ES2978192T3 - Inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP) y métodos de uso de estos - Google Patents

Inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP) y métodos de uso de estos Download PDF

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Abstract

Se describen compuestos a base de hidantoína útiles como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz (MMP), en particular la elastasa de macrófagos (MMP-12). También se describen composiciones relacionadas y métodos de uso de los compuestos para inhibir la MMP-12 y tratar enfermedades mediadas por la MMP-12, como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, esclerosis sistémica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), artritis, cáncer, enfermedad cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal crónica (ERC), síndrome de Alport y nefritis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP) y métodos de uso de estos
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas de matriz (MMP, por sus siglas en inglés) son una superfamilia de enzimas proteinasas que son importantes para la degradación de la mayoría de las proteínas de la matriz extracelular durante la organogénesis, el crecimiento y el recambio tisular normal. También se cree que las MMP son importantes en la descomposición incontrolada del tejido conjuntivo, que se relaciona con algunos procesos patológicos como la artritis reumatoide, la osteoartritis, la ulceración gástrica, el asma, el enfisema y la metástasis tumoral. Por lo tanto, la inhibición de una o más MMP puede resultar beneficiosa en estas enfermedades.
La elastasa de macrófagos humanos (MMP-12) es una MMP particular. La MMP-12 exhibe todas las características de otras MMP, pero se produce preferentemente a partir de macrófagos que se infiltran en los tejidos donde se produce una lesión o remodelación y degrada la matriz extracelular. Por ejemplo, se han observado concentraciones elevadas de MMP-12 durante la aparición del enfisema. Adicionalmente, un modelo de ratón desactivado para MMP-12 no mostró desarrollo de enfisema después de haber estado expuesto durante un período prolongado al humo de cigarrillos (Hautamkai et al.Science,1997, 277: 2002 2004). Estos datos sugieren que la MMP-12 desempeña una función en la progresión de la enfermedad del enfisema. La participación de las MMP-12 en el desarrollo de asma crónica también se ha sugerido basándose en estudios en un modelo de asma deficiente en MMP-12 (Warner et al.Am J Pathol.2004; 165(6): 1921 1930). En el modelo de lesión pulmonar aguda inducida por Fas, los ratones con deficiencia de MMP-12 están protegidos del desarrollo de fibrosis pulmonar (Matute-Bello et al.,Am J Respir Cell Mol Biol.2007; 37(2): 210 221). En un modelo de fibrosis pulmonar y hepática inducida por infección por Schistosoma mansoni, MMP-12 tiene actividades profibróticas en el pulmón y el hígado (Madala et al.J Immunol2010;184:3955-3963). La MMP-12 también puede contribuir a la patogénesis de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) al escindir proteínas de la matriz extracelular (ECM), ya que las concentraciones de BALF de un fragmento de colágeno tipo IV generado por MMP-12 aumentan en pacientes con FPI (Sand et al.PLoS One2013; 8:e84934), y la m Mp -12 humana puede escindir varias proteínas de la ECM humanain vitro(Owen et al.J Leukoc Biol1999; 65:137-150). En conjunto, estos resultados sugieren que los inhibidores de MMP-12 pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades pulmonares, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, asma, lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, esclerosis sistémica, fibrosis hepática y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Se ha demostrado que MMP-12 se secreta a partir de macrófagos alveolares de fumadores (Shapiro et al.,Journal of Biological Chemistry,1993, 268: 23824), en macrófagos espumosos en lesiones ateroscleróticas (Matsumoto et al.,Am. J. Pathol.,1998, 153: 109), y en un modelo de rata con nefritis (Kaneko et al.,J. Immunol.,2003, 170:3377). La MMP-12 también desempeña una función en las arteriopatías coronarias (Jormsjo et al.,Circulation Research,2000, 86: 998). También se demostró que la MMP-12 estaba regulada positivamente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), así como en un modelo de colitis mediada por linfocitos T y contribuye a la degradación epitelial, y los ratones MMP-12-/- estaban protegidos contra la colitis inducida por TNBS (Pender et al.,Ann N Y Acad Sci.2006, 1072:386-8.). La MMP-12 epitelial y estromal junto con las Mm P-3 y -7 también se han regulado positivamente en la mucosa de la bolsa de la CU de inicio pediátrico, lo que sugiere que la expresión de las MMP de la bolsa de la CU pediátrica a largo plazo comparte características con la EII (Makitalo et al.,World J Gastroenterol.2012, 18(30):4028-36). En conjunto, estas observaciones sugieren que la MMP-12 podría ser un objetivo para el tratamiento de estas enfermedades.
En vista de la implicación de la MMP-12 en una serie de enfermedades, se han realizado intentos de preparar inhibidores de MMP-12. Se conocen varios inhibidores de MMP-12 (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO 00/40577; la Publicación de la Solicitud de Patente Europea EP 1288 199 A1; la Patente de EE. UU. n.° 6,352,9761, y la Publicación de la Solicitud de Patente de EE. UU. n.° 2004/0072871 y la Publicación de la Solicitud de Patente Europea EP1394159).
Una clase particular de inhibidores de MMP que se han descrito son los derivados de hidantoína. Por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/096426 se describen derivados de hidantoína de fórmula general:
que se explican como activos como inhibidores de MMP, particularmente contra la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TACE ) y agrecanasa. Un rasgo de las estructuras explicadas de estos derivados es un enlace espiro entre el anillo de hidantoína y su cadena lateral. En la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense n.° 2004/0067996 y en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/108086 se describen derivados de hidantoína similares de fórmula general:
que también se describen como inhibidores de MMP, particularmente para TACE y agrecanasa.
En la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO 02/074752 se describe la síntesis de inhibidores de MMP y en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/020415 se explican inhibidores de MMP-12, que son derivados de hidantoína de la fórmula general:
respectivamente. Algunos de los compuestos explicados mostraron actividades inhibidoras de MMP, incluida actividad inhibidora de MMP-12.
Más recientemente, se han descrito inhibidores de MMP-12 en la Patente Estadounidense n.° 7,179,831, que son derivados de hidantoína de fórmula general:
Los derivados de hidantoína son una clase útil de inhibidores de MMP. Sin embargo, existe una necesidad en la técnica de identificar derivados de hidantoína que tengan especificidad, potencia y propiedades farmacológicas mejores.
