tratar la manía en un trastorno del estado de ánimo, TOC refractario al tratamiento, depresión en un trastorno del estado de ánimo, puede depender del estado del sujeto, es decir, el estadio de la enfermedad, la intensidad de los síntomas provocados por la enfermedad, el estado general de salud, así como la edad, el sexo y el peso, y otros factores evidentes para una persona experta en la materia médica. De forma similar, la dosis del compuesto inhibidor de VMAT2 se puede determinar según parámetros comprendidos por un experto en la materia y como se describe en el presente documento.

El inhibidor de VMAT2 proporcionado en el presente documento se puede administrar solo o en combinación con uno o más compuestos proporcionados en el presente documento, uno o más de otros principios activos. En determinadas realizaciones, los inhibidores de VMAT2 que se proporcionan en el presente documento también pueden combinarse o usarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, la prevención o la mejoría de uno o más síntomas de las enfermedades o afecciones para las que los inhibidores de VMAT2 que se proporcionan en el presente documento son útiles, incluidos manía en los trastornos del estado de ánimo, TOC refractario al tratamiento, depresión en trastornos del estado de ánimo y otras afecciones comúnmente tratadas con medicamentos antipsicóticos.

Para terapias combinadas que implican un inhibidor de VMAT2 y uno o más medicamentos adicionales, el inhibidor de VMAT2 se puede administrar simultáneamente, por separado o en la misma formulación que uno o más fármacos adicionales, o de forma secuencial.

También se proporcionan en el presente documento métodos para tratar la depresión o la manía en un sujeto con trastorno del estado de ánimo en combinación con antipsicóticos u otros antidepresivos (p. ej., ISRS). En el presente documento se proporcionan métodos para tratar la depresión o la manía en un trastorno del estado de ánimo administrando a un sujeto que lo necesita un fármaco antipsicótico (p. ej., un compuesto) de primera generación (es decir, típico) o de segunda generación (es decir, atípico) en combinación con un inhibidor de VMAT2. En el presente documento se proporcionan métodos para tratar la depresión en un trastorno del estado de ánimo administrando a un sujeto que lo necesita un antidepresivo tricíclico, inhibidor de la monoamina oxidasa, inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina, antidepresivo atípico, terapia cognitiva conductual, estimulación magnética transcraneal, o una combinación de las mismas, en combinación con un inhibidor de VMAT2.

La dosis del antipsicótico utilizado habitualmente para tratar la manía en el trastorno bipolar puede ser inferior a (es decir, reducida, disminuida, menos de) el intervalo de dosis descrito hasta ahora del fármaco solo para tratar eficazmente la agitación. En determinadas realizaciones, la dosis del fármaco antipsicótico que se administra cuando se combina con un inhibidor de VMAT2 no trataría eficazmente el trastorno neuropsiquiátrico si se administrara solo (es decir, si se administra en ausencia del inhibidor de VMAT2). Dicho de otro modo, la combinación del inhibidor de VMAT2 y el fármaco antipsicótico actúa sinérgicamente en el tratamiento de la agitación. Cuando se usa en combinación con un inhibidor de VMAT2, se puede utilizar un fármaco antipsicótico en una dosis que, si se administrara solo, tendría poca o ninguna eficacia para tratar el trastorno neuropsiquiátrico, es decir, la dosis del fármaco antipsicótico es subterapéutica. Es decir, combinando un inhibidor de VMAT2 con una dosis subterapéutica del fármaco antipsicótico, se mejora la eficacia del fármaco antipsicótico. A modo de ejemplo, el tratamiento del trastorno neuropsiquiátrico o de sus síntomas puede proporcionar un mayor alivio de la agitación y la ansiedad asociadas.

Disminuir la dosis de un fármaco antipsicótico tiene el efecto beneficioso de reducir la intensidad o prevenir (es decir, disminuir la probabilidad o el riesgo de ocurrencia) uno o más efectos secundarios del fármaco antipsicótico. En una realización, tal como cuando se usa un fármaco antipsicótico típi

probabilidad de aparición de trastornos del movimiento; la gravedad o intensidad del trastorno del movimiento puede disminuirse o atenuarse; o se puede reducir la frecuencia de aparición del trastorno del movimiento (o síntoma del mismo) (es decir, disminuirse, atenuarse). En otra realización, tal como cuando se usa un fármaco atípico en combinación con un inhibidor de VMAT2 para tratar un trastorno neuropsiquiátrico o sus síntomas, se puede reducir la probabilidad de ocurrencia o gravedad de una alteración metabólica como el aumento de peso, la intolerancia a la glucosa y el riesgo de enfermedad cardiovascular. En otras realizaciones, los efectos secundarios que pueden reducirse administrando a un sujeto que lo necesita un antipsicótico (ya sea un antipsicótico atípico o típico) combinado con un inhibidor de VMAT incluyen uno o más de sedación, sequedad de boca, disfunción sexual y arritmias cardíacas.

Un fármaco antipsicótico típico (es decir, fármaco antipsicótico de primera generación) incluye uno cualquiera de flufenazina, haloperidol, loxapina, molindona, perfenazina, pimozida, sulpirida, tioridazina o trifluoperazina. Un fármaco antipsicótico atípico (es decir, fármaco antipsicótico de segunda generación) puede ser cualquiera de aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona o ziprasidona. El antipsicótico típico haloperidol y los antipsicóticos atípicos, olanzapina y risperidona se han utilizado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer y se han observado beneficios modestos, sin embargo, con un mayor deterioro cognitivo, acontecimientos cerebrovasculares, parkinsonismo y muerte (véase, p.ej., Ballardet al.,Nat. Rev. Neurosci. 7:492-500 (2006); Schneideret al.,Am. J. Geriatr. Psychiatry 14:191-210 (2006)). Por consiguiente, la reducción de la dosis del antipsicótico mediante la administración simultánea de un inhibidor de VMAT2 podría reducir los posibles efectos secundarios del antipsicótico y tratar la agitación.

Cuando se administra un inhibidor de VMAT2 para tratar la manía en el trastorno bipolar en combinación con un antipsicótico, el antipsicótico y el inhibidor de VMAT2 se administran en el momento y la frecuencia adecuados para tratar la agitación. El inhibidor de VMAT2 se puede administrar 1,2 o 3 veces al día. El fármaco antipsicótico se puede administrar 1,2 o 3 veces al día de forma independiente o junto con el inhibidor de VMAT2. En otras realizaciones, el antipsicótico se administra una vez a la semana, cada dos semanas (aproximadamente 2 veces al mes), cada tres semanas, cada cuatro semanas (aproximadamente una vez al mes), cada 6 semanas o cada 8 semanas. En realizaciones particulares, la dosis del fármaco antipsicótico utilizado en combinación con un inhibidor de VMAT2 puede ser al menos aproximadamente un 10 % menos, al menos aproximadamente 20% menos, al menos aproximadamente 25 % menos, al menos aproximadamente 30 % menos, al menos aproximadamente 35 % menos, al menos aproximadamente 40 % menos, al menos aproximadamente 45 % menos, al menos aproximadamente 50 % menos, al menos aproximadamente 55 % menos, al menos aproximadamente 60 % menos, al menos aproximadamente 65 % menos, al menos aproximadamente 70 % menos, al menos aproximadamente 75 % menos, al menos aproximadamente 80 % menos, al menos aproximadamente 85 % menos, o al menos aproximadamente 90 % menos que cuando se usa solo. En otras determinadas realizaciones, la dosis del fármaco antipsicótico cuando se usa en combinación con un inhibidor de VMAT2 puede ser entre 10-90 % menos, 10-20 % menos, 10-25 % menos, 20-30 % menos, 25 %-30 % menos, 25 %-40 % menos, 25 %-50 % menos, 25 %-60 % menos, 25 %-75 % menos, 25 %-80 % menos, 30-40 % menos, 30-60 % menos, 40-50 % menos, 40-60 % menos, 50-60 % menos, 50-75 % menos, 60-70 % menos, 60-75 % menos, 70 %-80 % menos, u 80-90 % menos que cuando el fármaco antipsicótico se utiliza solo.

Propiedades farmacocinéticas

El inhibidor de VMAT2 tetrabenazina, que contiene dos centros quirales y es una mezcla racémica de dos estereoisómeros, se metaboliza rápida y ampliamentein vivoa su forma reducida, 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol, también conocido como dihidrotetrabenazina (DHTBZ). Se cree que la DHTBZ existe en forma de cuatro isómeros individuales: (±) a-DHTBZ y (±) beta-DHTBZ. El isómero(2R,3R, 11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R, DHTBZ), también conocido como (+) a-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol, se cree que es la configuración absoluta del metabolito más activo (véase, p. ej., Kilboum Chirality 19979:59-62).

