ES2971098T3 - Inhibidores de la quinasa 1 que regula la señal de apoptosis y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Inhibidores de la quinasa 1 que regula la señal de apoptosis y métodos de uso de los mismos Download PDF

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Abstract

La presente invención describe compuestos de Fórmula (I), o sales, ésteres, estereoisómeros, tautómeros, solvatos, hidratos o combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables: que inhiben la quinasa 1 reguladora de señales de apoptosis (ASK-1), que se asocia con trastornos autoinmunes. , trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente para administración a un sujeto que padece una enfermedad relacionada con ASK-1. La invención también se refiere a métodos para tratar una enfermedad relacionada con ASK-1 en un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención. La presente invención se refiere específicamente a métodos para tratar ASK-1 asociado con esteatosis hepática, incluida la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la enfermedad de esteatohepatitis no alcohólica (NASH). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la quinasa 1 que regula la señal de apoptosis y métodos de uso de los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere generalmente a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles como inhibidores de ASK-1. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de ASK-1 y a métodos para su preparación y uso.
Antecedentes de la invención
La quinasa 1 que regula la señal de apoptosis (ASK-1) es un miembro de la familia de la proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógeno (MAPKKK, MAP3K), que cuando se activa fosforila las quinasas MAP quinasas aguas abajo (MAPKK, MAP2K), que a su vez activan las quinasas MAP (MAPK). Las MAPK provocan una respuesta mediante la fosforilación de sustratos celulares, por lo que regulan la actividad de los factores de transcripción que finalmente controlan la expresión génica. Específicamente, ASK-1, también conocida como MAPKKK5, fosforila a MAPKK4/MAPKK7 o MAPKK3/MAPKK6, que posteriormente fosforilan y activan la proteína quinasa c-Jun N-terminal (JNK) y a las p38 MAPK, respectivamente (H. Ichijo, y col., Cell Comm. Signal 2009, 7, 1-10; K. Takeda, y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008, 48, 199-225; H. Nagai, y col., J. Biochem. Mol. Biol. 2007, 40, 1-6). La activación de las rutas de JNK y p38 desencadena una respuesta al estrés aguas abajo, tal como apoptosis, inflamación, o diferenciación (H. Ichijo, y col., Science 1997, 275, 90-94; K. Takeda, y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 9805-9813; K. Tobiume, y col., EMBO Rep. 2001,2, 222-228; K. Sayama y col., J. Biol. Chem. 2001,276, 999-1004).
La actividad de ASK-1 se regula por la tiorredoxina (Trx), la cual se une al extremo N-terminal de ASK-1 (M. Saitoh, y col., EMBO J. 1998, 17, 2596-2606). ASK-1 se activa después de la autofosforilación en Thr838 en respuesta a estímulos ambientales que incluyen el estrés oxidativo, lipopolisacáridos (LPS), especies reactivas de oxígeno (ROS), estrés del retículo endoplásmico (ER), un aumento en las concentraciones celulares de iones de calcio, ligando Fas, y diversas citocinas tales corno el factor de necrosis tumoral (TNF) (H. Nishitoh, y col., Genes Dev. 2002, 16, 1345 1355; K. Takeda, y col., EMBO Rep. 2004, 5, 161-166; A. Matsuzawa, y col., Nat. Immunol. 2005, 6, 587-592).
ASK-1 se ha asociado con trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, trastornos metabólicos y enfermedades hepáticas agudas y crónicas (R. Hayakawa, y col., Proc. Jpn. Acad., Ser. B 2012, 88, 434-453).
Más específicamente, ASK-1 se ha asociado con esteatosis hepática, que incluye la enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En un modelo de ratón, las dietas altas en grasas han provocado la inducción de esteatosis hepática, lo que causa finalmente la acumulación de grasa y la oxidación de ácidos grasos. Esto condujo a la generación de ROS que causó la disfunción y la muerte de los hepatocitos (S. K. Mantena, y col., Free Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1259-1272; S. K. Mantena, y col., Biochem. J. 2009, 417, 183 193). Además, se demostró que el TNF es crítico para la apoptosis de los hepatocitos a través de la ruta ASK-1-JNK, y que los ratones deficientes de TNF mostraron una esteatosis y fibrosis hepáticas reducidas (W. Zhang, y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 391, 1731-1736).
Los compuestos de moléculas pequeñas que actúan como inhibidores de ASK-1 se han descrito en las siguientes publicaciones: WO 2008/016131, WO 2009/027283, WO 2009/0318425, WO 2009/123986, US 2009/0318425, WO 2011/041293, WO 2011/097079, US 2011/0009410, G.P. Volynets, y col., J. Med. Chem. 2011, 54, 2680-2686, WO 2012/003387, WO 2012/011548, WO 2012/080735, Y. Terao, y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7326 7329, WO 2013/112741, G.P. Volynets, y col., Eur. J. Med. Chem. 2013, 16, 104-115, US 2014/0018370, WO 2014/100541, WO 2015/095059, WO 2016/049069, WO 2016/049070.
Existe una necesidad de desarrollar inhibidores de ASK-1 para el tratamiento y la prevención de enfermedades. La presente invención ha identificado compuestos que inhiben ASK-1 así como también métodos para usar estos compuestos para tratar enfermedades.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles como inhibidores de ASK-1. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de ASK-1 y a métodos para su preparación y uso. Además, la presente invención incluye el proceso para la preparación de dichos compuestos.
En su aspecto principal, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde:
se selecciona entre
cada uno de X1, X2 y X3 se selecciona independientemente entre N y C(R5);
R2 se selecciona entre los grupos siguientes:
R3 se selecciona entre los grupos siguientes:
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
1) hidrógeno;
2) halógeno;
3) -NO<2>;
4) Ciano;
5) -alquilo Ci-Cs;
6) -cicloalquilo C3-Cs;
7) heterocicloalquilo de 3 a S miembros; y
S) -alcoxi Ci-Cs;
R es R1 y
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, solvato, hidrato o combinación de los mismos, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las referencias a métodos de tratamiento en el resumen y la descripción detallada de la invención han de interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En otra realización, la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ASK-1. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ASK-1. Tales enfermedades incluyen trastornos autoinmunitarios, trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, trastornos metabólicos y enfermedades hepáticas agudas y crónicas.
Descripción detallada de la invención
Una primera realización de la invención es un compuesto representado por la Fórmula(I)como se ha descrito anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula(I),y sales farmacéuticamente aceptables, éster, estereoisómero, tautómero, solvato, hidrato o combinación de los mismos, en donde
se selecciona entre los grupos siguientes:
en donde cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido cuando sea posible, y cada R5 y R4 es como se ha definido anteriormente.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula(I),y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, en donde X1 es -N-, -C(F) o -C(OMe)-.
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula(I),y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, en donde R2 se selecciona entre los grupos siguientes:
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula(I),y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, en donde R3 se selecciona entre los grupos siguientes:
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula(la), (Ib), (Ic),o(Id),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde
R1, R2, R3 y X1 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula(Ila),o (Ilb),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde R1, R2, R3 y X1 son como se han definido anteriormente.
se selecciona entre los grupos siguientes,
donde la valencia marcada
se une al anillo de piridina o tiazol, la valencia marcada
se une a R1, y cada anillo de triazol o imidazol está opcionalmente sustituido adicionalmente. Preferiblemente,
no se sustituye adicionalmente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por una de las Fórmulas (IIa-1)~(IIa-4), y(IIb-1 )~(IIb-4),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde R1, R2, R3 y X1 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula(Illa)o(IlIb),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde
R1, R2 y X1 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por una de las Fórmulas(llla-1 )~(llla-4)y(lllb-1 )~(lllb-4),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde R1, R2 y X1 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula(lVa)o(lVb),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde
R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por una de las Fórmulas(IVa-1)~(IVa-4)y(IVb-1)~(IVb-4),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula(Va)o(Vb),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde
R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por una de las Fórmulas(Va-1)~(Va-4)y(Vb-1)~(Vb-4),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula(Via)o(VIb),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde
R1, y R 2son como se han definido anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un compuesto representado por una de las Fórmulas(VIa-1)~(VIa-4)y(VIb-1)~(VIb-4),o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos representativos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes compuestos (Entrada 1 a Entrada 100 en la T abla 1) según la Fórmula(IVa),en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la T abla 1, y
es como se ha definido anteriormente y no se sustituye adicionalmente.
Tabla 1
Los compuestos representativos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes compuestos (Entrada 101 a Entrada 200 en la Tabla 2) según la Fórmula(IVb),en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la Tabla 2, y
es como se ha definido anteriormente y no se sustituye adicionalmente.
Tabla 2
Los compuestos representativos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes compuestos (Entrada 201 a Entrada 300 en la Tabla 3) según la Fórmula(Va),en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la Tabla 3, y
es como se ha definido anteriormente y no se sustituye adicionalmente.
Tabla 3
Los compuestos representativos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes compuestos (Entrada 301 a Entrada 400 en la Tabla 4) según la Fórmula (Vb), en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la Tabla 4, y
es como se ha definido anteriormente y no se sustituye adicionalmente.
Tabla 4
Los compuestos representativos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes compuestos (Entrada 401 a Entrada 500 en la Tabla 5) según la Fórmula(Via),en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la Tabla 5, y
es como se ha definido anteriormente.
Tabla 5
Los compuestos representativos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes compuestos (Entrada 501 a Entrada 600 en la Tabla 6) según la Fórmula(VIb),en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la Tabla 6, y
es como se ha definido anteriormente y no se sustituye adicionalmente.
Tabla 6
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ASK-1. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ASK-1.
En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por ASK-1 es un trastorno autoinmunitario, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad renal crónica, una enfermedad renal, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica, o una enfermedad hepática aguda o crónica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad hepática crónica es cirrosis biliar primaria (CBP), xantomatosis cerebrotendinosa (XCT), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a la nutrición parenteral (CANP), sobrecrecimiento bacteriano o septicemia asociada a la colestasis, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad de injerto contra hospedador asociada a trasplante hepático, regeneración hepática por trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiasis, enfermedad hepática granulomatosa, malignidad intra o extrahepática, síndrome de Sjogren, Sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher, hemocromatosis, o deficiencia de alfa 1 -antitripsina. En ciertas realizaciones, la enfermedad gastrointestinal es enfermedad inflamatoria del intestino (EII) (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), síndrome del intestino irritable (SII), sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción, colitis posradiación, o colitis microscópica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad renal es nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal segmentaria (GEFS), nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía crónica por trasplante, nefritis intersticial crónica, o enfermedad renal poliquística.
En ciertas realizaciones, la enfermedad cardiovascular es aterosclerosis, arteriosclerosis, isquemia/reperfusión en accidente cerebrovascular, hipertrofia cardiaca, enfermedades respiratorias, ataques cardiacos, isquemia miocárdica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad metabólica es resistencia a insulina, diabetes Tipo I y Tipo II, u obesidad.
En ciertas realizaciones, la enfermedad renal crónica es enfermedad renal poliquística, pielonefritis, fibrosis renal y glomerulonefritis.
Aun otro aspecto de la presente invención es un proceso de preparación de cualquiera de los compuestos indicados en la presente memoria empleando cualquiera de los medios sintéticos indicados en la presente memoria.
Definiciones
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que estén limitados de otro modo en casos específicos, ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande.
El término “ alquilo” , como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada. “Alquilo C<1>-C<3>” , “ alquilo C<1>-C<6>” , “ alquilo C<1>-C<10>” , “ alquilo C<2>-C<4>” o “ alquilo C<3>-C<6>” , se refieren a grupos alquilo que contienen de uno o a tres, de uno a seis, de uno a diez átomos de carbono, de 2 a 4 y de 3 a 6 átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de radicales alquilo C<1>-C<8>incluyen, aunque no de forma limitativa, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo.
El término “alquenilo” , como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono por la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. “Alquenilo C<2>-C<10>” , “ alquenilo C<2>-C<8>” , “ alquenilo C<2>-C<4>” o “alquenilo C<3>-C<6>” , se refieren a grupos alquenilo que contienen de dos a diez, de dos a ocho, de dos a cuatro o de tres a seis átomos de carbono respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, aunque no de forma limitativa, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo, y similares.
El término “alquinilo” , como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono por la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. “Alquinilo C<2>-C<10>” , “alquinilo C<2>-C<8>” , “alquinilo C2-C4” o “alquinilo C<3>-C<6>” , se refieren a grupos alquinilo que contienen de dos a diez, de dos a ocho, de dos a cuatro o de tres a seis átomos de carbono respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen, aunque no de forma limitativa, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 1 -butinilo, heptinilo, octinilo, y similares.
El término “cicloalquilo” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico o un sistema espiro, con puente o condensado a un grupo bi- o tricíclico, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos u opcionalmente sustituidos con doble enlace olefínico, imínico u oxímico exocíclico. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen cicloalquilo C<3>-C<12>, cicloalquilo C<3>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<8>y cicloalquilo C<4>-C<7>. Los ejemplos de cicloalquilo C<3>-C<12>incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 4-metileno-ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro[2.5]octilo, 3-metilenobiciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.4]nonanilo, y similares.
El término “cicloalquenilo” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico o policíclico o un sistema espiro, con puente o condensado a un grupo bi- o tricíclico, que tiene al menos un doble enlace carbonocarbono y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos u opcionalmente sustituidos con doble enlace olefínico, imínico u oxímico exocíclico. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen grupos cicloalquenilo C<3>-C<12>, cicloalquenilo C<3>-C<8>o cicloalquenilo C<5>-C<7>. Los ejemplos de cicloalquenilo C<3>-C<12>incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo[3.1.0]hex-2-enilo, espiro[2.5]oct-4-enilo, espiro[4.4]non-1-enilo, biciclo[4.2. 1]non-3-en-9-ilo, y similares.
El término “ arilo” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o policíclico que comprende al menos un anillo aromático, incluyendo, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Un arilo policíclico es un sistema de anillo policíclico que comprende al menos un anillo aromático. Los arilos policíclicos pueden comprender anillos condensados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.