Breve compendio de la invención
En la Solicitud se satisface esta necesidad proporcionando derivados de hidantoína que tienen alta actividad y especificidad para las MMP, particularmente la elastasa de macrófagos (MMP-12). La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Las referencias a los métodos de tratamiento en la presente descripción se han de interpretar como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En un aspecto, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II):
o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este,
en la que:
el anillo B es un furanilo opcionalmente sustituido;
el anillo C es arilo o heteroarilo;
el anillo D es piridinilo;
cada uno de X, Y y Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH<2>, O, NRx y S(O)q, en el que Rx es hidrógeno o alquilo;
R<1>es hidrógeno o alquilo;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, amido, alquilamino, aminoalquilo, ciano, hidroxialquilo, -(CH<2>)pC(O)OR<6>, y -(CH<2>)pOC(O)Ra;
cada R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halo;
R<4>es hidrógeno o alquilo;
R<5>es hidrógeno;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, hidroxilo, halo y alcoxi;
m es 1, 2, 3 o 4;
n es 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
(i) q es 0, 1 o 2;
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde el anillo C es fenilo.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo D es piridinilo.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<4>es hidrógeno.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<1>es alquilo.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S y Z es CH<2>.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S, Y es O, y Z es CH<2>.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde n es 1; y R<2>es alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo o amido.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde n es 1; y R<2>es -CH<3>, alcoxi C<1-4>, -OH, -CH<2>OH, o -C(O)NH2.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (III):
o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este,
en donde:
R<1>es hidrógeno o alquilo C<1-4>;
X es S;
Y es O, CH<2>, NH, o N(CH3);
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, amido e hidroxialquilo;
cada R3 es hidrógeno, alquilo o halo;
el anillo D es piridinilo;
cada uno de R<4>y R<5>es hidrógeno;
R<7>es hidrógeno o metilo; y
n es 1 o 2.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (IV):
o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este,
en donde:
Ri es hidrógeno o alquilo;
R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo, amido, hidroxilo, alcoxi e hidroxialquilo;
cada uno de R<4>y R<5>es hidrógeno; y
R<7>es metilo o hidrógeno.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (IV), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde y R<2>es -CH<3>, alcoxi C<1-4>, -OH, -CH<2>OH, o -C(O)NH<2>. En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (IV), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<1>es alquilo C<1-4>.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos enumerados en la Tabla 1, o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este.
En una realización, la solicitud se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos enumerados en la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En otro aspecto general, la solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la solicitud como se describe en el presente documento, o un tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Otros aspectos generales de la solicitud se refieren a métodos para inhibir la elastasa de macrófagos (MMP-12) en un sujeto que lo necesita, y métodos para tratar una enfermedad mediada por la elastasa de macrófagos (MMP-12) en un sujeto que lo necesita.
En una realización, la solicitud se refiere a un método para inhibir la elastasa de macrófagos (MMP-12) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto o una composición farmacéutica de la solicitud.
En una realización, la solicitud se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por la elastasa de macrófagos (MMP-12) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un compuesto o una composición farmacéutica de la solicitud.
En algunas realizaciones, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, lesión pulmonar aguda y fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, esclerosis sistémica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), artritis, cáncer, enfermedades cardíacas, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal crónica (ERC), síndrome de Alport y nefritis.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de la solicitud o un tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, o una composición de la solicitud para su uso en un método para inhibir la elastasa de macrófagos (MMP-12), o tratar una enfermedad mediada por la elastasa de macrófagos (MMP-12). En algunas realizaciones, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, lesión pulmonar aguda y fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, esclerosis sistémica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), artritis, cáncer, enfermedades cardíacas, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal crónica (ERC), síndrome de Alport y nefritis.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de la solicitud o un tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, o una composición de la solicitud en la fabricación de un medicamento para inhibir la elastasa de macrófagos (MMP-12), o tratar una enfermedad mediada por la elastasa de macrófagos (MMP-12). Preferiblemente, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, lesión pulmonar aguda y fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, esclerosis sistémica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), artritis, cáncer, enfermedades cardíacas, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal crónica (ERC), síndrome de Alport y nefritis.
En otro aspecto general más, la solicitud se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica para la solicitud, que comprende combinar un compuesto de la solicitud, o un tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención se comprenderá mejor cuando se lea junto con las figuras adjuntas. Se debe entender que la invención no se limita a las realizaciones precisas mostradas en los dibujos.
En las figuras:
Las Figuras 1A-1K representan los resultados del estudio de la eficacia terapéutica de un inhibidor de MMP-12 de acuerdo con una realización de la solicitud en un modelo de fibrosis pulmonar unilateral de rata Sprague Dawley (SD) inducida por bleomicina para fibrosis pulmonar idiopática (FPI) como se describe en el Ejemplo 3; la Figura 1A muestra portaobjetos teñidos con hematoxilina y eosina (H&E) que se usaron para puntuar el daño de bronquiol y arteriol pulmonar y la infiltración de células inflamatorias en el núcleo de fibrosis y el área del cuadro de fibrosis de acuerdo con los criterios expuestos en las Tablas 3.2 y 3.3; en la Figura 1B se muestran portaobjetos teñidos con Tricromo de Masson que se usaron para la puntuación de fibrosis pulmonar de acuerdo con los criterios establecidos en la Tabla 3.4; criterios de rasgos histológicos para la puntuación de fibrosis pulmonar: serie A: normal, serie B: puntuación 1, serie C: puntuación 2, serie D: puntuación 3, serie E: puntuación 4, serie F: puntuación 5, serie G: puntuación 6, serie H: puntuación 7, serie I: puntuación 8; la Figura 1C muestra daños bronquiales y arteriolales en el núcleo fibrótico de ratas SD experimentales mediante tinción con H&E a un aumento de x200; serie A: simulación (Grupo 1), serie B: modelo (Grupo 2), serie C: FC-4 (Grupo 4, 10 mg/kg/día), serie D: FC-4 (Grupo 5, 30 mg/kg/día), serie E: FC-4 (Grupo 6, 100 mg/kg/día); “a” se refiere a la arteriola pulmonar y “b” se refiere a los