ES2973458T3 - Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos para tratar taupatías - Google Patents

Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos para tratar taupatías Download PDF

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ES2973458T3 ES20163561T ES20163561T ES2973458T3 ES 2973458 T3 ES2973458 T3 ES 2973458T3 ES 20163561 T ES20163561 T ES 20163561T ES 20163561 T ES20163561 T ES 20163561T ES 2973458 T3 ES2973458 T3 ES 2973458T3
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Scott Clunas
John Mervyn David Storey
Janet Elizabeth Rickard
David Horsley
Charles Robert Harrington
Claude Michel Wischik
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Wista Laboratories Ltd
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Abstract

Esta invención se refiere en general a procesos, usos, métodos y materiales que utilizan compuestos de xantilio de fórmula (II) como se define adicionalmente en el presente documento. Estos compuestos son útiles como fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de tauopatías, como la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos para tratar taupatías
Campo técnico
Esta invención se refiere generalmente a procesos, usos, métodos y materiales que utilizan compuestos de xantilio particulares. Estos compuestos son útiles como fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de tauopatías, tales como enfermedad de Alzheimer.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia y a métodos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal, se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en estos métodos.
Antecedentes
En el presente documento se citan diversas patentes y publicaciones con el fin de describir con más detalle y divulgar la invención y el estado de la técnica a la cual pertenece la invención.
A lo largo de esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un número entero o una etapa o un grupo de números enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Debe entenderse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto claramente indique otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de estos vehículos, y similares.
Los intervalos se expresan comúnmente en el presente documento como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando tal intervalo se expresa, otra realización incluye del valor particular y/o al otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización. Las afecciones de demencia, tales como enfermedad de Alzheimer (EA) se caracterizan frecuentemente por una acumulación progresiva de depósitos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteináceas tales como placas P-amiloides y ovillos neurofibrilares (NFT) en los cerebros de los pacientes afectados. La aparición de estas lesiones está relacionada en gran medida con la degeneración neurofibrilar patológica y la atrofia cerebral, así como con deterioro cognitivo (véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B., y col., 2000, Am. J. Pathol., vol. 157, n.° 2, págs.
623-636).
En EA, tanto las placas neuríticas como los NFT contienen filamentos helicoidales apareados (PHF), de los cuales un gran constituyente es la proteína tau asociada a microtúbulos (véase, por ejemplo, Wischik y col., 1988, PNAS USA, vol. 85, págs. 4506-4510). Las placas contienen también fibrillas P-amiloides extracelulares derivadas del procesamiento anormal de la proteína precursora amiloide (APP) (véase, por ejemplo, Kang y col., 1987, Nature, vol.
325, págs. 733). Un artículo de Wischik y col. (en "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2a edición, 2000, Eds. Dawbarn, D. y Alien, S. J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford) analiza en detalle el papel putativo de la proteína tau en la patogénesis de las demencias neurodegenerativas. La pérdida de la forma normal de tau, la acumulación de PHF patológicos, y la pérdida de sinapsis en la corteza mesofrontal se correlacionan con un deterioro cognitivo asociado. Además, la pérdida de sinapsis y la pérdida de células piramidales se correlacionan ambas con medidas morfométricas de patología neurofibrilar reactiva con tau, lo cual se equipara, en paralelo, a un nivel molecular, con casi toda la redistribución de agrupación de proteína tau de una forma soluble a una polerimerizada (es decir, PHF) en la enfermedad de Alzheimer.
Tau existe en isoformas empalmadas alternativamente, que contienen tres o cuatro copias de una secuencia de repetición que corresponde al dominio de unión a microtúbulo (véase, por ejemplo, Goedert, M., y col., 1989, EMBO J., vol. 8, págs. 393-399; Goedert, M., y col., 1989, Neuron, vol. 3, págs. 519-526). Tau en los PHF se procesa proteolíticamente con respecto a un dominio central (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., y col., 1988, PNAS USA vol.
85, págs. 4884-4888; Wischik y col., 1988, PNAS USA, vol. 85, págs. 4506-4510; Novak, M., y col., 1993, EMBO J., vol. 12, págs. 365-370) que está compuesto por una versión de fase desplazada del dominio de repetición; solo tres repeticiones están implicadas en la interacción estable tau-tau (véase, por ejemplo, Jakes, R., y col., 1991, EMBO J., vol. 10, págs. 2725-2729). Una vez formados, los agregados tau de tipo<p>H<f>actúan como semillas para la captura adicional y proporcionan una plantilla para el procesamiento proteolítico de proteína tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik y col., 1996, PnAs USA, vol. 93, págs. 11213-11218).
El desplazamiento de fase que se observa en el dominio de repetición de tau que se incorpora en los PHF sugiere que el dominio de repetición sufre un cambio conformacional inducido durante su incorporación en el filamento. Durante la aparición de la EA, se prevé que este cambio en la conformación puede iniciarse por la unión de tau a un substrato patológico, tal como proteínas de membrana dañadas o mutadas (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., y col., 1997, en "Microtubule-associated proteins: modifications in disease", Eds. Avila, J., Brandt, R. y Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) págs. 185-241).
En el curso de su formación y acumulación, los PHF se ensamblan en primer lugar para formar agregados amorfos dentro del citoplasma, probablemente a partir de oligómeros tau tempranos que se truncan antes de, o en el transcurso del, ensamblado de PHF (véase, por ejemplo, Mena, R., y col., 1995, Acta Neuropathol, vol. 89, págs. 50 56; Mena, R., y col., 1996, Acta Neuropathol., vol. 91, págs. 633-641). Estos filamentos pasan después a formar NFT intracelulares clásicos. En este estado, los PHF consisten en un núcleo de tau truncado y un recubrimiento exterior velloso que contiene tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik y col., 1996, PNAS USA, vol. 93, págs.
11213-11218). El proceso de ensamblado es exponencial, consumiendo la agrupación celular de tau funcional normal e induciendo nuevas síntesis de tau para cubrir el déficit (véase, por ejemplo, Lai, R. Y. K., y col., 1995, Neurobiology of Ageing, vol. 16, No. 3, págs. 433-445). Eventualmente, el deterioro funcional de la neurona progresa hasta el punto de la muerte celular, dejando detrás un NFT extracelular. La muerte celular está altamente correlacionada con el número de NFT extracelulares (véase, por ejemplo, Wischik y col., en "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2a edición, 2001, Eds. Dawbarn, D. y Alien, S.J. The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). Ya que los ovillos se extruyen en el espacio extracelular, existe una pérdida progresiva del recubrimiento exterior velloso de la neurona con la pérdida correspondiente de inmunorreactividad tau N-terminal, pero conservación de inmunorreactividad tau asociada al núcleo p Hf (véase, por ejemplo, Bondareff, W. y col., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., vol. 53, No. 2, págs. 158-164).
Se ha mostrado anteriormente que los compuestos de xantilio (también conocidos como compuestos de pironina) actúan como tintes fluorescentes. Los compuestos de xantilio desvelados anteriormente incluyen:
continuación
continuación
El documento JP 2000/344684 describe el uso de compuestos de xantilio, tal como el compuesto G y AA, como sondas para enfermedades que acumulan la proteína<p>-amiloide.
El documento WO 96/30766 describe el uso de un compuesto de xantilio, DMAXC, como capaz de inhibir interacciones de proteína tau-tau:
Se ha demostrado anteriormente que las diaminofenotiazinas inhiben la agregación de la proteína tau e interrumpen la estructura de los PHF, e invierten la estabilidad proteolítica del núcleo de PHF (véase, por ejemplo, el documento WO 96/30766, F Hoffman-La Roche). Dichos compuestos se desvelan para su uso en el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades, incluyendo enfermedad de Alzheimer.
Estos incluyen, entre otros:
Se entenderá que la expresión "compuestos de xantilio", como se usa en el presente documento, se refiere en general a compuestos que tienen una estructura núcleo de xantilio y compuestos que tienen estructuras núcleo relacionadas que incluyen, pero sin limitación tioxantilio, fenazinio, oxazinio, y tioninio.
A pesar de las divulgaciones anteriores, se apreciará que la provisión de uno o más compuestos de xantilio, no identificados específicamente anteriormente como inhibidores de la agregación de la proteína tau eficaces, proporcionarán una contribución a la técnica.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han identificado ahora ciertos compuestos de xantilio como inhibidores de la agregación de la proteína tau eficaces y, en formas preferidas, teniendo ciertas propiedades deseables diferentes, por ejemplo, por comparación con los compuestos de la técnica anterior que se ha desvelado anteriormente.
La presente invención se limita a los aspectos relacionados con los compuestos de fórmulas E, F, G y AL.
Todos los aspectos indicados como descritos para referencia o como ejemplo de referencia no forman parte de la invención.
Como se ha analizado anteriormente, las proteínas tau se caracterizan como una entre un gran número de familias de proteínas que se co-purifican con microtúbulos durante ciclos repetidos de ensamblaje y desensamblaje (Shelanski y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973, 70, 765-768), y se conocen como proteínas asociadas a microtúbulos (MAP). Los miembros de la familia tau comparten las características comunes de tener un segmento N-terminal característico, secuencias de aproximadamente 50 aminoácidos insertados en el segmento N-terminal, que se regulan en desarrollo en el cerebro, una región de repetición en tándem característica que consiste en 3 o 4 repeticiones en tándem de 31-32 aminoácidos, y una cola C-terminal.
Se conocen en la técnica uno o más de los compuestos de xantilio - por ejemplo, el compuesto A (cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio) se describe en el documento US 3 932 415. Sin embargo, se cree que ninguno de estos se ha desvelado anteriormente en la técnica anterior como inhibidores de la agregación de la proteína tau.
Por lo tanto, en el presente documento se describen, pero no forman parte de la invención salvo para los aspectos relacionados con los compuestos de fórmulas E, F, G y AL, métodos, usos, composiciones y otros materiales que emplean estos compuestos como inhibidores de la agregación de la proteína tau y como productos terapéuticos o profilácticos de enfermedades asociadas a la agregación de la proteína tau ("tauopatías"). La descripción también proporciona procesos para preparar estos compuestos.
Compuestos
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula E, F, G o AL para su uso en un método de tratamiento o profilaxis de una tauopatía en un paciente, o en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de proteína tau en un paciente, o en un método de tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal (FTD), demencia frontotemporal con parquinsonismo unido al cromosoma 17 (FTDP-17), complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofía (DDpAc ), degeneración pálido-ponto-nigral (PPND), síndrome de Guam-ALS, degeneración pálido-nigro-luisiana (PNLD), degeneración corticobasal (CBD), demencia con granos argirófilos (AgD), demencia pugilística (DP), síndrome de Down (DS), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), MCI, enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC), síndrome de Sanfilippo tipo B, mucopolisacaridosis III B (MPS III B), distrofias miotónicas (DM), DM1 o DM2, o encefalopatía traumática crónica (CTE) en un paciente:
En un segundo, aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula E, F, G o AL en la fabricación de un medicamento para su uso en: un método de tratamiento o profilaxis de una tauopatía en un paciente o un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de proteína tau en un paciente o un método de tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal (FTD), demencia frontotemporal con parquinsonismo unido al cromosoma 17 (FTDP-17), complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofía (DDPA<c>), degeneración pálido-ponto-nigral (PPND), síndrome de Guam-ALS, degeneración pálido-nigro-luisiana (PNLD), degeneración corticobasal (CBD), demencia con granos argirófilos (AgD), demencia pugilística (DP), síndrome de Down (DS), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), MCI, enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC), síndrome de Sanfilippo tipo B, mucopolisacaridosis III B (MPS III B), distrofias miotónicas (DM), DM1 o DM2, o encefalopatía traumática crónica (CTE) en un paciente.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para revertir o inhibir la agregación de la proteína tauin vitro,que comprende poner en contacto el agregado o proteína con un compuesto de fórmula E, F, G o AL.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un método para el diagnóstico o pronóstico de una proteinopatía tau, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula E, F, G o AL; y en donde el compuesto incorpora, se conjuga con, está quelado con o está de otro modo asociado con uno o más marcadores detectables.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un uso de un compuesto en la fabricación de un reactivo para diagnóstico o pronóstico, para su uso en el diagnóstico o pronóstico de una proteinopatía tau de un paciente, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula E, F, G o AL; y en donde el compuesto incorpora, se conjuga con, está quelado con o está de otro modo asociado con uno o más marcadores detectables.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un método para marcar o detectar proteína tau o proteína tau agregadain vitro,que comprende la etapa de: poner en contacto la proteína tau o la proteína tau agregada con un compuesto de fórmula E, F, G o AL; en donde el compuesto incorpora, se conjuga con, está quelado con o está de otro modo asociado con uno o más marcadores detectables; y, opcionalmente, detectar la presencia y/o cantidad de dicho compuesto unido a la proteína tau ( o proteína tau agregada).
En un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula F.
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos de fórmula (I), y particularmente su uso en medicina:
en la que:
X- es un anión;
-R5 es independientemente -H, o alquilo C1-6 saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A;
cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)NR62, -C(=O)R6, -C(=O)OH, -S(=O)R6, -S(=O)<2>R6 y -S(=O)<2>OH; y
cada -R6 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, -R13 son todos H, compuesto de fórmula (Ic).
en la que X y R5 son como se han definido anteriormente.
En un ejemplo de referencia, -R5 es independientemente -H, o alquilo C1-6 saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, el compuesto descrito en el presente documento, para referencia, es un compuesto de fórmula (I) o (I') con la condición de que el compuesto no sea:
cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio ("compuesto A");
perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1H,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'
hi]xantilio ("compuesto C"); o
perclorato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio ("compuesto X"). En el presente documento se describen también, para referencia, compuestos de fórmula (II), y particularmente su uso en medicina:
en la que:
X- es un contraión;
Y es O, y Z es N o C-R5; o
Y es NH, y Z es N; o
Y es S, y Z es C-R5;
-R1 y -R2, son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado,
o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
-R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado,
o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
-R5 es independientemente -H, alquilo C1-6 saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A-;
cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, -C(=O)NR62, -C(=O)R6, -C(=O)OH, -S(=O)R6, -S(=O)<2>R6 y -S(=O)<2>OH;
cada -R6 es independientemente alquilo C<1-4>alifático saturado, fenilo o bencilo; y
cada uno de -R7 y -R8 se selecciona independientemente entre: -H, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-4>, y alquilo C<1-4>halogenado; y
adicionalmente, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 puede ser cada uno independientemente un grupo puente, W, que está unido a dicho R5; y
W es O, NR17, S, o C(R17)2 donde cada R17 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 alifático saturado, y R5A.
En un ejemplo de referencia, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo C1-6 alifático saturado. En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 se selecciona independientemente entre: -H, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-4, y alquilo C1-4 halogenado.
En un ejemplo de referencia, -R5 es independientemente -H, alquilo C1-6 saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente alquilo C2-6 alifático saturado sin sustituir.
En un ejemplo de referencia, el compuesto descrito en el presente documento, para referencia, es un compuesto de fórmula (II) con la condición de que el compuesto no sea:
tricloruro de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantilio cinc ("compuesto LZ");
perclorato de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantilio ("compuesto LP");
cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenazinio ("compuesto MC");
perclorato de 3,7-Bis(dimetilamino)fenazinio ("compuesto M<p>"); o
cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)oxazinio ("compuesto O").
En otro ejemplo de referencia, el compuesto descrito en el presente documento, para referencia, es un compuesto de fórmula (II) con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 9-(2-carboxietil)-3,6-Bis-dimetilamino xantilio ("compuesto AA").
En otro ejemplo de referencia , el compuesto descrito en el presente documento, para referencia, es un compuesto de fórmula (II) con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 3,6-bis-dimetilamino xantilio ("DMAXC"). Los compuestos de fórmula E, F, G y AL, según se reivindican, entran dentro del alcance de la fórmula (II).
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos de fórmula (IIa) y particularmente su uso en medicina:
en la que:
X- es un contraión;
- R9 y -R10 son cada uno independientemente alquilo Ci-6 saturado; o -R9 y -R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado;
- R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C1-6 saturado,
o-R11 y -R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C3-7 saturado; y -R5 se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (II).
En un ejemplo de referencia, R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C2-6 saturado.
En un ejemplo de referencia, el compuesto descrito en el presente documento, para referencia, es un compuesto de fórmula (IIa) con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 3,6-bis-dimetilamino xantilio (DMAXC).
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos de fórmula (IIb) y particularmente su uso en medicina:
en la que:
X- es un contraión;
Y es O o NH, y Z es N; o
Y es S, y Z es C-R5;
-R1, -R2, -R3, -R4, -R5, -R7 y -R8 se definen de acuerdo con el compuesto de fórmula (II).
En un ejemplo de referencia, el compuesto descrito en el presente documento, para referencia, es un compuesto de fórmula (IIb) con la condición de que el compuesto no sea:
tricloruro de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantilio cinc ("compuesto L");
cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenazinio ("compuesto M"); o
cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)oxazinio ("compuesto O").
En el presente documento se describen también, para referencia, compuestos de fórmula (IIc) y particularmente su uso en medicina:
en la que:
X" es un contraión;
Y es O o S;
- R<9>y -R<10>son cada uno independientemente alquilo Ci<-6>saturado; - o R<9>y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C<3-7>saturado;
- R<11>y -R<12>son cada uno independientemente alquilo C<1-6>saturado,
oR<11>y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C<3-7>saturado; y
-R<5>se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (II).
En un ejemplo de referencia, R9, -R10, -R<11>y -R<12>son cada uno independientemente alquilo C<2-6>saturado.
En un ejemplo de referencia, el compuesto descrito en el presente documento, para referencia, es un compuesto de fórmula (IIc) con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 3,6-bis-dimetilamino xantilio (DMAXC).
En el presente documento se describen también, para referencia, compuestos en los que Z es C-R5, R<5>es fenilo, y -R<7>y -R<8>son cada uno independientemente un grupo puente, W, que está unido a dicho R5, y su uso en medicina. Estos compuestos también pueden describirse como compuestos de fórmula (VI):
en la que X-, Y, W, -R1,-R2, -R3, -R4 y -R5A son como se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (II). En un ejemplo de referencia, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente alquilo C<2-6>alifático saturado sin sustituir.
En el presente documento se describen, para referencia compuestos de fórmula (VIa) y particularmente su uso en medicina:
en la que X-, -R1,-R2, -R3, -R4, -R5 y -R5A son como se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (VI).
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos de fórmula (III), y particularmente su uso en medicina:
en la que:
X- es un contraión;
Y es O o S;
- R9 y -R10 son cada uno independientemente alquilo C<1-6>saturado;
oR9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C<3-7>saturado;
- R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C<1-6>saturado,
oR11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C<3-7>saturado; y
-R5 se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (II).
En un ejemplo de referencia, R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C2-6 saturado.
En un ejemplo de referencia, el compuesto descrito en el presente documento, para referencia, es un compuesto de fórmula (III) con la condición de que el compuesto no sea diclorhidrato de 3,6-bis-dietilamino xanteno ("compuesto H").
Los compuestos (I), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (VI) y (Via) En el presente documento se describen como "compuestos de xantilio". Los ejemplos de contraiones y sustituyentes preferidos para los compuestos (I), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (VI) y (VIa) se exponen a continuación, con fines de referencia. Pueden combinarse en cualquier combinación, cuando sea apropiado.
Ejemplos deX(Proporcionados para referencia)
X- es un contraión. X- es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica.
En un ejemplo de referencia, X- es un contraión aniónico.
En un ejemplo de referencia, cada X- es un anión farmacéuticamente aceptable.
En un ejemplo de referencia, cada X- puede seleccionarse entre el grupo que consiste en: NO<3>-, ClO<4>-, F-, Cl-, Br-, I-, ZnCl3-, FeCl4-, y PF6-.
En un ejemplo de referencia, cada X- puede seleccionarse entre el grupo que consiste en: NO3-, ClO4-, Cl-, Br, I-, FeCl4-, y PFa-.
En un ejemplo de referencia, cada X- puede seleccionarse entre NO<3>-, Cl-, y CIO<4>-.
En un ejemplo de referencia, cada X- puede seleccionarse entre NO<3>-, Cl-, Br- y FeCU'.
En un ejemplo de referencia, cada X- puede seleccionarse entre I-, Br, NO<3>- y Cl-.
En un ejemplo de referencia, cada X- puede seleccionarse entre I-, NO<3>- y Cl-.
Para referencia, X- puede ser ZnCh'.
Para referencia, X- puede ser NO<3>-.
Para referencia, X- puede ser Cl-.
Para referencia, X- puede ser CO<4>-.
Para referencia, X- puede ser Br-.
Para referencia, X- puede ser I-.
Para referencia, X- puede ser FeCl<4>-.
Para referencia, X- puede ser PF6-.
En un ejemplo de referencia, X- es un contraión aniónico mixto. En un ejemplo de referencia, el compuesto está en forma de una sal mixta, por ejemplo, una sal mixta de HNO<3>. En un ejemplo de referencia, el compuesto está en forma de una sal mixta de NO<3>- y HNO<3>.
Ejemplos de-R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b(Proporcionados para referencia)
Cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre H y alquilo
C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente H. En un ejemplo de referencia, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son todos H.
En un ejemplo de referencia, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno indepen alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, cada uno de -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b se selecciona independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo.
En un ejemplo de referencia, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno indepen metilo o etilo.
En un ejemplo de referencia, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno indepen metilo.
En un ejemplo de referencia, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son todos metilo.
Ejemplos deY, Z y W(Proporcionados para referencia)
Para los compuestos de fórmula (II), Y es independientemente O, NH o S. En un ejemplo de referencia, Y es O.
En un ejemplo de referencia, Y es NH.
En un ejemplo de referencia, Y es S.
En un ejemplo de referencia, Y es O o NH, y Z es N.
En un ejemplo de referencia, Y es O o S, y Z es C-R5.
En un ejemplo de referencia, Y es O, y Z es N o C-R5.
En un ejemplo de referencia, Y es O, y Z es N.
