ES2977277T3 - Procesos para preparar (3R,4R)-1-bencil-n,4-dimetilpiperidin-3-amina o una de sus sales y procesos para preparar tofacitinib mediante el uso de la misma - Google Patents

Procesos para preparar (3R,4R)-1-bencil-n,4-dimetilpiperidin-3-amina o una de sus sales y procesos para preparar tofacitinib mediante el uso de la misma Download PDF

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Kyoung-Chan Kwon
Sang-Won Kim
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Ik-Su Jo
Ji-Hye Choi
Sung-Hee Cho
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Abstract

La presente invención proporciona un nuevo proceso para preparar (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina o una sal de la misma, que es un intermedio útil para la preparación de tofacitinib. La presente invención también proporciona un nuevo intermedio usado en el proceso, es decir, solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato de ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo. La presente invención también proporciona un nuevo intermedio, que tiene una estabilidad excelente, útil para la preparación de tofacitinib, es decir, acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina. Además, la presente invención proporciona un proceso para preparar tofacitinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando el proceso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procesos para preparar (3R,4R)-1-bencil-n,4-dimetilpiperidin-3-amina o una de sus sales y procesos para preparar tofacitinib mediante el uso de la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso novedoso para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, que es un compuesto intermediario útil para la preparación de tofacitinib. La presente invención también se refiere a un compuesto intermediario novedoso usado en el proceso y una sal novedosa obtenida mediante el proceso. Además, la presente invención se refiere a un proceso para preparar tofacitinib o una sal farmacéuticamente aceptable de este mediante el uso del proceso.
Técnica anterior
Tofacitinib, cuyo nombre químico es 3-[(3R,4R)-4-metil-3-[metil({7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il})amino]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrilo, se usa en la forma de sal de citrato de la fórmula 1 más abajo. El tofacitinib es un inhibidor de la Janus cinasa y es útil para el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis psoriásica activa y la colitis ulcerativa grave.
En los documentos WO 2001/042246, WO 2002/096909 y similares se han descrito procesos para preparar tofacitinib o una sal de citrato de este. Los procesos comprenden convertir el compuesto intermediario (es decir, 1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina) a su forma estable (es decir, su sal de clorhidrato) y después realizar su resolución con un agente de resolución tal como ácido L-tartárico o un derivado de este o (+)-Phencyphos ((S)-(+)2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxa-fosforinano-2-óxido). Sin embargo, la etapa para convertir 1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina racémica a su sal de clorhidrato muestra un rendimiento significativamente bajo (62 %). Y además, dado que (+)-Phencyphos es un reactivo de resolución muy costoso, existe el problema de que su uso no es adecuado para la producción industrial en masa.
El documento WO 2014/102826 describe un proceso mejorado para preparar tofacitinib. El documento WO 2014/102826 también describe un proceso para preparar un compuesto intermediario ópticamente activo útil para la preparación de tofacitinib, dicho proceso comprende convertir (4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico en (1-tritil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico, convertir el (1-tritil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico en clorhidrato de 1-tritil-N,4-dimetil-piperidin-3-amina racémica, y resolver el clorhidrato de 1-tritil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina racémica. Sin embargo, el proceso descrito en el documento WO 2014/102826 tiene la desventaja de que debe llevarse a cabo la etapa adicional para introducir un grupo tritilo.
El documento EP 3078665 describe un proceso para preparar tofacitinib, que comprende resolver el compuesto intermediario final de tofacitinib (es decir, N-metil-N-(4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina) y después hacerlo reaccionar con ácido cianoacético. Sin embargo, dado que la resolución se lleva a cabo casi en la etapa final en la síntesis de tofacitinib, existe el problema de que los costos de fabricación aumentan.
El documento EP 3421455 describe un proceso para preparar clorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, dicho proceso comprende realizar una hidrogenación asimétrica de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico con un catalizador quiral tal como catalizador de rodio que tiene ligandos de ferroceno para preparar ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo, y después realizar una reducción y una reacción para convertirlo en su sal de clorhidrato. Sin embargo, la pureza óptica del ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo preparado mediante hidrogenación asimétrica es muy baja (82,3 %ee). La pureza óptica del clorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado también es muy baja (97,3 %ee). Y además, dado que el catalizador quiral usado en la hidrogenación asimétrica es un complejo de rodio costoso, existe la desventaja de que los costos de fabricación aumentan. Además, existe la desventaja de que el rendimiento de la etapa para preparar la sal de clorhidrato es muy bajo (60 %).
Descripción de la invención
Problema técnico
Los presentes inventores han llevado a cabo varios estudios para desarrollar un proceso mejorado para preparar tofacitinib que sea adecuado para la producción industrial en masa. Especialmente, los presentes inventores han llevado a cabo varios estudios para desarrollar un proceso mejorado para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, un compuesto intermediario útil para la preparación de tofacitinib.
