ES2971165T3 - Composición nutricional y preparado para lactantes para estimular la mielinización de novo - Google Patents

Composición nutricional y preparado para lactantes para estimular la mielinización de novo Download PDF

Info

Publication number
ES2971165T3
ES2971165T3 ES16809081T ES16809081T ES2971165T3 ES 2971165 T3 ES2971165 T3 ES 2971165T3 ES 16809081 T ES16809081 T ES 16809081T ES 16809081 T ES16809081 T ES 16809081T ES 2971165 T3 ES2971165 T3 ES 2971165T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
brain
potential
cells
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16809081T
Other languages
English (en)
Inventor
Nora Schneider
Jonas Hauser
Sean Deoni
Tamas Bartfai
Jonathan O'regan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Societe des Produits Nestle SA
Nestle SA
Original Assignee
Societe des Produits Nestle SA
Nestle SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59055879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2971165(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Societe des Produits Nestle SA, Nestle SA filed Critical Societe des Produits Nestle SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2971165T3 publication Critical patent/ES2971165T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A24—TOBACCO; CIGARS; CIGARETTES; SIMULATED SMOKING DEVICES; SMOKERS' REQUISITES
    • A24B—MANUFACTURE OR PREPARATION OF TOBACCO FOR SMOKING OR CHEWING; TOBACCO; SNUFF
    • A24B15/00—Chemical features or treatment of tobacco; Tobacco substitutes, e.g. in liquid form
    • A24B15/18—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes
    • A24B15/28—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances
    • A24B15/30—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances
    • A24B15/36—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances containing a heterocyclic ring
    • A24B15/38—Treatment of tobacco products or tobacco substitutes by chemical substances by organic substances containing a heterocyclic ring having only nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/15—Inorganic Compounds
    • A23V2250/156—Mineral combination
    • A23V2250/1564—Aluminium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/15—Inorganic Compounds
    • A23V2250/156—Mineral combination
    • A23V2250/1578—Calcium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/15—Inorganic Compounds
    • A23V2250/156—Mineral combination
    • A23V2250/1588—Copper
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/15—Inorganic Compounds
    • A23V2250/156—Mineral combination
    • A23V2250/1592—Iron
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/15—Inorganic Compounds
    • A23V2250/156—Mineral combination
    • A23V2250/161—Magnesium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/15—Inorganic Compounds
    • A23V2250/156—Mineral combination
    • A23V2250/1618—Phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/15—Inorganic Compounds
    • A23V2250/156—Mineral combination
    • A23V2250/1642—Zinc
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/18—Lipids
    • A23V2250/184—Emulsifier
    • A23V2250/1846—Phosphatidyl Choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/18—Lipids
    • A23V2250/184—Emulsifier
    • A23V2250/185—Phosphatidyl Inositol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/18—Lipids
    • A23V2250/184—Emulsifier
    • A23V2250/1852—Phosphatidyl Serine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/18—Lipids
    • A23V2250/186—Fatty acids
    • A23V2250/1862—Arachidonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/18—Lipids
    • A23V2250/186—Fatty acids
    • A23V2250/1886—Stearic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/54—Proteins
    • A23V2250/542—Animal Protein
    • A23V2250/5424—Dairy protein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/70—Vitamins
    • A23V2250/704—Vitamin B
    • A23V2250/7056—Vitamin B8 Folic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/70—Vitamins
    • A23V2250/704—Vitamin B
    • A23V2250/706—Vitamin B12

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Developmental Disabilities (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Social Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)

Abstract

Una composición nutricional sintética que comprende un fosfolípido y/o un precursor metabólico y/o metabolito del mismo para su uso para promover, apoyar u optimizar la mielinización de novo, en particular la trayectoria de mielinización de novo, y/o la estructura cerebral, y/o la conectividad cerebral, y/o potencial intelectual y/o potencial cognitivo, y/o potencial de aprendizaje y/o funcionamiento cognitivo en un sujeto, en particular un sujeto alimentado con fórmula. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición nutricional y preparado para lactantes para estimular la mielinizaciónde novo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva composición nutricional sintética.
Antecedentes de la invención
La lactancia materna está recomendada para todos los lactantes. Sin embargo, en algunos casos la lactancia materia resulta insuficiente o no resulta posible por motivos médicos. En estas situaciones, puede utilizarse un preparado para lactantes como alternativa a la leche materna. Sin embargo, algunos estudios han mostrado que los preparados para lactantes no siempre inducen efectos idénticos sobre el cuerpo a los de la leche materna.
En un estudio reciente se ha demostrado que la estructura cerebral, en particular la cantidad y/o distribución temporal y espacial de la materia mielinizada en todo el cerebro, de los lactantes de exclusivamente lactancia materna pueden diferir de los lactantes alimentados con preparados para lactantes, y que estas diferencias pueden correlacionarse con una mayor inteligencia, aprendizaje y/o funcionamiento cognitivo en los lactantes alimentados mediante lactancia materna, en particular en la vida adulta avanzada, incluso tras considerar posibles factores de confusión ("Breastfeeding and early white matter development: a cross sectional study", Deoni et al., Neurolmage 82, (2013), 77 86). Dicho estudio también demuestra claramente que existe una asociación, en particular una asociación temporal, entre la mielinizaciónde novoy, en particular, la trayectoria de la mielinizaciónde novo,y la estructura cerebral.
Anteriormente no se disponía de estudios estructurales longitudinales de cerebros de lactantes alimentados mediante lactancia materna y mediante preparados para lactantes, y las diferencias identificadas en el funcionamiento y capacidad cognitiva con frecuencia se atribuían meramente a factores tales como el nivel socioeconómico y el nivel educativo de la madre. No se consideraban ni eran medibles las posibles diferencias de estructura cerebral entre lactantes alimentados con leche materna y lactantes alimentados con preparados para lactantes de la manera que es posible actualmente, ya que la resonancia magnética (RM) del cerebro pediátrico se ha convertido en práctica común; ver Deoni et al.
El documento n.° US 2012/171178 A1 describe el uso de por lo menos 20 mg/100 mg (=200 mg/kg) de esfingomielina en una composición nutricional para niños de 3 a 5 años de edad. El documento n.° US 2014/199265 A1 da a conocer una composición nutricional para sujetos pediátricos que comprende esfingomielina. El documento n.° US 2015/079225 A1 da a conocer que la leche materna contiene una cantidad de entre 4 y 9 mg/100 g de esfingomielina. El documento n.° WO 2015/086178 A1 da a conocer un preparado para lactantes que comprende esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y fosfatidilserina para estimular el establecimiento saludable de las funciones cognitivas.
Por otra parte, el documento n.° US 2011/294757 A1 da a conocer un método para la mejora del desarrollo de lactantes y/o niños, que comprende administrar una preparación de lípidos que comprende fosfolípidos de glicerol, tales como fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y un esfingolípido, en el que el esfingolípido es esfingomielina. El documento n.° WO 2008/005033 A1 da a conocer un preparado para lactantes que comprende por lo menos 150 mg/l de fosfolípidos, en donde por lo menos 20 % en peso de los fosfolípidos son esfingomielina, y que contiene fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol y fosfatidilserina para acelerar el desarrollo cerebral.
KYOICHI OSHIDA ET AL: "Effects of Dietary Sphingomyelin on Central Nervous System Myelination in Developing Rats", PEDIATRIC RESEARCH, vol. 53, n.° 4, 1 de abril de 2003 (2003-04-01), páginas 589 a 593 da a conocer la importancia de la esfingomielina en la dieta para la mielinización del sistema nervioso central.
La importancia de la estructura cerebral para el funcionamiento cognitivo y la inteligencia está bien documentada. Por sí misma, la mielina en el cerebro proporciona una capa aislante a lo largo de las neuronas que permite una conducción mucho más rápida de los impulsos nerviosos. Sin embargo, es la cerebral, en particular, la cantidad y/o distribución espacial de la mielina en todo el cerebro, lo que afecta a la conectividad cerebral, p. ej., mediante qué ruta y la velocidad y eficiencia con la que los mensajes en forma de impulsos neurales se comunican dentro del cerebro y, en particular, entre diferentes regiones cerebrales. Esta comunicación intercerebral puede desempeñar un papel en el funcionamiento cognitivo y el aprendizaje, y podría afectar, o incluso podría servir para limitar fisiológicamente el potencial intelectual, cognitivo y/o de aprendizaje y para regular el funcionamiento cognitivo.
De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de encontrar maneras de estimular, soportar u optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de la mielinizaciónde novoy/o de la cerebral, en particular la cantidad y/o distribución espacial de la materia mielinizada en todo el cerebro, y/o la conectividad cerebral en un sujeto, en particular un sujeto alimentado con preparado.
Además, existe la necesidad de encontrar maneras de optimizar el potencial intelectual y/o el potencial cognitivo y/o el potencial de aprendizaje y/o el funcionamiento cognitivo en un sujeto, en particular un sujeto alimentado con preparado.
Inesperadamente, los inventores ahora han encontrado que una composición tal como se define en las reivindicaciones adjuntas puede estimular, soportar u optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de la mielinizaciónde novo,y/o la cerebral, en particular, la cantidad y/o distribución espacial de la materia mielinizada en todo el cerebro, en un sujeto, en particular en un sujeto alimentado con preparado.
Más particularmente, los inventores ahora han encontrado que una composición tal como se define en las reivindicaciones adjuntas puede estimular, soportar u optimizar la mielinizaciónde novo, en particular la trayectoria de la mielinizaciónde novo, y/o la cerebral, en particular, la cantidad y/o distribución espacial de la materia mielinizada en todo el cerebro, en un sujeto alimentado con preparado para lactantes, y puede llevar a que uno o más de lo anteriormente indicado sea más acorde o similar a lo observado en un sujeto bajo lactancia materna, más particularmente un sujeto alimentado exclusivamente con leche materna.
Este resultado se origina en el análisis nutricional de los resultados de un estudio longitudinal cognitivo y de imágenes cerebrales en el que se exploró y comparó la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de la mielinizaciónde novoy/o las estructuras cerebrales, en particular la cantidad y distribución espacial de la materia mielinizada en todo el cerebro, en particular determinada por la mielinizaciónde novoy la trayectoria de la mielinizaciónde novo,de sujetos en lactancia materna y alimentados con preparado para lactantes. En los ejemplos incluidos en la presente memoria se proporcionan detalles adicionales del presente estudio y los resultados.
Sumario de la invención
La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas y en mayor detalle en la descripción detallada incluida en la presente memoria.
La presente invención comprende una composición nutricional sintética tal como se define en las reivindicaciones, que puede utilizarse para estimular, soportar u optimizar uno o más de los siguientes:
mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,
Estructura cerebral, en particular la cantidad y distribución espacial de la materia mielinizada en todo el cerebro, y/o en zonas cerebrales específicas,
conectividad cerebral,
potencial intelectual,
potencial cognitivo,
potencial de aprendizaje,
funcionamiento cognitivo,
en un sujeto, en particular un sujeto alimentado con preparado. Dicho sujeto puede ser un bebé o niño humano.
Dicha composición nutricional sintética es una composición seleccionada del grupo que consiste en un preparado para lactantes, una leche de continuación, una composición infantil destinada a la adición o dilución con leche materna humana, y un producto alimentario destinado al consumo por un bebé y/o niño solo o en combinación con leche materna humana.
Dicha composición puede optimizar la trayectoria de la mielinizaciónde novoen un sujeto, en particular un sujeto alimentado con preparado, y puede aproximarla, en cualquier cantidad, a la trayectoria de mielinizaciónde novomedia observada en sujetos en lactancia materna, en particular sujetos exclusivamente alimentados con leche materna, en el cerebro globalmente y/o en una o más zonas cerebrales.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1: muestra las trayectorias de mielinización cerebral (toda la materia blanca) media en bebés y niños pequeños en lactancia materna frente a alimentados con dos preparados comerciales que comprenden niveles diferentes de esfingomielina.
Fig. 1a: muestra las trayectorias de mielinización regional media en bebés y niños pequeños en lactancia materna frente a alimentados con dos preparados comerciales que comprenden niveles diferentes de esfingomielina. Fig. 1b: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a la esfingomielina.
Fig. 2a: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a fosfatidilinositol.
Fig. 2b: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a fosfatidilcolina.
Fig. 2c: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a ácido fólico.
Fig. 2d: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a vitamina B12.
Fig. 2e: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a hierro.
Fig. 2f: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a zinc.
Fig. 2g: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a calcio.
Fig. 2h: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a fósforo.
Fig. 2h: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a magnesio.
Fig. 2j: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a ácido docosahexaenoico.
Fig. 2k: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a ácido araquidónico.
Fig. 2l: imagen cerebral que muestra las zonas cerebrales mielinizadas asociadas a colina.
Figura 3: muestra el efecto del ácido nervónico sobre la densidad de células neuronales y la densidad celular de astrocitos.
Figura 4: muestra el efecto del ácido esteárico sobre la densidad de células neuronales y la densidad celular de astrocitos.
Figura 5: muestra el efecto del ácido octanoico sobre la densidad de células neuronales y la densidad celular de astrocitos.
Figura 6: muestra el efecto de la esfingomielina sobre el número de neuroesferas y la proliferación neuronal. Figura 7: muestra la abundancia relativa de las especies de EM principales en ingredientes, preparado para lactantes, leche de vaca y leche humana. (Las barras de error representan la desviación estándar con n=3). Figura 8: muestra la abundancia relativa de FA en la fracción de EM en ingredientes, preparado para lactantes, leche de vaca y leche humana. (Las barras de error representan la desviación estándar con n=3).
Figura 9: trayectorias de mielinización durante 5 años de edad en diferentes regiones cerebrales en niños alimentados con fórmula n.° 3 (verde) o n.° 6 (azul).
Figura 10: trayectorias de mielinización durante 5 años de edad en diferentes regiones cerebrales en niños alimentados con preparado n.° 6 (azul) o leche materna (alimentados con leche materna durante un mínimo de 90 días) (violeta).
Figura 11: trayectorias de mielinización durante 5 años de edad en diferentes zonas cerebrales en niños alimentados con preparado n.° 3 (verde) o leche materna (alimentados con leche materna durante un mínimo de 90 días) (violeta).
Figura 12: muestra el impacto de DHA sobre MBP, NF y/o MBP/NF el día 18 y/o el día 30.
Figura 13: muestra el impacto del ácido esteárico sobre A2B5, MBP, MAG, NF, MBP/NF y/o MAG/NF los días 14, 18 y/o 30.
Figura 14: muestra el impacto de la vitamina B12 sobre A2B5, NF, MBP/NF y/o MAG los días 12, 18 y/o 30. Figura 15: muestra el impacto del ácido fólico sobre A2B5, NF, MAG, MAG/NF y/o MBP/NF los días 12, 18 y/o 30. Figura 16: muestra el impacto de colina sobre A2B5, MAG y/o MBP los días 12, 18 o 30.
Figura 17: muestra el impacto del hierro sobre A2B5, MBP, MAG, NF y/o MAG/NF los días 12, 18 y/o 30.
Figura 18: muestra el impacto del zinc sobre MBP, NF y/o MBP/NF los días 12, 18 y/o 30.
Figura 19: muestra el impacto del fósforo sobre MAG, Nf y/o MAG/NF los días 12, 18 y/o 30.
Figura 20: muestra el impacto del magnesio sobre A2B5, MBP, NF, MAG, NF, MBP/NF y/o MAG/NF los días 22, 18 y/o 30.
Figura 21: muestra el impacto del cobre sobre A2BF, MAG y/o MAG/NF el día 12 y/o el día 18.
Figura 22: muestra el impacto de la fosfatidilcolina sobre A2B5 el día 12 y sobre MAG el día 18.
Figura 23: muestra el impacto del fosfatidilinositol sobre A2B5, MBP, MAG, NF, MAG/NF los días 12, 18 y/o 30. Figura 24: muestra el impacto de la fosfatidilserina sobre A2B5, NF y/o MAG/NF el día 12 y/o el día 18.
Figura 25: muestra el impacto de la esfingomielina sobre A2B5, MAG y/o MBP los días 12, 18 y/o 30.
Figura 26: muestra el impacto de la ceramida sobre A2B5 el día 12 y sobre MAG el día 18.
Figura 27: Muestra el impacto de la galactoceramida sobre A2B5, MBP, NF y/o MBP/NF el día 12 y/o el día 30. Figura 28: muestra el impacto de la glucoceramida sobre A2B5 el día 12 y NF los días 12 y 18.
Figura 29: muestra el impacto de la D-eritroceramida sobre A2B5 el día 12 y sobre MAG el día 18.
Figura 30: muestra el impacto de la ceramida-1-fosfato sobre A2B5 el día 12 y sobre NF y MAG el día 18.
Figura 31: muestra el impacto del monosialogangliósido-3 (GM3) sobre A2B5, MBP, MAG y/o MBP/NF los días 12, 18 y/o 30.
Figura 32: muestra el impacto de los disialogangliósidos 3 (GD3) sobre A2B5, MBP, NF y/o MAG los días 12, 18 y/o 30.
Figura 33: muestra el perfil de ácidos grasos de fosfatidilinositol (PI), fosfatidilcolina, fosfatidilo (PC), fosfatidilserina (PS) y esfingomielina utilizados en el Ejemplo 7.
Figura 34: muestra el impacto de la vitamina B12 sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetalII.
Figura 35: muestra el impacto de ARA sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetalII.
Figura 36: muestra el impacto del ácido esteárico sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetalII.
Figura 37: muestra el impacto del zinc sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 38: muestra el impacto del fosfatidilinositol sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP.
Figura 39: muestra el impacto del GD3 sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 40: muestra el impacto de DHA sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 41: muestra el impacto del ácido nervónico sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 42: muestra el impacto del hierro sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 43: muestra el impacto de la fosfatidilcolina sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 44: muestra el impacto de la fosfatidilserina sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 45: muestra el impacto del ácido fólico sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 46: muestra el impacto de la colina sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 47: muestra el impacto de las ceramidas sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 48: muestra el impacto de la galactoceramida sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 49: muestra el impacto de la glucoceramida sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 50: muestra el impacto del fosfato de ceramida sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 51: muestra el impacto de la D-eritroceramida sobre la expresión de ARNm de MAG y MBP y sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 52: muestra el impacto de la esfingomielina sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Figura 53: muestra el impacto de GM3 sobre la coexpresión de MBP y BetaIII.
Descripción detallada
En un aspecto de la presente invención se proporciona una composición sintética según se define en las reivindicaciones; dicha composición puede ser para el uso en la estimulación u optimización de la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la cerebral, y/o la conectividad cerebral, y/o el potencial intelectual y/o el potencial cognitivo y/o el potencial de aprendizaje y/o el funcionamiento cognitivo, en un sujeto, en particular en un sujeto alimentado con preparado.
Mediante la estimulación, soporte y/u optimización de la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de la mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral y/o la conectividad cerebral y/o el potencial intelectual y/o el potencial cognitivo y/o el potencial de aprendizaje y/o el funcionamiento cognitivo en un sujeto, en particular en un sujeto alimentado con preparado, la composición de la presente invención puede prevenir, reducir el riesgo y/o mitigar una mielinizaciónde novosubóptima, en particular una trayectoria de mielinizaciónde novosubóptima, y/o una cerebral subóptima, y/o conectividad cerebral subóptima y/o un potencial intelectual subóptimo y/o un potencial cognitivo subóptimo y/o un potencial de aprendizaje subóptimo y/o un funcionamiento cognitivo subóptimo en dicho sujeto. Lo anterior puede ser no terapéutico o terapéutico.
El término «estimular» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un factor o a varios factores que causan la ocurrencia de un determinado proceso.
El término «soportar» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un factor o a varios factores que sostienen un proceso determinado una vez ha empezado a ocurrir.
El término «sujeto» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un mamífero, en particular un gato, perro o ser humano, más particularmente, el término se refiere a un ser humano, todavía más particularmente a un lactante o niño humano y todavía más particularmente, a un lactante o niño humano alimentado con preparado para lactantes y/o leche de continuación.
El término «lactante» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un lactante humano de hasta 12 meses de edad e incluye lactantes nacidos prematuramente y muy prematuramente, lactantes con bajo peso al nacer, es decir, un neonato con un peso corporal inferior a 2500 g, ya sea debido a un nacimiento prematuro o por un crecimiento fetal restringido, y lactantes nacidos con pequeño tamaño para la edad gestacional (p Eg ), es decir, bebés con pesos al nacer inferiores al percentil 10 para bebés de la misma edad gestacional.
El término «niño» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un ser humano de entre 1 y 18 años de edad, más específicamente un ser humano de entre 1 y 10 años de edad, todavía más específicamente un ser humano de entre 1 y 5 años de edad, y todavía más específicamente un ser humano de entre 1 y 2 años de edad.
La expresión «lactante o niño alimentado con preparado» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un lactante o niño alimentado con preparado para lactantes y/o leche de continuación.
La expresión «sujeto alimentado con leche materna» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un mamífero, en particular un gato, perro o ser humano, más particularmente, la expresión se refiere a un ser humano, todavía más particularmente a un lactante o niño humano y todavía más particularmente, a un lactante o niño humano alimentado con leche materna, en particular de una madre con un buen estado nutricional.
La expresión «mielinizaciónde novo»tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la mielinización del desarrollo y, en particular, el proceso por el que los axones desnudos en el cerebro de un sujeto resultan mielinizados durante el crecimiento y desarrollo. Es un proceso que se inicia, en particular en zonas cerebrales específicas, en el útero y que continúa postnatalmente, y que es más prolífico en los primeros 5 años de la vida del sujeto humano, en particular en los primeros 2 o 3 años de la vida de un ser humano, más particularmente el primer año de la vida humana.