En un ejemplo de referencia, Y es O, y Z es C-R5
En un ejemplo de referencia, Y es NH, y Z es N.
En un ejemplo de referencia, Y es S, y Z es C-R5.
Para los compuestos de fórmula (IIb), Y es independientemente O, NH o S.
En un ejemplo de referencia, Y es O, y Z es N.
En un ejemplo de referencia, Y es NH, y Z es N.
En un ejemplo de referencia, Y es S, y Z es C-R5.
Para los compuestos de fórmula (IIc), Y es independientemente O o S.
En un ejemplo de referencia, Y es O.
En un ejemplo de referencia, Y es S.
Para los compuestos de fórmula (III), Y es independientemente O o S.
En un ejemplo de referencia, Y es O.
En un ejemplo de referencia, Y es S.
Para los compuestos de fórmula (IV), Y es independientemente O, NH o S.
En un ejemplo de referencia, Y es O.
En un ejemplo de referencia, Y es NH.
En un ejemplo de referencia, Y es S.
Cada W es independientemente O, NR17, CR<172>, o S.
En un ejemplo de referencia, cada W es independientemente O, NR17 o S.
En un ejemplo de referencia, cada W es independientemente O, NH o S.
En un ejemplo de referencia, cada W es independientemente O o S.
En un ejemplo de referencia, cada W es independientemente O.
En un ejemplo de referencia, cada W es independientemente CR<172>.
En un ejemplo de referencia, cada W es independientemente CH<2>.
Ejemplos de-R17(Proporcionados para referencia)
Cada R17 es independientemente H, alquilo C<1-4>alifático saturado, o es como se define para R5A.
En un ejemplo de referencia, cada R17 es H.
En un ejemplo de referencia, cada R17 es independientemente H o alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, cada R17 es independientemente alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, cada R17 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, nbutilo, iso-butilo y t-butilo.
En un ejemplo de referencia, cada R17 se selecciona independientemente entre H o metilo.
En un ejemplo de referencia, W es NR17 y R17 es H o alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, W es NR17 y R17 es H.
En un ejemplo de referencia, W es NR17 y R17 es alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, W es C(R17)<2>y cada R17 es H o alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, W es C(R17)<2>y cada R17 es H.
En un ejemplo de referencia, W es C(R17)<2>donde R17 es H y el otro es alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, W es C(R17)<2>y cada R17 es alquilo C<1-4>alifático saturado.
Ejemplos de-R1, -R2, -R3 y -R4(Proporcionados para referencia)
En un ejemplo de referencia, -R1 y -R2, son cada uno independientemente alquilo C<1-6>saturado,
o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C<3-7>saturado; y -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo C<1-6>saturado,
o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C<3-7>saturado.
En un ejemplo de referencia, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo C<1-6>alifático saturado. En un ejemplo de referencia, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente alquilo C<2-6>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo C<2-6>alifático saturado. En un ejemplo de referencia, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente cicloalquilo C<3-6>saturado.
En un ejemplo de referencia, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente cicloalquilo C<3-6>saturado. En un ejemplo de referencia, -R1, -R2, -R3 y -R4 se definen de acuerdo con -R9, -R10, -R11 y -R12 respectivamente. En un ejemplo de referencia, -R1 y -R2 son iguales.
En un ejemplo de referencia, -R1 y -R2 son cada uno -Me.
En un ejemplo de referencia, -R1 y -R2 son cada uno -Et.
En un ejemplo de referencia, -R1 y -R3 son iguales.
En un ejemplo de referencia, -R3 y -R3 son iguales.
En un ejemplo de referencia, -R3 y -R4 son cada uno -Me.
En un ejemplo de referencia, -R3 y -R4 son cada uno -Et.
En un ejemplo de referencia, -R2 y -R4 son iguales.
En un ejemplo de referencia, uno de -R2 es -Me.
En un ejemplo de referencia, uno de -R2 es -Et.
En un ejemplo de referencia, uno de -R3 es -Me.
En un ejemplo de referencia, uno de -R3 es -Et.
En un ejemplo de referencia, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -Me.
En un ejemplo de referencia, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -Et.
En un ejemplo de referencia, -R1 y -R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C<3-7>saturado; y -R3 y -R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman independientemente un heterociclo C<3-7>saturado.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C<3-7>saturado formado por R<1>y R<2>y el heterociclo C<3-7>saturado formado por R<3>y R<4>se seleccionan independientemente entre: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina, y diazepina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C<3-7>saturado formado por R<1>y R<2>y el heterociclo C<3-7>saturado formado por R<3>y R<4>se seleccionan independientemente entre: morfolina, piperidina y pirrolidina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C<3-7>saturado es morfolina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C<3-7>saturado es piperidina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C<3-7>saturado es pirrolidina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C<3-7>saturado formado por R<1>y R<2>y el heterociclo C<3-7>saturado formado por R<3>y R<4>son iguales.
Ejemplos de-R5y -R5A(Proporcionados para referencia)
En un ejemplo de referencia, -R<5>es independientemente -H, alquilo C<1-6>saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A. -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR<6>, -SH, -SR<6>, -CN, -NO<2>, -NH<2>, -NHR<6>, -NR<62>, -NHC(=O)R<6>, -NR<6>C(=O)R<6>, -C(=O)OR<6>, -OC(=O)R<6>, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NHR<6>, -C(=O)NR<62>, -C(=O)R<6>, -C(=O)OH, -S(=O)R<6>, -S(=O)<2>R<6>y -S(=O)<2>OH.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es -H.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es alquilo C<1-6>alifático saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es cicloalquilo C<3-6>saturado o alquilo C<1-4>alifático saturado, ambos de los cuales están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es cicloalquilo C<3-6>saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es alquilo C<1-4>alifático saturado sin sustituir.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es alquilo C<1-4>alifático saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es alquilo C<1-4>sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es alquilo C<1-4>alifático saturado sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es -Me o -Et, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A. En un ejemplo de referencia, -R<5>es -CF<3>o -Et.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es -CF<3>.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es -Et.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es independientemente fenilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, -R<5>es independientemente fenilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
Cuando R<5>es fenilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes -R5A en una posiciónorto, metaoparacon respecto al núcleo tricíclico.
En un ejemplo de referencia, un sustituyente -R5A está en la posiciónorto.
En un ejemplo de referencia, un sustituyente -R5A está en la posiciónmeta.
En un ejemplo de referencia, un sustituyente -R5A está en la posiciónpara.
En un ejemplo de referencia, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SR6, -NO<2>, -NH<2>, -NHR6, -NR<62>, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NHR6, -C(=O)NR<62>, -C(=O)R6 y -C(=O)OH.
En un ejemplo de referencia, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SR6, -NO<2>, -NH<2>, -NHR6, -NR<62>, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH<2>, -C(=O)NHR6 y -C(=O)NR62 y -C(=O)R6.
En un ejemplo de referencia, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SR6, -NO<2>, -NH<2>, -NHR6 y -NR<62>.
En un ejemplo de referencia, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -I, o -OH.
En un ejemplo de referencia, cada -R5A se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, o -I.
En un ejemplo de referencia, cada R5A se selecciona independientemente entre - NH<2>, -NHR6, -NR<62>y -NO<2>.
En un ejemplo de referencia, cada R5A se selecciona independientemente entre -NR<62>y -NO<2>.
En un ejemplo de referencia, -R5 está sustituido con un sustituyente -R5A
En un ejemplo de referencia, -R5 está sustituido con dos sustituyentes -R5A Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En un ejemplo de referencia, -R5 está sustituido con tres sustituyentes -R5A Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de-R6(Proporcionados para referencia)
Cada -R6 es independientemente alquilo C<1-4>alifático saturado, fenilo o bencilo.
En un ejemplo de referencia, -R6 es alquilo C<1-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, -R6 es fenilo.
En un ejemplo de referencia, -R6 es bencilo.
Ejemplos de-R7 y -R8(Proporcionados para referencia)
Cada uno de -R7 y -R8 se selecciona independientemente entre: -H, alquilo C<1-4>saturado, alquenilo C<2-4>, y alquilo C<1>-<4>halogenado; y
adicionalmente, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 puede ser cada uno independientemente un grupo puente, W, que está unido a dicho R5.
En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C<1-4>saturado; alquenilo C<2-4>; y alquilo C<1-4>halogenado.
En un ejemplo de referencia, -R7 y -R8 son cada uno independientemente -H.
En un ejemplo de referencia, los grupos alquilo C<1-4>se seleccionan entre: grupos alquilo C<1-4>lineales, tales como -Me, -Et, -nPr, -iPr y -nBu; grupos alquilo C<3.4>ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo C<3.4>cíclicos, tales como -cPr y -cBu.
En un ejemplo de referencia, los grupos alquenilo C<2-4>se seleccionan entre grupos alquenilo C<1-4>lineales, tales como -CH=CH<2>(vinilo) y -CH<2>-CH=CH<2>(alilo).
En un ejemplo de referencia, los grupos alquilo C<1-4>halogenados se seleccionan entre: -CF<3>, -CH<2>CF<3>y -CF<2>CF<3>.
En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H o alquilo C<1-4>alifático saturado. En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente alquilo C<1 -4>.
En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H, -Me, -Et, o -CF<3>.
En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H, -Me, o -Et.
En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H.
En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -Me.
En un ejemplo de referencia, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -Et.
En un ejemplo de referencia, -R7 y -R8 son iguales.
En un ejemplo de referencia, -R7 y -R8 son diferentes.
En un ejemplo de referencia, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 puede ser cada uno independientemente un grupo puente, W, que está unido a dicho R5.
En un ejemplo de referencia, -R7 y -R8 son cada uno un grupo puente, W, que está unido a dicho grupo fenilo R5.
En un ejemplo de referencia, -R7 y -R8 son cada uno un grupo puente, W, que está unido a dicho grupo fenilo R5 en una posiciónorto,con respecto al núcleo xantilio, para producir un anillo condensado de seis miembros.
En un ejemplo de referencia, tanto -R7 como -R8 son grupos puente, W, y cada uno está unido a dicho grupo fenilo R5 en las posicionesortorespectivas, para producir anillos condensados de seis miembros como se muestra en la fórmula (VI).
Ejemplos de -R9, -R10, -R11 y -R12((Proporcionados para referencia)
-R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C<1-6>saturado.
En un ejemplo de referencia, -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo C<2-6>saturado.
En un ejemplo de referencia, los grupos alquilo C<2-6>se seleccionan entre: grupos alquilo C<2-6>lineales, tales como -Et, -nPr, -iPr y -nBu; grupos alquilo C<3.4>ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo C<3.4>cíclicos, tales como -cPr y -cBu.
En un ejemplo de referencia, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente cicloalquilo C<3-6>saturado o alquilo C<2-6>alifático saturado sin sustituir.
En un ejemplo de referencia, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente cicloalquilo C<3-6>saturado.
En un ejemplo de referencia, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente alquilo C<2-6>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente alquilo C<2-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, cada -R9, -R10, -R11 y -R12 se selecciona independientemente entre -Et; -n-Pr,-iso-Pr,-n-Bu, -sec-Bu, -iso-Bu y -terc-Bu.
En un ejemplo de referencia, uno de -R9 y -R10 es -Et.
En un ejemplo de referencia, uno de -R11 y -R12 es -Et.
En un ejemplo de referencia, -R9 y -R10 son iguales.
En un ejemplo de referencia, -R9 y -R10 son cada uno -Et.
En un ejemplo de referencia, -R11 y -R12 son iguales.
En un ejemplo de referencia, -R11 y -R12 son cada uno -Et.
En un ejemplo de referencia, -R9 y -R11 son iguales. En un ejemplo de referencia, -R9 y -R11 son cada uno -Et.
En un ejemplo de referencia, -R10 y -R12 son iguales. En un ejemplo de referencia, -R10 y -R12 son cada uno -Et.
En un ejemplo de referencia, -R9, -R10, -R11 y -R12 son iguales.
En un ejemplo de referencia, -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno -Et.
En un ejemplo de referencia, -R9 y -R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo C<3-7>saturado; y -R11 y -R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman independientemente un heterociclo C3-7 saturado.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C3-7 saturado formado por R9 y R10y el heterociclo C3-7 saturado formado por R11 y R12 se seleccionan independientemente entre: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina, y diazepina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C3-7 saturado formado por R9 y R10y el heterociclo C3-7 saturado formado por R11 y R12 se seleccionan independientemente entre: morfolina, piperidina y pirrolidina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C3-7 saturado es morfolina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C3-7 saturado es piperidina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C3-7 saturado es pirrolidina.
En un ejemplo de referencia, el heterociclo C3-7 saturado formado por R9 y R10y el heterociclo C3-7 saturado formado por R11 y R12 son iguales.
Compuestosde ejemplo y de referencia
En general, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula E, F, G y AL en medicina. Los compuestos que no son de fórmula E, F, G o AL (o sus combinaciones) se proporcionan aquí con fines de referencia únicamente. Los compuestos de referencia de la tabla siguiente están marcados en consecuencia
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
En un ejemplo de referencia, un compuesto puede seleccionarse entre la lista que consiste en A, B, C, D, E, F, G, H, I, I • HNO<3>, J, K, L, M, N y O.
En un ejemplo de referencia, un compuesto puede seleccionarse entre la lista que consiste en A, B, C, D, E, F, G, H, I, I • HNO<3>y J.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en A, B, C y D.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en B y D.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en E, F, G, H, I, I ■ HNO<3>, J y K. En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en E, F, G, I, I ■ HNO<3>, J y K. En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en F, I, I ■ HNO<3>y J.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en L, M, N y O.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en N y O.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en K, L y M.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en L y M.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, Al, AJ, AK y AL.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, Al, AJ y AK.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AC y AD.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AF, AG, AH, Al, AJ y AK. En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AF, AG y AH. En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en Al, AJ y AK.
En un ejemplo de referencia, el compuesto se selecciona entre la lista que consiste en AM y AN.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto A.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto B.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto C.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto D.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto E.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto F.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto G.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto H.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto I.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto I ■ HNO<3>.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto J.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto K.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto L.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto M.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto N.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto O.
En un ejemplo de referencia, es e compuesto AB.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AC.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AD.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AE.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AF.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AG.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AH.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto Al.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AJ.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AK.
En una realización, es el compuesto AL.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AM.
En un ejemplo de referencia, es el compuesto AN.
En un ejemplo de referencia, el compuesto de xantilio puede ser uno que se obtiene, o puede obtenerse, por un método como En el presente documento se describe (véase "Métodos de síntesis" a continuación).
Para referencia, los compuestos descritos en el presente documento pueden mostrar alta actividad en los ensayos descritos en el presente documento, tales como el ensayoin vitrodescrito a continuación. Algunos compuestos pueden tener un B50 de menos de 500, posiblemente menos de 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, o 40 pM, según se determina con referencia a los Ejemplos en el presente documento.
Los compuestos de xantilio descritos en el presente documento pueden tener un valor de Rxlndex (Rxl) obtenido como se determina con referencia a los Ejemplos en el presente documento, de más de o igual a 150, preferiblemente mayor de o igual a 200, 250, 300, 500, 1000, 1500, o 2000.
En el presente documento se describen también, para referencia, intermedios para su uso en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos intermedios se describen a continuación en la sección de métodos de síntesis
Variación isotópica
En una realización, uno o más de los átomos de carbono del compuesto son 11C o 13C o 14C.
En una realización, uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 11C.
En una realización, uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 13C.
En una realización, uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 14C.
En una realización, uno o más de los átomos de nitrógeno del compuesto es 15N.
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos donde uno o más o todos los átomos de carbono de uno o más o todos los grupos -R1, -R2, -R3, -R4, -R9, -R10, -R11 y -R12 es 11C.
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos donde los grupos -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -(11CH<2>11CH<3>). En el presente documento se describen, para referencia, compuestos donde los grupos -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -(11CH<3>). En el presente documento se describen, para referencia, compuestos donde los grupos -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno -(11CH<2>11CH<3>).
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos donde uno o más o todos los átomos de carbono, cuando están presentes, de los grupos -R5, -R5A, -R6, -R7, o -R8 es 11C.
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos donde uno o más o todos los átomos de carbono, cuando están presentes, de los grupos -R5, -R5A, o -R6 es 11C.
En el presente documento se describen, para referencia, compuestos donde uno o más o todos los átomos de carbono, cuando están presentes, de los grupos -R<7>o -R<8>es<11>C.
Usos para invertir o inhibir la agregación de proteína tau
Un aspecto de la invención es el uso de un compuesto de xantilio de fórmula E, F, G o AL para invertir o inhibir la agregación de proteína tau. Esta agregación puede serin vitro,oin vivo,y puede estar asociada a una patología de tauopatía como se analiza en el presente documento. También se proporcionan métodos para invertir o inhibir la agregación de proteína tau, que comprenden poner en contacto el agregado o proteína con un compuesto de fórmula E, F, G o AL como se describe en el presente documento.
Como se analiza abajo, se han reconocido varios trastornos de tauopatía que presentan patología tau prominente en neuronas y/o la glía y este término se ha usado en la técnica durante muchos años. Las similitudes entre estas inclusiones patológicas y las inclusiones tau características en enfermedades tales como EA, indican que las características estructurales son compartidas y que es la distribución topográfica de la patología la responsable de los diferentes fenotipos clínicos observados. Además de las enfermedades específicas analizadas a continuación, los expertos en la técnica pueden identificar tauopatías mediante combinaciones de síntomas cognitivos o conductuales, además de a través del uso de ligandos adecuados para tau agregada según se visualiza usando PET o MRI, tal como los descritos en el documento WO02/075318.
Métodos de tratamiento o profilaxis y 1er y 2° usos médicos
En el presente documento se describe, para referencia, un método de tratamiento o profilaxis de una afección por tauopatía en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de xantilio, como En el presente documento se describe.
Los aspectos de la presente invención se refieren a "tauopatías". Así como enfermedad de Alzheimer (EA), la patogénesis de los trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Pick y parálisis supranuclear progresiva (PSP) parece correlacionarse con una acumulación de agregados tau truncados patológicos en el giro dentado y células piramidales estrelladas del neocortex, respectivamente. Otras demencias incluyen demencia fronto-temporal (FTD); parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17); complejo de desinhibición-demenciaparkinsonismo-amiotrofía (DDPAC); degeneración pálido-ponto-nigral (PPND); síndrome de Guam-ALS; degeneración pálido-nigro-luisiana (PNLD); degeneración corticobasal (CBD); demencia con granos argirófilos (AgD); demencia pugilística (DP) en la que, a pesar de la diferente topografía, los NFT son similares a los observados en<e>A (Hof P.R., Bouras C., Buée L., Delacourte A., Perl D.P. y Morrison J.H. (1992) Differential distribution of neurofibrillary tangles in the cerebral cortex of dementia pugilistica and Alzheimer's disease cases. Acta Neuropathol. 85, 23-30); encefalopatía traumática crónica (CTE), una tauopatía que incluye DP así como contusión repetida y relacionada con deportes (McKee, A., Cantu, R., Nowinski, C., Hedley-Whyte, E., Gavett, B., Budson, A., Santini, V., Lee, H.-S., Kubilus, C. & Stern, R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology<6 8>, 709 735). Se analizan otras en Wischik y col. 2000, loc. cit, para análisis detallado - especialmente la Tabla 5.1).
Tau anormal en NFT se encuentra también en Síndrome de Down (SD) (Flament S., Delacourte A, y Mann D.M.A. (1990) Phosphorylation of tau proteins: a major event during the process of neurofibrilary degeneration. A comparative study between AD and Down's syndrome. Brain Res. 516, 15-19). También demencia con cuerpos de Lewy (DLB) (Harrington, C.R., Perry, R. H., Perry, E.K., Hurt, J., McKeith, I.G., Roth, M & Wischik, C.M. (1994) Senile dementia of Lewy body type and Alzheimer type are biochemically distinct in terms of paired helical filaments and hyperphophorylated tau protein. Dementia 5, 215-228). NFT positivos para tau también se encuentran en parkinsonismo posencefálico (PEP) (Hof P.R., Charpiot, A., Delacourte A., Buee, L., Purohit, D., Perl D.P. y Bouras, C. (1992). Distribution of neurofibrilary tangles and senile plaques in the cerebral cortex in postencephalitic parkinsonism. Neurosci. Lett. 139, 1014). Se observan ovillos de tau gliales en panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) (Ikeda K., Akiyama H., Kondo H., Arai T., Arai N. y Yagishita S. (1995) Numerous glial fibrillary tangles in oligodendroglia in cases of Subacute sclerosing panencephalitis with neurofibrilary tangles. Neurosci. Lett., 194, 133 135).
Otras tauopatías incluyen enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) (Love, S., Bridges, L.R. & Case, CP. (1995), Brain, 18, 119-129); síndrome de Sanfilippo tipo B (o mucopolisacaridosis III B, MPS III B) (Ohmi, K., Kudo, L.C., Ryazantsev, S., y col. (2009) PNAS,<10 6>, 8332-8337; distrofias miotónicas (DM), DM1 (Sergeant, N., Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., y col. (2001) Human Molecular Genetics, 10, 2143-2155 y referencias citadas en ese documento) y DM2 (Maurage, C.A., Udd, B., Ruchoux, M.M., y col. (2005) Neurology, 65, 1636-1638).
Además existe un consenso cada vez más creciente en la bibliografía de que una patología tau también puede contribuir más generalmente a déficits cognitivos y declinación, incluyendo en deterioro cognitivo leve (MCI) (véase por ejemplo, Braak, H., Del Tredici, K, Braak, E. (2003) Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease edited by Petersen, R. C; pág. 149-189).
Todas estas enfermedades, que se caracterizan principal o parcialmente por agregación de tau anormal, se denominan en el presente documento como "tauopatías" o "enfermedades de agregación de la proteína tau".