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para tratar la manía en un trastorno del estado de ánimo (p. ej., manía en el trastorno bipolar), TOC refractario al tratamiento o depresión en un trastorno del estado de ánimo en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de VMAT2 descrito en el presente documento en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración plasmática máxima (Cmáx) de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de entre aproximadamente 15 ng a aproximadamente 60 ng por ml de plasma y una concentración plasmática mínima (Cmín) de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de al menos 15 ng por ml de plasma durante un período de 8 horas.

La referencia a la concentración plasmática de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2 -ol (R,R,R DHTBZ) en los métodos descritos en el presente documento incluye tanto (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro- 2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) deuterado como (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) no deuterado. Es evidente para un experto en la materia que si se administra a un sujeto un inhibidor de VMAT2 deuterado como se describe en el presente documento (p. ej., tetrabenazina deuterada, éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico deuterado o (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol deuterado, entonces aparecerá en el plasma del sujeto el (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol deuterado y es el que se mide. Si un inhibidor de VMAT2 no deuterado como se describe en el presente documento se administra a un sujeto (p. ej., tetrabenazina, éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico o (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[ 2,1-a]isoquinolin-2-ol, entonces aparecerá en el plasma del sujeto el (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol no deuterado y es el que se mide. Si se administra a un sujeto una combinación de inhibidores de VMAT2 deuterados y no deuterados como se describe en el presente documento, entonces aparecerá en el plasma del sujeto el (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol deuterado y no deuterado y ambos deben medirse.

En determinadas realizaciones, la Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) es de aproximadamente 15 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml, aproximadamente 25 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 35 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 45 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 55 ng/ml o aproximadamente 60 ng/ml de plasma. En determinadas realizaciones, la Cmín de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) es de al menos 15 ng/ml, al menos 20 ng/ml, al menos 25 ng/ml, al menos 30 ng/ml o al menos 35 ng/ml de plasma, durante un período de 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h, 28 h o 32 h. En determinadas realizaciones, la Cmín de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) está entre aproximadamente 15 ng/ml y aproximadamente 35 ng/ml.

En una realización, la composición farmacéutica se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml de plasma y una Cmín de aproximadamente al menos el 33 % de la Cmáx durante un período de 24 horas. En otra realización, la composición farmacéutica se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml de plasma y una Cmín de aproximadamente al menos el 50 % de la Cmáx durante un período de 24 horas. En determinadas realizaciones particulares, la composición farmacéutica se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml de plasma y una Cmín de aproximadamente entre aproximadamente al menos el 33 %-50 % de la Cmáx durante un período de 24 horas.

En otras determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2- ol (R,R,R DHTBZ) de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml de plasma y una Cmín de aproximadamente al menos el 33 % de la Cmáx durante un período de 12 horas. Incluso en otra realización más, la composición farmacéutica se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml de plasma y una Cmín de aproximadamente al menos el 50 % de la Cmáx durante un período de 12 horas. En determinadas realizaciones particulares, la composición farmacéutica se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,la]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml de plasma y una Cmín de aproximadamente entre aproximadamente al menos el 33 %-50 % de la Cmáx durante un período de 12 horas.

En otra realización, la composición farmacéutica se administra a un sujeto que lo necesita en una cantidad que proporciona una Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml de plasma y una Cmín de entre aproximadamente 5 ng/ml y aproximadamente 30 ng/ml de plasma durante un período de 24 horas. En otra realización adicional, la composición farmacéutica se administra a un sujeto que lo necesita en una cantidad que proporciona una Cmáx de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml de plasma y una Cmín de entre aproximadamente 7,5 ng/ml y aproximadamente 30 ng/ml de plasma durante un período de 24 horas.

En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para tratar la manía en un trastorno del estado de ánimo (p. ej., manía en el trastorno bipolar), TOC refractario al tratamiento o depresión en un trastorno del estado de ánimo, en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de VMAT2 descrito en el presente documento en una cantidad suficiente para proporcionar: (i) un intervalo de concentración terapéutica de aproximadamente 15 ng a aproximadamente 60 ng de (2R,3R,11bR)-3- isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) por ml de plasma; y (ii) una concentración umbral de al menos 15 ng de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) por ml de plasma durante un período de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas.

En determinadas realizaciones, el intervalo de concentración terapéutica es de 15 ng a 35 ng, a 40 ng, a 45 ng, a 50 ng o a 55 ng de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) por ml de plasma.

En determinadas realizaciones, la concentración umbral de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) es aproximadamente 15 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml, aproximadamente 25 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 35 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 45 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 55 ng/ml o aproximadamente 60 ng/ml de plasma, durante un periodo de aproximadamente 8 h, aproximadamente 12 h, aproximadamente 16 h, aproximadamente 20 h, aproximadamente 24 h, aproximadamente 28 h o aproximadamente 32 h. En una realización particular, la concentración umbral de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) está entre aproximadamente 15 ng/ml y aproximadamente 35 ng/ml durante un período de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas.

Concentraciones plasmáticas de (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ) y los compuestos como se ha divulgado en el presente documento pueden medirse mediante métodos como se ha divulgado en Derangulaet al.,Biomedical Chromatography 2013 27(6): 792-801, Mehvaret al.,Drug Metabolism and Distribution 1987 15(2): 250-55 y generalmente mediante espectroscopia de masas en tándem.

Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden al menos uno de los compuestos inhibidor de VMAT2 descritos en el presente documento pueden administrarse a un sujeto que lo necesite por una cualquiera de varias vías que administran de manera eficaz una cantidad eficaz del compuesto. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar solas o en combinación con uno o más compuestos proporcionados en el presente documento, uno o más de otros principios activos. Dichas vías de administrativas incluyen, por ejemplo, vía oral, parenteral, entérica, rectal, intranasal, bucal, sublingual, intramuscular y transdérmica. Las composiciones administradas por estas vías de administración y otras se describen con mayor detalle en el presente documento.

Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una forma farmacéutica de liberación modificada, incluyendo las formas farmacéuticas de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y técnicas conocidas por los expertos en la materia (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathboneet al.,Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2002; Vol. 126).

La composición farmacéutica puede comprender además al menos un excipiente fisiológicamente (o farmacéuticamente) aceptable o adecuado. Cualquier excipiente o vehículo fisiológica o farmacéuticamente adecuado (es decir, un material no tóxico que no interfiere con la actividad del principio(s) activo(s)) conocido por los expertos en la materia se puede emplear en las composiciones descritas en el presente documento para usar en composiciones farmacéuticas. Los excipientes ilustrativos incluyen diluyentes y vehículos que mantienen la estabilidad y la integridad del compuesto.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Roweet al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 5.a Ed., 2006, y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21.a Ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)). Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen solución salina estéril y solución salina tamponada con fosfato a pH fisiológico. Conservantes, estabilizantes, tintes, tampones y similares se pueden proporcionar en la composición farmacéutica. Adicionalmente, también se pueden utilizar antioxidantes y agentes de suspensión.

La composición farmacéutica puede estar en forma de solución. La solución puede comprender solución salina o agua estéril, y opcionalmente puede incluir antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y otros aditivos comunes. Como alternativa, pueden estar en forma de un sólido, tales como polvo, comprimidos, pastillas o similares. Se puede formular una composición que comprende uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento para inyección de liberación retardada, sostenida o lenta (también denominada liberación programada). Tales composiciones generalmente pueden prepararse usando tecnología bien conocida y administrarse mediante, por ejemplo, vía oral, implantación rectal o subcutánea, intramuscular o mediante implantación en el sitio diana deseado. Las formulaciones de liberación sostenida pueden contener el compuesto disperso en una matriz de vehículo y/o estar contenidas dentro de un depósito rodeado por una membrana de control de la velocidad. Los excipientes para usar dentro de tales formulaciones son biocompatibles y también pueden ser biodegradables; preferentemente la formulación proporciona un nivel relativamente constante de liberación del compuesto inhibidor de VMAT2. La cantidad de compuesto contenido en una formulación de liberación sostenida depende del sitio de implantación, la velocidad y la duración esperada de liberación, y la naturaleza de la afección a ser tratada o prevenida.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas para administración oral. Como se utiliza en el presente documento, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, pastillas para chupar, pastillas, sellos, microgránulos, chicles medicamentosos, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, obleas, aspersiones, elixires y jarabes. Además del principio o principios activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluidos, pero sin limitación, aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del colorante, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes.