bronquios; en la Figura 1D se muestra daño bronquial y arteriolal en el borde de fibrosis de ratas SD experimentales mediante tinción H&E a un aumento de x200; serie A: simulación (Grupo 1), serie B: modelo (Grupo 2), serie C: FC-4 (Grupo 4, 10 mg/kg/día), serie D: FC-4 (Grupo 5, 30 mg/kg/día), serie E: FC-4 (Grupo 6, 100 mg/kg/día), “a” se refiere a arteriola pulmonar y “b” se refiere a bronquios; en la Figura 1E se muestra gráficamente la puntuación de lesión bronquial y arteriolal en el núcleo de fibrosis de ratas SD experimentales; ANOVA unidireccional: ***p < 0.001 frente al grupo modelo; en la Figura 1F se muestra la puntuación de lesión bronquial y arteriolal en el borde de fibrosis; ANOVA unidireccional: ***p < 0.001 frente al grupo modelo; **p < 0.01 frente al modelo; en la Figura 1G se muestran los cambios histológicos en la fibrosis pulmonar de ratas SD experimentales mediante tinción con Trichrome de Masson; serie A: simulado (Grupo 1), serie B: modelo (Grupo 2), serie C: FC-4 (Grupo 4, 10 mg/kg/día), serie D: FC-4 (Grupo 5, 30 mg/kg/día), serie E: FC-4 (Grupo 6, 100 mg/kg/día); en la figura 1H se muestra gráficamente la puntuación de fibrosis pulmonar izquierda de acuerdo con la puntuación de Ashcraft para las ratas SD experimentales; ANOVA unidireccional: **p < 0.01 frente al modelo, ***p < 0.001 frente al modelo; en la Figura 1I se muestra gráficamente la relación de la puntuación de fibrosis pulmonar izquierda de acuerdo con las puntuaciones de Ashcraft para las ratas SD experimentales; ANOVa bidireccional: ***p < 0.001 frente al modelo; en la Figura 1J se muestran cambios histológicos de deposición de colágeno, expresión de MMP-12, expresión de TGF-p1, y expresión de elastina de ratas SD experimentales mediante tinción H&E a aumento x200; (I) muestra colágeno I depositado sobre la pared alveolar en el núcleo de fibrosis como se indica por la flecha, (II) muestra colágeno IV depositado en el núcleo de fibrosis como se indica por la flecha, (III) muestra expresión de MMP-12 en el núcleo de fibrosis con las flechas que indican expresión de MMP-12 en la pared alveolar y células inflamatorias en el núcleo de fibrosis, (IV) muestra expresión de TGF-p1 en el núcleo de fibrosis con las flechas que indican expresión de TGF-p1 en las células inflamatorias en el núcleo de fibrosis, (V) muestra expresión de elastina en el núcleo de fibrosis con las flechas que indican expresión de elastina en la pared alveolar en el núcleo de fibrosis; cada uno de (I)-(V) serie A: simulado (Grupo 1), serie B: modelo (Grupo 2), serie C: FC-4 (Grupo 4, 10 mg/kg/día), serie D: FC-4 (Grupo 5, 30 mg/kg/día), serie E: FC-4 (Grupo 6, 100 mg/kg/día); en la Figura 1K se muestra una puntuación de tinción positiva para la deposición de colágeno I, deposición de colágeno IV, expresión de MMP-12, expresión de TGF-p1, y expresión de elastina de ratas SD experimentales; (I)-(V) corresponde a (I)-(V) como se describe en la Figura 1J; para cada una de las series (I)-(V) A-F corresponden a las series A-F como se describe en la Figura 1J; #p<0.05 frente al modelo; ##p < 0.01 frente al modelo; ###p < 0.001 frente al modelo; **p < 0.01 frente al simulado; ***p < 0.001 frente al simulado; y
las Figuras 2A-2H representan los resultados del estudio de eficacia de los inhibidores de MMP-12 en el modelo de fibrosis renal de rata SD mediante oclusión ureteral unilateral (UUO) descrito en el Ejemplo 4; en la Figura 2A se muestran cambios en el BUN sérico a las 2 semanas en comparación con el período previo a la operación (pre-OP) para cada uno de los grupos de ratas SD experimentales; en la Figura 2B se muestran cambios en la creatina sérica a las 2 semanas en comparación con antes de la operación (pre-OP) para cada uno de los grupos de ratas SD experimentales; en la Figura 2C se muestran imágenes histológicas de riñones procedentes de tinción H&E con un aumento de x200; serie A: riñón derecho como control normal, serie B: animales tratados con vehículo, serie C: animales tratados con FC-4 (2 mg/kg/día), serie D: animales tratados con FC-4 (6 mg/kg/día), serie E: animales tratados con FC-4 (20 mg/kg/día); en la Figura 2D se muestra la puntuación de daño tubular renal (I) y la puntuación (II) de inflamación intersticial renal para cada uno de los grupos de ratas SD experimentales; prueba T en (I): ***p < 0.05 frente a modelo, ##p < 0.01 frente a FC-4 (2 mg/kg/día); prueba T en (II): **p < 0.05 frente a modelo, ***p < 0.001 frente a modelo, ##p < 0.01 frente a FC-4 (6 mg/kg/día), $$$p < 0.001 frente a FC-4 (2 mg/kg/día); en la Figura 2E se muestran imágenes histológicas en los riñones de la tinción con Tricromo de Masson con un aumento de x200; las series A-H corresponden a las series A-H como se describe en la FIG. 2C; en la Figura 2F se muestra la puntuación de fibrosis intersticial para la fibrosis intersticial renal en la corteza; prueba T: **p < 0.01 frente a modelo, ***p < 0.05 frente a modelo, #p < 0.05 frente a FC-4 (2 mg/kg/día); en la Figura 2g se muestra el depósito (I) de colágeno I y el depósito (II) de colágeno IV en el área de la corteza del riñón izquierdo mediante tinción IHC con un aumento de x200; las series A-H corresponden a las series A-H como se describe en la Figura 2C; en la Figura 2H se muestra tinción positiva por depósito de colágeno I (%) (I) y tinción positiva por depósito de colágeno IV (%) (II) en el área de la corteza del riñón izquierdo según se determina a partir de la tinción IHC en la Figura 2G; ANOVA unidireccional: ***p < 0.001 frente a control normal; prueba T: #p < 0.05 frente a modelo, ##p < 0.01 frente a modelo, ###p < 0.001 frente a modelo.
Descripción detallada de la invención
Cualquier mención de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares que se haya incluido en el presente documento descriptiva tiene el fin de proporcionar contexto para la invención. Dicha mención no implica una admisión de que cualquiera, o todas, estas materias formen parte de la técnica anterior respecto a cualesquiera invenciones explicadas o reivindicadas.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Por el contrario, determinados términos usados en el presente documento tienen los significados expuestos en la memoria descriptiva.
Se debe observar que, tal y como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, y “el”, “la” incluyen referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, se entenderá que la expresión “al menos” antes de una sucesión de elementos hace referencia a cada elemento de la sucesión. Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar solamente mediante el uso de experimentos de rutina, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención descrita en el presente documento. Se pretende que la invención abarque tales equivalentes.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que el término “comprenden” y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualesquiera otros números enteros o etapas o grupos de números enteros o etapas. Cuando se usa en el presente documento, el término “que comprende” se puede sustituir por los términos “que contiene” o “que incluye” o, a menudo, cuando se usa en el presente documento, por el término “que tiene”.
Cuando se usa en el presente documento, “que consiste en” excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en el elemento reivindicado. Cuando se usa en el presente documento, “que consiste esencialmente en” no excluye materiales o etapas que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la reivindicación. Cualquiera de los términos mencionados anteriormente de “que comprende”, “que contiene”, “que incluye”, y “que tiene”, siempre que se usen en el presente documento en el contexto de un aspecto o una realización de la solicitud pueden reemplazarse por el término “que consiste en” o “que consiste esencialmente en” para variar los alcances de la explicación.
