ES2975743A1 - Metodo de preparacion de mitapivat, intermedios de sintesis de mitapivat y metodos de preparacion de los mismos - Google Patents

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Abstract

Método de preparación de mitapivat, intermedios de sintesís de mitapivat y métodos de preparación de los mismos. La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de mitapivat y a intermedios de reacción útiles en la preparación de mitapivat, a un procedimiento de preparación de dichos intermedios, y al uso de dichos intermedios en la preparación de mitapivat.

Description

DESCRIPCIÓN
MÉTODO DE PREPARACIÓN DE MITAPIVAT, INTERMEDIOS DE SINTESÍS DE
MITAPIVAT Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de mitapivat y a intermedios de reacción útiles en la preparación de mitapivat, a un procedimiento de preparación de dichos intermedios, y al uso de dichos intermedios en la preparación de mitapivat.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El mitapivat es un principio activo farmacéutico usado en el tratamiento de la anemia hemolítica. Se suele usar en personas con deficiencia de piruvato quinasa. El mitapivat pertenece a una clase de medicamentos llamados activadores de la piruvato quinasa. Su acción consiste en incrementar la piruvato quinasa disponible para aumentar la vida útil de los glóbulos rojos. El mitapivat tiene por fórmula molecular (M)
El mitapivat existe bajo diversas formas sólidas. Una de ellas consiste en la sal de sesquihidrato del hemisulfato del compuesto de fórmula (M) y facilita la administración de mitapivat por via oral. Dicha forma es conocida en el estado de la técnica y se ha descrito por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 2019/104134 A1.
Se han descrito varias rutas sintéticas para la preparación de mitapivat (M), ver por ejemplo EP 2448582 B1 y EP 3713919 A1.
EP 2448582 B1describe en particular un procedimiento que comprende las siguientes etapas de síntesis:
Este documento no especifica el rendimiento de la etapa de formación de (M) por aminación reductiva, sino que informa un procedimiento general con rendimientos que oscilan entre 32% y 45%. Así mismo, si bien este documento no describe el rendimiento exacto de la síntesis de mitapivat (M), describe que el rendimiento global máximo podría ser de 26,29% para las 5 etapas de síntesis. En esta síntesis, tanto el producto final como el producto de la etapa de formación de la amida se aíslan por columna de cromatografía.
EP 3713919 A1 describe una ruta de síntesis similar, llevada a cabo a mayor escala de lote (hasta 120 gramos de mitapivat) y empleando una estrategia de síntesis convergente:
Esta ruta de síntesis permite preparar el mitapivat con un rendimiento global de 73,51% sobre las tres etapas de reacción sin recurrir a columnas de cromatografía para purificar los productos de reacción. Los intermedios de reacción se aíslan en cada caso por precipitación y filtración, requiriéndose en algunas etapas enfriar la suspensión para favorecer la precipitación del producto de síntesis.
Existe en el estado de la técnica una necesidad de procedimientos mejorados para la obtención de mitapivat, en particular porque tienen un mayor rendimiento global de síntesis.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han descubierto un nuevo procedimiento de síntesis de mitapivat que permite preparar mitapivat con un alto rendimiento global en pocas etapas de síntesis. El procedimiento desarrollado comprende las etapas de convertir el ácido 4-nitrobenzoico en el cloruro de acilo correspondiente, el cual se reacciona posteriormente con 1-(ciclopropilmetil)piperazina para formar la amida correspondiente. El grupo nitro de la amida así formada es seguidamente reducido en un grupo amino para proporcionar una amina que se pone a reaccionar con cloruro de quinolin-8-sulfonilo para formar el mitapivat:
En particular, esta ruta de síntesis permite preparar mitapivat sin necesidad de purificar ningún producto intermedio de síntesis por cromatografía o por precipitación y filtración del producto, ahorrándose etapas costosas de procedimiento. Además, el procedimiento de la invención permite preparar mitapivat en su forma libre con un rendimiento global de síntesis de hasta 95,4% sobre las cuatro etapas de síntesis.
Por ello, un primer aspecto de la invención se relaciona con un procedimiento de preparación de mitapivat (M)
o una sal del mismo, que comprende:
(i) proporcionar un compuesto de fórmula (la)
(ii) reaccionar el compuesto proporcionado en (i) con cloruro de quinolin-8-sulfonilo para formar mitapivat, y
(iii) opcionalmente, convertir el mitapivat obtenido en la etapa (ii) en una sal de mitapivat farmacéuticamente aceptable.
El procedimiento de la invención emplea como intermedios de reacción los compuestos de fórmula (Ib) y (la)
Un segundo aspecto de la invención hace referencia al compuesto de fórmula (la) tal como se define en el primer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo.
Así mismo, un tercer aspecto de la invención hace referencia al compuesto de fórmula (Ib) tal como se define en el primer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo.
Un cuarto aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (la) según el segundo aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de mitapivat.
Un quinto aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (Ib) según el tercer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de mitapivat.
También forman parte de la invención los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib).
Por ello, un sexto aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (Ib) según el tercer aspecto de la invención que comprende:
(c) proporcionar cloruro de 4-nitrobenzoilo,
(d) reaccionar el cloruro de 4-nitrobenzoilo de la etapa (c) con un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo
para formar el producto de fórmula (Ib).
Un séptimo aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (Ia) como se define en el segundo aspecto que comprende:
(a) proporcionar un compuesto de formula (Ib) tal como se define en el tercer aspecto,
(b) convertir el compuesto de fórmula (Ib) en un compuesto de fórmula (Ia).
El procedimiento de la invención permite preparar una nueva forma sólida de mitapivat en su forma libre. Así mismo, un octavo aspecto de la invención hace referencia a un compuesto de formula (M), que es mitapivat en su forma libre
caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 6,5 ° 20, 15,6 ° 20, 16,9 ° 20, 19,4 ° 20, 23,3 ° 20, 23,5 ° 20 y 24,4 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) obtenido para la forma libre de mitapivat, preparada en el Ejemplo 5.
La Figura 2 muestra el gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC, differential scanning calorimetry) obtenido para el producto mitapivat preparado en el Ejemplo 5.
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X en polvo (XRPD, X-ray powder diffraction) obtenido para la forma sesquihidrato de la sal de hemisulfato de mitapivat, preparada en el Ejemplo 8.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En el contexto de la invención, el término "sal” debe entenderse como un compuesto iónico formado por un catión de al menos uno de los grupos amino de los compuestos de fórmula (la) o (Ib) o del compuesto de fórmula (M), y un contraión (un anión), como por ejemplo anión de un ácido, ya sea inorgánico (como por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, entre otros) u orgánico (como por ejemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato, entre otros). Preferiblemente, la sal del compuesto (M) es un hemisulfato.
En el contexto de la presente invención, los términos “aproximado”, “aproximada” y “aproximadamente” referidos a un valor hacen referencia a cualquier valor que se encuentre comprendido en el intervalo definido por el valor ±5% de dicho valor.
En el contexto de la presente invención, el término “ácido” hace referencia a una sustancia capaz de donar un protón (a una base). Dicha sustancia puede ser inorgánica, como en el caso de los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, bromhídrico y bórico, o orgánica como en el caso de los ácidos fórmico, acético, trifluoroacético, propionico, oxálico, málico, maleico, fumárico, succínico, cítrico, tártrico, mandeloico, metanosulfónico, p-toluensulfónico y benzoico.