El término “ heteroarilo” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical aromático mono o policíclico que tiene uno o más átomos de anillo seleccionados entre S, O y N; y los átomos restantes en el anillo son carbono, en donde cualquier N o S contenido dentro del anillo puede estar opcionalmente oxidado. Heteroarilo incluye, aunque no de forma limitativa, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo. Un heteroarilo policíclico puede comprender anillos condensados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.
Según la invención, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos. La expresión “ arilo bicíclico” o “ heteroarilo bicíclico” se refiere a un sistema de anillo que consiste en dos anillos en donde al menos un anillo es aromático; y los dos anillos pueden estar condensados o unidos covalentemente.
Como se usa en la presente memoria, el término “ arilalquilo” significa un grupo funcional en donde una cadena de alquileno está unida a un grupo arilo, por ejemplo, -CH<2>CH<2>-fenilo. La expresión “arilalquilo sustituido” significa un grupo funcional arilalquilo en el que el grupo arilo está sustituido. Similarmente, el término “ heteroarilalquilo” significa un grupo funcional en donde una cadena de alquileno está unida a un grupo heteroarilo. La expresión “ heteroarilalquilo sustituido” significa un grupo funcional heteroarilalquilo en el que el grupo heteroarilo está sustituido.
El término “alquileno” , como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, que tiene típicamente de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 1-10 átomos de carbono, o 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono). Este término se ilustra mediante grupos tal como metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>CH<2>-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH<2>CH<2>CH<2>- y -CH(CH3)CH2-), y similares.
El término “sustituido” , como se usa en la presente memoria, se refiere a la sustitución independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes que incluyen, aunque no de forma limitativa, deuterio, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, -NO<2>, -CN, -NH<2>, N<3>, amino protegido, alcoxi, tioalcoxi, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<12>, alquinilo C<2>-Ci<2>,-halo-alquilo C<1>-C<12>, -halo-alquenilo C<2>-C<12>, -halo-alquinilo C<2>-C<12>, -halo-cicloalquilo C<3>-C<12>, -NH-alquilo Ci-C<12>, -NH-alquenilo C<2>-C<12>, -NH-alquinilo C<2>-C<12>, -NH-cicloalquilo C<3>-C<12>, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo Ci-C<12>, -O-alquenilo C<2>-C<12>, -O-alquinilo C<2>-C<12>, -O-cicloalquilo C<3>-C<12>, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo C<1>-C<12>, -C(O)-alquenilo C<2>-C<12>, -C(O)-alquinilo C<2>-C<12>, -C(O)-cicloalquilo C<3>-C<12>, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH<2>, -CONH-alquilo C<1>-C<12>, -CONH-alquenilo C<2>-C<12>, -CONH-alquinilo C<2>-C<12>, -CONH-cicloalquilo C<3>-C<12>, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OCO<2>-alquilo C<1>-C<12>, -OCO<2>-alquenilo C<2>-C<12>, -OCO<2>-alquinilo C<2>-C<12>, -OCO<2>-cicloalquilo C<3>-C<12>, -OCO<2>-arilo, -OCO<2>-heteroarilo, -OCO<2>-heterocicloalquilo, -OCONH<2>, -OCONH-alquilo C<1>-C<12>, -OCONH-alquenilo C<2>-C<12>, -OCONH-alquinilo C<2>-C<12>, -OCONH-cicloalquilo C<3>-C<12>, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)-alquilo C<1>-C<12>, -NHC(O)-alquenilo C<2>-C<12>, -NHC(O)-alquinilo C<2>-C<12>, -NHC(O)-cicloalquilo C<3>-C<12>, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCO<2>-alquilo C<1>-C<12>, -NHCO<2>-alquenilo C<2>-C<12>, -NHCO<2>-alquinilo C<2>-C<12>, -NHCO<2>-cicloalquilo C<3>-C<12>, -NHCO<2>-arilo, -NHCO<2>-heteroarilo, -NHCO<2>-heterocicloalquilo, -NHC(O)NH<2>, -NHC(O)NH-alquilo C<1>-C<12>, -NHC(O)NH-alquenilo C<2>-C<12>, -NHC(O)NH-alquinilo C<2>-C<12>, -NHC(O)NH-cicloalquilo C3-C12,-NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH<2>,-NHC(S)NH-alquilo C<1>-C<12>, -NHC(S)NH-alquenilo C<2>-C<12>, -NHC(S)NH-alquinilo C<2>-C<12>, -NHC(S)NH-cicloalquilo C<3>-C<12>, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH<2>, -NHC(NH)NH-alquilo C<1>-C<12>, -NHC(NH)NH-alquenilo C<2>-C<12>, -NHC(NH)NH-alquinilo C<2>-C<12>, -NHC(NH)NH-cicloalquilo C<3>-C<12>, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo C<1>-C<12>, -NHC(NH)-alquenilo C<2>-C<12>, -NHC(NH)-alquinilo C<2>-C<12>, -NHC(NH)-cicloalquilo C<3>-C<12>, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo C<1>-C<12>, -C(NH)NH-alquenilo C<2>-C<12>, -C(NH)NH-alquinilo C<2>-C<12>, -C(NH)NH-cicloalquilo C<3>-C<12>, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo C<1>-C<12>, -S(O)-alquenilo C<2>-C<12>, -S(O)-alquinilo C<2>-C<12>, -S(O)-cicloalquilo C<3>-C<12>, - S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, - S(O)-heterocicloalquilo -SO<2>NH<2>, -SO<2>NH-alquilo C<1>-C<12>, -SO<2>NH-alquenilo C<2>-C<12>, -SO<2>NH-alquinilo C<2>-C<12>, -SO<2>NH-cicloalquilo C<3>-C<12>, -SO<2>NH-arilo, -SO<2>NH-heteroarilo, -SO<2>NH-heterocicloalquilo, -NHSO<2>-alquilo C<1>-C<12>, -NHSO<2>-alquenilo C<2>-C<12>, -NHSO<2>-alquinilo C<2>-C<12>, -NHSO<2>-cicloalquilo C<3>-C<12>, -NHSO<2>-arilo, -NHSO<2>-heteroarilo, -NHSO<2>-heterocicloalquilo, -CH<2>NH<2>, -CH<2>SO<2>CH<3>, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo,-heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -C<3>-C<12>-cicloalquilo, polialcoxialquilo, polialcoxi,-metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo C<1>-C<12>, -S-alquenilo C<2>-C<12>, -S-alquinilo C<2>-C<12>, -S-cicloalquilo C<3>-C<12>, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, metiltiometilo, o -L'-R', en donde L' es alquileno C<1>-C<6>, alquenileno C<2>-C<6>o alquinileno C<2>-C<6>, y R' es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo C<3>-C<12>o cicloalquenilo C<3>-C<12>. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos y similares pueden estar sustituidos adicionalmente. En algunos casos, cada sustituyente en un resto sustituido está adicionalmente sustituido opcionalmente con uno o más grupos, seleccionándose cada grupo independientemente entre alquilo C<1>-C<6>, -F, -Cl, -Br, -I, -OH,-NO<2>, -CN o -NH<2>.
Según la invención, cualquiera de los arilos, arilos sustituidos, heteroarilos y heteroarilos sustituidos que se describen en la presente memoria, puede ser cualquier grupo aromático. Los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo que se describe en la presente memoria puede ser también un grupo alifático, un grupo alicíclico o un grupo heterocíclico. Un “grupo alifático” es un resto no aromático que puede contener cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, átomos de oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y contienen opcionalmente una o más unidades de insaturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico y preferiblemente contiene entre aproximadamente 1 y alifático 24 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de grupos hidrocarburo alifáticos, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tal como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Dichos grupos alifáticos pueden estar adicionalmente sustituidos. Se entiende que pueden usarse grupos alifáticos en lugar de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno que se describen en la presente memoria.
El término “ alicíclico” , como se usa en la presente memoria, representa un grupo monovalente obtenido a partir de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los ejemplos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo y biciclo[2.2.2]octilo. Dichos grupos alicíclicos pueden estar adicionalmente sustituidos.
Como se usa en la presente memoria, el término “ alcoxi” empleado solo o junto con otros términos significa, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono conectados al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. Alcoxi preferidos son alcoxi (C<1>-C<3>).
El término “ ariloxi” se refiere al grupo aril-O- en donde el grupo es como se ha definido anteriormente e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como se ha definido también anteriormente. El término “ ariltio” se refiere al grupo R-S-, donde R es como se ha definido para arilo.
Los términos “ heterocíclico” o “ heterocicloalquilo” pueden usarse de manera intercambiable y se refieren a un anillo no aromático o un sistema condensado, con puente o espiro bi- o tricíclico, donde (i) cada sistema de anillo contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada sistema de anillo puede ser saturado o insaturado (iii) los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, (v) cualquiera de los anillos anteriores puede estar condensado a un anillo aromático, y (vi) los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo u opcionalmente sustituidos con doble enlace olefínico, imínico u oxímico exocíclico. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, aunque no de forma limitativa, 1,3-dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, 2-azabiciclo[2.2.1]-heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanilo, 7-oxooxepan-4-ilo y tetrahidrofurilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden estar adicionalmente sustituidos. Los grupos heteroarilo o heterocíclicos pueden estar unidos con C o unidos con N (cuando sea posible).
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico y cicloalquenilo que se describe en la presente memoria puede ser también un grupo alifático o un grupo alicíclico.
Será evidente que en diversas realizaciones de la invención, se pretende que los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo sustituidos o no sustituidos sean monovalentes o divalentes. Por lo tanto, los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, cicloalquinileno, arilalquileno, heteroarilalquileno y heterocicloalquileno han de incluirse en las definiciones anteriores y son aplicables para proporcionar las Fórmulas en la presente memoria con la valencia apropiada.
Los términos “ halo” y “ halógeno” , como se usan en la presente memoria, se refieren a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión “opcionalmente sustituido” , como se usa en la presente memoria, significa que el grupo en cuestión puede estar sustituido o no sustituido. En una realización, el grupo en cuestión está opcionalmente sustituido con cero sustituyentes, es decir, el grupo en cuestión está no sustituido. En otra realización, el grupo en cuestión está opcionalmente sustituido con uno o más grupo(s) adicionales individual e independientemente seleccionados entre los grupos que se describen en la presente memoria.
El término “ hidrógeno” incluye hidrógeno y deuterio. Además, la mención de un átomo incluye otros isótopos de ese átomo, siempre que el compuesto resultante sea farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, los compuestos de cada fórmula en la presente memoria se definen para incluir compuestos marcados isotópicamente. Un “compuesto marcado isotópicamente” es un compuesto en el que al menos una posición atómica está enriquecida en un isótopo específico del elemento designado a un nivel que es significativamente mayor que la abundancia natural de este isótopo. Por ejemplo, una o más posiciones de átomo de hidrógeno en un compuesto puede estar enriquecida con deuterio a un nivel que es significativamente mayor que la abundancia natural del deuterio, por ejemplo, enriquecimiento a un nivel de al menos el 1 %, preferiblemente al menos el 20 % o al menos el 50 %. Un compuesto deuterado de este tipo puede, por ejemplo, metabolizarse más lentamente que su análogo no deuterado y, por lo tanto, mostrar una semivida más larga cuando se administra a un sujeto. Dichos compuestos pueden sintetizarse usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida deuterados. A menos que se indique lo contrario, los compuestos marcados isotópicamente son farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos que se describen en la presente memoria contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas puras racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticos pueden prepararse a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o mediante resolución de las mezclas racémicas. La resolución puede realizarse en presencia de un agente de resolución, por cromatografía o mediante cristalización repetida o mediante alguna combinación de estas técnicas que son conocidas por los expertos en la técnica. Detalles adicionales referentes a las resoluciones pueden encontrarse en Jacques, y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos que se describen en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos, otra insaturación u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z o isómeros cis y trans. De forma análoga, se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Los tautómeros pueden ser cíclicos o acíclicos. La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece en la presente memoria se selecciona solo por conveniencia y no pretende designar una configuración particular a menos que así lo indique el texto; por lo tanto, un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-heteroátomo ilustrado arbitrariamente en la presente memoria comotranspuede sercis, trans,o una mezcla de los dos en cualquier proporción.
El término “sujeto” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un mamífero. Un sujeto se refiere por lo tanto a, por ejemplo, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, cobayas y similares. Preferiblemente el sujeto es un ser humano. Cuando el sujeto es un ser humano, el sujeto puede denominarse como paciente en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, el término “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales de los compuestos formados por el proceso de la presente invención que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica.
Berge, y col. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden prepararsein situdurante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o por separado por reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de adición de ácido no tóxicas por ejemplo, sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, de amonio cuaternario y de amina no tóxicos formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y arilsulfonato.
Como se usa en la presente memoria, el término “éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a ésteres que se hidrolizanin vivoe incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen, aunque no de forma limitativa, ésteres de ácidos alcanoicos C<1>-C<6>, tales como ésteres de acetato, propionato, butirato y pivalato.
La expresión “grupo de activación de hidroxi” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto químico lábil que en la técnica se conoce que activa un grupo hidroxilo de modo que se desprenderá durante procedimientos sintéticos tales como en una reacción de sustitución o una reacción de eliminación. Los ejemplos de grupo de activación de hidroxilo incluyen, aunque no de forma limitativa, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
La expresión “ hidroxilo activado” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidroxi activado con un grupo de activación de hidroxilo, como se ha definido anteriormente, incluyendo los grupos mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
La expresión “grupo protector de hidroxi” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto químico lábil que en la técnica se conoce que protege un grupo hidroxilo frente a reacciones indeseadas durante procedimientos sintéticos. Después de dicho(s) procedimiento(s) sintético(s), puede eliminarse selectivamente el grupo protector de hidroxi como se describe en la presente memoria. Los grupos protectores de hidroxi como es conocido en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoílo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, alilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo), metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, metanosulfonilo, trimetilsililo, triisopropilsililo y similares.
La expresión “ hidroxi protegido” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha definido anteriormente, incluyendo los grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.