Tal y como se usa en el presente documento, se entiende que la conjunción “y/o” entre elementos múltiples mencionados comprende opciones tanto individuales como combinadas. Por poner un ejemplo, cuando dos elementos están unidos por “y/o”, una primera opción hace referencia a la aplicabilidad del primer elemento sin el segundo. Una segunda opción hace referencia a la aplicabilidad del segundo elemento sin el primero. Una tercera opción hace referencia a la aplicabilidad del primer y el segundo elementos juntos. Se entiende que cualquiera de estas opciones está comprendida en el significado y que, por lo tanto, satisface el requerimiento del término “y/o” tal como se usa en el presente documento. También se entiende que el significado comprende la aplicabilidad simultánea de más de una de las opciones y, por lo tanto, satisface el requerimiento del término “y/o”.
A menos que se indique lo contrario, cualquier valor numérico, tal como una concentración o un rango de concentración descrito en el presente documento, debe entenderse como modificado en todos los casos por el término “aproximadamente”. Así, un valor numérico incluye típicamente ±10 % del valor citado. Por ejemplo, la citación de “10 veces” incluye 9 veces y 11 veces. Como se usa en el presente documento, el uso de un intervalo numérico incluye expresamente todos los subintervalos posibles y todos los valores numéricos individuales dentro de ese intervalo, incluidos números enteros dentro de dichos intervalos y fracciones de los
valores, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Como se usa en el presente documento, “sujeto” significa cualquier animal, preferiblemente un mamífero, lo
más preferiblemente un ser humano, al que se tratará o se ha tratado mediante un método de acuerdo con una
realización de la solicitud. El término “mamífero” como se usa en el presente documento, engloba cualquier mamífero. Los ejemplos de mamíferos incluyen, entre otros, vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros,
ratones, ratas, conejos, cobayas, primates no humanos (NHP, por sus siglas en inglés), tales como monos o
simios, seres humanos, etc., y más preferiblemente, un ser humano.
La expresión “sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)”, como se usa en el presente documento, significa
aquellas sales de un compuesto de interés que son seguras y eficaces para uso tópico en mamíferos y que
poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos
ácidos o básicos presentes en compuestos especificados. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, isonicotinato, carbonato, bicarbonato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, propionato,
butirato, piruvato, oxalato, malonato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato,
fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos usados en la solicitud pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, entre otras, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio,
potasio, sodio, cinc, bismuto y dietanolamina. Para una revisión sobre sales farmacéuticamente aceptables,
consulte Berge et al., 66J. Pharm. Sci.1-19 (1977).
Como se usa en el presente documento, el término “alquilo” significa una cadena hidrocarbonada saturada, monovalente, no ramificada o ramificada. Los grupos alquilo también se puede encontrar en forma no sustituida
o forma sustituida con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo
(Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo, isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo) y
pentilo (p. ej., n-pentilo, isopentilo, neopentilo), etc. Un grupo alquilo puede tener un número específico de
átomos de carbono. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo “C”, el subíndice
define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un alquilo particular. Por
ejemplo, “alquilo C<1>a alquilo C<10>“ o “alquilo C<1-10>” incluye grupos alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, C6, C<10>. Adicionalmente, por ejemplo, “alquilo C<1>a C6” o “alquilo C<1-6>” indica alquilo que tiene de uno a seis átomos
de carbono.
El término “alcoxi” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo -O-(alquilo), en donde
“alquilo” es tal como se definió anteriormente. Un grupo alcoxi está unido a la molécula original a través de un
átomo de oxígeno. Un grupo alcoxi puede tener un número específico de átomos de carbono. Por ejemplo,
“alcoxi C<1>a C<10>” o “alcoxi C<1-10>” incluye grupos alcoxi C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, C6, C<7>, C8, C<9>, y por ejemplo, “alcoxi C<1>a C6” o “alcoxi C<1-6>” indica alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos
de alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi, isopropoxi), butoxi (por ejemplo,
n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi), pentiloxi (por ejemplo, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi), etc. Un grupo
alcoxi puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. De manera similar,
“alquiltio” o “tioalcoxi” representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente unido a través de un
puente de azufre, por ejemplo, -S-metilo, -S-etilo, etc. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, entre
otros, - SCH<3>, -SCH<2>CH<3>, etc.
“Halógeno”, tal como se usa en el presente documento, hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo.
Correspondientemente, el término “halo” significa flúor, cloro, bromo y yodo.
“Haloalquilo” incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto ramificados como de cadena lineal, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo.
Los términos “hidroxi” e “hidroxilo” se pueden usar indistintamente, y se refieren a -OH.
El término “carboxi” se refiere a -COOH.
El término “ciano” se refiere a -CN.
El término “amino” se refiere a -NH<2>. El término “alquilamino” se refiere a un grupo amino en el que uno o los
dos átomos de hidrógeno unidos a nitrógeno está sustituido con un grupo alquilo. Por ejemplo, alquilamino
incluye metilamino (-NHCH<3>), dimetilamino (-N(CH3)2), -NHCH<2>CH<3>, etc.
El término “aminoalquilo” como se usa en el presente documento incluye grupos hidrocarbonados alifáticos
saturados, tanto ramificados como de cadena lineal, sustituidos con uno o más grupos amino. Por ejemplo, “aminoalquilo C<1-4>” incluye grupos alquilo C<1>, C<2>, C<3>, y C<4>sustituidos con uno o más grupos amino. Ejemplos representativos de grupos aminoalquilo incluyen, entre otros, -CH<2>NH<2>, -CH<2>CH<2>NH<2>, y -CH2CH(NH2)CH3. Como se usa en el presente documento, “amida” se refiere a -C(O)N(R)<2>, en donde cada R es independientemente un grupo alquilo o un hidrógeno. Los ejemplos de amidas incluyen, entre otros, -C(O)NH<2>, - C(O)NHCH3, y -C(O)N(CH3)2.
Los términos “hidroxilalquilo” e “hidroxialquilo” se usan indistintamente, y se refieren a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo. El alquilo puede ser un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen, entre otros, hidroximetilo (-CH<2>OH), hidroxiletilo (-CH<2>CH<2>OH), etc.
El término “arilo” como se usa en el presente documento es un grupo que contiene cualquier grupo aromático a base de carbono que incluye, entre otros, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantranilo y similares. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). Los grupos arilo se pueden encontrar en forma no sustituida o forma sustituida con uno o más sustituyentes adecuados. Un grupo arilo puede ser una estructura de anillo único (es decir, monocíclico) o comprender estructuras de anillos múltiples (es decir, policíclicas) que son estructuras de anillos condensados. Preferiblemente, un grupo arilo es un grupo arilo monocíclico, por poner un ejemplo, fenilo.