En el contexto de la presente invención, el término “base” hace referencia a una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido). Dicha sustancia puede ser inorgánica, como en el caso de las sales de hidróxido de metales alcalinos y las sales de carbonato de metales alcalinos y alcalino-terrosos, o orgánica como en el caso de piridina, imidazole y aminas terciarias de fórmula NRaRbRc en que cada uno de Ra, Rb o Rc es un grupo (CrC6)alquilo.
En el contexto de la presente invención, el término “solvato” cuando se usa en el contexto de un solvato de un compuesto hace referencia a la presencia de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de uno o más disolventes en la estructura cristalina de dicho compuesto. En particular, la forma “sesquihidrato” de un compuesto hace referencia a la presencia de tres moléculas de agua por cada dos moléculas del dicho compuesto en la estructura cristalina del compuesto. Se puede formar un solvato de un compuesto en su forma libre o en una sal del mismo.
Como se define más arriba, un primer aspecto de la invención se relaciona con un procedimiento de preparación de mitapivat (M)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(i) proporcionar un compuesto de fórmula (Ia)
(ii) reaccionar el compuesto proporcionado en (i) con cloruro de quinolin-8-sulfonilo para formar mitapivat, y
(iii) opcionalmente, convertir el mitapivat obtenido en la etapa (ii) en una sal de mitapivat farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, el procedimiento del primer aspecto de la invención se caracteriza por que la etapa (i) comprende:
(a) proporcionar un compuesto de formula (Ib)
(b) convertir el compuesto de fórmula (Ib) de la etapa (a) en un compuesto de fórmula (Ia).
En dicha realización preferida, es aún más preferido que la etapa (a) comprenda:
(c) proporcionar cloruro de 4-nitrobenzoilo,
(d) reaccionar el cloruro de 4-nitrobenzoilo de la etapa (c) con un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo
para formar el producto de fórmula (Ib).
Así mismo, en otra realización preferida, el procedimiento del primer aspecto de la invención se caracteriza por que la etapa (i) comprende:
(c) proporcionar cloruro de 4-nitrobenzoilo,
(d) reaccionar el cloruro de 4-nitrobenzoilo de la etapa (c) con un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo
para formar el producto de fórmula (Ib), y
(b) convertir el compuesto de fórmula (Ib) de la etapa (d) en un compuesto de fórmula (Ia).
La etapa (c) del procedimiento del primer aspecto de la invención se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, es conocido que contactar un ácido carboxílico con cloruro de tionilo permite producir el cloruro de acilo. Otro método conocido incluye contactar el ácido carboxílico con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de W,W-dimetilformamida.
La etapa (c) del procedimiento del primer aspecto de la invención comprende preferiblemente contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo. En dicha etapa (c), la cantidad de cloruro de tionilo es de al menos 1 mol de cloruro de tionilo por mol de ácido 4-nitrobenzoico, preferiblemente de entre 1 a 3 moles cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoiíco y más preferiblemente de alrededor de 2 moles cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico.
Es aún más preferido que la etapa (c) se lleve a cabo en presencia de una cantidad catalíticamente efectiva de W,W-dimetilformamida. En una realización preferida, la etapa (c) del procedimiento del primer aspecto de la invención comprende preferiblemente contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo en presencia de W,W-dimetilformamida en una cantidad de entre 5 y 10 mmol por cada mol de cloruro de tionilo.
Es también preferido que la etapa (c) se lleve cabo a temperatura de reflujo del medio de reacción.
La etapa (c) permite producir cloruro de 4-nitrobenzoilo. Es preferido que dicho producto se aísle por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y del disolvente cuando la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de disolvente.
Así mismo, la etapa (c) del primer aspecto de la invención comprende preferiblemente:
(c-1) contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo, estando la cantidad de cloruro de tionilo de alrededor de 2 moles cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico, en presencia de W,W-dimetilformamida en una cantidad de entre 5 y 10 mmol por cada mol de cloruro de tionilo, y
(c-2) aislar el cloruro de 4-nitrobenzoílo obtenido en la etapa (c-1) por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y de la W,W-dimetilformamida.
La etapa (d) descrita más arriba permite producir el compuesto de fórmula (Ib) por reacción entre cloruro de 4-nitrobenzoilo y un compuesto de fórmula (II). Dicho compuesto de fórmula (II) se puede preparar mediante procedimientos descritos en el estado de la técnica; preferiblemente mediante el procedimiento descrito en WO 2019/104134 A1, párrafo [00172], incorporado por referencia a la presente solicitud.
En una realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente la base es una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo, como por ejemplo la trietilamina.
En una realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (d) se lleva a cabo usando un ratio molar de cloruro de 4-nitrobenzoilo a compuesto de fórmula (II) de entre 1:1 a 1,1:1.
En una realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina, en una cantidad de entre 1 mol de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo y 2,2 moles de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo.
En una realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar aprótico que es preferiblemente tetrahidrofurano. Preferiblemente, la cantidad de disolvente es tal que la concentración del compuesto de fórmula (II) está entre 1 y 3 M.
En una realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, el compuesto de formula (Ib) preparado en (d) se separa del medio de reacción por extracción liquido-liquido.
La etapa (d) del primer aspecto de la invención comprende preferiblemente:
(d-1) contactar el cloruro de 4-nitrobenzoilo obtenido en la etapa (c-2) con un compuesto de fórmula (II) como se define más arriba en presencia de una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina, en una cantidad de entre 1 mol de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo y 2,2 moles de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo, empleando tetrahidrofurano como disolvente, de manera que la concentración del compuesto de fórmula (II) esté entre 1 y 3 M,
(d-2) separar el compuesto de fórmula (Ib) del medio de reacción de la etapa (d-1) por extracción liquido-liquido.
Como será obvio para el experto en la materia, otras metodologías de formación de amidas conocidas en el estado de la técnica, como por ejemplo la reacción del ácido 4-nitrobenzoico con el compuesto de fórmula (II) en presencia de agentes de acoplamiento peptídico permiten proporcionar el compuesto de fórmula (Ib) (etapa (a)). No obstante, es preferido que la etapa (a) comprenda las etapas (c) y (d) descritas más arriba.
Así mismo, es preferido que la etapa (a) del primer aspecto de la invención se lleve a cabo mediante el procedimiento que consiste en:
(c-1) contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo, estando la cantidad de cloruro de tionilo de alrededor de 2 moles cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico en presencia de W,W-dimetilformamida en una cantidad de entre 5 y 10 mmol por cada mol de cloruro de tionilo,
(c-2) aislar el cloruro de 4-nitrobenzoílo obtenido en la etapa (c-1) por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y de la W,W-dimetilformamida;
(d-1) contactar el cloruro de 4-nitrobenzoilo obtenido en la etapa (c-2) con un compuesto de fórmula (II) como se define más arriba en presencia de una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina, en una cantidad de entre 1 mol de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo y 2,2 moles de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo, empleando tetrahidrofurano como disolvente, de manera que la concentración del compuesto de fórmula (II) esté entre 1 y 3 M,
(d-2) separar el compuesto de fórmula (Ib) del medio de reacción de la etapa (d-1) por extracción liquido-liquido.
En otra realización preferida, el procedimiento del primer aspecto de la invención se caracteriza por que la etapa (b) de convertir el compuesto de fórmula (Ib) en el compuesto de fórmula (Ia) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica. De forma alternativa, esta etapa se podría llevar a cabo empleándose un método de reducción del grupo nitro de (Ib) en grupo amino mediante tratamiento con cloruro de estaño. No obstante, es preferido que dicha etapa se lleve a cabo por hidrogenación catalítica.
Cuando la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, es preferido que (b) se lleve a cabo en presencia de un disolvente polar prótico, como por ejemplo metanol o etanol, y que es preferiblemente metanol. La concentración del compuesto de fórmula (Ib) es preferiblemente de entre 0,4 y 0,5 M.