La expresión “grupo de profármaco de hidroxi” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de resto previo que en la técnica se conoce que cambia las propiedades fisicoquímicas y, por lo tanto, las propiedades biológicas de un fármaco precursor de manera transitoria cubriendo o enmascarando el grupo hidroxi. Después de dicho(s) procedimiento(s) sintético(s), el grupo de profármaco de hidroxi como se describe en la presente memoria tiene que ser capaz de revertir de nuevo a grupo hidroxiin vivo.Los grupos de profármaco de hidroxi como se conoce en la técnica se describen generalmente en Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volumen 53), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1992) y en “ Prodrugs of Alcohols and Phenols” de S. S. Dhareshwar y V. J. Stella, en Prodrugs Challenges and Rewards Parte 2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), editado por V. J. Stella, y col. Springer and AAPSPress, 2007, págs. 31 -99.
El término “ amino” , como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo -NH<2>.
La expresión “ amino sustituido” , como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo.
La expresión “grupo protector de amino” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto químico lábil que en la técnica se conoce que protege un grupo amino frente a reacciones indeseadas durante procedimientos sintéticos. Después de dicho(s) procedimiento(s) sintético(s), puede eliminarse selectivamente el grupo protector de amino como se describe en la presente memoria. Los grupos protectores de amino como es conocido en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, aunque no de forma limitativa, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
La expresión “grupo saliente” significa un grupo funcional o átomo que puede desplazarse por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos de cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término “éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a ésteres de los compuestos formados mediante el proceso de la presente invención que se hidrolizanin vivoe incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen, aunque no de forma limitativa, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término “tratar” , como se usa en la presente memoria, significa aliviar, disminuir, reducir, eliminar, modular o mejorar, es decir provocar la regresión del estado patológico o afección. Tratar puede incluir también inhibir, es decir detener la evolución de un estado patológico o afección existente, y aliviar o mejorar, es decir provocar la regresión de un estado patológico o afección existente, por ejemplo cuando el estado patológico o afección puede estar ya presente.
El término “ prevenir” , como se usa en la presente memoria significa detener por completo o casi por completo la aparición de un estado patológico o afección en un paciente o sujeto, especialmente cuando el paciente o sujeto tiene predisposición al mismo o corre el riesgo de contraer un estado patológico o afección.
Además, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de los compuestos pueden existir o bien en forma hidratada o no hidratada (la anhidra) o en forma de solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
“ Solvatos” significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua conserva su estado molecular comoH<2>O, siendo tal combinación capaz de formar uno o más hidratos.
La expresión “disolvente aprótico” , como se usa en la presente memoria, se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como donador de protones. Los ejemplos incluyen, aunque no de forma limitativa, hidrocarburos, tales como hexano and tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como dietil éter, bis-metoximetil éter. Dichos disolventes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden preferirse disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Discusiones adicionales de disolventes apróticos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,<4>a ed., editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Los términos “disolvente orgánico protogénico” o “disolvente prótico” , como se usa en la presente memoria, se refieren a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos disolventes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden preferirse disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Discusiones adicionales de disolventes protogénicos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Las combinaciones de los sustituyentes y las variables previstas en esta invención son únicamente las que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término “estable” , como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que tiene una estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente de modo que sea útil para los fines detallados en la presente memoria (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reacción y purificarse adicionalmente mediante un método tal como cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión, o recristalización. Además, las diversas etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia u orden alternante para dar los compuestos deseados. Además, los disolventes, temperaturas, duraciones de reacción, etc. indicados en la presente memoria son solo para fines de ilustración y la variación de las condiciones de reacción pueden producir los productos de isoxazol deseados de la presente invención. Las transformaciones de química sintética y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos que se describen en la presente memoria incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulada junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente memoria, el término “vehículo farmacéuticamente aceptable” significa una carga, diluyente, material de encapsulación o formulación no tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tal como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como un propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agente colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presente en la composición, según el juicio del Formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como un aerosol oral o nasal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado, preferiblemente, mediante administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la Formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto Formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en la presente memoria incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraestemal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, los aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir, además, adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables pueden formularse según la técnica conocida mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las Formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es conveniente ralentizar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, una absorción retardada de una forma farmacéutica administrada parenteralmente se logra mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se crean mediante la formación de matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las Formulaciones inyectables de depósito se preparan también mediante el atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son, preferiblemente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o: a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma farmacéutica puede comprender además, agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar lácteo, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos que se conocen bien en la técnica de Formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para pastillado y otros ayudantes de pastillado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas farmacéuticas pueden comprender además, agentes tamponantes. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen el o los principios activos solos, o preferiblemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según se requiera. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, pomadas oculares, polvos y soluciones también se consideran dentro del alcance de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
A menos que se defina de cualquier otra manera, a todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria se les otorga el significado comúnmente conocido por los expertos en la técnica. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente publicadas, y otras referencias mencionadas en la presente memoria se incorporan en la presente memoria en su totalidad como referencia.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son:
BOP-Cl para cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico;
CDI para carbonildiimidazol;
DBU para 1,8-diazabicicloundec-7-eno;
DCC parar N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
DCM para diclorometano;
DIPEA para N,N-diisopropiletilamina;
DMAP para N,N-dimetilaminopiridina;
DME para 1,2-dimetoxietano;
DMF para N,N-dimetil formamida;
DMPU para 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona;
EDC para clorhidrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
Et<3>N para trietilamina;
EtOAc para acetato de etilo;
HATU para hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio;
HCl para ácido clorhídrico;
mCPBA para ácido meta-cloroperoxibenzoico;
NMO para N-metilmorfolin-A-óxido;
PhMe para tolueno;
PyAOP para hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio;
PyBOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio;
THF para tetrahidrofurano.
Métodos sintéticos
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención, que se presentan solo como ilustración y no limitan el alcance de la invención.
Como se muestra en el Esquema 1, el compuesto de Fórmula(I)puede prepararse a partir del acoplamiento del compuesto de ácido carboxílico (1) y el compuesto de amina (2) en condiciones de acoplamiento de amida adecuadas, en donde, R, R2, R3, X1 y
son como se ha definido anteriormente. Para la preparación del compuesto de ácido carboxílico (1), véase el documento US2016/0244430. Por lo tanto, una mezcla de compuesto de ácido carboxílico (1) y compuesto de amina (2) en un disolvente aprótico se trata con reactivo de acoplamiento adecuado en presencia de base orgánica para formar el compuesto de amida de Fórmula (I). El reactivo de acoplamiento adecuado puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, BOP-Cl, CDI, DCC, Ed C, HATU, PyAOP o PyBOP y la base orgánica puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, Et3N, DIPEA, piridina o N-metilmorfolina. El disolvente aprótico puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, THF, DCM y DMF. La temperatura de reacción es de -20 °C a 80 0C.
Como alternativa, el compuesto de Fórmula (I) puede prepararse también convirtiendo en primer lugar el compuesto de ácido carboxílico (1) en un compuesto de cloruro de ácido (3) y después haciendo reaccionar el compuesto de cloruro de ácido (3) con el compuesto de amina (2) en presencia de una base orgánica (como se muestra en el esquema 2).
Por lo tanto, el compuesto de ácido carboxílico (1) se trata con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo u otro reactivo de formación de cloruro de ácido en un disolvente aprótico, tal como, aunque no de forma limitativa DCM o DMF para proporcionar un compuesto de cloruro de ácido (3). Después, el compuesto de cloruro de ácido (3) se hace reaccionar con el compuesto de amina (2) en un disolvente aprótico, tal como, aunque no de forma limitativa DCM o DMF en presencia de una base orgánica, tal como, aunque no de forma limitativa TEA, DIPEA. DMAP o piridina para dar el compuesto de Fórmula (I).
Otra manera alternativa para preparar el compuesto de Fórmula (I) es convirtiendo en primer lugar el compuesto de ácido carboxílico (1) en el compuesto de anhídrido mixto (4) y después haciendo reaccionar el compuesto de anhídrido mixto (4) con el compuesto de amina (2) en presencia de base orgánica (como se muestra en el esquema 3).
Por lo tanto, el compuesto de ácido carboxílico (1) se trata con un reactivo de cloroformiato tal como, aunque no de forma limitativa cloroformiato de isobutil en un disolvente aprótico, tal como, aunque no de forma limitativa DCM en presencia de una base tal como, aunque no de forma limitativa TEA o DIPEA para proporcionar el compuesto de anhídrido mixto (4). Después, el compuesto de anhídrido mixto (4) se hace reaccionar con el compuesto de amina (2) en un disolvente aprótico, tal como, aunque no de forma limitativa DCM o DMF en presencia de una base orgánica, tal como, aunque no de forma limitativa TEA, DIPEA. DMAP para dar el compuesto de Fórmula (I).
El Esquema 4 al Esquema 6 ilustran la síntesis del compuesto de tetrazol (2a). El Esquema 7 ilustra la síntesis del compuesto de tetrazol (2b). Una discusión más detallada de la síntesis de tetrazol se describe en la bibliografía, por ejemplo, por Cheng-Xi Wei, Ming Bian y Guo-Hua Gong, Molecules, 2015, 20, 5528-5553.
Como se muestra en el Esquema 4, el compuesto de tetrazol (6a) se prepara por cicloadición [3+2] entre ácido hidrazoico y el compuesto de nitrilo (5a). Por lo tanto, el compuesto (5a) se trata con NaN3 o TMSN<3>en un disolvente tal como, aunque no de forma limitativa, DMF en presencia de ácido de Lewis a temperatura elevada para proporcionar el compuesto (6a). Dicho ácido de Lewis puede ser, aunque no de forma limitativa, cloruro de amonio, BusSnO. La temperatura de reacción es de 50 0C ~ 150 0C. El compuesto (6a) se alquila adicionalmente con R1X, donde R1 es como ha definido anteriormente, preferiblemente alquilo opcionalmente sustituido, y X es halógeno, preferiblemente cloro o bromo o yodo, en presencia de una base para dar el compuesto (2a).
Un procedimiento alternativo para preparar el compuesto (2a) se muestra en el esquema (5). El compuesto de tetrazol (9a) se sintetiza mediante la reacción del compuesto de amina (8a) con ortoformiato de trietilo y azida de sodio en ácido acético. El compuesto (9a) se acopla adicionalmente con el compuesto (10a), donde X es halógeno, preferiblemente cloro o bromo o yodo, para dar el compuesto (2a). El disolvente en esta reacción de acoplamiento puede ser, aunque no de forma limitativa 1,4-dioxano. El catalizador usado en esta reacción puede ser, aunque no de forma limitativa cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). La base usada en esta reacción puede ser, aunque no de forma limitativa, carbonato de cesio. La temperatura de reacción es de 0 0C ~50 0C.
Otro procedimiento alternativo para preparar el compuesto (2a) se muestra en el esquema (6). El compuesto (12a) puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto de ácido carboxílico (11 a) con el compuesto de amina (8a). Por lo tanto, una mezcla de compuesto de ácido carboxílico (11a) y compuesto de amina (8a) en un disolvente aprótico se trata con reactivo de acoplamiento adecuado en presencia de base orgánica para formar compuesto de amida (12a). El reactivo de acoplamiento adecuado puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, BOP-Cl, CDI, DCC, EDC, HATU, PyAOP o PyBOP y la base orgánica puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, Et3N, DIPEA, piridina o N-metilmorfolina. El disolvente aprótico puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, THF, DCM y DMF. La temperatura de reacción es de -20 °C a 80 °C Después el compuesto de amida (12a) se convierte adicionalmente en el compuesto de tetrazol (13a) mediante el tratamiento con azida de sodio y anhídrido trifluorometanosulfónico en un disolvente aprótico. Dicho disolvente aprótico puede ser, aunque no de forma limitativa acetonitrilo. La temperatura de reacción es de -200C a 50 °C.
Como se muestra en el Esquema 7, el compuesto de diamina (5a) se protegió con un grupo P para proporcionar el compuesto (6b). P puede ser cualquier grupo protector de amina tal como, aunque no de forma limitativa, Cbz, Boc y PMB. Una discusión más detallada de los procedimientos, reactivos y condiciones para la protección del grupo amina se describe en la bibliografía, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en “ Protective Groups in Organic Synthesis” 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999. El compuesto (8b) puede prepararse mediante el acoplamiento del compuesto de amina resultante (6b) con el compuesto de ácido carboxílico (7b). Por lo tanto, una mezcla de compuesto de ácido carboxílico (7b) y compuesto de amina (6b) en un disolvente aprótico se trata con un reactivo de acoplamiento adecuado en presencia de base orgánica para formar el compuesto de amida (8b). El reactivo de acoplamiento adecuado puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, BOP-Cl, CDI, DCC, EDC, HATU, PyAOP o PyBOP y la base orgánica puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, Et3N, DIPEA, piridina o N-metilmorfolina. El disolvente aprótico puede ser, tal como, aunque no de forma limitativa, THF, DCM y DMF. La temperatura de reacción es de -20 °C a 80 °C. Después el compuesto de amida (8b) se convierte adicionalmente en el compuesto de tetrazol (9b) mediante el tratamiento con pentacloruro de fósforo y trimetilsililazida en un disolvente aprótico. Dicho disolvente aprótico puede ser, aunque no de forma limitativa, acetonitrilo y dicloroetano. La temperatura de reacción es de -20 °C a 60 °C. Después, la desprotección del grupo P proporciona el compuesto de tetrazol (2b). Una discusión más detallada de los procedimientos, reactivos y condiciones para la desprotección de grupos protectores de amina se describe en la bibliografía, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en “ Protective Groups in Organic Synthesis” 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999.
Ejemplos
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos que se presentan solo como ilustración y que no limitan el alcance de la invención.
Síntesis de 6-(1-isopropil-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (Compuesto3a):
Una solución de propan-2-amina (3,44 ml, 40 mmol), azida de sodio (3,64 g, 56 mmol) y ortoformiato de trietilo (9,31 ml, 56,0 mmol) en ácido acético (20 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 1 d detrás de un escudo de explosión. La mezcla de reacción se enfrió después hasta ta, se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con HCl 1 N, sat. NaHCOs (x 3) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,52 g, 34 %). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,62 (s, 1H), 4,90 (p,J= 6,7 Hz, 1H), 1,68 (d,J= 6,7 Hz, 6H).