Los aglutinantes o granuladores transmiten cohesividad a un comprimido para garantizar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (p. ej., STARCH 1500); gelatina; azúcares, tal como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma Panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabinogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Las cargas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga pueden estar presentes de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 99 % en peso en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento.

Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Determinados diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden transmitir propiedades a algunos comprimidos por compresión que permitan su disgregación en la boca mediante masticación. Dichos comprimidos por compresión pueden usarse como comprimidos masticables.

Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón de sodio; polacrilina de potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginas; y mezclas de los mismos. La cantidad de disgregante en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento varía según el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos habituales en la materia. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden contener de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 % o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 % en peso de un disgregante.

Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-0-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden contener de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5 % en peso de un lubricante.

Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA), y talco sin amianto. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD&C hidrosolubles y colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos sobre hidrato de alúmina aprobados y certificados, y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un colorante hidrosoluble a un óxido hidroso de un metal pesado, dando como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas y combinaciones sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tales como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tal como el monooleato de sorbitán polioxietilenado (TWEEN® 20), monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 (TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes incluyen glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril éter. Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en las emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden cumplir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden proporcionarse en forma de comprimidos por compresión, comprimidos triturados, pastillas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos por compresión múltiple o comprimidos de recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con azúcar o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos por compresión recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal pero que se disuelven o disgregan en el intestino, protegiendo por tanto los principios activos del entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, fenilsalicilato, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y ftalatos de acetato de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos por compresión rodeados por una capa de azúcar, lo que puede ser beneficioso para ocultar sabores u olores desagradables y para proteger a los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos por compresión que están cubiertos con una capa o película fina de un material hidrosoluble. Los recubrimientos peliculares incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. El recubrimiento pelicular transmite las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Comprimidos por compresión múltiple son comprimidos por compresión hechos mediante más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos en capas, y comprimidos recubiertos a presión o recubiertos en seco.

Las formas farmacéuticas en comprimido se pueden preparar a partir del principio activo en polvo, formas cristalinas o granulares, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes que se describen en el presente documento, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden proporcionarse como cápsulas blandas o duras, que pueden hacerse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula de carga en seco (CCS), consiste en dos secciones, una se desliza sobre la otra, encerrando totalmente, por tanto, el principio activo. La cápsula elástica (SEC) es una cubierta blanda globular, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Son conservantes adecuados los que se describen en el presente documento, incluyendo metil y propilparabenos y ácido sórbico. Las formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas que se proporcionan en el presente documento pueden encapsularse en una cápsula. Las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Pueden prepararse cápsulas que contengan dichas soluciones como se describe en las Patentes de EE. UU. N.° 4.328.245; 4409239; y 4.410.545. Las cápsulas también pueden recubrirse, como saben los expertos en la materia, con el fin de modificar o mantener la disolución del principio activo.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden proporcionarse en formas farmacéuticas líquidas y semisólidas, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el que un líquido se dispersa en forma de glóbulos pequeños en otro líquido, que puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir líquidos no acuosos farmacéuticamente aceptables o disolvente, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y un conservante farmacéuticamente aceptables. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di(alquilo inferior) acetal de un aldehído de alquilo inferior (el término "inferior" significa un alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono), p. ej., acetaldehído dietil acetal; y un disolvente miscible con agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones transparentes, azucaradas e hidroalcohólicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma farmacéutica líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua, que ha de medirse convenientemente para la administración.

Otras formas farmacéuticas líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a, las que contienen el principio o principio activos proporcionados en el presente documento y un mono o polialquilenglicol dialquilado, incluidos, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350 dimetil éter, polietilenglicol-550 dimetil éter, polietilenglicol-750 dimetil éter, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender adicionalmente uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito sódico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento para la administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas. Las formas farmacéuticas micelares pueden prepararse como se describe en la Patente de EE. UU. N.° 6.350.458.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden proporcionarse en forma de gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes, que se reconstituyen en una forma farmacéutica oral líquida. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.

Pueden usarse agentes colorantes y aromatizantes en todas las formas farmacéuticas anteriores. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo las formas farmacéuticas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden coformularse con otros principios activos que no afecten a la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementen la acción deseada, tales como antiácidos, inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de receptores de H2.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden administrarse por vía parenteral mediante inyección, infusión o implantación, para la administración local o sistémica. La administración parenteral, como se utiliza en el presente documento, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea.

Administración parenteral

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse en cualesquier formas farmacéuticas que sean adecuadas para la administración parenteral, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia de la ciencia farmacéutica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente).

Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración parenteral pueden incluir uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluidos, pero sin limitación, vehículos acuosos, vehículos miscibles con agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes formadores de complejos, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.

Los vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección isotónica de dextrosa, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y de Ringer lactato. Los vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites no volátiles de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de hierbabuena, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco, y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles con agua incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.

Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresol, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, metil y propilparabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes tamponantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y citrato. Son antioxidantes adecuados los que se describen en el presente documento, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procaína. Son agentes de suspensión y dispersión adecuados los que se describen en el presente documento, incluyendo carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen los que se describen en el presente documento, incluyendo monolaurato de sorbitán polioxietilenado, monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 y oleato de trietanolamina. Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero sin limitación, EDTA. Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes formadores de complejos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas, incluyendo alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-betaciclodextrina, sulfobutiléter-beta-ciclodextrina y sulfobutiléter 7-beta-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse para la administración de una dosis única o múltiple. Las formulaciones de dosis única se acondicionan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosis múltiples deben contener un agente antimicrobiano a concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se sabe y se pone en práctica en la técnica.

En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de soluciones estériles listas para usar. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de productos solubles en seco estériles, incluidos polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, para su reconstitución con un vehículo antes de su uso. En otra realización adicional, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de suspensiones estériles listas para usar. En otra realización adicional, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de productos insolubles secos estériles para su reconstitución con un vehículo antes de su uso. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en forma de emulsiones estériles listas para usar.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo las formas farmacéuticas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensión, sólido, semisólido o líquido tixotrópico, para la administración en forma de un depósito implantado. En una realización, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en los fluidos corporales pero permite que el principio activo en las composiciones farmacéuticas difunda a su través.

Las matrices internas adecuadas incluyen polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado.

Las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, cauchos de epiclorohidrina de caucho de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.

Administración tópica

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden administrarse por vía tópica en la piel, orificios o mucosa. La administración tópica, como se utiliza en el presente documento, incluye la administración (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, ureteral, respiratoria y rectal.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse en cualesquier formas farmacéuticas que sean adecuadas para la administración tópica con efecto local o sistémico, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, polvos finos, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendas, parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de las mismas.

Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para usar en las formulaciones tópicas que se proporcionan en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles con agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes formadores de complejos, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes y gases inertes.

Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse por vía tópica mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección sin aguja o con microaguja, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden proporcionarse en forma de pomadas, cremas y geles. Los vehículos de pomada adecuados incluyen bases oleaginosas o hidrocarbonadas, incluyendo, tales como, manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; bases emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; bases lavables con agua, tales como pomada hidrófila; bases de pomada hidrosolubles, incluyendo polietilenglicoles de peso molecular variable; bases de emulsión, emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), incluyendo alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente). Estos vehículos son emolientes, pero generalmente requieren la adición de antioxidantes y conservantes.

Una base de crema adecuada puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Los vehículos de crema pueden ser lavables con agua y pueden contener una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa también se denomina fase "interna", que comprende generalmente vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa, por lo general, aunque no necesariamente, supera la fase oleosa en volumen y, generalmente, contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.

Los geles son sistemas semisólidos, de tipo suspensión. Los geles monofásicos contienen macromoléculas orgánicas distribuidas de manera sustancialmente uniforme por todo el vehículo líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen polímeros de ácido acrílico reticulados, tales como carbómeros, carboxipolialquilenos, Carbopol®; polímeros hidrófilos, tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivinílico; polímeros de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como tragacanto y goma de xantano; alginato de sodio; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, pueden añadirse agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o el agente gelificante puede dispersarse mediante trituración, mezcla mecánica y/o agitación.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden administrarse por vía rectal, por vía uretral, por vía vaginal o por vía perivaginal en forma de supositorios, óvulos vaginales, dilatadores, emplastos o cataplasmas, pastas, polvos, apósitos, cremas, tiritas, anticonceptivos, pomadas, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aerosoles o enemas. Estas formas farmacéuticas pueden fabricarse mediante procesos convencionales como se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente.

Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para su inserción en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas habituales, pero que se funden o ablandan a la temperatura corporal para liberar el principio o principios activos dentro de los orificios. Los vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados en supositorios rectales y vaginales incluyen vehículos, tales como agentes endurecedores, que producen un punto de fusión en la proximidad de la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento; y antioxidantes que se describen en el presente documento, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao (aceite deTheobroma),glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas adecuadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos, hidrogeles, tales como alcohol polivinílico, metacrilato de hidroxietilo, ácido poliacrílico; gelatina glicerinada. Pueden usarse combinaciones de los diversos vehículos. Los supositorios rectales y vaginales pueden prepararse mediante el método de compresión o moldeado. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de aproximadamente 2 a 3 g.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden administrarse por vía oftálmica en forma de soluciones, suspensiones, pomadas, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, inserciones oculares e implantes.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación en las vías respiratorias. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de un aerosol o solución para su entrega usando un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, tal como un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una fina niebla, o nebulizador, solos o en combinación con un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también pueden proporcionarse en forma de un polvo seco para su insuflación, solo o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluyendo quitosano o ciclodextrina.

Las soluciones o suspensiones para usar en un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador pueden formularse para que contengan etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, la solubilización o la prolongación de la liberación del principio activo que se proporciona en el presente documento, un propulsor como disolvente; y/o un tensioactivo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden micronizarse hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación, tal como 50 micrómetros o menos, o 10 micrómetros o menos. Pueden prepararse partículas de dichos tamaños usando un método de trituración conocido por los expertos en la materia, tal como la molienda por chorro en espiral, la molienda por chorro en lecho fluido, el procesamiento por fluido supercrítico para formar nanopartículas, la homogeneización a alta presión o el secado por pulverización.

Las cápsulas, los blísteres y los cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento; una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador del rendimiento, tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento para la administración inhalada/intranasal pueden comprender adicionalmente un aroma adecuado, tal como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento para la administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata o de liberación modificada, incluyendo la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Liberación modificada

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse como una forma farmacéutica de liberación modificada. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "liberación modificada" se refiere a una forma farmacéutica en la que la velocidad o el lugar de liberación del principio o principios activos son diferentes de los de una forma farmacéutica inmediata cuando se administra por la misma vía. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil o pulsada, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en formas farmacéuticas de liberación modificada pueden prepararse usando una diversidad de dispositivos y métodos de liberación modificada conocidos por los expertos en la materia, incluidos, pero sin limitación, dispositivos de liberación controlada matriciales, dispositivos de liberación controlada osmótica, dispositivos de liberación controlada de partículas múltiples, resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos multicapa, microesferas, liposomas y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberación del principio o principios activos también puede modificarse variando el tamaño de partícula y el polimorfismo del principio o principios activos.

Los ejemplos de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patente de los Estados Unidos. N.°: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; y 6.699.500.

Dispositivos de liberación controlada matriciales

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada matricial conocido por los expertos en la materia (véase, Takadaet al.en "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).

En una realización, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada se formulan usando un dispositivo matricial erosionable, que es hinchable en agua, erosionable, o polímeros solubles, incluyendo polímeros sintéticos y polímeros y derivados de origen natural, tales como polisacáridos y proteínas.

Los materiales útiles para formar una matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a, quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma garrofín, goma de tragacanto, carrageninas, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, tales como pectina; fosfátidos, tal como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; y celulosa, tal como etilcelulosa (CE), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), butirato de acetato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HP<m>C<p>, HPMCAS, trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC); polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; acetato de polivinilo; ésteres de ácidos grasos de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroxietil-metacrilato); polilactidas; copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato; copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico; y otros derivados de ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato, etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato y cloruro de (trimetilaminoetil)metacrilato.

En otra realización, las composiciones farmacéuticas se formulan con un dispositivo matricial no erosionable. El principio o principios activos se disuelven o se dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrados. Los materiales adecuados para usar como dispositivo matricial no erosionable incluyen, pero no se limitan a, plásticos insolubles, tal como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de acrilato de metilo-metacrilato de metilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, cauchos de epiclorohidrina de caucho de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, cloruro de polivinilo, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, y; polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.

En un sistema de liberación controlada matricial, la cinética de liberación deseada puede controlarse, por ejemplo, a través del tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, el tamaño de partícula del polímero y/o del principio o principios activos, la relación del principio o principios activos frente al polímero, y otros excipientes en las composiciones.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo compresión directa, granulación en seco o en húmedo seguida de compresión, granulación por fusión seguida de compresión.

Dispositivos de liberación controlada osmótica

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden fabricarse usando un dispositivo de liberación controlada osmótica, incluyendo un sistema de una cámara, un sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) y sistema de núcleo extruido (ECS). En general, dichos dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) el núcleo que contiene el principio o principios activos; y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de suministro, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla el influjo de agua al núcleo desde un entorno acuoso de uso, de manera que provoca la liberación de fármaco por extrusión a través del puerto o puertos de suministro.

Además del principio o principios activos, el núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico, que crea una fuerza motriz para el transporte de agua desde el entorno de uso al interior del núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos, los polímeros hidrófilos hinchables en agua, que también se denominan "osmopolímeros" e "hidrogeles", incluidos, pero sin limitación, polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa sódica, carragenano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilo, celulosa (CEC), alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma de xantano y glicolato de almidón de sodio.

La otra clase de agentes osmóticos son los osmógenos, que son capaces de embeber agua para efectuar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.

Pueden emplearse agentes osmóticos de diferentes velocidades de disolución para influir en la rapidez con la que el principio o principios activos se suministran inicialmente desde la forma farmacéutica. Por ejemplo, pueden usarse azúcares amorfos, tales como Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) para proporcionar un suministro más rápido durante el primer par de horas para producir rápidamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. En este caso, el principio o principios activos se liberan a una velocidad de manera que se reemplaza la cantidad del principio activo metabolizado y excretado.

El núcleo también puede incluir una amplia diversidad de otros excipientes y vehículos, como se describe en el presente documento, para potenciar el rendimiento de la forma farmacéutica o para promover la estabilidad o el procesamiento.

Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen diversos grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente pertinentes, o que son susceptibles de ser insolubles en agua por alteración química, tal como reticulación. Los ejemplos de polímeros adecuados útiles para formar el recubrimiento, incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato de acetato de celulosa (CAB), carbamato de etilo de CA, CAP, carbamato de metilo de CA, succinato de CA, acetato de celulosa CA trimelitato de carbonato de etilo (CAT), dimetilaminoacetato de CA, carbonato de etilo de CA, cloroacetato de CA, oxalato de etilo de CA, sulfonato de metilo de CA, sulfonato de butilo de CA, sulfonato de p-tolueno de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, triacetato de goma garrofín, etileno-vinilacetato hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos y ésteres poli(acrílicos) y ácidos y ésteres poli(metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas.

La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros se cargan sustancialmente con un gas y no se mojan por el medio acuoso, pero son permeables al agua, como se divulga en la Patente de EE. UU. N.° 5.798.119. Dichas membranas hidrófobas pero permeables al agua normalmente se componen de polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, fluoruro de polivinilideno, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas.

El puerto o puertos de suministro en la membrana semipermeable pueden formarse después del recubrimiento mediante perforación mecánica o láser. El puerto o puertos de suministro también pueden formarsein situpor la erosión de un tapón de material hidrosoluble o por la rotura de una porción más delgada de la membrana sobre una hendidura en el núcleo. Adicionalmente, pueden formarse puertos de suministro durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de los recubrimientos de membrana asimétricos del tipo divulgado en las Patentes de EE. UU. N.° 5.612.059 y 5.698.220.

La cantidad total de principio o principios activos liberados y la velocidad de liberación pueden modularse sustancialmente a través del espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de suministro.

Las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica osmótica de liberación controlada pueden comprender adicionalmente excipientes convencionales adicionales, como se describe en el presente documento, para promover el rendimiento o el procesamiento de la formulación.