Los presentes inventores han descubierto que, cuando el (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico se resuelve directamente en un determinado solvente para preparar un determinado solvato, seguido de la realización de una etapa para la conversión a su base libre y una etapa para la reducción seguida de la reacción con ácido acético para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina aislado con alta pureza óptica y tiene una estabilidad excelente (tal como estabilidad en almacenamiento, etc.).
Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso novedoso para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina que es un compuesto intermediario útil para la preparación de tofacitinib.
Y además, la presente invención proporciona un compuesto intermediario novedoso usado en el proceso.
Y además, la presente invención proporciona acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina que tiene una estabilidad excelente tal como estabilidad en almacenamiento, etc.
Y además, la presente invención proporciona un proceso para preparar tofacitinib o una sal farmacéuticamente aceptable de este mediante el uso del proceso.
Solución al problema
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, dicho proceso comprende:
(a) hacer reaccionar (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico y ácido dibenzoil-L-tartárico mediante calentamiento bajo reflujo en un solvente seleccionado del grupo que consiste en isopropanol, una solución acuosa de isopropanol y un solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico, seguido de enfriamiento para preparar solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo; y
(b) hacer reaccionar el solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo preparado en la etapa (a) con una base para convertirlo a ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3- il)carbamato de metilo; y después reducir el ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo para preparar (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina.
La etapa (b) comprende además hacer reaccionar (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina con ácido acético para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina [es decir, la etapa (c)].
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo.
De acuerdo con aún otro aspecto de la presente invención, se proporciona acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina.
De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar tofacitinib o una sal farmacéuticamente aceptable de este, dicho proceso comprende:
(i) preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina de acuerdo con el proceso anterior;
(ii) hacer reaccionar la (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina o una sal de esta con 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para preparar (3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(iii) realizar la debencilación de la (3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-amina para preparar (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; y (iv) hacer reaccionar la (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina con cianoacetato de etilo para preparar tofacitinib.
Efectos ventajosos de la invención
El proceso de acuerdo con la presente invención puede proporcionar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina con alto rendimiento y alta pureza óptica y excelente estabilidad (tal como estabilidad en almacenamiento, etc.) y por lo tanto puede aplicarse de manera útil como un compuesto intermediario para la preparación de tofacitinib. El aislamiento de la sal acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, aumenta la pureza óptica de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo por ejemplo de 95,2 % de pureza quiral a 99,8 % de pureza quiral.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el espectro de PXRD del solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo preparado en el ejemplo 2.
La figura 2 muestra el espectro de FT-IR del solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo preparado en el ejemplo 2.
La figura 3 muestra el espectro de PXRd de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado en el ejemplo 6.
La figura 4 muestra el termograma de DSC de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado en el ejemplo 6.
La figura 5 muestra el espectro de FT-IR de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado en el ejemplo 6. La figura 6 son las fotografías que muestran los resultados de la prueba de estabilidad (apariencia), de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado en el ejemplo 7, bajo la condición de almacenamiento a largo plazo durante 6 meses. (Inicial: en el momento inicial, 6 meses: después de 6 meses). La figura 7 son las fotografías que muestran los resultados de la prueba de estabilidad (apariencia), de clorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, bajo la condición de almacenamiento a largo plazo durante 6 meses. (Inicial: en el momento inicial, 6 meses: después de 6 meses).
La figura 8 muestra el termograma de DSC de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado en el ejemplo 7, que se obtiene al medir en el momento inicial de las pruebas de estabilidad.
La figura 9 muestra el termograma de DSC obtenido al medir después de almacenar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado en el ejemplo 7 bajo la condición de almacenamiento a largo plazo durante 6 meses.
La figura 10 muestra el termograma de DSC de clorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, que se obtiene al medir en el momento inicial de las pruebas de estabilidad.
La figura 11 muestra el termograma de DSC obtenido al medir después de almacenar clorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina bajo la condición de almacenamiento a largo plazo durante 6 meses.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
La presente invención proporciona un proceso novedoso para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina que es un compuesto intermediario útil para la preparación de tofacitinib. Específicamente, la presente invención proporciona un proceso para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, dicho proceso comprende:
(a) hacer reaccionar (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico y ácido dibenzoil-L-tartárico mediante calentamiento bajo reflujo en un solvente seleccionado del grupo que consiste en isopropanol, una solución acuosa de isopropanol y un solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico, seguido de enfriamiento para preparar solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo; y
(b) hacer reaccionar el solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo preparado en la etapa (a) con una base para convertirlo a ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo; y después reducir el ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo para preparar (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina. La etapa b) comprende además hacer reaccionar la (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina con ácido acético para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina.
En el proceso de la presente invención, el (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico es un compuesto conocido y, por lo tanto, está disponible comercialmente. Si es necesario, una sal de adición de ácido tal como clorhidrato de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico se trata con una base tal como carbonato de potasio para convertirlo en (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico, que puede usarse en el proceso.