Etapa 2. Síntesis de 6-(1-isopropil-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto3a).
Una mezcla de 1 -isopropil-1 H-tetrazol (560 mg, 4,99 mmol), 6-cloropiridin-2-amina(2a)(642 mg, 4,99 mmol), yoduro de cobre (I) (47,6 mg, 0,250 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (351 mg, 0,499 mmol) y carbonato de cesio (3254 mg, 9,99 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasificó y se calentó a 100 °C, y se agitó durante 24 h detrás de un escudo de explosión. La reacción se enfrió a ta, y después se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetona (de 100/0 a 50/50, 15 min) para dar el compuesto3aen forma de un sólido de color amarillo pálido (330 mg, 32 %). EM (m/z): 205,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,75 - 7,60 (m, 2H), 6,66 (dd,J= 7,3, 1,8 Hz, 1 H), 5,87 (dc, J= 13,4, 6,7 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2H), 1,68 (d,J= 6,7 Hz, 6H).
Ruta 2:
Etapa 1: Síntesis de W-isopropil-6-nitropicolinamida (compuesto5a)
A una solución de ácido 6-nitropicolínico (10 g, 59,5 mmol) y base de Hunig (31,1 ml, 178 mmol, 3 equiv.) en DMF seca (200 ml) a 0 0C se añadió isopropilamina (6,64 ml, 77 mmol, 1,3 equiv.) seguido de la adición de HATU (29,4 g, 77 mmol, 1,3 equiv.) La mezcla resultante se dejó calentar a ta y se agitó durante varias horas antes de inactivarse mediante la adición de agua (500 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO<2>(80 g de columna, del 100 % de hexanos al 40 % de EtOAc/Hexanos) para proporcionar el compuesto N-isopropil-6-nitropicolinamida (10,81 g, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,58 (dd,J= 7,7, 1,0 Hz, 1H), 8,36 (dd,J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,31 (sept.,J= 6,6 Hz, 1H), 1,32 (d,J =6,6 Hz, 6H).
Etapa 2: Síntesis de 2-(1 -isopropil-1 H-tetrazol-5-il)-6-nitropiridina (compuesto6a).
A una mezcla de W-isopropil-6-nitropicolinamida (350 mg, 1,673 mmol) y azida de sodio (120 mg, 1,840 mmol) en acetonitrilo anhidro (5,58 ml) bajo N<2>a 0 °C detrás de un escudo de explosión se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (solución 1 M en DCM, 1,84 ml, 1,840 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 0C durante 1 h y después a ta durante 2 h. Después, la reacción se enfrió a 0 0C y se inactivó con NaHCO3 sat. (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc 2x. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCOs sat. y salmuera, y se concentró. El sólido de color rojo oscuro de residuo se purificó por cromatografía de SiO<2>(12 g de columna, del 100 % de hexanos al 35 % de EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto6a(170 mg, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,74 (dd,J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 8,41 (dd,J= 8,1,0,9 Hz, 1H), 8,32 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 5,95 (sept.,J= 6,7 Hz, 1H), 1,72 (d,J= 6,7 Hz, 6H).
Etapa 3: Síntesis de 6-(1 -isopropil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto3a):
Una mezcla de 2-(1 -isopropil-1 H-tetrazol-5-il)-6-nitropiridina (100 mg, 0,427 mmol) y Pd/C (10 % de Pd sobre base seca, contenido de agua del 50 %, 23 mg, 0,025 equiv.) en MeOH (1 ml)/EtOAc (1 ml) se agitó a ta bajo un balón de H<2>durante una noche. El catalizador se filtró después y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto3a(85 mg, 97 % de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (m/z): 163,05 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,72 - 7,54 (m, 2H), 6,63 (dd,J=7,4, 1,7 Hz, 1H), 5,85 (sept., J = 6,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 1,65 (d,J= 6,7 Hz, 6H).
Ruta 3:
Una mezcla de reacción de 6-aminopicolinonitrilo (542 mg, 4,55 mmol), óxido de dibutilestaño (566 mg, 2,275 mmol), Tolueno (10 ml), y azidotrimetilsilano (1,812 ml, 13,65 mmol) se agitó a 200 °C bajo irradiación de microondas durante 5 min. TLC mostró una reacción completa. La suspensión de color amarillo se filtró, se lavó con tolueno, se secó al vacío para dar una 6-(1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina en polvo de color amarillo (1,2 g, rendimiento cuantitativo). Las RMN de 1H y 13C mostraron el producto que contenía óxido de dibutilestaño que no afectará a la reacción de la etapa siguiente. EM (m/z): 205,10 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) ó 7,67 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,36 (d,J= 7,2 Hz, 1 H), 6,71 (d,J= 8,4 Hz, 1 H), 6,57 (s, 2H).
A un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 50 ml se añadieron 6-(1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (300 mg, 1,850 mmol), DMF (9,250 ml) y la solución se enfrió a 0 qC seguido de la adición de hidruro de sodio (133 mg, 3.33 mmol). Se observó burbujeo. Después se agitó a 0 °C durante 20 min, se añadió 2-yodopropano (0,333 ml, 3.33 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C~ta durante 9 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C, se inactivó con agua (~30 ml). Se extrajo con DCM (~70 ml), se lavó con salmuera. Se secó, se filtró, se concentró, se purificó mediante CombiFlash (24 g de SiO<2>, MeOH/DCM = 0-100 %) para dar 6-(1 -isopropil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina en forma de un sólido de color blanco (24 mg, 6,35 % de rendimiento). EM (m/z): 205,10 [M+H]+.
Síntesis de 6-(1 -ciclopropil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto 7a):
el compuesto7ase preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto3asiguiendo la ruta2.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,61 (dd,J= 8,4, 7,3 Hz, 1 H), 7,29 (dd,J= 7,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,65 (dd,J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 4,79 (m, 1H), 1,33 - 1,12 (m, 4H).
Síntesis de 6-(1-(1-metilciclopropil)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto 8a):
el compuesto8ase preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto3asiguiendo la ruta2.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 57,59 (dd,J= 8,4, 7,3 Hz, 1 H), 7,18 (dd,J= 7,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,64 (dd,J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,12 (m, 4H).
Ejemplo 1 a: 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(1 -isopropil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida
A una suspensión de ácido 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (382 mg, 1,469 mmol) en DCM (20 ml) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (reactivo de Ghosez, 0,324 ml, 2,448 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 40 min para formar una solución transparente y después se concentró al vacío. El residuo (compuesto8a) se recogió en DCM (40,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución de 6-(1 -isopropil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina(3a)(250 mg, 1,224 mmol) y piridina (0,594 ml, 7,34 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró, y después se diluyó con EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetona/MeOH (de 100/0/0 a 50/40/10, 15 min) para dar el compuesto del ejemplo1aen forma de una espuma de color blanco (440 mg, 81 %). CL-EM (m/z): M-1 = 445,18, calc. 445,20; M+1 = 447,20, calc. 447,20. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,08 (s, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 1H), 8,14 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 8,05 -7,97 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,51 (d,J=10,7 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 6,00 (p,J= 6,7 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,56 (d,J= 6,6 Hz, 6H), 0,86 - 0,76 (m, 2H), 0,70 - 0,68 (m, 2H).
Ejemplo 2a: 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(1 -ciclopropil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida.
El Ejemplo2ase preparó a partir del compuesto7ausando un procedimiento similar al descrito para el compuesto del Ejemplo1a. CL-EM (m/z): M-1 = 443,17, calc.443,18. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,09 (s, 1H), 8,35 (dd,J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (dd,J= 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,50 (d,J= 10,8 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,32 - 1,12 (m, 4H), 0,85 - 0,74 (m, 2H), 0,74 - 0,66 (m, 2H).
Ejemplo 3a: 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(1 -(1 -metilciclo-propil)-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida.
El Ejemplo3ase preparó a partir del compuesto8ausando un procedimiento similar al descrito para el compuesto del Ejemplo1a. CL-EM (m/z): M-1 = 457,19, calc.457,20. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 510,75 (s, 1H), 8,36 (dd,J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd,J= 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,49 (d,J= 11,1 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,15 (c,J= 2,6 Hz, 4H), 0,87 - 0,77 (m, 2H), 0,73 - 0,67 (m, 2H).
Ejemplo 4a: Acetato de (S)-2-(5-(6-(5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metil-benzamido)piridin-2-il)-1H-tetrazol-1 -il)propilo.
Etapa 1: Síntesis de acetato de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propilo
A (S)-2-aminopropan-1-ol (2,1 g, 28,0 mmol) en DCM (60 ml) se añadió BOC<2>O (9,74 ml, 41,9 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró para dar (S)-(1-hidroxipropan-2-il)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 4,64 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,64 (dd,J= 11,0, 3,8 Hz, 1H), 3,51 (dd,J= 11,0, 6,2 Hz, 1 H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (s, 1H), 1,15 (d,J= 6,8 Hz, 3H).
Al (S)-(1-hidroxipropan-2-il)carbamato de terc-butilo bruto se añadió DCM (60 ml), carbonato de sodio (5,93 g, 55,9 mmol) seguido de cloruro de acetilo (3,18 ml, 44,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de NaHCO<3>, solución de NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar acetato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilo (5,61 g, 92 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 54,57 (s, 1H), 4,06 - 3,86 (m, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,16 (d,J= 6,7 Hz, 3H). Etapa 2: Síntesis de acetato de (S)-2-(6-nitropicolinamido)propilo
A una suspensión de ácido 6-nitropicolínico (200 mg, 1,190 mmol) en DCM (3 ml) y una gota de DMF se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,714 ml, 1,428 mmol, 2 M en DCM). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h para dar una solución transparente. La solución se concentró al vacío y se recogió con DCM para dar cloruro de 6-nitropicolinoílo en forma de un sólido de color amarillo. A un matraz separado cargado con acetato de (S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propilo (388 mg, 1,785 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y se recogió con DCM para dar la sal de TFA de (S)-2-aminopropan-1 -ol. Al cloruro de 6-nitropicolinoílo recién preparado se añadió gota a gota a 0°CDCM (0,5 ml) seguido de la sal de TFA (S)-2-aminopropan-1-ol en DCM (2 ml) y trietilamina (0,497 ml, 3,57 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por CombiFlash eluyendo con hexano hasta el 70 % de acetato de etilo en hexano para dar acetato de (S)-2-(6-nitropicolinamido)propilo (175 mg, 55 %). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 58,58 (dd,J= 7,6, 1,0 Hz, 1H), 8,39 (dd,J= 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd,J= 8,8, 6,9 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 4,59 - 4,39 (m, 1H), 4,21 (cd,J= 11,3, 5,0 Hz, 2H), 2,11 (d,J= 3,4 Hz, 3H), 1,36 (d,J=6,9 Hz, 3H). Etapa 3: Síntesis de acetato de (S)-2-(5-(6-nitropiridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo
A acetato de (S)-2-(6-nitropicolinamido)propilo (175 mg, 0,655 mmol) y azida de sodio (68,1 mg, 1,048 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 0 °C se añadió gota a gota anhídrido tríflico (0,982 ml, 0,982 mmol, 1 M en DCM). La mezcla resultante se agitó durante 30 min después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se inactivó con solución de NaHCOs. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash eluyendo con hexano hasta el 60 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar acetato de (S)-2-(5-(6-nitropiridin-2-il)-1 H-tetrazol-1-il)propilo (148 mg, 0,506 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 58,79 (dd,J= 7,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,43 (dd,J= 8,1, 1,0 Hz, 1 H), 8,33 (t,J=7,9 Hz, 1 H), 6,17 (td,J=7,1, 4,6 Hz, 1 H), 4,62 (cd,J=11,8, 6,1 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,82 (d,J=6,9 Hz, 3H).
Etapa 4: Síntesis de acetato de (S)-2-(5-(6-aminopiridin-2-il)-1 H-tetrazol-1-il)propilo
A acetato de (S)-2-(5-(6-nitropiridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (40 mg, 0,137 mmol) en etanol (0,8 ml) y ácido acético (0,8 ml) se añadió hierro (76 mg, 1,369 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90°Cdurante 2 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, se recogió con DCM. El residuo se purificó por CombiFlash eluyendo con hexano hasta el 70 % de acetato de etilo en Hexano para dar acetato de (S)-2-(5-(6-aminopiridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (28 mg, 0,107 mmol, 78 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,85 - 7,48 (m, 2H), 6,62 (dd,J=8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 4,96 - 4,58 (m, 3H), 4,32 (dd,J=11,4, 9,5 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,68 (d,J= 7,0 Hz, 3H).
Etapa 5: Síntesis de acetato de (S)-2-(5-(6-(5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metil-benzamido)piridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (Ejemplo4a)
A ácido 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (33,3 mg, 0,128 mmol) en DCM (1,5 ml) se añadió una gota de DMF y cloruro de oxalilo (0,080 ml, 0,160 mmol, 2 M en DCM). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se convirtió en una solución transparente. La mezcla se concentró y se recogió con dCm . A este residuo se añadió acetato de (S)-2-(5-(6-aminopiridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (28 mg, 0,107 mmol) en DCM (1,5 ml) y piridina (0,043 ml, 0,534 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash eluyendo con hexano hasta el 10 % de MeOH en acetato de etilo para proporcionar acetato de (S)-2-(5-(6-(5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-metilbenzamido)piridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (36 mg, 0,071 mmol, 66,8 % de rendimiento). [M+H] observado por CL/EM, 505,20; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 59,18 (d,J=9,9 Hz, 1H), 8,41 (dd,J=8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,02 (dd,J=7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,73 (m, 2H), 7,36 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 6,69 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,07 (dqd,J= 9,2, 6,9, 4,7 Hz, 1H), 4,55 (dd,J=11,4, 4,8 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 11,4, 9,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,80 (tt,J=8,3, 5,1 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 0,83 - 0,69 (m, 4H).
Ejemplo 5a: (S)-5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida.