Las formas farmacéuticas de liberación controlada osmóticas pueden prepararse de acuerdo con los métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente; Santus y Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Vermaet al.,Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26, 695-708; Vermaet al.,J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada de AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el principio o principios activos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Véase, la patente de EE. UU. N.° 5.612.059 y el documento WO 2002/17918. Las formas farmacéuticas de liberación controlada de AMT pueden prepararse de acuerdo con los métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia, incluyendo compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un método de recubrimiento por inmersión.

En determinada realización, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento se formulan como forma farmacéutica de liberación controlada de ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que contiene el principio o principios activos, hidroxiletilcelulosa y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Dispositivos de liberación controlada de partículas múltiples

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada pueden fabricarse usando un dispositivo de liberación controlada de partículas múltiples, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos o microgránulos, que varían de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 2,5 mm, o de aproximadamente 100 pm a 1 mm de diámetro. Dichas partículas múltiples pueden hacerse mediante los procesos conocidos por los expertos en la materia, incluyendo granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, fusióncongelación y mediante el recubrimiento de núcleos de semillas por pulverización. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; y Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.

Otros excipientes que se describen en el presente documento pueden combinarse con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesamiento y la formación de partículas múltiples. Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo de partículas múltiples o pueden recubrirse mediante diversos materiales formadores de películas, tales como polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua e hidrosolubles. Las partículas múltiples pueden procesarse adicionalmente en forma de una cápsula o un comprimido.

Suministro dirigido

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento también pueden formularse para que se dirijan a un tejido particular, receptor u otra área del cuerpo del sujeto que ha de tratarse, incluyendo sistemas de suministro basados en liposomas, eritrocitos resellados y anticuerpos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, las patentes de Estados Unidos N.° 6.316.652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252;5840674;5759542;y 5.709.874. Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse para la administración de una dosis única o múltiple. Las formulaciones de dosis única se acondicionan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosis múltiples deben contener un agente antimicrobiano a concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se sabe y se pone en práctica en la técnica.

También se proporcionan kits que comprenden una o más dosis unitarias del inhibidor de VMAT2. Un ejemplo no limitativo de dicho kit incluye un blíster.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos, no de limitación.

Ejemplos

EJEMPLO 1

[(2R,3S,11BR)-9,10-DIMETOXI-3-(2-METILPROPIL)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11BH-PIRIDO[2,1-A]ISOQUINOLIN-2-YL ]METANOL

Etapa 5A: (3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a1isoquinolin-2-carbonitrilo En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 3 litros se cargaron DMSO (1,1 l) y TOSMIC (104 g, 532,5 mmol, 1,3 eq). A esta mezcla se cargó KO-t-Bu (119,5 g, 1,065 mol) de una vez a temperatura ambiente (22 °C). Se observó una exotermia y la temperatura de la mezcla aumentó a 39 °C. Luego se añadió lentamente a la mezcla de reacción una suspensión de tetrabenazina (130 g, 410 mmol) en DMSO (500 ml) durante 25 minutos (se observó una ligera exotermia). A esta mezcla se añadió EtOH (10,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis lC-MS de la mezcla reveló la presencia de una proporción de ~4:1 de5ay material de partida. La mezcla se vertió en agua fría (9 l). Luego se extrajo la mezcla con EtAOc (4 l). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en acetona (200 ml) y se cargó en una columna de sílice (2 kg de gel de sílice, rellena con hexanos). La columna se eluyó primero con hexanos (2,5 l), seguido de 5-20 % de acetona en hexanos. Las fracciones que contienen 5a y otras impurezas se combinaron y concentraron para dar un aceite naranja (72 g) que se disolvió en acetona (100 ml) y se cargó en una columna de sílice (1 kg de gel de sílice, rellena con hexanos). La columna se eluyó primero con hexanos (1 l), seguido de 5 % de acetona en hexanos (2 l), 10 % de acetona en hexanos (2 l), 15 % de acetona en hexanos (2 l) y 20 % de acetona en hexanos (2 l). Las fracciones que contenían >90 % de pureza se combinaron y concentraron para dar (3S,11bR)-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-carbonitrilo 5a como un sólido naranja (61 g, m/z 329,2 [MH+]). Las fracciones que contenían una mezcla de 5a y material de partida se recogieron y concentraron para dar 48 g de material, que se disolvió en DMSO (50 ml) y se añadió a una mezcla de TOSMIC (25 g) y KO-t-Bu (28,7 g) en DMSO (250 ml) como se muestra arriba. El residuo se disolvió en acetona (10 ml) y se cargó en una columna de sílice (600 g de gel de sílice, rellena con hexanos). La columna se eluyó primero con hexanos (800 ml), seguido de 5-20 % de acetona en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para dar un sólido naranja 5a (33 g).

Etapa 5B: cido (3S.11bR)-9.10-D¡metox¡-3-(2-met¡lprop¡l)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-p¡r¡do[2.1-a1¡soqu¡nol¡n-2-carboxílico

Se cargó un reactor a pres¡ón de 3.78 l (1 galón) con una suspens¡ón de 5a (94 g. 286 mmol) en metanol (940 ml) y NaOH (343 g. 8.6 mol) en agua (940 ml). Esta mezcla se ag¡tó a 120 °C (temperatura ¡nterna) durante 67 h. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se transf¡r¡ó a un matraz de fondo redondo. La mezcla se concentró en un rotavapor hasta ~1 l. Luego se ajustó el pH de la mezcla a 7 usando HCl acuoso 6 N con enfr¡am¡ento. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 3 l y 1 x 2 l). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un res¡duo oscuro (88 g). El res¡duo oscuro se recog¡ó en aceton¡tr¡lo (500 ml) y se ag¡tó durante 30 m¡n. La mezcla se f¡ltró y el sól¡do se lavó con aceton¡tr¡lo (50 ml). El sól¡do se secó al vacío durante 2 horas para dar un sól¡do de color marrón claro (42 g. 49 %). Este sól¡do se comb¡nó con el f¡ltrado y se concentró hasta obtener un res¡duo. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (150 ml) y se cargó en una columna de síl¡ce rellena con DCM. La columna se eluyó con 0-25 % de metanol en DCM. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron y concentraron para dar ác¡do (3S.11bR)-9.10-d¡metox¡-3-(2-met¡lprop¡l)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-p¡r¡do[2.1-a1¡soqu¡nol¡n-2-carboxíl¡co 5b como un sól¡do marrón pál¡do (71 g. 71 % de rend¡m¡ento. 92 % de pureza. m/z 348.2 [MH+]).

Etapa 5C: [(2R.3S.11bR)-9.10-D¡metox¡-3-(2-met¡lprop¡l)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-p¡r¡do[2.1-a1¡soqu¡nol¡n-2-¡llmetanol

Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l con 5b (73.5 g. 211.5 mmol) y THF (1.48 l). Esta mezcla se ag¡tó y se enfr¡ó a 10 °C (temperatura ¡nterna). A esta mezcla se le añad¡ó LAH 1 M en THF (423 ml. 423 mmol) lentamente durante 20 m¡nutos manten¡endo la temperatura por debajo de 20 °C. Se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y la mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente. La mezcla se calentó a 55 °C y se ag¡tó durante 30 m¡n. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y luego hasta 10 °C. Se añad¡ó lentamente EtOAc (30 ml) para ¡nact¡var el LAH s¡n reacc¡onar segu¡do de etanol (30 ml). Luego se añad¡ó agua (150 ml) a esta mezcla. A cont¡nuac¡ón. la mezcla se concentró para ret¡rar la mayor parte de los d¡solventes orgán¡cos. Luego la mezcla se d¡luyó con agua (700 ml) y DCM (1 l). La suspens¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te. La torta del f¡ltro se lavó con DCM (2 x 500 ml). Los f¡ltrados comb¡nados se recog¡eron en un embudo de decantac¡ón y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 l). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un res¡duo oscuro. El res¡duo se cromatograf¡ó en una columna de síl¡ce usando 0-10% de metanol en DCM como eluyente. Las fracc¡ones que contenían producto se comb¡naron y concentraron para dar un res¡duo espumoso de color naranja. A este res¡duo se le añad¡eron hexanos (100 ml) y se concentró a pres¡ón reduc¡da a 45 °C durante 2 h para proporc¡onar [(2R.3S.11bR)-9.10-D¡metox¡-3-(2-met¡lprop¡l)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-p¡r¡do[2.1-a1¡soqu¡nol¡n-2-¡l]metanol (5-1) (tamb¡én denom¡nado Compuesto 5-1 en el presente documento) como un sól¡do marrón pál¡do (51 g. 72 %. 95 % de pureza por HPLC a 220 nm. m/z 334.2 [MH+]). Este mater¡al puede pur¡f¡carse ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce usando 0-10 % de metanol en DCM o acetato de et¡lo como eluyente.