Como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” incluye hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que contienen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. El heteroarilo puede ser monocíclico o policíclico, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Cada anillo de un grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Para los grupos heteroarilo bicíclicos, los anillos condensados que completan el grupo bicíclico pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los grupos heteroarilo que son policíclicos, por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos, deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o los otros anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo del grupo heteroarilo. Preferiblemente, el término “heteroarilo” se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros y grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, en donde el anillo que contiene heteroátomos tiene preferiblemente 1, 2 o 3 heteroátomos, más preferiblemente 1 o 2 heteroátomos, seleccionados de O, S y/o N. Un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir, o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. El (los) heteroátomo(s) de nitrógeno de un heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre de un heteroarilo pueden opcionalmente oxidarse (es decir, N ^ O y S(O)r, en donde r es 0, 1 o 2).
Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen, entre otros, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen, entre otros, indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo. De acuerdo con la convención usada en la técnica:
se usa en las fórmulas estructurales del presente documento para representar la ligadura que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
Cuando se muestra que una ligadura a un sustituyente cruza una ligadura que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede ligarse a cualquier átomo del anillo.
Como se refiere en el presente documento, el término “sustituido” significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo que no es hidrógeno, siempre que se mantengan todas las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un grupo particular está “sustituido”, ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, lo más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes. El término “independientemente” cuando se usa en referencia a sustituyentes, significa que cuando es posible más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, entre otros, alquilo, halógeno, alcoxi, amido, alquiltio, amino, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, hidroxilo, carboxilo, etc., tales como alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-3>, -OH, - COOH, -F, -Cl, -C(O)NHCHa, -C(O)N(CHa)<2>.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en todas las demás apariciones. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, entonces dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R, y en cada aparición, R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.
Los términos “opcional” u “opcionalmente” significan que el evento o la circunstancia descrita posteriormente puede, pero no necesita, ocurrir, y tal descripción incluye la situación en la que el evento o la circunstancia ocurre o no ocurre. Por ejemplo, “arilo opcionalmente sustituido” significa que un grupo sustituyente puede estar presente, pero no necesita estarlo, y tal descripción incluye la situación del grupo arilo que está sustituido por un sustituyente adecuado y el grupo arilo que no está sustituido por ningún sustituyente.
Un experto en la técnica reconocerá que en ciertas realizaciones los compuestos de la solicitud pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura. Como se usa en el presente documento, cualquier fórmula química con ligaduras mostradas solo como líneas continuas y no como ligaduras sólidas en cuña o en forma de hash, o que se indique de otra manera que tiene una configuración particular (por ejemplo, R o S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada posible estereoisómero o mezcla de dos o más estereoisómeros. En otras palabras, si no se especifica la estereoquímica de una estructura, se pretende que la estructura abarque todos los estereoisómeros individuales y sus mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. “Enantiómeros” hace referencia a estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares, y ocurren cuando dos o más estereoisómeros de un compuesto tienen configuraciones diferentes en uno o más de los estereocentros equivalentes y no son imágenes especulares entre sí. Los grupos sustituyentes (por ejemplo, alquilo, heterociclilo, etc.) pueden contener estereocentros en la configuración R o S.
Así, incluidas dentro del alcance de la invención están las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos de la invención (es decir, un enantiómero único o un diastereómero único), así como mezclas de estos, incluidos sus racematos. Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que el estereoisómero está sustancialmente libre, es decir, está asociado con menos del 50 %, preferiblemente menos del 20 %, más preferiblemente menos del 5 %, en particular, menos del 2 % y lo más preferiblemente menos del 1 % de los otros estereoisómeros. Por ejemplo, cuando un compuesto se especifica, por poner un ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S). Los compuestos de la solicitud descrita en el presente documento se pueden usar como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente o diastereoméricamente enriquecidas, o como estereoisómeros individuales enantiomérica o diastereoméricamente puros.
Las formas isómeras estereoquímicamente puras se pueden obtener mediante técnicas conocidas en la técnica en vista de la presente explicación. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos de separación física tales como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante la cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos o mediante cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros también se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros apropiados o mediante reacciones estereoselectivas.
Los compuestos de la solicitud también pueden formar tautómeros. El término “tautómero” se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Los tautómeros son isómeros constitucionales de compuestos químicos que se interconvierten fácilmente, lo que generalmente resulta en la reubicación de un protón (hidrógeno). Así, dos estructuras pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de electrones pi y un átomo (normalmente hidrógeno). Todas las formas tautómeras y mezclas de tautómeros de los compuestos de la solicitud están incluidas en el alcance de la solicitud.
Los compuestos de la solicitud pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término “solvato” significa una asociación física, por ejemplo, por ligadura de hidrógeno, de un compuesto de la solicitud con una o más moléculas de disolvente. Las moléculas del disolvente en el solvato pueden encontrarse presentes en un arreglo común o en un arreglo no ordenado. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. “Solvato” abarca tanto solvatos en fase de disolución como solvatos aislables. Los compuestos de la solicitud pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Los solvatos ejemplares incluyen, entre otros, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica. También se incluyen dentro del alcance de la solicitud todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos de la solicitud. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y de modo no taxativo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados de forma isotópica de la invención se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, mediante un reactivo adecuado marcado de forma isotópica en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Como se usa en el presente documento, se pretende que el nombre de un compuesto abarque todas las posibles formas isoméricas existentes (por ejemplo, isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o mezcla racémica), tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto.
Compuestos
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (II):
o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde:
el anillo B es un furanilo opcionalmente sustituido;
el anillo C es arilo o heteroarilo;
el anillo D es piridinilo;
cada uno de X, Y y Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, CH<2>, NRx y S(O)q, en donde Rx es hidrógeno o alquilo;
R<1>es hidrógeno o alquilo;
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, amido, alquilamino, aminoalquilo, ciano, hidroxialquilo, -(CH<2>)pC(O)OR<6>, y -(CH<2>)pOC(O)Ra;
cada R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halo;
R<4>es hidrógeno o alquilo;
R<5>es hidrógeno;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, hidroxilo, halo y alcoxi;
m es 1, 2, 3 o 4;
n es 1, 2, 3, 4 o 5;
p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
(i) q es 0, 1 o 2.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo C es arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo C es heteroarilo opcionalmente sustituido, preferiblemente piridinilo de manera opcional sustituido.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde m es 1, y R<3>es independientemente hidrógeno, alquilo, o halo, preferiblemente hidrógeno, -CH<3>, -F o -Cl, más preferiblemente hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo C es fenilo, m es 1 y R<3>es hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo D está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos sustituyentes, preferiblemente 1 o 2 grupos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, amido, alquilamino, aminoalquilo, ciano, hidroxialquilo, -(CH<2>)pC(O)OR<6>, y - (CH<2>)pOC(O)R<6>, en donde p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5. El grupo sustituyente, si está presente, puede estar unido en cualquier posición del anillo D. Preferiblemente, el anillo D está sustituido con un grupo sustituyente.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde el anillo D es piridinilo sustituido con un sustituyente en la posición meta, preferiblemente piridinilo sustituido en la posición meta, con respecto a la ligadura a la variable Z. Los grupos sustituyentes particularmente preferidos para el anillo D incluyen metilo (-CH<3>), amido (-C(O)NH<2>), metoxi (-OCH<3>), hidroxilo (-OH) e hidroxilmetilo (-CH<2>OH).