A acetato de (S)-2-(5-(6-(5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-metilbenzamido) piridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (26 mg, 0,052 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió LiOH (0,077 ml, 0,077 mmol, 1 N en agua) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por CombiFlash eluyendo con hexano hasta el 10 % de MeOH en acetato de etilo para dar (S)-5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida (19,5 mg, 0,042 mmol, 82 % de rendimiento). [M+H] observado por CL/EM, 463,19; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 59,14 (d,J= 15,7 Hz, 1H), 8,45 (dd,J= 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,18 - 7,91 (m, 3H), 7,45 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,80 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 5,71 (dddd,J=11,0, 7,8, 6,9, 4,1 Hz, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,91 (tt,J= 8,3, 5,1 Hz, 1H), 1,70 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,00 - 0,73 (m, 4H).
Ejemplo 6a: Acetato de (R)-2-(5-(6-(5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metil-benzamido)piridin-2-il)-1H-tetrazol-1 -il)propilo.
Ejemplo6ase preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto del Ejemplo4a.[M+H] observado por Cl/EM, 505,20; RMN de 1H (500 MHz, Cloroformo-a) 59,62 - 9,38 (m, 2H), 8,38 (d,J=8,3 Hz, 1H), 8,07 (d,J=7,5 Hz, 1 H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,92 (t,J=8,0 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,21 (d,J=10,3 Hz, 1 H), 4,57 (dd,J= 11,6, 4,2 Hz, 1 H), 4,33 (dd,J= 11,4, 8,8 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H), 1,97 (s, 1 H), 1,73 (s, 3H), 1,65 (d,J= 6,7 Hz, 3H), 1,10 - 0,87 (m, 4H).
Ejemplo 7a: (R)-5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida.
El Ejemplo7ase preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto del Ejemplo5a.[M+H] observado por CL/EM, 463,19; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 59,13 (d,J=14,8 Hz, 1H), 8,34 (dd,J=8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,08 -7,95 (m, 2H), 7,90 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d,J=1,4 Hz, 1H), 7,12 (d,J=12,2 Hz, 1H), 6,71 (d,J=1,4 Hz, 1H), 5,82 - 5,52 (m, 1H), 4,15 - 3,88 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,82 (tt,J=8,3, 5,1 Hz, 1H), 1,59 (d,J=6,8 Hz, 3H), 0,87 - 0,69 (m, 4H).
Ejemplo 19a
A una solución de (R)-5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida (681 mg, 1,47 mmol) en DCM (7,3 ml) a 00C se añadió peryodinano de Dess-Martin (750 mg, 1,77 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0°Cdurante 1 hora, se inactivó con solución ac. saturada de Na2S2Ü3 y se extrajo con DCM (X3). Las capas de DCM combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El sólido de color blanco resultante se usó directamente en la transformación siguiente sin purificación.
A una suspensión del producto bruto previo (36 mg, 0,075 mmol), 2-metilbute-2-eno (2,0 M en THF, 0,19 ml) y NaH2PÜ4 (13,5 mg, 0,113 mmol) en íBuÜH/H<2>Ü (0,8 ml, 4/1) se añadió NaClÜ<2>(34 mg, 0,3 mmol). La reacción se dejó en agitación a ta durante 3 horas, se inactivó con solución ac. de ácido cítrico al 20 % y se extrajo con EtÜAc (X3). Las capas de EtÜAc combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->10 % de MeÜH en DCM) para proporcionar el Ejemplo19aen forma de un sólido de color blanco (12,8 mg, 36 % de rendimiento). [M+1] observado por CL/EM: 477,17. RMN de 1H (400 MHz, DMSÜ-afe) 511,08 (s, 1H), 8,26 (d,J=8,3 Hz, 1H), 8,08 (t,J=8,0 Hz, 1H), 7,92 (d,J=7,6 Hz, 1H), 7,72 (d,J=1,4 Hz, 1 H), 7,67 (d,J=6,4 Hz, 1H), 7,48 (d,J=10,7 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1H), 6,02 (s, a, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,89 - 1,83 (m, 1 H), 1,78 (d,J= 7,2 Hz, 3H), 0,80 (dt,J=8,4, 3,1 Hz, 2H), 0,73 - 0,68 (m, 2H).
Ejemplo 29a
Una mezcla de 4-terc-butil-1H-imidazol (130 mg, 1,05 mmol), ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (200 mg, 0,86 mmol), Cu<2>Ü (7 mg, 0,04 mmol), 8-hidroxiquinolina (25 mg, 0,17 mmol) y K<3>PÜ<4>(912 mg, 4,3 mmol) en DMSÜ (10 ml) se agitó a 100 0C durante 16 h. La reacción se enfrió a ta, se inactivó con 60 ml de agua, se ajustó a pH 5 mediante HCl 8 M, y se extrajo con EtÜAc (50 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 saturado y se evaporó. La purificación del residuo mediante HPLC prep. con 0-100 % de MeCN/H2Ü proporcionó 100 mg (42,2 %) de ácido 5-(4-terc-butil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-metilbenzoico en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de ácido 5-(4-terc-butil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (60 mg, 0,22 mmol) y (1-cloro-2-metilprop-1 -en-1 -il)dimetilamina (36 mg, 0,27 mmol) en DCM (2 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se añadió piridina (52 mg, 0,66 mmol) y 6-(1-isopropil-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (68 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h adicional a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa con 0-60 % de MeCN/H<2>O para dar el Ejemplo29a(8,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 30a
Una mezcla de ácido 5-(4-terc-butil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (60 mg, 0,22 mmol) y (1-cloro-2-metilprop-1 -en-1 -il)dimetilamina (36 mg, 0,27 mmol) en DCM (2 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se añadió piridina (52 mg, 0,66 mmol) y acetato de (R)-2-(5-(6- aminopiridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (87 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h adicional a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa con 0-60 % de MeCN/H2O para proporcionar acetato de (R)-2-(5-(6-(5-(4-terc-butil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzamido)piridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (50 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanco.
Se añadió K<2>CO<3>(73 mg, 0,53 mmol) a una solución de acetato de (R)-2-(5-(6-(5-(4-terc-butil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzamido)piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)propilo (50 mg, 0,096 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC prep. con 0-100 % de MeCN/H2O para proporcionar 16,3 mg del Ejemplo30en forma de un sólido de color blanco. El Ejemplo27ase preparó siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo29a.
Ejemplo 28a se preparó siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo 30a.
Ejemplo 31a
Etapa 1: síntesis de 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo
A una suspensión de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (5 g, 21,46 mmol) en MeOH (7 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico conc. (0,114 ml, 2,15 mmol). La solución resultante se dejó en agitación a reflujo hasta la compleción. Después, la reacción se enfrió a ta y se concentró. El producto bruto se disolvió en EtOAc y se basificó mediante NaHCO3 ac. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (X3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron mediante salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y concentración proporcionaron 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo en forma de un sólido de color blanco (4,06 g, 77 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,09 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 7,04 (d,J=11,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Etapa 2: síntesis de 5-bromo-4-(dibromometil)-2-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (3,13 g, 12,67 mmol) en CCU (40 ml) se añadió NBS (6,76 g, 38 mmol) y peróxido de benzoílo (0,307 g, 1,27 mmol). La reacción se dejó en agitación a 90°Cdurante una noche. El producto bruto se enfrió a ta y se filtró a través de un tapón de Celite corto y se lavó con TBME dos veces. Después, el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->10 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5-bromo-4-(dibromometil)-2-fluorobenzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (4,86 g, 95 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,10 (d,J=6,6 Hz, 1H), 7,82 (d,J=10,9 Hz, 1H), 6,94 (d,J=1,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 3: síntesis de 5-bromo-2-fluoro-4-formilbenzoato de metilo
A una suspensión de 5-bromo-4-(dibromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (4,86 g, 12,0 mmol) en THF/agua (3/1, 60 ml) se añadió AgNOs (6,12 g, 36 mmol). La reacción se dejó en agitación a 80 0C durante 2 horas. La reacción en bruto se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5-bromo-2-fluoro-4-formilbenzoato de metilo en forma de un sólido de color blanco (2,76 g, 88 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,32 (d,J=2,7 Hz, 1 H), 8,23 (d,J=6,1 Hz, 1H), 7,68 (d,J=10,0 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H).
Etapa 4: síntesis de 5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-formilbenzoato de metilo (2,03 g, 7,79 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se añadió Deoxo-Fluor (9,23 ml, 24,9 mmol). La reacción se dejó después en agitación a ta durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCOs ac. a 0 °C y se extrajo con DCM (X3). Las capas de DCM combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->10 % de MTBE en hexanos) para proporcionar 5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,55 g, 70 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 58,18 (d,J=6,4 Hz, 1H), 7,46 (d,J=10,3 Hz, 1H), 6,85 (td,J=54,3, 0,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
Etapa 5: síntesis de (5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorofenil)metanol
A una solución de 5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorobenzoato de metilo (310 mg, 1,1 mmol) en THF (5,5 ml) se añadió DIBAL-H (solución 1,0 M en tolueno, 3,3 ml, 3,3 mmol) a 0 0C. La reacción se dejó en agitación a la misma temperatura durante 3 horas antes de inactivarse cuidadosamente con solución ac. de sal de Rochelle al 10 %. El producto bruto se dejó en agitación a ta durante 1 hora y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar (5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorofenil)metanol en forma de un aceite incoloro (252,3 mg, 90 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,75 (d,J=6,5, 1 H), 7,35 (d,J=9,8 Hz, 1 H), 6,85 (td,J=54,7, 1,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H).
Etapa 6: síntesis de ((5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano
A una solución de (5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorofenil)metanol (252,3 mg, 0,99 mmol) en THF (5 ml) se añadió TBSCl (164 mg, 1,09 mmol) e imidazol (168 mg, 2,47 mmol). La suspensión se dejó en agitación a ta durante 3 días. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->20 % de MTBE en hexanos) para proporcionar ((5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano en forma de un aceite incoloro (327 mg, 90 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,73 (dt,J= 6,5, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 6,85 (td,J=54,8, 1,2 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Etapa 7: síntesis de 1 -(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(difluorometil)-4-fluorofenil)-4-ciclopropil-1 H-imidazol
Un vial de reacción se cargó con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (32,4 mg, 0,035 mmol) y Me4ÍButilXphos (42,6 mg, 0,089 mmol) en tolueno/1,4-dioxano (1,0 ml, 4/1) y se calentó a 120 0C durante 3 min para la formación de complejos previa. La solución oscura resultante se enfrió a ta y se transfirió a un vial separado cargado con ((5-bromo-4-(difluorometil)-2-fluorobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (327 mg, 0,885 mmol), 4-ciclopropil-1H-imidazol (192 mg, 1,771 mmol) y K<3>PO<4>(376 mg, 1,771 mmol) en tolueno/1,4-dioxano (3,4 ml, 4/1). La mezcla de reacción se desgasificó vigorosamente bajo N<2>y se dejó en agitación a 120 0C durante una noche. La reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1 -(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(difluorometil)-4-fluorofenil)-4-ciclopropil-1 H-imidazol en forma de un aceite de color pardo pálido (130 mg, 37 % de rendimiento).
Etapa 8: síntesis de (5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-4-(difluorometil)-2-fluorofenil)metanol
A una solución de 1 -(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(difluorometil)-4-fluorofenil)-4-ciclopropil-1 H-imidazol (130 mg, 0,328 mmol) en T<h>F (1,6 ml) se añadió TBAF (1,0 M en THF, 0,66 ml, 0,66 mmol). La reacción se dejó en agitación a ta durante 1 hora, se inactivó mediante agua, y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar (5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-4-(difluorometil)-2-fluorofenil)metanol en forma de un sólido de color blanco (58 mg, 63 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 57,60 (s, 1H), 7,55 (d,J=6,3 Hz, 1H), 7,45 (d,J=9,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1 H), 6,39 (t,J=54,2 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 1,97 - 1,79 (m, 1H), 0,98 - 0,90 (m, 2H), 0,86 - 0,76 (m, 2H).
Etapa 9: síntesis de 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-4-(difluorometil)-2-fluorobenzaldehído
A una solución de (5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-4-(difluorometil)-2-fluorofenil)metanol (52 mg, 0,184 mmol) en DCM (0,92 ml) a 0 0C se añadió peryodinano de Dess-Martin (156 mg, 0,368 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0 0C durante 1 hora, se inactivó con solución ac. saturada de Na2S2O3 y se extrajo con DCM (X3). Las capas de DCM combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->50 % de acetona en hexanos) para proporcionar 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-4-(difluorometil)-2-fluorobenzaldehído en forma de un aceite incoloro (50 mg, 97 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 10,40 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (d,J=5,8 Hz, 1H), 7,67 (d,J=9,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,53 (t,J= 54,0 Hz, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,94 - 0,85 (m, 2H).
Etapa 10: síntesis de ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-4-(difluorometil)-2-fluorobenzoico
A una suspensión de 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzaldehído (50 mg, 0,178 mmol), 2-metilbute-2-eno (2,0 M en THF, 2,2 ml) y KH<2>PO<4>(170 mg, 1,25 mmol) en fBuOH/H<2>O (0,9 ml, 4/1) se añadió NaClO<2>(182 mg, 1,61 mmol). La reacción se dejó en agitación a ta durante una noche, se inactivó con solución ac. saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->100 % de MeOH en DCM) para proporcionar ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-4-(difluorometil)-2-fluorobenzoico en forma de un sólido de color blanco (25 mg, 47 % de rendimiento. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-afe) 57,65 (s, 1H), 7,58 (s, a, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,84 (t,J=54,0 Hz, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 0,85 - 0,74 (m, 2H), 0,74 - 0,58 (m, 2H).
Etapa 11: síntesis de 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-4-(difluorometil)-2-fluoro-N-(6-(1-isopropil-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)benzamida
5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-4-(difluorometil)-2-fluoro-N-(6-(1 -isopropil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)benzamida se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto del Ejemplo 31a. [M+1] observado por CL/EM: 483,18. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ok) 611,30 (s, 1H), 8,31 (d,J=8,3 Hz, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,88 (dd,J=17,9, 7,8 Hz, 2H), 7,72 (d,J=1,4 Hz, 1H), 7,23 (d,J=1,4 Hz, 1H), 6,99 (t,J= 53,8 Hz, 1H), 5,98 (p,J= 6,6 Hz, 1H), 1,87 (ddd,J= 13,3, 8,4, 5,0 Hz, 1H), 1,55 (d,J= 6,6 Hz, 6H), 0,84 - 0,78 (m, 2H), 0,72 (dt,J=5,1,2,9 Hz, 2H).