La expresión «trayectoria de mielinizaciónde novo» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la extensión de la mielinizaciónde novo,o la acumulación de nueva mielina (según se mide, por ejemplo, mediante la fracción de agua de la mielina) en función del tiempo, y en particular durante la infancia y la niñez, en particular la primera infancia, y más particularmente durante los primeros 5 años de la vida del sujeto humano, más particularmente los primeros 2 o 3 años de la vida humana, todavía más particularmente el primer año o los primeros 6 meses de la vida humana, cuando el preparado para lactantes podría ser la única forma de nutrición de algunos lactantes.
La expresión «cerebral» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la estructura de las materias gris y blanca dentro del cerebro y en regiones cerebrales específicas, y en particular, a la materia blanca mielinizada dentro del cerebro y en zonas cerebrales específicas según determina la mielinizaciónde novoy, en particular, la trayectoria de mielinizaciónde novo,es decir, por la deposición estructuralde novode la mielina. Más particularmente, la expresión se refiere a la cantidad y/o distribución espacial de la materia mielinizada en todo el cerebro, y/o en zonas cerebrales específicas, y todavía más particularmente, a la cantidad y/o distribución espacial temporal de materia mielinizada en todo el cerebro o en zonas cerebrales específicas.
La expresión «potencial intelectual» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la posible aptitud o capacidad intelectual alcanzable por un sujeto según determinen factores fisiológicos. En particular, el potencial intelectual puede referirse a la inteligencia fluida.
La expresión «inteligencia fluida» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al potencial neurológico de un sujeto y/o a las capacidades de resolución de problemas nuevos o abstractos de un sujeto según determinan factores fisiológicos. Lo anterior es diferente de la inteligencia cristalizada, que está determinada por lo menos en parte por el conocimiento aprendido o aculturado.
La expresión «potencial cognitivo» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la posible aptitud o capacidad cognitiva y/o mental posiblemente alcanzable por un sujeto según determinan factores fisiológicos. En particular, la expresión puede referirse a uno o más de: potencial de procesamiento de información, potencial de percepción, potencial de atención, potencial de pensamiento, potencial de razonamiento, potencial de comprensión y recuerdo, potencial psicomotor, incluyendo potencial motor grueso y motor fino, potencial visual, incluyendo el potencial de recepción visual, potencial auditivo, potencial de lenguaje, incluyendo el potencial de lenguaje expresivo y receptivo, potencial de memoria y recuerdo, potencial de concentración, potencial de función ejecutiva, incluyendo la resolución de problemas, la toma de decisiones y el potencial de inhibición.
La expresión «potencial de aprendizaje» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la posible aptitud o capacidad que posee un sujeto de aprender, p. ej., la facilidad y/o rapidez con la que un sujeto podría adquirir conocimientos o habilidades mediante experiencia, estudio o enseñanza, según determinan factores fisiológicos. Además de la posible capacidad de un sujeto de adaptarse en respuesta a factores medioambientales, según determinan factores fisiológicos.
El término «aprendizaje» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la adquisición de conocimiento o habilidades mediante experiencia, estudio o enseñanza.
El término «cognición» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a los procesos intelectuales por los que un individuo toma conciencia, percibe o comprende ideas; de esta manera, es la capacidad de pensar y entender. La cognición incluye todos los aspectos del procesamiento de información, percepción, atención, pensamiento, razonamiento, comprensión y memoria, así como funciones psicomotoras, lingüísticas, de memoria, concentración y ejecutivas, y las capacidades de resolución de problemas.
El término «optimiza» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una mejora o potenciación.
Debido a que la leche materna humana es el estándar de oro en materia de nutrición infantil, la trayectoria de mielinizaciónde novomedida u observada en sujetos alimentados con leche materna, más particularmente, alimentados exclusivamente con leche materna, en particular de madres bien nutridas o con buen estado nutricional, puede considerarse óptima. Por lo tanto, una composición del a invención puede considerarse que optimiza la trayectoria de mielinización de un sujeto si consigue que la trayectoria de mielinizaciónde novode un sujeto, en particular de un sujeto alimentado con preparado, sea más acorde o similar a la observada en un sujeto bajo lactancia materna, más particularmente un sujeto alimentado exclusivamente con leche materna, en particular de una madre bien nutrida o con buen estado nutricional.
La trayectoria de mielinizaciónde novode un sujeto puede considerarse que está más acorde o es más similar a la medida u observada en un sujeto alimentado con leche materna, más particularmente alimentado exclusivamente con leche materna, en particular de una madre bien nutrida o con buen estado nutricional, si la distancia entre cualesquiera puntos de medición equivalentes/iguales en la trayectoria del sujeto y la trayectoria de dicho sujeto alimentado con leche materna es de hasta 50 %, en particular de hasta 25 %, más particularmente de hasta 20 %. Entre los ejemplos no limitativos dentro del intervalo de hasta 50% seincluyen 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5%y 0,01 %. En particular, las trayectorias se considerarán bioequivalentes.
La trayectoria de mielinización puede medirse en cualquier combinación de puntos temporales. En particular, los puntos temporales se encuentran dentro de los primeros 5 años de la vida humana, más particularmente los primeros 2 o 3 años de la vida humana, todavía más particularmente en el primer año o en los primeros 6 meses de la vida humana.
La trayectoria de mielinizaciónde novopuede determinarse mediante la medición de cualquier marcador de mielinización repetidamente durante el tiempo en un sujeto. En particular, la trayectoria de mielinizaciónde novopuede medirse mediante la medición de la fracción acuosa asociada en la mielina (fracción de agua de la mielina) y/o el conjunto de agua asociada a la mielina (conjunto de agua de mielina) en un sujeto en diferentes puntos temporales, en particular en diferentes puntos temporales durante los primeros 5 años de la vida de un sujeto humano, más particularmente los primeros 2 o 3 años de la vida de un ser humano, todavía más particularmente el primer año o primeros 6 meses de la vida de un ser humano. La fracción de agua asociada a mielina y/o el conjunto de agua asociada a mielina en un sujeto puede medirse utilizando una técnica de obtención de imágenes de resonancia magnética (IRM) de relajación multicomponente (RMC) y, en particular, utilizando la técnica mcDESPOT (Deoni et al., 2008). En particular, la trayectoria de mielinizaciónde novopuede determinarse mediante medición repetida del conjunto de agua asociado a la mielina utilizando la técnica mcDESPOT durante el tiempo (Magn.Reson.Med.2008 60:1372-1387).
Una composición dela invención puede considerarse que optimiza el funcionamiento cognitivo y/o inteligencia de un sujeto si consigue que una o más puntuaciones de un sujeto, en particular de un sujeto alimentado con preparado, en una prueba cognitiva estandarizada, incluyendo un test de inteligencia, una prueba de rendimiento escolar y/o una prueba de neurodesarrollo, por ejemplo en las escalas Mullen de aprendizaje temprano, estén acorde o sean más similares a las medidas u observadas en un sujeto alimentado con leche materna, más particularmente alimentado exclusivamente con leche materna, en particular de una madre bien nutrida o con buen estado nutricional. El funcionamiento cognitivo y del desarrollo neuronal de un sujeto puede considerarse que es acorde o más similar al medido en dicho sujeto con alimentación materna si la diferencia entre una o más puntuaciones de la prueba de desarrollo neuronal estandarizada de dicho sujeto, por ejemplo las puntuaciones de la prueba T de Mullen, y las de dicho sujeto con alimentación materna es inferior a una desviación estándar, más particularmente inferior a media desviación estándar de una puntuación de test estandarizado, por ejemplo inferior a 10 puntos, más particularmente inferior a 5 puntos para la puntuación T de Mullen, en particular inferior a 2 puntos. Dichas puntuaciones de prueba estandarizada de desarrollo neuronal, por ejemplo, las puntuaciones T de Mullen, se miden en el mismo punto temporal en dicho sujeto y en dicho sujeto con alimentación materna.
Dicha puntuación de Mullen puede medirse en cualquier punto temporal apropiado y en particular dentro de los primeros 5 años, de los 3 años de la vida de un ser humano, más particularmente en los primeros 2 años de la vida de un ser humano, todavía más particularmente en el primer año o primeros 6 meses de la vida de un ser humano.
En la estimulación, soporte u optimización del potencial cognitivo, potencial de aprendizaje y/o potencial intelectual, las composiciones de la invención pueden presentar un efecto a corto plazo o a largo plazo sobre el funcionamiento cognitivo, incluyendo el desarrollo de funciones cognitivas y/o el aprendizaje, y sobre la prevención o minimización de cualesquiera déficits, deterioros o retrasos neurocognitivos.
Dicho efecto a corto plazo podría ser evidente solo en días, semanas o meses.
Dicho efecto a largo plazo podría ser evidente solo en años, p. ej., en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 años.
Una composición según se define en las reivindicaciones adjuntas puede resultar particularmente eficaz en el soporte, estimulación u optimización de la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura encefálica, en una o más de las zonas encefálicas siguientes: cerebelo, córtex visual, cuerpo calloso, cápsula interna, lóbulo frontal, lóbulo parietal, lóbulo temporal, córtex motor y córtex frontal. Dichas zonas encefálicas están asociadas a uno o más de los siguientes: visión, función motora (incluyendo la coordinación y ejecución de movimientos), interacción hemisférica, función lingüística, función auditiva (incluyendo la escucha y la atención), la memoria de trabajo, el funcionamiento ejecutivo, incluyendo la resolución de problemas, el procesamiento social y la interacción de comportamiento, el razonamiento espacial y el lenguaje. Por consiguiente, una composición que comprende un fosfolípido, un precursor metabólico o metabolito del mismo, puede resultar particularmente eficaz en la estimulación, soporte u optimización de uno o más de potencial de visión, potencial auditivo (incluyendo la escucha y la atención), la función motora (incluyendo la coordinación y la ejecución) y el potencial psicomotor, el potencial de funcionamiento ejecutivo, incluyendo el potencial de resolución de problemas, el potencial de procesamiento social e interacción de comportamiento, el potencial de razonamiento espacial, el potencial de memoria de trabajo, el potencial de funcionamiento socioemocional y/o el potencial lingüístico.
En la presente exposición, el potencial cognitivo se selecciona del grupo que consiste en potencial de visión, potencial auditivo (incluyendo la escucha y la atención), la función motora (incluyendo la coordinación y la ejecución) y el potencial psicomotor, el potencial de funcionamiento ejecutivo, incluyendo el potencial de resolución de problemas, el potencial de procesamiento social e interacción de comportamiento, el potencial de razonamiento espacial, el potencial de memoria de trabajo, el potencial de funcionamiento socioemocional y/o el potencial lingüístico.
En la estimulación, soporte u optimización del potencial de visión, función motora y potencial psicomotor, y/o potencial de funcionamiento ejecutivo, incluyendo el potencial de resolución de problemas, potencial de procesamiento social, potencial de interacción de comportamiento y/o potencial lingüístico. Las composiciones dadas a conocer en la presente memoria pueden presentar un efecto a corto o largo plazo sobre la visión, función motora ((incluyendo la coordinación y la ejecución del movimiento) y la función psicomotora, y/o el funcionamiento ejecutivo, incluyendo la resolución de problemas, el procesamiento social, la interacción de comportamiento, y/o la función lingüística y auditiva (incluyendo la escucha y la atención). Dicho efecto a largo plazo podría ser evidente solo en días, semanas, meses o años, p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60. 70, 80 o 90 años.
El término «fosfolípido» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier fosfolípido y, en particular, a un compuesto de fórmula (I):
R3
R2— - X ----CH O
H2C----- O------- p ------O— R4
R1
( I)
en la que:
R1 es O,
X es NH o O,
R2 es un grupo acilo C<2>-C<44>lineal o ramificado, saturado o insaturado,
R3 es un sustituyente de fórmula (II) o de fórmula (III):
R5— o ------<c h>2
OH
R6-----CH
( t i l )
en la que R5 es un grupo acilo C2-C44 lineal o ramificado, saturado o insaturado, y R6 es un grupo alquilo o alquenilo C<2>-C<44>, y
R4 se selecciona de un grupo alquilo o alquenilo cíclico C<5>o C6 sustituido o no sustituido, o -(CH<2>V R<7>, en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 4, en particular entre 1 y 2, y R7 es -N(CH<3>)<3>+, NH<3>+, o un sustituyente de fórmula (IV), y
en particular, R4 es un grupo de alquilo cíclico, alquilo o alquenilo C6 sustituido con uno o más grupos hidroxi, más particularmente R4 se deriva de inositol (C6Hi2O6), y todavía más particularmente, mioinositol, p. ej., R4 es:
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «acídico» se refiere a un grupo que no es cíclico, es decir, que no contiene una cadena cerrada de átomos.
Entre los ejemplos no limitativos de fosfolípidos se incluyen fosfatidilinositol, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina y fosfatidilcolina.
En la presente exposición, que no es parte de la presente invención, el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina y/o combinaciones de los mismos.
El fosfatidilinositol es un compuesto de fórmula (V):
en la que R8 es un grupo de alquilo acíclico, o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado, y R9 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado.
Más particularmente, R8y R9 son, independientemente uno de otro, grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C i3 a C45 ramificados o no ramificados que, junto con sus grupos de carbonilo contiguos, corresponden a residuos de ácido graso C14 a C44 saturados o insaturados, y todavía más particularmente R8y R9 son, independientemente uno de otro, grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C13 a C23 ramificados o no ramificados que, junto con sus grupos carbonilo contiguos, corresponden a residuos de ácido graso C14 a C24 saturados o insaturados.
Más particularmente, R8 y R9 son grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico ramificados o no ramificados que, junto con sus grupos de carbonilo contiguos, son residuos de ácido graso C<14>a C<24>saturados o insaturados, en donde los ácidos grasos a partir de los que se originan los residuos de ácido graso se seleccionan del grupo que consiste en C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C20:3, C20:4, C21:0, C22:0, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 y C24:1n-9. Todavía más particularmente, C18:0, C18:1n-9, C18:2, C20:3 y C20:4.
Tal como apreciará el experto en la materia: El término fosfatidilserina tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a fosfatidil-L-serina.
La fosfatidilserina es un compuesto de fórmula (VI):
en la que R10 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado, y R11 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado.
Más particularmente, R10 y R11 son, independientemente uno de otro, grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C13 a C43 ramificados o no ramificados, que junto con sus grupos de carbonilo contiguos corresponden a residuos de ácido graso C14 a C44 saturados o insaturados, y todavía más particularmente, R10 y R11 son, independientemente uno de otro, grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C13 a C23 ramificados o no ramificados que, junto con sus grupos de carbonilo contiguos corresponden a residuos de ácido graso C14 a C24 saturados o insaturados.
Más particularmente, R10y R<11>son grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<13>a C<23>ramificados o no ramificados que, junto con sus grupos de carbonilo contiguos, son residuos de ácido graso C<14>a C<24>saturados o insaturados, en donde los ácidos grasos a partir de los que se originan los residuos de ácido graso se seleccionan del grupo que consiste en C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C20:3, C20:4, C21:0, C22:0, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 y C24:1n-9. Todavía más particularmente, C18:0, C18:1n-9, C20:4 y C22:6.
La fosfatidiletanolamina es un compuesto de fórmula (VII):
en la que R<12>es un grupo de alquilo acíclico, o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado, y R<13>es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado.
Más particularmente, R<12>y R<13>son, independientemente uno de otro, grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C i<3>a C<43>ramificados o no ramificados que, junto con sus grupos de carbonilo contiguos, corresponden a residuos de ácido graso C<14>a C<44>saturados o insaturados, y todavía más particularmente R<12>y R<13>son, independientemente uno de otro, grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<13>a C<23>ramificados o no ramificados que, junto con sus grupos carbonilo contiguos, corresponden a residuos de ácido graso C<14>a C<24>saturados o insaturados.
El término «esfingomielina» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una molécula de lípido, o mezcla de moléculas de lípido, en donde una esfingosina o un esqueleto de esfinganina se esterifica con un residuo ácido graso en el grupo amino (-NH2) mediante un enlace amida y en donde el grupo hidroxilo en la posición 1 del esqueleto de esfingosina se une a una fracción fosforilcolina.
En una esfingomielina particular es un compuesto de fórmula (VIII) o una mezcla de compuestos de fórmula (VIII):
en donde:
R<14>es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<2>a C<43>ramificado o no ramificado,
R<15>es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<2>a C<43>ramificado o no ramificado.
Más particularmente, R<14>es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<13>a C<43>ramificado o no ramificado, que junto con el grupo de carbonilo contiguo corresponden a un residuo de ácido graso C<14>a C<44>saturado o insaturado. Entre los ejemplos no limitativos de ácidos grasos C<14>a C<44>saturados o insaturados a partir de los que puede originarse el residuo ácido graso se incluyen C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C21:0, C22:0, C23:0, C24:1, C25:0, C28:1, C30:2, C30:1, C30:0, C32:3, C32:2, C32:1, C32:0, C33:1, C34:3, C34:2, C34:1, C34:0, C35:2, C35:0, C36:4, C36:3, C36:2, C36:1, C36:0, C37:1, C37:0, C38:4, C38:3, C38:1, C38:0, C39:1, C39:0, C40:2, C40:1, C40:0, C41:2, C41:1, C41:0, C42:47, C42:3, C42:2, C42:1, C42:0, C44:3 y C44:1.
Todavía más particularmente, R14 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<13>a C<23>ramificado o no ramificado que, junto con el grupo carbonilo contiguo corresponde a un residuo de ácido graso C14 a C24 saturado o insaturado, en donde el ácido graso a partir del que se origina el residuo ácido graso se selecciona del grupo que consiste en C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C21:0, C22:0, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 y C24:1n-9, Todavía más particularmente, la esfingomielina es una mezcla de compuestos de fórmula (VIII) en la que la mezcla es tal que el número total de residuos ácido graso (R14 junto con el grupo carbonilo contiguo) comprendidos en la mezcla son predominantemente ácidos grasos saturados y los menos predominantes son ácidos grasos insaturados. Más particularmente, la mezcla es tal que el 80 % a 96 % de dichos residuos ácido graso en la mezcla son ácidos grasos saturados, en particular ácidos grasos saturados C14, C15, C16, C18, C20, C22, C23, C24, más particularmente, ácidos grasos saturados C<16>, C<18>, C<20>, C<22>y C<24>.
La fosfatidilcolina es un compuesto de fórmula (IX):
en la que R16 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado y R17 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<2>a C<43>ramificado o no ramificado.
Más particularmente, R16 y R17 son, independientemente uno de otro, grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C13 a C43 ramificados o no ramificados, que, junto con sus grupos de carbonilo contiguos, corresponden a residuos ácido graso C14 a C44 saturados o insaturados, y todavía más particularmente, R16y R17 son, independientemente, uno de otro, grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<13>a C<23>ramificados o no ramificados, o grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico que, junto con sus grupos de alquilo contiguos corresponden a residuos ácido graso C14 a C24 saturados o insaturados.
Más particularmente, R16y R17son grupos de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C13 a C23 ramificados o no ramificados que, junto con sus grupos de carbonilo contiguos, son residuos de ácido graso C14 a C24 saturados o insaturados, en donde los ácidos grasos a partir de los que se originan los residuos ácido graso se seleccionan del grupo que consiste en C14:0, C15:0, C16:0, C16:1, C18:0, C20:0, C20:1, C20:3, C20:4, C2.1:0, C22:0, C22:6, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 y C24:1n-9. Todavía más particularmente, C14:0, C16:0, C18:0, C18:1n-9, C18:2n-6, C20:1, C20:3, C20:4 y C22:6.
La composición según la invención comprende esfingomielina en una cantidad mínima de 300 mg/kg del peso seco de la composición.
La composición puede comprender esfingomielina en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en una cantidad comprendida entre 300 mg y 1,5 g/kg o entre 400 mg y 1 g/kg. Todos los pesos son en peso seco de la composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria que no es parte de la presente invención puede comprender fosfatidilcolina en una cantidad superior a 200 mg/kg del peso seco de la composición, más particularmente comprendida entre 200 mg y 2,5 g/kg del peso seco de la composición.
En la presente exposición, la composición comprende fosfatidilcolina en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en superior a 200 mg/kg, superior a 300 mg/kg, entre 200 mg y 2,5 g/kg, entre 200 mg y 2 g/kg, en una cantidad comprendida entre 300 mg y 1,5 g/kg o entre 400 mg y 1 g/kg. Todos los pesos son en peso seco de la composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria pero que no es parte de la presente invención puede comprender fosfatidilinositol en una cantidad superior a 50 mg/kg del peso seco de la composición, más particularmente comprendida entre 200 mg y 1,5 g/kg del peso seco de la composición.
En la presente exposición, la composición comprende fosfatidilinositol en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en superior a 200 mg/kg, superior a 300 mg/kg, entre 200 mg y 2,5 g/kg, entre 200 mg y 2 g/kg, en una cantidad comprendida entre 250 mg y 800 mg/kg o entre 400 mg y 1,5 g/kg. Todos los pesos son en peso seco de la composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria pero que no es parte de la presente invención puede comprender fosfatidilserina en una cantidad superior a 50 mg/kg del peso seco de la composición, más particularmente comprendida entre 150 mg y 1,5 g/kg del peso seco de la composición.
En la presente exposición, la composición comprende fosfatidilserina en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en superior a 150, superior a 200 mg/kg, superior a 300 mg/kg, comprendida entre 200 mg y 2,5 g/kg, comprendida entre 200 mg y 2 g/kg, en una cantidad comprendida entre 250 mg y 1000 mg/kg o entre 400 mg y 1 g/kg. Todos los pesos son en peso seco de la composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria pero que no es parte de la presente invención puede comprender fosfatidiletanolamina en una cantidad superior a 150 mg/kg del peso seco de la composición, más particularmente comprendida entre 150 mg y 1,5 g/kg del peso seco de la composición.