Cuando la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, es preferido que el catalizador utilizado en (b) comprenda paladio y sea preferiblemente paladio sobre carbono. Preferiblemente, se trata de Pd/C a 10% en peso. La cantidad de paladio es preferiblemente de entre 1 y 2 moles de Pd por cada cien moles del compuesto de fórmula (Ib).
Además, cuando la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, es preferido que la presión de hidrogeno sea de entre 1 y 5 bares; preferiblemente de aproximadamente 2 bares.
Cuando la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica empleando Pd/C como catalizador, es preferido que el catalizador se separe del medio de reacción por filtración.
En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b) se aísla del medio de reacción por evaporación del disolvente.
En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b) se purifica por recristalización en acetonitrilo. Dicha etapa de purificación es de carácter opcional. No obstante, esta etapa es preferida, pues permite preparar un intermedio de reacción con menor cantidad de impurezas y proporciona mitapivat (M) con alto grado de pureza con alto rendimiento, tal y como se muestra en los Ejemplos.
Así mismo, la etapa (b) del primer aspecto de la invención comprende preferiblemente:
(b-1) convertir el compuesto de fórmula (Ib) en el compuesto de fórmula (Ia) por hidrogenación catalítica empleándose Pd/C como catalizador y metanol como disolvente de manera que la concentración del compuesto de fórmula (Ib) sea entre 0,4 y 0,5 M, y aplicándose una presión de hidrogeno de aproximadamente 2 bares,
(b-2) aislar el compuesto de fórmula (la) obtenido en la etapa (b-1) por evaporación del disolvente, y
(b-3) opcionalmente, recristalizar el producto obtenido en la etapa (b-2) en acetonitrilo.
Así mismo, es preferido que la etapa (i) del primer aspecto de la invención se lleve a cabo mediante el procedimiento que consiste en:
(c-1) contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo, estando la cantidad de cloruro de tionilo de alrededor de 2 moles cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico, en presencia de W,W-dimetilformamida en una cantidad de entre 5 y 10 mmol por cada mol de cloruro de tionilo,
(c-2) aislar el cloruro de 4-nitrobenzoílo obtenido en la etapa (c-1) por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y de la W,W-dimetilformamida;
(d-1) contactar el cloruro de 4-nitrobenzoilo obtenido en la etapa (c-2) con un compuesto de fórmula (II) como se define más arriba en presencia de una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (Ci-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina, en una cantidad de entre 1 mol de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo y 2,2 moles de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo, empleando tetrahidrofurano como disolvente, de manera que la concentración del compuesto de fórmula (II) esté entre 1 y 3 M,
(d-2) separar el compuesto de fórmula (Ib) del medio de reacción de la etapa (d-1) por extracción liquido-liquido;
(b-1) convertir el compuesto de fórmula (Ib) obtenido en la etapa (d-2) en el compuesto de fórmula (Ia) por hidrogenación catalítica empleándose Pd/C como catalizador y metanol como disolvente de manera que la concentración del compuesto de fórmula (Ib) sea entre 0,4 y 0,5 M, y aplicándose una presión de hidrogeno de aproximadamente 2 bares,
(b-2) aislar el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b-1) por evaporación del disolvente, y
(b-3) opcionalmente, recristalizar el producto obtenido en la etapa (b-2) en acetonitrilo.
En otra realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente la base es una amina terciaria de fórmula NR4R5R6 en que cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la diisopropiletilamina. Dicha base se emplea preferiblemente en una cantidad de entre 1 y 1,5 moles de base por cada mol del compuesto de fórmula (Ia).
En otra realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de una cantidad de cloruro de quinolin-8-sulfonilo en exceso respecto al compuesto de fórmula (Ia). Preferiblemente, la cantidad de cloruro de quinolin-8-sulfonilo es de entre 1 y 1,1 veces la cantidad del compuesto de fórmula (Ia).
En otra realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar aprótico. Es preferido que dicho disolvente sea acetonitrilo. La concentración del compuesto de fórmula (Ia) es preferiblemente de entre 1 y 1,5 M.
En otra realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura de entre 30 °C y 80 °C, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 50 °C.
En otra realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, el mitapivat obtenido en la etapa (ii) se aísla por precipitación, preferiblemente por precipitación en agua.
En otro modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el mitapivat aislado como sólido se encuentra en forma cristalina y presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 6,5 ° 20, 15,6 ° 20, 16,9 ° 20, 19,4 ° 20, 23,3 ° 20, 23,5 ° 20 y 24,4 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. Preferiblemente, comprende picos a 6,5 ° 20, 10,2 ° 20, 13,1 ° 20, 14,0 ° 20 15,6 ° 20, 16,9 ° 20, 19,4 ° 20, 20,6 ° 20, 23,3 ° 20, 23,5 ° 20 y 24,4 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20.
En otro modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el mitapivat aislado como sólido en forma cristalina presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el de la Figura 1.
Los difractogramas de rayos-X se pueden registrar utilizando un sistema de difracción en polvo con un ánodo de cobre que emite radicación CuKa con una longitud de onda de 1,54 Á, en particular, siguiendo el método descrito en los ejemplos.
En otro modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el mitapivat aislado como sólido en forma cristalina presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 207,7 °C ± 2 °C.
En otro modo de realización particular del primer aspecto de la invención, el mitapivat aislado como sólido en forma cristalina presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente como el de la Figura 2. El diagrama de calorimetría diferencial de barrido se puede obtener tal como se describe en los ejemplos. La temperatura de umbral o "T onset” hace referencia a la temperatura resultante de extrapolar la línea base antes del inicio de la transición y la línea base durante la absorción de energía (tangente de la curva). Se puede calcular según se define en la norma DIN ISO 11357-1:2016(E).
En otra realización preferida, el procedimiento del primer aspecto de la invención comprende la etapa (iii) de convertir el mitapivat obtenido en la etapa (ii) en una sal de mitapivat farmacéuticamente aceptable. Dicha sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier sal de mitapivat farmacéuticamente aceptable conocida en el estado de la técnica, como por ejemplo las formas sólidas A, B, C, D, E, F, G, H, I y J de las sales de hemisulfato de mitapivat descritas en WO 2019/104134 A1. Así mismo, la etapa (iii) del procedimiento del primer aspecto de la invención consiste en realizaciones preferidas en los procedimientos de preparación de las formas sólidas A, B, C, D, E, F, G, H, I y J de las sales de hemisulfato de mitapivat descritos en WO 2019/104134 A1. Dichos procedimientos se incorporan por referencia a la presente solicitud.
Así mismo, es una realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención que la etapa (iii) produzca la forma sesquihidrato de la sal de hemisulfato de mitapivat y se lleve a cabo contactando el mitapivat obtenido en la etapa (ii) con una disolución acuosa de ácido sulfúrico en presencia de un disolvente orgánico. Dicho disolvente es preferiblemente acetona. La cantidad preferida de disolvente es preferiblemente tal que la concentración de (M) es de entre 0,1 y 0,3 M.
La disolución acuosa de ácido sulfúrico empleada en la etapa (iii) tiene preferiblemente una concentración de ácido sulfúrico de entre 0,5 y 1,5 M; preferiblemente de 1 M. La cantidad de ácido sulfúrico empleada en la etapa (iii) es de al menos la mitad de la cantidad del compuesto de fórmula (M), preferiblemente de entre 0,5 y 0,6 veces la cantidad del compuesto de fórmula (M).