En éste y todos los demás aspectos de la invención que se refieren a tauopatías, preferiblemente la tauopatía se selecciona entre EA, enfermedad de Pick, PSP, FTD, F<t>DP-17, DDPAC, PPND, síndrome de Guam-ALS, PNLD, y CBD y AgD, DP, DS, DLB; SSPE, MCI, NPC, síndrome de Sanfilippo tipo B, MPS III B, DM, DM1, DM2 o CTE. En una realización preferida, la tauopatía es enfermedad de Alzheimer (EA).
En el presente documento se describe, para referencia, un compuesto de xantilio E, F, G o AL, como En el presente documento se describe, para su uso en un método de tratamiento o profilaxis (por ejemplo, de una afección de tauopatía) del cuerpo humano o animal por terapia.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto de xantilio E, F, G o AL, como En el presente documento se describe, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección de tauopatía.
También se descrite en el presente documento, para referencia, un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de la proteína tau como En el presente documento se describe, cuyo método comprende administrar a un sujeto un compuesto de xantilio, o una composición terapéutica que comprende el mismo, tal como para inhibir la agregación de la proteína tau asociada a dicha patología.
Otros métodos y usos
En una realización más, se desvela un compuesto de xantilio E, F, G o AL, o composición terapéutica que comprende el mismo, para su uso en un método de tratamiento profilaxis de una enfermedad de agregación de la proteína tau como se ha descrito anteriormente, cuyo método comprende administrar a un sujeto el compuesto o composición de xantilio tal como para inhibir la agregación de la proteína tau asociada a dicha patología.
En una realización más, se desvela el uso de un compuesto de xantilio E, F, G o AL, en la preparación de un medicamento para use en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de la proteína tau como se ha descrito anteriormente, cuyo método comprende administrar a un sujeto el medicamento tal como para inhibir la agregación de la proteína tau asociada a dicha patología.
En el presente documento se describe, para referencia, un método para regular la agregación de una proteína tau en el cerebro de un mamífero, cuya agregación está asociada a una patología como se ha descrito anteriormente, comprendiendo el tratamiento la etapa de administrar a dicho mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad profiláctica y terapéuticamente eficaz de un inhibidor de dicha agregación, donde el inhibidor es un compuesto de xantilio.
En el presente documento se describe, para referencia, un método para inhibir la producción de agregados de proteína (por ejemplo, en forma de filamentos helicoidales emparejados (PHF), opcionalmente en ovillas neurofibrilares (NFT)) en el cerebro de un mamífero, siendo el tratamiento como En el presente documento se describe.
En el presente documento se describe, para referencia, un producto farmacológico para el tratamiento de una patología asociada a la agregación de la proteína tau en un mamífero que padece la misma, que comprende un recipiente etiquetado o acompañado por una etiqueta que indica que el producto farmacológico es para el tratamiento de dicha enfermedad, conteniendo el recipiente una o más unidades de dosificación, comprendiendo cada una al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como un principio activo, un compuesto de xantilio puro aislado de la invención.
Composiciones, formulaciones y pureza
En una realización, el compuesto de xantilio E, F, G o AL, puede proporcionarse o usarse en una composición que es igual a o menos del 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, o el 90 % pura. En el presente documento se describe una unidad de dosificación (por ejemplo, un comprimido o cápsula farmacéutica) que comprende de 20 a 300 mg de<un compuesto de xantilio E, F, G o a>L, En el presente documento se describe (por ejemplo, obtenido por, u obtenible por, un método como En el presente documento se describe; que tiene una pureza como En el presente documento se describe; etc.), y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la unidad de dosificación es un comprimido.
En una realización, la unidad de dosificación es una cápsula.
Las unidades de dosificación (por ejemplo, un comprimido o cápsula farmacéutica) comprenden de 20 a 300 mg de un compuesto de xantilio E, F, G o AL, como En el presente documento se describe, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable como se analiza en más detalle en lo sucesivo en el presente documento. En una realización, la cantidad es de 30 a 200 mg.
En una realización, la cantidad es aproximadamente 25 mg.
En una realización, la cantidad es aproximadamente 35 mg.
En una realización, la cantidad es aproximadamente 50 mg.
En una realización, la cantidad es aproximadamente 70 mg.
En una realización, la cantidad es aproximadamente 125 mg.
En una realización, la cantidad es aproximadamente 175 mg.
En una realización, la cantidad es aproximadamente 250 mg.
En una realización, el vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable es o comprende uno o ambos de un glicérido (por ejemplo, Gelucire 44/14 ®; glicéridos de lauroil macrogol-32 PhEur, USP) y un dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, 2 % de Aerosil 200 ®; Dióxido de Silicio Coloidal PhEur, USP).
Formulaciones
Aunque es posible que el compuesto de xantilio E, F, G o AL se use (por ejemplo, se administre) en solitario, comúnmente es preferible presentarlo como una composición o formulación.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preparación, medicamento) que comprende un compuesto de xantilio E, F, G o AL como En el presente documento se describe, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de xantilio E, F, G o AL como En el presente documento se describe, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservadores, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizadores, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes enmascaradores, agentes colorantes, agentes saporíferos y agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición comprende además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados pueden encontrarse en textos farmacéuticos convencionales. Véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edición (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, Estados Unidos), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edición, 1994.
En el presente documento también se describen métodos para elaborar una composición farmacéutica, que comprende mezclar al menos un compuesto de xantilio o tipo xantilio radiomarcado con [11C], como se define en el presente documento, junto con uno o más de ingredientes farmacéuticamente aceptables diferentes ya conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades discretas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto activo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, ser humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto activo con un vehículo que constituya uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociación de manera uniforme e íntima el compuesto activo con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, etc.), y después conformando el producto, si es necesario.
La formulación puede prepararse para proporcionar una liberación rápida o lenta; liberación inmediata, retardada, sincronizada o sostenida; o una combinación de las mismas.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, por inyección), incluyen líquidos estériles acuosos o no acuosos, isotónicos libres de pirógenos (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los cuales el principio activo está disuelto, suspendido o proporcionado de otra manera (por ejemplo, en un liposoma u otros materiales en micropartículas). Dichos líquidos pueden contener además otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservadores, estabilizadores, bacteriostatos, agentes de suspensión, agentes espesantes y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor deseado. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en tales formulaciones incluyen inyección de cloruro sódico, solución de Ringer o inyección de Ringer lactada. Normalmente, la concentración del principio activo en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 |ig/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 |ig/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una sola dosis o de varias dosis sellados, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condición seca por congelación (liofilizada) que requiera solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Dosificación
Se apreciará por un experto en la técnica que las dosis adecuadas del compuesto de xantilio E, F, G o AL y composiciones que comprenden el compuesto de xantilio, pueden variar de un paciente a otro. La determinación de la dosis óptima generalmente implicará el equilibrio del nivel de agente de beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efecto secundario dañino. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo, pero sin limitación, la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección, y la especie, sexo, edad, condición, salud general e historial médico anterior del paciente. La cantidad de compuesto y ruta de administración finalmente estará a discreción del médico, veterinario o clínico, aunque generalmente la dosis se seleccionará para lograr concentraciones locales en el sitio de acción que logren el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o perjudiciales sustanciales.
La administración se realizar en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del curso de tratamiento. Los métodos para determinar los medios más eficaces y la dosis de administración se conocen bien por los expertos en la técnica y variarán con la formulación usada para terapia, el propósito de la terapia, las células diana que estén siendo tratadas, y el sujeto que esté siendo tratado. Administraciones individuales o múltiples pueden realizarse con el nivel de dosis y patrón que sea seleccionado por el médico, veterinario o clínico que trate.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo E, F, G o AL está en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más normalmente de aproximadamente 1 |ig a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similar, la cantidad administrada se calcula basándose en el compuesto precursor y, por lo tanto, el peso real que se usará se aumenta proporcionalmente.
En una realización, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 100 mg, 3 veces al día.
En una realización, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 150 mg, 2 veces al día.
En una realización, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 200 mg, 2 veces al día.
Sin embargo, en una realización, el compuesto de xantilio se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 50 o aproximadamente 75 mg, 3 o 4 veces al día.
En una realización, el compuesto de xantilio E, F, G o AL se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 100 o aproximadamente 125 mg, 2 veces al día.
Terapias de combinación preferidas
Los tratamientos y terapias de combinación, en los que dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencial o simultáneamente, se analizan en más detalle en lo sucesivo en el presente documento. Por lo tanto, se entenderá que cualquiera de los usos médicos o métodos descritos en el presente documento pueden usarse en una terapia de combinación.
En el presente documento se describe, para referencia, que puede ser que el tratamiento de la invención (por ejemplo, empleando un compuesto de la invención) es junto con un inhibidor de la colinasterasa tal como donepezilo (Aricept™), rivastigmina (Exelon™) o galantamina (Reminil™).
En el presente documento se describe, para referencia, que puede ser que un tratamiento de la invención (por ejemplo, empleando un compuesto de la invención) es junto con un antagonista del receptor de NMDA tal como memantina (Ebixa™, Namenda™).
En el presente documento se describe, para referencia, que puede ser que un tratamiento de la invención (por ejemplo, empleando un compuesto de la invención) es junto con un agonista del receptor muscarínico.
En el presente documento se describe, para referencia, que puede ser que un tratamiento de la invención (por ejemplo, empleando un compuesto de la invención) es junto con un inhibidor de la proteína precursora amiloide para beta-amiloide (por ejemplo, un inhibidor de la proteína precursora amiloide cuyo procesamiento conduce a una generación mejorada de beta-amiloide).
Ligandos y marcadores
Los compuestos de xantilio analizados en el presente documento que son capaces de inhibir la agregación de proteína tau también serán capaces de actuar como ligandos o marcadores de proteína tau (o proteína tau agregada). Por lo tanto, en una realización, el compuesto de xantilio E, F, G o AL es un ligando de proteína tau (o proteína tau agregada).
Tales compuestos de xantilio (ligandos) pueden incorporar, conjugarse con, o quelarse con, o asociarse de otro modo a, otros grupos químicos, tales como isótopos detectables estables e inestables, radioisótopos, átomos emisores de positrones, marcadores de resonancia magnética, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos, restos terapéuticos, o cualquier otro resto que pueda facilitar una aplicación de pronóstico, diagnóstico o terapéutica.
Por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, en una realización, el compuesto de xantilio E, F, G o AL es como se ha definido anteriormente, pero con la limitación adicional de que el compuesto incorpora, está conjugado con, está quelado con, o está asociado de otro modo a (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isótopos, radioisótopos, átomos emisores de positrones, marcadores de resonancia magnética, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos o restos terapéuticos.
En una realización, el compuesto de xantilio E, F, G o AL es un ligando, así como un marcador, por ejemplo, un marcador para proteína tau (o proteína tau agregada), e incorpora, está conjugado con, está quelado con, o de otra manera está asociado a, uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
Por ejemplo, en una realización, los compuestos de xantilio E, F, G o AL es como se ha definido anteriormente, pero con la limitación adicional de que el compuesto incorpora, está conjugado con, está quelado con, o está asociado de otro modo a, uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
Los compuestos de xantilio marcados (por ejemplo, cuando están ligados a proteína tau o proteína tau agregada) pueden visualizarse o detectarse por cualquier medio adecuado, y el experto apreciará que puede usarse cualquier medio de detección adecuado como se conoce en la técnica.
Por ejemplo, el compuesto de xantilio (ligando-marcador) puede detectarse adecuadamente incorporando un átomo emisor de positrones (por ejemplo, 11C) (por ejemplo, como un átomo de carbono de uno o más sustituyentes de grupo alquilo, por ejemplo, sustituyentes de grupo metilo) y detectando el compuesto usando tomografía de emisión de positrones (PET) como se conoce en la técnica.
Tratamiento
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, en el contexto de tratar una afección, se refiere generalmente al tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se logre cierto efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una detención en la velocidad de progreso, regresión de la afección, una mejora de la afección, y la cura de la afección. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis, prevención).
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir cierto efecto terapéutico deseado, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
De manera similar, la expresión "cantidad profilácticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir cierto efecto profiláctico deseado, razonablemente con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinación, en los que dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencial o simultáneamente. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitación, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación y terapia génica.
Rutas de administración
El compuesto de xantilio, E, F, G o AL o composición farmacéutica que lo comprende, puede administrarse a un sujeto/paciente mediante cualquier ruta de administración conveniente, ya sea por vía sistémica, periférica o tópica (es decir, en el sitio de acción deseado).
Las rutas de administración incluyen, pero sin limitación, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, por un parche, emplasto, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo, por un parche, emplasto, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverizador nasal); ocular (por ejemplo, por gotas de ojos); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por supositorio vaginal); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo inyección subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal (incluyendo por ejemplo, inyección intracatéter en el cerebro); por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un animal, mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un monotrema (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o chimpancé), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un ser humano.
Además, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una realización preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
Los sujetos adecuados para el método pueden seleccionarse basándose en factores convencionales. Por lo tanto, la selección inicial de un paciente puede implicar uno cualquiera o más de: evaluación rigurosa por médicos experimentados; exclusión de diagnóstico no AD lo más posible por laboratorios complementarios y otras investigaciones; evaluación objetiva del nivel de función cognitiva usando una batería validada neuropatológicamente.
En una realización, el sujeto/paciente no es un ser humano.
Ahora la invención se describirá adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
Métodos de síntesis
Los métodos para la síntesis química de compuestos de la presente invención se describen en los Ejemplos en el presente documento. Estos y/o otros métodos ya conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de manera conocidas para facilitar la síntesis de otros compuestos de la presente invención.
Cualquier método de síntesis que no pertenece a los compuestos de la invención se proporciona únicamente con fines de referencia.
En el presente documento se describe un compuesto de xantilio que se obtiene, o puede obtenerse, por un método como En el presente documento se describe.
En el presente documento se describen métodos para la preparación de compuestos de xantilio, como En el presente documento se describe.
En el presente documento se describen también compuestos intermedios para su uso en la preparación de los compuestos de la invención.
Compuestos (IVa) y (IVb)
Para referencia, los compuestos de fórmula (Ic) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IVa) y las sales del mismo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IVd) y las sales del mismo, y los compuestos de fórmula (IIa) y (III) pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (IVb) y las sales del mismo:
en las que los sustituyentes -R<5>,-R<9>a -R12, -R13a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, y -R16 para los compuestos de fórmula (I), (Ic), (IIa) y (III) según sea apropiado.
En el presente documento se describe, para referencia, un compuesto de fórmula (IVa) y sales del mismo, en la que
-R<5>es alquilo C<1-6>saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, y - R5A es como se define para los compuestos de fórmula (I).
En un ejemplo de referencia, se proporciona un compuesto de fórmula (IVa) con la condición de que -R<5>no sea -CF<3>.
En el presente documento se describe también, para referencia, un compuesto de fórmula (IVb) y sales del mismo, donde -R<9>a -R<12>se definen de acuerdo con los compuestos de fórmula (IIa) y (III), y -R<5>es alquilo C<1-6>saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, donde - R5A es como se define para los compuestos de fórmula (IIa) y (III).
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula (IVa), comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar una mezcla de<8>-hidroxijulolidina y un compuesto R5-CHO en un disolvente a temperatura ambiente o superior, en la que -R<5>es como se define para los compuestos de fórmula
(IVa).
En el presente documento se describe también, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula
(IVb) a partir de un compuesto de fórmula (V):
en la que -R13 y -R14 son cada uno independientemente alquilo Ci-6 saturado.
En un ejemplo de referencia, -R13 y -R14 son cada uno independientemente alquilo C<2-6>saturado.
En un ejemplo de referencia, los grupos alquilo C2-6 se seleccionan entre: grupos alquilo C2-6 lineales, tales como -Et, -nPr, -iPr, y -nBu; grupos alquilo C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo C3-4 cíclicos, tales como -cPr y -cBu.
En un ejemplo de referencia, cada -R13 y -R14 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, cada -R13 y -R14 es independientemente alquilo C<2-4>alifático saturado.
En un ejemplo de referencia, cada -R13 y -R14 se selecciona independientemente entre -Me, -Et; -n-Pr, -/so-Pr, -n-Bu, -sec-Bu,-iso-Bu,y-terc-Bu.
En un ejemplo de referencia, -R13 y -R14 son iguales.
En un ejemplo de referencia, -R13 y -R14 son cada uno -Et. En una realización, -R13 y -R14 son cada uno -Me.
El método comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de un compuesto de fórmula (V) y un compuesto R5-CHO en un disolvente a temperatura ambiente o superior, en la que -R5 es como se define para los compuestos de fórmula (IVb).
Los ejemplos de referencia de -R5 para los compuestos de fórmula (I) también son aplicables a los compuestos de fórmula (IVa) y (IVb), y el compuesto R5-CHO, cuando sea apropiado.
Cuando -R5 es -H, el compuesto R5-CHO es formalina. Cuando -R5 es -Et, el compuesto R5-CHO es propionaldehído.
En los métodos que se han descrito anteriormente, la reacción puede realizarse a 35 °C o más, 40 °C o más, 50 °C o más, o 55 °C o más.
En un ejemplo de referencia, la reacción puede realizarse a 2 °C de la temperatura especificada.
El disolvente puede ser un alquil C<1-4>alcohol. El disolvente puede ser metanol o etanol.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido. El ácido puede ser ácido clorhídrico. En un ejemplo de referencia, los compuestos de fórmula (IVa) y (IVb) pueden obtenerse como sales clorhidrato.
En un ejemplo de referencia, el método comprende adicionalmente la etapa de añadir base suficiente al producto de la reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. En un ejemplo de referencia, los compuestos de fórmula (IVa) y (IVb) pueden obtenerse como una base libre.
Compuesto P
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto P y las sales del mismo, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 8-hidroxijulolidina y formalina en un disolvente a temperatura ambiente o más.
El disolvente puede ser metanol.
La mezcla de reacción puede calentarse a reflujo.
La reacción puede realizarse a 35 °C o más, 40 °C o más, 50 °C o más, o 55 °C o más.
En un ejemplo de referencia, la reacción se realiza a 55 °C o más.
En un ejemplo de referencia, la reacción puede realizarse a 2 °C de la temperatura especificada.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido. El ácido puede ser ácido clorhídrico. En un ejemplo de referencia, el compuesto P puede obtenerse como una sal clorhidrato.
En un ejemplo de referencia, el método comprende adicionalmente la etapa de añadir base suficiente al producto de la reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. En un ejemplo de referencia, el compuesto P pueden obtenerse como una base libre.
El compuesto P encuentra uso como un intermedio en la síntesis de los compuestos A y B. En los métodos descritos en el presente documento, la sal clorhidrato del compuesto P puede encontrar uso en la síntesis de compuestos de fórmula (I), y posiblemente la síntesis de los compuestos A y B.
El método descrito en el presente documento proporciona un mayor rendimiento del compuesto P que el descrito anteriormente en el documento US 3932415. El presente método tiene un rendimiento del 81 %, mientras que el método descrito en el documento US 3932415 se dice que tiene un rendimiento del 68 %. Además, el compuesto P puede obtenerse sustancialmente libre de impurezas en el presente método sin la necesidad de una cromatografía en columna, a diferencia del método del documento US 3932415.
Compuesto Q
En el presente documento se describe, para referencia, un compuesto intermedio Q y las sales del mismo:
En un ejemplo de referencia, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula Q y las sales del mismo, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 8-hidroxijulolidina y propionaldehído en un disolvente a temperatura ambiente o más.
El disolvente puede ser etanol.
La reacción puede realizarse a aproximadamente 35 °C o más, o aproximadamente 40 °C o más. En un ejemplo de referencia, la reacción se realiza a aproximadamente 40 °C o más.
En un ejemplo de referencia, la reacción puede realizarse a 2 °C de la temperatura especificada.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido. El ácido puede ser ácido clorhídrico. En un ejemplo de referencia, el compuesto Q puede obtenerse como una sal clorhidrato.
En un ejemplo de referencia, el método comprende adicionalmente la etapa de añadir base suficiente al producto de la reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. En un ejemplo de referencia, el compuesto Q puede obtenerse como una base libre.
Compuesto R
En el presente documento se describe, para referencia, un compuesto intermedio R y las sales del mismo:
En un ejemplo de referencia, se proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula R y las sales del mismo, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 3-dietilaminofenol y propionaldehído en un disolvente a temperatura ambiente o más.
El disolvente puede ser metanol.
La reacción puede realizarse a aproximadamente 35 °C o más, o aproximadamente 40 °C o más.
En un ejemplo de referencia, la reacción se realiza a aproximadamente 40 °C o más.
En un ejemplo de referencia, la reacción puede realizarse a ± 2 °C de la temperatura especificada.
La reacción puede realizarse en presencia de un ácido.
El ácido puede ser ácido clorhídrico. En un ejemplo de referencia, el compuesto R puede obtenerse como una sal clorhidrato.
En un ejemplo de referencia, el método comprende adicionalmente la etapa de añadir base suficiente al producto de la reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. En un ejemplo de referencia, el compuesto R puede obtenerse como una base libre.
Compuestos (I),(Ila) o(III)
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula (I), (IIa) o (III), comprendiendo el método las etapas de (i) hace reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) con ácido; y (ii) añadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
El compuesto de fórmula (IVa) puede usarse para preparar compuestos de fórmula (I). El compuesto de fórmula (IVb) puede usarse para preparar compuestos de fórmula (II) y (III).
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) con ácido a 40 °C o más, 60 °C o más, o 80 °C o más.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o más, o 9 o más.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de aproximadamente 7-8.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente hidróxido sódico a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. El hidróxido sódico puede ser una solución acuosa.
Durante la adición de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20 °C o menor.
El método descrito en el presente documento puede proporcionar un mayor rendimiento del producto, en comparación con las reacciones que se han descrito anteriormente en la técnica.
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula (I), (IIa) o (III), comprendiendo el método las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) con ácido; y (ii) añadir posteriormente un oxidante al producto de la etapa (i).