En la presente exposición, la composición comprende fosfatidiletanolamina en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en superior a 170 mg/kg, superior a 180 mg/kg, superior a 200 mg/kg, comprendida entre 200 mg y 2,5 g/kg, comprendida entre 200 mg y 2 g/kg, en una cantidad comprendida entre 250 mg y 800 mg/kg o entre 200 mg y 1 g/kg. Todos los pesos son en peso seco de la composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria pero que no es parte de la presente invención comprende fosfolípidos, incluyendo fosfatidilinositol, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina y fosfatidilcolina, de manera que la concentración total no exceda de 15,4 g/kg.
Una proporción particularmente beneficiosa entre esfingomielina y fosfatidilcolina puede ser de entre 0,2 y 0,8, en particular de entre 0,5 y 0,7, más particularmente de entre 0,62 y 0,64, y todavía más particularmente, de 0,63.
Una proporción particularmente beneficiosa entre esfingomielina y fosfatidilserina puede ser de entre 0,03 y 0,13, en particular de entre 0,08 y 0,1, y todavía más particularmente de 0,097.
Una proporción particularmente beneficiosa entre esfingomielina y fosfatidilinositol puede ser de entre 0,07 y 0,3, en particular de entre 0,1 y 0,2, y todavía más particularmente de 0,15.
Una proporción particularmente beneficiosa entre esfingomielina y fosfatidiletanolamina puede ser de entre 0,8 y 1,2, en más particularmente de entre 0,8 y 1, y todavía más particularmente de 0,85.
Una proporción particularmente beneficiosa entre fosfatidilcolina y fosfatidilserina puede ser de entre 0,1 y 0,1, más particularmente de entre 0,1 y 0,8, y todavía más particularmente de 0,15.
Una proporción particularmente beneficiosa entre fosfatidilcolina y fosfatidilinositol puede ser de entre 0,2 y 0,4, en particular de entre 0,2 y 0,25, y todavía más particularmente de 0,24,
Una proporción particularmente beneficiosa entre fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina puede ser de entre 0,6 y 1,6, más particularmente de entre 1 y 1,5, y todavía más particularmente de 1,35,
Una proporción particularmente beneficiosa entre fosfatidilserina y fosfatidilinositol puede ser de entre 1,5 y 2, en particular de entre 1,5 y 2,8, y todavía más particularmente de 1,6,
Una proporción particularmente beneficiosa entre fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina puede ser de entre 3 y 10, más particularmente de entre 7 y 9, y todavía más particularmente de 8,8,
Una proporción particularmente beneficiosa entre fosfatidilinositol y fosfatidiletanolamina puede ser de entre 1,5 y 6, más particularmente de entre 5 y 6, y todavía más particularmente de 5,5,
Si un precursor metabólico y/o metabolito de uno o más fosfolípidos se utiliza en una composición en sustitución o en combinación con un fosfolípido, dichos compuestos pueden utilizarse en cantidades tales que el nivel de fosfolípidos administrados fisiológicamente por dicha composición sean acordes con los señalados anteriormente en la presente memoria. Se encuentra perfectamente comprendido dentro de los conocimientos del experto en la materia el determinar las cantidades apropiadas.
La expresión precursor metabólico y/o metabolito de uno o más fosfolípidos tal como se utiliza en la presente memoria no incluye colina.
Son ejemplos no limitativos de precursores metabólicos y/o metabolitos de fosfolípidos, en particular esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina y/o fosfatidiletanolamina: galactoceramidas, glucoceramidas, esfingosina, esfingosín-1-fosfato, ceramida, D-eritro-dihidroceramida y ceramida-1-fosfato y gangliósidos. Son fosfolípidos particularmente eficaces, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y/o esfingomielina, en particular esfingomielina.
En la presente exposición, pero que no es parte de la presente invención, el fosfolípido es fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, esfingomielina y/o un precursor metabólico y/o metabolito de cualquiera de los anteriormente indicados y/o combinaciones de cualquiera de los anteriores. En particular, el fosfolípido es esfingomielina, un precursor metabólico y/o metabolito de la misma.
Los precursores metabólicos y/o metabolitos de fosfolípidos particularmente eficaces, en particular de la esfingomielina, pueden ser ceramidas y gangliósidos, y la ceramida-1-fosfato y la d-eritro-dihidroceramida.
El término «ceramida» indica una molécula de lípido en la que el esqueleto de esfingosina o esfinganina se esterifica con un residuo ácido graso mediante un enlace amida. En donde se utiliza el término ceramida en la presente especificación, puede identificar una única especie de ceramida, así como una mezcla de especies de ceramida individuales.
En particular, la ceramida es un compuesto de fórmula (IXa), o una mezcla de compuestos de fórmula (IXa):
en la que,
R16a es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado,
R17a es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<2>a C<43>ramificado o no ramificado.
Más particularmente, R16a es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C13 a C43 ramificado o no ramificado, que junto con los grupos de carbonilo contiguos corresponden a un residuo de ácido graso C<14>a C<44>saturado o insaturado.
Entre los ejemplos no limitativos de ácidos grasos C<14>a C<44>saturados o insaturados se incluyen C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C21:0, C22:0, C23:0, C24:1, C25:0, C28:1, C30:2, C30:1, C30:0, C32:3, C32:2, C32:1, C32:0, C33:1, C34:3, C34:2, C34:1, C34:0, C35:2, C35:0, C36:4, C36:3, C36:2, C36:1, C35:0, C37:1, C37:0, C38:4, C38:3, C38:1, C38:0, C39:1, C39:0, C40:2, C40:1., C40:0, C41:2, C41:1, C41:0, C42:47, C42:3, C42:2, C42:1, C42:0, C44:3 y C44:1.
Todavía más particularmente, R16aes un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C i3 a C23 ramificado o no ramificado que, junto con los grupos de carbonilo contiguos, corresponden a un residuo ácido graso C14 a C24 saturado o insaturado, en donde el ácido graso a parir del que se origina el residuo ácido graso se selecciona del grupo que consiste en C14:0, C15:0, C16:0, C18:0, C20:0, C21:0, C22:0, C23:0, C24:0, C18:1n-9, C18:2n-6 y C24:1n-9, y más particularmente, el grupo que consiste en C16:0, C18:0, C20:0, C22:0 y C24:0.
Todavía más particularmente, la ceramida es una mezcla de compuestos de fórmula (IXa), en donde la mezcla es tal que el número total de residuos ácido graso (R16ajunto con el grupo de carbonilo contiguo) comprendidos en la mezcla son predominantemente ácidos grasos saturados y los menos predominantes son ácidos grasos insaturados. Más particularmente, la mezcla es tal que entre el 80 % y el 96 % de dichos residuos ácidos grasos en la mezcla son ácidos grasos saturados, en particular ácidos grasos saturados C<14>, C<15>, C<16>, C<18>, C<20>, C<22>, C<23>, C<24>, más particularmente C<16>, C<18>, C<20>, C<22>y C<24>.
El término «gangliósido» tal como se utiliza en la presente memoria indica una molécula de lípido oligoglicosilceramida que comprende el residuo de una ceramida de fórmula IXa tal como se define en la presente memoria. En el caso de que el término gangliósido se utilice en la presente especificación, puede identificar una única especie de gangliósido, así como una mezcla de especies de gangliósido individuales que comprenden el residuo de una ceramida de fórmula IXa tal como se define en la presente memoria.
Los gangliósidos particularmente eficaces pueden ser gangliósidos monosialogangliósido-3 (GM3) y/o gangliósidos disialogangliósido-3 (GD3).
La ceramida-1-fosfato y la d-eritro-dihidroceramida comprenden un residuo de una ceramida de fórmula IXa tal como se define en la presente memoria.
Los gangliósidos y/o ceramidas y/o ceramida-1-fosfato y/o d-eritro-dihidroceramida pueden estar comprendidos en la composición en cualquier cantidad.
Las concentraciones en el intervalo de entre 2 y 11,5 mg/100 g de GD3 y/o GM3 pueden resultar particularmente eficaces. La esfingomielina puede sintetizarse a partir de ceramida y fosfatidilcolina. De acuerdo con lo anterior, puede resultar particularmente beneficioso que la ceramida y/o uno o más gangliósidos se utilicen en combinación con fosfatidilcolina, un precursor metabólico o metabolito de los mismos.
El fosfolípido, precursores metabólicos y/o metabolitos del mismo, comprendido en la composición dada a conocer en la presente memoria pero que no es parte de la presente invención puede ser natural, sintético o una mezcla de ambos. Dichos precursores metabólicos y/o un metabolito, pueden utilizarse en la composición dada a conocer en la presente memoria en su forma pura, o en forma sustancialmente pura. Alternativamente, pueden añadirse en la forma de una fuente que las comprenda.
En la presente exposición puede utilizarse cualquier fuente de precursores metabólicos de fosfolípidos y/o metabolitos de los mismos, adecuados para la ingestión por un sujeto para el que se pretende que se consuma la composición.
En particular, el fosfolípido, precursor metabólico o metabolito del mismo, procederá de fuentes naturales, entre los ejemplos no limitativos de las cuales se incluyen huevos, soja, cerebros bovinos y/o leche de mamífero o extractos de la misma. Entre los ejemplos no limitativos de fuentes de soja se incluyen aditivo alimentario de lecitina de soja; entre los ejemplos no limitativos de leche de mamífero se incluyen leche bovina, de camello, de oveja y de cabra, incluyendo las leches desnatadas. Entre los extractos no limitativos de leche se incluyen extractos de proteínas, p. ej., proteína del suero y caseína, membranas de glóbulos de grasa de la leche (MGGL) y extractos que las comprenden.
Una fuente particularmente útil de un fosfolípido, precursor metabolito o metabolito del mismo, en particular la esfingomielina, que puede utilizarse en la presente exposición, puede ser un concentrado de proteínas del suero de leche bovina enriquecido en alfa-lactalbúmina, y/o alfa-lactalbúmina no pura que se ha extraído de proteína de suero lácteo, en particular proteína sérica de leche bovina.
La alfa-lactalbúmina es una proteína del suero fácil de digerir de alta calidad y es la proteína principal observada en HM. La alfa-lactalbúmina y/o una fracción de leche enriquecida en alfa-lactalbúmina, es ideal para el uso en preparados para lactantes de contenido de proteínas más bajo debido a su elevado contenido en aminoácidos esenciales, particularmente triptófano. Aunque la alfa-lactalbúmina es en sí misma una proteína, las fuentes no puras pueden comprender esfingomielina.
En la presente exposición, un fosfolípido, un precursor metabolito o metabolito del mismo, en particular la esfingomielina, se utiliza en la forma de un concentrado de proteínas del suero enriquecido en alfa-lactalbúmina o como alfa-lactalbúmina.
En particular, se utiliza un concentrado de proteína del suero bovina enriquecido en alfa-lactalbúmina o alfalactalbúmina que presenta un contenido de fosfolípidos, en particular un contenido de esfingomielina, superior a 500 mg/100 g, 900 mg/100 g, 1000 mg/100 g de peso seo de la composición.
Otra fuente particularmente útil de fosfolípidos, o precursor metabólico o metabolito de los mismos, pueden ser membranas de glóbulos grasos de la leche (en lo sucesivo, MGGL) o extractos que las comprenden, en particular MGGL o extractos que las comprenden procedentes de leche bovina. Puede resultar particularmente beneficioso que las MGGL o extractos que las comprenden comprendan por lo menos 1 %, 2 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 % o 40 % de fosfolípidos y/o por lo menos 0,1 %, 0,2 %, 0,5 % a 5 %, 0,8 % a 3 %, 1 % a 2 %, 1,6 %, 1,9 %, 1,8 % de fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina y/o esfingomielina. Las MGGL pueden comprender adicionalmente, además, magnesio, fósforo y/o calcio, en particular a concentraciones comprendidas entre 0,05 % y 2 %, o de entre 0,1 % y 0,4 %.
La composición de la invención comprende, además, el ingrediente adicional siguiente: ácido fólico, vitamina B12, hierro, DHA y ARA.
La composición de la invención puede presentar un efecto mejorado en términos de estimular, soportar y/o optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral, y/o la conectividad cerebral y/o el potencial cognitivo y/o el potencial intelectual y/o el potencial de aprendizaje, y/o el funcionamiento cognitivo en un sujeto, en particular en un sujeto alimentado con preparado. Lo anterior puede ser, por ejemplo, debido a que dichos ingredientes afectan a la mielinizaciónde novoen zonas encefálicas complementarias iguales y/o separadas. El efecto mejorado puede ser sinérgico.
El término vitamina tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier vitamina.
Entre los ejemplos de vitaminas, que no forman parte de la invención reivindicada, se incluyen: vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina K, vitamina C, vitamina D, niacina, biotina, ácido pantoténico y combinaciones de los mismos.
La composición de la invención comprende ácido fólico y vitamina B12.
En una realización, la composición de la invención comprende ácido fólico en una cantidad mínima de 110 μg, preferentemente superior a 160 jg , comprendida entre 110 y 500 jg , comprendida entre 110 y 400 jg , comprendida entre 110 y 350 jg , en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
En una realización, la composición según la presente invención comprende una cantidad de ácido fólico tal que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional de la invención no excederá 400 μg.
Puede incorporarse ácido fólico en las composiciones nutricionales de la invención, sin modificación o en forma de una sal fisiológicamente aceptable del mismo (folato) o como mezclas de las mismas.
La composición de la invención comprende vitamina B12 en una cantidad mínima de 5 jg , preferentemente de entre 5 y 8 jg , en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
En una realización, la composición según la presente invención comprende una cantidad de vitamina B12 tal que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional de la invención no exceda 7,6 jg/100 g de la composición seca (77,6 jg/kg de la composición seca).
Puede incorporarse vitamina B12 en las composiciones nutricionales de la invención sin modificación o en forma de una sal fisiológicamente aceptable de la misma o mezclas de la misma, o mediante cualquier fuente que comprenda vitamina B12. En particular, puede incorporarse vitamina B12 en la composición en su forma pura, como cianocobalamina, hidroxicobalamina y cualquier combinación de las mismas.
Una composición que comprende una vitamina, en particular ácido fólico y/o vitamina B12, puede resultar particularmente eficaz para soportar, estimular u optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura encefálica, en una o más de las zonas encefálicas siguientes: cerebelo, córtex visual, y las cortezas motora y somatosensorial. Dichas zonas encefálicas están asociadas a la función motora (incluyendo la coordinación y la ejecución de los movimientos), la función visual y la función psicomotora.
El término «mineral» tal como se utiliza en la presente memoria puede referirse a cualquier mineral.
Entre los ejemplos de minerales, que no forman parte de la invención reivindicada, se incluyen: zinc, calcio, fósforo, cobre, magnesio, yodo, manganeso, cloro, potasio, sodio, selenio, cromo y combinaciones de los mismos. Los minerales habitualmente se añaden en forma de sal.
La composición de la invención comprende hierro.
El hierro está comprendido en la composición en una cantidad de por lo menos 5 mg/100 g de la composición seca.
En una realización preferente, la composición según la presente invención comprende hierro en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en superior a 9 mg, comprendida entre 5 y 40 mg, comprendida entre 9 y 40 mg, comprendida entre 5 y 20 mg, comprendida entre 9 y 20 mg, comprendida entre 5 y 15 mg, comprendida entre 9 y 15 mg, en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
Puede incorporarse hierro en las composiciones de la invención en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, tal como, por ejemplo, citrato férrico, fosfato férrico, pirofosfato férrico, ascorbato ferroso, carbonato ferroso, citrato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, lactato ferroso, sulfato ferroso o mezclas de las mismas.
Puede incorporarse hierro en la composición de la invención en la forma de un complejo de hierro fisiológicamente aceptable (tal como, por ejemplo, EDTA sal férrica sódica) o mezclas del mismo. Fe2+ presenta mayor biodisponibilidad y, por lo tanto, puede resultar más beneficioso si se añade hierro a la composición en la forma de una sal o complejo ferroso, p. ej., una sal ferrosa enumerada anteriormente en la presente memoria.
En una realización, la composición según la presente invención comprende niveles de hierro tales que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional de la invención no excederá de 40 mg.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender zinc.
En particular, la composición puede comprender zinc en una cantidad superior a 0,8 mg, superior a 0,3 mg, superior a 0,5 mg, en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender zinc en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: entre 0,5 y 8 mg, entre 2 y 5,5 mg, entre 2,5 y 4,5 mg, entre 3 y 4 mg, entre 4 y 7,5 mg, entre 6 y 7,5 mg, en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
La composición según la presente exposición puede comprender niveles de zinc tales que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional de la invención no excederá 302,4 mg/día, o no excederá 245 mg/día, o no excederá 166 mg/día, o no excederá 98,9 mg/día, o no excederá 95,6 mg/día.
Puede incorporarse zinc en las composiciones dadas a conocer en la presente memoria en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, tal como, por ejemplo, nitrato de zinc, sulfato de zinc, gluconato de zinc, acetato de zinc o mezclas de las mismas, o en la forma de un complejo de zinc fisiológicamente aceptable (tal como, por ejemplo, picolinato de zinc) o mezclas del mismo.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender cobre.
En particular, la composición puede comprender cobre en una cantidad superior a 10 μg, superior a 40 μg, superior a 60 jg , en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender cobre en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: superior a 100 jg , comprendida entre 100 y 850 jg , entre 180 y 650 jg , entre 200 y 400 jg , entre 210 y 300 jg , entre 210 y 240 jg , entre 450 y 850 jg , entre 800 y 840 jg , en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
La composición según la presente exposición puede comprender niveles de cobre tales que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional de la invención no exceda de 1426 jg/día o que no exceda 488 jg/día.
Puede incorporarse cobre en la composición dada a conocer en la presente memoria sin modificación o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable y/o mediante cualquier fuente que comprenda cobre, más específicamente, Cu2+. Por ejemplo, puede incorporarse cobre en la composición en forma de: sulfato de cobre y/o gluconato de cobre y/o carbonato de cobre, y/o citrato de cobre y/o complejo de cobre-lisina.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender magnesio.
En particular, el magnesio puede estar comprendido en la composición en una cantidad superior a 0,2 mg, superior a 0,35 mg, superior a 0,5 mg, en donde todos los pesos son por cada 100 g de peso seco de la composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender magnesio en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: comprendida entre 0,35 y 90 mg, comprendida entre 25 y 70 mg, entre 30 y 65 mg, entre 35 y 60 mg, entre 40 y 50 mg, entre 35 y 55 mg, en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender niveles de magnesio tales que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional de la invención no exceda de 110 mg/día, o que no exceda de 65 mg/día.
El magnesio puede incorporarse en la composición dada a conocer en la presente memoria sin modificación o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable y/o mediante cualquier fuente que comprenda magnesio, más específicamente, Mg2+. Por ejemplo, carbonato de magnesio, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, sales de magnesio de ácido cítrico, sales de magnesio de ácido ortofosfórico.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender calcio.
En particular, la composición puede comprender calcio en una cantidad superior a 0,84 mg, superior a 2,52 mg, superior a 4,62 mg, en donde todos los pesos son por cada 100 g de peso seco de la composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender calcio en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: comprendida entre 84 y 760 mg, comprendida entre 200 y 550 mg, comprendida entre 250 y 450 mg, comprendida entre 280 y 520, entre 350 y 650 mg, en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender niveles de calcio tales que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional de la invención no exceda de 482 mg/día, o no exceda de 477 mg/día.
Puede incorporarse calcio en la composición dada a conocer en la presente memoria sin modificación o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, y/o mediante cualquier fuente que comprenda calcio, más específicamente, Ca2+. Por ejemplo, carbonato cálcico, cloruro cálcico, sales de calcio de ácido cítrico, gluconato cálcico, glicerofosfato de calcio, lactato cálcico, hidróxido cálcico, y sales de calcio de ácido ortofosfórico.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender fósforo.
El fósforo puede estar comprendido en la composición de la invención en una cantidad de hasta 99,999 % de la composición.
En particular, la composición puede comprender fósforo en una cantidad superior a 1,7 mg, superior a 14,3 mg, superior a 27,3 mg/100 g de peso seco de la composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender fósforo en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: comprendida entre 17 y 516 mg, comprendida entre 129 y 400 mg, comprendida entre 140 y 390 mg, comprendida entre 150 y 370 mg, entre 160 y 365 mg, comprendida entre 270 y 350 mg, entre 200 y 360 mg, en donde todos los pesos son por cada 100 g de la composición seca.
La composición según la presente exposición puede comprender niveles de fósforo tales que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional de la invención no exceda de 863 mg/día, o no exceda de 787 mg/día.
Puede incorporarse fósforo en la composición dada a conocer en la presente memoria sin modificación o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, y/o mediante cualquier fuente que comprenda fósforo, por ejemplo: fosfato cálcico, hidrogenofosfato cálcico. Una composición que comprenda un mineral, en particular uno o más de entre hierro, zinc, cobre, calcio, magnesio y fósforo, puede resultar particularmente eficaz para soportar, estimular u optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura encefálica, en una o más de las zonas encefálicas siguientes: cerebelo, córtex visual, cortezas motora y somatosensorial, cuerpo calloso, córtex frontal, materia blanca temporal, cápsula interna, córtex prefrontal y córtex motor. Dichas zonas cerebrales están asociadas a la función motora (incluyendo la coordinación y la ejecución de movimientos), la función visual, la interacción hemisférica, el funcionamiento ejecutivo, la memoria de trabajo, la resolución de problemas, el funcionamiento socioemocional, el lenguaje, la función auditiva, la resolución de problemas y/o la memoria de trabajo.