El Ejemplo 32a se preparó siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo 31 a.
Ejemplo 33a
Etapa 1: síntesis de 5-bromo-2-fluoro-4-(hidroximetil)benzoato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-formilbenzoato de metilo (3,5 g, 13,4 mmol) en THF (27 ml) se añadió NaBH4 (0,534 g, 14,1 mmol) a ta. La suspensión resultante se dejó enfriar a 0 0C y después se añadió MeOH (0,57 ml, 1,41 mmol). La reacción se dejó en agitación a ta durante una noche antes de inactivarse cuidadosamente con agua a 0 0C. El producto bruto se extrajo con EtOAc (X3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido de color blanco. El material en bruto resultante se usó directamente en la transformación siguiente sin purificación.
Etapa 2: síntesis de 5-bromo-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)benzoato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-(hidroximetil)benzoato de metilo (0,891 g, 3,39 mmol) y DIPEA (1,18 ml, 6,77 mmol) en DCM (11 ml) a 0 0C se añadió MEMCl (0,65 ml, 5,42 mmol). La solución resultante se dejó en agitación a 0 °C durante 1 hora y después se calentó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió con solución ac. saturada de NaHCOs y se extrajo con DCM (X3). Las capas de DCM combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 5-bromo-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)benzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (923,8 mg, 78 % de rendimiento). R<m>N de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 8,10 (d,J=6,6 Hz, 1H), 7,35 (d,J=11,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Etapa 3: síntesis de (5-bromo-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)fenil)metanol
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)benzoato de metilo (3,03 g, 8,63 mmol) en THF (28,8 ml) se añadió DIBAL-H (solución 1,0 M en tolueno, 25,9 ml, 25,9 mmol) a 0 0C. La reacción se dejó en agitación a la misma temperatura durante 3 horas antes de inactivarse cuidadosamente con solución ac. de sal de Rochelle al 10 %. El producto bruto se dejó en agitación a ta durante 1 hora y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->70 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar (5-bromo-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)fenil)metanol en forma de un aceite incoloro (2,14 g, 77 % de rendimiento). Rm N de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 5 7,62 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 10,6 Hz,<1>H), 4,87 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,79 - 3,75 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Etapa 4: síntesis de (5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)fenil)metanol
En un recipiente de reacción para microondas se cargó con (5-bromo-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)fenil)metanol (640 mg, 1,98 mmol), 4-ciclopropil-1H-imidazol (428 mg, 3,96 mmol), Cu<2>O (28,3 mg, 0,198 mmol), 8-hidroxiquinolina (57,5 mg, 0,396 mmol) y K<3>PO<4>(841 mg, 3,96 mmol) en DMSO (6,6 ml). La reacción se purgó con N<2>(X3) y se irradió a 160 °C durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM (X3). Las capas de DCM combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->10 % de MeOH en DCM) para proporcionar (5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)fenil)metanol en forma de un aceite oscuro (534,3 mg, 77 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 7,61 (d,J=1,4 Hz, 1H), 7,38 (d,J=6,8 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 5,40 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,58 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,57 - 3,52 (m, 2H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 0,82 - 0,77 (m, 2H), 0,71 - 0,66 (m, 2H).
Etapa 5: síntesis de 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)benzaldehído
A una solución de (5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)fenil)metanol (534 mg, 1,52 mmol) en DCM (7,6 ml) a 0 0C se añadió peryodinano de Dess-Martin (776 mg, 1,83 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0 0C durante 1 hora, se inactivó con solución ac. saturada de Na<2>S<2>O<3>y se extrajo con DCM (X3). Las capas de DCM combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->5 % de MeOH en DCM) para proporcionar 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido (171 mg, 32 % de rendimiento). RMN de 1H (400 m Hz , DMSO-afe) 5 10,20 (s, 1H), 7,77 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d,J=11,1 Hz, 1H), 7,20 (d,J=1,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 1H), 0,86 - 0,80 (m, 2H), 0,73 - 0,64 (m, 2H).
Etapa 6: síntesis de ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)benzoico
A una suspensión de 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-(((2-metoxietoxi)metoxi)metil)benzaldehído (170 mg, 0,488 mmol), 2-metilbut-2-eno (2,0 M en THF, 1,13 ml) y NaH2PO4 (82 mg, 0,683 mmol) en íBuOH/H<2>O (4,9 ml,<4>/<1>) se añadió NaClO<2>(123 mg, 0,98 mmol). La reacción se dejó en agitación a ta durante una noche, se inactivó con solución ac. saturada de Na2SO3 y se extrajo con DCM (X3). Las capas de DCM combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 80 mg material bruto en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó directamente en la transformación siguiente sin purificación.
Etapa 7: síntesis de (R)-5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(hidroximetil)-N-(6-(1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)benzamida
(R)-5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(hidroximetil)-N-(6-(1 -(1 -hidroxipropan-2-il)-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)benzamida se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto del Ejemplo33a.[M+1] observado por CL/EM: 479,20. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,13 (s, 1H), 8,31 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 8,14 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d,J=7,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (d,J=6,3 Hz, 1 H), 7,55 (d,J=10,7 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,92 - 5,82 (m, 1H), 5,62 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 4,91 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,42 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 2H), 1,85 (td,J= 8,4, 4,2 Hz, 1H), 1,55 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 0,81 (dt,J= 8,5, 3,0 Hz, 2H), 0,73 - 0,67 (m, 2H).
E je m p lo 37 a
Se añadió gota a gota complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,36 ml, 3,8 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)(344 mg, 1,2 mmol) en THF (3,4 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante una noche, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó cuidadosamente con MeOH. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El aceite incoloro resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/EtOAc (0 % de EtOAc ^ 20 % de EtOAc) para dar (5-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (295 mg, 1,1 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido incoloro: RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,86 (dd,J=6,6, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (d,J=9,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 1,87 (s a, 1H).
Se añadió TBS-Cl (280 mg, 1,86 mmol) a una solución de (5-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (362 mg, 1,33 mmol) e imidazol (253 mg, 3,71 mmol) en DMF (2,7 ml) y la reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con H<2>O y se diluyó con MTBE. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con MTBE (1 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico al 10 %, agua, NaHCO3 sat. y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite incoloro resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/EtOAc (0 % de EtOAc ^ 4 % de EtOAc) para dar ((5-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (423 mg, 1,09 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: Rm N de 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 57,84 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 9,9 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
Una mezcla de Pd2(dba)3 (9,5 mg, 10,3 pmol) y Me4?-ButilXphos (12,4 mg, 0,03 mmol) en 0,5 ml de 4: 1 PhMe: 1,4-dioxano se roció con N<2>durante 5 minutos. La reacción se calentó a 120 qC durante 5 minutos para formar previamente la especie de Pd activa. La reacción se enfrió a ta. En un vial separado, una mezcla de ((5-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (100 mg, 0,26 mmol), 4-ciclopropil-1 H-imidazol (55,8 mg, 0,52 mmol) y K<3>PO<4>(110 mg, 0,52 mmol) en 0,7 ml de 4:1 PhMe:1,4-dioxano se roció con N<2>durante 5 minutos. La solución de catalizador se añadió a la mezcla de reacción restante y la reacción se calentó a 120 °C durante una noche. La reacción se filtró a través de celite, se aclaró con DCM, y se concentró a presión reducida. El aceite de color marrón resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/EtOAc (0 % de EtOAc ^ 20 % de EtOAc) para dar 1 -(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-4-ciclopropil-1 H-imidazol (23,3 mg, 0,06 mmol, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido: CLEMS(m/z)415,17 [M+1 ]; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,70 (s, 1 H), 7,55 (d,J=6,2 Hz, 1 H), 7,47 (d,J= 9,4 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,98 (ddd,J=13,3, 8,4, 5,1 Hz, 1H), 0,98 (dt,J= 8,0, 2,7 Hz, 2H), 0,94-0,91 (comp, 11H), 0,14 (s, 6H).
Se añadió gota a gota TBAF (0,11 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,11 mmol) a una solución de 1-(5-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-4-ciclopropil-1 H-imidazol (23 mg, 0,06 mmol) en THF (0,79 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/EtOAc (0 % de EtOAc - 80 % de EtOAc) para dar (5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (12,8 mg, 0,04 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo: CLEM(m/z)301,07 [M+1]; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,02 (s, 1H), 7,69 (d,J=6,2 Hz, 1H), 7,40 (d,J=9,3 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,82 (s, 2H), 1,90 (tt,J=8,3, 5,1 Hz, 1 H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), 0,89 - 0,79 (m, 2H).
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (62,7 mg, 0,15 mmol) a una solución de (5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metanol (22,2 mg, 0,07 mmol) en DCM (0,37 ml) a 0 ° } y la reacción se agitó a 0 ° } durante 1,5 h. La reacción se interrumpió con Na2S2Ü3 sat. y se extrajo con DCM (3 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo de color amarillo pálido resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexanos/EtÜAc (0 % de EtOAc - 55 % de EtOAc) para dar 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (21 mg, 0,07 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de una goma incolora: CLEM(m/z)299,06 [M+1]; RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-a) 510,40 (s, 1H), 7,87 (d,J=6,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 1,89 (tt,J=8,3, 5,1 Hz, 1H), 0,93 - 0,85 (m, 2H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
Se añadió clorito de sodio (71,6 mg, 0,63 mmol) a una solución de 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (21 mg, 0,07 mmol), 2-metilbut-2-eno (0,88 ml de una solución 2,0 M en THF, 1,76 mmol) y dihidrogenofosfato de potasio (67,1 mg, 0,49 mmol) en THF (0,75 ml)/H2O (0,25 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl sat. (5 ml) y se diluyó con EtÜAc (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtÜAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido de color blando resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con C^CL/M eÜH (0 % de MeÜH - 25 % de MeÜH) para dar ácido 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (10,7 mg, 0,03 mmol, 48 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: CLEM(m/z)315,05 [M+1]; RMN de 1H (400 MHz, Metanol-a4) 5 8,19 (s, 1H), 7,97 (d,J=6,1 Hz, 1H), 7,80 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1 H), 1,94 (ddd,J=8,5, 5,1,3,4 Hz, 1H), 1,01 - 0,93 (m, 2H), 0,82 - 0,75 (m, 2H).
Se añadió cloruro de oxalilo (7 pl, 0,08 mmol) a una mezcla de ácido 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (6 mg, 0,02 mmol) y DMF (1 gota) en DCM (55 pl) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró a presión reducida y se secó al vacío. El residuo de color amarillo resultante se llevó directamente a la etapa siguiente sin purificación.
Se añadió 6-(1 -Isopropil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (5,9 mg, 0,03 mmol) a una solución de cloruro de 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoílo (6,4 mg, 0,02 mmol) en DCM (27 pl)/Piridina (27 pl) y la reacción se agitó durante a h.
La reacción se concentró a presión reducida. El residuo de color naranja resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con C ^CL/M eÜ H (0 % de MeÜH - 5 % de MeÜH) para dar el Ejemplo37a(4,2 mg, 8,4 pmol, 44 % de rendimiento) en forma de una goma transparente.
E je m p lo 40 a
Etapa 1: Una mezcla de 4-ciclopropil-1 H-imidazol (1,95 g, 18,1 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (3,1 g, 12,0 mmol), CU<2>O (105 mg, 0,6 mmol), 8-hidroxiquinolina (353 mg, 2,4 mmol), y Cs2CO3 (11,7 g, 36 mmol) en butironitrilo (100 ml) se agitó a 65 0C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EP/EtOAc (3:1) para proporcionar 1,7 g (57 %) de 2-cloro-4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-fluoropiridina en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: En un autoclave de 50 ml, una mezcla de 2-cloro-4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-fluoropiridina (1,7 g, 7,1 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(539 mg, 0,7 mmol) y Et3N (2,13 g, 21 mmol) en BuOH (30 ml) se agitó bajo 10 atm de CO a 70 0C durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EP/EtOAc (3:1) para proporcionar 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-fluoropicolinato de butilo (1,6 g, 73,7 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3: A una solución de 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-fluoropicolinato de butilo (800 mg, 2,64 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió HCl 1 M (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 0C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa con 0-30 % de MeCN/agua para proporcionar ácido 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (320 mg, 49,0 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4: Una mezcla de ácido 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (300 mg, 1,21 mmol), 6-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il]piridin-2-amina (371,7 mg, 1,82 mmol), HATU (922,8 mg, 2,43 mmol) y NMM (368,2 mg, 3,64 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa con 0-60 % CH<3>CN/H<2>O para proporcionar el Ejemplo39a(100 mg, 19,01 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 5: El Ejemplo39a(20 mg, 50 mmol) se disolvió en piperidina (1 ml) y se agitó a 70 0C durante 1 h. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa con 0-75 % de CH<3>CN/H<2>O para proporcionar el Ejemplo40a(7 mg, 30,4 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo 41a
Etapa 1: Una mezcla de ácido 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-fluoropiridin-2-carboxílico (200 mg, 0,8 mmol), 2-(1-isopropil-1H-tetrazol-5-il)tiazol-4-amina (245,3 mg, 1,2 mmol), HATU (615,2 mg, 1,6 mmol) y n Mm (254,4 mg, 2,4 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa con 0-60 % de CH<3>CN/H<2>O para proporcionar el Ejemplo38a(160 mg, 45,5 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: Una solución del Ejemplo38(30 mg, 0,068 mmol) en piperidina (1 ml) se agitó a 70 0C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa con 0 75 % de CH<3>CN/H<2>O para proporcionar el Ejemplo41(12 mg, 34,8 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
Los Ejemplos42a, 44a,y45ase prepararon siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo41a.Los Ejemplos43a, 46a,y47ase prepararon siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo40a.