En otra realización preferida del procedimiento del primer aspecto de la invención, la etapa (iii) produce la forma sesquihidrato de la sal de hemisulfato de mitapivat y el producto se aísla por precipitación.
Así mismo, en una realización preferida, el procedimiento del primer aspecto de la invención comprende:
(c-1) contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo, estando la cantidad de cloruro de tionilo de alrededor de 2 moles cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico, en presencia de W,W-dimetilformamida en una cantidad de entre 5 y 10 mmol por cada mol de cloruro de tionilo,
(c-2) aislar el cloruro de 4-nitrobenzoílo obtenido en la etapa (c-1) por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y de la W,W-dimetilformamida;
(d-1) contactar el cloruro de 4-nitrobenzoilo obtenido en la etapa (c-2) con un compuesto de fórmula (II) como se define más arriba en presencia de una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (CrC6)alquilo como por ejemplo la trietilamina, en una cantidad de entre 1 mol de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo y 2,2 moles de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo, empleando tetrahidrofurano como disolvente, de manera que la concentración del compuesto de fórmula (II) esté entre 1 y 3 M,
(d-2) separar el compuesto de fórmula (Ib) del medio de reacción de la etapa (d-1) por extracción liquido-liquido;
(b-1) convertir el compuesto de fórmula (Ib) obtenido en la etapa (d-2) en el compuesto de fórmula (Ia) por hidrogenación catalítica empleándose Pd/C como catalizador y metanol como disolvente de manera que la concentración del compuesto de fórmula (Ib) sea entre 0,4 y 0,5 M, y aplicándose una presión de hidrogeno de aproximadamente 2 bares,
(b-2) aislar el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b-1) por evaporación del disolvente,
(b-3) opcionalmente, recristalizar el producto obtenido en la etapa (b-2) en acetonitrilo, (ii-1) reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (b-2) o en la etapa (b-3) con cloruro de quinolin-8-sulfonilo para formar mitapivat en presencia de una amina terciaria de fórmula NR4R5R6 en que cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la diisopropiletilamina,
(ii-2) aislar el mitapivat obtenido en la etapa (ii-1) por precipitación, y
(iii-1) opcionalmente, preparar la forma sesquihidrato de la sal de hemisulfato de mitapivat contactando el mitapivat obtenido en la etapa (ii-2) con una disolución acuosa de ácido sulfúrico en presencia de un disolvente orgánico, y
(iii-2) aislar la forma sesquihidrato de la sal de hemisulfato de mitapivat obtenido en la etapa (iii-1) por precipitación.
El procedimiento del primer aspecto de la invención permite preparar el mitapivat con un mayor rendimiento global de síntesis que los procedimientos descritos en el arte. Además, el procedimiento de la invención permite ahorrar algunos pasos de purificación de los intermedios de reacción. En particular, los productos de las etapas (c), (d) y (b) descritos más arriba se pueden emplear en los siguientes pasos sin necesidad de purificación adicional u otra etapa adicional a la aislación del producto. No obstante, los inventores han descubierto que cuando se purifica el compuesto de fórmula (la) por recristalización, el procedimiento del primer aspecto de la invención permite producir mitapivat con mayor grado de pureza, medida por UPLC.
El siguiente esquema sintético describe una realización preferida del primer aspecto de la invención:
Tal y como se describe en los Ejemplos, dicho procedimiento permite preparar mitapivat con un rendimiento global de entre 89,0% y 95,4%, ahorrándose etapas de purificación de los intermedios de síntesis.
Como descrito más arriba, un segundo aspecto de la invención hace referencia al compuesto de fórmula (Ia) como se define en el primer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo.
Así mismo, un tercer aspecto de la invención hace referencia al compuesto de fórmula (Ib) como se define en el primer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) del segundo y tercer aspecto de la invención son particularmente útiles en un procedimiento de preparación de mitapivat. Así mismo, un cuarto aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (Ia) según el segundo aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de mitapivat.
Un quinto aspecto de la invención hace referencia al uso del compuesto de fórmula (Ib) según el tercer aspecto de la invención o una sal o solvato del mismo en la preparación de mitapivat.
Cuando se usan sales de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), dicho uso según el cuarto o quinto aspecto de la invención comprende preferiblemente la etapa de preparar el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en su forma libre.
Los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) también forman parte de la invención. Así mismo, un sexto aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (Ib) según el tercer aspecto de la invención y que comprende:
(c) proporcionar cloruro de 4-nitrobenzoilo,
(d) reaccionar el cloruro de 4-nitrobenzoilo de la etapa (c) con un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo
para formar el producto de fórmula (Ib).
Las etapas (c) y (d) del sexto aspecto de la invención se definen preferiblemente de la misma manera que las etapas (c) y (d) del procedimiento del primer aspecto de la invención.
Así mismo, la etapa (c) del procedimiento del sexto aspecto de la invención se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, es conocido que contactar un ácido carboxílico con cloruro de tionilo permite producir el cloruro de acilo. Otro método conocido incluye contactar el ácido carboxílico con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de W,W-dimetilformamida.
La etapa (c) del procedimiento del sexto aspecto de la invención comprende preferiblemente contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo. En dicha etapa (c), la cantidad de cloruro de tionilo es de al menos 1 mol de cloruro de tionilo por mol de ácido 4-nitrobenzoico, preferiblemente de entre 1 a 3 moles de cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico y más preferiblemente de alrededor de 2 moles de cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico.
Es aún más preferido que la etapa (c) se lleve a cabo en presencia de una cantidad catalíticamente efectiva de W,W-dimetilformamida. En una realización preferida, la etapa (c) del procedimiento del sexto aspecto de la invención comprende preferiblemente contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo en presencia de W,W-dimetilformamida en una cantidad de entre 5 y 10 mmol por cada mol de cloruro de tionilo
Es también preferido que la etapa (c) se lleve cabo a temperatura de reflujo del medio de reacción.
La etapa (c) permite producir cloruro de 4-nitrobenzoilo. Es preferido que dicho producto se aísle por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y del disolvente cuando (c) se lleva a cabo en presencia de disolvente.
La etapa (c) del sexto aspecto de la invención comprende preferiblemente:
(c-1) contactar ácido 4-nitrobenzoíco con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo, estando la cantidad de cloruro de tionilo de alrededor de 2 moles cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico, en presencia de W,W-dimetilformamida en una cantidad de entre 5 y 10 mmol por cada mol de cloruro de tionilo, y
(c-2) aislar el cloruro de 4-nitrobenzoílo obtenido en la etapa (c-1) por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y de la W,W-dimetilformamida.
La etapa (d) descrita más arriba permite producir el compuesto de fórmula (Ib) por reacción entre cloruro de 4-nitrobenzoilo y un compuesto de fórmula (II). Dicho compuesto de fórmula (II) se puede preparar mediante procedimientos descritos en el estado de la técnica; preferiblemente mediante el procedimiento descrito en WO 2019/104134 A1, párrafo [00172], incorporado por referencia a la presente solicitud.
En una realización preferida del procedimiento del sexto aspecto de la invención, la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente la base es una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina.
En una realización preferida del procedimiento del sexto aspecto de la invención, la etapa (d) se lleva a cabo usando un ratio molar de cloruro de 4-nitrobenzoilo a compuesto de fórmula (II) de entre 1:1 a 1,1:1.
En una realización preferida del procedimiento del sexto aspecto de la invención, la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (CrC6)alquilo como por ejemplo la trietilamina, en una cantidad de entre 1 mol de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo y 2,2 moles de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo.