En la presente exposición, la composición puede comprender colina.
El término «colina» identifica las sales de amonio cuaternario que contienen el catión N,N,N-trimetiletanol-amonio y presentan la estructura mostrada a continuación:
Colina
El contraión X- puede ser, en particular, cloro, hidróxido, citrato, bitartrato y mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, dentro del contexto de la presente exposición, el término «colina» pretende identificar toda la colina presente en las composiciones nutricionales dadas a conocer en la presente memoria, en forma libre (o en forma de una sal del mismo).
En particular, la composición puede comprender colina en una cantidad superior a 30 mg/100 mg del peso seco de composición.
La composición dada a conocer en la presente memoria puede comprender colina en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: superior a 10 mg, superior a 50 mg, superior a 100 mg, superior a 111 mg, superior a 170 mg, comprendida entre 30 y 1000 mg, comprendida entre 30 y 700 mg, comprendida entre 50 y 1000 mg, comprendida entre 50 y 700 mg, comprendida entre 50 y 500 mg, comprendida entre 100 y 400 mg, comprendida entre 170 mg y 300 mg, comprendida entre 120 mg y 200 mg, en donde todos los pesos se expresan respecto a 100 g de la composición seca.
La composición según la presente exposición comprende niveles de colina en forma libre (o en forma de una sal de la misma) o derivada de estructuras que la comprendida, de manera que la ingesta diaria total derivada de la composición nutricional dada a conocer en la presente memoria no exceda de 1 g. Puede incorporarse colina en la composición dada a conocer en la presente memoria sin modificación o en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, tal como, por ejemplo, cloruro de colina, citrato de colina, bitartrato de colina o mezclas de las mismas.
Una composición que comprende colina puede resultar particularmente eficaz para soportar, estimular u optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral, en las zonas cerebrales siguientes: cerebelo, córtex visual, tálamo, córtex parietal y lóbulo frontal. Dichas zonas cerebrales están asociadas a la función motora (incluyendo la coordinación y ejecución de movimientos), visión, memoria de trabajo y/o funcionamiento ejecutivo y/o razonamiento socioemocional y/o razonamiento espacial. La composición según la invención comprende un derivado de ácido graso.
La expresión «derivado de ácido graso» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto, diferente de un fosfolípido, que comprende un ácido graso y, en particular, a un ácido graso libre, y/o a un monoacilglicerol (en lo sucesivo, MAG), y/o un diacilglicerol (en lo sucesivo, DAG), y/o un triacilglicerol (en lo sucesivo, TAG), y/o un éster de colesterol. Más particularmente, el término se refiere a un m Ag , DAG, TAG y/o un éster de colesterol. Todavía más particularmente, el término se refiere a un TAG.
El término «TAG» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una molécula de glicerol en la que uno de los grupos OH ha formado un enlace éster con un ácido graso. En particular, el término «MAG» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto de fórmula (X):
en la que,
dos de R18, R<19>o R<20>son H y en la que uno de R18, R<19>o R<20>es un grupo acilo C<4>a C<44>saturado o insaturado. Más particularmente, dos de R18, R<19>o R<20>son H y uno de R18, R<19>o R<20>es un grupo acilo C<10>a C<24>saturado o insaturado, y todavía más particularmente, un grupo acilo C<14>a C<24>saturado o insaturado.
El término «DAG» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una molécula de glicerol en la que dos grupos OH han formado un enlace éster con dos ácidos grasos. En particular, el término «DAG» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto de fórmula (X),
en la que,
uno de R18, R<19>o R<20>es H y en la que dos de R18, R<19>o R<20>son grupos acilo C<4>a C<44>saturados o insaturados. Más particularmente, grupos acilo C<10>a C<24>saturados o insaturados, y todavía más particularmente, un grupo acilo C<14>a C<24>saturado o insaturado. Los dos grupos acilo C<4>a C<44>saturados o insaturados pueden ser iguales o diferentes. El término «TAG» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una molécula de glicerol en la que tres de los grupos OH han formado un enlace éster con tres ácidos grasos. En particular, el término «TAG» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto de fórmula (X),
en la que,
en la que todos los R18, R<19>o R<20>son grupos acilo C<4>a C<44>saturados o insaturados, más particularmente grupos acilo C<10>a C<24>saturados o insaturados, y todavía más particularmente, un grupo acilo C<14>a C<24>saturado o insaturado. Los tres grupos acilo C<4>a C<44>saturados o insaturados pueden ser todos iguales, todos diferentes o los dos pueden ser iguales y uno diferente.
La expresión «éster de colesterol» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto de fórmula (XI):
en la que,
R21 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C2 a C43 ramificado o no ramificado.
Más particularmente, R<21>es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<9>a C<43>ramificado o no ramificado, que, junto con sus grupos de carbonilo contiguos, corresponde a un residuo ácido graso C<10>a C<44>saturado o insaturado, y todavía más particularmente, R21 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C13 a C23 ramificado o no ramificado, que, junto con sus grupos de alquilo contiguos, corresponde a un residuo ácido graso C<14>a C24 saturado o insaturado.
La expresión «ácido graso» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto de fórmula (XII):
en la que,
R22 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<2>a C<43>ramificado o no ramificado.
Más particularmente, R22 es un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico Cg a C<43>ramificado o no ramificado y todavía más particularmente, un grupo de alquilo acíclico o de alquenilo acíclico C<13>a C<23>ramificado o no ramificado.
Entre los ejemplos no limitativos de ácidos grasos C<10>a C<44>saturados o insaturados que pueden estar comprendidos en el derivado de ácido graso, es decir, que puede ser el ácido graso libre o ácido graso a partir del que puede originarse el residuo o residuos ácidos grasos de MAG, DAG, TAG y/o éster de colesterol: C10:0, C12:0, C14:0, Cl5:0, C16:0, C16:1n-7, C18:0, C18:1n-7, C7.8:1n-9, C18:2n-6, 18:3n-3, C20:0, C20:1n-9, C20:2n-6, C20:3n-6, C20:4n-6, 20:5n-3, C21:0, C22:0, C22:1n-9, C22:6n-3 C23:0, C24:1, in particular 24:1n-9, C25:0, C28:1, C30:2, C30:1, C30:0, C32:3, C32:2, C32:1, C32:0, C33:1, C34:3, C34:2, C34:1, C34:0, C35:2, C35:0, C36:4, C36:3, C36:2, C36:1, C36:0, C37:1, C37:0, C38:4, C38:3, C38:1, C38:0, C39:1, C39:0, C40:2, C40:1, C40:0, C41:2, C41:1, C41:0, C42:47, C42:3, C42:2, C42:1, C42:0, C44:3, C44:1. En particular, dichos ácidos grasos se seleccionan del grupo que consiste en: C10:0, C12:0, C14:0, C16:0, C16:1n-7, C18:0, C18:1n-7, C18:1n-9, C18:2n-6, 18:3n-3, C20:0, C20:1n-9, C20:2n-6, C20:3n-6, C20:4n-6, 20:5n-3, C22:0, C22:1n-9, C22:6n-3 y C24:1, 24:1n-.
Puede utilizarse en la invención cualquier derivado de ácido graso adecuado para la ingestión por un sujeto para el que se pretende que se consuma la composición.
En particular, el derivado de ácido graso procede de fuentes naturales, entre los ejemplos no limitativos de los cuales se incluyen huevos, algas, aceite de pescado, moho, levadura, semillas, plantas, p. ej., soja, y fuentes animales, p. ej., cerebros bovinos y/o leche de mamífero o extractos del mismo. Entre los ejemplos no limitativos de fuentes de soja se incluyen aditivo alimentario de lecitina de soja; entre los ejemplos no limitativos de leche de mamífero se incluyen leche bovina, de camello, de oveja y de cabra, incluyendo las leches desnatadas. Entre los extractos no limitativos de leche se incluyen extractos de proteínas, membranas de glóbulos de grasa láctea (MGGL) y extractos que las comprenden. Los derivados de ácido graso también pueden proceder de aceite de palma, sebo, manteca, aceite de semilla de algodón y aceite de cacahuete.
Puede resultar particularmente beneficioso que el derivado de ácido graso comprenda un ácido graso saturado o insaturado seleccionado del grupo que consiste en: C20:4n-6, C22:6n-3, C24:1n-9, C16:0, C18:1n-9 y C18.0. En particular, C20:4n-6 y/o C22:6n-3 y/o C18:0. Más particularmente, 22:6n-3 y/o C18:0.
Una composición que comprende un fosfolípido, en particular esfingomielina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, más particularmente esfingomielina, puede resultar particularmente eficaz si se utiliza en combinación con uno o más de dichos ácidos grasos.
C20:4n-6 es ácido araquidónico (en lo sucesivo, ARA O AA). C22:6n-3 es ácido docosahexaenoico (en lo sucesivo, DHA). 24:1n-9 es ácido nervónico. C18.0 es ácido esteárico. C16:0 es ácido palmítico. C18:1n-9 es ácido oleico.
La composición de la presente invención comprende derivados de ácido graso que comprenden DHA y ARA.
Un derivado de ácido graso que comprende DHA, en donde DHA está comprendido en la composición de la invención en una cantidad de entre 60 y 350 mg/100 g de peso seco de la composición y un derivado de ácido graso que comprende ARA, en donde<a>R<a>está comprendido en una cantidad de entre 60 y 350 mg/100 g de peso seco de la composición, están comprendidos en la composición de la presente invención.
La composición de la presente invención puede comprender un derivado de ácido graso que comprende DHA y ARA, respectivamente, en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en:
comprendida entre 150 y 350 mg/100 g,
comprendida entre 60 y 120 mg/100 g y comprendida entre 100 y 110 mg/100 g. Todas las concentraciones son en peso seco de la composición.
Los derivados de ácido graso que comprenden ácido esteárico están presentes en fuentes naturales, por ejemplo, aceite de palma, sebo, manteca, aceite de semilla de algodón y aceite de cacahuete.
Los derivados de ácido graso que comprenden ácido nervónico están presentes en fuentes naturales, por ejemplo, los aceites de semilla deCardamine graces, Heliphila longifola, Thlaspi perfoliatum, Tropaeolum speciosum, Lunaria biennis, Lunaria annuayMalania oleifera;los mohosNeocallismastix frontalis, Erysiphe graminisySphaerotheca humuli;la bacteriaPseudomonas atlantica;la levaduraSaccharomyces cerevisiaey la diatomea marinaNitzschia cylindrus.
Los derivados de ácido graso que comprenden DHA y/o ARA están presentes en fuentes naturales, tales como, por ejemplo, huevos, algas, hongos o aceite de pescado, y en plantas.
Los aceites que comprenden derivados de ácido graso que comprenden DHA y/o ARA, y generalmente otros ácidos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés), en particular, EPA (ácido eicosapentaenoico), pueden ser de orígenes diversos. Preferentemente, los derivados de ácido graso que comprenden DHA se proporcionan en la forma de un aceite de pescado que comprende derivados de ácido graso que comprenden DHA y/o ARA. Los aceites de pescado generalmente comprenden 5 % en peso, o más preferentemente, 10 % en peso, de derivados de ácido graso que comprenden DHA y/o ARA. Los aceites que comprenden cantidades sustanciales de derivados de ácido graso que comprenden DHA y/o ARA, obtenidos de algas o microorganismos, en general también se encuentran disponibles. Por ejemplo, pueden utilizarse aceites recolectados de algas que comprenden 10 % en peso o más, por ejemplo, 20 % en peso o más, de derivados de ácidos grasos.
La composición nutricional según la presente invención comprende derivados de ácidos grasos que comprenden ARA y DHA, y dichos ingredientes pueden estar comprendidos, por ejemplo, en la composición de la invención en cantidades que resultan en una proporción en peso DHA:ARA comprendida en el intervalo de entre 4:1 y 1:4, por ejemplo entre 3:1 y 1:3, por ejemplo entre 2:1 y 1:2, por ejemplo entre 1,5:1 y 1:1,5, en particular entre 1,1:1 y 1:1,1.
También puede resultar beneficioso que la composición dada a conocer en la presente memoria comprenda una mezcla de derivados de ácidos grasos en donde la mezcla es tal que la proporción en peso de ácidos grasos y/o residuos ácido graso insaturados a saturados en la composición de la exposición se encuentre comprendida dentro del intervalo de entre 1:1 y 1:2, entre 1:1,2 y 1:1,9, entre 1:1,25 y 1:1,5 o entre 1:3 y 1:4.
Además, cuando están comprendidas cantidades elevadas de derivados de ácidos grasos que comprenden DHA y ARA en la composición de la invención, puede resultar particularmente beneficioso que la cantidad total de derivados de ácido graso que comprenden ácidos grasos de cadena larga saturados, en particular C20/24, esté incrementada. Dichos ácidos grasos de cadena larga saturados pueden ser un componente importante de la mielina que permite que envuelva y recubra los axones. La proporción en peso entre DHA y/o AA y dichos ácidos grasos largos insaturados en la composición de la invención puede estar comprendida, por ejemplo, dentro del intervalo de entre 1:11:10; entre 1:1 y 1:9, entre 1: 3 y 1:4,5 o entre 1:3,5 y 1:4,5.
Una composición de la invención que comprende un derivado de ácido graso que comprende DHA y AA puede resultar particularmente eficaz para soportar, estimular u optimizar la trayectoria de mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral, en una o más de las zonas cerebrales siguientes: cerebelo, cápsula interna, lóbulo parietal, cortezas motora y sensorial (incluyendo la coordinación y la ejecución de movimientos), córtex visual y cortezas frontales. Dichas zonas cerebrales están asociadas a la función visual, función motora y función psicomotora (incluyendo la coordinación y ejecución de la función del movimiento), y/o funciones ejecutivas y funcionamiento socioemocional.
El experto en la materia puede identificar las cantidades apropiadas de los nutrientes, precursores metabólicos o metabolitos de los mismos anteriormente mencionados basándose en la naturaleza, propósito, el sujeto diana y las dosis de la composición, p. ej., cuantes veces al día debe ser ingerida la composición por el sujeto. Normalmente, una dosis eficaz dependerá de la edad, tamaño y estado de salud del sujeto, del estilo de vida del sujeto, de las cantidades de nutrientes en la composición y posiblemente del género del sujeto.
Una dosis eficaz puede ser cualquier dosis que estimule, soporte y/o optimice la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral, y/o la conectividad cerebral y/o el potencial 20aracteríst y/o el potencial cognitivo, y/o el potencial de aprendizaje, y/o el funcionamiento cognitivo en un sujeto.
Para un preparado para lactantes o leche de continuación, el experto en la materia puede basar las cantidades o proporciones de los compuestos o nutrientes dados a conocer en la presente memoria, p. ej., fosfolípidos, sobre aquellas cantidades observadas en la leche materna humana producida para un bebé o niño de la misma edad, en particular por una madre con buen estado nutricional.
Se encuentra perfectamente comprendido en los conocimientos del experto en la materia determinar una dosis eficaz basándose en la información en la presente memoria y en los conocimientos disponibles en el campo.
La composición dada a conocer en la presente memoria pero que no forma parte de la presente invención puede comprender un fosfolípido, en particular fosfatidilcolina y/o fosfatidilserina y/o fosfatidilinositol y/o esfingomielina, y/o un precursor metabólico o metabolito de cualquiera de los anteriormente indicados, y una vitamina, en particular ácido fólico y/o vitamina B12, y/o un mineral, en particular hierro y/o zinc y/o cobre y/o magnesio y/o calcio y/o fósforo, y/o colina y/o un derivado de ácido graso que comprende DHA y/o AA, y/o ácido nervónico y/o ácido esteárico.
Son concentraciones/cantidades particularmente beneficiosas de dichos ingredientes en dicha composición, esfingomielina en una cantidad de por lo menos 300 o 420 mg/kg, en particular más de 800 mg/kg y más particularmente más de 900 mg/kg, fosfatidilcolina en una cantidad mínima de 1000 mg/kg, fosfatidilserina en una cantidad mínima de 900 mg/kg, fosfatidilinositol en una cantidad mínima de 700 mg/kg, ácido fólico en una cantidad mínima de 140 mg/kg, más particularmente por lo menos 160 mg/kg, vitamina B12 en una cantidad mínima de 2,34 pg/100 g, en particular superior a 5 pg/100 g, más particularmente 7 pg/100 g, hierro en una cantidad mínima de 6 mg/100g o de por lo menos 8,6 mg/100 g, más particularmente 11,5 mg/100 g, todavía más particularmente más de 16 mg/kg, colina en una cantidad mínima de 124 mg/kg, más particularmente 140 mg/kg, un derivado de ácido graso que comprende DHA en una cantidad mínima de 89 mg/100g, un derivado de ácido graso que comprende AA en una cantidad mínima de 89 mg/100g o de por lo menos 175 mg/100g, zinc en una cantidad mínima de 4 o por lo menos 4,7 mg/100 g, más particularmente 7 mg/100 , calcio en una cantidad mínima de 200 mg o de por lo menos 500 mg/100 g, fósforo en una cantidad mínima de 140 mg/100 g o por lo menos 350 mg/100 g, cobre en una cantidad mínima de 250 pg/100 g o de por lo menos 600 pg/100 g, magnesio en una cantidad mínima de 30 mg/100g o de por lo menos 50 mg/100 g. En donde todos los pesos son en peso seco de la composición.
Una concentración comprendida dentro de los márgenes de error establecidos para cualquier técnica analítica utilizada para medir la concentración de uno o más de los ingredientes anteriormente indicados, debería considerarse como comprendida dentro de las concentraciones indicadas en la presente memoria.
La composición según la presente invención comprende esfingomielina, un derivado de ácido graso que comprende DHA y A<r a>, vitamina B12, ácido fólico, y hierro.
En una realización más específica, la composición según la invención comprende un derivado de ácido graso que comprende DHA en una concentración de 102 pg/100 g, ARA en una concentración de 102 mg/100 g, vitamina B12 en una concentración de 5,4 pg/100 g, ácido fólico en una concentración de 169 pg/100 g, esfingomielina en una concentración de 81,4 mg/100 g y hierro en una concentración de 6,7 mg/100 g.
La composición de la invención puede ser cualquier tipo de composición adecuada para la administración directa en un sujeto.
La composición según la invención es una composición nutricional sintética. La expresión «composición nutricional sintética» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una composición sintética que nutre al sujeto. La composición nutricional puede administrarse por vía entérica, parenteral o intravenosa. En particular, la composición se administra por vía entérica y, más particularmente, por vía oral.
La composición de la invención es una composición nutricional sintética seleccionada del grupo que consiste en leche de continuación, preparado para lactantes o una composición para lactantes que está destinada para añadirse o diluirse con leche materna humana (en lo sucesivo «LH»), p. ej., fortificante de LH o un producto alimentario destinado al consumo por un lactante y/o niño ya sea solo o en combinación con LH, p. ej., alimentos complementarios.
Las composiciones de la invención pueden comprender, además, cualesquiera otros ingredientes o excipientes que es conocido que se utilizan en el tipo de composición en cuestión, p. ej., un preparado para lactantes.
Entre los ejemplos no limitativos de tales ingredientes se incluyen: proteínas, aminoácidos, carbohidratos, oligosacáridos, lípidos, prebióticos o probióticos, ácidos grasos esenciales, nucleótidos, nucleósidos, otras vitaminas, minerales y otros micronutrientes.
En una realización típica de la presente invención, la composición contendrá una fuente de proteínas, una fuente de lípidos y una fuente de carbohidratos.
Por ejemplo, dicha composición puede comprender proteínas en el intervalo de entre aproximadamente 2 y 6 g/100 kcal, lípidos en el intervalo de entre aproximadamente 1,5 y 3 g/100 kcal, y/o carbohidratos en el intervalo de entre aproximadamente 1,7 y 12 g/100 kcal.
En el caso de que la composición sea líquida, su densidad energética puede ser de entre 60 y 75 kcal/100 ml.
En el caso de que la composición sea sólida, su densidad energética puede ser de entre 60 y 75 kcal/100 g.
El tipo de proteína no se considera que sea crucial para la presente invención. Sin embargo, en el caso de composiciones sintéticas para lactantes y/o niños, p. ej., fórmulas infantiles o leches de continuación, dicha proteína debe apoyar el crecimiento del lactante y/o niño de manera que dicho lactante y/o niño pueda seguir las curvas de crecimiento típicas de su fondo genético, peso al nacer y estado de salud.
Entre los ejemplos no limitativos de proteínas se incluyen: caseína, alfa-lactalbúmina, suero, proteína de la soja, proteína del arroz, proteína del maíz, proteína de la avena, proteína de la cebada, proteína del trigo, proteína del centeno, proteína del guisante, proteína del hueco, proteína de semilla de girasol, proteína de la patata, proteína de pescado, proteína cárnica, lactoferrina, albúmina sérica, inmunoglobulinas y combinaciones de las mismas.