Ejemplo 52a
Etapa 1: Se añadió 4-Bromo-2-cloro-5-metilpiridina (600 mg, 2,9 mmol) a una mezcla de 4-(terc-butil)-1H-imidazol (431 mg, 3,48 mmol) y Cs2CO3 (2,83 g, 8,7 mmol) en DMF (2 ml). La solución resultante se agitó a 100 0C durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (100 ml), y se lavó con agua (30 mlx2) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo sobre una columna de gel de sílice con 30 % de EtOAc/PE proporcionó 400 mg (55 %) de 4-(4-(terc-butil)-1 H-imidazol-1 -il)-2-cloro-5-metilpiridina en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2: En un autoclave de 50 ml, una mezcla de 2-cloro-5-metil-4-(4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)piridina (400 mg, 1,6 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(195 mg, 0,24 mmol) y Et3N (485 mg, 4,8 mmol) en BuOH (20 ml) se agitó bajo 10 atm de CO a 70 0C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EP/EtOAc (3:1) para proporcionar 4-(4-(terc-butil)-1H-imidazol-1 -il)-5-metilpicolinato de butilo (380 mg, 75 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: Se añadió 4-(4-(terc-butil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-metilpicolinato de butilo (50 mg, 0,15 mmol) a una mezcla de 6-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il]piridin-2-amina (43 mg, 0,18 mmol) y Cs2CO3 (146 mg, 0,45 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 0C durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con 0-100 % de MeCN/H<2>O para proporcionar 12,4 mg del Ejemplo52en forma de un sólido de color blanco.
Los Ejemplos48ay50ase prepararon siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo52a.
E je m p lo 53a
Se añadió Me3Al (1 ml, 2 M en tolueno) a una solución de (R)-2-(5-(6-aminopiridin-2-il)-1H-tetrazol- 1-il)propan-1-ol (43 mg, 0,18 mmol) en DCM a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución de 4-(4-(terc-butil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-metilpicolinato de butilo (50 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml). La solución resultante se agitó a 35 °C durante una noche. La reacción se interrumpió con sal de Rochelle y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con 0-100 % de MeCN/H2O para proporcionar 9,4 mg del Ejemplo53aen forma de un sólido de color blanco.
Los Ejemplos49ay51ase prepararon siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo53a.
Ejemplo 55a
Etapa 1: En un tubo cerrado herméticamente se añadieron 4-cloro-5-metilpiridin-2-carboxilato de metilo (3 g, 16,16 mmol), NBS (14,4 g, 80,81 mmol), AIBN (1,3 g, 8,08 mmol) y CCU(60 ml). La mezcla resultante se agitó a 90 0C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con DCM, y se lavó con H<2>O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con AE en PE (0~10 %) para proporcionar 4-cloro-5-(dibromometil)piridin-2-carboxilato de metilo (4,4 g, 79,3 %) en forma de un sólido de color gris.
Etapa 2: Una mezcla de 4-cloro-5-(dibromometil)piridin-2-carboxilato de metilo (4,4 g, 12,81 mmol) y AgNO3 (6,5 g, 38,44 mmol) en EtOH (90 ml) y H<2>O (9 ml) se agitó a 50 0C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de diatomita y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en PE (0-50 %) proporcionó 4-cloro-5-formilpiridin-2-carboxilato de metilo (1,4 g, 54,7 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: Una mezcla de 4-cloro-5-formilpiridin-2-carboxilato de metilo (1,4 g, 7,01 mmol) y DAST (2,8 g, 17,54 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en PE (0-10 %) para proporcionar 4-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (0,9 g, 57,9 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4: Una mezcla de 4-cloro-5-(difluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (700 mg, 3,16 mmol), 4-ciclopropil-1H-imidazol (409,9 mg, 3,79 mmol) y Cs<2>CO<3>(2058,5 mg, 6,32 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 3~4 con HCl (ac.). El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa con 0-20 % de MeCN/H<2>O para proporcionar ácido 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(difluorometil)piridin-2-carboxílico (550 mg, 62,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5: Una mezcla de ácido 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(difluorometil)piridin-2-carboxílico (100 mg, 0,36 mmol), MeOH (22,9 mg, 0,72 mmol), PPh<3>(<1 87 , 8>mg, 0,72 mmol) y DIAD (144,8 mg, 0,72 mmol) en<t>H<f>(2 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa con 20-30 % de CH<3>CN/agua para proporcionar 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-5-(difluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (80 mg, 76,2 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa<6>: A una solución agitada de (2R)-2-[5-(6-aminopiridin-2-il)-1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il]propan-1-ol (180,2 mg, 0,82 mmol) en DCM (10 ml) a 0 0C se añadió una solución 2 M de Me<3>Al (2 ml, 4,1 mmol) en tolueno gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 0C durante 1 h y se añadió 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -M)-5-(difluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (240 mg, 0,818 mmol). La mezcla resultante se agitó a 35 0C durante 1 h adicional. La reacción se interrumpió con sal de Rochelle y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de fase inversa con 0-35 % de MeCN/H2O proporcionó el Ejemplo55a(115,1 mg, 29,21 %) en forma de un sólido de color blanco.
Los Ejemplos54ay56ase prepararon siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo55a.
Ejemplo 57a
Etapa 1: En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado con nitrógeno, se colocó una solución de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (800 mg, 3,7 mmol) en DMF (2 ml), 4-ciclopropil-1H-imidazol (482 mg, 4,4 mmol) y K<2>CO<3>(1,53 g, 11,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. La purificación del producto bruto sobre una columna de gel de sílice con 30 % de EtOAc/PE proporcionó 360 mg (38 %) de 2-cloro-4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: En un autoclave de 50 ml, una mezcla de 2-cloro-4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)piridina (360 mg, 1,25 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(152 mg, 0,187 mmol) y Et3N (387 mg, 3,75 mmol) en BuOH (20 ml) se agitó bajo 10 atm de CO a 70 °C durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EP/EtOAc (3: 1) para proporcionar 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)picolinato de butilo (270 mg, 61 %) en forma de un aceite de color amarillo. Etapa 3: Se añadió 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)picolinato de butilo (60 mg, 0,17 mmol) a una mezcla de 6-[1-(propan-2-il)-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il]piridin-2-amina (49 mg, 0,2 mmol) y K2CO3 (70 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 1000C durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con 0 100 % de MeCN/H2O para proporcionar 25,3 mg (31 %) del Ejemplo57aen forma de un sólido de color blanco.
E je m p lo 58 a
Etapa 1: Una mezcla de 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)picolinato de butilo (50 mg, 0,14 mmol) y NaOH (56 mg, 1,4 mmol) en MeOH (6 ml) y H<2>O (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con 0-100 % de MeCN/H<2>O para proporcionar 25 mg (59 %) de ácido 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)picolínico en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: Una mezcla de ácido 4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)picolínico (25 mg, 0,08 mmol), acetato de (R)-2-(5-(6-aminopiridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)propilo (27 mg, 0,1 mmol), HATU (61 mg, 0,16 mmol) y DIEA (31 mg, 0,24 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con 0-100 % de MeCN/H<2>O para proporcionar 20 mg (44 %) de acetato de (R)-2-(5-(6-(4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)picolinamido)piridin-2-il)- 1 H-tetrazol-1 -il)propilo en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: Se añadió K<2>CO<3>(15 mg, 0,11 mmol) a una solución de acetato de (R)-2-(5-(6-(4-(4-Ciclopropil-1H-imidazol-1 -il)-5- (trifluorometil)picolinamido)piridin-2-il)-1 H-tetrazol-1 -il)propilo (20 mg, 0,037 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se purificó por HPLC prep. ultrarrápida con 0-100 % de MeCN/H<2>O para proporcionar 9,7 mg (51 %) del Ejemplo58en forma de un sólido de color blanco.
El Ejemplo59ase preparó siguiendo un protocolo similar al del Ejemplo57a.
Los Ejemplos8a-18a, 20a-26a, 34a-36a, 60ay61ase prepararon siguiendo los métodos similares a los del Ejemplo 1a.
Ejemplo 1b:
Etapa 1: Síntesis de 6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-amina (compuesto1 b):
Ruta 1 para la Etapa 1:
Etapa 1-1a. Síntesis de (6-aminopiridin-2-il)carbamato de bencilo (compuesto 3)
A una solución de piridin-2,6-diamina (1,017 g, 9,32 mmol) en THF (23 ml) se añadió lentamente solución 1,0 M de nBuLi en hexano (6,41 ml, 10,25 mmol) a -78<0>C. La reacción se dejó en agitación a la misma temperatura durante una hora antes de la adición de CbzCl (1,38 ml, 9,32 mmol). Después, la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y en agitación durante dos horas adicionales. La reacción se interrumpió con solución ac. de NH<4>CL La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0->100 % de EtOAc en hexanos para proporcionar 0,93 g de aceite en forma del compuesto 3 (41 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,53 - 7,26 (m,<8>H), 6,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,38 (a, 3H). Etapa 1-2a. Síntesis de (6-isobutiramidopiridin-2-il)carbamato de bencilo (compuesto 4)
A una solución de (6-aminopiridin-2-il)carbamato de bencilo (0,93 g, 3,82 mmol) en piridina (13 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de isobutirilo (0,48 ml, 4,59 mmol) gota a gota. La reacción se dejó en agitación durante dos horas. Se concentró y se purificó mediante columna de 40 g con 0->100 % de EtOAc en hex. para proporcionar 0,984 mg de sólido de color blanco en forma del compuesto 4 (82 % de rendimiento). CL-EM (m/z): M+1 = 314,13, calc. 314,14.
Etapa 1 -3a y 1 -4a. Síntesis de (6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-il)carbamato de bencilo (compuesto<6>)
A una solución de (6-isobutiramidopiridin-2-il)carbamato de bencilo<( 6 66>mg, 2,13 mmol) en DCE (11 ml) se añadió PCl<5>(531 mg, 2,55 mmol). La solución transparente resultante se dejó en agitación a 60 °C durante una noche para proporcionar una solución de color amarillo pálido turbia. Se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo pálido en forma del compuesto 5. El producto bruto se usó directamente en la etapa 4 sin purificación.
A una solución del compuesto 5 resultante (554 mg, 1,67 mmol) en DCE (8 ml) se añadió TMSN<3>(0,43 ml, 3,34 mmol). La solución turbia resultante se dejó en agitación a 60 °C durante una noche. El producto bruto se inactivó con solución ac. de NaHCOs. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0->30 % de EtOAc en hexanos para proporcionar 369,3 mg de sólido de color blanco en forma del compuesto 6 (65 % de rendimiento). CL-EM (m/z): M+1 = 339,14, calc. 339,15. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 5H), 7,31 (a, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,85 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Etapa 1-5a. Síntesis de 6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-amina (compuesto 1b).
A una solución de (6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-il)carbamato de bencilo (421 mg, 1,24 mmol) en EtOH (6,2 ml) se añadió Pd/C (21 mg). La reacción se purgó con H<2>3 veces y se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atm de H<2>durante una noche. Se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró. El producto bruto se purificó después por cromatografía sobre gel de sílice usando 0->5 % de MeOH en DCM para proporcionar 218,6 mg de sólido de color blanco en forma del compuesto1b(86 % de rendimiento). CL-EM (m/z): M+1 = 205,10, calc.
205,11. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,71 - 7,61 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,89 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Ruta 2 para la Etapa 1:
Etapa 1 -1b: síntesis de N-(6-cloropiridin-2-il)isobutiramida
A una solución de 6-cloropiridin-2-amina (1,04 g, 8,09 mmol) en piridina/DCM (16,4 ml, 1/4) se añadió gota a gota a 0 0C cloruro de isobutirilo (0,91 ml, 8,49 mmol). La reacción se dejó en agitación a 0 0C durante 30 min y después a ta durante 1 h. La reacción en bruto se diluyó con DCM y se lavó con NH4Cl ac. y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->20 % de acetona en hexanos) para proporcionar N-(6-cloropiridin-2-il)isobutiramida en forma de un sólido de color blanco (1,523 g, 95 %). RMN de 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 58,19 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,85 (s, a, 1H), 7,68(t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,08 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 2,62 - 2,48 (m, 1H), 1,29 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
Etapa 1 -2b: síntesis de cloruro de (Z)-N-(6-cloropiridin-2-il)isobutirimidoílo
A una solución de N-(6-cloropiridin-2-il)isobutiramida (1,523 g, 7,67 mmol) en DCM (38 ml) se añadió PCl5 (1,764 g, 8,05 mmol). La solución transparente resultante se dejó en agitación a ta durante 1 hora. El producto bruto se concentró y se usó directamente en la etapa 3 sin purificación.
Etapa 1 -3b: síntesis de 2-cloro-6-(5-isopropil-1H-tetrazol-1-il)piridina
A una solución de cloruro de (Z)-N-(6-cloropiridin-2-il)isobutirimidoílo (0,887 g, 4,09 mmol) en MeCN (10,2 ml) se añadió TMSN<3>(1,09 ml, 8,17 mmol). La reacción se dejó en agitación a 60 0C durante 2 días. El producto bruto se enfrió a ta, se inactivó con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2-cloro-6-(5-isopropil-1H-tetrazol-1 -il)piridina en forma de un sólido de color blanco (396 mg, 43 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,00 - 7,93 (m, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 1 H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 1,51 (d,J= 6,9 Hz, 6H).
Etapa 1 -4b: síntesis de N-(6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-il)-1,1-difenilmetanimina
A una solución de 2-cloro-6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridina (102 mg, 0,456 mmol) en tolueno (2,3 ml) se añadió difenilmetanimina (0,115 ml, 0,685 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (<0>) (20,9 mg, 0,023 mmol), BI<n>A<p>(28,4 mg, 0,046 mmol) y terc-butóxido de sodio (65,8 mg, 0,685 mmol). La reacción se dejó en agitación a 60 °C durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->20 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar N-(6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-il)-1,1 -difenilmetanimina en forma de un sólido de color blanquecino (112,4 mg, 67 % de rendimiento). CL-EM [M+H] = 369,16.