La reacción de la etapa (a) se lleva a cabo en un solvente seleccionado del grupo que consiste en isopropanol, una solución acuosa de isopropanol, y un solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico. El solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico pueden ser un solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, acetona, metiletilcetona, acetato de metilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y acetonitrilo. Preferentemente, la reacción de la etapa (a) puede llevarse a cabo en isopropanol, una solución acuosa de isopropanol, un solvente mezclado de isopropanol y metanol, un solvente mezclado de isopropanol y etanol, o un solvente mezclado de isopropanol y n-propanol. En la solución acuosa de isopropanol y el solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico, una relación volumétrica de isopropanol: agua o el solvente orgánico puede ser de 60:1 a 30:1.
En la etapa (a), el ácido dibenzoil-L-tartárico usado como agente de resolución puede usarse en una relación que varía de 0,5 a 2,0 equivalentes, preferentemente de 0,7 a 1,1 equivalentes, en base a 1 equivalente de (1 -bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico. El ácido dibenzoil-L-tartárico puede añadirse directamente a una solución de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico. Alternativamente, el ácido dibenzoil-Ltartárico puede añadirse, en forma de una solución que contiene ácido dibenzoil-L-tartárico, a una solución de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico. La reacción de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico con ácido dibenzoil-L-tartárico se lleva a cabo mediante calentamiento bajo reflujo. El calentamiento bajo reflujo puede llevarse a cabo, por ejemplo, a una temperatura que varía de 55 a 100 °C, aunque es diferente en dependencia del solvente usado. El enfriamiento después del calentamiento bajo reflujo puede llevarse a cabo a una temperatura que varía de 0 a 55 °C. El enfriamiento da como resultado la precipitación del enantiómero estereoespecífico. El proceso de enfriamiento/precipitación puede llevarse a cabo, por ejemplo, durante 1 a 24 horas, preferentemente durante 2 a 5 horas, con mayor preferencia durante aproximadamente 3 horas, pero sin limitarse a esto. El precipitado resultante puede aislarse a través de procesos tales como filtración, lavado y secado. Por ejemplo, el secado puede llevarse a cabo a 30 a 60 °C, preferentemente a 40 a 50 °C, pero sin limitarse a esto.
La presente invención ha encontrado que el producto obtenido en la etapa (a) tiene forma de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo, que se representa por la siguiente fórmula 3. Es decir, el producto obtenido en la etapa (a) está en la forma de solvato en la que ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo, el ácido dibenzoil-L-tartárico e isopropanol se combinan en la relación equivalente de 1:1:1. El solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo puede reaccionar subsecuentemente con una base tal como carbonato o hidróxido, etc. para convertir una forma de base libre, lo que permite que la siguiente etapa de reacción se lleve a cabo de manera eficiente. Dado que el proceso de la presente invención procede a través de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo, la resolución quiral se lleva a cabo en la etapa más anterior en comparación con los métodos conocidos, lo que hace posible reducir los costos de fabricación y proporcionar el producto con alta pureza óptica.
La presente invención ha encontrado que la recristalización del solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo preparado en la etapa (a) con un determinado solvente puede aumentar la pureza quiral de este al 99 % o más, con mayor preferencia al 99,5 % o más, aún con mayor preferencia al 99,8 % o más, especialmente con mayor preferencia al 99,9 % o más. Por lo tanto, la etapa (a) puede comprender además una etapa de recristalización. Específicamente, la etapa (a) puede comprender además recristalizar el solvato de isopropanol resultante de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)carbamato de metilo en un solvente mezclado de isopropanol y metanol o un solvente mezclado de isopropanol y etanol.
La recristalización puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante el calentamiento bajo reflujo de una mezcla de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo y un solvente mezclado de isopropanol y metanol o un solvente mezclado de isopropanol y etanol, seguido de enfriamiento a una temperatura que varía de 5 a 15 °C para su precipitación. El precipitado resultante puede aislarse a través de procesos tales como filtración, lavado y secado. Por ejemplo, el secado puede llevarse a cabo a 30 a 60 °C, preferentemente a 40 a 50 °C, pero sin limitarse a esto.
El proceso de la presente invención incluye hacer reaccionar el solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo preparado anteriormente con una base para convertirlo a ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo; y después reducir el ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo para preparar (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina [es decir, etapa (b)].
La base usada para convertir a ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo (es decir, para convertir a una forma de base libre) puede ser una base inorgánica convencional, tal como carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, preferentemente carbonato de potasio. La base puede usarse en una relación que varía de 1,0 a 5,0 equivalentes, en base a 1 equivalente de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo, pero sin limitarse a esto. La reacción del solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo con una base puede llevarse a cabo en un solvente orgánico convencional tal como metil t-butil éter.