Entre los ejemplos no limitativos de aminoácidos se incluyen leucina, treonina, tirosina, isoleucina, arginina, alanina, histidina, isoleucina, prolina, valina, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, serina, arginina, lisina, metionina, fenilalanina, triptófano, asparagina, ácido aspártico y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos no limitativos de carbohidratos se incluyen lactosa, sacarosa, maltodextrina, almidón y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos no limitativos de lípidos se incluyen oleína de palma, aceite de girasol alto-oleico, aceite de cártamo alto oleico, aceite de colza, aceite de pescado, aceite de coco, grasa láctea bovina y combinaciones de los mismos. Entre los ejemplos no limitativos de ácidos grasos esenciales se incluyen: ácido linoleico (LA, por sus siglas en inglés) y ácido a-linolénico (ALA). Las composiciones de la invención pueden contener, además, los gangliósidos monosialogangliósido-3 (GM3) y los disialogangliósidos-3 (GD3), y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos no limitativos de prebióticos se incluyen: oligosacáridos que contienen opcionalmente fructosa, galactosa, manosa; fibras dietéticas, en particular, fibras solubles y fibras de la soja; inulina, y combinaciones de los mismos. Son prebióticos preferentes, fructooligosacáridos (FOS, por sus siglas en inglés), galactooligosacáridos (GOS), isomalto-oligosacáridos (IMO), xilooligosacáridos (XOS), arabino-xilooligosacáridos (AXOS), oligosacáridos de manano (MOS), oligosacáridos de soja, glucosilsacarosa (GS), lactosacarosa (LS), lactulosa (LA), oligosacáridos de palatinosa (PAO), maltooligosacáridos, gomas y/o hidrolizados de los mismos, pectinas y/o hidrolizados de las mismas, y combinaciones de los anteriormente indicados.
Se señalan ejemplos adicionales de oligosacáridos en Wrodnigg, T. M.; Stutz, A.E. Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828 y en el documento n.° WO 2012/069416.
Entre los ejemplos no limitativos de probióticos se incluyen:Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Enterococcus, Streptococcus, Kluyveromyces, Saccharoymces, Candida,en particular 22aracterístic del grupo que consiste enBifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium odolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Enterococcus faecium, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardiio mezclas de los mismos, preferentemente seleccionados del grupo que consiste enBifidobacterium longumNCC3001 (ATCC BAA-999),Bifidobacterium longumNCC2705 (CNCM I-2618),Bifidobacterium longumNCC490 (CNCM I-2170),Bifidobacterium lactisNCC2818 (CNCM 1 3446),Bifidobacterium brevecepa A,Lactobacillus paracaseiNCC2461 (CNCM I-2116),Lactobacillus johnsoniiNCC533 (CNCM I-1225),Lactobacillus rhamnosus GG(ATCC53103),Lactobacillus rhamnosusNCC4007 (CGMCC 1.3724),Enterococcus faeciumSF 68 (NCC2768; NCIMB10415), y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos no limitativos de nucleótidos se incluyen: citidina monofosfato (CMP, por sus siglas en inglés), uridina monofosfato (UMP), adenosina monofosfato (AMP), guanosina monofosfato (GMP) y combinaciones de los mismos.
Otros ingredientes adecuados y deseables de composiciones nutricionales que pueden utilizarse en la composición nutricional de la invención pueden indicarse en las directrices publicadas por el Codex Alimentarius con respecto al tipo de composición nutricional en cuestión, p. ej., preparado para lactantes, fortificante de LH, fórmula de seguimiento, o productos alimentarios destinados al consumo por lactantes, p.ej., alimentos complementarios.
En una realización todavía más específica, la composición de la invención es un preparado para lactantes que presenta la composición indicada en el Ejemplo 5 y, específicamente, en la Tabla 11a.
Una composición nutricional sintética, por ejemplo, un preparado para lactantes, para la utilización en la invención puede prepararse de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, puede prepararse un preparado para lactantes mediante la mezcla de la fuente de proteínas, la fuente de carbohidratos y la fuente de grasas, en proporciones adecuadas. En caso de utilizarse, pueden incluirse emulsionantes en la mezcla. Pueden añadirse cualesquiera vitaminas y minerales en este momento, aunque habitualmente se añaden después para evitar la degradación térmica. Pueden disolverse vitaminas lipofílicas, emulsionantes y similares en la fuente de grasas antes de la mezcla. A continuación, puede mezclarse agua, preferentemente agua que ha sido sometida a ósmosis inversa, para formar una mezcla líquida. Seguidamente la mezcla líquida puede tratarse térmicamente para reducir las cargas bacterianas. Por ejemplo, la mezcla líquida puede calentarse rápidamente hasta una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 110°C durante aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 5 minutos. Lo anterior puede llevarse a cabo mediante inyección de vapor o mediante un intercambiador de calor, por ejemplo, un intercambiador de calor de placas. A continuación, la mezcla líquida puede enfriarse hasta una temperatura de entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 85°C, por ejemplo, mediante enfriamiento ultrarrápido. Seguidamente la mezcla líquida puede homogeneizarse, por ejemplo, en dos etapas a una presión de entre aproximadamente 7 MPa y aproximadamente 40 MPa en la primera etapa y entre aproximadamente 2 MPa y aproximadamente 14 MPa en la segunda etapa. A continuación, la mezcla homogeneizada puede enfriarse adicionalmente para añadir cualesquiera componentes sensibles al calor, tales como vitaminas y minerales. El pH y contenido de sólidos de la mezcla homogeneizada se estandariza convenientemente en este punto. La mezcla homogeneizada se transfiere a un aparato de secado adecuado, tal como un secador por pulverización o liofilizador y se convierte en polvos. Los polvos deben presentar un contenido de humedad inferior a aproximadamente 5% en peso. En el caso de que se desee añadir uno o más probióticos, pueden cultivarse según cualquier método adecuado y prepararse para la adición al preparado para lactantes mediante liofilización o secado por pulverización, por ejemplo. Alternativamente, pueden obtenerse las cepas bacterianas en proveedores especializados, tales como Christian Hansen y Morinaga, ya preparados en una forma adecuada para la adición a productos alimentarios, tales como preparados para lactantes. Dichas preparaciones bacterianas pueden añadirse al preparado para lactantes en polvo mediante mezcla en seco.
Tal como se pone de manifiesto a partir de la exposición anterior, la composición de la invención puede utilizarse para estimular, soportar u optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de la mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral y/o la conectividad cerebral y/o el potencial intelectual y/o el potencial cognitivo y/o el potencial de aprendizaje y/o el funcionamiento cognitivo, en un sujeto, en particular en un sujeto alimentado con fórmula.
En la presente memoria se da a conocer, aunque no es parte de la presente invención, un método para estimular, soportar u optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral y/o la conectividad cerebral y/o el potencial intelectual y/o el potencial cognitivo y/o el potencial de aprendizaje y/o el funcionamiento cognitivo en un sujeto, en particular un sujeto alimentado con fórmula, en donde dicho método comprende alimentar a dicho sujeto una composición que comprende un fosfolípido, un precursor metabólico o metabolito del mismo, en particular fosfatidilcolina y/o esfingomielina, de acuerdo con la presente exposición.
En la presente memoria se da a conocer, aunque no forma parte de la presente invención, una composición que comprende un fosfolípido, un precursor metabólico o metabolito del mismo, en particular fosfatidilcolina y/o esfingomielina, tal como se define en la presente memoria, para la utilización en la preparación de una composición para estimular, soportar u optimizar la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral y/o la conectividad cerebral y/o el potencial intelectual y/o el potencial cognitivo y/o el potencial de aprendizaje y/o el funcionamiento cognitivo, en un sujeto, en particular en un sujeto alimentado con fórmula.
Puede resultar particularmente beneficioso que la composición de la invención se administre en un lactante de 9 meses de edad o menos, en particular 6 meses de edad o menos, más particularmente 3 meses de edad o menos.
Son ejemplos no limitativos de una edad de 3 meses de edad o menos, hasta 2 semanas de edad, hasta 1 mes de edad, hasta 2 meses de edad, hasta 3 meses de edad y entre 1 y 3 meses de edad.
Los efectos de la composición de la invención descrita en la presente memoria pueden presentar beneficios de salud a largo plazo. La demencia, p. ej., la enfermedad de Alzheimer, causa una reducción de la capacidad cognitiva del sujeto y de las funciones ejecutivas, p. e., pensar y recordar, así como problemas emocionales y del lenguaje. El riesgo de un sujeto de sufrir demencia, en particular enfermedad de Alzheimer, se ha asociado a la capacidad intelectual o inteligencia de la persona. Por consiguiente, mediante la optimización del potencial intelectual, cognitivo y/o de aprendizaje del sujeto, podría reducirse el riesgo de que un sujeto desarrolle demencia, en particular enfermedad de Alzheimer. Dicho efecto a largo plazo podría ser evidente solo después de años, p. ej., 40, 50, 60, 70, 80 o 90 años.
Además, una variedad de trastornos psiquiátricos y/o neurológicos, p. ej., ansiedad, depresión, autismo y esquizofrenia se relacionan con la estructura cerebral. Mediante la estimulación, soporte u optimización de la mielinizaciónde novo,en particular la trayectoria de mielinizaciónde novo,y/o la estructura cerebral, en particular la determinada por la mielinizaciónde novoy la trayectoria de mielinizaciónde novo,en un sujeto, existe la posibilidad de que trastornos psiquiátricos y/o trastornos neurológicos, p. ej., ansiedad, depresión, autismo y esquizofrenia, se prevengan o de que se reduzca el riesgo de que se desarrollen, o de que se reduzca la gravedad de dicha afección o afecciones. Dicho efecto podría ser evidente solo después de años, p. ej., 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 años.
Todos los porcentajes expresados en la presente memoria son en peso, a menos que se indique lo contrario.
En el contexto de la presente invención, las expresiones «que comprende» o «comprende» no excluyen otros posibles elementos. La composición de la presente invención, incluyendo las muchas realizaciones descritas en la presente memoria, puede comprender, consistir, o consistir esencialmente, en los elementos esenciales y limitaciones de la invención descrita en la presente memoria, así como cualesquiera ingredientes, componentes o limitados adicionales u opcionales, descritos en la presente memoria o alternativamente según las necesidades.
Debe apreciarse que todas las características de la presente exposición en la presente memoria pueden combinarse libremente y que pueden realizarse variaciones y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención según se define en las reivindicaciones. Además, en donde existen equivalentes conocidos de características específicas, dichos equivalentes se incorporan como si se hiciese referencia específicamente a ellos en la presente especificación. Las expresiones «en particular» o «más particularmente» tal como se utilizan en la presente memoria no deben considerarse limitativos, sino que deben interpretarse como sinónimas de «por ejemplo» o «especialmente».
A continuación, se proporciona una serie de ejemplos no limitativos que sirven para ilustrar la invención.
Sección experimental:
Métodos, definiciones y materiales.
IRM (imágenes de resonancia magnética):Los escaneos cerebrales de RM de lactantes y niños de entre 0 y 5 años de edad se adquirieron utilizando una técnica de captación de imágenes de la materia blanca. Esta técnica proporciona una medida cuantitativa, la fracción de agua de la mielina (FAM), que es un marcador sustitutivo del contenido de mielina del cerebro. Al localizarla en el espacio en función del tiempo a lo largo de la infancia temprana, pueden generarse trayectorias de mielinización.
Composición de preparado para lactantes:se analizaron seis fórmulas infantiles alimentadas a lactantes participantes en un estudio para su composición/nivel de nutrientes pertinentes a la mielina.
Las composiciones nutricionales se sometieron a ensayo en fórmulas infantiles estándares y disponibles comercialmente de diferentes marcas/proveedores y que mostraban niveles variables de los nutrientes contenidos en ellas.
Capacidades cognitivas:Puntuaciones estandarizadas según edad (T) de funciones motoras gruesas, recepción visual y lenguaje (expresivo y receptivo) derivadas de las escalas de Mullen de aprendizaje temprano, una herramienta estandarizada y validad de medición del desarrollo cognitivo temprano de lactantes y niños de 6 o menos años de edad.
Análisis de nutrientes:
Los nutrientes de cada una de las 6 composiciones de preparado para lactantes se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Estudio clínico
Participantes pediátricos
Los lactantes incluidos en el presente estudio se obtuvieron de un estudio longitudinal de mayor tamaño del desarrollo cerebral y conductual normal: la evaluación de la Universidad Brown de la mielinización y el comportamiento durante la maduración (BAMBAM, por sus siglas en inglés). Para centrarse en el desarrollo neurotípico, los niños con posibles factores de riesgo conocidos de trastornos de aprendizaje, neurológicos o psiquiátricos fueron específicamente excluidos durante el reclutamiento e inclusión. De esta manera, los niños con exposición en útero de alcohol o sustancias ilícitas, nacimiento prematuro (<37 semanas de gestación) o nacimiento múltiple, anomalías fetales en las imágenes de ultrasonidos, embarazo complicado (p. ej., preeclampsia), puntuaciones APGAR <8, admisión en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), trastorno neurológico (p. ej., lesión en la cabeza o epilepsia), trastornos psiquiátricos o del desarrollo en el niño, padres o hermanos (incluyendo depresión materna que requiere medicación) fueron excluidos. Se utilizaron además cribados continuos, tales como la lista de verificación de autismo para niños pequeños (MCAT, por sus siglas en inglés) para el autismo, o la lista de verificación de la conducta infantil (CBCL, por sus siglas en inglés) para problemas del comportamiento, para excluir los niños reclutados que presentasen comportamientos de consideración clínica o afecciones médicas patentes (tales como trastornos del espectro autista).
Se adquirió una combinación de datos retrospectivos y prospectivos de los padres mediante historias médicas detalladas y entrevistas parentales sobre el tipo de preparado para lactantes utilizado, el porcentaje de uso de leche materna frente a fórmula, y la duración de lactancia materna en exclusiva. Se actualizó esta información en cada visita del estudio, que se realizó aproximadamente cada 6 meses para los niños de menos de 2 años de edad y anualmente para los niños de más de 2 años. Con esta información se clasificaron los niños en 2 grupos: n° 1: alimentados exclusivamente con fórmula, y n.° 2: alimentados exclusivamente con leche materna durante como mínimo 90 días (3 meses). Los niños que fueron alimentados con una combinación de leche materna y fórmula en los primeros 3 meses fueron excluidos del análisis de los presentes inventores. Los lactantes dentro del grupo de alimentación exclusiva con fórmula fueron subdivididos adicionalmente basándose en informes parentales del preparado para lactantes principal utilizado a lo largo de los primeros 3 meses. Se definió el preparado principal como el proporcionada el 90 % del tiempo o más (en el caso de que los padres utilizasen una marca alternativa durante las vacaciones, por ejemplo).
Utilizando estos criterios, se incluyeron en el grupo n.° 1, 94 lactantes y niños pequeños alimentados exclusivamente con preparado. Entre ellos se incluían 13 niños que habían recibido el preparado n.° 2; 28 que habían recibido el preparado n.° 5; 8 que habían recibido el preparado n.° 3; 39 que habían recibido el preparado n.° 4; 5 que habían recibido el preparado n.° 1, y 1 que había recibido el preparado n.° 6. Además, se seleccionó una muestra de 52 lactantes alimentados exclusivamente con leche materna y se emparejó con el grupo alimentado con fórmula de acuerdo con la edad media, la duración de la gestación, el peso al nacer, la proporción varón:hembra, la proporción de etnicidades, la educación materna, el tamaño de la familia y el número de lenguas habladas en casa (además del inglés). Los agrupamientos para cada fórmula se proporcionan en la Tabla 1a.
Tabla 1a. Desglose de datos para el análisis longitudinal y nutricional
Métodos de obtención de imágenes y análisis
Se realizó un escaneo de cada lactante utilizando la técnica de obtención de imágenes de la materia blanca mcDESPOT (observación de pulso único en equilibrio impulsado por varios componentes de T<1>y T<2>) Deoni et al. (Magn. Reson. Med. 2008, 60:1372-1387), que proporciona una medida cuantitativa de la fracción de agua de la mielina (FAM) (una medida del contenido de mielina) en cada punto en todo el cerebro. Todos los lactantes fueron escaneos durante el sueño natural (es decir, no sedado) utilizando protocolos de obtención de imágenes mcDESPOT con atenuación acústica. Los tiempos totales de obtención de las imágenes estuvieron comprendidos entre 19 minutos para los niños más pequeños y 24 minutos para los niños de más edad, de 4 años.
Todos los datos fueron adquiridos en un escáner Siemens 3T Tim Trio con una matriz de RF de 12 canales para la cabeza. Para minimizar el movimiento durante el escaneo, los niños fueron envueltos con una bolsa de inmovilización al vacío para pediatría MedVac (CFI Medical Solutions, EE. UU.) y cojines de espuma Se redujo el ruido del escáner disminuyendo las amplitudes pico del gradiente y las tasas de barrido, y utilizando un inserto aislante de ruido en el orificio del escáner (Quiet Barrier HD Composite, UltraBarrier, EE. UU.). También se utilizaron tapones para oídos pediátricos MiniMuff y auriculares electrodinámicos (MR Confon, Alemania). Se realizó una monitorización continua de los niños con un sistema pediátrico de pulso-oximetría y cámara de infrarrojos. Todos los niños se mantuvieron dormidos durante todo el escaneo de RM y no se observaron artefactos de movimiento en los datos analizados.
Tras la alineación de las imágenes, eliminación de señales no cerebrales y corrección para inhomogeneidades de campo magnético principal y transmitido ((B<0>y B<1>) se ajustó un modelo de señales de tres grupos (que comprendía el agua asociada a mielina, el agua intra-extraaxonal y el grupo de agua libre no intercambiada) a los datos de mcDESPOT a fin de derivar los mapas de vóxels de la FAM.
A continuación, el mapa de cada niño se alineó no linealmente a una plantilla específica del estudio. Las máscaras de materia blanca, correspondientes a 5 zonas bilaterales (sustancia blanca (SB) frontal, temporal, occipital, parietal y cerebelar), así como el cuerpo, rodilla y esplenio del cuerpo calloso, se crearon a partir de las bases de datos habituales, registradas para la plantilla común, y se superpusieron en el mapa de FAM de cada niño. A continuación, se determinaron los valores medios de cada zona para cada niño y se utilizaron para el análisis posterior del desarrollo y la modelización de las trayectorias.
Diferencias en el desarrollo:
Con el fin de examinar diferencias en el desarrollo entre los lactantes alimentados con leche materna y los alimentados con fórmula, así como entre diferentes lactantes alimentados con fórmula, se utilizó un enfoque de modelización de efectos mixtos no lineales. Se ajustaron modelos de crecimiento de Gompertz modificados a los grupos n.° 1 y n.° 2 y cada subgrupo de fórmula independientemente. Cada uno de los cuatro parámetros del modelo de Gompertz seguidamente se comparó entre los grupos de alimentación con leche materna y de alimentación con fórmula, utilizando una prueba t de muestras no apareadas, y entre los 4 subgrupos de fórmula utilizando un análisis de varianza seguido de pruebas post-hoc de Tukey para determinar qué grupos de fórmula eran diferentes.
Evaluaciones cognitivas y análisis.
Junto con las imágenes de RM, se evaluó la capacidad y habilidades cognitivas generales en cada niño en los 7 días anteriores a las pruebas de imagen, utilizando las escalas de Mullen de aprendizaje temprano, MSEL, por sus siglas en inglés (Mullen EM, 1995). Las escalas MSEL proporcionan una evaluación amplia del desarrollo conductual en los dominios del control motor fino y grueso, lenguaje receptivo y expresivo, y la recepción visual. Las puntuaciones de T normalizadas según edad de dichos dominios pueden agruparse en tres puntuaciones compuestas: la puntuación compuesta de aprendizaje temprano (ELC, que comprende motor fino, recepción visual, y lenguaje expresivo y receptivo); el cociente de desarrollo no verbal (NVDQ, por sus siglas en inglés, que comprende puntuaciones motora fina y de recepción visual) y el cociente de desarrollo verbal (VDQ, por sus siglas en inglés, que comprenden puntuaciones de lenguaje expresivo y receptivo).
Al igual que con el FAM, se examinaron los datos de RM, posibles diferencias de medias grupales en ELC, VDQ y NVDQ entre los lactantes alimentados con leche materna y con fórmula, así como entre los diferentes subgrupos de fórmula. Además de las comparaciones entre medias, se investigaron los cambios longitudinales en dichos tres valores compuestos utilizando la modelización de efectos mixtos suponiendo una tendencia lineal.
Ejemplo 1
Identificación de factores nutricionales a partir de análisis de corte transversal.
A partir de la cohorte descrita anteriormente, los niños de hasta 5 años de edad que habían sido alimentados con diferentes preparados para lactantes durante la infancia se incluyeron en un gran análisis de correlaciones para examinar la relación entre la composición de nutrientes del preparado y la mielinización cerebral. Los 5 preparados utilizados más frecuentemente en esa cohorte se analizaron para su composición nutricional. Se construyó un único modelo lineal general (GLM, por sus siglas en inglés) que modelizó todos los nutrientes cuantificados y la edad del niño.
A continuación, se calcularon las correlaciones de rangos de Spearman entre el contenido de nutrientes y el valor del contenido de mielina (ajustado para la edad del niño) en cada vóxel de la imagen, o punto en el cerebro. Se definió la significancia como p<0,05 corregido para errores de tipo 1 utilizando un enfoque de corrección basado en clústers. Se definió una asociación o tendencia como p<0,15. En el análisis inicial, la inclusión de la totalidad de los 22 nutrientes mostrados en la Tabla 1 resultó en un modelo sin suficiente potencia estadística. Para reducir el número de componentes nutricionales en el modelo, los presentes inventores examinaron las correlaciones internutricionales. Utilizando un umbral conservativo de 0,9 los presentes inventores excluyeron componentes nutricionales que estaban altamente correlacionados entre sí en los diversos preparados. Lo anterior rindió un modelo final que incluía hierro, esfingomielina, ácido fólico, colina, DHA, zinc y fosfatidilcolina.
P<0,05; hierro, esfingomielina, ácido fólico, colina, DHA.
P<0,15: zinc y fosfatidilcolina.