En una realización preferida del procedimiento del sexto aspecto de la invención, la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar aprótico que es preferiblemente tetrahidrofurano. Preferiblemente, la cantidad de disolvente es tal que la concentración del compuesto de fórmula (II) está entre 1 y 3 M.
En una realización preferida del procedimiento del sexto aspecto de la invención, el compuesto de formula (Ib) preparado en (d) se separa del medio de reacción por extracción liquido-liquido.
La etapa (d) del sexto aspecto de la invención comprende preferiblemente:
(d-1) contactar el cloruro de 4-nitrobenzoilo obtenido en la etapa (c-2) con un compuesto de fórmula (II) como se define más arriba en presencia de una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina, en una cantidad de entre 1 mol de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo y 2,2 moles de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo, empleando tetrahidrofurano como disolvente, de manera que la concentración del compuesto de fórmula (II) esté entre 1 y 3 M,
(d-2) separar el compuesto de fórmula (Ib) del medio de reacción de la etapa (d-1) por extracción liquido-liquido.
Así mismo, el procedimiento del sexto aspecto de la invención consiste preferiblemente en: (c-1) contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo, estando la cantidad de cloruro de tionilo de alrededor de 2 moles cloruro de tionilo por cada mol de ácido 4-nitrobenzoico, en presencia de W,W-dimetilformamida en una cantidad de entre 5 y 10 mmol por cada mol de cloruro de tionilo,
(c-2) aislar el cloruro de 4-nitrobenzoílo obtenido en la etapa (c-1) por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y de la W,W-dimetilformamida;
(d-1) contactar el cloruro de 4-nitrobenzoilo obtenido en la etapa (c-2) con un compuesto de fórmula (II) como se define más arriba en presencia de una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina, en una cantidad de entre 1 mol de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo y 2,2 moles de base por cada mol de cloruro de 4-nitrobenzoilo, empleando tetrahidrofurano como disolvente, de manera que la concentración del compuesto de fórmula (II) esté entre 1 y 3 M,
(d-2) separar el compuesto de fórmula (Ib) del medio de reacción de la etapa (d-1) por extracción liquido-liquido.
Un séptimo aspecto de la invención hace referencia a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (Ia) según el segundo aspecto que comprende:
(a) proporcionar un compuesto de formula (Ib) como se define en el tercer aspecto,
(b) convertir el compuesto de fórmula (Ib) proporcionado en la etapa (a) en un compuesto de fórmula (Ia).
Las etapas (a) y (b) del séptimo aspecto de la invención se definen preferiblemente de la misma manera que las etapas (a) y (b) del procedimiento del primer aspecto de la invención.
En una realización preferida del séptimo aspecto de la invención, la etapa (a) se lleva cabo mediante el procedimiento como se define en cualquier realización particular o preferida del sexto aspecto de la invención más arriba.
En una realización preferida, el procedimiento del séptimo aspecto de la invención se caracteriza por que la etapa (b) de convertir el compuesto de fórmula (Ib) en el compuesto de fórmula (Ia) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica.
Cuando la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, es preferido que la etapa (b) se lleve a cabo en presencia de un disolvente polar prótico, como por ejemplo metanol o etanol, y que es preferiblemente metanol. La concentración del compuesto de fórmula (Ib) en dicha etapa de hidrogenación catalítica es preferiblemente de entre 0,4 y 0,5 M.
Cuando la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, es preferido que el catalizador utilizado en (b) comprende paladio y sea preferiblemente paladio sobre carbono. Preferiblemente, se trata de Pd/C a 10% en peso. La cantidad de paladio es preferiblemente de entre 1 y 2 moles de Pd por cada cien moles del compuesto de fórmula (Ib).
Además, cuando la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, es preferido que la presión de hidrogeno sea de entre 1 y 5 bares; preferiblemente de aproximadamente 2 bares.
Cuando la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica empleando Pd/C como catalizador, es preferido que el catalizador se separe del medio de reacción por filtración.
En otra realización preferida del séptimo aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b) se aísla del medio de reacción por evaporación del disolvente.
En otra realización preferida del séptimo aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b) se purifica por recristalización en acetonitrilo. Dicha etapa de purificación es de carácter opcional.
Así mismo, el procedimiento del séptimo aspecto de la invención comprende, preferiblemente: (a) proporcionar un compuesto de formula (Ib) mediante el procedimiento como se define en cualquier realización particular o preferida del sexto aspecto de la invención definida más arriba, en particular mediante el procedimiento que comprende las etapas (c-1) a (d-2) definidas más arriba,
(b-1) convertir el compuesto de fórmula (Ib) proporcionado en la etapa (a) en el compuesto de fórmula (Ia) por hidrogenación catalítica empleándose Pd/C como catalizador y metanol como disolvente de manera que la concentración del compuesto de fórmula (Ib) sea entre 0,4 y 0,5 M, y aplicándose una presión de hidrogeno de aproximadamente 2 bares,
(b-2) aislar el compuesto de fórmula (la) obtenido en la etapa (b-1) por evaporación del disolvente, y
(b-3) opcionalmente, recristalizar el producto obtenido en la etapa (b-2) en acetonitrilo.
Como definido más arriba, el procedimiento del primer aspecto de la invención permite preparar una nueva forma sólida de mitapivat. Así mismo, el octavo aspecto de la invención hace referencia a un compuesto de formula (M), que es mitapivat en su forma libre
caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a uno o más de a 6,5 ° 20, 15,6 ° 20, 16,9 ° 20, 19,4 ° 20, 23,3 ° 20, 23,5 ° 20 y 24,4 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20.
En una realización preferida del octavo aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (M) se caracteriza porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 6,5 ° 20, 10,2° 20, 13,1 ° 20, 14,0° 2015,6 ° 20, 16,9 ° 20, 19,4 ° 20, 20,6 ° 20, 23,3 ° 20, 23,5 ° 20 y 24,4 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20.
En una realización preferida del octavo aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (M) se caracteriza porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el de la Figura 1.
En otra realización preferida del octavo aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (M) se caracteriza porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 207,7 °C ± 2 °C.
En otra realización preferida del octavo aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (M) se caracteriza porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente como el de la Figura 2.
Con el fin de facilitar la comprensión de las ideas precedentes, se describen a continuación algunos ejemplos de los procedimientos experimentales y ejemplos de realización de la presente invención. Dichos ejemplos son de caracteres meramente ilustrativos y no limitantes.
EJEMPLOS
Materiales y métodos
Cromatografía
En aquellos casos en los que la pureza de los productos obtenidos se ha analizado mediante cromatografía de gases (CG) se siguieron las condiciones experimentales siguientes:
- Columna no-polar CP Sil 5CB (columna tubular abierta de sílice fundida con medidas de 10 m x 0,53 mm)
- temperatura inyector: 220 °C
- temperatura detector: 260 °C
- temperatura columna: gradiente de 10 °C/min de 50 a 250 °C, mantenimiento de 10 min a 250 °C
- sensibilidad: 10-10
- atenuación: 4
- gas portador: N2
- inyector: split (inyección con división de muestra)
En aquellos casos en los que la pureza de los productos obtenidos se ha analizado mediante Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución (UHPLC) se ha utilizado un aparato de la marca Waters, provisto de detector de longitud de onda variable y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una columna BEH C18 (1,7 jm , 2,1x100 mm) y las fases móviles A (acetato de amonio 25 mM pH 5,0), B (acetonitrilo) y C (agua) con las condiciones de análisis siguientes:
- Caudal: (mL/min): 0,5
- Ta columna (°C): 40
- Longitud de onda (nm): 210
- Vol. iny. (|jL): 1
- Diluyente: metanol/agua (50:50)
- Purga: Lavar con agua/acetonitrilo (30/70)
- Gradiente:
Resonancia Magnética Nuclear
El análisis por resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) y de 13C-RMN se realizó en un espectrómetro Brucker Avance III de 400 MHz. Los desplazamientos químicos han sido referenciados a la señal de DMSO-d6 (2,49 ppm para protón y 39,5 ppm para carbono).