El agente reductor para formar (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina puede ser, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y bis(2-metoxietoxi)aluminio, hidruro de sodio y similares, preferentemente hidruro de litio y aluminio. El agente reductor puede usarse en una relación que varía de 1,0 a 5,0 equivalentes, en base a 1 equivalente de ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo, pero sin limitarse a esto. La reducción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico convencional tal como tetrahidrofurano.
La presente invención ha encontrado que, cuando (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina se convierte en la forma de sal de acetato, el acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina resultante puede aislarse con una pureza óptica alta (99 %ee o más) y tiene una estabilidad excelente (tal como estabilidad en almacenamiento, etc.). Por lo tanto, el proceso de la presente invención comprende convertir (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina a una sal de acetato de esta.
Específicamente, el proceso de la presente invención comprende hacer reaccionar (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina con ácido acético para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina [Etapa (c)].
El ácido acético puede usarse en una relación que varía de 0,8 a 1,5 equivalentes, preferentemente de 0,9 a 1,1 equivalentes, en base a 1 equivalente de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina. La reacción de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina con ácido acético puede llevarse a cabo en un solvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, acetona, metiletilcetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, y un solvente mezclado de estos. Preferentemente, la reacción puede llevarse a cabo en acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, o un solvente mezclado de estos. Y además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que varía de 30 a 50 °C, preferentemente de 30 a 40 °C durante 1-3 horas. El producto puede aislarse a través de procesos tales como enfriamiento, filtración del precipitado, lavado y secado. Por ejemplo, el enfriamiento puede llevarse a cabo a -5 a 10 °C, preferentemente a 0 a 5 °C; y el secado puede llevarse a cabo a 20 a 50 °C, preferentemente a 35 a 45 °C, pero sin limitarse a esto.
La presente invención incluye además, dentro de su alcance, el solvato novedoso de fórmula 3 usado como un compuesto intermediario en el proceso, es decir, solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo.
La presente invención incluye además, dentro de su alcance, el novedoso estereoisómero intermediario útil para la preparación de tofacitinib, es decir, acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina de fórmula 4.
< Fórmula 4>
La presente invención incluye además, dentro de su alcance, un proceso para preparar tofacitinib o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que comprende convertir la sal de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparada de acuerdo con el proceso anterior en tofacitinib. Específicamente, la presente invención proporciona un proceso para preparar tofacitinib o una sal farmacéuticamente aceptable de este, dicho proceso comprende:
(i) preparar la sal de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina de acuerdo con el proceso anterior; (ii) hacer reaccionar el acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina con 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para preparar (3R,4R)-(1 -bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(iii) realizar la debencilación de la (3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina para preparar (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; y
(iv) hacer reaccionar la (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina con cianoacetato de etilo para preparar tofacitinib.
En el proceso, la sal de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina puede ser acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina.
Las etapas (ii) a (iv) pueden llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos (por ejemplo, los métodos descritos en el documento WO2002/096909, J. Heterocyclic. Chem, 53, 1259 (2016), Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1714, y similares), excepto por el uso de la sal de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparada de acuerdo con la presente invención.
El esquema de reacción general del proceso de la presente invención se representa como el siguiente Esquema de reacción 1.
El espectro de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se midió con el difractómetro de rayos X en polvo, avanzado, D8 de Bruker (fuente de rayos X: CuKa, tensión del tubo: 40 kV, corriente del tubo: 40 mA, hendidura de divergencia: 0,3° y hendidura de dispersión: 0,3°). El espectro de FT-IR se midió con el espectrómetro FT-IR Agilent Cary 630, donde la muestra se llevó a un estrecho contacto con la superficie del prisma ATR y después su espectro de reflectancia se midió en el número de onda que varió de 4000 a 650<citt>1. La medición de masa se realizó en el espectrómetro de masas Waters e2695 QDa (módulos de separación Waters e2695 con detector QDa) (tensión del capilar: 0,8 kV, temperatura de la sonda: 600 °C, tensión del cono: 10 V, fuente: electropulverización, modo de análisis: modo positivo, e intervalo de barrido: 50 a 1000 Da). La medición del punto de fusión (M.P) se llevó a cabo con el sistema de punto de fusión MP80 Mettler Toledo (temperatura de inicio: 120 °C, temperatura final: 200 °C y velocidad de calentamiento: 1 °C/min). La medición de la rotación óptica se llevó a cabo con el polarímetro de serie Jasco P 2000 (longitud de onda: 589 nm, longitud de trayectoria: 100 mm, 1 g/100 ml en CHC3 a 20 °C). La medición de calorimetría de barrido diferencial (DSC) se llevó a cabo con el calorímetro de barrido diferencial Mettler Toledo DSC 1 STAR (recipiente de la muestra: bandeja de aluminio sellada, condición de nitrógeno al 99 %, temperatura de nicio: 30 °C, temperatura final: 300 °C y velocidad de calentamiento: 10 °C/min). El análisis del espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) se llevó a cabo con el espectrómetro Bruker de 400 MHz y sus desplazamientos químicos se analizaron en ppm.