En la etapa (ii) el oxidante se selecciona independientemente entre ácido nítrico, cloranilo, benzoquinona, DDQ, hipoclorito sódico, peróxido de hidrógeno, permanganato potásico, oxidantes que contienen cromo, dióxido de manganeso, nitrito sódico, nitrito de isopentilo, nitrito de tere-butilo y FeCh. En un ejemplo de referencia, el oxidante es ácido nítrico. En otro ejemplo de referencia, el oxidante es FeCh. Los inventores han establecido que el uso del oxidante FeCh permite la preparación de producto con una mayor pureza en comparación con los productos producidos usando otros oxidantes.
En un ejemplo de referencia, la etapa (i) comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) con ácido y añadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
En el presente documento se describe, para referencia, un método para la preparación de compuestos de fórmula (I), (IIa) o (III), donde X es NO<3>-, comprendiendo el método las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) con ácido y, después tratar el producto con FeCh y opcionalmente un ácido, y (ii) añadir posteriormente ácido nítrico al producto de la etapa (i).
Se ha descubierto que la adición de ácido nítrico al producto de tetracloruro de hierro formado en esta etapa (i) proporciona los compuestos (I), (IIa) o (III) con bajos niveles de hierro. Los niveles excesivos de hierro son generalmente inaceptables en los productos farmacéuticos. También se ha establecido que dichos compuestos pueden producirse teniendo bajos niveles de otros metales farmacéuticamente inaceptables, tales como plomo, aluminio y mercurio.
Compuesto A o Compuesto B
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar el compuesto A o el compuesto B, comprendiendo el método las etapas de: (i) hacer reaccionar el compuesto P con ácido; y (ii) añadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
Las posibilidades para el método para la preparación de compuestos de fórmula (I) que se han descrito anteriormente, también se aplican a los métodos para la preparación de los compuestos A y B, cuando sea apropiado.
El método descrito en el presente documento puede proporcionar un mayor rendimiento del compuesto A que el descrito anteriormente en el documento US 3932415. El presente método tiene un rendimiento del 52 %, mientras que el método descrito en el documento US 3932415 proporciona un 33 %.
Compuesto E, Compuesto F, Compuesto H o Compuesto I
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar el compuesto E, el compuesto F, el compuesto H, o el compuesto I, comprendiendo el método las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVb) con ácido; y (ii) añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
Las posibilidades para el método para la preparación de compuestos de fórmula (Ila) que se han descrito anteriormente, también se aplican a los métodos para la preparación de los compuestos E, F, H e I, cuando sea apropiado.
Compuesto AB, Compuesto AC, Compuesto AD, Compuesto AF, Compuesto AG, Compuesto AH, Compuesto AI, Compuesto AJ, y Compuesto AK.En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar el compuesto AB, el compuesto AC, el compuesto AD, el compuesto AF, el compuesto AG, el compuesto AH, el compuesto AI, el compuesto AJ y el compuesto AK, comprendiendo el método las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVb) con ácido; y (ii) añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
Las posibilidades para el método para la preparación de compuestos de fórmula (IIa) que se han descrito anteriormente, también se aplican a los métodos para la preparación de los compuestos AB, Ac , AD, AF, AG, AH, Al, AJ y AK, cuando sea apropiado.
Compuesto (la)
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula (Ia):
en la que -R5 es como se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (I), comprendiendo el método las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) con ácido; y (ii) añadir posteriormente un oxidante al producto de la etapa (i).
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) con ácido a 40 °C o más, 60 °C o más, o 80 °C o más.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVa) con ácido y después añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. Puede añadirse suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o más, o 9 o más. La etapa puede comprender añadir suficiente hidróxido sódico a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. El hidróxido sódico puede ser una solución acuosa.
Durante la adición de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20 °C o menos.
En la etapa (ii), el oxidante es preferiblemente ácido nítrico o FeCl3.
En la etapa (ii), puede añadirse ácido nítrico al producto de la etapa (i), y el sólido resultante puede aislarse de la mezcla de reacción.
En la etapa (ii), puede añadirse ácido nítrico al producto de la etapa (i), y la mezcla resultante calentó a 40 °C o más, o 50 °C o más.
El sólido resultante puede tratarse adicionalmente con ácido nítrico y el producto sólido puede aislarse de la mezcla de reacción.
Compuesto B
En el presente documento se describe, para referencia, para preparar el compuesto B, comprendiendo el método las etapas de: (i) hacer reaccionar el compuesto P con ácido; y (ii) añadir posteriormente ácido nítrico al producto de la etapa (i).
Las posibilidades para el método para la preparación de compuestos de fórmula (Ia) que se han descrito anteriormente, también se aplican a los métodos para la preparación del compuesto B, cuando sea apropiado.Compuesto (Ib)
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula (Ib) a partir de un compuesto de fórmula (IVc).
El compuesto de fórmula (Ib) se representa así:
en la que -R5 es independientemente alquilo Ci_6 saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, donde -R5A es como se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (IVc) se representa así:
en la que R5 es independientemente alquilo Ci-6 saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, donde -R5A es como se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (I).
El método comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVc) con ácido; y (ii) añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más; después (iii) añadir posteriormente ácido clorhídrico y nitrito sódico a la mezcla de reacción.
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o más, o 9 o más.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de aproximadamente 7-8.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente hidróxido sódico a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. El hidróxido sódico puede ser una solución acuosa.
Compuesto D
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar el compuesto D, comprendiendo el método las etapas de: (i) hacer reaccionar 7,7'-propilidinobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) con ácido; y (ii) añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más; después (iii) añadir posteriormente ácido clorhídrico y nitrito sódico a la mezcla de reacción.
Las posibilidades para el método para la preparación de compuestos de fórmula (Ib) que se han descrito anteriormente, también se aplican a los métodos para la preparación del compuesto D, cuando sea apropiado.Compuesto (le)
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula (Ie) a partir de un compuesto de fórmula (IVe).
El compuesto de fórmula (le) se representa así:
en la que -R5 es como se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (IVe) se representa así:
en la que -R<5>es como se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (I).
El método comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVe) con ácido; y (ii) añadir posteriormente un oxidante al producto de la etapa (i).
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVe) con ácido a 40 °C o más, 50 °C o más, o 65 °C o más.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IVe) con ácido y después neutralizar la mezcla de reacción. Puede añadirse suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más,<8>o más, o 9 o más. La etapa puede comprender añadir suficiente hidróxido sódico a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. El hidróxido sódico puede ser una solución acuosa.
Durante la adición de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20 °C o menos, o 18 °C o menos. En la etapa (ii), el oxidante comprende FeCl3.
En la etapa (ii), el oxidante puede añadirse al producto de la etapa (i), y el sólido resultante puede aislarse de la mezcla de reacción.
El sólido resultante puede tratarse adicionalmente con ácido nítrico y el producto sólido puede aislarse de la mezcla de reacción.
Compuesto AE
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar el compuesto AE, comprendiendo el método las etapas de: (i) hacer reaccionar 1,1,7,7,-tetrametil-8-hidroxijulolidina con ácido; y (ii) añadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
Las posibilidades para el método para la preparación de compuestos de fórmula (I) que se han descrito anteriormente, también se aplican a los métodos para la preparación de los compuestos AE, cuando sea apropiado.Compuesto (lid)
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula (IId) a partir de un compuesto de fórmula (IVb).
El compuesto de fórmula (IId) se representa así:
en la que
X- es un contraión seleccionado entre Cl-, Br-y NO<3>";
-R5, -R9, -R10, -R<11>y -R<12>son como se define de acuerdo con los compuestos de fórmula (IIa), comprendiendo el método las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con ácido; y (ii) añadir posteriormente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido nítrico al producto de la etapa (i);
con la condición de que cuando X- es Cl-, -R5 no sea -H.
En un ejemplo de referencia, el método comprende la etapa de preparar un compuesto de fórmula (IId) donde el grupo -R5 es independientemente alquilo C<1-6>saturado, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En un ejemplo de referencia, X- es un contraión seleccionado entre Br- y NO<3>-. En consecuencia, la etapa (ii) comprende añadir posteriormente ácido bromhídrico o ácido nítrico al producto de la etapa (i).
En la etapa (ii) puede usarse ácido bromhídrico para generar un producto donde X- es Br. La etapa (ii) puede comprender añadir posteriormente ácido bromhídrico al producto de la etapa (i), y después añadir un nitrito de metal alcalino a la mezcla posterior. El nitrito de metal alcalino puede ser nitrito sódico.
En el ejemplo de referencia anterior, la etapa (ii) comprende añadir posteriormente ácido bromhídrico al producto de la etapa (i). Como alternativa, la etapa (ii) comprende añadir posteriormente ácido nítrico al producto de la etapa (i), y después tratar posteriormente el producto con KBr. En este ejemplo de referencia, el método comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con ácido, y después tratar posteriormente el producto con FeCl<3>y opcionalmente un ácido.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con ácido sulfúrico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con ácido y después añadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. La base puede ser hidróxido sódico. Durante la adición de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20 °C o menos.
En la etapa (ii) puede usarse ácido nítrico para generar un producto donde X- es NO<3>".
En un ejemplo de referencia alternativo, el método comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con ácido, y después tratar posteriormente el producto con FeCh y opcionalmente un ácido. El ácido puede ser ácido clorhídrico. La etapa (ii) comprende añadir posteriormente ácido nítrico al producto de la etapa (i). Como se ha indicado anteriormente, se ha descubierto que la adición de ácido nítrico al producto de tetracloruro de hierro formado en esta etapa (i) proporciona el compuesto (IId) con bajos niveles de hierro y otros metales.
En la etapa (ii), puede usarse ácido clorhídrico para generar un producto donde X- es Cl-. La etapa (ii) puede comprender añadir posteriormente ácido clorhídrico al producto de la etapa (i), y después un nitrito de metal alcalino a la mezcla posterior. El nitrito de metal alcalino puede ser nitrito sódico.
Compuesto F, Compuesto I o Compuesto J
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar el compuesto F o el compuesto I, comprendiendo el método las etapas de: (i) hacer reaccionar 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol o 5,5'-bisdietilamino-2,2'-propilidino-di-fenol con ácido; y (ii) añadir posteriormente ácido bromhídrico, ácido nítrico o ácido clorhídrico al producto de la etapa (i).
Las posibilidades para el método para la preparación de compuestos de fórmula (IId) que se han descrito anteriormente, también se aplican a los métodos para la preparación de los compuestos F, I o J, cuando sea apropiado.
Compuesto (IIe)
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar un compuesto de fórmula (IIe) a partir de un compuesto de fórmula (IVb), en la que el compuesto de fórmula (IIe) es como se define de acuerdo con el compuesto de fórmula (IId), excepto que X es FeCU'.
El método comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con ácido; y (ii) añadir posteriormente FeCl<3>al producto de la etapa (i).
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con ácido sulfúrico.
Compuesto (llb)
En el presente documento se describen, para referencia, métodos para preparar compuestos de fórmula (lib) como En el presente documento se describe.
Compuesto M
En el presente documento se describe, para referencia, un método para preparar el compuesto M, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar 4,4'-bis(dimetilamino)difenilmetano con azufre y ácido.
El ácido en la etapa (i) puede ser ácido sulfúrico.
En la etapa (i), el azufre puede añadirse al ácido, seguido posteriormente de la adición de 4,4'-bis(dimetilamino)difenilmetano a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción puede mantenerse a 5 °C antes de la adición de bis(dimetilamino)difenilmetano. La mezcla de reacción puede mantenerse a 20 °C o menos durante la adición de bis(dimetilamino)difenilmetano.
El método puede comprender la etapa adicional de (ii) añadir posteriormente cinc cloruro al producto de la etapa (i).
Ejemplos
Ejemplo 1 - Métodos de síntesis
Las siguientes síntesis se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención, como En el presente documento se describe.
La invención solamente se refiere a los compuestos de fórmula E, F, G o AL.
Síntesis 1
Cloruro 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
Método A - Del documento US 3.932.415
7,7'-Metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol)
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (0,8 cm3, 32 %) a una solución de 8-hidroxijulolidina (3,00 g, 15,9 mmol) en metanol (16 cm3) a 5 °C. Después, a la reacción se le añadió formalina (0,593 cm3, 40% en agua) y la mezcla resultante se dejó en reposo durante una noche a 5 °C. Después, la mezcla se vertió en agua (50 cm3) antes de neutralizarse con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 40 cm3), los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna (3:7 de acetato de etilo/hexano) dio el material diana en forma de un sólido incoloro (2,11 g, 68 %).
5<h>(250 MHz, CDCls): 6,68 (2H, s, CH), 3,64 (2H, s, CH<2>), 3,00 (8H, t, J<1>= 6 Hz, CH<2>), 2,67 (4H, J<1>= 6 Hz, CH<2>), 2,60 (4H, t, J<2>= 7 Hz, CH<2>), 1,97 - 1,90 (8H, m, CH<2>); 5c (100 MHz, CDCls): 149,3, 142,7, 127,6, 114,6, 114,5, 108,5, 50,2, 49,4, 30,9, 27,0, 22,5, 21,7, 21,2; Vmax (KBr)/cm-1: 3431, 2927, 2853, 2842, 1618, 1494, 1450, 1350, 1332, 1310, 1281, 1270, 1153, 1132; m/z (ESI): 389,3 (100%, [M-H]+).
Cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1 ',9-hi]xantilio
Se añadió 7,7'-metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) (630 mg, 1,62 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (2,5 cm3) a 25 °C. La solución resultante se calentó a 95 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de verterse sobre hielo (15 cm3). El pH de la solución se ajustó a pH 5 con hidróxido sódico (40 %) mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 15 °C. Se añadió ácido clorhídrico (1 cm3, 32 %) y después la temperatura de reacción se dejó aumentar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (222 mg, 3,23 mmol) en agua (10 cm3) con agitación y la reacción se dejó en reposo durante 20 horas. Después, la solución se saturó con cloruro sódico antes de extraerse con cloroformo (6 x 30 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el material diana en forma de un sólido de color verde (214 mg, 33 %).
Método B
Diclorhidrato de 7,7'-metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8-diol)
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (1 cm<3>, 32 %) a una solución de 8-hidroxijulolidina (3,51 g, 18,57 mmol) en metanol (17,5 cm<3>) a 5 °C. Después, a la reacción se le añadió formalina (0,72 cm<3>, 40% en agua) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 6 horas. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico (1 cm<3>, 32 %), antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después, el producto se recogió por filtración, se lavó con metanol frío (2 x 5 cm<3>) y se secó al vacío durante una noche para dar el material diana en forma de un sólido incoloro (3,49 g, 81 %).
5h (250 MHz, D<2>O): 6,76 (2H, s, CH), 3,76 (2H, s, CH<2>), 3,46 - 3,38 (8H, m, CH<2>), 2,78 - 2,72 (8H, m, CH<2>), 2,10 -2,04 (8H, m, CH<2>); Vmax (KBr)/cm<- 1>: 3463, 2930, 1634, 1477, 1435, 1306, 1224, 1095; m/z (ESI): 391,3 (89%, [M-HCh]+), 196,7 (100%).
Cloruro de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1 ',9'-hi]xantilio
Se añadió diclorhidrato de 7,7'-Metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) (1,00 g, 2,15 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (4 cm<3>) a 25 °C. La solución resultante se calentó a 90 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar antes de verterse sobre hielo (5 cm<3>). El pH de la solución se ajustó a pH 9 con hidróxido sódico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura por debajo de 15 °C. Se añadió ácido clorhídrico (2 cm<3>, 32%) y la temperatura de reacción se dejó elevarse a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (298 mg, 4,32 mmol) en agua (5 cm<3>) con agitación y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtró y el sólido se recogió y se secó al vacío durante una noche. Después, el sólido se extrajo con metanol (15 cm<3>) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el producto en forma de un sólido de color verde (455 mg, 52 %).
5h (250 MHz, CD<3>OD): 8,18 (1 H, s, CH), 7,32 (2H, s, CH), 3,63 (8H, t, J<1>= 6 Hz, CH<2>), 3,00 (4H, J<1>= 6 Hz, CH<2>), 2,87 (4H, t, J<2>= 7 Hz, CH<2>), 2,09 - 2,02 (8H, m, CH<2>); 5c (100 MHz, CD<3>OD): 152,4, 151,7, 142,7, 128,0, 124,1, 113,7, 105,3, 50,8, 50,2, 27,2, 20,6, 19,6, 19,5; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 3042, 3028, 2921, 1600, 1580, 1517, 1305, 1166, 1147; m/z (ESI): 371,3 (100%, [M-Cl]+).
Síntesis 2
Nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
Nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
Se añadió diclorhidrato de 7,7'-Metilenobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) (1,00 g, 2,15 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (3 cm3) a 25 °C. La solución resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de añadir hielo-agua (6 cm3). El pH de la solución se ajustó a pH 9 con hidróxido sódico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura por debajo de 20 °C. Se añadió ácido nítrico (0,5 cm3, 70 %) y la temperatura de reacción se dejó elevarse a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la filtración. El sólido se recogió y se disolvió en agua fresca (50 cm3). Se añadió ácido nítrico (0,5 cm3, 70 %) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto en bruto se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche. El sólido se disolvió de nuevo en agua (25 cm3) y se añadió ácido nítrico (70 %) hasta que se alcanzó el punto de turbidez. La mezcla se calentó a 50 °C durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recogió y se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color verde (323 mg, 34 %).
5h (250 MHz, DMSOd): 8,26 (1 H, s, CH), 7,35 (2H, s, CH), 3,49-3,41 (8H, m, CH<2>), 2,90 - 2,71 (8H, m, CH<2>), 2,00 -1,82 (8H, m, CH<2>); 5c (100 MHz, DMSO-^): 152,2, 151,6, 143,1, 128,6, 124,0, 113,5, 105,3, 51,0, 50,4, 27,4, 20,7, 19,8, 19,7; Vmax (KBr)/cm-1: 2972, 2853, 1600, 1514, 1436, 1361, 1336, 1299, 1200, 1164, 1093, 1030.
Síntesis 3
Perclorato de 8-(trifluorometN)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1H,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9aT-hi]xantilio
Método descrito en N. F. Haley, Journal of Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683.
Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-1H,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi]xantilio
Se agitaron juntos ácido trifluoroacético (0,25 cm3), 8-hidroxijulolidina (1,00 g, 5,29 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3,94 g, 21,1 mmol) en diclorometano (8 cm3) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se retiró al vacío y el sólido restante se añadió en agua (100 cm3). La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con agua (2 x 10 cm3). Al filtrado se le añadió ácido perclórico (3 cm3) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se recogió por filtración y se secó. El análisis por cromatografía en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un sólido de color púrpura (67 mg, 5 %).
5h (250 MHz, CDCls): 7,52 (2H, s, CH), 3,60 (8H, t, J<1>= 6 Hz, CH<2>), 2,97 (4H, J<1>= 6 Hz, CH<2>), 2,88 (4H, t, J<2>= 7 Hz, CH<2>), 2,07 - 2,03 (8H, m, CH<2>); 5c (100 MHz, CD<3>OD): 152,2, 151,4, 125,9, 124,0, 123,9, 110,0, 106,2, 51,0, 50,4, 27,7, 20,6, 19,7, 19,5; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 2926, 1598, 1500, 1317, 1297, 1265, 1150, 1109; m/z (ESI): 439,3 (100%, [M-ClO4]+).
Síntesis 4
Cloruro de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantilio
7,7'-Propilidino-bis-(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol)
Se disolvió 8-hidroxijulolidina (5,00 g, 26,45 mmol) en una solución de etanol (50 cm3) y ácido clorhídrico (1,3 cm3, 32 %). A la mezcla se le añadió propionaldehído (767 mg, 13,23 mmol) y la reacción se calentó a 40 °C durante 18 horas. Se añadió una cantidad adicional de propionaldehído (767 mg, 13,23 mmol) y la reacción se calentó durante 24 horas más. La solución resultante se enfrió y se vertió en agua (75 cm3). La mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico (solución saturada) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna (3:7 de acetato de etilo/hexano) dio el material diana en forma de un sólido incoloro de bajo punto de fusión (2,76 g, 50 %).
5h (250 MHz, CDCla): 6,69 (2H, s, CH), 5,57 (2H, s, OH), 3,83 (1 H, t, Ji = 6,5 Hz, CH), 3,02 - 3,00 (8H, m, CH<2>), 2,68-2,65 (4H, m, CH<2>), 2,60 - 2,55 (4H, m, CH<2>), 2,02 - 1,91 (6H, m, CH<2>), 0,88 (3H, t, J<2>= 7 Hz, CH<3>); Vmax (KBr)/cm<"1>: 3411,2930, 1626, 1493, 1353, 1197.
Cloruro de 8-Etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diqumolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantilio
Se disolvió 7,7'-Propilidino-bis-(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizin-8,8'-diol) (1,00 g, 2,39 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (4 cm3) y la solución resultante calentó a 90 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de interrumpirse con hielo-agua (20 cm3). La mezcla se neutralizó con hidróxido sódico (40%) mientras se mantuvo una temperatura de reacción de 15 °C o menos. Se añadió ácido clorhídrico (2 cm3, 32 %) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota nitrito sódico (330 mg, 4,78 mmol) en agua (15 cm3) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche. El análisis por cromatografía en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un sólido de color verde (94 mg, 9 %).
5<h>(250 MHz, CD<3>OD): 7,64 (2H, s, CH), 3,53 (8H, t, J<1>= 5 Hz, CH<2>), 3,00-2,89 (8H, m, CH<2>), 2,03 - 2,01 (10H, m, CH<2>), 1,34 (3H, t, J<2>= 7 Hz, CH<3>); m/z (ESI): 399,3 (100 %, [M-Cl]+).
Síntesis 5
Cloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
5,5 '-Bis-dietilamimo-2,2'-metamdiil-di-femol
Adaptado de J. Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 235.
Una suspensión de 3-dietilaminofenol (200 g, 1,21 mmol) e isopropanol (600 cm3) se agitó en un recipiente reactor con camisa de 2 l. La camisa se mantuvo a 20 °C mientras se añadió ácido clorhídrico concentrado (67 cm3, 32 %). La reacción se dejó enfriar a 20 °C antes de añadir gota a gota formalina (47 cm3, 39 % en agua) durante un periodo de 10 minutos. La solución resultante se agitó a 20 °C durante 3,5 horas, después de lo cual la reacción se determinó completa por TLC [F<r>= 0,4 (producto) frente a 0,7 (material de partida) (3:7 de acetato de etilo/éter de pet.