Los componentes nutricionales que se encontró que estaban altamente correlacionados entre sí eran:
Ácido fólico y vitamina B12.
DHA y AA.
Zinc, calcio, magnesio, cobre y fósforo.
Fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol.
Para la esfingomielina, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, cápsula interna, lóbulo frontal, lóbulo parietal y lóbulo temporal. Se informan los resultados en la fig. 1b.
Para el fosfatidilinositol, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, córtex motor y córtex frontal. Se proporcionan los resultados posteriormente.
Para la fosfatidilcolina, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, cápsula interna, lóbulo frontal, lóbulo parietal y lóbulo temporal. Se informan los resultados en la fig. 2b.
Para el ácido fólico, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex motor y córtex visual. Se informan los resultados en la fig. 2c.
Para la vitamina B12, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, córtex motor y somatosensorial. Se informan los resultados en la fig. 2d.
Para el hierro, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, cápsula interna, cortezas motora y somatosensorial, cuerpo calloso, córtex frontal y material blanca temporal. Se informan los resultados en la fig. 2e.
Para el zinc, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, cápsula interna, cortezas motora y somatosensorial, cuerpo calloso, córtex frontal y materia blanca temporal. Se informan los resultados en la fig. 2f.
Para el calcio, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, cortezas motora y somatosensorial, cuerpo calloso, córtex frontal y material blanca temporal. Se informan los resultados en la fig. 2g.
Para el fósforo, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, cortezas motora y somatosensorial y córtex prefrontal. Se informan los resultados en la fig. 2h.
Para el magnesio, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, cápsula interna, cuerpo calloso, córtex frontal y córtex motor. Se informan los resultados en la fig. 2i.
Para el DHA, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, cortezas motora primaria y secundaria, cápsula interna, córtex visual y córtex frontal. Se informan los resultados en la fig. 2j.
Para el AA, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, cápsula interna, lóbulo parietal, cortezas motora y sensorial, córtex visual y cortezas frontales. Se informan los resultados en la fig. 2k.
Para la colina, se observó una asociación con la mielinización (fracción de agua de la mielina) durante el tiempo en el cerebro, en particular en el cerebelo, córtex visual, tálamo, córtex parietal y lóbulo frontal. Se informan los resultados en la fig. 2l.
Ejemplo 2
A) Trayectoria de mielinización de cerebro completo del estudio longitudinal.
A partir de los datos disponibles, se calcularon las trayectorias del desarrollo longitudinal de la mielina (mielinizaciónde novo)utilizando datos de FAM repetidos de niños cuyos preparados para lactantes contenían una cantidad diferente de esfingomielina (la composición de dichos preparados se proporciona a continuación, en la Tabla 2). Se calcularon las trayectorias utilizando un enfoque longitudinal de efectos mixtos no lineales y se ajustaron modelos de crecimiento de Gompertz modificados a los datos de niños para cada grupo de preparado.
Tabla 2:
Se proporcionan los resultados en la fig. 1.
b) Trayectoria media de mielinización cerebral regional del estudio longitudinal.
A partir de los datos disponibles, se calculó una trayectoria regional media del desarrollo longitudinal de la mielina (mielinizaciónde novo) utilizando datos de FAM repetidos de niños cuyos preparados para lactantes contenían una cantidad diferente de esfingomielina (la composición de dichos preparados se proporciona a continuación, en la Tabla 2a). Se calcularon las trayectorias utilizando un enfoque longitudinal de efectos mixtos no lineales y se ajustaron modelos de crecimiento de Gompertz modificados y se ajustaron a los datos de niños para cada grupo de preparado.
Tabla 2a:
Se proporcionan los resultados en la fig. 1a.
Ejemplo 3
Se midieron las capacidades cognitivas (escalas de Mullen de aprendizaje temprano) en lactantes alimentados con LH, un preparado con bajo contenido/sin esfingomielina (<(100 mg/kg) (composición comparativa) y un preparado de alto contenido de esfingomielina (42,1 mg/kg)).
Se proporcionan los resultados en la Tabla 3, a continuación, como media (desviación estándar).
N ° 6 es con fines comparativos únicamente Ejemplo 5 Proveedores y soluciones madre
Vehículos y dosis.
Composiciones de medio y métodos de cultivo
1) Medio completo neurobasal
Medio neurobasal (LIFE TECHNOLOGIES CORP, n.° 21103-049)
50X suplemento B27 (LIFE TECHNOLOGIES CORP, n.° 12587-010)
L-glutamina 2 mM (LIFE TECHNOLOGIES CORP, n.° 25030-149)
1X Pen-Strep (LIFE TECHNOLOGIES CORP, n.° 15140-122)
2) Medio neurobasal completo con factores de crecimiento (FC)
Receta anterior con mezcla de FC
Tris 1 M (PM 121.14, Fisher SCI BP152)
Heparina (Sigma H3149)
BSA (Sigma A7030)
ADNasa, ARNasa, agua sin proteasas (Fisher SCI AC327390010)
EGF (GIBCO PHG0311)
vial de bFGF (GIBCO PHG0021)
3) Medio neurobasal sin colina (Life Technologies, formulado a medido, sin L-glutamina, sin rojo fenol).
Observación: completo y completo con FC preparado igual que anteriormente.
Generación de bibliotecas de células progenitoras neurales (CPN):
Disociación de neocórtex de ratón E14.
Reactivos necesarios:
DPBS(1X) Pen-Strep al 10 %
Medio neurobasal/Pen-Strep al 10 %/10X Hepes
Procedimiento:
Se recolectaron cerebros E14 de cachorros y se introdujeron en DPBS(1X) helado Pen-Strep al 10 %; después, se diseccionaron utilizando un microscopio de disección. De cada cachorro se introdujo un hemisferio cerebral en 2 ml de medio neurobasal/P-S al 10 %/Hepes 10X y se introdujo en otro hemisferio cerebral en otro tubo.
El tejido de cada tubo se disoció aséptica y manualmente en células individuales; se añadió medio completo neurobasal y se centrifugó a 130 G durante 5 min. A continuación, se resuspendió el tejido en medio completo neurobasal con FC y se introdujo en una placa Corning de cultivo en suspensión, 100 mm x 2o mm (n.° 430591). Las células se subcultivaron dos veces en una proporción 1:3, seguido de centrifugación (130 g, 5 min), se resuspendieron en medio de congelación (DMSO al 10 % y medio completo neurobasal, sin FC) y se congelaron en nitrógeno líquido (N<2>L).
Descongelación de células para el cribado de compuestos.
Se sacaron los viales del N<2>L, se descongelaron rápidamente y las células se transfirieron, gota a gota, a matraces cónicos de 15 ml. Se añadieron 10 ml de medio neurobasal completo. Las células se transfirieron a una placa de cultivo en suspensión y se introdujeron en un incubador durante 2 horas. A las 1,5 horas, se examinaron las células. Basándose en la salud y el número, se estimó el número de placas necesario y se calentó la cantidad apropiada de medio neurobasal completo. Tras 2 horas, se introdujeron células en un tubo cónico de 15 ml y se centrifugaron a 130G, 5 min. A continuación, las células se resuspendieron en medio neurobasal completo con FC (3 pl de FC por cada 10 ml de medio). A continuación, las células se cultivaron durante la noche y después se utilizaron en los experimentos.
Siembra de células en placas de 96 pocillos para recuentos y diámetros de las neuroesferas únicamente. Corning Costar 3474, placa de 96 pocillos, adherencia ultrabaja.
Disociación y siembra de células en placa.
Se extrajeron 3-4 ml de células de la placa inclinada y se añadieron a un tubo cónico de 15 ml. Se utilizó parte del medio restante para enjuagar la placa. Todo el medio restante se aspiró y se introdujo en un tubo cónico de 15 ml y se centrifugó a 130G durante 5 min. Se eliminó todo el medio. Las células se resuspendieron suavemente en 5 ml de PBS caliente y se centrifugaron nuevamente. A continuación, se eliminó el PBS y las células seguidamente se resuspendieron suavemente en 500 pl de acutasa (solución de desprendimiento celular Corning™ Accutase™, n.° 25085CI). A continuación, las células se pipetearon suavemente con una punta de 1000 pl para romper el pellet y después se introdujeron en un baño de agua bajo agitación durante 5 a 10 minutos, después de los cuales se removió a mano frecuentemente.
Se prepararon medios tal como se indica a continuación, todos los medios presentaban FC:
Se preparó el control y el medio de compuesto con medio n.° 2 y contenía colina 29 pM, y se preparó medio de bajo contenido en colina (5 pM) y contenido intermedio de colina (70 pM) con medio n.° 3.
El medio se pipeteó SUAVEMENTE utilizando una punta de 1000 pl y a continuación se utilizó una punta de 200 pl para dispersar adicionalmente células.
Los agregados no eran de más de ~3-5 células. Se añadieron 5 a 10 ml de medio caliente (FC) para diluir el enzima. Se añadieron 2 ml de medio. Lo anterior se pipeteó con una pipeta de 1000 pl; después, se añadieron 3 ml con una pipeta serológica. Las células se filtraron a través de un tamiz de 40 pm aprobado para cultivo celular antes de la siembra en placa.
Se extrajo 1 ml para el recuento de células. Las células se centrifugaron nuevamente. Se eliminó el medio del pellet celular. Se añadió 1 ml de medio preparado (sin FC). Las células se pipetearon con una pipeta de 1000 pl. Se prepararon diluciones celulares (24.000 células/pocillo) en 250 pl de medio apropiado. Las células se mezclaron diariamente y se cultivaron durante 2 días.
.
1.Las células se fijaron en la campana. Para la fijación y el posterior análisis inmunohistoquímico, se extrajeron 100 |jl de medio y se añadieron 100 j l de PFA al 4 % en 1X PBS para fijar las células, contando las neuroesferas manualmente; después, se lavaron las células dos veces con 1X PBS durante 5 min y se dejaron en 1X PBS, se envolvieron en aluminio y se dejaron durante la noche a 4 °C o se llevó a cabo la tinción con DAPI. Se extrajeron 100 j l de PBS y se añadieron 100 j l de solución de bloqueo de tinción de anticuerpo (AB) (suero de cabra al 1 %, IxPBS y Triton X al 0,1 %) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó la solución de tinción de AB. A continuación, se tiñeron las células con DAPI 1:5000 en solución de tinción AB, 100 j l por pocillo; a continuación, se incubaron las células a temperatura ambiente durante 15 min en la oscuridad. A continuación, las células se lavaron 2 veces en solución de tinción AB durante cinco min. Se adquirieron imágenes utilizando un dispositivo de imagen GE Cytell o microscopio confocal Zeiss LSM 710 y se analizaron los diámetros de las neuroesferas con software ImageJ (National Institutes of Health).
Siembra de células en una placa de pocilios de 2.4 para diferenciación en monocapa o ensayos de incorporación de EdU.
Se recubrieron placas de fondo de vidrio de 24 pocillos (placas de 24 pocillos de fondo de vidrio Mat Tek P24G-1.0-13-F Case) con poli-L-ornitina (Sigma P4957) y fibronectina (Sigma F1141) antes del uso en el ensayo a continuación. Ver el apartado Disociación y siembra de células, anteriormente.
Las células se sembraron (10.000 células por pocillo) en medio completo con FC durante 24 horas (500 j l por pocillo). Una vez las células se habían adherido, se cambiaron a medio deficiente en colina, otros medios de compuestos o medios apropiados.
Ensayo de diferenciación: cuantificación de la expresión neuronal, glial y de células progenitoras neuronales (CPN).Tras 24 horas, se certificó que las células estaban adheridas a la placa; a continuación, se extrajo cuidadosamente el medio.
Se añadieron 500 j l de medio de compuesto que contenía suero Nu-Serum al 2 % (sustituto de suero) (suplemento de medio de crecimiento Nu-Serum Corning™, n.° CB55004), medio de control, de bajo contenido de colina o contenido intermedio de colina. Observación: el medio no contiene FC.
Se prepararon medios de control y de compuesto con medio n.° 2 y contenían colina 29 jM , y se preparó medio de bajo contenido en colina (5 jM ) y contenido intermedio de colina (70 jM ) con medio n.° 3.
Las células se cultivaron durante 9 d en medio más Nu-Serum al 2 % y se cambió el medio cada segundo día. Para la fijación y posterior análisis inmunohistoquímico, se eliminó el medio, se enjuagaron las células una vez con 1X PBS durante 5 min y se fijaron con PFA al 4 % en 1X PBS durante 15 min a 4 °C. A continuación, las células se lavaron dos veces con 1X PBS durante 5 min, se dejaron en 1X PBS, se envolvieron en aluminio y se dejaron durante la noche a 4 °C o inmediatamente se llevó a cabo inmediatamente la tinción con anticuerpos primarios.
Tinción para la diferenciación.
Se eliminó el PBS y se añadió suficiente solución de tinción de AB (suero de cabra al 1 %, 1xPBS y Triton X al 0,1 %) para cubrir el fondo; se mantuvo el bloque a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se llevaron a cabo diluciones de anticuerpo primario en una cantidad apropiada de solución de tinción de AB, 250 j l por pocillo (los anticuerpos se mantuvieron sobre hielo durante un tiempo corto, anti-MAP2 de ratón o TUJ1 1:500 (marcador neuronal), anti-GFAP de conejo (marcador glial) 1:1000, anticuerpo de pollo anti-nestina-CFP (anticuerpo de EGFP (marcador de células progenitoras)) 1:1000. Se eliminó la solución de tinción de AB y se añadió una solución de anticuerpos primarios a cada cámara. Las células se envolvieron en aluminio y se mantuvieron durante la noche a 4 °C. A continuación, las células se lavaron con 400 j l de solución de tinción de AB durante 5 min una vez para eliminar los anticuerpos primarios. Se prepararon soluciones de anticuerpos secundarios (suficiente para 250 j l de cada cámara) (anticuerpo de cabra antirratón-Alexa 488 1:2000, anticuerpo anticonejo-Cy3 (1:500), anticuerpo antipollo-Alexa 647 1:500 y Dapi 1:5000).
Las células se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora en la oscuridad y se lavaron 2 veces en solución de tinción de AB durante cinco min. A continuación, se mantuvieron a 4 °C o se adquirieron imágenes en un dispositivo de imagen GE Cytell o microscopio confocal LSM 710 Zeiss y se analizaron con software ImageJ (National Institutes of Health).
Proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP2), beta-tubulina III neuronal (TuJ1), proteína ácida fibrilar glial (GFAP, por sus siglas en inglés) y nestina CFP (anticuerpo de EGFP).
Se midió la expresión de cada marcador en las imágenes recopiladas (medida de densidad integrada en ImageJ) y se normalizaron respecto a la fluorescencia DAPI, marcando todos los núcleos (medida de densidad integrada).
Se marcó el ácido octanoico con beta-tubulina III neuronal (TuJ1); los compuestos posteriores se marcaron con proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP2, por sus siglas en inglés).
Ensayo de proliferación de NPC en cultivo de monocapa (incorporación de EdU - marcador de 5 fases).
Tras 24 horas, se certificó que las células se habían adherido a la placa; a continuación, se extrajo cuidadosamente el medio. Se añadieron 500 pl de medio de compuesto más FC. Se cultivaron las células durante 3 días en medio apropiado.
Se preparó control y medio de compuesto con medio n.° 2 y contenía colina 29 pM, medio de bajo contenido en colina (5 pM) y contenido intermedio de colina (70 pM) con medio n.° 3.
Se midió la incorporación de EDU utilizando el kit de adquisición de imágenes Click-iT® EdU Alexa Fluor® 555 (Life Technologies, n.° c10338).
Al final del día 3 se añadió EdU a cada pocillo a una concentración de 10 pM durante 30 minutos antes de la fijación. Para la fijación y el posterior análisis inmunohistoquímico, se eliminó el medio, las células se enjuagaron una vez con 1X PBS durante 5 min y se fijaron con PFA al 4 % en 1X PBS durante 15 min a 4 °C; a continuación, las células se lavaron las células con 1<x>PBS durante 5 min, se dejaron en 1X PBS, se envolvieron en aluminio y se dejaron durante la noche a 4 °C o se continuó con la tinción.
Se eliminó el PBS y se añadió suficiente solución de tinción de AB (suero de cabra al 1 %, IxPBS y Triton X al 0,1 %) para cubrir el fondo; se mantuvo el bloque a temperatura ambiente durante 1 hora. Se tiñeron las células con EDU. Las células se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Las células se lavaron con 1X PBS y se tiñeron con Dapi 1:5000 pl durante 15 min. Las células se lavaron una vez con 1X PBS, después se dejaron en PBS a 4 °C o se adquirieron imágenes utilizando un dispositivo de imagen GE Cytell (aplicación de viabilidad celular) o microscopio confocal LSM 710 Zeiss (análisis con software ImageJ (National Institutes of Health)).
Se muestran los resultados en las Tablas 4 a 8 y en las figuras 3 a 6.
Tabla 4. Efecto del ácido nervónico sobre la densidad de células neuronales y la densidad de astrocitos.
Tabla 5. Efecto del ácido esteárico sobre la densidad de células neuronales y la densidad de astrocitos.
Tabla 6. Efecto del ácido octanoico sobre la densidad de células neuronales y la densidad de astrocitos.
Tabla 7. Efecto de la esfingomielina sobre el número de neuroesferas.
Tabla 8. Efecto de la esfingomielina sobre la proliferación neuronal.
Ejemplo 4
Parte experimental
Muestras
Ingrediente C2: concentrado de proteínas del suero enriquecida en lactalbúmina alfa (ID de gestor de muestras: K2Q-00030); primera leche infantil que contenía concentrado de proteínas del suero enriquecido en lactalbúmina alfa (ID de gestor de muestras: K2Q-00032); leche de vaca (leche entera); leche materna humana (agrupado de control de calidad de 6 muestras individuales, recogido tras la semana 4 después del nacimiento; Lee Biosolutions, St Louis, MI, EE. UU.).
Extracción de fosfolípidos de productos lácteos.
Leche en polvo.Se pesó una cantidad de 1 g de polvos homogeneizados en un matraz de vidrio de 50 ml y se diluyó en 20 ml de agua destilada pura. La solución se calentó a 40 °C durante 30 min en un baño de agua. Se introdujo un volumen de 500 pl de dicha solución en un tubo de vidrio de 10 ml.
Leche de vaca y leche humana:Se dividió una cantidad de 500 pl de líquido homogeneizado en un tubo de vidrio de 10 ml.
Se extrajeron los analitos mediante el método propuesto de cuantificación de la leche materna humana mediante UPLC-EM/EM (RDLS-MP-8013p-Rev01) por triplicado utilizando 9,5 ml de una mezcla de cloroformo/metanol (2+1). Brevemente, los tubos se sometieron a agitación y se introdujeron en un baño de ultrasonidos a 40 °C durante 15 min, seguido de centrifugación durante 10 min a 2500 rpm. Se añadió un volumen de 2 ml de solución de cloruro potásico (al 0,88 %, m/m) a la fase líquida; después, se sometió a agitación y se centrifugó durante 10 min a 2500 rpm. La fase orgánica inferior se transfirió a un vial de vidrio, se evaporó a sequedad bajo una corriente suave de N<2>y se reconstituyó en 500 pl de cloroformo/metanol (9+1) antes de la inyección en CL-E<m>.
Análisis de fosfolípidos mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (CL-EM).
Los análisis se llevaron a cabo en un Q Exactive Plus Orbitrap (Thermo Fisher Scientific, Bremen, Alemania) dotado de un sistema de CL de separación rápida Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000. La separación se llevó a cabo en una columna HILIC (100 x 2,1 (d.i.) MM; 1,7 Mm) con una composición de fase móvil de (A) acetato amónico 10 mM y (B) acetonitrilo. Se fijó el volumen de inyección en 10 pl y se inició el gradiente de 95 % de B a 70 % de B durante 15 min; se mantuvo durante 1 min en 70 % de B, se volvió a las condiciones iniciales en 3 min y se equilibró durante 6 min.
El Q Extractive Plus Orbitrap se dotó de una sonda de ionización química a presión atmosférica (APCI, por sus siglas en inglés) operada en el modo de iones positivos. Los parámetros de APCI y de EM eran los siguientes: corriente de descarga de corona: 4,0 pA; gas de impulsión y gas auxiliar: 24 y 5 unidades arbitrarias, respectivamente; temperaturas de capilares y vaporizador: 320 y 390 °C, respectivamente; caudal de gas de arrastre: 0 unidades arbitrarias y nivel de lente RF-s: 80. Valor objetivo de ganancia automática de control (GAC) fijado en 1x106 cargas y tiempo de inyección máximo en 100 ms con resolución de 35.000 y 1 microescaneo por EM completo. Se fijó la GAC en 1x106 cargas y tiempo de inyección máximo de 250 ms con resolución de 17.500 con 1 microescaneo en el modo de fragmentación independiente de datos. Se utilizó una lista de inclusión de iones parentales seleccionados con energía de colisión normalizada de 30 %. Los datos se adquirieron en el intervalo de masas de 133 a 2000 Da en modo perfil. Se aplicó una calibración de masa externa. El sistema se controló con Xcalibur 3.0 (Thermo Fisher Scientific).