Ejemplo 1: Preparación del solvato de isopropanol de dibenzoi-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo
Una mezcla de clorhidrato de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico (840 g), metil t-butil éter (8,4 l) y una solución de carbonato de potasio (427 g en 3,4 l de agua purificada) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. La capa orgánica se separó y después se concentró bajo presión reducida. Se añadió isopropanol (1,7 l) al concentrado y la mezcla resultante se concentró adicionalmente bajo presión reducida. Se añadió isopropanol (3,4 l) al concentrado y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Una solución de ácido dibenzoil-L-tartárico (1,0 kg) en isopropanol (10,0 L) se añadió lentamente a la solución anterior de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico en isopropanol. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 50 °C y después se agitó a 50 ± 5 °C durante aproximadamente 3 horas. El producto se filtró y después se lavó con isopropanol (0,8 l). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 45 °C para obtener 897,5 g de solvato de isopropanol de dibenzoi-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo. (Rendimiento: 46,9 %)
Pureza quiral: 98,0 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,0 (m, 4H), 7,69 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,79 (d, 2H), 3,74-3,89 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,73 (b, 1H), 1,41-1,53 (m, 2H), 1,03 (d, 6H), 0,73 (d, 3H)
Ejemplo 2: Purificación de solvato de isopropanol de dibenzoi-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo
Una mezcla de solvato de isopropanol de dibenzoi-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo (100 g, pureza quiral: 98,0 %) preparado en el ejemplo 1, isopropanol (2,7 l) y metanol (0,3 l) se calentó bajo reflujo durante aproximadamente 3 horas, se enfrió a aproximadamente 10 °C y después se agitó a 10 ± 5 °C durante aproximadamente 3 horas. El producto se filtró y después se lavó con un solvente mezclado de isopropanol y metanol (0,2 l, 27:3 (v/v)). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 45 °C para obtener 94,2 g de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo. (Rendimiento: 94,2 %)
Pureza quiral: 99,90 %
M.P 134,5-136,5 °C
MS m/z 263 (M++H)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,0 (m, 4H), 7,69 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,79 (d, 2H), 3,74-3,89 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,73 (b, 1H), 1,41-1,53 (m, 2H), 1,03 (d, 6H), 0,73 (d, 3H). Rotación óptica: 8,93°~10,02°
El espectro de PXRD del solvato de isopropanol obtenido de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo se muestra en la figura 1. Como se muestra en la figura 1, existen picos de difracción donde los ángulos 20 son 5,18 ± 0,2°, 10,34 ± 0,2°, 15,52 ± 0,2°, 20,73 ± 0,2°, 22,53 ± 0,2° y 36,66 ± 0,2°.
Y además, el espectro de FT-IR del solvato de isopropanol obtenido de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo se muestra en la figura 2. Como se muestra en la figura 2, las frecuencias de absorción infrarroja (cm-1) son 3287, 2970, 1732, 1713, 1697, 1557, 1498, 1450, 1373, 1354, 1307, 1265, 1247, 1221, 1172, 1107, 1070, 1050, 1015, 976, 927, 895, 847, 811, 752, 723, 705, 664, 649, 592, 563, 515 y 497.
Ejemplo 3: Purificación de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo
Una mezcla de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo (100 g, pureza quiral: 98,0 %) preparado en el ejemplo 1, isopropanol (2,7 l) y etanol absoluto (0,3 l) se calentó bajo reflujo durante aproximadamente 3 horas, se enfrió a aproximadamente 10 °C y después se agitó a 10 ± 5 °C durante aproximadamente 3 horas. El producto se filtró y después se lavó con un solvente mezclado de isopropanol y etanol absoluto (0,2 l, 27:3 (v/v)). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 45 °C para obtener 95,4 g de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo.