40/60)]. Se preparó una solución de amonio bicarbonato (90,0 g) en agua (800 cm3), y después se añadió gota a gota a la reacción durante 35 minutos. La reacción se agitó durante 1 hora más, después de lo cual el sólido resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 200 cm3). El sólido se secó a 60 °C durante una noche y después se disolvió en isopropanol (250 cm3) a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a 5 °C durante 90 minutos, y se agitó a 5 °C durante 1 hora más. El producto se recogió por filtración, se lavó con isopropanol enfriado previamente (2 x 100 cm3), y se secó a 50 °C durante 2 horas para dar el material diana en forma de un sólido cristalino de color pardo claro (141 g, 68 %).
5<h>(250 MHz, CDCh): 7,03 (2H, d, J<1>= 8 Hz, CH), 6,20 (2H, dd, J<1>= 8 Hz, J<2>= 3 Hz, CH), 6,14 (2H, d, J<2>= 3 Hz, CH), 3,71 (2H, s, CH<2>), 3,22 (8H, c, J<3>= 7 Hz, CH<2>), 1,07 (12H, t, J<3>= 7 Hz, CH<3>); 5c (63 MHz, CDCh): 153,6, 147,7, 131,0, 116,2, 106,3, 100,9, 44,7, 29,8, 12,3; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 3446, 3383, 2975, 2925, 1596, 1519, 1396, 1374, 1262, 1169, 1152; m/z (ESI): 343,3 (100%, [M+H]+).
Cloruro de 3,6-Bis-dietilamimo xantilio
Adaptado de J. Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 217; J. Biehringer, Chemische Berichte 1894, 27, 3299; y Patente de Estados Unidos 3.932.415.
Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (7,2 cm3) y agua (0,8 cm3). La solución se calentó a 140 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó enfriar a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (10 cm3). El pH de la solución se ajustó a pH 9 mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se añadió ácido clorhídrico (3,5 cm3, 32 %) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota nitrito sódico (807 mg, 11,7 mmol) disuelto en agua (10 cm3). Una vez se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío durante 20 horas. El sólido se extrajo con metanol y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en forma de un sólido de color verde (1,18 g, 56 %).
Procedimiento a mayor escala:
Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (10,00 g, 29,24 mmol) a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (28,5 cm3) y agua (9,5 cm3) enfriada previamente a 5 °C. La solución se calentó a 140 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó enfriar a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (50 cm3). El pH de la solución se ajustó a pH 9 mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se añadió ácido clorhídrico (17,5 cm3, 32%) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota nitrito sódico (4,03 mg, 58,48 mmol) disuelto en agua (25 cm3). Una vez se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío. El sólido se extrajo con metanol (60 cm3) y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en forma de un sólido de color verde (5,78 g, 55 %).
5<h>(250 MHz, CD<3>OD): 8,51 (1 H, s, CH), 7,76 (2H, d, J<1>= 9 Hz, CH), 7,13 (2H, dd, J<1>= 9 Hz, J<2>= 3 Hz, CH), 6,88 (2H, d, J<2>= 3 Hz, CH), 3,68 (8H, c, J<3>= 7 Hz, CH<2>), 1,31 (12H, t, J<3>= 7 Hz, CH<3>); 5c (100 MHz, DMSO-de): 158,2, 156,2, 146,3, 134,2, 114,9, 114,3, 96,4, 46,0, 13,1; Vmax (KBr)/cm-1: 2975, 2925, 1596, 1579, 1519, 1347, 1169, 1132, 1076; m/z (ESI): 323,3 (100 %, [M-Cl]+).
Síntesis 6
Bromuro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
Bromuro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
Método A
Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (5,00 g, 14,62 mmol) a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (15 cm3) y agua (5 cm3). La solución se calentó a 160 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó enfriar a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (25 cm3). El pH de la solución se ajustó a pH 9 mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se añadió gota a gota ácido bromhídrico (8 cm3, 48 %) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota nitrito sódico (2,02 mg, 29,24 mmol) disuelto en agua (25 cm3). Una vez se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color verde/pardo (2,51 g, 43 %).
Método B
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (10,8 cm3) a agua (1,2 cm3) y la mezcla se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (4,00 g, 11,70 mmol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 110 °C durante 22 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color naranja oscuro resultante se enfrió en hielo a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (20 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 % en agua) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (12 cm3, 32 %) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de hierro (III) (12,64 g, 46,78 mmol) en agua (12 cm3) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 4 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado de color verde resultante se recogió por filtración. El sólido se disolvió en agua (60 cm3). Se añadió ácido nítrico (3 cm3, 70%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche. El sólido se disolvió en agua (40 cm3) y se añadió KBr (4,00 g, 33,61 mmol), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color verde (3,52 g, 74 %).
Método C
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (162 cm3) a agua (18 cm3) y la mezcla se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (60,00 g, 0,175 mol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 110 °C durante 22 horas en una atmósfera de argón. La solución de color naranja oscuro resultante se enfrió en hielo a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (300 cm3). Se añadió cloruro de hierro (111) (94,74 g, 0,351 mol) en agua (240 cm3) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 22 horas al aire. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado de color verde resultante se recogió por filtración. El sólido se disolvió en agua (90 cm3). Se añadió ácido nítrico (50 cm3, 70 %) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche. El sólido se disolvió en agua (170 cm3) y se añadió KBr (38,00 g, 0,319 mol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color verde (34,34 g, 48 %).
5h ( 250 MHz, DMSO-CÍ<6>): 8,74 (1H, s, CH), 7,85 (2H, d, J<1>= 9 Hz, CH), 7,19 (2H, d, J<1>= 9 Hz, CH), 6,88 (2H, s, CH), 3,65 (8H, c, J<2>= 6 Hz, CH), 1,20 (12H, t, J<2>= 6 Hz, CH<3>); 5c (100 MHz, DMSOd): 158,1, 156,2, 146,2, 134,2, 114,9, 114,3, 96,4, 46,0, 19,1; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 2970, 1650, 1594, 1520, 1489, 1428, 1396, 1346, 1265, 1168, 1073, 1006, 968; m/z (ESI): 323,2 (100 %, [M-Br]+).
Síntesis1
Tetracloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio hierro
Tetracloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio hierro
Método A
Se disolvió cloruro de 3,6-Bis-dietilaminoxantilio(40 mg, 0,111 mmol) en agua (5 cm3). Se añadió cloruro de hierro (III) (30 mg, 0,111 mmol) y la solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloruro sódico hasta que se observó un precipitado de color verde. Éste se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche (53 mg, 91 %).
Método modificado:
Se disolvió cloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio (100 mg, 0,279 mmol) en agua (15 cm3). Se añadió cloruro de hierro (III) (75 mg, 0,279 mmol) y la solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro sódico hasta que se observó un precipitado de color verde. Éste se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche (141 mg, 97 %).
Método B
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (27 cm3) en agua (3 cm3) y la mezcla se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (10,00 g, 29,24 mmol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 90 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color naranja oscuro resultante se enfrió en hielo a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (60 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 % en agua) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (10 cm3, 32 %) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sulfato sódico sólido se lavó con agua (3 x 50 cm3). Se añadió cloruro de hierro (III) (15,79 g, 58,47 mmol) en agua (50 cm3) al filtrado y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado hasta que se produjo la precipitación del producto (pH ~1). La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color verde (11,43 g, 75 %).
5h (250 MHz, DMSO-de): 8,76 (1 H, s, CH), 7,85 (2H, d, J<1>= 9 Hz, CH), 7,16 (2H, dd, J<1>= 9 Hz, J<2>= 3 Hz, CH), 6,86 (2H, d, J<2>= 3 Hz, CH), 3,64 (8H, c, J<3>= 7 Hz, CH<2>), 1,27 (12H, t, J<3>= 7 Hz, CH<3>); Vmax (KBr)/cm-1: 2970, 2926, 1585, 1495, 1396, 1343, 1252, 1074; m/z (ESI): 323,2 (100 %, [M-FeCU]+).
Síntesis 8
Diclorhidrato de 3,6-Bis-dietilamino xanteno
Diclorhidrato de 3,6-Bis-dietilamino xanteno
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (6 cm3) en agua (2 cm3) y la mezcla se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 160 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color naranja oscuro resultante se enfrió en hielo a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (10 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 % en agua) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 10 cm3) y se secó al vacío durante una noche. El intermedio se añadió a una solución de metanol (20 cm3) y ácido clorhídrico (1,3 cm3, 32 %) y se agitó durante 1 hora hasta que se hizo homogénea. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color púrpura (1,03 g, 44 %).
5h (250 MHz, D<2>O): 7,49 (2H, d, J<1>= 8 Hz, CH), 7,26 - 7,21 (4H, m, CH), 4,16 (2H, s, CH<2>), 3,63 (8H, c, J<3>= 7 Hz, CH<2>), 1,12 (12H, t, J<3>= 7 Hz, CH<3>); Vmax (KBr)/cm-1: 2980, 2614, 1612, 1479, 1414, 1344, 1290, 1153, 1106, 1015; m/z (ESI): 325,3 (41 %, [M-HCl<2>]+).
Síntesis 9
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino xantilio
Método A
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (5,4 cm3) en agua (0,6 cm3) y la mezcla se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 90 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color naranja oscuro resultante se enfrió en hielo a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (12 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 % en agua) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se añadió gota a gota ácido nítrico (1 cm3, 70 %) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sulfato sódico sólido se lavó con agua (3 x 10 cm3). Se añadió ácido nítrico (1 cm3, 70 %) al filtrado seguido de la adición gota a gota de nitrito sódico (807 mg, 11,70 mmol) en agua (10 cm3). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual el sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color púrpura/verde (643 mg, 29 %).
5<h>(250 MHz, DMSO-d6): 8,55 (1 H, s, CH), 7,79 (2H, d, J<1>= 9 Hz, CH), 7,17 (2H, dd, J<1>= 9 Hz, J<2>= 2 Hz, CH), 6,93 (2H, d, J<2>= 2 Hz, CH), 3,69 (8H, c, J<3>= 7 Hz, CH<2>), 1,32 (12H, t, J<3>= 7 Hz, CH<3>); 5c (100 MHz, DMSOd): 158,2, 156,2, 146,3, 134,2, 114,9, 96,4, 45,0, 13,1; Vmax (KBr)/cm-1: 2978, 1596, 1522, 1493, 1387, 1347, 1264, 1168, 1074, 1007; m/z (ESI): 323,2 (100 %, [M-NOs]+).
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino xantilio•HNO3
Método B
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (5,4 cm3) en agua (0,6 cm3) y la mezcla se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 90 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color naranja oscuro resultante se enfrió en hielo a 5 °C antes de la adición de hielo-agua (12 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 % en agua) mientras se mantuvo una temperatura de 20 °C o menos. Se añadió gota a gota ácido nítrico (6 cm3, 70 %) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que el precipitado se disolvió por completo. La reacción se calentó a 100 °C durante 24 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido nítrico (0,5 cm3, 70 %) y el sólido resultante se recogió por filtración.
El producto en bruto se disolvió en agua fresca (20 cm3) y se añadió ácido nítrico (algunas gotas, 70 %) hasta que el producto comenzó a precipitar. Después, la mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos antes de enfriarse a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla se filtró y el precipitado se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color verde/púrpura (467 mg, 21 %).
Como alternativa, el producto en bruto se disolvió en agua fresca (20 cm3) y se añadió ácido nítrico (algunas gotas, 70 %) hasta que el producto precipitó. Después, la mezcla se filtró y el precipitado se secó al vacío durante una noche. El material se disolvió en el volumen mínimo de IPA caliente, se enfrió a 5 °C durante una noche, y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color verde/púrpura (401 mg, 18%).
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino xantilio • HNO3
Método C
Se disolvió tetracloruro de 3,6-Bis-dietilamino xantilio hierro (11,00 g, 21,11 mmol) en agua (40 cm3). Se añadió ácido nítrico (2 cm3, 70 %) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color púrpura (7,11 g, 54 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,73 (1 H, s, CH), 7,86 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 6,90 (2H, s, CH), 3,72 - 3,55 (8H, m, CH<2>), 1,21 (12H, t, J = 7 Hz, CH<3>).
El Método C que se ha descrito anteriormente implica la preparación de un intermedio que tiene un contraión de tetracloruro de hierro. Puede usarse ácido nítrico para reemplazar este contraión. Los niveles excesivos de hierro son inaceptables generalmente en los productos farmacéuticos. La Tabla 1 a continuación muestra los niveles de metales en un producto obtenido por el Método C (Pironina B NO3'.HNO3) en comparación con el intermedio de sal tetracloruro de hierro (Pironina FeCl4-).
T l 1: Niv l m l n l r l M
Síntesis 10
Cloruro de 9-etil-3,6-bis-dietilamino xantilio
5,5 '-Bis-dietilamino-2,2'-propilidino-di-fenol
Se disolvió 3-dietilaminofenol (10,00 g, 60,61 mmol) en metanol (15 cm3). La solución se enfrió a 5 °C antes de añadir ácido clorhídrico (3 cm3, 32 %). Después, se añadió gota a gota propionaldehído (1,76 g, 30,30 mmol) y la solución resultante se calentó a 40 °C durante una noche. Se añadió una segunda porción de propionaldehído (1,76 g, 30,30 mmol) y la mezcla se calentó durante 24 horas más. La mezcla se vertió en agua (30 cm3) antes de ajustar el pH a pH 8 con una solución saturada de amonio bicarbonato. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 cm3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna (3:7 de acetato de etilo/hexano) dio el material diana en forma de un sólido de color rosa (2,11 g, 19 %).
5h(250 MHz, CDCls): 7,05 (2H, d, J<1>= 8,5 Hz, CH), 6,23 (2H, dd, J<1>= 8,5 Hz, J<2>= 2,5 Hz, CH), 6,09 (2H, d, J<2>= 2,5 Hz, CH), 3,96 (1 H, t, J<3>= 7 Hz, CH), 3,23 (8H, c, J<4>= 7 Hz, CH<2>), 2,06-2,00 (2H, m, CH<2>), 1,08 (12H, t, J<4>= 7 Hz, CH<3>), 0,90 (3H, t, J<3>= 7 Hz, CH<3>); 5q(62,5 MHz, CDCh): 153,8, 147,4, 127,5, 118,5, 105,8, 99,9, 44,3, 36,6, 26,3, 12,8, 12,5; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 2967, 2899, 1620, 1517, 1354, 1210, 1091, 1076; m/z (ESI+): 371,3 (100%, [M+H]+).Cloruro de 9-Etil-3,6-Bis-dietilamino xantilio
Adaptado del documento US 3.932.415
Se añadió en porciones 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-propilidino-di-fenol (500 mg, 1,35 mmol) a ácido sulfúrico concentrado (2 cm<3>). La solución se calentó a 90 °C durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en hielo-agua (20 cm<3>). El pH de la solución se ajustó a pH 6 mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 % en agua). Se añadió ácido clorhídrico (1 cm<3>, 32 %) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota nitrito sódico (186 mg, 2,70 mmol) disuelto en agua (10 cm<3>). Una vez se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se extrajo con metanol/diclorometano (1:20, 3 x 10 cm<3>). El disolvente se retiró al vacío para dar un sólido de color verde. Después, éste se disolvió en agua (10 cm<3>), se filtró y el residuo sólido se lavó con agua (2 x 5 cm<3>). La solución acuosa se saturó con cloruro sódico antes de extraerla con cloroformo (7 x 30 cm<3>). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en forma de un sólido de color verde (59 mg, 11 %). 5h (250 MHz, CD<3>OD): 8,11 (2H, d, J<1>= 8 Hz, CH), 7,17 (2H, dd, J<1>= 8 Hz, J<2>= 3 Hz, CH), 6,89 (2H, d, J<2>= 3 Hz, CH), 3,65 (8H, J<3>= 7 Hz, CH<2>), 3,45 - 3,38 (2H, m, CH<2>), 1,40 - 1,20 (15H, m, CH<3>); Vmax (KBr)/cm<- 1>: 2972, 1592, 1469, 1398, 1343, 1248, 1185, 1132, 1073; m/z (ESI): 351,2 (100%, [M-Cl]+).
Síntesis 11
Yoduro de 3,6-Bis(dietilamino))tioxantilio
4,4 -Bis(dietilamino)difenilmetano
Se añadió gota a gota ácido acético (8,05 g, 0,134 mol) a N,N-dietilanilina (10,0 g, 67,1 mmol). Se añadió formalina (3,00 cm3, 37 % en agua) con agitación y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se dejó enfriar, antes de la dilución con hielo-agua (50 cm3). La reacción se basificó con bicarbonato sódico saturado (pH 9). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 50 cm3), los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna (1:9 de acetato de etilo/hexano, Fr 0,3) dio el material diana en forma de un aceite incoloro (10,01 g, 96 %).
5<h>(250 MHz, CDCh): 7,02 (4H, d,J= 8,5 Hz, CH), 6,61 (4H, d,J= 8,5 Hz, CH), 3,77 (2H, s, CH<2>), 3,30 (8H, c,J= 7 Hz, CH<2>), 1,21 (12H, t,J= 7 Hz, CH<3>); 5c (63 MHz, CDCls): 146,1, 129,9, 129,6, 129,2, 112,2, 44,5, 39,8, 12,7; Vmax (puro)/cm<- 1>: 2969, 2928, 1614, 1564, 1517, 1465, 1354, 1264, 1195, 1151, 1075, 1012; m/z (ESI): 311,3 (100%, [M+H]+).
Yoduro de 3,6-Bis(dietilamino)tioxantilio
Adaptado de R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Se añadió azufre (1,65 g, 51,6 mmol) en pequeñas porciones con agitación vigorosa a ácido sulfúrico fumante (8,00 g) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se enfrió a 5 °C y se añadió 4,4'-bis(dietilamino)difenilmetano (2,00 g, 6,45 mmol) a tal velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 20 °C. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se vertió en 40 cm<3>de hielo. La mezcla de color rojo resultante se hirvió durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de la filtración. Al filtrado se le añadió yoduro potásico hasta que se observó un precipitado. La mezcla se enfrió en hielo antes de recoger el sólido de color verde por filtración y se secó a presión reducida (253 mg, 8 %).
5h(250 MHz, DMSO-d6): 8,62 (1 H, s, CH), 7,98 (2H, d,J= 9 Hz, CH), 7,36 (2H, d,J= 3 Hz, CH), 7,23 (2H, dd,J= 9 Hz, 3 Hz, CH), 3,68, (8H, c,J= 7 Hz, CH<2>), 1,23 (12H, t,J =7 Hz, CH<3>); Vmax (KBr)/cm<- 1>: 3456, 3393, 1593, 1560, 1509, 1392, 1343, 1191, 1152, 1071; m/z (ESI): 339,4 (100%, [M-I]+).
Síntesis 12
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)tioxantilio cinc
4,4 '-Bis(dimetilamino)difenilmetano
Se añadió gota a gota ácido acético (9,91 g, 0,165 mol) a N,N-dimetilanilina (10,00 g, 82,6 mmol). Se añadió paraformaldehído (1,23 g, 41,3 mmol) con agitación y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se dejó enfriar, antes de la dilución con hielo-agua (50 cm<3>). La reacción se basificó con hidróxido sódico al 10 % (pH 9) y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua (2 x 5 cm<3>) y se secó. La recristalización en etanol dio el material diana en forma de un sólido incoloro (6,54 g, 63 %).
5h (250 MHz, CDCh): 7,05 (4H, d,J= 8,5 Hz, CH), 6,68 (4H, d,J= 8,5 Hz, CH), 3,80 (2H, s, CH<2>), 2,62 (12H, s, CH<3>); 5c (62,5 MHz, CDCh): 149,1, 130,4, 129,5, 113,1, 41,0, 39,9; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 2886, 2797, 1615, 1499, 1361, 1230, 1070, 828, 796; m/z (ESI): 253,2 (100 %, [M-H]+).
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)tioxantilio cinc
De R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Se añadió azufre (10,0 g, 0,33 mol) en pequeñas porciones con agitación vigorosa a ácido sulfúrico fumante (50 g) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se enfrió a 5 °C y se añadió 4,4'-bis(dimetilamino)difenilmetano (10,00 g, 39,4 mmol) a tal velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 20 °C. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se vertió en 250 cm3 de hielo. La mezcla de color rojo resultante se hirvió durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de la filtración. Al filtrado se le añadió una solución acuosa al 40 % de cloruro de cinc hasta que se observó un color verde. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido se recogió por filtración. El sólido se secó durante una noche a presión reducida para dar el material diana en forma de un sólido de color verde (1,81 g, 10 %).
5h (250 MHz, DMSO-d<6>): 8,68 (1 H, s, CH), 8,01 (2H, d,J= 9 Hz, CH), 7,37 (2H, d,J= 3 Hz, CH), 7,25 (2H, dd,J= 9 Hz, 3 Hz, CH), 3,28(12H, s, CH<3>); 5c (62,5 MHz, DMSOd): 154,5, 149,3, 143,6, 138,1, 119,0, 116,2, 106,4, 41,0; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 3755, 3381, 1614, 1599, 1527, 1395, 1179, 1073; m/z (ESI): 283,2 (100%, [M-ZnCls]+).
Síntesis 13
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)-1,9-dimetiltioxantilio cinc
4,4 -Bis(dimetilamino)-2,2-dimetildifenilmetano
Se añadió gota a gota ácido clorhídrico (1,5 cm3, 10 M) a una solución de 3-N,N-trimetilanilina (5,00 g, 37,0 mmol) en metanol (10 cm3) enfriado a 5 °C. Se añadió formalina (1,50 cm3, 40 % en agua) y la reacción se dejó en reposo a 6 °C durante 48 horas. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con metanol frío (5 cm3) y se secaron a presión reducida (4,13 g, 79 %).