Se extrajeron las especies de esfingomielina (EM) del cromatograma iónico total utilizando una masa exacta. Los iones parentales correspondían a la pérdida dentro de la fuente de fosfatidilcolina en ceramida. Se utilizó una lista de inclusión para la fragmentación específica de 57 regioisómeros de EM construida con iones parentales correspondiente a m/z de ceramida con pérdida de agua [Cer-H<2>O+H+], basándose en la base de datos LipidView y la literatura (Trenerry V.C., Akbaridoust G., Plozza T., Rochfort S., Wales W.J., Auldist M., Ajilouni S. Ultra-highperformance liquid chromatography-ion trap mass spectrometry characterisation of milk polar lipids from dairy cows fed different diets. Food Chemistry 2013, 141, 1451-1460; Godzien J., Ciborowski M., Martinez-Alcazar M.P., Samczuk P., Kretowski A., Barbas C. Rapid and reliable identification of phospholipids for untargeted metabolomics with L.C-ESI-QTOF-MS/MS. Journal of Proteome Research 2015, 14, 3204-3216).
Análisis de metil-éster de ácido graso (FAME, por sus siglas en inglés) mediante cromatografía de fases con detector de ionización de llama (GC-FID, por sus siglas en inglés).
Se recogieron las fracciones de EM entre 8,5 y 10 min en tubos de vidrio 5 veces para cada muestra. Tras la evaporación del solvente bajo corriente de N<2>, se llevaron a cabo análisis de FAME por triplicado después del método propuesto para la cuantificación de los ácidos grasos en leche humana mediante cromatografía de gases (RDLS-MP-8980-00030-Rev01-FAME_Human milk fat 2012, vers. 1.0).
Resultados y comentario.
Se utilizó la cromatografía líquida de interacción hidrofílica (HILIC, por sus siglas en inglés) para separar las clases de fosfolípido (es decir, fosfatidilinositol (PI), fosfatidilserina (PS), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilcolina (PC) y esfingomielina). Se asignó el número de carbonos e insaturación en las especies de EM individuales basándose en la masa exacta del ion pseudomolecular detectado en el espectrómetro de masas Orbitrap. Se determinó la abundancia relativa de especies de EM para la comparación entre ingredientes, preparado para lactantes, leche de vaca y leche humana.
Especies de esfingomielina en diferentes productos lácteos.
Se detectaron 45 especies de esfingomielina en las muestras analizadas (Tabla 9).
Las especies EM 24:1, EM 38:4, EM 38:3 y EM 42:4 se encontraron a niveles traza en leche humana.
Abundancia relativa de las especies de EM.
Se estimó la abundancia relativa (%) de EM en diferentes productos lácteos basándose en la superficie del pico dividida por la suma de todas las superficies de pico correspondientes a las especies de EM en el cromatograma por cada muestra. La figura 7 muestra la abundancia relativa de las especies de EM principales en ingrediente, preparado para lactantes, leche de vaca y leche humana.
La abundancia relativa de especies de EM presente en ingredientes y preparado para lactantes era comparable a la de la leche de vaca y ligeramente diferente de la leche humana, la proporción de algunas especies (p. ej., EM 32:1, EM 32:0, EM 33:1; EM 34:1, EM 38:0, EM 39:1, EM 39:0 y EM 41:1) era inferior en la leche humana que en ingredientes, preparado para lactantes y leche de vaca. Por el contrario, las EM 36:2, EM 36:1, EM 36:0, EM 37:1, EM 38:2, EM 38:1, EM 40:1, EM 42:2 y EM 42:1 presentaban una abundancia relativa más alta en la leche humana que en otros productos lácteos.
La muestra de leche humana consistía en una agrupación de control de calidad de 6 muestras individuales recogidas a las 4 semanas después del nacimiento del niño o posteriormente. El conocimiento de la abundancia de EM en la leche humana varía en función de la dieta y el tiempo de lactancia, lo que podría explicar en parte las diferencias observadas. Sin embargo, a pesar de las variaciones en abundancia relativa de algunas especies de EM, >85 % de las especies de EM que se detectaron en leche humana también se identificaron en el preparado para lactantes y en la leche de vaca.
Cabe destacar que para unm/zdado extraído del registro de EM, se pudieron sugerir diferentes combinaciones de LCB-FA (p.ej., EM 34:1 podría corresponder a EM d18:1/16:0, d18:0/16:1, d16:1/18:0, etc.). Por lo tanto, los presentes inventores evaluaron el perfil de FA de GC para recoger más información sobre las estructuras molecular de la EM en los diferentes productos lácteos.
Perfil de ácidos grasos en la fracción de EM de diferentes productos lácteos.
Se investigó la estructura regioisomérica de la EM en primer lugar fraccionando la EM y después analizando los ácidos grasos presentes en las fracciones mediante GC-FID. El fraccionamiento de la EM se llevó a cabo tal como se ha indicado anteriormente para el análisis de LC-EM, aunque en este caso el efluente se dirigió a un tubo de vidrio de 5 ml en lugar de la EM. A continuación, cada fracción se sometió a un procedimiento de metilación antes del posterior análisis de CG. La abundancia relativa de ácidos grasos en la fracción de EM se representa en la figura 8.
Tal como se muestra en la figura 8, la fracción de EM contenía mayoritariamente ácidos grasos saturados (es decir, ácido mirístico 14:0, ácido pentadecílico 15:0, ácido palmítico 16:0, ácido esteárico 18:0, ácido araquídico 20:0, ácido behénico 22:0, ácido tricosílico 23:0 y ácido lignocérico 24:0). Se observó una proporción más alta de ácidos grasos saturados (AGS) en la fracción de EM de todos los productos lácteos (Tabla 10). Lo anterior concuerda con la literatura, revelando una elevada distribución de AGS con cadenas de carbono superiores a 18 en la fracción de EM. Esta elevada cantidad de AGS refleja el papel estructural de la EM, es decir, reduce la fluidez y mantiene la rigidez de las membranas de glóbulos de grasa láctea.
Tabla 10: porcentaje de AGS, ácidos grasos monoinsaturados (AGMI) y ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) detectados en la fracción de EM de diferentes productos lácteos.
Los AG monoinsaturados (AGMI) representaban aproximadamente 4 % a 11 % de los AG en la fracción de EM. El ácido oleico 18:1n-9 y el ácido nervónico 24:1n-9 eran los 2 AGMI detectados. Cabe destacar que se encontró 24:1n-9 en una proporción relativamente más alta en la leche humana que en los demás productos lácteos y ello concuerda con lo informado en la literatura. El único AGPI, el ácido linoleico 18:2n-6, se encontró en proporción relativamente más alta en el preparado para lactantes sometido a ensayo y en la leche humana que en los demás productos. Finalmente, no se detectaron AGPI omega-3 en la fracción de EM. Lo anterior también concuerda con datos proporcionados en la literatura que muestran que el ácido araquidónico (AA, 20:4n-6), ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5n-3) y ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6n-3) se encuentran principalmente presentes en PE, PI y PS.
Ejemplo 5
Los ejemplos de composiciones nutricionales sintéticas (preparados para lactantes) de acuerdo con la invención se describen en la Tabla 11 y en la Tabla 11a.
Tabla 11
La composición puede contener, además, cualesquiera ingredientes adicionales presentes normalmente en las formulaciones de preparado para lactantes.
Tabla 11a
(continuación)
Minerales y elementos traza Potasio Cloro
Ejemplo 6
Las dos fórmulas principales que se informa se utilizan para la alimentación infantil en el estudio de cohorte eran el preparado para lactantes n.° 3 y el preparado para lactantes n.° 6. (No parte de la presente invención, pero con fines comparativos). En comparación con la fórmula n.° 6, el preparado para lactantes n.° 3 estaba asociada a un desarrollo global incrementado de la mielina en niños durante los primeros 5 años de vida. Comparación de las 2 fórmulas (figs.
9, 10 y 11). Las trayectorias calculadas mediante el enfoque de efectos mixtos longitudinales de los presentes inventores mostraron que los parámetros de la curva de crecimiento de Gompertz eran diferentes en cada zona cerebral investigada. El análisis de nutrientes específicos de nutrientes pertinentes a la mielina para las fórmulas infantiles n.° 3 y n.° 6 se proporcionan en la Tabla 12.
Tabla 12. Análisis de nutrientes de nutrientes pertinentes a la mielina en 6 fórmulas infantiles.
Ejemplo7
Cocultivo de neuronas y OL.
Se cultivaron neuronas/oligodendrocitos tal como se ha descrito anteriormente en Charles et al., 2000.
Se sacrificaron ratas hembra gestantes de 17 días de gestación mediante dislocación cervical (ratas Wistar) y se extrajeron los fetos del útero. Se extrajeron los cerebros frontales y se introdujeron en medio de Leibovitz helado (L15) que contenía penicilina-estreptomicina (PS) al 2 % y albúmina de suero bovino (ASB) al 1 %; se disociaron los cerebros frontales mediante tripsinización durante 20 min a 37 °C (tripsina-EDTA 1X). La reacción se detuvo mediante la adición de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés) que contenía ADNasa I de grado II (0,1 mg/ml) y suero de feto bovino (SFB) al 10 %. A continuación, se disociaron mecánicamente las células mediante 3 pases a través de una pipeta de 10 ml. Seguidamente, se centrifugaron las células a 180xg durante 10 min a una temperatura de 4 °C en una capa de ASB (al 3,5 %) en medio L15. Se descartó el sobrenadante y las células del pellet se resuspendieron en DMEM que contenía FCS al 10 %. A continuación, se centrifugaron las células a 515xg durante 10 min a 4 °C. Se descartó el sobrenadante y las células del pellet se resuspendieron en un medio de cultivo que consistía en Neurobasal complementado con B27 al 2 %, L-glutamina 2 mM (L-Glu), solución PS al 2 %, FCS al 1 % y 10 ng/ml de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-AA, por sus siglas en inglés). Se contaron las células viables en un citómetro de Neubauer utilizando la prueba de exclusión de azul tripán. Las células se sembraron a una densidad de 20000 células/pocillo en placas de 96 pocillos prerrecubiertas con poli-L-lisina y laminina.
El día después de la siembra (día 1 del cultivo), las células se incubaron con un compuesto de ensayo (seleccionado de los enumerados en la Tabla 13) o estradiol. Las células de control no se incubaron con un compuesto de ensayo o estradiol. Se utilizó estradiol como control positivo. Es conocido que el estradiol induce la proliferación de CPO. También se ha demostrado el efecto positivo del estradiol sobre la diferenciación de OL, al igual que su efecto sobre el proceso temprano de mielinización. El efecto positivo del estradiol sobre el crecimiento de las neuritas también ha sido publicado (para una revisión ver Alevaro et al., 2010).
Las placas se mantuvieron a 37 °C en un incubador humidificado bajo una atmósfera de aire (95 %)-CO<2>(5 %). Se sustituyó la mitad del medio cada dos días por medio fresco y compuesto de ensayo o compuesto de control. Los compuestos de ensayo o de control se mantuvieron a la concentración definida durante la duración de los experimentos; los compuestos se sometieron a ensayo en 1 cultivo (6 pocillos por condición). A continuación, las células se utilizaron los días 12, 18 o 30 de cultivo para medir uno de proliferación de CPO, diferenciación de CPO en OL y proceso temprano de mielinización (envoltura con mielina) o maduración de OL (maduración de la mielina) y proceso de mielinización madura (envoltura con mielina).
Proliferación de CPO: medición de células positivas para A2B5 y longitud axonal total (NF).
El día 12 del cultivo, se fijaron las células con una mezcla fría de etanol absoluto (95 %) y ácido acético puro (5 %) durante 5 min. A continuación, se permeabilizaron las células y se bloquearon los sitios no específicos con una solución salina tamponada con fosfato (<p>B<s>, por sus siglas en inglés) que contenía saponina al 0,1 % y FCS al 1 %, durante 15 min a temperatura ambiente.
A continuación, se incubaron las células con anticuerpo monoclonal anti-A2B5 conjugado con Alexa Fluor® 488 producido en ratones a una dilución de 1/200 en PBS que contenía FCS al 1 %, saponina al 0,1 % durante 2 h a temperatura ambiente y con anticuerpo anti-NF (neurofilamento 200 fosforilado y no fosforilado) producido en conejos a una dilución de 1/500 en PBS que contenía FCS al 1 % y saponina al 0,1 % durante 2 h a temperatura ambiente. Se reveló dicho anticuerpo con anticuerpo de cabra antirratón-Alexa Fluor 586 a la dilución de 1/400 en PBS con FCS al 1 % y saponina al 0,1 % durante 1 h a temperatura ambiente.
Se cuantificó el número total de células progenitoras de oligodendrocitos (CPO) (número de células positivas para A2B5) (para evaluar la proliferación); se midió la red axonal (longitud axonal total (NF) para evaluar el efecto del compuesto sobre la red neuronal (la calidad de la mielinización está directamente relacionada con la calidad de la red axonal).
Diferenciación de CPO en OL y el proceso de mielinización (envoltura con mielina). Medición del número y superficie de células positivas para MAG, superposición de la envoltura de MAG/NF y longitud axonal total (NF).
El día 18 del cultivo, se fijaron las células con una mezcla fría de etanol absoluto (95 %) y ácido acético puro (5 %) durante 5 min. A continuación, se permeabilizaron las células y se bloquearon los sitios no específicos con una solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía saponina al 0,1 % y FCS al 1 %, durante 15 min a temperatura ambiente.
A continuación, se incubaron las células con anticuerpo monoclonal anti- MAG producido en ratones a una dilución de 1/400 en PBS que contenía FCS al 1 %, saponina al 0,1 % y con anticuerpo anti-NF (neurofilamento 200 fosforilado y no fosforilado) producido en conejos a una dilución de 1/500 en PBS que contenía FCS al 1 % y saponina al 0,1 % durante 2 h a temperatura ambiente. Dichos anticuerpos se revelaron con anticuerpo de cabra antirratón-CF 488 A a la dilución de 1/800 en PBS con FCS al 1 % y saponina al 0,1 %, y anticuerpo de cabra anticonejo-Alexa Fluor 568 a la dilución de 1/800 en PBS con FCS al 1 % y saponina al 0,1 %, durante 1 h a temperatura ambiente.
Se cuantificó el número total de OL (número y superficie de células positivas para MAG) (para evaluar el proceso de diferenciación), así como la envoltura de las CPO en torno a los axones (superposición de envoltura de MAG/NF) (proceso de mielinización). Se midió la red axonal (longitud axonal total (NF)) para evaluar el efecto de los compuestos sobre la red neuronal.
Maduración de OL (maduración de la mielina). Medición del número y superficie de células positivas para MBP, superposición de envoltura de MBP/NF y longitud axonal total (NF).
El día 30 del cultivo, se fijaron las células con una mezcla fría de etanol absoluto (95 %) y ácido acético puro (5 %) durante 5 min. A continuación, se permeabilizaron las células y se bloquearon los sitios no específicos con una solución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) que contenía saponina al 0,1%y FCS al 1 %, durante 15 min a temperatura ambiente.
A continuación, se incubaron las células con anticuerpo monoclonal anti-MBP producido en ratones a una dilución de 1/1000 en PBS que contenía FCS al 1 % y saponina al 0,1 %, y con anticuerpo anti-NF (neurofilamento 200 fosforilado y no fosforilado) producido en conejos a una dilución de 1/500 en PBS que contenía FCS al 1 % y saponina al 0,1 % durante 2 h a temperatura ambiente. Dichos anticuerpos se revelaron con anticuerpo de cabra antirratón-CF 488 A a la dilución de 1/800 en PBS con FCS al 1 % y saponina al 0,1 %, y anticuerpo de cabra anticonejo-Alexa Fluor 568 a la dilución de 1/400 en PBS con FCS al 1 % y saponina al 0,1 %, durante 1 h a temperatura ambiente. Se cuantificó el número total de OL (número y superficie de células positivas para MBP) (para evaluar la maduración de OL), así como la envoltura de mielina en torno al axón (superposición de envoltura de MAG/NF (envoltura)). Se midió la red axonal (longitud axonal total (NF)) para evaluar el efecto de los compuestos sobre la red neuronal.
Para todas las mediciones, se llevó a cabo una vez por cultivo (6 pocillos por condición). Para cada condición sometida a ensayo, se obtuvieron 30 fotografías (cada una representaba un campo) y se analizaron utilizando ImageXpress (Molecular Devices) con ampliación de 20x dotado de lámpara LED (excitación 360/480/565 y emisión 460/535/620). Las 30 fotografías se tomaron automáticamente y representaban 80 % de la superficie total del pocillo de cultivo.
Los resultados se expresan en términos de longitud media acumulada, en jm , de red de neuritas, o vaina de mielina marcada para un marcador dado (MAG o MBP) por campo. Se midió la superficie de superposición entre NF y MAG o MBP para evaluar la envoltura.
Para evaluar la población de CPO, la población de células positivas para MAG y la población de células positivas para MBP, se llevó a cabo un recuento automático del número de células positivas por fotografía (=campo). Los resultados se expresan como número medio de células positivas por campo.
Se captaron todas las imágenes bajo las mismas condiciones.
Tabla 13
(continuación)
Se muestran los resultados en las figuras 12 a 32.
Ejemplo 8
Materiales y métodos
1. Preparación de capa alimentadora: disociación de cortezas neonatales y mantenimiento de cultivos gliales mixtos.
Se añadieron cerebros recién diseccionados a un baño de agua a 37 °C durante 3 min; a continuación, se cortaron las cortezas a través de una punta de pipeta P1000 para generar fragmentos más pequeños. Se añadieron 75 j l de solución de papaína para CPO por cerebro; a continuación, se incubaron los tejidos en un baño de agua a 37 °C durante 20 min. Seguidamente, a la suspensión de tejido se añadió cultivo glial mixto con el fin de permitir la inactivación de la solución de papaína para CPO.
A continuación, se trituró el tejido utilizando una pipeta Pasteur de vidrio pulida a la llama y estéril; a continuación, se añadieron 4 ml de medio de cultivo glial mixto por cerebro. Se centrifugaron las células a 1200 rpm (~300 g) durante 5 min; a continuación, las células se resuspendieron en medio de cultivo glial mixto caliente y se sembraron en un matriz recubierto con PLL.
Cuatro horas después de la siembra, se llevó a cabo un cambio completo de medio con el fin de eliminar la mayor parte de los residuos causados por la trituración y estimular la viabilidad del cultivo. Tras 3 días de cultivo, se llevó a cabo un cambio de 2/3 del medio y no se llevó a cabo ningún cambio de medio posterior. A continuación, las células se mantuvieron en cultivo hasta la confluencia.
2. Preparación de neuronas hipocámpicas.
Se aislaron neuronas hipocámpicas a partir de crías embrionarias (E18) de ratas Sprague Dawley. Brevemente, tras el sacrificio de los animales, se aislaron los cerebros, se extrajeron las meninges del aspecto medial de los hemisferios cerebrales; después, se diseccionaron los hipocampos y se mantuvieron a 4 °C hasta completar el proceso.
A continuación, se incubaron los tejidos con tripsina al 2, % durante 15 min en un baño de agua a 37 °C; a continuación, se lavaron suavemente y se mantuvieron en medio de cultivo. Se llevó a cabo la disociación hipocámpica mediante su pipeteado repetido hacia arriba y abajo con una pipeta Pasteur estéril funcionalizada. Tras la disociación mecánica, se sembraron las células a la densidad deseada en medio de siembra neuronal, se dejó que se recuperasen durante 4 horas y después se introdujeron en medio de cultivo neuronal completo.
3. Purificación de CPO a partir de cultivos gliales mixtos para el establecimiento de cocultivos de neuronas OL/hipocámpicas.
El día 9 del cultivo glial mixto, se sometieron a ensayo los matraces a 50 rpm durante 45 min en un agitador orbital en un incubador de cultivo de tejidos con 5 % de CO<2>. El propósito de dicha agitación era eliminar cualesquiera células contaminantes laxamente adherentes de la monocapa.
A continuación, se cambió el medio y se sustituyó por 4 ml de medio de cultivo glial mixto fresco complementado con 5 jg/m l de insulina. A continuación, se reposicionaron los matraces en el agitador, se equilibraron durante aproximadamente 3 horas y después se sometieron a agitación durante aproximadamente 16 horas a 220 rpm (durante la noche).
La mañana siguiente, se recogió medio de cultivo glial mixto que contenía microglía y células CPO y se presembraron en placas Petri P100 (no tratadas para el cultivo) durante 30 minutos con el fin de purificar las células CPO; las células microgliales empezaron a adherirse inmediatamente a las placas Petri, mientras que las células CPO se mantuvieron en el medio sobrenadante.
Tras 30 minutos de presiembra, se recogió el medio y se contaron las OL y se sembraron en neuronas hipocámpicas en un volumen final de 1 ml de medio OL.
Se llevó a cabo un cambio total de medio de OL (sin CNTF); a continuación, se mantuvieron las células en cultivo hasta los tiempos experimentales apropiados.
Para los experimentos de maduración, el procedimiento experimental fue el siguiente:
a. Crecimiento de CPO en capa alimentadora de astrocitos durante 10 DIV.
b. Aislamiento de CPO (día<0>).
c. Administración de compuestos (día 3).
d. Evaluación cuantitativa de la maduración los días 4, 7 y 10.
Para los experimentos de mielinización, el procedimiento experimental fue el siguiente:
a. Crecimiento de neuronas hipocámpicas hasta la maduración completa de la red neuronal (14 DIV).
b. Crecimiento concomitante de CPO sobre la capa alimentadora de astrocitos durante 10 DIV.
c. Aislamiento de CPO y cocultivo con neuronas (día 14).
d. Administración de compuestos (día 15).
e. Evaluación cuantitativa de mielinización el día 15 (1 día después de la siembra en cocultivo, antes del tratamiento con compuesto), 18, 21/23 y 28/29 de cocultivo.