(Rendimiento: 95,4 %)
Pureza quiral: 99,86 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,0 (m, 4H), 7,69 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,79 (d, 2H), 3,74-3,89 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,73 (b, 1H), 1,41-1,53 (m, 2H), 1,03 (d, 6H), 0,73 (d, 3H)
Ejemplo 4: Preparación del solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo
Una mezcla de clorhidrato de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico (10 g), metil t-butil éter (100 ml) y una solución de carbonato de potasio (5 g en 40 ml de agua purificada) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. La capa orgánica se separó y después se concentró bajo presión reducida. Se añadió isopropanol (20 ml) al concentrado y la mezcla resultante se concentró adicionalmente bajo presión reducida. Se añadieron isopropanol (285 ml) y agua purificada (15 ml) al concentrado y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió ácido dibenzoil-L-tartárico (12,0 g) a la solución anterior. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 hora, se enfrió a aproximadamente 50 °C y después se agitó a 50 ± 5 °C durante aproximadamente 3 horas. El producto se filtró y después se lavó con isopropanol (10 ml). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 45 °C para obtener 8,3 g de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo. (Rendimiento: 36,5 %)
Pureza quiral: 96,54 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,0 (m, 4H), 7,69 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,79 (d, 2H), 3,74-3,89 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,73 (b, 1H), 1,41-1,53 (m, 2H), 1,03 (d, 6H), 0,73 (d, 3H)
Ejemplo 5: Preparación del solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo
Una mezcla de clorhidrato de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico (3,0 kg), metil t-butil éter (30,0 L), y una solución de carbonato de potasio (1,5 kg en 12 L de agua purificada) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. La capa orgánica se separó y después se concentró bajo presión reducida. Se añadió isopropanol (6,0 l) al concentrado y la mezcla resultante se concentró adicionalmente bajo presión reducida. Se añadió isopropanol (6,0 l) al concentrado y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Una solución de ácido dibenzoil-L-tartárico (2,5 kg) en isopropanol (30,0 L) se añadió lentamente a la solución anterior de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico en isopropanol. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 50 °C y después se agitó a 50 ± 5 °C durante aproximadamente 3 horas. El producto se filtró y después se lavó con isopropanol (3,0 l). Una mezcla de la torta húmeda resultante, isopropanol (85,4 l) y metanol (10,2 l) se calentó bajo reflujo durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 10 °C y después se agitó a 10 ± 5 °C durante aproximadamente 3 horas. El producto se filtró y después se lavó con solvente mezclado de isopropanol y metanol (6,8 l, 27:3 (v/v)). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 45 °C para obtener 3,0 kg de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo. (Rendimiento: 43,9 %)
Pureza quiral: 99,93 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,0 (m, 4H), 7,69 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,79 (d, 2H), 3,74-3,89 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,73 (b, 1H), 1,41-1,53 (m, 2H), 1,03 (d, 6H), 0,73 (d, 3H)
Ejemplo 6: Preparación de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina
Una mezcla de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo (1:1:1, pureza quiral: 99,93 %) (2,5 kg) y metil t-butil éter (25,0 l) se enfrió a 10 °C o menos y después se añadió una solución de carbonato de potasio al 10 % (15,0 l). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua purificada (2,5 l), y después se concentró bajo presión reducida. Se añadió tetrahidrofurano (3,5 l) al concentrado y la mezcla resultante se concentró adicionalmente bajo presión reducida. Se añadió tetrahidrofurano (16,3 l) al concentrado y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió hidruro de litio y aluminio (181,6 g) a la solución en tres porciones. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta -10 ~ -5 °C. Una solución acuosa de tetrahidrofurano (1,8 l, THF: agua purificada = 5:2, (v/v)) se añadió lentamente, mientras se mantenía la temperatura interna a 0 °C o menos. Después de que la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos y después se filtró. La torta húmeda se lavó con tetrahidrofurano (5,0 l). El filtrado y la solución enjuagada se combinaron y después la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. Se añadió acetato de isopropilo (5,0 l) al concentrado y la mezcla resultante se concentró adicionalmente bajo presión reducida. Se añadió metiletilcetona (12,5 l) al concentrado y la mezcla resultante se agitó a 35 ± 5 °C durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió ácido acético (220,5 g) a la solución resultante. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos, se enfrió a aproximadamente 5 °C y después se agitó a 0 ~ 5 °C durante aproximadamente 1 hora. El producto se filtró y después se lavó con metiletilcetona fría (2,5 l). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 40 °C para obtener 889,3 g de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina. (Rendimiento: 87,0 %)
Pureza química: 99,99 %
Pureza quiral: 100 %
M.P 116,5 ~ 118,5 °C
MS m/z 219 (M++H)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,0 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 2,76 (b, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,21 (b, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (b, 1H), 1,50 (b, 2H), 1,04 (d, 3H)
Rotación óptica 26,9° ~ 28,2°
El espectro de PXRD del acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina obtenido se muestra en la figura 3. Como se muestra en la figura 3, existen picos de difracción donde los ángulos 20 son 7,60 ± 0,2°, 10,49 ± 0,2°, 13,53 ± 0,2°, 14,44 ± 0,2°, 14,99 ± 0,2°, 15,27 ± 0,2°, 16,37 ± 0,2°, 16,89 ± 0,2°, 17,49 ± 0,2°, 18,47 ± 0,2°, 20,47 ± 0,2°, 22,08 ± 0,2°, 23,00 ± 0,2°, 24,07 ± 0,2°, 24,63 ± 0,2°, 26,67 ± 0,2°, 27,24 ± 0,2°, 27,87 ± 0,2°, 29,12 ± 0,2°, 31,84 ± 0,2°, 35,55 ± 0,2° y 37,42 ± 0,2°.