Cristalografía de rayos X (XRPD)
El análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro de polvo de rayos X modelo BRUKER D2 PHASER equipado con un ánodo de Cobre. La radiación utilizada es la CuKa con una longitud de onda de 1,54060 Á. Se han usado los siguientes parámetros de escaneado: 3-50 grados 20, escaneo continuo, ratio: 5,6 grados/minuto.
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con software STARe 5 SW15, usándose los siguientes parámetros: rango de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 10 °C/min y flujo de N2de 60 ml/min. La medida se hace con una cápsula cerrada perforada.
Análisis de Karl-Fischer
El contenido de agua se determina con 0,1 g de muestra usando Hydranal Methanol seco como disolvente e Hydranal composite como agente valorador, según Ph. Eur 2.5.12 / USP <921> Método I.
Ejemplo 1. Síntesis del cloruro de ácido 4-nitrobenzoico
150 g (0,898 mol) de ácido 4-nitrobenzoico fueron mezclados con 130,2 mL (213,6 g, 1,795 mol) de cloruro de tionilo y 1 mL de DMF. La suspensión obtenida se calentó hasta la temperatura de reflujo y se mantuvo bajo agitación durante 16 horas. Finalizado el mantenimiento se eliminó el exceso de cloruro de tionilo mediante destilación con vacío a la temperatura de entre 70 y 75 °C. El sólido obtenido (165,0 g) puede ser utilizado en la reacción siguiente sin más tratamiento.
Ejemplo 2. Síntesis de [4-(cidopropNmetN)piperazm-1-N]-(4-mtrofeml)metanona
83,89 g (0,598 mol) de 1-(ciclopropilmetil)-piperazina se mezclaron con 300 mL de THF y 166,8 mL (121,06 g, 1,2 mol) de trietilamina a la temperatura de entre 0 y 5 °C. Sobre la mezcla obtenida se adicionó lentamente una solución previamente obtenida a partir de 111 g (0,598 mol) del cloruro de ácido 4-nitrobenzoico obtenido siguiendo el método descrito en el ejemplo 1 y 200 mL de THF manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla obtenida se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 0 y 5 °C durante 1 hora y posteriormente a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 3 horas.
Finalizado el mantenimiento, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura de entre 0 y 5 °C y se adicionaron lentamente 200 mL de agua manteniendo dicha temperatura. La mezcla resultante se mantuvo durante aproximadamente 30 minutos a la temperatura de entre 10 y 20 °C. Se adicionaron 350 mL de acetato de isopropilo sobre la mezcla resultante y se separaron las dos fases obtenidas. Se adicionaron 100 mL de acetato de isopropilo sobre la fase acuosa así obtenida y se separaron de nuevo las dos fases obtenidas. Las dos fases orgánicas se combinaron, se adicionaron 150 mL de agua y se separaron las dos fases así obtenidas. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica mediante destilación con vacío a la temperatura de entre 45 y 50 °C. El sólido obtenido (174,5 g) puede ser utilizado en la reacción siguiente sin más tratamiento.1
1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 5(ppm): 8,30-8,26 (2H, dt), 7,67-7,64 (2H, dt), 3,65 (2H, s), 3,27 (2H, s), 2,50 (2H, s), 2,39 (2H, s), 2,20 (2H, d), 0,85-0,78 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,08 0,04 (2H, m).
13C-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 5(ppm): 166,9, 147,7, 142,3, 128,2, 123,7, 62,5, 8,1, 3,7.
Ejemplo 3. Síntesis de [4-(ddopropMmetM)piperazm-1-M]-(4-ammofeml)metanona
69.0 g (0,239 mol) de [4-(cidopropilmetil)piperazin-1-il]-(4-nitrofenil)metanona y 4,0 g de Pd/C 10% en peso fueron mezclados en un matraz de hidrogenación con 550 mL de metanol a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se realizaron dos secuencias sucesivas de inertización con N2y vacío y finalmente se ajustó la presión interna del matraz a aproximadamente 2 bares mediante atmosfera de H2. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación en las condiciones citadas durante 5 horas.
Finalizado el mantenimiento, la mezcla de reacción se despresurizó, inertizó con N2y se filtró a través de un filtro con tierras diatomeas que se lavó posteriormente con 25 mL de metanol. Se eliminó el disolvente mediante destilación bajo vacío a la temperatura de entre 40 y 45 °C para obtener un sólido (63,0 g) de color anaranjado y una pureza mediante CG del 98,4%, que puede ser utilizado en la reacción siguiente sin más tratamiento.
1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 5(ppm): 7,12-7,08 (2H, dt), 6,56-6,52 (2H, dt), 5,48 (2H, s), 3,48 (4H, t), 2,42 (4H, t), 2,19 (2H, d), 0,86-0,78 (1H, m), 0,47-0,43 (2H, m), 0,08-0,05 (2H, m).
13C-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 5(ppm): 169,8, 150,4, 129,1, 121,9, 112,6, 62,7, 57,8, 8,1, 3,7.
Ejemplo 4. Purificación de (4-(cidopropilmetil)piperazin-1-il)-(4-aminofenil)metanona
46.0 g (0,239 mol) de (4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)-(4-aminofenil)metanona obtenido mediante el método descrito en el ejemplo 3 se disolvieron en 92 mL de acetonitrilo a la temperatura de aproximadamente 70 °C. Se mantuvo la solución bajo agitación a dicha temperatura durante 30 minutos y se enfrió posteriormente en 3 horas hasta una temperatura de entre 0 y 5 °C. Se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura por un tiempo de al menos 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 30 mL cada una de acetonitrilo enfriado previamente a la temperatura de aproximadamente 5 °C. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de aproximadamente 45 °C para obtener 40,3 g de un sólido correspondiente a (4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)-(4-aminofenil)metanona (rendimiento del ejemplo de 87,6% y pureza mediante CG del 99,4%).
Ejemplo 5. Síntesis de N-(4-(4-(cidopropMmetM)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (mitapivat)
9,62 g (0,042 mol) de cloruro de quinolin-8-sulfonilo se mezclaron con 20 mL de acetonitrilo. La suspensión obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 65 °C y se adicionó lentamente una solución preparada previamente de 10,24 g (0,039 mol) de (4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)-(4-aminofenil)metanona, obtenido mediante el método descrito en el ejemplo 3, en 30 mL de acetonitrilo a la temperatura de aproximadamente 50 °C. Seguidamente se adicionaron también lentamente 8 mL (0,046 mol) de diisopropiletilamina y la solución así obtenida se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 65 °C durante 5 horas.
Finalizado el mantenimiento, se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción mediante destilación con vacío a la temperatura de aproximadamente 45 °C y se adicionaron 120 mL de agua manteniendo la temperatura entre 45 y 50 °C. Se eliminaron aproximadamente 20 mL de disolvente mediante destilación con vacío a la temperatura de aproximadamente 75 °C y la mezcla de reacción resultante se enfrió aproximadamente en un tiempo de 3 horas a la temperatura de entre 10 y 15 °C. Se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura por un tiempo de al menos 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 15 mL cada una de agua. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de aproximadamente 55 °C para obtener 16,53 g de un sólido correspondiente a N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (rendimiento del ejemplo de 93,2 % y pureza de UHPLC de 98,83 %).