Etapa 5D: [(2R.3S.11bR)-9.10-D¡metox¡-3-(2-met¡lprop¡l)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-p¡r¡do[2.1-a1¡soqu¡nol¡n-2-¡llmetanol sal HCl

Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 l con 5-1 (43 g. 129 mmol) y éter d¡etíl¡co (860 ml). Esta mezcla se ag¡tó y se enfr¡ó a 15 °C (temperatura ¡nterna). A esta mezcla se le añad¡ó HCl 2 M en éter d¡etíl¡co (97 ml. 193 mmol) lentamente durante 15 m¡n. Se formó un prec¡p¡tado blanco. El baño de refr¡gerac¡ón se ret¡ró y la mezcla se calentó a temperatura amb¡ente. Luego la mezcla se ag¡tó durante 45 m¡n. La mezcla se f¡ltró y el sól¡do f¡ltrado se lavó con éter d¡etíl¡co (100 ml). con MTBE (100 ml) y luego con hexanos (100 ml). El sól¡do se secó luego en una estufa de vacío a 40 °C durante 18 h. La sal HCl de [(2R.3S.11bR)-9.10-D¡metox¡-3-(2-met¡lprop¡l)-1H.2H.3H.4H.6H.7H.11bH-p¡r¡do[2.1-a1¡soqu¡nol¡n-2-¡l1metanol (5-1HCl) se a¡sló como un sól¡do blanquec¡no (44.7 g. rend¡m¡ento del 94 %. m/z 334.2 [MH+1).

EJEMPLO 2

MÉTODOS PARA DETERMINAR LA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE VMAT2 DE UN COMPUESTO

A cont¡nuac¡ón se proporc¡onan ejemplos de técn¡cas para determ¡nar la capac¡dad de un compuesto para ¡nh¡b¡r VMAT2.

El proced¡m¡ento es una adaptac¡ón del descr¡to anter¡ormente (véase. p. ej.. Near. (1986). Mol. Pharmacol. 30: 252 57; Teng.et al..J. Neurochem. 71. 258-65. 1998). Se prepararon homogene¡zados de plaquetas humanas o de prosencéfalo de rata Sprague-Dawley med¡ante homogene¡zac¡ón y luego se lavaron med¡ante centr¡fugac¡ón como se ha descr¡to anter¡ormente (véase. p. ej.. Hoareet al..(2003) Pept¡des 24: 1881-97). En un volumen total de 0.2 ml en placas de 96 poc¡llos de baja un¡ón (Corn¡ng n.° 3605). se h¡c¡eron compet¡r doce concentrac¡ones del Compuesto 5-1 y R.R.R-<d>H<t>BZ contra 3H-d¡h¡drotetrabenez¡na 6 nM (Amer¡can Rad¡olabeled Chem¡cals. Kd 2.6 nM) en homogene¡zado de prosencéfalo de rata (100 pg de proteína de membrana por poc¡llo) u homogene¡zado de plaquetas humanas (50 pg de proteína de membrana por poc¡llo) en tampón de un¡ón VMAT2 (soluc¡ón sal¡na tamponada con fosfato de Dulbecco. EDTA 1 mM. pH 7.4). Después de una ¡ncubac¡ón a 25 °C durante dos horas. el rad¡ol¡gando un¡do se recog¡ó med¡ante f¡ltrac¡ón ráp¡da sobre f¡ltros de f¡bra de v¡dr¡o GF/B usando un Un¡f¡lter-96 Harvester (Perk¡nElmer). Las placas de f¡ltro se pretrataron durante 10 m¡nutos con pol¡et¡len¡m¡na al 0.1 % y. tras la recolecc¡ón. las placas de f¡ltro se lavaron con 800 pl de tampón de un¡ón VMAT2. El rad¡ol¡gando un¡do se cuant¡f¡có med¡ante recuento de centelleo ut¡l¡zando un Topcount NXT (Perk¡nElmer). Los resultados de los estud¡os de un¡ón por competición se presentan a continuación en la Tabla 1 y la Tabla 2.

Tabla1. Afinidad de VMAT2 de prosencéfalo de rata a partir de estudios de unión por competición Compuesto pKi (n) Ki (nM)

Compuesto 5-1 8,6 ± 0,1 (2) 2,6

R,R,R-DHTBZ 8,7 ± 0,2 (6) 1,9

Tabla2. Afinidad por VMAT2 de plaquetas humanas a partir de estudios de unión por competición

A continuación se proporciona otra técnica que se puede realizar de forma rutinaria para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir VMAT2. El siguiente procedimiento está adaptado de un método descrito anteriormente (véase Teng,et al.,J. Neurochem. 71, 258-65, 1998).

Preparación de vesículas estriatales de rata: Se reúnen los cuerpos estriados de tres ratas y se homogeneizan en sacarosa 0,32 M. Luego, el homogeneizado se centrifuga a 2000 x g durante 10 min a 4 °C y el sobrenadante resultante se centrifuga a 10000 x g durante 30 min a 4 °C. El sedimento resultante que contiene la fracción sinaptosómica enriquecida (2 ml) se somete a choque osmótico mediante la adición de 7 ml de H2O destilada, y posteriormente se homogeneiza la suspensión. La osmolaridad se restablece mediante la adición de 0,9 ml de HEPES 0,25 M y 0,9 ml de tampón de sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico neutro 1,0 M (pH 7,5), seguido de una centrifugación de 20 minutos (20.000 x g a 4 °C). Luego, el sobrenadante se centrifuga durante 60 minutos (55.000 x g a 4 °C) y el sobrenadante resultante se centrifuga durante 45 min (100.000 x g a 4 °C). El sedimento resultante se resuspende en HEPES 25 mM, sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico 100 mM, MgCh 5mM, NaCl 10 mM, EGTA 0,05 mM, pH 7,5 hasta una concentración de proteína de 1-2 mg/ml y se almacena a -80 °C durante hasta 3 semanas sin pérdida apreciable de actividad de unión. Inmediatamente antes de su uso, el sedimento final se resuspende en tampón de unión (HEPES 25 mM, sal dipotásica del ácido L-(+)-tartárico 100 mM, MgCh 5 mM, NaCl 10 mM, EGTA 0,05 mM, EDTA 0,1 mM, ácido ascórbico 1,7 mM, pH 7,4).

Unión de [3H]-dihidrotetrabenazina (DHTBZ): Se incuban alícuotas de la suspensión de vesículas (0,16 ml, 15 |jg de proteína/ml) con compuestos competidores (que van desde 10'6 a 10'12 M) y [3H]-dihidrotetrabenazina 2 nM (HTBZ; actividad específica: 20 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) durante 1 h a temperatura ambiente en un volumen total de 0,5 ml. La reacción finaliza mediante filtración rápida de las muestras en filtros Whatman GF/F utilizando un recolector de células Brandel. La unión no específica se determina usando tetrabenazina (TBZ) 20 jM . Los filtros se remojan previamente durante 2 h con polietilenimina (0,5 %) enfriada con hielo. Después de lavar los filtros tres veces con el tampón enfriado con hielo, se colocan en viales de centelleo con 10 ml de cóctel de centelleo. La radiactividad unida se determina mediante espectrometría de centelleo.

EJEMPLO 3

FASE II ENSAYO CLÍNICO HUMANO - DITOSILATO DE VALBENAZINA (NBI-98854)

Diseño del estudio. Datos clínicos de sujetos con discinesia tardía (DT) a los que se les administraron dosis repetidas de sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico, también conocido como NBI-98854, de 12,5 mg a 100 mg por día indica que el fármaco generalmente se tolera bien. Se realizó un ensayo clínico de fase II prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo en pacientes con discinesia tardía moderada o grave con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno del estado de ánimo subyacente, incluyendo trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor. Los sujetos deben haber estado psiquiátricamente estables según lo determine clínicamente el investigador (o su representante). Los sujetos (n=102) fueron aleatorizados (1:1) para recibir sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico o placebo administrado una vez al día durante 6 semanas. Todos los sujetos asignados al grupo de tratamiento recibieron 25 mg del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico hasta la semana 2, luego, la dosis se tituló a 50 mg o se mantuvo. En la semana 4, la dosis se tituló a 75 mg, se mantuvo o se redujo a la dosis anterior. El criterio de valoración principal fue el cambio respecto al basal (CRB) en la puntuación de la Escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS) en la semana 6 frente al placebo. Los vídeos de AIMS fueron puntuados por dos evaluadores centrales que desconocían la secuencia de las visitas del estudio y el grupo de tratamiento. Las evaluaciones de seguridad incluyeron el cambio respecto al basal (CRB) en la semana 6 en la Escala de valoración de la manía de Young (YMRS) y la Escala de valoración de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS).