5h (250 MHz, CDCls): 6,77 (2H, d,J= 8,5 Hz, CH), 6,64 (2H, d,J= 3 Hz, CH), 6,54 (2H, dd,J= 8,5, 3 Hz, CH), 3,75 (2H, s, CH<2>), 2,91 (12 H, s, CH<3>), 2,24 (6H, s CH<3>); 5c (62,5 MHz, CDCh): 149,2, 137,1, 129,9, 127,7, 114,9, 110,7, 41,0, 34,9, 20,2; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 3341, 3328, 1613, 1507, 1344, 1330, 1226, 1059, 1010, 841, 799; m/z (ESI): 283,2 (100%, [M+H]+).
Tricloruro de 3,6-Bis(dimetilamino)-1,9-dimetiltioxantilio cinc
Adaptado de R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Se añadió azufre (907 mg, 28,4 mmol) en pequeñas porciones con agitación vigorosa a ácido sulfúrico fumante (5,0 cm3) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se enfrió a 5 °C y se añadió 4,4'-bis(dimetilamino)-2,2-dimetildifenilmetano (1,00 g, 3,55 mmol) a tal velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 20 °C. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y después se vertió en 30 cm3 de hielo. La mezcla de color rojo resultante se hirvió durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de la filtración. Al filtrado se le añadió una solución acuosa al 40 % de cloruro de cinc hasta que se observó un color verde. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido se recogió por filtración. Esta precipitación se repitió y el sólido resultante se secó durante una noche a presión reducida para dar el material diana en forma de un sólido de color verde (98 mg, 6 %).
5h (250 MHz, DMSOd): 8,58 (1H, s, CH), 7,19 (2H, s, CH), 7,17 (2H, s, CH), 3,24 (12H, s, CH<3>), 2,84 (6H, s, CH<3>); 5c (62,5 MHz, DMSOd): 154,1, 145,7, 144,2, 141,6, 118,1, 116,7, 104,6, 40,9, 20,2; m/z (ESI): 311,2 (100%, [M-ZnCl3]+).
Síntesis 14
Cloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)fenazinio
N,N-dimetil- 1,3-fenilenodiamina
Se disolvió N,N-dimetil-3-nitroanilina (3,00 g, 18,1 mmol) en etanol (40 cm3). Se añadió cloruro de estaño (16,3 g, 72,0 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar antes de retirar la masa a granel del disolvente a presión reducida. El residuo restante se vertió en agua (100 cm3), y se basificó con hidróxido sódico (3 M). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 30 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en forma de un aceite de color pardo (2,01 g, 82 %).
5h(250 MHz, CDCh): 7,02 (1 H, t,J= 8 Hz, CH), 6,23 (1 H, dd, J = 6 Hz,J= 3 Hz, CH), 6,12 (1 H, t,J =3 Hz, CH), 6,09 (1 H, s, CH), 2,94 (6H, s, CH<3>); 5c (62,5 MHz, CDCh): 151,8, 147,4, 129,9, 104,3, 103,8, 99,6, 40,7; Vmax (puro)/cm-1: 2879, 2800, 1611, 1504, 1443, 1354, 1260, 1174, 994.
N-[3-(dimetilamino)fenil]metanosulfonamida
Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (838 mg, 7,35 mmol) a una solución enfriada (5 °C) de N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina (1,00 g, 7,35 mmol) e hidróxido sódico (5 M, 1,5 cm3) en agua (10 cm3). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 15 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna (1:20 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un aceite de color pardo (1,24 g, 79%).
5h (250 MHz, CDCh): 7,20 (1 H, t,J= 8 Hz, CH), 6,55 - 6,47 (3H, m, CH), 3,00 (3H, s, CH<3>), 2,95(6H, s, CH<3>); 5c (62,5 MHz, CDCh): 151,6, 137,8, 130,1, 109,5, 108,5, 104,6, 40,8, 38,7; Vmax (puro)/cm-1: 2929, 2806, 1607, 1511, 1394, 1321, 1231, 1148, 1004, 940;
Cloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)fenazinio
Adaptado de D. F. Gloster, L. Cincotta, J. W. Foley, J. Heterocyclic Chem.1999,36, 25.
Se añadió lentamente clorhidrato de N,N-dimetil-1,4-fenilenodiamina (402 mg, 2,34 mmol) en agua (40 cm3) a N-[3-(dimetilamino)fenil]metanosulfonamida (500 mg, 2,34 mmol) en metanol (20 cm3). Se añadió una solución saturada de dicromato potásico (1 cm3) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (80 cm3), se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y después se extrajo con cloroformo (3 x 30 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un sólido de color verde (153 mg, 22 %).
5h (250 MHz, CDCh): 7,90 (2H, d,J= 10 Hz, CH), 7,35 (2H, ddJ= 10 Hz,J= 3 Hz, CH), 7,02 (2H, d,J =3 Hz, CH), 3,18 (12H, s, CH<3>); Vmax (KBr)/cm-1: 2854, 1596, 1506, 1475, 1428, 1338, 1167, 1142, 807.
Síntesis 15
Cloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)oxazinio
Cloruro de 3,7-Bis(dimetilamino)oxazinio
Adaptado de A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem. 1999, 923.
Se calentaron juntos 3-dimetilaminofenol (910 mg, 6,67 mmol), N,N-dimetil-4-nitrosoanilina (1,00 g, 6,67 mmol) y ácido perclórico (1 cm3) en etanol (20 cm3) durante 5 min. La reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con EtOAc (2 x 5 cm3). El análisis por cromatografía en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el producto en forma de un sólido de color verde/azul (13 mg, 1 %).
5<h>(250 MHz, CD<3>OD): 7,80 (2H, d,J= 10 Hz, CH), 7,41 (2H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, CH), 6,96 (2H, d,J =3 Hz, CH), 3,31 (12H, s, CH<3>); Vmax (KBr)/cm-1: 1607, 1526, 1490, 1397, 1346, 1179, 1094, 772.
Síntesis 16
Nitrato de 3,6-Bis-(dimetilamino)xantilio
5,5 -Bis-(dimetilamino)-2,2 '-metandiil-di-fenol
Se añadió 3-(dimetilamino)fenol (3,00 g, 21,87 mmol) a MeOH (30 cm3). La mezcla se enfrió a<6>°C en hielo antes de añadir HCl (1,24 cm3, 10,93 mmol, 32%). A la mezcla de reacción se le añadió formalina (842 pl, 10,93 mmol, 39 %). La reacción se agitó a<~ 6>°C durante 22 h, después de lo cual el análisis por TLC [2:3 de EtOAc/Hexano(Fr:0,3)] mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vertió en H2O (40 cm3) y la mezcla resultante se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO<3>(sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para producir un sólido de color púrpura. El análisis por cromatografía en columna (2:3 de EtOAc/Hexano) dio el producto en forma de un sólido de color púrpura (1,74 g, 56 %).
5<h>(250 MHz, CDCls): 7,05 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 6,27 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 6,13 (2H, s, 2ArH), 3,73 (2H, s, CH<2>), 2,75 (12H, s, 4CHs); 5c (62,5 MHz, CDCls): 153,5, 150,9, 130,8, 116,5, 106,5, 101,2, 41,0, 29,8; Vmax (KBr)/cm-1: 3366, 2975, 2929, 1626, 1561, 1519, 1438, 1362, 1241, 1142, 1112, 980; m/z (ESI): 287,17 (100%, [M+H]+).Nitrato de 3, 6-Bis-(dimetilamino)xantilio
Se añadió H<2>SO<4>(1,6 cm3, 98 %) a H<2>O (160 |I) y se enfrió a 6 °C en hielo. Se añadió 5,5'-Bis-(dimetilamino)-2,2'-metandiil-di-fenol (440 mg, 1,40 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C en una atmósfera de N<2>durante 17 h. La solución resultante se enfrió a 6 °C en hielo y se añadió H<2>O (4 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reacción de menos de 15 °C. Se añadió HCl (800 pl, 32 %) y la reacción se agitó a 20 °C durante 30 min en una atmósfera de N2. Se añadió FeCl3.6H2O (755 mg, 2,80 mmol) en H2O (4 cm3) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h al aire. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual precipitó un aceite de color verde. La solución de color rosado en bruto se decantó y el aceite restante se recogió en MeOH (20 cm3). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El aceite se disolvió en H2O (8 cm3) y se añadió lentamente Hn03 (algunas gotas, 70 %) hasta que precipitó un sólido de color púrpura/verde. Éste se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color verde (190 mg, 41 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 8,72, (1 H, s ArH), 7,83 (2H, d,J= 7 Hz, 2ArH), 7,17 (2H, d,J= 7 Hz, 2ArH), 6,83 (2H, s, 2ArH), 3,27 (12H, s,<4>CH<3>); 5c (62,5 MHz, CDCfe): 157,8, 157,7, 145,9, 132,8, 114,1, 114,0, 95,9, 39,6; Vmax (KBr)/cm-1: 2921, 1653, 1604, 1528, 1497, 1384, 1168, 918; m/z (ESI): 267,15 (100%, [M-NO^).
Síntesis 17
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino)xantilio
5,5 '-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-dietilaminobencilidino)-di-fenol
Se añadió 3-dimetilamino-fenol (5,00 g, 30,30 mmol) a MeOH (20 cm3). Después, a la mezcla se le añadió HCl (1,73 cm3, 15,15 mmol, 32%). A la mezcla de reacción se le añadió 4-dietilamino-benzaldehído (2,68 g, 15,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, después de lo cual el análisis por TLC [2:3 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,25)] mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vertió en H2O (40 cm3) y la mezcla resultante se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 40 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para producir un aceite de color rojo. El análisis por cromatografía en columna (2:3 de EtOAc/Hexano) dio el producto en forma de un sólido de color rojo (4,15 g, 57 %).
5<h>(250 MHz, CDCh): 7,03 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 6,71 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 6,57 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 6,23 -6,18 (2H, m, 2ArH), 6,21 (2H, s, 2ArH), 5,33 (1 H, s, CH), 4,98 (2H, s a, OH), 3,33 - 3,24 (12H, m,<6>CH<2>), 1,12 (18H, t,J= 7 Hz,<6>CH<3>); 5c (100 MHz, CDCh): 155,1, 148,3, 146,7, 130,5, 130,2, 130,1, 128,1, 116,1, 112,1, 104,7, 100,0, 44,3, 44,0, 12,7, 12,6; vmax (KBr)/cm-1: 2969, 2929, 2869, 1618, 1516, 1465, 1399, 1374, 1355, 1266, 1228, 1199, 1094; m/z (ESI): 490,34 (100 %, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino)xantilio
Se añadió H2SO4 (5,4 cm3, 98 %) a H2O (600 ^l) y se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió 5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-dietilaminobencilidino)-di-fenol (2,00 g, 4,19 mmol) y la mezcla se calentó a 150 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. La solución resultante se enfrió a 5 °C en hielo y se añadió H2O (20 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reacción de menos de 20 °C. Se añadió HCl (4 cm3, 32 %) y la reacción se agitó a 5 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. Se añadió FeCl3.6H2O (2,26 g, 8,39 mmol) en H2O (20 cm3) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h al aire. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaCl hasta que apareció un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se extrajo con MeOH (40 cm3). El disolvente se retiró al vacío para producir un sólido de color verde. Este material se disolvió en H2O (12 cm3) y se añadió lentamente HNO3 (1 cm3, 70%) hasta que precipitó un sólido de color púrpura/verde. Después de 10 min, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color verde (1,11 g, 50 %).
5<h>(250 MHz, CD3OD): 7,50 - 7,40 (4H, m, 4ArH), 7,20 - 7,03 (4H, m, 4ArH), 6,93 (2H, s, 2ArH), 3,72 - 3,45 (12H, m,<6>CH<2>), 1,30 - 1,15 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); 5c (100 MHz, CDCl3): 159,6, 157,3, 156,5, 141,3, 133,4, 123,5, 115,9, 97,7, 54,5, 47,1, 13,0, 11,2; Vmax (KBr)/cm-1: 1646, 1594, 1473, 1419, 1384, 1349, 1186, 1073; m/z (ESI): 470,32 (100%, [M-NO3]+).
Síntesis 18
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-nitrofenil)xantilio
5,5 '-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-nitrobencilidino)-di-fenol
Se añadió 3-dimetilamino-fenol (3,00 g, 18,18 mmol) a MeOH (30 cm3). Después, a la mezcla se le añadió HCl (1,04 cm3, 9,09 mmol, 32%). A la mezcla de reacción se le añadió 4-nitro-benzaldehído (1,37 g, 9,09 mmol). La reacción se calentó a 40 °C durante 18 h y a 50 °C durante 24 h, después de lo cual el análisis por TLC [1:1 de EtOAc/Hexano(Fr:0,3)] mostró que la reacción estaba casi completa. La mezcla de reacción se vertió en H2O (40 cm3) y el pH de la mezcla resultante se basificó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida para producir un aceite de color rojo. El análisis por cromatografía en columna (1:1 de EtOAc/Hexano) dio el producto en forma de un sólido de color naranja rojo (2,84 g, 69 %).
5<h>(250 MHz, CDCl3): 8,11 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 7,34 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 6,65 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 6,20 -6,15 (4H, m, 4ArH), 5,71 (1 H, s, CH), 3,27 (8H, c,J= 7 Hz,<4>CH<2>), 1,11 (12H, t,J= 7 Hz, 4CH3); 5c (100 MHz, CDCl3): 154,5, 151,8, 148,4, 146,2, 130,6, 130,0, 123,4, 115,1, 104,9, 99,8, 44,4, 43,9, 12,6; Vmax (KBr)/cm-1: 2971, 1618, 1559, 1540, 1522, 1457, 1343, 1375, 1228, 1094; m/z (ESI): 464,25 (100 %, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-dietilamino-9-(4-nitrofenil)xantilio
Se añadió H2SO4 (1,2 cm3, 98 %) a H2O (120 ^l) y se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió 5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-nitrobencilidino)-di-fenol (400 mg, 0,863 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C en una atmósfera de N2 durante 20 h y después a 90 °C durante 29 h. La solución resultante se enfrió a 6 °C en hielo y se añadió H2O (4 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH (20 %) mientras se mantuvo una temperatura de reacción de menos de 16 °C. Se añadió HCl (1,2 cm3, 32 %) y la reacción se agitó a 19 °C durante 30 min en una atmósfera de N2. Se añadió FeCl3.6H2O (467 mg, 1,73 mmol) en H2O (4 cm3) y la mezcla se calentó a 88 °C durante 3 h en aire. La reacción se dejó enfriar a 20 °C durante una noche. El precipitado de color verde resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche. Este material se disolvió en H2O (4 cm3) y se añadió lentamente HNO3 (algunas gotas, 70%) hasta que precipitó un sólido de color púrpura/verde. Después de 10 min, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío. El análisis por cromatografía en columna (1:9 de MeOH/DCM) dio el producto en forma de un sólido de color verde (243 mg, 56 %).
5<h>(250 MHz, CD<3>OD): 8,53 (2H, d,J= 7 Hz, 2ArH), 7,76 (2H, d,J= 7 Hz, 2ArH), 7,30 (2H, d,J= 7 Hz, 2ArH), 7,10 (2H, d,J= 7 Hz, 2ArH), 7,02 (2H, s, 2ArH), 3,83 - 3,57 (8H, m,<4>CH<2>), 1,44 - 1,18 (12H, m, 4CHs); 5c (100 MHz, CD<3>OD): 158,0, 155,9, 154,5, 148,9, 138,7, 131,1, 130,8, 123,6, 114,4, 112,8, 96,2, 45,5, 11,4; Vmax (KBr)/cm-1: 2977, 1647, 1593, 1467, 1384, 1347, 1184, 1074; m/z (ESI): 444,23 (100%, [M-NO<3>D
Síntesis 19
Nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-Octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantilio
3-Metoxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina
Uddin, M. J., Marnett L., J.,Organic Letters,10, 2008, 4799.
A una solución de anisidina (5,00 g, 4065 mmol) en CH<3>CN (20 cm3) se le añadieron K<2>CO<3>(11,22 g, 80,13 mmol) y 1-cloro-3-metilbut-2-eno (8,49 g, 80,13 mmol). Se añadieron tamices moleculares (4 Á, 10 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con CH<3>CN (2 x 15 cm3). El disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna [1:1 de 40:60 de petróleo/DCM(Fr.0,4)] dio el producto en forma de un aceite incoloro (8,54 g, 81 %).
5h (250 MHz, CDCh): 7,14 - 7,07 (1 H, m, ArH), 6,32 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,30 - 6,25 (2H, m, 2ArH), 5,23 - 5,19 (2H, m, 2CH), 3,84 (4H, d, J = 6 Hz,<2>CH<2>), 3,77 (3H, s, OCH<3>), 1,72 (6H, s,<2>CH<3>), 1,70 (6H, s,<2>CH<3>); 5c (62,5 MHz, CDCh): 160,8, 150,5, 134,1, 129,8, 121,8, 105,9, 101,0, 99,1, 55,1, 48,4, 25,8, 18,0; Vmax (puro)/cm-1: 2967, 2927, 1671, 1610, 1498, 1452, 1376, 1327, 1263, 1214, 1164, 1060, 1043, 986, 941; m/z (ESI): 260,20 (100%, [M+H]+).Clorhidrato de 3-metoxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina
Basado en Uddin, M. J., Marnett L., J.,Organic Letters,10, 2008, 4799.
Se disolvió 3-metoxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina (7,50 g, 28,96 mmol) en EtOH (20 cm3). Se añadió HCl (9,65 cm3, 32 %) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío durante una noche para producir el producto en forma de un sólido pegajoso incoloro (8,33 g, 97 %).
5h(250 MHz, DMSO-de): 7,55 - 7,35 (3H, m, 3ArH), 7,04 - 6,95 (1H, m, ArH), 5,30 - 5,02 (2H, m, 2CH), 4,30 - 4,01 (4H, m,<2>CH<2>), 3,78 (3H, s, OCH<3>), 1,56 (6H, s,<2>CH<3>), 1,52 (6H, s,<2>CH<3>);
1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina
Se añadió clorhidrato de 3-Metoxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina (7,00 g, 17,68 mmol) a ácido metanosulfónico (70 cm3). La solución resultante se calentó a 95 °C durante 24 h. Después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hielo-agua (140 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición de NH<4>OH (sat.) y después se extrajo con CHCl<3>(3 x 60 cm3). Los extractos se secaron (Na<2>SO<4>y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna [3:2 de 40:60 de petróleo/DCM (Fr: 0,25)] dio el producto en forma de un sólido de color rosa (3,04 g, 52 %).
8h (250 MHz, CDCh): 6,89 (1 H, d,J= 8 Hz, ArH), 6,00 (1 H, d,J= 8 Hz, ArH), 4,50 (1 H, s, OH), 3,09 - 2,99 (4H, m, 2CH2), 1,80 - 1,72 (4H, m,<2>CH<2>), 1,42 (6H, s,<2>CH<3>), 1,24 (6H, s,<2>CH<3>); 8c (62,5 MHz, CDCh): 153,2, 143,6, 125,0, 124,3, 116,8, 105,3, 47,8, 47,4, 40,6, 37,4, 32,4, 32,3, 29,2; Vmax (KBr)/cm'1: 2953, 2928, 2859, 2826, 1586, 1424, 1385, 1272, 1165, 1133, 1102, 952, 800; m/z (ESI): 246,19 (100 %, [M+H]+).
Diclorhidrato de 7,7-metileno-bis(1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina)
Se añadió 1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina (800 mg, 3,27 mmol) a MeOH (10 cm3). A la mezcla se le añadió HCl (186 |jl, 1,63 mmol, 32 %). A la mezcla de reacción se le añadió formalina (122 jl, 1,63 mmol, 39 %). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h, después de lo cual el análisis por TLC [3:7 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,6)] mostró que la reacción estaba completa. El volumen de reacción se redujo a la mitad a presión reducida y el resto se enfrió a ~6 °C durante una noche. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color verde (494 mg, 60 %).
8h (250 MHz, DMSO-de): 8,95 (2H, s a, 2OH), 7,08 (2H, s, 2ArH), 3,90 (2H, s, CH<2>), 3,39 - 3,25 (4H, m,<2>CH<2>), 2,19 -1,86 (4H, m,<2>CH<2>), 1,41 (6H, s,<2>CH<3>), 1,17 (6H, s,<2>CH<3>); Vmax (KBr)/cm‘1: 3390, 2960, 2928, 2619, 2531, 1472, 1428, 1386, 1361, 1265, 1177; m/z (ESI): 503,36 (100 %, [M-HCy+).
Nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-Octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1'9'-hi]xantilio
Se añadió H<2>SO<4>(600 jl, 98 %) a H<2>O (60 jl) y se enfrió a 5 °C en hielo. Se añadió diclorhidrato de 7,7-Metilenobis(1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina) (200 mg, 0,348 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C en una atmósfera de N<2>durante 4 h y después a 65 °C durante 2 h. La solución resultante se enfrió a 6 °C en hielo y se añadió H<2>O (2 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH (20 %) mientras se mantuvo una temperatura de reacción de menos de 18 °C. Se añadió HCl (400 jl, 32 %) y la reacción se agitó a 20 °C durante 30 min en una atmósfera de N<2>. Se añadió FeCh.<6>H<2>O (188 mg, 0,696 mmol) en H<2>O (1 cm3) y la mezcla se calentó a 89 °C durante 3 h al aire. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche. Este material se disolvió en H<2>O (20 cm3) y se añadió lentamente HNO<3>(70 %) hasta que precipitó un sólido de color verde. Después de 10 min, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color verde (126 mg, 66 %).