El rendimiento global del procedimiento teniendo presentes los resultados de los ejemplo 1, 2, 3 y 5 sería del 95,4 % (385,88 g teóricos de N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida a partir de 150 g de ácido 4-nitrobenzoico).
La forma cristalina del sólido obtenido mediante el ejemplo 5 ha sido identificada mediante su correspondiente patrón de difracción de rayos X (XRPD) y su correspondiente espectro de calorimetría diferencia de barrido (DSC). Las señales más significativas del difractograma de rayos X de polvo se observan a 6,5 ° 20, 10,2 ° 20, 13,1 ° 20, 14,0 ° 20 15,6 ° 20, 16,9 ° 20, 19,4 ° 20, 20,6 ° 20, 23,3 ° 20, 23,5 ° 20 y 24,4 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20, tal como se muestra en la Figura 1. El espectro de calorimetría diferencia de barrido (DSC) se muestra en la Figura 2. En particular el sólido obtenido mediante el ejemplo divulgado exhibe un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 207,7 °C.
Ejemplo 6. Síntesis de N-(4-(4-(ddopropNmetN)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (mitapivat)
9,62 g (0,042 mol) de cloruro de quinolin-8-sulfonilo se mezclaron con 20 mL de acetonitrilo. La suspensión obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 65 °C y se adicionó lentamente una solución preparada previamente de 10,24 g (0,039 mol) de (4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)-(4-aminofenil)metanona, obtenido mediante el método descrito en el ejemplo 3, en 30 mL de acetonitrilo a la temperatura de aproximadamente 50 °C. La solución así obtenida se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 65 °C durante 6 horas.
Finalizado el mantenimiento, se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción mediante destilación con vacío a la temperatura de aproximadamente 45 °C y se adicionaron 120 mL de agua manteniendo la temperatura entre 45 y 50 °C. Se eliminaron aproximadamente 20 mL de disolvente mediante destilación con vacío a la temperatura de aproximadamente 75 °C y la mezcla de reacción resultante se enfrió a la temperatura de entre 30 y 35 °C. Sobre la solución resultante se adicionaron 4,3 mL de una solución acuosa al 25% de amoniaco manteniendo la temperatura de entre 30 y 35 °C Posteriormente se adicionaron 30 mL de metanol y se destilaron aproximadamente 40 mL de disolvente a la temperatura de aproximadamente 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió en un tiempo de 3 horas a la temperatura de entre 5 y 10 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura por un tiempo de al menos 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 15 mL cada una de agua. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de aproximadamente 55 °C para obtener 16,42 g de un sólido correspondiente a N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (rendimiento del ejemplo de 92,7 % y pureza de UHPLC de 98,86 %).
El rendimiento global del procedimiento teniendo presentes los resultados de los ejemplo 1, 2, 3 y 6 sería del 94,8 % (383,32 g teóricos de N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida a partir de 150 g de ácido 4-nitrobenzoico).
La forma cristalina del sólido obtenido mediante el ejemplo divulgado ha sido identificada mediante su correspondiente patrón de difracción de rayos X (XRPD) y su correspondiente espectro de calorimetría diferencia de barrido (DSC). El difractograma de rayos X de polvo se corresponde esencialmente con el mostrado en la Figura 1 para N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida obtenido mediante el ejemplo 5. El espectro de calorimetría diferencia de barrido (DSC) se corresponde esencialmente con el mostrado en la Figura 2 para N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida obtenido mediante el ejemplo 5.
Así mismo, los Ejemplos 5 y 6 muestran que cuando el mitapivat se prepara mediante el procedimiento del sexto aspecto de la invención, el mitapivat se obtiene de forma ventajosa con un rendimiento global alto y con un alto grado de pureza. El procedimiento de la invención mejora en este sentido los procedimientos descritos en el estado de la técnica para la preparación de mitapivat, sobre todo en lo relativo al rendimiento global de síntesis.
Ejemplo 7. Síntesis de N-(4-(4-(cidopropMmetM)piperazm-1-carboml)feml)qumolm-8-sulfonamida (mitapivat)
9,62 g (0,042 mol) de cloruro de quinolin-8-sulfonilo se mezclaron con 20 mL de acetonitrilo. La suspensión obtenida se calentó a la temperatura de aproximadamente 65 °C y se adicionó lentamente una solución preparada previamente de 10,06 g (0,039 mmol) de (4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il)-(4-aminofenil)metanona, obtenido mediante el método descrito en el ejemplo 4, en 30 mL de acetonitrilo a la temperatura de aproximadamente 50 °C. La solución así obtenida se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 65 °C durante 6 horas.
Finalizado el mantenimiento, se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción mediante destilación con vacío a la temperatura de aproximadamente 45 °C y se adicionaron 120 mL de agua manteniendo la temperatura entre 45 y 50 °C. Se eliminaron aproximadamente 20 mL de disolvente mediante destilación con vacío a la temperatura de aproximadamente 75 °C y la mezcla de reacción resultante se enfrió a la temperatura de entre 30 y 35 °C. Sobre la solución resultante se adicionaron 4,3 mL de una solución acuosa al 25% de amoniaco manteniendo la temperatura de entre 30 y 35 °C. Posteriormente se adicionaron 30 mL de metanol y se destilaron aproximadamente 40 mL de disolvente a la temperatura de aproximadamente 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió en un tiempo de 3 horas a la temperatura de entre 5 y 10 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura por un tiempo de al menos 2 horas. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 15 mL cada una de agua. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de aproximadamente 55 °C para obtener 17,29 g de un sólido correspondiente a N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (rendimiento del ejemplo de 99,3 % y pureza de UHPLC de 99,86 %).
El rendimiento global del procedimiento teniendo presentes los resultados de los ejemplo 1, 2, 3, 4 y 7 sería del 89,0 % (359,95 g teóricos de N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida a partir de 150 g de ácido 4-nitrobenzoico).
La forma cristalina del sólido obtenido mediante el ejemplo divulgado ha sido identificada mediante su correspondiente patrón de difracción de rayos X (XRPD) y su correspondiente espectro de calorimetría diferencia de barrido (DSC). El difractograma de rayos X de polvo se corresponde esencialmente con el mostrado en la Figura 1 para N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida obtenido mediante el ejemplo 5. El espectro de calorimetría diferencia de barrido (DSC) se corresponde esencialmente con el mostrado en la Figura 2 para N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida obtenido mediante el ejemplo 5.
Así mismo, cuando el procedimiento del quinto aspecto de la invención comprende la etapa de purificación del compuesto de fórmula (Ia), como es el caso en el Ejemplo 4, el mitapivat se obtiene de forma ventajosa con un rendimiento global alto (89,0%) y con un alto grado de pureza (99,86%). El procedimiento de la invención mejora en este sentido los procedimientos descritos en el estado de la técnica para la preparación de mitapivat.