En otra realización particular, el anillo D es piridinilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde n es 1 y R<2>es alcoxi C<1-4>(p. ej., -OCH<3>, -OCH<2>CH<2>CH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2), alquilo C<1-4>(p. ej., -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH2CH(CH3)2), -CH<2>OH, -OH, -COOH, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, o - CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3. Preferiblemente, R<2>es -CH<3>, -C(O)NH<2>, - CH<2>OH, -OCH<3>, u OH.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde el anillo D es:
De acuerdo con las realizaciones de la solicitud, el átomo de carbono quiral del resto hidantoína puede estar no sustituido (es decir, R<1>es hidrógeno) o sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente R<1>es preferiblemente alquilo. Los grupos alquilo preferidos para la sustitución del átomo de carbono quiral del resto hidantoína incluyen grupos alquilo C<1-4>, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, etc.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<1>es hidrógeno, - CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH3)2, o -CH2CH(CH3)2.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde R<1>es hidrógeno.
También es posible la sustitución de los átomos de nitrógeno del resto hidantoína. De acuerdo con las realizaciones de la solicitud, R<4>y R<5>son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde R<4>es hidrógeno o -CH<3>y R<5>es -CH<3>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde cada uno de R<4>y R<5>es hidrógeno.
De acuerdo con las realizaciones de la solicitud, cada uno de X, Y y Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, NRx, CH<2>, y S(O)q, en donde q es 0, 1 o 2 y Rx es hidrógeno o alquilo. Como tal, cada una de las unidades de enlace X, Y y Z se selecciona independientemente entre O, S, S(O), SO<2>, NH, N-alquilo y CH<2>. Preferiblemente, cada uno de X, Y y Z se selecciona independientemente entre S, S(O), S(O)<2>, CH<2>, y O, más preferiblemente S, CH<2>, y O.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde Z es CH<2>.
En una realización se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es S.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es S; Y es O, CH<2>, NH, o NH(CH3); y Z es CH<2>. En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es O, Y es O, y Z es CH<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es S, Y es S, y Z es CH<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es O, Y es S, y Z es CH<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es S, Y es O, y Z es CH<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde Z es O, Y es CH<2>, y X es S.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde Z es S, Y es CH<2>, y X es O.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es S(O), Y es O, y Z es CH<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es S(O)<2>, Y es O, y Z es CH<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es S, Y es NH, y Z es CH<2>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde X es S, Y es N(CH3), y Z es CH<2>.
En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde uno de X e Y es S y el otro es O.
En una realización más preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S e Y es O.
De acuerdo con las realizaciones de la solicitud, el anillo B es un furanilo opcionalmente sustituido. Se puede usar cualquier isómero posicional o regioisómero del anillo furanilo, lo que significa que el resto hidantoína y la unidad de enlace X se pueden conectar al furanilo en cualquier átomo de carbono sustituible en el anillo furanilo. Por ejemplo, el resto hidantoína y la unidad de enlace X pueden conectarse al anillo furanilo en un patrón de sustitución de 2, 3, un patrón de sustitución de 2, 4, un patrón de sustitución de 2, 5, un patrón de sustitución de 3, 4, etc., con respecto al heteroátomo de oxígeno del anillo furanilo.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo B (es decir, el anillo furanilo) está sustituido. El anillo B (es decir, el anillo furanilo) puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono sustituible del anillo furanilo. Por ejemplo, el anillo B puede estar sustituido con un grupo alquilo, por ejemplo, metilo.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo B es un anillo furanilo sustituido.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo B es furanilo sustituido con -CH<3>.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (III):
o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<7>es hidrógeno o metilo; y el resto del grupo variable son como se definen anteriormente para el compuesto de fórmula (II). En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<3>es independientemente hidrógeno, alquilo, o halo, preferiblemente hidrógeno, -CH<3>, -F o -Cl, más preferiblemente hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo D es un fenilo opcionalmente sustituido, siempre que (i) R<1>sea alquilo; (ii) R<2>no sea metoxi, cloro o trifluorometilo; y/o (iii) el anillo C no sea fenilo no sustituido.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, en donde el anillo D es un piridinilo opcionalmente sustituido. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo D está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos sustituyentes, preferiblemente 1 o 2 grupos sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, amido, alquilamino, aminoalquilo, ciano, hidroxialquilo, -(CH<2>)pC(O)OR<6>, y - (CH<2>)pOC(O)R<6>,en donde p es 0, 1,2, 3, 4 o 5. El grupo sustituyente, si está presente, puede estar unido en cualquier posición del anillo D. Preferiblemente, el anillo D está sustituido con un grupo sustituyente (es decir, n es 1).
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo D es piridinilo sustituido con un sustituyente en la posición meta con respecto a la ligadura a la variable Z. Los grupos sustituyentes particularmente preferidos para el anillo D incluyen metilo (-CH<3>), amido (-C(O)NH<2>), metoxi (-OCH<3>), hidroxilo (-OH) e hidroxilmetilo (-CH<2>OH).
En otra realización particular, el anillo D es piridinilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde n es 1 y R<2>es alcoxi C<1-4>(p. ej., -OCH<3>, -OCH<2>CH<2>CH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2), alquilo C<1-4>(p. ej., -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH2CH(CH3)2), -CH<2>OH, -OH, -COOH, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, o - CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3. Preferiblemente, R<2>es -CH<3>, -C(O)NH<2>, - CH<2>OH, -OCH<3>, u OH.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III) o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde el anillo D es:
o.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde Ri es hidrógeno o alquilo C<1 - 4>.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<1>es hidrógeno, - CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH3)2, o -CH2CH(CH3)2.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III) o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<1>es hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<4>es hidrógeno o -CH<3>y R<5>es -CH<3>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde cada uno de R<4>y Rs es hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde cada uno de X e Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, NRx, CH2, y S(O)q, en donde q es 0, 1 o 2 y Rx es hidrógeno o alquilo, por ejemplo, metilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III) o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S; Y es O, CH<2>, NH, o NH(CH3).