Y además, el termograma de DSC y el espectro de FT-IR del acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina obtenido se muestran en las figuras 4 y 5, respectivamente. Como se muestra en la figura 5, las frecuencias de absorción infrarroja (cm-1) son 2944, 2917, 1546, 1477, 1395, 1332, 1262, 1211, 1162, 1124, 1099, 1073, 1057, 1006, 961, 930, 911, 815, 784, 746, 702, 652, 616, 485, 448 y 403.
Ejemplo 7: Preparación de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina
Una mezcla de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo (1 :1 :1 , pureza quiral: 97,20 %) (25,0 g) y metil t-butil éter (250 ml) se enfrió a 10 °C o menos y después se añadió una solución de carbonato de potasio al 10 % (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua purificada (25 ml), y después se concentró bajo presión reducida. Se añadió tetrahidrofurano (35 ml) al concentrado y la mezcla resultante se concentró adicionalmente bajo presión reducida. Se añadió tetrahidrofurano (163 ml) al concentrado y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,99 g) a la solución. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta -10 ~ -5 °C. Se añadió lentamente una solución acuosa de tetrahidrofurano (18 ml, THF: agua purificada = 5:2, (v/v)), mientras se mantenía la temperatura interna a 0 °C o menos. Después de que la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos y después se filtró. La torta húmeda se lavó con tetrahidrofurano (50 ml). El filtrado y la solución enjuagada se combinaron y después la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. Se añadió metiletilcetona (125 ml) al concentrado, y la mezcla resultante se agitó a 35 ± 5 °C durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió ácido acético (2,21 g) a la solución resultante. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos, se enfrió a aproximadamente 5 °C y después se agitó a 0 ~ 5 °C durante aproximadamente 1 hora. El producto se filtró y después se lavó con metiletilcetona fría (25 ml). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 40 °C para obtener 8,45 g de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina. (Rendimiento: 82,7 %)
Pureza química: 100 %
Pureza quiral: 99,91 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,0 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 2,76 (b, 3H), 2.35 (s, 3H), 2,21 (b, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (b, 1H), 1,50 (b, 2H), 1,04 (d, 3H)
Ejemplo 8: Preparación de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina
Una mezcla de solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo (1 :1 :1 , pureza quiral: 95,20 %) (25,0 g) y metil t-butil éter (250 ml) se enfrió a 10 °C o menos y después se añadió una solución de carbonato de potasio al 10 % (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua purificada (25 ml), y después se concentró bajo presión reducida. Se añadió tetrahidrofurano (35 ml) al concentrado y la mezcla resultante se concentró adicionalmente bajo presión reducida. Se añadió tetrahidrofurano (163 ml) al concentrado y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,99 g) a la solución. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta -10 ~ -5 °C. Se añadió lentamente una solución acuosa de tetrahidrofurano (18 ml, THF: agua purificada = 5:2, (v/v)), mientras se mantenía la temperatura interna a 0 °C o menos. Después de que la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos y después se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta húmeda se lavó con tetrahidrofurano (50 ml). El filtrado y la solución enjuagada se combinaron y después la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. Se añadió metiletilcetona (125 ml) al concentrado y la mezcla resultante se agitó a 35 ± 5 °C durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió ácido acético (2,21 g) a la solución resultante. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos, se enfrió a aproximadamente 5 °C y después se agitó a 0 ~ 5 °C durante aproximadamente 1 hora. El producto se filtró y después se lavó con metiletilcetona fría (25 ml). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 40 °C para obtener 8,06 g de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina.
(Rendimiento: 78,9 %)
Pureza química: 100 %
Pureza quiral: 99,87 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,0 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 2,76 (b, 3H), 2.35 (s, 3H), 2,21 (b, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (b, 1H), 1,50 (b, 2H), 1,04 (d, 3H)
Ejemplo 9: Preparación de (3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Una mezcla de acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina (pureza quiral: 99,98 %) (50,0 g) y solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5 % (1,5 l) se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (33,8 g) a la mezcla de reacción, que después se agitó a 100 ± 5 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante aproximadamente 1 hora y después se filtró. El producto resultante se lavó con agua purificada (500 ml). La torta húmeda resultante se secó al vacío a aproximadamente 50 °C para obtener 64,1 g de (3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina. (Rendimiento: 97 %)
Pureza química: 98 %
Pureza quiral: 99,98 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,80 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,58 (b, 1H), 4,99 (b, 1H), 3,38 -3,50 (m, 5H), 2,77 -2,81 (m, 1H), 2,64 (b, 1H), 2,53 -2,55 (m, 1H), 2,24 (b, 1H), 2,18 (b, 1H), 1,60 -1,63 (m, 2H), 0,87 (d, 3H)
Ejemplo 10: Preparación de (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (pureza química: 99,7 %, pureza quiral: 99,98 %) (450,0 g) y agua purificada (4,5 L) se añadieron a un reactor de hidrogenación. Se añadió hidróxido de paladio al 10 % sobre catalizador de carbono (20,5 g) y una solución de ácido clorhídrico (53 ml). El reactor de hidrogenación se llenó con hidrógeno, se presurizó a 30 psi y se agitó a 70 ± 5 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el gas hidrógeno mediante reemplazo con nitrógeno.