Ejemplo 8. Síntesis de la sal hemisulfato de N-(4-(4-(cidopropMmetM)piperazm-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida
10,0 g (0,022 mol) de N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida, obtenido mediante el método descrito en el ejemplo 5, se mezclaron con 120 mL de acetona. La suspensión obtenida se calentó a la temperatura de entre 50 y 55 °C y se adicionaron lentamente 11,4 mL (0.012 mol) de una solución acuosa 1 M de ácido sulfúrico. La solución así obtenida se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos a la temperatura indicada observándose la formación de un sólido precipitado. La mezcla resultante se enfrió lentamente a la temperatura de entre 10 y 15 °C y se mantuvo al menos durante 1 hora bajo agitación a dicha temperatura. Se filtró el sólido resultante y se lavó sucesivamente con tres fracciones de 5 mL cada una de una mezcla 4:1 de acetona/agua y una fracción de 10 mL de agua. Finalmente se secó en una estufa de vacío a la temperatura de aproximadamente 35 °C para obtener 11,0 g de un sólido correspondiente a la forma sesquihidrato de la sal hemisulfato de N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida (rendimiento de 94,1 %, pureza de UHPLC de 99,16 % y contenido de agua del 5,2%). La forma cristalina obtenida mediante el ejemplo divulgado ha sido identificada mediante su correspondiente patrón de difracción de rayos X (XRPD) y corresponde a la forma cristalina denominada Forma A, tal como se describió en la solicitud de patente internacional con número de publicación WO 2019/104134 A. Las señales más significativas se observan a 9,7 ° 20, 15,6 ° 20, 17,0 ° 20, 19,8 ° 20, 21,1 ° 20 y 22,4 ° 20 todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20. El difractograma de rayos X de polvo de la sal hemisulfato de N-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-carbonil)fenil)quinolin-8-sulfonamida se muestra en la Figura 3.

Claims (40)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento de preparación de mitapivat (M)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (i) proporcionar un compuesto de fórmula (Ia)
    (ii) reaccionar el compuesto proporcionado en (i) con cloruro de quinolin-8-sulfonilo para formar mitapivat, y (iii) opcionalmente, convertir el mitapivat obtenido en la etapa (ii) en una sal de mitapivat farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por que la etapa (i) comprende: (a) proporcionar un compuesto de formula (Ib)
    (b) convertir el compuesto de fórmula (Ib) proporcionado en la etapa (a) en un compuesto de fórmula (la).3
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 2 caracterizado por que la etapa (a) comprende: (c) proporcionar cloruro de 4-nitrobenzoilo, (d) reaccionar el cloruro de 4-nitrobenzoilo de la etapa (c) con un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo
    para formar el producto de fórmula (Ib).
  4. 4. Procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado por que la etapa (c) comprende contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo.
  5. 5. Procedimiento según la reivindicación 4 caracterizado por que el cloruro de 4-nitrobenzoilo obtenido en la etapa (c) se aísla por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y del disolvente cuando dicha etapa (c) se lleva a cabo en presencia de disolvente.
  6. 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 caracterizado por que la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente la base es una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina.
  7. 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado por que la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar aprótico que es preferiblemente tetrahidrofurano.
  8. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 caracterizado por que el compuesto de formula (Ib) obtenido en la etapa (d) se separa del medio de reacción por extracción liquido-liquido.
  9. 9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8 por que la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica.
  10. 10. Procedimiento según la reivindicación 9 caracterizado por que la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar prótico, que es preferiblemente metanol.
  11. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 caracterizado por que el catalizador utilizado en la etapa (b) comprende paladio y es, preferiblemente, paladio sobre carbono.
  12. 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11 caracterizado por que el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b) se aísla del medio de reacción por evaporación del disolvente.
  13. 13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 caracterizado por que el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b) se purifica por recristalización en acetonitrilo.
  14. 14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizado por que la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente la base es una amina terciaria de fórmula NR4R5R6 en que cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la diisopropiletilamina.
  15. 15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 caracterizado por que el mitapivat producido en la etapa (ii) se aísla por precipitación.
  16. 16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 caracterizado por que la etapa (iii) produce la forma sesquihidrato de la sal de hemisulfato de mitapivat y se lleva a cabo contactando el mitapivat producido en la etapa (ii) con una disolución acuosa de ácido sulfúrico en presencia de un disolvente orgánico.
  17. 17. Procedimiento según la reivindicación 16 caracterizado por que el disolvente orgánico es acetona.
  18. 18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17 caracterizado por que la forma sesquihidrato de la sal de hemisulfato de mitapivat se aísla por precipitación, preferiblemente por precipitación en agua.
  19. 19. Un compuesto de fórmula (Ia) como se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo.
  20. 20. Un compuesto de fórmula (Ib) como se define en la reivindicación 2 o una sal o solvato del mismo.
  21. 21. Uso del compuesto de fórmula (Ia) como se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo para la preparación de mitapivat.
  22. 22. Uso del compuesto de fórmula (Ib) tal como se define en la reivindicación 2 o una sal o solvato del mismo para la preparación de mitapivat.
  23. 23. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (Ib) tal como se define en la reivindicación 2 que comprende: (c) proporcionar cloruro de 4-nitrobenzoilo, (d) reaccionar el cloruro de 4-nitrobenzoilo de la etapa (c) con un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo
    para formar el producto de fórmula (Ib).
  24. 24. Procedimiento según la reivindicación 23 caracterizado por que la etapa (c) comprende contactar ácido 4-nitrobenzoico con cloruro de tionilo.
  25. 25. Procedimiento según cualquiera de la reivindicación 24 caracterizado por que el cloruro de 4-nitrobenzoilo obtenido se aísla por evaporación del cloruro de tionilo no reaccionado y del disolvente cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de disolvente.
  26. 26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 caracterizado por que la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente la base es una amina terciaria de fórmula NR1R2R3 en que cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente un grupo (C1-C6)alquilo como por ejemplo la trietilamina.
  27. 27. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26 caracterizado por que la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar aprótico que es preferiblemente tetrahidrofurano.
  28. 28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27 caracterizado por que el compuesto de formula (Ib) se separa del medio de reacción por extracción liquido-liquido.
  29. 29. Un procedimiento de preparación de un producto de fórmula (Ia) tal como se define en la reivindicación 1 que comprende: (a) proporcionar un compuesto de formula (Ib) tal como se define en la reivindicación 2, (b) convertir el compuesto de fórmula (Ib) en un compuesto de fórmula (Ia).
  30. 30. Procedimiento según la reivindicación 29 caracterizado por que la etapa (a) se lleva a cabo siguiendo el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28.
  31. 31. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 30 caracterizado por que la etapa (b) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica.
  32. 32. Procedimiento según la reivindicación 31 caracterizado por que la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de un disolvente polar prótico, que es preferiblemente metanol.
  33. 33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 32 caracterizado por que el catalizador utilizado en la etapa (b) comprende paladio y es preferiblemente paladio sobre carbono.
  34. 34. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33 caracterizado por que el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b) se aísla del medio de reacción por evaporación del disolvente.
  35. 35. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 34 caracterizado por que el compuesto de fórmula (Ia) obtenido en la etapa (b) se purifica por recristalización en acetonitrilo.
  36. 36. Compuesto de formula (M), que es mitapivat en su forma libre
    caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 6,5 ° 20, 15,6 ° 20, 16,9 ° 20, 19,4 ° 20, 23,3 ° 20, 23,5 ° 20 y 24,4 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20.
  37. 37. Compuesto según la reivindicación 36 caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa que comprende picos a 6,5 ° 20, 10,2° 20, 13,1 ° 20, 14,0 ° 20 15,6 ° 20, 16,9 ° 20, 19,4 ° 20, 20,6 ° 20, 23,3 ° 20, 23,5 ° 20 y 24,4 ° 20, todos ellos con un margen de error de ± 0,2 ° 20.
  38. 38. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 36 a 37 caracterizado porque presenta un difractograma de rayos X en polvo medido con radiación CuKa esencialmente como el de la Figura 1.
  39. 39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende un pico endotérmico que presenta una temperatura de umbral de aproximadamente 207,7 °C ± 2 °C.
  40. 40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39 caracterizado porque presenta un diagrama de calorimetría diferencial de barrido (DSC) esencialmente como el de la Figura 2.
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