Se aleatorizaron un total de 102 sujetos. El 76%de los sujetos que recibieron éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico alcanzó la dosis máxima de 75 mg. La población de seguridad fue de 51 (grupo de prueba) y 49 (placebo) sujetos. Los antipsicóticos, los antidepresivos y los ansiolíticos fueron los medicamentos concomitantes más frecuentes, tomados por >40 % de los sujetos de cada grupo.

Evaluación. Los síntomas maníacos se evaluaron utilizando la Escala de valoración de la manía de Young (YMRS) en sujetos con un trastorno del estado de ánimo subyacente. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Los síntomas maníacos mejoraron desde el basal hasta la semana 6 para el grupo de prueba frente al placebo.

Tabla 3: Resultados de la ev l i n i n n r rn l nim de Fase II utilizando YMRS

La depresión medida por MADRS mejoró desde el basal hasta la semana 6, como lo muestra el CRB. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4:Resultados de l v l i n i n n r rn l nim f se II utilizando MADRS.

EJEMPLO 4

ENSAYO CLÍNICO DE FASE II EN HUMANOS - DITOSILATO DE VALBENAZINA (NBI-98854)

Diseño del estudio. La eficacia, seguridad y tolerabilidad de la sal ditosilato del éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico se evaluó para la discinesia tardía en un ensayo clínico de fase 3, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo en sujetos con discinesia tardía inducida por antipsicóticos moderada o grave y esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno del estado de ánimo subyacente. El diseño del estudio incluyó un período de tratamiento en doble ciego, controlado con placebo durante 6 semanas y un período de tratamiento en doble ciego con ditosilato de valbenazina durante 42 semanas adicionales, durante un total de 48 semanas de tratamiento. El fármaco del estudio se administró en forma de doble simulación durante el período de tratamiento de 48 semanas. Se reclutaron sujetos masculinos y femeninos médicamente estables con diagnóstico clínico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo con DT inducida por neurolépticos o trastorno del estado de ánimo con DT inducida por neurolépticos.

Los sujetos fueron aleatorizados 1:1:1 a placebo: 40 mg de ditosilato de valbenazina: 80 mg de ditosilato de valbenazina el día -1. Del total de sujetos, se reclutó a aproximadamente la mitad de los sujetos que tenían esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo y todos los sujetos fueron estratificados por categoría de enfermedad subyacente para asegurar una aleatorización equilibrada entre los tres grupos de tratamiento. Los sujetos deben haber estado psiquiátricamente estables según lo determine clínicamente el investigador (o su representante).

El ditosilato de valbenazina se suministró en cápsulas que contenían 40 mg de ditosilato de valbenazina (la dosis es de base libre). Las dosis que se utilizaron en este estudio son: 40 mg una vez al día tomados como una cápsula de 40 mg de ditosilato de valbenazina y un placebo equiparable, y 80 mg una vez al día tomados como dos cápsulas de 40 mg de ditosilato de valbenazina. Los sujetos tragaron las cápsulas con al menos 118 ml (4 oz.) de agua y se les permitió tomar el medicamento del estudio con o sin alimentos.

El fármaco del estudio se autoadministró en casa (en presencia del cuidador del sujeto, si corresponde) por la mañana entre las 07:00 y las 10:00 horas a partir del día 1. La dosis de 80 mg de ditosilato de valbenazina se tituló de forma ciega (los sujetos recibieron 40 mg durante la primera semana seguidos de 80 mg). El centro del estudio llamó a los sujetos semanalmente para recordarles que debían tomar la medicación del estudio diariamente.

En cualquier momento, si el sujeto no podía tolerar su dosis actual, se le permitía al investigador disminuir la dosis del sujeto. Al investigador se le permitió reducir la dosis del sujeto sólo una vez durante el estudio. Los sujetos a los que se les redujo la dosis y no pudieron tolerar su "nueva" dosis fueron retirados del estudio. Para mantener el enmascaramiento del estudio, los sujetos que recibían 40 mg o placebo a los que se les redujo la dosis continuaron recibiendo su dosis actual y a los sujetos que recibían 80 mg se les redujo a 40 mg.

Al final de la Semana 6 (final del período de tratamiento doble ciego controlado con placebo), los sujetos entraron en el período de tratamiento doble ciego con ditosilato de valbenazina durante 42 semanas adicionales de tratamiento. Los sujetos recibieron un nuevo consentimiento para confirmar su voluntad de continuar en el estudio. Durante este periodo de tratamiento, todos los sujetos recibieron ditosilato de valbenazina; sin embargo, el sujeto y el investigador permanecieron enmascarados respecto al tratamiento real. Los sujetos que inicialmente fueron aleatorizados a placebo fueron realeatorizados (1:1) para recibir 40 mg u 80 mg de ditosilato de valbenazina y los sujetos inicialmente aleatorizados a ditosilato de valbenazina continuaron con su dosis actual. Los sujetos realeatorizados para recibir 80 mg de ditosilato de valbenazina recibieron 40 mg durante la primera semana.

En la semana 6, a los sujetos que no querían continuar en el estudio se les retiró y se les pidió que regresaran para una visita de terminación anticipada aproximadamente 4 semanas después. Las evaluaciones finales posteriores al tratamiento para los sujetos que entraron en el período de tratamiento doble ciego con ditosilato de valbenazina se realizaron al final de la semana 52 (o terminación anticipada).

La eficacia, seguridad y farmacocinética (FC), fueron evaluadas en momentos programados a lo largo del estudio. Las visitas del período de tratamiento en doble ciego, controlado con placebo, y la visita final del período de tratamiento con ditosilato de valbenazina en doble ciego tuvieron una ventana de visita de ±3 días. Las visitas del período de tratamiento en doble ciego con ditosilato de valbenazina y la visita de seguimiento tuvieron una ventana de visita de ±6 días. Los sujetos regresaron al centro del estudio en visitas programadas para las evaluaciones del estudio y la dispensación del fármaco del estudio. Todas las evaluaciones del estudio se realizaron por la tarde entre las 12:00 y las 17:00 horas.

Población de estudio. Se reclutaron sujetos masculinos y femeninos médicamente estables con diagnósticos clínicos de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo con discinesia tardía (DT) inducida por neurolépticos o trastorno del estado de ánimo con DT inducida por neurolépticos. Del total de sujetos, se reclutó a aproximadamente la mitad de los sujetos que tenían esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo y todos los sujetos fueron estratificados por categoría de enfermedad subyacente para asegurar una aleatorización equilibrada entre los tres grupos de tratamiento. Los sujetos deben tener entre 18 y 85 años de edad (inclusive) y tener DT moderada o grave según la evaluación de un revisor externo de AIMS enmascarado, basado en la grabación de vídeo AIMS del sujeto realizada en la proyección. Los sujetos deben haber estado psiquiátricamente estables según lo determine clínicamente el investigador (o su representante), incluida una puntuación en la Escala de valoración psiquiátrica breve (BPRS) de <50 en la selección y una puntuación total en la Escala del síndrome positivo y negativo (PANSS) de <70 en el día -1 (basal).

Duración del tratamiento y participación en el estudio. La duración esperada de la participación en el estudio para cada sujeto fue de aproximadamente 58 semanas, que incluyen hasta 6 semanas de selección, 6 semanas de tratamiento doble ciego, controlado con placebo, 42 semanas de tratamiento doble ciego con ditosilato de valbenazina y 4 semanas de evaluaciones de seguimiento o terminación anticipada.

La eficacia, seguridad y farmacocinética (FC), fueron evaluadas en momentos programados a lo largo del estudio. Las visitas del período de tratamiento doble ciego, controlado con placebo (final de las semanas 2, 4 y 6).