La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La torta húmeda se lavó con agua purificada (0,9 l). Se añadió diclorometano (4,5 l) a la solución de filtrado y lavado combinada, que después se agitó durante aproximadamente 30 minutos. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente pH 10~12 con una solución de hidróxido de sodio al 50 %. La capa orgánica se separó y después se concentró bajo presión reducida para obtener 287 g de (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina.
(Rendimiento: 96 %)
Pureza química: 99,8 %
Pureza quiral: 99,98 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,61 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,09 -3,14 (m, 1H), 2,78 -2,84 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,29 -2,32 (m, 1H), 1,70 - 1,76 (m, 1H), 1,44 - 1,48 (m, 1H), 0,96 (d, 3H)
Ejemplo 11: Preparación de tofacitinib
A una mezcla de (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina (pureza química: 99,8 %, pureza quiral: 99,98 %) (270,0 g) y tetrahidrofurano (2,7 l), se añadieron cianoacetato de etilo (187 g) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (168 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas mientras se mantenía la temperatura de reacción a 20 ~ 30 °C. Se añadió agua purificada (5,4 l) a la mezcla de reacción, cuyo pH se ajustó a pH 7~8 con una solución de ácido clorhídrico al 20 %. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y después se filtró. El producto resultante se lavó con una solución acuosa de tetrahidrofurano al 33 % (0,8 l). La torta húmeda resultante se secó a aproximadamente 60 °C para obtener 267 g de tofacitinib. (Rendimiento: 78 %)
Pureza química: 99,2 %
Pureza quiral: 99,98 %
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,67 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,62 -4,15 (m, 4,5H), 3,37 - 3,43 (m, 1,5H), 3,25 (s, 3H), 2,38 - 2,42 (m, 1H), 1,68 - 1,72 (m, 1H), 1,53 - 1,59 (m, 1H), 0,99 - 1,03 (m, 3H)
Ejemplo experimental: Prueba de estabilidad
Las pruebas de estabilidad bajo la condición de almacenamiento a largo plazo de la siguiente tabla 1 se realizaron para el acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado en el ejemplo 7 y el clorhidrato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado de acuerdo con los métodos conocidos.
[Tabla 1]
Los resultados de la prueba de estabilidad bajo las condiciones de almacenamiento a largo plazo se muestran en las figuras 6 a 11. La tabla 2 resume los resultados.
[Tabla 2]
Como puede observarse a partir de los resultados de la prueba de estabilidad anterior, el acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina preparado de acuerdo con la presente invención no muestra ningún cambio significativo en la apariencia, pureza química, pureza quiral y temperatura del pico de DSC, entre el momento inicial y el momento final de la prueba.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina, dicho proceso comprende:
(a) hacer reaccionar (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo racémico y ácido dibenzoil-L-tartárico mediante calentamiento bajo reflujo en un solvente seleccionado del grupo que consiste en isopropanol, una solución acuosa de isopropanol y un solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico, seguido de enfriamiento para preparar solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo; y
(b) hacer reaccionar el solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo preparado en la etapa (a) con una base para convertirlo en ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo; reducir el ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo para preparar (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina; y después hacer reaccionar el (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina con ácido acético para preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico es un solvente mezclado de isopropanol y un solvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, acetona, metiletilcetona, acetato de metilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano y acetonitrilo.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la etapa (a) comprende además recristalizar el solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo en un solvente mezclado de isopropanol y metanol o un solvente mezclado de isopropanol y etanol.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el enfriamiento en la etapa (a) se realiza a una temperatura que varía de 0 a 55 °C.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base usada en la etapa (b) es una o más seleccionadas del grupo que consiste en carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reducción de la etapa (b) se lleva a cabo mediante el uso de uno o más agentes reductores seleccionados del grupo que consiste en hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y bis(2-metoxietoxi)aluminio e hidruro de sodio.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3- amina con ácido acético se lleva a cabo en un solvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, acetona, metiletilcetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y un solvente mezclado de estos.
8. Solvato de isopropanol de dibenzoil-L-tartrato ((3R,4R)-1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)carbamato de metilo.
9. Acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina.
10. Un proceso para preparar tofacitinib o una sal farmacéuticamente aceptable de este, dicho proceso comprende:
(i) preparar acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina de acuerdo con el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;
(ii) hacer reaccionar el acetato de (3R,4R)-1-bencil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina con 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina para preparar (3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
(iii) realizar la debencilación de la (3R,4R)-(1-bencil-4-metilpiperidin-3-il)-2-cloro-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina para preparar (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; y
(iv) hacer reaccionar la (3R,4R)-(4-metilpiperidin-3-il)-N-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina con cianoacetato de etilo para preparar tofacitinib.
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