8<h>(250 MHz, CD<3>OD): 8,29 (1 H, s, ArH), 7,58 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 3,66 (4H, t,J= 6 Hz,<2>CH<2>), 3,57 (4H, t,J= 5 Hz,<2>CH<2>), 1,87 (4H, t,J= 5 Hz,<2>CH<2>), 1,82 (4H, t,J= 6 Hz,<2>CH<2>), 1,71 (13H, s,<4>CH<2>), 1,37 (12H, s,<4>CH<3>); 8c (100 MHz, CD<3>OD): 154,3, 151,8, 144,3, 132,9, 126,7, 114,3, 114,2, 38,8, 33,8, 31,9, 31,6, 27,8, 27,6; Vmax (KBr)/cm‘ 1: 2957, 1596, 1507, 1384, 1309, 1202, 1038; m/z (ESI): 483,34 (100 %, [M-NOa]+).
Síntesis 20
Nitrato de 3,6-Bis-morfolino-xantilio
N-(3-Hidroxifenil)morfolina
Se añadió Pd(OAc)2 (78 mg, 0,347 mmol) a morfolina (1,81 g, 20,81 mmol) y 3-bromofenol (3,00 g, 17,34 mmol) en una atmósfera de N2. Se añadieron secuencialmente 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabicido[3.3.3]undecano (238 mg, 0,694 mmol), LiHMDS (39,88 cm3, 1 M en Th F) y tolueno seco (80 cm3). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc caliente/DCM (1:1, 200 cm3). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró. El análisis por cromatografía en columna [1:1 de EtOAc/DCM (F<r>: 0,25)] dio el producto en forma de un sólido de color blanquecino (2,38 g, 77 %). 5<h>(250 MHz, CDCls): 7,14 - 7,08 (1 H, m, ArH), 6,48 (1H, d,J= 8 Hz, ArH), 6,36 - 6,32 (2H, m, 2ArH), 5,82 (1 H, s a, OH), 3,85 (4H, t,J= 5 Hz,<2>CH<2>), 3,11 (4H, t,J= 5 Hz,<2>CH<2>); 5c (62,5 MHz, CDCls): 156,9, 152,6, 130,2, 108,2, 107,6, 103,2, 66,8, 49,4; Vmax (KBr)/cm-1: 3242, 2974, 2816, 1610, 1582, 1491, 1448, 1267, 1191, 1104, 1064, 975, 773; m/z (ESI): 180,10 (100 %, [M+H]+).
5,5 '-Bis-morfolino-2,2 -metandiil-di-fenol
Se añadió N-(3-Hidroxifenil)morfolina (2,00 g, 11,17 mmol) a MeOH (25 cm3). La mezcla se enfrió a 5 °C en hielo antes de añadir HCl (637 pl, 5,89 mmol, 32 %). A la mezcla de reacción se le añadió formalina (419 pl, 5,89 mmol, 39 %). La reacción se agitó a 5 °C durante 18 h, y después a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en H<2>O (40 cm3) y la mezcla resultante se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO<3>(sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>). El disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna [4:1 de EtOAc/Hexano (F<r>: 0,3)] dio el producto en forma de un sólido de color púrpura (684 mg, 33 %).
5h (250 MHz, DMSO-de): 9,08 (2H, s, OH), 6,76 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 6,35 (2H, s, 2ArH), 6,29 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 3,72 - 3,68 (8H, m,<4>CH<2>), 3,59 (2H, s, CH<2>), 2,98 - 2,94 (8H, m,<4>CH<2>); 5c (62,5 MHz, DMSO-de): 155,3, 150,5, 130,4, 118,7, 106,5, 102,2, 66,2, 49,0, 28,0; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 3246, 2965, 2825, 1618, 1584, 1527, 1451, 1261, 1191, 1112, 981,882; m/z (ESI): 371,19 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-(morfolino)xantilio
Se añadió H2SO4 (900 pl, 98 %) a H2O (100 pl) y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 5,5'-bis-morfolino-2,2'-metandiil-di-fenol (300 mg, 0,811 mmol) y la mezcla se calentó a 140 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H2O (2 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH (40%) mientras se mantuvo una temperatura de reacción de menos de 15 °C. Se añadió HCl (600 pl, 32 %) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en una atmósfera de N<2>. Se añadió FeCl3.6H2O (438 mg, 1,62 mmol) en H2O (2 cm3) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h al aire. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. Este material se disolvió en H<2>O (10 cm3) y se añadió lentamente HNO<3>(300 pl, 70 %) hasta que precipitó un sólido de color verde. Después de 10 min, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color verde (198 mg, 67 %).
5h (250 MHz, CD<3>OD): 8,70 (1 H, s, ArH), 7,87 (2H, d,J= 7 Hz, 2ArH), 7,37 (2H, d,J= 7 Hz, 2ArH), 7,15 (2H, s, 2ArH), 3,86 - 3,85 (8H, m,<4>CH<2>), 3,79 - 3,67 (8H, m,<4>CH<2>); 5c (100 MHz, CD<3>OD): 158,4, 157,9, 146,5, 133,3, 115,2, 114,6, 96,9, 66,0, 46,9; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 2865, 1598, 1489, 1384, 1244, 1170, 1109, 1034, 903; m/z (ESI): 351,17 (100%, [M-NOa]+).
Síntesis 21
Nitrato de 3,6-Bis-piperidino-xantilio
N-(3-Hidroxifenil)piperidina
Se añadió Pd(OAc)2 (129 mg, 0,578 mmol) a piperidina (2,95 g, 34,68 mmol) y 3-bromofenol (5,00 g, 28,90 mmol) en una atmósfera de N2. Se añadieron secuencialmente 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (397 mg, 1,16 mmol), LiHMDS (66,50 cm3, 1 M en THF) y tolueno seco (110 cm3). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadió H2O (50 cm3) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 30 cm3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna [3:7 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,4)] dio el producto en forma de un sólido de color blanquecino (2,56 g, 50 %).
5<h>(250 MHz, CDCls): 7,11 - 7,04 (1 H, m, ArH), 6,52 (1 H, d,J= 8 Hz, ArH), 6,35 (1 H, s, ArH), 6,29 (1 H, d,J= 8 Hz, ArH), 5,84 (1 H, s a, OH), 3,08 (4H, t,J= 5 Hz,<2>CH<2>), 1,75 - 1,62 (4H, m,<2>CH<2>), 1,60 - 1,50 (2H, m, CH<2>); 5c (62,5 MHz, CDCls): 156,7, 153,4, 130,0, 109,3, 107,4, 104,6, 51,0, 25,5, 24,2; Vmax (KBr)/cm-1: 3064, 2959, 2937, 2921,2856, 1597, 1503, 1454, 1276, 1201, 1133, 1104, 971,877; m/z (ESI): 178,12 (100%, [M+H]+).
5,5 '-Bis-piperidino-2,2 -metandiil-di-fenol
Se añadió N-(3-Hidroxifenil)piperidina (1,50 g, 8,52 mmol) a MeOH (20 cm3). La mezcla se enfrió a 5 °C en hielo antes de añadir HCl (486 pl, 4,26 mmol, 32 %). A la mezcla de reacción se le añadió formalina (327 pl, 4,26 mmol, 39 %). La reacción se agitó a 5 °C durante 18 h, y después a 30 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (30 cm3) y la mezcla resultante se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3 (sat.). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna (3:7 de EtOAc/Hexano (Fr: 0,4)] dio el producto en forma de un sólido de color púrpura/rosa (886 mg, 57 %).
5h (250 MHz, CDCh): 7,06 (2H, d,J= 8 Hz, ArH), 6,44 (2H, d,J= 8 Hz, ArH), 6,23 (2H, s, ArH), 3,72 (2H, s, CH<2>), 2,96 -2,83 (8H, m,<4>CH<2>), 1,70 - 1,56 (8H, m,<4>CH<2>), 1,56 - 1,40 (4H, m,<2>CH<2>); 5c (62,5 MHz, CDCh): 153,4, 151,7, 130,8, 119,9, 110,1, 105,4, 51,3, 30,2, 25,4, 24,2; Vmax (KBr)/cm-1: 3268, 2928, 2854, 2798, 1618, 1577, 1522, 1497, 1447, 1383, 1253, 1177, 1115, 969; m/z (ESI): 367,24 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-Bis-(piperidino)xantilio
Se añadió H<2>SO<4>(900 pl, 98 %) a H2O (100 pl) y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 5,5'-bis-piperidino-2,2'-metandiil-di-fenol (350 mg, 0,956 mmol) y la mezcla se calentó a 140 °C en una atmósfera de N<2>durante 3 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H<2>O (5 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reacción de menos de 20 °C. Se añadió HCl (700 pl, 32 %) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en una atmósfera de N<2>. Se añadió FeCh.<6>H<2>O (516 mg, 1,91 mmol) en H<2>O (3 cm3) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h al aire. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual precipitó un aceite de color verde. La solución de color rosado en bruto se decantó y el aceite restante se recogió en H<2>O fresco<( 8>cm3). Se añadió lentamente HNO<3>(algunas gotas, 70 %) hasta que precipitó un sólido de color verde. Éste se recogió por filtración y se secó al vacío. El análisis por cromatografía en columna (1:9 de MeOH/DCM (F<r>: 0,2)] dio el producto en forma de un sólido de color verde (117 mg, 30 %).
5h (250 MHz, CD<3>OD): 8,51 (1 H, s, ArH), 7,77 (2H, d,J =9 Hz, ArH), 7,30 (2H, d,J =9 Hz, ArH), 7,07 (2H, s, ArH), 3,86 - 3,72 (8H, m,<4>CH<2>), 1,90 - 1,66 (12H, m,<6>CH<2>); 5c (100 MHz, CD<3>OD): 158,5, 157,1, 144,9, 133,1, 114,5, 96,6, 46,9, 25,7, 23,9; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 2928, 1653, 1577, 1560, 1490, 1384, 1244, 1169, 1017; m/z (ESI): 347,21 (100%, [M-NOsH.
Síntesis 22
Nitrato de 3,6-Bis-pirolidino-xantilio
N-(3-Hidroxifenil)pirolidina
Se añadió Pd(OAc<) 2>(129 mg, 0,578 mmol) a pirolidina (2,46 g, 34,68 mmol) y 3-bromofenol (5,00 g, 28,90 mmol) en una atmósfera de N2. Se añadieron secuencialmente 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (397 mg, 1,16 mmol), LiHMDS (66,50 cm3, 1 M en THF) y tolueno seco (110 cm3). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadió H<2>O (50 cm3) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 40 cm3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna [3:7 de EtOAc/Hexano (F<r>: 0,5)] dio el producto en forma de un sólido de color blanquecino (1,92 g, 51 %).
5h (250 MHz, CDCla): 7,10 - 7,04 (1 H, m, ArH), 6,18 - 6,11 (2H, m, 2ArH), 6,05 (1 H, s, ArH), 4,70 (1 H, s a, OH), 3,30 - 3,20 (4H, m,<2>CH<2>), 2,01 - 1,96 (4H, m,<2>CH<2>); 5c (62,5 MHz, CDCla): 156,5, 149,5, 130,1, 104,8, 102,5, 98,7, 47,7, 25,5; Vmax (KBr)/cm<- 1>: 3315, 2979, 2891, 2852, 1618, 1578, 1518, 1491, 1459, 1217, 1202, 1170, 817; m/z (ESI): 164,11 (100%, [M+H]+).
5,5 '-Bis-pirolidino-2,2 -metandiil-di-fenol
Se añadió N-(3-Hidroxifenil)pirolidina (1,00 g, 6,13 mmol) a MeOH (15 cm3). Después, se añadió HCl (350 pl, 3,07 mmol, 32 %). A la mezcla de reacción se le añadió formalina (236 pl, 3,07 mmol, 39 %). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y después a 30 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (30 cm3) y la mezcla resultante se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3 (sat.).
La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4). El disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna [3:7 de EtOAc/Hexano (F<r>: 0,3)] dio el producto en forma de un sólido de color blanquecino (384 mg, 37 %).
5<h>(250 MHz, CDCh): 7,01 (2H, d,J= 8 Hz, ArH), 6,92 (2H, s a, OH), 6,05 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 5,93 (2H, s, ArH), 3,72 (2H, s, CH<2>), 3,13 - 3,00 (8H, m,<4>CH<2>), 1,96 - 1,85 (8H, m,<4>CH<2>); 5c (62,5 MHz, CDCh): 153,2, 148,2, 130,8, 114,9, 105,3, 99,5, 47,7, 29,7, 25,4; Vmax (KBr)/cm-1: 3389, 2967, 2834, 1624, 1560, 1515, 1483, 1431, 1371, 1204 1176, 1126; m/z (ESI): 339,21 (100%, [M+H]+)
Nitrato de 3,6-Bis-(pirolidino)xantilio
Se añadió H<2>SO<4>(500 pl, 98 %) a H<2>O (50 pl) y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 5,5'-bis-pirolidino-2,2'-metandiil-di-fenol (150 mg, 0,419 mmol) y la mezcla se calentó a 140 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hielo-H2O (1 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH (40 %) mientras se mantuvo una temperatura de reacción de menos de 20 °C. Se añadió HCl (300 pl, 32 %) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en una atmósfera de N2. Se añadió FeCl3.6H2O (226 mg, 0,838 mmol) en H2O (1 cm3) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h al aire. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. Este material se disolvió en H2O (5 cm3) y se añadió lentamente HNO3 (algunas gotas, 70 %) hasta que precipitó un sólido de color verde. Después de 10 min, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color verde (121 mg, 71 %).
5<h>(250 MHz, CD<3>OD): 8,51 (1 H, s, ArH), 7,74 (2H, d,J= 9 Hz, ArH), 7,00 (2H, d,J= 9 Hz, 2ArH), 6,72 (2H, s, ArH), 3,69 - 3,52 (8H, m,<4>CH<2>), 2,23 -2,10 (8H, m,<4>CH<2>); 5c (100 MHz, CDCl3): 157,4, 155,0, 145,6, 132,8, 114,7, 114,0, 96,2, 47,0, 24,7; Vmax (KBr)/cm-1: 2961, 2865, 1652, 1601, 1518, 1384, 1345, 1165, 820; m/z (ESI): 319,18 (100%, [M-NO3]+).
Síntesis 23
Diclorhidrato de 3,6-Bis-morfolino xanteno
Diclorhidrato de 3, 6-Bis-morfolino xanteno
Se añadió H2SO4 (1 cm3, 98%) en agua (100 pl) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-morfolino-2,2'-metandiil-di-fenol (300 mg, 0,811 mmol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de hielo-agua (5 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 % en agua) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. El precipitado de color rosa resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 3 cm3). El intermedio se añadió a una solución de metanol (5 cm3) y HCl (600 pl, 32 %) y se agitó durante 30 min hasta que se hizo homogéneo. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color púrpura (276 mg, 80 %). 5h (250 MHz, DMSO-d6): 7,24 (2H, d,J= 8 Hz, 2ArH), 7,10 - 7,00 (2H, m, 2ArH), 7,05 (2H, s, 2ArH), 3,94 (2H, s, CH<2>), 3,92 - 3,81 (8H, m,<4>CH<2>), 3,35 - 3,27 (8H, m,<4>CH<2>); Vmax (KBr)/cm-1: 2916, 2866, 2637, 2581, 1649, 1597, 1487, 1459, 1384, 1246, 1167, 1118, 1058; m/z (ESI): 353,19 (100%, [M-HCbD.
Síntesis 24
Diclorhidrato de 3,6-Bis-pirrolidino xanteno
Diclorhidrato de 3,6-Bis-pirolidino xanteno
Se añadió H<2>SO<4>(900 pl, 98%) en agua (100 pl) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-pirolidino-2,2'-metandiil-di-fenol (100 mg, 0,296 mmol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de hielo-agua (5 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 %) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (5 cm3). El intermedio se añadió a una solución de metanol (5 cm3) y HCl (400 pl, 32 %) y se agitó durante 30 min hasta homogeneidad. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color púrpura (84 mg, 72 %).
5h (250 MHz, DMSO-d6): 7,13 (2H, d,J= 8 Hz, ArH), 6,70 - 6,58 (6H, m, 6ArH), 3,87 (2H, s, CH<2>), 3,40 - 3,29 (4H, m,<4>CH<2>), 2,10 -1,94 (4H, m,<4>CH<2>); Vmax (KBr)/cm-1: 2984, 2658, 1604, 1508, 1492, 1384, 1345, 1221, 1164, 1117, 1059, 1000; m/z (ESI): 321,20 (100 %, [M-HCbD.
Síntesis 25
Diclorhidrato de 3,6-Bis-piperidino xanteno
Diclorhidrato de 3,6-Bis-piperidino xanteno
Se añadió H<2>SO<4>(900 ^l, 98%) en agua (100 ^l) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió en porciones 5,5'-Bis-piperidino-2,2'-metandiil-di-fenol (350 mg, 0,956 mmol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 140 °C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de hielo-agua (5 cm3). La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido sódico (40 %) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. El precipitado de color rosa resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (2 x 5 cm3). El intermedio se añadió a una solución de metanol (5 cm3) y HCl (600 pl, 32 %) y se agitó durante 30 min hasta homogeneidad. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se secó al vacío durante una noche para dar el producto en forma de un sólido de color púrpura (298 mg, 74 %).
5<h>(250 MHz, DMSO-da): 7,73 (2H, s, ArH), 7,65 (2H, d,J= 8 Hz, ArH), 6,47 (2H, d,J= 8 Hz, ArH), 4,12 (2H, s, CH<2>), 3,64 - 3,47 (8H, m,<4>CH<2>), 2,20 - 1,89 (8H, m,<4>CH<2>), 1,77 - 1,57 (4H, m,<2>CH<2>); Vmax (KBr)/cm-1: 2951,2522, 1613, 1504, 1479, 1447, 1412, 1300, 1272, 1225, 1198, 1154, 1119; m/z (ESI): 349,23 (100%, [M-HCbD.
Síntesis 26
hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo
Laursen, B. W., Krebs, F. C., Nielsen, M. F., Bechgaard, K., Christensen, J. B., Harrit, N.,Journal of the American Chemical Society,120, 1998, 12255.
Tetrafluoroborato de Tris-(2,4,6-trimetoxifenil)carbenio
Se añadió PhLi (20 cm3, 35,71 mmol, éter dibutílico 1,8 M) a trimetoxibenceno (5,00 g, 29,76 mmol) en benceno seco (20 cm3) en una atmósfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió carbonato de dietilo (1,17 g, 9,22 mmol) en benceno (30 cm3) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 días, antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaOH (60 cm3, 1 M). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 40 cm3) y los extractos combinados se secaron (MgSO4). A la solución se le añadió HBF4 (2,3 cm3, 48 %) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se disolvió en CH3CN (30 cm3) y se añadió H2O hasta que se produjo la precipitación del producto. La solución de masa entera se decantó y el residuo se secó al vacío. El análisis por cromatografía en columna [1:9 de MeOH/DCM (F<r>: 0,2)] dio el producto en forma de un sólido de color verde (<1 , 6 8>g, 28 %).
5<h>(250 MHz, CDCls): 6,04 (<6>H, s,<6>ArH), 3,97 (9H, s, 3OCH3), 3,57 (18H, s,<6>OCH<3>); Vmax (KBr)/cm-1: 2941, 1594, 1560, 1474, 1420, 1260, 1229, 1166, 1118, 1084, 1060, 1022; m/z (ESI): 513,21 (100%, [M-HBF<4>DHexafluorofosfato de Tris(4-dietilamino-2,6-dimetoxifenil) carbenio
Se disolvió tetrafluoroborato de tris-(2,4,6-trimetoxifenil)carbenio (270 mg, 0,450 mmol) en NMP (3 cm3). Se añadió dietilamina (7,56 g, 0,103 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9 días. Después, la mezcla se vertió en una solución acuosa de KPF<6>(20 cm3, 0,2 M). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante<1>h, se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color verde/azul (295 mg, 84 %)
5h (250 MHz, CDCh): 5,71 (<6>H, s,<6>ArH), 3,60 - 3,21 (30H, m,<6>OCH<3>y<6>CH<2>), 1,24 (18H, t,J= 7 Hz,<6>CH<3>); 5c (100 MHz, CDCh): 163,3, 153,9, 114,9, 88,4, 56,0, 45,2, 13,0 (1 carbono faltante); Vmax (KBr)/cm-1: 2974, 1595, 1507, 1458, 1386, 1340, 1269, 1124, 1076, 843; m/z (ESI): 636,40 (100%, [M-HPF<6>]+).
Hexafluorofosfato de 2,6,10-Tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo
Se añadieron hexafluorofosfato de tris(4-dietilamino-2,6-dimetoxifenil) carbenio (250 mg, 0,32 mmol) y Lil (428 mg, 3,20 mmol) a NMP (25 cm3). La mezcla se calentó a 170 °C durante 4 h en una atmósfera de N<2>. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche antes de verterse en una solución acuosa de KPF<6>(125 cm3, 0,2 M). El precipitado de color naranja resultante se recogió por filtración, y después se disolvió en DCM (100 cm3). La solución se lavó con una solución acuosa de KPF<6>(2 x 30 cm3, 0,2 M), se secó (Na<2>SO<4>y el disolvente se retiró. El análisis por cromatografía en columna [1:2 de EtoAc/DCM(Fr.0,35)] dio el producto en forma de un sólido de color naranja (96 mg, 47 %).
5h (250 MHz, CDCls): 6,45 (<6>H, s,<6>ArH), 3,53 (12H, c,J= 7 Hz,<6>CH<2>), 1,24 (18H, t,J= 7 Hz,<6>CH<3>); 5c (100 MHz, CDCls): 155,8, 150,3, 94,3, 94,2, 46,0, 12,3; Vmax (KBr)/cm-1: 2977, 1647, 1605, 1509, 1446, 1349, 1281, 1139, 843; m/z (ESI): 498,27 (100 %, [M-HPF6]+).
Síntesis 27
Cloruro de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazinio
Cloruro de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazinio
Adaptado de D. F. Gloster, L. Cincotta, J. W. Foley, J. Heterocyclic Chem., 36, 1999, 25.