Evaluación. Los síntomas maníacos se evaluaron utilizando la Escala de valoración de la manía de Young (YMRS) en sujetos con un trastorno del estado de ánimo subyacente. La puntuación total de YMRS y los valores de cambio respecto al basal (CRB) por visita y evaluación del grupo de tratamiento en la semana 6 para sujetos con trastornos del estado de ánimo se presentan en la Figura 1. NBI-98854 80 mg (sin reducción de dosis) incluye sujetos aleatorizados a 80 mg que no tuvieron una reducción de dosis antes de la Semana 6. La medición basal se obtiene el día -1 o en la selección si falta el día -1. Los datos indican que los sujetos que recibieron tratamiento con 80 mg de NBI-98854 mostraron una reducción de los síntomas de manía en comparación con el placebo, como lo demostró el CRB en la semana 6.

Los sujetos también fueron evaluados para detectar síntomas depresivos utilizando la Escala de valoración de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) realizada utilizando la Guía de entrevista estructurada para MADRS (SIGMA) en sujetos que tenían un trastorno del estado de ánimo. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5: Resultados de l v l i n i n n r rn l nim f se III utilizando MADRS.

EJEMPLO 5

ENSAYO CLÍNICO FASE IB - DITOSILATO DE VALBENAZINA (NBI-98854)

Diseño del estudio. Se realizó un ensayo fase 1b, abierto, de dosis múltiples en sujetos pediátricos con síndrome de Tourette con ditosilato de valbenazina (NBI-98854). El estudio se realizó en niños y niñas (de 6 a 11 años) y adolescentes (de 12 a 18 años). Se planificó que los grupos de edad se dividieran equitativamente en 3 cohortes de dosificación con aproximadamente 6 sujetos cada una. Se administraron dosis fijas de NBI-98854 en cohortes de dosificación separadas para adolescentes y en cohortes de dosificación separadas para niños. El fármaco del estudio se administró en cada cohorte durante 14 días consecutivos.

El fármaco del estudio fue administrado por el personal del estudio designado en el centro que supervisó su administración mientras el sujeto estaba en la clínica (los días 1 y 2), el fármaco del estudio fue administrado por el sujeto, padre o tutor legal en casa los días 3 a 13, y podía administrarse en casa (según la preferencia del sujeto) o en la clínica el día 14. El fármaco del estudio se administró cada mañana con el desayuno aproximadamente a las 08:00 horas. El sujeto podía beber agua u otro líquido después de la administración del fármaco del estudio.

Evaluación. La Escala obsesivo-compulsiva infantil de Yale-Brown (CY-BOCS) es una entrevista semiestructurada diseñada para calificar la gravedad de los síntomas obsesivos y compulsivos en los niños. El investigador o su representante administró la CY-BOCS en el momento de la selección, basal (día -1), los días 7 y 14 de tratamiento y en la visita final del estudio (día 21 o terminación anticipada). La puntuación total de la CY-BOCS (suma de las puntuaciones subtotales de obsesión y compulsión) > 16 en el momento de la selección sugiere que un paciente cumple con los criterios sindrómicos del trastorno obsesivo compulsivo. Diez sujetos tenían una puntuación total CY-BOC de > 16 en el momento de la selección. Una disminución de al menos el 25 % en la puntuación Y-BOCS se considera al menos una respuesta parcial al tratamiento. De los diez sujetos que cumplían criterios sindrómicos para el trastorno obsesivo compulsivo, cuatro sujetos mostraron una mejoría de los síntomas del TOC de al menos ~25 % respecto al basal (día -1) hasta el día 14, según lo medido por la c Y-BOCS total (Tabla 6).

T l: R l l v l i n i n n T F I iliz n Y-B

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor selectivo de VMAT2 para usar en un método para tratar un trastorno en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto el inhibidor selectivo de VMAT2, en donde el trastorno se selecciona de manía en un trastorno del estado de ánimo o trastorno obsesivo compulsivo (TOC) refractario.

2. Un inhibidor selectivo de VMAT2 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de VMAT2 se selecciona de:

tetrabenazina (3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona);

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ); éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico;

[(2R,3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol; 3-isobutil-9,10-d6-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona (d6-TBZ); o

una sal farmacéuticamente aceptable, o un polimorfo de los mismos.

3. Un inhibidor selectivo de VMAT2 para usar en un método para tratar un trastorno en un sujeto, en donde el trastorno es una depresión en un trastorno del estado de ánimo, comprendiendo dicho método administrar al sujeto un inhibidor selectivo de VMAT2, en donde el inhibidor de VMAT2 se selecciona de:

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ); o éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico; o

una sal farmacéuticamente aceptable, o un polimorfo de los mismos.

4. El inhibidor selectivo de VMAT2 para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el inhibidor de VMAT2 es el éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un polimorfo del mismo.

5. El inhibidor selectivo de VMAT2 para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el inhibidor de VMAT2 es di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un polimorfo del mismo.

6. El inhibidor selectivo de VMAT2 para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el trastorno del estado de ánimo es un trastorno bipolar.

7. El inhibidor selectivo de VMAT2 para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la manía en el trastorno del estado de ánimo es una hipomanía o manía grave.

8. El inhibidor selectivo de VMAT2 para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno del estado de ánimo es un trastorno depresivo mayor.

9. El inhibidor selectivo de VMAT2 para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el inhibidor de VMAT2 se administra en una dosis diaria de 5 mg a 100 mg.

10. El inhibidor selectivo de VMAT2 para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el inhibidor de VMAT2 se administra por vía oral, opcionalmente como comprimido o cápsula.

11. El inhibidor selectivo de VMAT2 para usar en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, 9 y 10, en donde el trastorno es un TOC y la frecuencia o gravedad de los hábitos de limpieza, acaparamiento, un ritual de contar, un ritual de control, evitar pisar las líneas del suelo, un ritual de rezar, un ritual de lavado de manos, seguimiento de una rutina estricta, orden, necesidad de confirmación reiterada, o una combinación de los mismos, se reduce.

12. Una composición farmacéutica para usar en un método de tratamiento de un trastorno, comprendiendo dicha composición un excipiente farmacéuticamente aceptable y un inhibidor selectivo de VMAT2; en donde el trastorno se selecciona de manía en un trastorno del estado de ánimo o TOC refractario.

13. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el inhibidor de VMAT2 se selecciona de:

tetrabenazina (3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona);

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ); éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico;

[(2R,3S,11bR)-9,10-Dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol; 3-isobutil-9,10-d6-dimetoxi-1,3,4,6,7,1lb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona (d6-TBZ); o

una sal farmacéuticamente aceptable, o un polimorfo de los mismos.

14. Una composición farmacéutica para usar en un método de tratamiento de un trastorno, comprendiendo dicha composición un excipiente farmacéuticamente aceptable y un inhibidor selectivo de VMAT2, en donde el inhibidor de VMAT2 se selecciona de:

(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ol (R,R,R DHTBZ); o éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico; o

una sal farmacéuticamente aceptable, o un polimorfo de los mismos;

en donde el trastorno es una depresión en un trastorno del estado de ánimo.

15. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el inhibidor de VMAT2 es el éster (2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ílico del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un polimorfo del mismo.

16. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el inhibidor de VMAT2 es di(4-metilbencenosulfonato) de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexahidro-1H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilo, o un polimorfo del mismo.

17. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en donde el trastorno del estado de ánimo es un trastorno bipolar.

18. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la manía en el trastorno del estado de ánimo es una hipomanía o manía grave.

19. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el trastorno del estado de ánimo es un trastorno depresivo mayor.

20. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-19, en donde la composición farmacéutica se formula como una forma farmacéutica que tiene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg del inhibidor de VMAT2, donde el trastorno es una manía en un trastorno del estado de ánimo.

21. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 19, en donde la composición farmacéutica se formula como una forma farmacéutica que tiene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg del inhibidor de VMAT2, donde el trastorno es depresión en un trastorno del estado de ánimo.

22. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica se formula como una forma farmacéutica que tiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg del inhibidor de VMAT2, donde el trastorno es un TOC refractario.

23. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-21, en donde la composición farmacéutica se formula para la administración oral, opcionalmente como solución, comprimido o cápsula.

24. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en donde el trastorno es un TOC y la frecuencia o gravedad de los hábitos de limpieza, acaparamiento, un ritual de contar, un ritual de control, evitar pisar las líneas del suelo, un ritual de rezar, un ritual de lavado de manos, seguimiento de una rutina estricta, orden, necesidad de confirmación reiterada, o una combinación de los mismos, se reduce.