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es O, Y es O.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III) o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S e Y es S.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III) o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es O e Y es S.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S e Y es O.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S(O) e Y es O.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S(O)<2>e Y es O.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S e Y es NH.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S e Y es N(CH3).
En una realización preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde uno de X e Y es S y el otro es O.
En una realización más preferida, se proporciona un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde X es S e Y es O.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (III) o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde:
R<1>es hidrógeno o alquilo C<1-4>;
X es S;
Y es O, CH<2>, NH, o N(CH3);
cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, amido e hidroxialquilo;
cada R<3>es hidrógeno, alquilo o halo;
el anillo D es piridinilo;
cada uno de R<4>y R<5>es hidrógeno;
R<7>es hidrógeno o metilo; y
n es 1 o 2.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IV):
o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este,
en donde R<7>es hidrógeno o metilo; y el resto del grupo variable son como se definieron anteriormente para el compuesto de fórmula (II) o fórmula (III).
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IV), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<2>es alcoxi C<1-4>(p. ej., -OCH<3>, -OCH<2>CH<2>CH<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)2), alquilo C<1-4>(p. ej., - CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH2CH(CH3)2), -CH<2>OH, -OH, -COOH, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3, o - CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -C(O)NH<2>, -C(O)NHCH3.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IV), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<2>es -CH<3>, alcoxi C<1-4>, -OH, -CH<2>OH, o -C(O)NH<2>. Preferiblemente, R<2>es -CH<3>, -C(O)NH<2>, - CH<2>OH, -OCH<3>, u OH.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (IV), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<1>es alquilo C<1-4>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (IV) o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<1>es hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (IV), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde R<4>es hidrógeno o -CH<3>y R<5>es -CH<3>.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (IV), o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde cada uno de R<4>y R<5>es hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (IV) o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde:
R<1>es hidrógeno o alquilo;
R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo, amido, hidroxilo, alcoxi e hidroxilalquilo;
cada uno de R<4>y Rs es hidrógeno; y
R7 es metilo o hidrógeno.
Los compuestos ejemplares de la solicitud incluyen, entre otros, compuestos enumerados en la Tabla 1 a continuación, y cualquier tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos. Los valores de IC<50>de MMP-12 se determinaron de acuerdo con el ensayo descrito en el Ejemplo 1 a continuación. Los valores de IC<50>se indican de la siguiente manera: A = menos de 10 nM, B = 10 nM a 100 nM, C = 100 nM a 1000 nM D = mayor que 1000 nM.
Tabla 1: Compuestos ejemplares de la solicitud
Los compuestos de la solicitud se pueden preparar mediante cualquier número de procesos como se describe generalmente a continuación y se ilustra más específicamente mediante los ejemplos ejemplares que siguen en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de la solicitud se pueden preparar de acuerdo con cualquiera de los Esquemas de preparación general 1 a 3. Un experto en la técnica reconocerá que los Esquemas de preparación general 1 a 3 se pueden modificar de acuerdo con los ejemplos ejemplares y el conocimiento general en la técnica para obtener compuestos de la solicitud.
Esquema de preparación general1
<1>R<3>es hidrógeno, alquilo o halo; R<7>es hidrógeno o alquilo; el anillo D es pirdinilo opcionalmente sustituido; X es halo.
A una disolución de LDA se le añade Int-A y la mezcla se agita a -78 °C durante aproximadamente 1 hora. Luego se añade Int-B y la mezcla se agita durante tres horas más. La reacción se enfría rápidamente y se extrae. La capa orgánica se lava, se seca, se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna para obtener Int-C. Se añade NaH a una mezcla de Int-C e Int-D a 0 °C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se concentra, se añade HCl para ajustar el pH a<6>y la mezcla se filtra para dar Int-E. Se hace reaccionar Int-E con Int-F1 en presencia de DEAD y trifenilfosfina para dar Int-G. Alternativamente, se hace reaccionar Int-E con Int-F2 en presencia de carbonato de potasio para dar Int-G. Luego, se hace reaccionar Int-G con (NH<4>)<2>CO<3>y cianuro de potasio (KCN) en alcohol acuoso durante la noche. La mezcla de reacción se evapora para eliminar el disolvente y luego se extrae. La capa orgánica se seca y se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna para obtener compuestos según realizaciones de la solicitud.
Esquema de preparación general 21
<1>Ri es alquilo; R<3>es hidrógeno, halo o alquilo; X es halo; el anillo D es piridinilo opcionalmente sustituido. Se agita Int-D en DMSO a 80 °C durante la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se purifica para producir Int-H. Se agita calentando una mezcla de Int-H, Int-F2 y carbonato de potasio. La mezcla se purifica para producir Int-I que se hace reaccionar con trifenilfosfina, TBAB y ácido clorhídrico diluido para producir Int-K después de la purificación en columna. Se hacen reaccionar Int-C e Int-K en presencia de hidruro de sodio para obtener Int-G. Luego, se hace reaccionar Int-G con (NH<4>)<2>CO<3>y cianuro de potasio (KCN) en alcohol acuoso durante la noche. La mezcla de reacción se evapora para eliminar el disolvente y luego se extrae. La capa orgánica se seca y se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna para obtener compuestos de acuerdo con realizaciones de la solicitud.
Esquema de preparación general 31
1 R<3>es hidrógeno, alquilo o halo; R<7>es hidrógeno o alquilo; el anillo D es piridinilo opcionalmente sustituido. Se hace reaccionar Int-E con (CF3SO2)2O y TEA para obtener Int-L después de la purificación. A una disolución de Int-L e Int-M se le añade Xantphos, Pd2(dba)3 y Cs2CO3. Después de la purificación de la mezcla, se obtiene Int-N. Luego, se hace reaccionar Int-G con (NH4)2CO3 y cianuro de potasio (KCN) en alcohol acuoso durante la noche. La mezcla de reacción se evapora para eliminar el disolvente y luego se extrae. La capa orgánica se seca y se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna para obtener compuestos de acuerdo con realizaciones de la solicitud.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la solicitud pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen, entre otros, éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Composiciones
Otro aspecto de la solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la solicitud como se describe en el presente documento, o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este.
Las composiciones de la solicitud también pueden comprender un portador farmacéuticamente aceptable. Un portador farmacéuticamente aceptable no es tóxico y no debe interferir con la eficacia del ingrediente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden incluir uno o más excipientes tales como aglutinantes, disgregantes, agentes expansores, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes humectantes, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes, solubilizantes y recubrimientos. La naturaleza precisa del portador u otro material puede depender de la vía de administración, p. ej., vía intramuscular, intradérmica, subcutánea, oral, intravenosa, cutánea, intramucosal (p. ej., intestino), intranasal o intraperitoneal. Para preparaciones inyectables líquidas, por ejemplo, suspensiones y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, conservantes, agentes colorantes y similares. Para preparaciones orales sólidas, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Para mezclas de aerosoles / agentes inhalantes nasales, la disolución/suspensión acuosa puede comprender agua, glicoles, aceites, emolientes, estabilizadores, agentes humectantes, conservantes, compuestos aromáticos, saborizantes y similares como portadores y aditivos adecuados.