Se añadió lentamente N,N-dietil-1,4-fenilenodiamina (1,00 g, 6,17 mmol) para diluir HCl (700 pl, 32%) en H2O (100 cm3). La mezcla se agitó hasta que se hizo homogénea. Se añadió N-[3-(dimetilamino)fenil]metanosulfonamida (1,32 g, 6,17 mmol) en metanol (60 cm3) seguido de una solución saturada acuosa de dicromato potásico (2 cm3). La mezcla se sometió a reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (200 cm3), se acidificó con ácido clorhídrico<( 1>M) y después se extrajo con cloroformo<( 6>x 30 cm3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el disolvente se retiró a presión reducida. El análisis por cromatografía en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material diana en forma de un sólido de color verde (451 mg, 22 %).
5h(250 MHz, CDCls): 7,85 (2H, d,J= 10 Hz, 2ArH), 7,30 - 7,25 (2H, m, 2ArH), 6,97 (2H, s, 2ArH), 3,51 (4H, c,J= 7 Hz,<2>CH<2>), 3,13 (<6>H, s,<2>CH<3>), 1,26 (<6>H,J= 7 Hz,<2>CH<3>); m/z (ESI): 295 (26 %, [M-Cl]+), 324 (100 %).
Síntesis 28
Perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazinio
Perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazinio
Adaptado de un procedimiento de: A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem.,1999,923.
Se calentaron juntos 3-dietilaminofenol (1,10 g, 6,67 mmol), N,N-d¡met¡l-4-mtrosoan¡l¡na (1,00 g, 6,67 mmol) y ácido perclórico (1 cm<3>) en etanol (30 cm<3>) durante 5 min. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante una noche. El análisis por cromatografía en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el producto en forma de un sólido de color verde (184 mg, 7 %).
5h(250 MHz, CDCh): 7,76 - 7,71 (2H, m, 2ArH), 7,19 - 7,14 (2H, m, 2ArH), 6,98 - 6,95 (2H, m, 2ArH), 3,75 (4H, c,J= 7 Hz,<2>CH<2>), 3,43 (<6>H, s,<2>CH<3>), 1,39 (<6>H,J= 7 Hz,<2>CH<3>); m/z (ESI): 296 (100 %, [M-Cl]+).
Ejemplo 2 - Actividad e índice terapéutico
Ensayo in vitro para establecer B50
Este se describe con detalle en el documento WO 96/30766. En resumen, un fragmento de tau correspondiente al dominio de repetición central, que se ha adsorbido en un substrato de fase sólida, es capaz de capturar tau de longitud completa soluble y de unirse a tau con alta afinidad. Esta asociación confiere estabilidad contra la digestión proteolítica de las moléculas tau agregadas. El proceso es de auto-propagación, y puede ser bloqueado selectivamente por agentes farmacéuticos prototipo.
Más específicamente, tau truncada (residuos 297-390; dGA) diluida en tampón carbonato (pH 9,6) se unió a la placa de ensayo, y tau de longitud completa (T40) se añadió en la fase acuosa. El tampón de unión en fase acuosa contenía Tween 20 al 0,05% y gelatina al 1 % en solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4). Tau unido se detectó usando mAb 499 que reconoce un epítopo N-terminal dentro del tau de longitud completa en fase acuosa pero que no puede reconocer el fragmento de tau truncado unido en fase sólida.
La concentración de compuesto requerida para inhibir la unión tau-tau en un 50 % se conoce como el valor B50.Ensayo basado en células para establecer EC50
El proceso se describe en más detalle en el documento WO 02/055720. En esencia, las células de fibroblasto (3T6) expresan tau de longitud completa ("T40") bajo el control de un promotor inducible, y bajos niveles constitutivos del fragmento de tau del núcleo de<p>H<f>(fragmento de 12 kD). Cuando se induce la expresión de T40, experimenta truncamiento dependiente de agregación dentro de la célula, N-terminalmente en ~aa 295 y C-terminalmente en ~aa 390, produciendo así niveles más altos del fragmento de dominio central de PHF de 12 kD. La producción del fragmento de 12 kD puede bloquearse de una manera dependiente de dosis por inhibidores de agregación de tau. De hecho, la cuantificación de la actividad inhibitoria de los compuestos con respecto a la generación proteolítica del fragmento de 12 kD dentro de células puede describirse completamente en cuando a los mismos parámetros que describen la inhibición de la unión de tau-tauin vitro.Es decir, el grado de generación proteolítica del fragmento de 12 kD dentro de las células se determina completamente por el grado de unión tau-tau a través del dominio de repetición. La disponibilidad de las proteasas relevantes dentro de la célula no es limitante.
Los resultados se expresan como la concentración a la que hay una inhibición del 50 % de la generación del fragmento de 12 kD. Esto se denomina como el valor EC50.
Toxicidad en las células - LD50 e índice terapéutico (Rxl)
La toxicidad de los compuestos descritos en el presente documento se evaluó en el ensayo a base de células usado para evaluar EC50. La toxicidad se midió por números de células después de 24 horas de exposición al compuesto usando un kit de ensayo de lactato deshidrogenasa TOX-7 (Sigma Biosciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante después de la lisis de las células restantes. Como alternativa, se usó un kit de Promega UK (CytoTox 96), de nuevo de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
El índice terapéutico (Rxl) se calculó como se indica a continuación: Rxl = LD50/EC50.
T l 2: A ivi ín i r i l m A AB AN
Referencias:
US 3.932.415
DE 65282
JP 2000/344684
WO 96/30766
WO 02/055720
WO02/075318
Albert, Journal of the Chemical Society 1947, 244.
Biehringer, Chemische Berichte 1894, 27, 3299.
Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 217.
Bondareff, W. et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., Vol. 53, No. 2, pp. 158-164.
Braak et al. (2003) Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease edited by Petersen, R.C.; pp. 149-189.
Chamberlin et al. Journal of Organic Chemistry 1962, 27, 2263.
Flament et al. Brain Res. 1990, 516, 15-19.
Goedert et al., 1989, EMBO J., Vol. 8, pp. 393-399.
Goedert et al., 1989, Neuron, Vol. 3, pp. 519-526.
Gloster et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 25.
Haley Journal of Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683.
Harrington et al. Dementia 1994, 5, 215-228.
Hof et al. Acta Neuropathol. 1992, 85, 23-30.
Hof et al. Neurosci. Lett. 1992, 139, 10-14.
Ikeda et al. Neurosci. Lett. 1995, 194, 133-135.
Jakes et al., 1991, EMBO J., Vol. 10, pp. 2725-2729.
Kang et al., 1987, Nature, Vol. 325, p. 733.
Kanitz and Hartmann, Eur, J, Org, Chem. 1999, 923.
Lai et al., 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, No. 3, pp.433-445.
Mena et al., 1995, Acta Neuropathol., Vol. 89, pp. 50-56.
Mena et al., 1996, Acta Neuropathol., Vol. 91, pp.633-641.
Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp.623-636.
Muller et al., Eur. J. Biochem., 54, 1975, 267.
Nealey and Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Novak et al., 1993, EMBO J., Vol. 12, pp. 365-370.
Prostota and Kovtun Chemistry of Heterocyclic Compounds 2003, 39, 1537-1538.
Shelanski et al. (1973) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973, 70, 765-768
Wischik et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510.
Wischik, et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888.
Wischik et al., 1996, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218.
Wischik et al., 1997, in "Microtubule-associated proteins: modifications in disease", Eds. Avila, J., Brandt, R. and Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp.185-241.
Wischik et al. (in 'Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford.
Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA).
Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.
Uddin, M. J., Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799.
Laursen, B. W., Krebs, F. C., Nielsen, M. F., Bechgaard, K., Christensen, J. B., Harrit, N., Journal of the American Chemical Society, 120, 1998, 12255.
Love, S., Bridges, L.R. & Case, C.P., Brain, 1995, 118, 119-129 "Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick disease type C".
Ohmi, K., Kudo, L.C., Ryazantsev, S., et al. Proceedings of the National Academy of Sciences 2009, 106, 8332 8337 "Sanfilippo syndrome type B, a lysosomal storage disease, is also a tauopathy".
Sergeant, N., Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., et al. Human Molecular Genetics, 2001, 10, 2143-2155 "Dysregulation of human brain microtubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type 1", and references therein.
Maurage, C.A., Udd, B., Ruchoux, M.M., et al. Neurology, 2005, 65, 1636-1638, "Similar brain tau pathology in DM2/PROMM and DM1/Steinert disease".
McKee, A., Cantu, R., Nowinski, C., Hedley-Whyte, E., Gavett, B., Budson, A., Santini, V., Lee, H.-S., Kubilus, C. & Stern, R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 68, 709-735

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento o profilaxis de una tauopatía en un paciente, o en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de proteína tau en un paciente, o en un método de tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal (FTD), demencia frontotemporal con parquinsonismo unido al cromosoma 17 (Ft DP-17), complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofía (DDPAC), degeneración pálido-ponto-nigral (PP<n>D), síndrome de Guam-ALS, degeneración pálido-nigro-luisiana (PNLD), degeneración corticobasal (CBD), demencia con granos argirófilos (AgD), demencia pugilística (DP), síndrome de Down (DS), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), deterioro cognitivo leve (Mc i), enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC), síndrome de Sanfilippo tipo B, mucopolisacaridosis III B (MPS III b), distrofias miotónicas (DM), DM1 o<d>M2, o encefalopatía traumática crónica (C<t>E) en un paciente, en donde el compuesto se selecciona entre grupo que consiste en: _____Compuesto___________________________Estructura y nombre______________________
    Cloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio
    Bromuro de 3,6-bis-dietilamino xantilio
    Tetracloruro de 3,6-bis-dietilamino xantilio hierro
    Hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxotrianguleo.
  2. 2. Un compuesto para su uso como se define en la reivindicación<1>, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula E.
  3. 3. Un compuesto para su uso como se define en la reivindicación<1>, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula F.
  4. 4. Un compuesto para su uso como se define en la reivindicación<1>, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula G.
  5. 5. Un compuesto para su uso como se define en la reivindicación<1>, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula AL.
  6. 6. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para su uso en: un método de tratamiento o profilaxis de una tauopatía en un paciente o un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de la proteína tau en un paciente o un método de tratamiento o de profilaxis de enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia fronto-temporal (FTD), demencia fronto-temporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (F<t>D<p>-17), complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofía (DDPAC), degeneración pálido-ponto-nigral (PPND), síndrome de Guam-ALS, degeneración pálido-nigro-luisiana (PNLD), degeneración corticobasal (CBD), demencia con granos argirófilos (AgD), demencia pugilística (DP), síndrome de Down (DS), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Neumann-Pick, tipo C (NPC), síndrome de Sanfilippo tipo B, mucopolisacaridosis III B (MPS III B), distrofias miotónicas (DM), DM1 o<d>M2, o encefalopatía traumática crónica (CTE) en un paciente.
  7. 7. Un método para invertir o inhibir la agregación de proteína tauin vitro,que comprende poner en contacto el agregado o la proteína con un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8. Un compuesto para su uso en un método de diagnóstico o de pronóstico de una proteinopatía tau, en donde el compuesto es un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y en donde el compuesto incorpora, está conjugado con, está quelado con o está asociado de otro modo a, una o más etiquetas detectables.
  9. 9. Uso de un compuesto en la fabricación de un reactivo para diagnóstico o pronóstico, para su uso en el diagnóstico o pronóstico de una proteinopatía tau de un paciente, en donde el compuesto es un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y en donde el compuesto incorpora, se conjuga con, está quelado con o está de otro modo asociado con uno o más marcadores detectables.
  10. 10. Un método para marcar o detectar proteína tau o proteína tau agregadain vitro,que comprende la etapa de poner en contacto la proteína tau o la proteína tau agregada con un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en donde el compuesto incorpora, se conjuga con, está quelado con o está de otro modo asociado con uno o más marcadores detectables; y, opcionalmente, detectar la presencia y/o cantidad de dicho compuesto unido a la proteína tau (o proteína tau agregada).
  11. 11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho método de diagnóstico o de pronóstico de una proteinopatía tau comprende las etapas de: (i) introducir el compuesto en el sujeto, (ii) determinar la presencia y/o la cantidad de dicho compuesto unido a la proteína tau o la proteína tau agregada en el cerebro del sujeto, (iii) correlacionar el resultado de la determinación hecha en (ii) con la patología del sujeto.
  12. 12. Un compuesto de fórmula F:
    Bromuro de 3,6-bis-dietilamino xantilio.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3689346T3 (pl) * 2008-12-10 2024-06-24 Wista Laboratories Ltd. 3,6-Dipodstawione sole ksantyliowe do leczenia tauopatii
JP5868955B2 (ja) 2010-04-30 2016-02-24 プロセッタ アンチバイラル インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
EP2699241B1 (en) 2011-04-20 2016-07-27 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US9084720B2 (en) * 2013-05-07 2015-07-21 BioBlast Pharma Ltd. Compositions and methods for treating oculopharyngeal muscular dystrophy
SG11201509030TA (en) 2013-05-07 2015-11-27 Bio Blast Pharma Ltd Treatment of protein aggregation myopathic and neurodegenerative diseases by parenteral administration of trehalose
WO2014196464A1 (ja) * 2013-06-07 2014-12-11 株式会社Adeka 着色感光性組成物及び新規化合物
WO2016184911A1 (en) * 2015-05-18 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of the neuropathology of patients suffering from myotonic dystrophy type 1 (dm1)
CN106009761B (zh) * 2016-05-31 2017-08-15 延边大学 一种派洛宁染料的制备方法
EP3357928B1 (en) 2017-02-03 2021-01-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel dyes with phosphinic acid, phosphinate, phosphonate and phosphonamidate substituents as auxochromic groups and methods for preparing the same
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
WO2020019289A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
KR102496845B1 (ko) * 2018-08-08 2023-02-08 서울대학교산학협력단 진단 지표로서 베타-아밀로이드 수준과 함께 혈장 타우 수준을 사용하는 알츠하이머병의 진단 및 치료 방법
IL291799A (en) 2019-10-01 2022-06-01 Seelos Therapeutics Inc Trehalose formulations and uses thereof
CN115279423A (zh) 2020-01-24 2022-11-01 俄勒冈健康与科学大学 用于神经特异性成像的基于噁嗪的荧光团化合物

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE65282C (de) A. Leonhardt & Co. in Mühlheim i. H Verfahren zur Ueberführung von Rhodaminfarbstoffen in gelbere Farbstoffe durch Oxydationsmittel
US2397423A (en) 1943-03-17 1946-03-26 Us Rubber Co Parasiticidal preparations
US3284205A (en) * 1963-09-17 1966-11-08 Horizons Inc Benzotriazole and heterocyclic ketimide activators for leuco compounds
US3620748A (en) 1966-01-07 1971-11-16 Horizons Research Inc N-vinyl amine/halogen liberating composition sensitized with 9-vinyl carbazoles or polyacenes, or transannular peroxides of polyacenes
DE1915910A1 (de) * 1969-03-28 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Spektral sensibilisierte photographische Direktpositiv-Emulsion
BE756085A (de) 1969-09-12 1971-03-15 Agfa Gevaert Nv Spectraal gesensibiliseerd fotografisch materiaal
US3873940A (en) * 1971-08-09 1975-03-25 Eastman Kodak Co Laser media containing rigidized dyes
US3932415A (en) * 1972-04-17 1976-01-13 Eastman Kodak Company Pyrylium dyes having a fused rigidized nitrogen-containing ring
BE806408A (nl) 1973-10-23 1974-04-23 Oce Van Der Grinten Nv Tonerpoeder voor het ontwikkelen van elektrostatische beelden
JPS52113738A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Canon Inc Electrostatically developing toner
US4065315A (en) 1976-04-26 1977-12-27 Dynachem Corporation Phototropic dye system and photosensitive compositions containing the same
CS193815B1 (en) 1977-03-28 1979-11-30 Jaroslav Senkyr Fluid membranes in function of the ionto-convertors for the nitrate iont selective electrode
DE3322945A1 (de) * 1983-06-25 1985-01-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Laserfarbstoffe
JPS61165307A (ja) * 1985-01-18 1986-07-26 Asahi Chem Ind Co Ltd ３，６−ジアミノキサンテン誘導体を含有する除草剤
JPS62278571A (ja) 1986-05-27 1987-12-03 Ricoh Co Ltd 静電荷像現像用トナ−
JPS63131148A (ja) 1986-11-21 1988-06-03 Ricoh Co Ltd 静電潜像現像用乾式トナ−
DE3714289A1 (de) 1987-04-29 1988-11-10 Bayer Ag Fanalpigmente ringgeschlossener indamin- und diphenylmethanfarbstoffe enthaltende trockentoner
DE3714288A1 (de) 1987-04-29 1988-11-10 Bayer Ag Fanalpigmente ringgeschlossener indamin- und diphenylmethanfarbstoffe enthaltende trockentoner
AU3008289A (en) 1988-02-22 1989-08-24 Eastman Kodak Company Novel thiorhodamines and a novel method of preparation
JPH01229003A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4326460A1 (de) 1992-08-10 1994-02-17 Ciba Geigy Verfahren zum Färben von Materialien auf der Basis von Hydroxyapatit
JPH06208191A (ja) 1992-11-18 1994-07-26 Oriental Photo Ind Co Ltd 乾式銀塩感光体及びこの乾式銀塩感光体を用いた画像形成方法
US5547831A (en) * 1992-11-18 1996-08-20 Canon Kabushiki Kaisha Dry process silver salt photosensitive material and image forming method making use of this dry process silver salt photosensitive material
JPH06236000A (ja) 1993-02-12 1994-08-23 Showa Denko Kk 光消色性記録材料
JPH0785972A (ja) 1993-09-20 1995-03-31 Toshiba Corp 有機ｅｌ素子
US5459268A (en) 1993-10-25 1995-10-17 Molecular Probes, Inc. Xanthylium dyes that are well retained in mitochondria
GB9506197D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
JPH08324117A (ja) 1995-05-30 1996-12-10 Ricoh Co Ltd 光情報記録媒体
DE59710824D1 (de) 1996-05-03 2003-11-13 Ciba Sc Holding Ag Optische Speichermedien mit hoher Kapazität, die Xanthenfarbstoffe enthalten
US20030044776A1 (en) 1998-09-25 2003-03-06 James A. Dykens Compositions and methods for identifying agents that alter mitochondrial permeability transition pores
JP3886271B2 (ja) 1998-11-27 2007-02-28 シスメックス株式会社 赤芽球の分類計数用試薬及び分類計数方法
JP2000344684A (ja) * 1999-03-26 2000-12-12 Bf Kenkyusho:Kk ピロニンｂ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
BRPI0204489B8 (pt) * 2001-04-02 2021-05-25 Celmed Biosciences Inc "derivado de rodamina, composição farmacêutica, intermediário, e, processo para a síntese de novos derivados rodamina".
US7166478B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-23 Enzo Life Sciences, Inc., C/O Enzo Biochem, Inc. Labeling reagents and labeled targets, target labeling processes and other processes for using same in nucleic acid determinations and analyses
WO2004005389A1 (ja) 2002-07-09 2004-01-15 Orient Chemical Industries, Ltd. 核効果抑制剤、結晶性樹脂組成物及び結晶性樹脂組成物の結晶化制御法
JP2004061947A (ja) * 2002-07-30 2004-02-26 Fuji Photo Film Co Ltd 平版印刷版原版
EP1654326A1 (en) * 2003-08-01 2006-05-10 VersaMatrix A/S Triangulenium fluorescent dyes and polymers comprising such dyes
EP1660591B1 (de) 2003-08-21 2010-10-27 Merck Patent GmbH Kationische fluoralkylphosphat farbstoffe
US20060223729A1 (en) * 2003-09-05 2006-10-05 Hamblin Michael R Photodynamic inactivation of bacterial spores
AU2004294243B2 (en) * 2003-12-05 2011-02-17 Hopital Maisonneuve-Rosemont Immunologic compounds for prevention, protection, prophylaxis or treatment of immunological disorders, infections and cancer
WO2005065241A2 (en) 2003-12-24 2005-07-21 Argose, Inc. Smmr (small molecule metabolite reporters) for use as in vivo glucose biosensors
WO2005077343A2 (de) * 2004-02-11 2005-08-25 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Neue arzneimittel und diagnostische zusammensetzungen für behandlung und diagnose von neurodegenerativen erkrankungen und amyloid-krankheiten
CN1594463A (zh) 2004-07-02 2005-03-16 林劲冬 光催化氧化还原降解消色板书墨水及其降解促进剂
US7906500B2 (en) * 2004-08-02 2011-03-15 The Research Foundation Of State University Of New York Chalcogenoxanthylium dyes for purging blood pathogens and for photodynamic therapy
CN101132796A (zh) * 2005-02-17 2008-02-27 独立行政法人科学技术振兴机构 含有吩嗪化合物作为活性成分的药物组合物
ZA200708857B (en) * 2005-04-22 2009-01-28 Genentech Inc Method for treating dementia or alzheimer's disease with a CD30 antibody
FR2889060B1 (fr) 2005-08-01 2009-05-15 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques comprenant un colorant direct amidoxanthenique et procede de teinture l a mettant en oeuvre
JP5254796B2 (ja) * 2005-10-06 2013-08-07 チバ ホールディング インコーポレーテッド オキサジンジスルフィド染料
WO2007110630A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Wista Laboratories Ltd. Thioninium compounds and their use
ES2349322T7 (es) * 2006-03-29 2019-10-17 Wista Lab Ltd Sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazina y su utilización
FR2915878B1 (fr) 2007-05-07 2009-08-21 Oreal Compositions comprenant des colorants directs xantheniques fluores, procedes de mise en oeuvre et utilisations.
US8247145B2 (en) 2007-09-07 2012-08-21 Konica Minolta Business Technologies, Inc. Magenta toner for developing electrostatic image
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
WO2010033011A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Cancer Research Initiatives Foundation Rosamine derivatives as agents for the treatment of cancer
PL3689346T3 (pl) 2008-12-10 2024-06-24 Wista Laboratories Ltd. 3,6-Dipodstawione sole ksantyliowe do leczenia tauopatii

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Publication number Publication date
HK1207319A1 (en) 2016-01-29
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