Etapa 1 -5b: síntesis de 6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-amina
A una solución de N-(6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-il)-1,1 -difenilmetanimina (112,4 mg, 0,305 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió solución ac. de HCl (6N, 0,763 ml). La reacción se dejó después en agitación a ta durante 1 hora. La reacción se interrumpió con NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc (X3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0->60 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar 6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-amina en forma de un sólido de color blanco (47 mg, 75 % de rendimiento).
Etapa 2: Síntesis de 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1 -il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida (Ejemplo1b)
A una suspensión de ácido 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (89 mg, 0,343 mmol) en DCM (0,6 ml) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (reactivo de Ghosez, 0,14 ml, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora para formar una solución transparente y después se concentró al vacío. El residuo (compuesto8b) se recogió en piridina (0,6 ml) y se enfrió hasta 0 °C, y se añadió una solución de 6-(5-isopropil-1 H-tetrazol-1-il)piridin-2-amina (1) (50 mg, 0,245 mmol) en DCM (0,6 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró, y después se diluyó con EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0->5 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del Ejemplo1ben forma de un sólido de color blanco (94 mg, 86 % de rendimiento). CL-EM (m/zM+1 = 447,19, calc.447,20. Rm N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,18 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,91 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,83 - 0,77 (m, 2H), 0,72 - 0,67 (m, 2H).
Los Ejemplos2b-6bse prepararon siguiendo los métodos similares a los del Ejemplo1b.
Ejemplo 1c:
Etapa 1: Síntesis de 6-(3-isopropil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto4c)
A una suspensión de 1 -hidrazinil-3-metilbutan-2-ona (673 mg, 5,5 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,731 ml, 5,50 mmol), y la mezcla resultante (solución transparente) se calentó hasta 50°Cy se agitó durante 30 min. Después se añadió una solución de piridin-2,6-diamina (612 mg, 5,5 mmol) en ácido acético (5 ml)/acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se calentó a 120°Cdurante 23 h, se enfrió hasta ta, y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., y se concentró de nuevo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM/MeOH (de 100/0 a 90/10, 10 min) para dar el producto deseado 4. CL-EM [M+H] = 204,09, calc. 204,12; RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 58,66 (s, 1 H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,43 (s, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Etapa 2: Síntesis de 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-N-(6-(3-isopropil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2-il)-4-
A una suspensión de ácido 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (5) (30,5 mg, 0,117 mmol) en DCM (1 ml) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (reactivo de Ghosez, 0,033 ml, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 40 min (solución transparente) y después se concentró al vacío. El residuo (compuesto6) se recogió en DCM (1. ml) y se enfrió hasta 0 C, y se añadió una solución de 6-(3-isopropil-4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2-amina (4c) (17 mg, 0,084 mmol) y piridina (0,041 ml, 0,502 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante una noche, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM/MeOH (de 100/0 a 70/30, 15 min) para dar un producto deseado (Ejemplo 1c) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM [M-H] = 444,20, calc. 444,20. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,24 (s, 1H), 9,33 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,27 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,17 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 7,77 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 10,7 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 3,61-3,41 (m, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,21 (d,J= 6,9 Hz, 6H), 1,05 (dt,J= 8,6, 3,3 Hz, 2H), 0,92 - 0,83 (m, 2H).
Ejemplo 2c: N-(6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2-il)-5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-4-metilbenzamida.
El Ejemplo2cse preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto del Ejemplo1c.CL-EM [M-H] = 444,20, calc. 444,20. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,22 (s, 1H), 9,32 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 9,23 (s, 2H), 8,22 - 8,10 (m, 2H), 7,93 (d,J= 6,4 Hz 1H), 7,79 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 10,8 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,11 - 0,99 (m, 2H), 0,92 - 0,83 (m, 2H).
Ejemplo 3c:
Etapa 1: Síntesis de 6-(2-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-2-amina (compuesto7c):
Una mezcla de 6-fluoropiridin-2-amina (448 mg, 4,00 mmol), 2-isopropil-1H-imidazol (880 mg, 7,99 mmol) y carbonato de cesio (3906 mg, 11,99 mmol) en DMA (4 ml) se calentó a 120°Cbajo N2 y se agitó durante una noche, se enfrió hasta ta, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetona (de 100/0 a 50/50, 10 min) para dar el producto deseado (7c) en forma de un sólido de color blanquecino, que se lavó con EtOAc para retirar SM restante en parte. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-afe) 57,54 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,53 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,46 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 3,44 (h,J= 6,8 Hz, 1H), 1,16 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
Etapa 2: Síntesis de 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-N-(6-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida (Ejemplo3c).
A una suspensión de ácido 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (5) (64,9 mg, 0,249 mmol) en DCM (2 ml) se añadió 1 -cloro-N,N,2-trimetilprop-1 -en-1 -amina (0,071 ml, 0,534 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 40 min (solución transparente) y después se enfrió hasta 0 °C, y se añadió una solución de 6-(2-isopropil-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amina (36 mg, 0,178 mmol) y piridina (0,086 ml, 1,068 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante una noche, y después se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCOs sat., y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetona (de 100/0 a 20/80, 15 min) para dar el ejemplo 3 en forma de un sólido de color blanco. CL-EM [M+H] = 445,20, calc. 445,21. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) 511,03 (s, 1H), 8,21 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 8,08 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,18 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 6,92 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 3,52 (p,J= 6,8 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,84 (td,J= 8,5, 4,3 Hz, 1H), 1,15 (d,J= 6,8 Hz, 6H), 0,85 - 0,74 (m, 2H), 0,74 - 0,65 (m, 2H).
Ejemplo 4c:
Etapa 1: Síntesis de 6-(1 -isopropil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-2-amina (compuesto12c)
A un matraz que contenía 1 H-1,2,3-triazol (3,06 g, 44,3 mmol) y i-PrOH (3,7 ml, 48,7 mmol) a 0 °C, se añadió gota a gota H2SO4 al 96 % (16,11 ml) y se agitó a 0 °C durante 5 h y a ta °C durante 43 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g). La mezcla se extrajo con DCM (3x50 ml). A la capa acuosa se añadió Na2CO3 (32 g) lentamente (exotérmico, burbujeo) con agitación. La mezcla lechosa resultante se extrajo mediante DCM (50 ml x3). Las capas de DCM combinadas se lavaron mediante agua (50 ml), después salmuera (50 ml). Se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto9(2,8 g) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,67 (d,J= 0,8 Hz, 1 H), 7,53 (d,J= 0,8 Hz, 1 H), 4,85 (m,J= 6,8 Hz, 1 H), 1,57 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
A -78 °C, se añadió n-butil-litio en Hexanos (1,6 M) (315 pl, 0,504 mmol) a una solución del 1 -isopropil-1 H-1,2,3-triazol anterior (56 mg, 0,504 mmol) en THF (0,97 ml). Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-6-nitropiridina (123 mg, 0,605 mmol) en THF (0,97 ml). La mezcla se agitó a -78 °C a ta durante una noche y después se diluyó con H<2>O y después se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4. La evaporación y purificación por cromatografía en columna proporcionó el producto deseado del compuesto10(13 mg). CLEM: 267,0 (M+1); 269,0 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,95 (s, 1H), 7,64 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd,J= 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (dd,J= 8,0, 0,8 Hz, 1 H), 5,54 (m,J= 6,8 Hz, 1 H), 1,65 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
A una solución de la 2-bromo-6-(1-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)piridina anterior (12 mg, 0,045 mmol), Pd2(dba)3 (2,057 mg, 2,246 pmol), BINAP (4,20 mg, 6,74 pmol) y terc-butóxido de sodio (8,63 mg, 0,090 mmol) en Tolueno (0,45 ml) a ta, se añadió benzofenonimina (9,8 mg, 0,054 mmol) bajo N2. La mezcla se agitó a 100 <€ durante 15 h bajo N2. La reacción se interrumpió con solución 0,1 N de NaOH, se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron mediante salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un residuo de color amarillo (27 mg). El residuo se disolvió en THF (2 ml). Se añadió una solución 6 N de HCl (0,25 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 0,1 N de HCl (1 ml) y agua (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Se mantuvo la capa acuosa, se ajustó a pH>9 con solución 1 N de NaOH, se extrajo con DCM tres veces. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un residuo en bruto (11 mg). El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto12c(6 mg) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: 204,09 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,87 (s, 1H), 7,55 (t,J =8,0 Hz, 1H), 6,88 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,49 - 5,39 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 1,62 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
Etapa 2: Síntesis de 5-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(6-(1 -isopropil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-2-il)-4-metilbenzamida.(Ejemplo4c)
El Ejemplo4cse preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto del Ejemplo1c.CLEM: 446,20 (M+1); RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,09 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 8,35 (dd,J= 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (dd,J= 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 5,44 (m,J= 6,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 1H), 1,67 (d,J= 6,8 Hz, 6H), 0,95 - 0,87 (m, 2H), 0,87 - 0,79 (m, 2H).
Ensayos
La capacidad (CI50) de los compuestos para inhibir la actividad de la quinasa ASK1 se determinó mediante el sistema de ensayo Ht RF® kinEASE™.
ASK1 se adquirió de Thermofisher (núm. de catálogo PV4011), ATP se adquirió de Sigma (núm. de catálogo A7699), el sistema de ensayo HTRF® KinEASE™ se obtuvo de Cisbio (Bedford, Mass). / placa de área se adquirió de Perkin Elmer (número de catálogo 6005560). HTRF® KinEASE™-STK es un método genérico para medir las actividades de la serina/treonina quinasa mediante el uso de un inmunoensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). El valor de CI<50>para cada compuesto se determinó en presencia del compuesto (varias concentraciones de 0 a 10 gM) y una cantidad fija de ATP y sustratos peptídicos. El compuesto de prueba, el sustrato peptídico STK3 1 uM y la quinasa ASK1 5 nM se incuban con tampón de reacción de quinasa que contiene HEPES 50 mM, pH 7,5, BRIJ-35 al 0,01 %, MgCl2 10 mM y EGTA 1 mM durante 30 minutos. Se añadió ATP 100 uM para comenzar la reacción de la quinasa y se incubó durante 3 horas. El anticuerpo STK3 marcado con Eu3+ -criptato y estreptavidina-XL665 125 nM se mezclan en una sola adición con reactivos de parada proporcionados por el kit Cisbio usado para detener la reacción de la quinasa. La fluorescencia se detecta mediante el uso de un lector Envision Multilalabeled 2014 de PerkinElmer. La fluorescencia se mide a 615 nm (criptato) y 665 nm (Xl,665) y se calculó una relación de 665 nm/615 nm para cada pocillo. El TR-FRET resultante es proporcional al nivel de fosforilación. Se usó estaurosporina como control positivo. La CI<50>se determinó mediante XLfit 5.3.
Mediante el uso del método anterior, se evaluó la inhibición de ASK1 para el compuesto de fórmula (I). Los intervalos de CI<50>son tal como sigue: A < 1 nM; 1 nM < B < 10 nM; 10 nM < C < 100 nM; 100 nM < D < 1 gM; E > 1 gM.
Tabla 5

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
    en donde;
    se selecciona entre
    cada uno de X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre N y C(R5); R2 se selecciona entre los grupos siguientes,
    R3 se selecciona entre los grupos siguientes,
    cada uno de R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: 1) hidrógeno; 2) halógeno; 3) -NO<2>; <4>) Ciano; <5>) -alquilo C<1>-C<8>; 6) -cicloalquilo C<3>-C<8>; <7>) heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; y 8) -alcoxilo Ci-Cs; R es
    y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre compuestos de Fórmula (IIa-1) y Fórmula (IIb-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde R1, R2, R3 y X1 son como se define en la reivindicación 1. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre (a) compuestos de Fórmula (IVa-1) y Fórmula (IVb-1):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la Tabla 1, Tabla 1
    4. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre compuestos de Fórmula (Va-1) y Fórmula (Vb-1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la Tabla 3, Tabla 3
    5. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre (a) compuestos de Fórmula (VIa-1) y Fórmula (VIb-1)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R1 y R2 se indican para cada compuesto en la Tabla 5, Tabla 5
    6. Un compuesto seleccionado entre los compuestos expuestos a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    7. El compuesto de la reivindicación 6, que tiene la estructura
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El compuesto de la reivindicación 6, que tiene la estructura
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la reivindicación 6, que tiene la estructura
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por ASK-1 seleccionada del grupo que consiste en un trastorno autoinmunitario, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad renal crónica, una enfermedad renal, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica, o una enfermedad hepática aguda o crónica. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde la enfermedad mediada por ASK-1 es (a) una enfermedad hepática crónica seleccionada del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria (CBP), xantomatosis cerebrotendinosa (XCT), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a la nutrición parenteral (CANP), sobrecrecimiento bacteriano o septicemia asociada a la colestasis, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad de injerto contra hospedador asociada a trasplante hepático, regeneración hepática por trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiasis, enfermedad hepática granulomatosa, malignidad intra o extrahepática, síndrome de Sjogren, Sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher, hemocromatosis y deficiencia de alfa 1 -antitripsina; (b) una enfermedad renal seleccionada del grupo que consiste en nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal segmentaria (GEFS), nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía crónica por trasplante, nefritis intersticial crónica, fibrosis renal o enfermedad renal poliquística; (c) una enfermedad cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en aterosclerosis, arteriosclerosis, isquemia/reperfusión en accidente cerebrovascular, hipertrofia cardiaca, enfermedades respiratorias, ataques cardiacos, isquemia miocárdica; (d) una enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste en resistencia a insulina, diabetes Tipo I y Tipo II y obesidad; o (e) una enfermedad renal crónica seleccionada del grupo que consiste en enfermedad renal poliquística, pielonefritis, fibrosis renal y glomerulonefritis. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutrocitopenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren, isquemia/reperfusión en accidente cerebrovascular, ataques cardiacos, isquemia miocárdica, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, isquemia hepática, insuficiencia cardiaca congestiva, respuestas inmunitarias patológicas tales como las provocadas por la activación de linfocitos T, agregación plaquetaria inducida por trombina, osteoporosis, osteoartritis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), epilepsia, convulsiones, enfermedad de Huntington, enfermedades de poliglutamina, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, isquemia cerebral y enfermedad neurodegenerativa.
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