4. Adquisición de imágenes.
Todos los cultivos en los diferentes puntos temporales experimentales se fijaron en paraformaldehído al 4 % y sacarosa al 4 % a temperatura ambiente (TA) durante 10 min. Se aplicaron anticuerpos primarios y secundarios en tampón GDB (tampón de fosfato 30 mM, pH 7,4, que contenía gelatina al 0,2 %, Triton X-100 al 0,5 % y NaCl 0,8 M) durante 2 h a temperatura ambiente. Las células se tiñeron con marcador apropiado (anticuerpo primario utilizado: Anticuerpo anti-A2B5 (ABCAM n.° de cat. ab53521), anti-MBP de rata (BIO-RAD n.° de cat. aa82-87), anticuerpo O4 marcador de oligodendrocitos (R&D Systems, n.° de cat. MAB1326), anticuerpo monoclonal (mAb) antitubulina pIII (Promega, n.° de cat. G7121); anticuerpo secundario utilizado: antirrata Alexa 555 (Life Tech A-21434), antirratón-Alexa 488 (Life Tech A-11009). Tras la tinción inmunocitoquímica, se adquirieron todas las imágenes con un Array Scan XTI (ThermoScientific); el objetivo era 20x con agrupamiento 2x2. Para cada condición y pocillo de réplica (por triplicado), se adquirió un mínimo de 15 imágenes.
Para el análisis de todas las imágenes adquiridas, se utilizó el software de análisis HCS Studio Cell, en particular, la aplicación «Scan».
Solución de papaína de CPO (preparada en MEM).
Solución de papaína 1,54 mg/ml
L-cisteína 360 μg/ml
ADNasa I 60 jg/m l
Medio de cultivo glial mixto (preparado en DMEM)
FBS al 10 %
Pen/Strep (al 0,33 % a partir de solución madre) 33 unidades/ml de penicilina y 33 jg/m l de estreptomicina GlutaMAX al 1 %
Medio OL
DMEM
100X suplemento-OL
Insulina bovina (a partir de solución madre 1 mg/ml)
GlutaMAX
Holotransferrina (a partir de solución madre 33 mg/ml)
Suplemento B27
FBS CNTF (a partir de solución madre 50 ng/jl)
Se muestran los resultados en las figuras 34 a 53.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Composición nutricional sintética que comprende esfingomielina en una cantidad mínima de 300 mg/kg, ácido fólico en una cantidad mínima de 100 pg/100 g, vitamina B12 en una cantidad mínima de 5 pg/100 g, hierro en una cantidad mínima de 5 pg/100 g, un derivado de ácido graso que comprende ácido docosahexaenoico, en donde el ácido docosahexaenoico está presente en una cantidad de entre 60 y 350 mg/100 g, un derivado de ácido graso que comprende ácido araquidónico, en donde el ácido araquidónico está presente en una cantidad de entre 60 y 350 mg/100 g, en donde todos los pesos son pesos secos de la composición y en donde dicha composición es una composición seleccionada del grupo que consiste en un preparado para lactantes, una leche de continuación, una composición infantil que está destinada a añadirse o diluirse con leche materna humana y un producto alimentario destinado al consumo por un lactante y/o niño ya sea solo ya sea en combinación con leche materna humana.
2. Composición nutricional sintética según se define en la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende un derivado de ácido graso que comprende ácido docosahexaenoico a una concentración de 1023 mg/kg, un derivado de ácido graso que comprende ácido araquidónico a una concentración de 1023 mg/kg, vitamina B12 a una concentración de 54 pg/kg, ácido fólico a una concentración de 1698 pg/kg, esfingomielina a una concentración de 814 y hierro a una concentración de 67 mg/kg.
ES16809081T 2015-12-14 2016-12-13 Composición nutricional y preparado para lactantes para estimular la mielinización de novo Active ES2971165T3 (es)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15199764 2015-12-14
EP15199769 2015-12-14
EP15199757 2015-12-14
EP15199758 2015-12-14
EP15199752 2015-12-14
US201662315224P 2016-03-30 2016-03-30
US201662315249P 2016-03-30 2016-03-30
US201662315187P 2016-03-30 2016-03-30
US201662315238P 2016-03-30 2016-03-30
US201662315198P 2016-03-30 2016-03-30
US201662328052P 2016-04-27 2016-04-27
PCT/EP2016/080778 WO2017102717A1 (en) 2015-12-14 2016-12-13 Nutritional composition and infant formula for promoting de novo myelination

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2971165T3 true ES2971165T3 (es) 2024-06-03

Family

ID=59055879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16809081T Active ES2971165T3 (es) 2015-12-14 2016-12-13 Composición nutricional y preparado para lactantes para estimular la mielinización de novo

Country Status (14)

Country Link
US (9) US11191293B2 (es)
EP (10) EP4205561A1 (es)
CN (7) CN108463122A (es)
AU (13) AU2016374157A1 (es)
BR (8) BR112018010632B1 (es)
ES (1) ES2971165T3 (es)
FI (1) FI3389407T3 (es)
MX (8) MX2018006298A (es)
MY (5) MY197734A (es)
PH (8) PH12021551546A1 (es)
PT (1) PT3389407T (es)
RU (3) RU2766014C2 (es)
WO (5) WO2017102710A1 (es)
ZA (3) ZA201804699B (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017102710A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Nestec S.A. Nutritional composition and infant formula for promoting myelination of the brain
MX2018008518A (es) * 2016-03-30 2018-08-16 Nestec Sa Composiciones que comprenden colina y su uso.
AU2017293780A1 (en) 2016-07-06 2019-02-21 Building Block Nutritionals, Llc Nutritional formula
IT201900000043A1 (it) * 2019-01-03 2020-07-03 Watt S R L Sostituto della prima colazione
CN109805390A (zh) * 2019-02-27 2019-05-28 云南大学 一种神经酸钙、神经酸锌及维生素k2复合物软胶囊
CA3158010A1 (en) * 2019-10-29 2021-05-06 Aak Ab (Publ) Nutritional composition comprising milk and egg phospholipids
BR112022025567A2 (pt) 2020-06-15 2023-03-07 Building Block Nutritionals Llc Fórmula nutricional
MX2023008580A (es) * 2021-02-01 2023-08-08 Nestle Sa Metodo para determinar la suplementacion de dha personalizada.
EP4094591A1 (en) * 2021-05-28 2022-11-30 Fonterra Co-Operative Group Limited Food supplement
IT202100022427A1 (it) * 2021-08-27 2023-02-27 Buona S P A Soc Benefit Composizione per la maturazione del sistema nervoso centrale
AU2023327690A1 (en) 2022-08-18 2025-01-16 Société des Produits Nestlé S.A. Kit to promote developmental myelination
CN120152710A (zh) * 2022-11-15 2025-06-13 雀巢产品有限公司 用于改善社会情感发展的营养组合物
EP4449875A1 (en) 2023-04-18 2024-10-23 Mars, Incorporated Composition for use for improving or preserving mental health in canine
WO2025252789A1 (en) 2024-06-04 2025-12-11 Société des Produits Nestlé S.A. Nutritional composition linked to brain myelination, brain structure, cognition and learning in typically developing school age children
CN119366561A (zh) * 2024-12-27 2025-01-28 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 一种营养组合物及其提升和/或改善个体社会行为的应用
CN119344377B (zh) * 2024-12-27 2025-03-25 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 一种有助于提升和/或改善个体社会行为的营养组合物及其应用

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000057879A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Barry Reisberg Treatment of brain changes with myelin protective agents
EP1406641B1 (en) 2001-06-18 2009-01-07 Neptune Technologies &amp; Bioressources Inc. Krill extracts for prevention and/or treatment of cardiovascular diseases
CN1398529A (zh) * 2002-09-04 2003-02-26 杭州施惠泰食品化学有限公司 神经酸在母乳化婴幼儿奶粉中的应用
PT1542670E (pt) 2002-09-24 2013-07-11 Suntory Holdings Ltd Composição com efeitos na prevenção do declínio, melhoramento ou aumento de respostas normais de aptidões cognitivas de uma pessoa saudável
NL1021892C2 (nl) 2002-11-11 2004-05-12 Tno Detectie van demyelinisatie.
ATE519380T1 (de) 2003-07-21 2011-08-15 Unilever Nv Unterstützung der kognitiven funktion
IL158554A0 (en) * 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Mimetic lipids as dietary supplements
JP4429083B2 (ja) 2004-06-03 2010-03-10 キヤノン株式会社 遮光型座標入力装置及びその座標入力方法
US20090318394A1 (en) * 2004-11-19 2009-12-24 Julie Nauroth Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids and Methods of Making and Using the Same
RU2480474C2 (ru) * 2005-04-28 2013-04-27 Энзимотек Лтд. Смеси полярных липидов, их получение и применение
US20070203235A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Rosales Francisco J Method for preventing or treating anemia
US20080003329A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Ricardo Rueda Enriched infant formulas
US20080003330A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Ricardo Rueda Infant formulas for early brain development
IL178495A (en) * 2006-10-05 2014-12-31 Univ Ben Gurion Use of cancerous gastric components or artificial calcium containing carbonate, chitin and polypeptide preparations to treat calcium metabolism-related or calcium-signaling conditions
US20080249178A1 (en) * 2007-03-22 2008-10-09 Guosong Liu Magnesium compositions and uses thereof for increasing lifespan
PL2211629T3 (pl) * 2007-10-19 2020-11-16 Fonterra Co-Operative Group Limited Sposoby podtrzymania albo poprawy wzrostu lub rozwoju kognitywnego
MX2010004820A (es) * 2007-11-01 2010-08-10 Enzymotec Ltd Mezcla lipidica para nutricion infantil.
US20110009359A1 (en) * 2007-12-21 2011-01-13 N.V. Nutricia Use of non-digestible carbohydrates for improving intestinal microbiota
EP2110027A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-21 Nestec S.A. Long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA) in maternal nutrition during pregnancy and lactation
US8337931B2 (en) 2008-06-23 2012-12-25 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
CN101322743A (zh) * 2008-08-01 2008-12-17 李翔 一种能修复眼部病变损伤改善视力疲劳的制剂及其制备方法
EP2258217A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-08 Nestec S.A. Nutritional Composition for Supporting Brain Development and Function of Children
AU2010277582A1 (en) * 2009-07-31 2012-02-02 Nestec S.A. Nutritional composition for breast-fed infants or pets with probiotics and selected nutrients
BR112012005540A2 (pt) * 2009-09-11 2016-04-26 Nestec Sa composições e métodos para melhora da função cognitiva e funções relacionadas em animais
WO2011046451A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Fonterra Co-Operative Group Limited Maintaining or increasing cognitive development
CN101861893A (zh) * 2010-03-04 2010-10-20 云南大学 神经酸锌在婴幼儿母乳化配方奶粉中的应用
CA2836445C (en) 2010-06-25 2019-06-11 Global Healthcare Focus, Llc Methods of treating optic disorders
US8572574B2 (en) * 2010-07-16 2013-10-29 Fujitsu Limited Solving hybrid constraints to validate specification requirements of a software module
EP2452573A1 (en) * 2010-11-15 2012-05-16 Nestec S.A. Age-tailored nutritional composition with animal fats and vegetable fats
EP2454948A1 (en) 2010-11-23 2012-05-23 Nestec S.A. Oligosaccharide mixture and food product comprising this mixture, especially infant formula
MY191538A (en) 2010-12-31 2022-06-30 Abbott Lab Human milk oligosaccharides to promote growth of beneficial bacteria
EP2685963A4 (en) 2011-03-16 2014-11-19 Signpath Pharma Inc ASSOCIATION OF CURCUMIN WITH TYPE 2 DIABETES ANTIDIABETICS FOR PREVENTING AND TREATING DISEASE SEQUENCES, ADVERSE REACTIONS ASSOCIATED WITH TREATMENT, AND FOR IMPROVING GLYCEMIA CONTROL
CN102240374A (zh) * 2011-06-21 2011-11-16 陈应交 抗健忘少儿益智补脑丸
NZ630210A (en) * 2012-03-14 2016-05-27 Abbott Lab Nutritional compositions including rrr -alpha tocopherol and polyunsaturated fatty acids
SE536599C3 (sv) 2012-04-10 2017-01-10 Hero Ag Näringssammansättning med lågt kalori- och lågt proteininnehåll
US20140199265A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing a neurologic component and uses thereof
US9301966B2 (en) * 2013-01-11 2016-04-05 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing magnesium threonate and uses thereof
US20140255537A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing an Enriched Lipid Fraction and Uses Thereof
EP2991508A1 (en) 2013-04-10 2016-03-09 Nestec S.A. Infant formula with a low content of mcfas in specific proportions and a relatively high content of unsaturated fatty acids, and its use in promoting the healthy establishment of cognitive function in infants
FR3004649A1 (fr) 2013-04-18 2014-10-24 Bruno Eto Composition comprenant hydroxocobalamine pour son utilisation dans le traitement par voie orale du deficit en vitamine b12 et les maladies associees
JP6257627B2 (ja) * 2013-07-30 2018-01-10 長谷川　亨 脳機能改善用組成物
US9609888B2 (en) 2013-07-31 2017-04-04 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing synergistic combination and uses thereof
CA2922351C (en) 2013-08-29 2019-08-06 Abbott Laboratories Nutritional composition having lipophilic compounds with improved solubility and bioavailability
CN103610064A (zh) * 2013-12-05 2014-03-05 王丽华 一种益智健脑胶囊及加工方法
AU2014363490A1 (en) * 2013-12-10 2016-06-02 Société des Produits Nestlé S.A. Nutrition, exercise and cognitive development
US11357249B2 (en) 2013-12-12 2022-06-14 Societe Des Produits Nestle S.A. Synthetic milk compositions comprising n-6 eicosatrienoic acid and polar lipids for infants younger and older than three months for healthy establishment of cognitive function
US10525016B2 (en) 2015-06-03 2020-01-07 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing an elevated level of inositol and uses thereof
FR3036961B1 (fr) * 2015-06-03 2019-05-24 Densmore Et Cie Complement alimentaire comprenant un melange d'oxyde de magnesium et de carbonate de magnesium
US20170006897A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-12 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions and methods for promoting cognitive development
CL2018001600A1 (es) 2015-12-14 2018-10-19 Nestec Sa Una composición nutricional sintética que comprende una vitamina para usar a fin de promover, apoyar u optimizar la mielinización de novo
CL2018001598A1 (es) 2015-12-14 2018-10-19 Nestec Sa Composiciones nutricionales y fórmulas infantiles para promover la mielinización en el cerebro
US11986445B2 (en) 2015-12-14 2024-05-21 Societe Des Produits Nestle S.A. Nutritional composition and infant formula for promoting myelination of the brain
MX2018006290A (es) 2015-12-14 2019-02-28 Nestec Sa Composiciones nutritivas y formulas infantiles para promover la mielinizacion en el cerebro.
WO2017102710A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Nestec S.A. Nutritional composition and infant formula for promoting myelination of the brain
MX2018006296A (es) 2015-12-14 2019-08-21 Nestec Sa Composiciones nutritivas y formulas infantiles para promover la mielinizacion en el cerebro.
US11478011B2 (en) 2015-12-14 2022-10-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Nutritional compositions and infant formula for promoting de novo myealination
CL2018001603A1 (es) 2015-12-14 2018-09-14 Nestec Sa Composición nutricional y fórmula infantil para promover la mielinización de novo
RU2018125702A (ru) 2015-12-14 2020-01-16 Нестек С.А. Питательные композиции и детские смеси для стимуляции миелинизации в головном мозге
RU2018125497A (ru) 2015-12-14 2020-01-16 Нестек С.А. Питательные композиции и детские смеси для активирования миелинизации в головном мозге
MX2018006293A (es) 2015-12-14 2019-10-21 Soc Des Produits Nestle S A Star Composicion nutritiva y formula infantil para promover la mielinizacion del cerebro.

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018010632B1 (pt) 2023-01-24
PH12018500789A1 (en) 2018-10-29
MY200168A (en) 2023-12-11
AU2021204014B2 (en) 2023-06-01
EP3389408A1 (en) 2018-10-24
EP4233855A3 (en) 2024-01-17
AU2023219952B2 (en) 2025-12-11
MX2018006292A (es) 2018-08-16
AU2021204026B2 (en) 2023-06-01
MY197734A (en) 2023-07-12
MY203408A (en) 2024-06-26
AU2023214399B2 (en) 2025-09-04
US20220175009A1 (en) 2022-06-09
AU2016374160A1 (en) 2018-04-19
US20180360095A1 (en) 2018-12-20
EP4233860A3 (en) 2024-01-17
MX2018006291A (es) 2018-08-16
PH12021551548A1 (en) 2022-07-18
RU2766598C2 (ru) 2022-03-15
US20220175008A1 (en) 2022-06-09
US11337449B2 (en) 2022-05-24
FI3389407T3 (fi) 2024-01-17
BR122022001962B1 (pt) 2023-05-16
US11191293B2 (en) 2021-12-07
AU2016372281A1 (en) 2018-04-19
AU2021204012B2 (en) 2023-06-01
RU2018125661A3 (es) 2020-04-28
MX2024008971A (es) 2024-08-30
BR112018010303B1 (pt) 2022-08-23
CN108495561A (zh) 2018-09-04
US12484608B2 (en) 2025-12-02
EP3389407A1 (en) 2018-10-24
BR112018010265A2 (pt) 2019-01-15
AU2021204026A1 (en) 2021-09-16
CN108463122A (zh) 2018-08-28
US11930836B2 (en) 2024-03-19
AU2021204012A1 (en) 2021-07-08
AU2021204014A1 (en) 2021-07-08
WO2017102715A1 (en) 2017-06-22
US11986003B2 (en) 2024-05-21
PH12022550428A1 (en) 2023-04-17
EP3389414A1 (en) 2018-10-24
US20240349771A1 (en) 2024-10-24
PH12018500752A1 (en) 2018-10-15
RU2018125527A3 (es) 2020-04-27
MX2023009469A (es) 2023-11-01
MX2023003892A (es) 2023-04-24
AU2023219953B2 (en) 2025-08-14
RU2766208C2 (ru) 2022-02-09
EP3389407B1 (en) 2023-11-08
PH12018500751A1 (en) 2018-10-15
PH12018500833A1 (en) 2018-10-29
PT3389407T (pt) 2024-01-19
WO2017102710A1 (en) 2017-06-22
BR112018010362A2 (pt) 2018-12-04
WO2017102717A1 (en) 2017-06-22
MY199563A (en) 2023-11-07
AU2023219953A1 (en) 2023-09-14
AU2016374157A1 (en) 2018-04-19
CN108366606A (zh) 2018-08-03
BR112018010303A2 (pt) 2018-12-04
CN108471796A (zh) 2018-08-31
BR112018010632A2 (pt) 2018-11-27
PH12018500818A1 (en) 2018-10-29
MX2018006295A (es) 2018-08-16
AU2023214399A1 (en) 2023-08-31
BR112018010265B1 (pt) 2022-08-30
AU2016374155A1 (en) 2018-04-19
AU2021204020A1 (en) 2021-07-08
ZA201804699B (en) 2025-03-26
ZA201804698B (en) 2025-02-26
EP4205561A1 (en) 2023-07-05
US20220378078A1 (en) 2022-12-01
AU2021204020A9 (en) 2021-09-23
BR122022002030B1 (pt) 2023-05-16
PH12021551546A1 (en) 2022-07-18
CN119896332A (zh) 2025-04-29
EP4233855A2 (en) 2023-08-30
EP4233904A2 (en) 2023-08-30
EP4233904A3 (en) 2024-01-10
EP4233875A3 (en) 2023-09-06
RU2018125738A3 (es) 2020-04-28
EP3389413A1 (en) 2018-10-24
AU2021204027B2 (en) 2023-05-18
BR112018010362B1 (pt) 2022-08-16
EP4233860A2 (en) 2023-08-30
RU2018125527A (ru) 2020-01-16
US20190254330A1 (en) 2019-08-22
BR112018010335A2 (pt) 2018-12-04
US20180360789A1 (en) 2018-12-20
CN108366609A (zh) 2018-08-03
WO2017102712A1 (en) 2017-06-22
AU2021204020B2 (en) 2023-05-18
EP4233875A2 (en) 2023-08-30
RU2766014C2 (ru) 2022-02-07
RU2018125661A (ru) 2020-01-16
AU2021204027A1 (en) 2021-09-09
MX2018006298A (es) 2018-11-09
WO2017102714A1 (en) 2017-06-22
US20250280863A1 (en) 2025-09-11
AU2016374158A1 (en) 2018-04-19
MX2023003894A (es) 2023-06-22
BR122022002021B1 (pt) 2023-03-14
MY197355A (en) 2023-06-14
US11297872B2 (en) 2022-04-12
BR112018010335B1 (pt) 2022-08-16
CN119896329A (zh) 2025-04-29
AU2023219952A1 (en) 2023-09-14
EP3389411A1 (en) 2018-10-24
RU2018125738A (ru) 2020-01-16
ZA201804697B (en) 2025-02-26
US20230015563A1 (en) 2023-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12484608B2 (en) Nutritional composition and infant formula for promoting de novo myelination
CN108495627A (zh) 包含脂肪酸的组合物及其用途
CN108367025A (zh) 包含矿物质的组合物及其用途
CN108367013A (zh) 包含磷脂的组合物及其用途
US11986445B2 (en) Nutritional composition and infant formula for promoting myelination of the brain
US11478011B2 (en) Nutritional compositions and infant formula for promoting de novo myealination
RU2857870C2 (ru) Питательная композиция и детская смесь для стимуляции миелинизации головного мозга
RU2857867C2 (ru) Питательная композиция и детская смесь для стимулирования первичной миелинизации
RU2795441C2 (ru) Питательная композиция и детская смесь для стимулирования миелинизации головного мозга
RU2793427C2 (ru) Композиции и их применение