Las composiciones de la solicitud se pueden formular en cualquier materia adecuada para la administración a un sujeto para facilitar la administración y mejorar la eficacia, incluyendo, entre otros, administración oral (enteral) e inyecciones parenterales. Las inyecciones parenterales incluyen inyección o perfusión intravenosa, inyección subcutánea, inyección intradérmica e inyección intramuscular. Las composiciones de la solicitud también se pueden formular para otras vías de administración que incluyen transmucosal, ocular, rectal, implantación de acción prolongada, administración sublingual, debajo de la lengua, desde la mucosa oral sin pasar por la circulación portal, inhalación o intranasal.
En una realización particular, las composiciones se formulan para administración oral.
En otro aspecto más, la solicitud se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de la solicitud, o un tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este cualquiera, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica en vista de la presente explicación, y un experto en la técnica estará familiarizado con dichas técnicas usadas para preparar composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, una composición farmacéutica de acuerdo con la solicitud se puede preparar mezclando un compuesto de la solicitud con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales, que incluyen, entre otras, mezcla, disolución, granulación, emulsión, encapsulación, procesos de atrapamiento o liofilización convencionales.
Métodos de uso
La solicitud también proporciona métodos para inhibir una metaloproteinasa de matriz (MMP) y tratar enfermedades mediadas por MMP usando los compuestos de la solicitud y las composiciones farmacéuticas de la solicitud.
Las metaloproteinasas de la matriz (MMP), también conocidas como matrixinas, son un grupo de enzimas que en conjunto son responsables de la degradación de la mayoría de las proteínas de la matriz extracelular durante la organogénesis, el crecimiento y el recambio de tejido normal. Las MMP son endopeptidasas que contienen zinc dependientes de calcio y pertenecen a una familia más amplia de proteasas conocida como superfamilia de metzincina. Las MMP pueden degradar proteínas de la matriz extracelular, pero también pueden procesar varias moléculas bioactivas y se sabe que participan, por ejemplo, en la escisión de receptores de la superficie celular, la liberación de ligandos apoptóticos y la inactivación de quimiocinas/citocinas. También se cree que las MMP desempeñan una función importante en comportamientos celulares como la proliferación celular, la migración (adhesión/dispersión), la diferenciación, la angiogénesis, la apoptosis y la defensa del huésped. Las MMP son inhibidas por inhibidores tisulares endógenos específicos de metaloproteinasas (TIMP), que comprenden una familia de cuatro inhibidores de proteasas: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4. Los ejemplos de MMP incluyen, entre otros, MMP-1 (colagenasa intersticial), MMP-2 (gelatinasa-A), MMP-3 (estromelisina 1), MMP-7 (matrilisina), MMP-8 (colagenasa de neutrófilos), MMP-9 (gelatinasa-B), m Mp -10 (estromelisina 2), MMP-11 (estromelisina 3), MMP-12 (elastasa de macrófagos), MMP-13 (colagenasa 3), MMP-14 (MT1-MMP), etc.
En una realización preferida, los compuestos de la solicitud permiten inhibir la elastasa de microfagos (MMP-12) y/o tratar enfermedades mediadas por MMP-12. MMP-12, también conocida como metaloelastasa de macrófagos (MME) o elastasa de macrófagos (ME), está codificada por el genMMP12en seres humanos. En otras realizaciones, los compuestos de la solicitud permiten inhibir selectivamente MMP-12. Los términos “selectivo”, “selectividad” y “selectivamente” cuando se usan con referencia a la unión o inhibición de la actividad de una MMP particular, significan que un compuesto se une o inhibe la actividad de una MMP particular en un grado mayor que dicho compuesto se une o inhibe la actividad de otras MMP. Por ejemplo, un compuesto que tiene selectividad por MMP-12 inhibe la actividad de MMP-12 en mayor medida que otras MMP, por ejemplo, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-13, MMP-14, etc.
De acuerdo con realizaciones de la solicitud, un compuesto que es selectivo para MMP-12 inhibe la actividad de MMP-12 al menos aproximadamente 10 veces, 100 veces o 1000 veces más que una o más MMP diferentes, y preferiblemente inhibe la actividad de MMP-12 al menos aproximadamente 1000 veces más que al menos otra MMP, tal como MMP-1 o MMP-7.
La solicitud también proporciona métodos para tratar una enfermedad mediada por MMP-12. De acuerdo con realizaciones de la invención, un método para tratar una enfermedad mediada por MMP-12 comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la solicitud o cualquier tautómero, estereoisómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica de la solicitud.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren todos a una mejora o inversión de al menos un parámetro físico medible relacionado con una enfermedad mediada por MMP-12, que no es necesariamente discernible en el sujeto, pero puede ser discernible en el sujeto. Los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” también pueden referirse a causar regresión, prevenir la progresión, o al menos ralentizar la progresión de una enfermedad mediada por MMP-12. En una realización particular, “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a un alivio, prevención del desarrollo o inicio, o reducción en la duración de uno o más síntomas asociados con una enfermedad mediada por MMP-12. En una realización particular, “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a la prevención de la recurrencia de una enfermedad mediada por MMP-12. En una realización particular, “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a un aumento en la supervivencia de un sujeto que tiene una enfermedad mediada por MMP-12. En una realización particular, “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a la eliminación de una enfermedad mediada por MMP-12 en el sujeto.
Como se usa en el presente documento, “una cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de una composición o un compuesto que provoca una respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular o sujeto que está buscando un investigador, veterinario, médico u otras condiciones, que pueden incluir el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que se esté tratando. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de una variedad de factores, tales como la condición física del sujeto, la edad, el peso, el estado de salud, etc.; y la enfermedad particular que haya que tratar. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente una cantidad terapéuticamente efectiva a partir de la presente explicación.
En realizaciones particulares de la solicitud, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de una composición o un compuesto de la solicitud que es suficiente para inhibir la MMP-12 o tratar una enfermedad mediada por MMP-12. Las enfermedades mediadas por MMP-12 que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de la solicitud incluyen, entre otras, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, esclerosis sistémica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), artritis, cáncer, enfermedades cardíacas, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lesión renal aguda (IRA), enfermedad renal crónica (ERC), síndrome de Alport y nefritis.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos de la solicitud son para ilustrar mejor la naturaleza de la solicitud. Debe entenderse que los siguientes ejemplos no limitan la solicitud y el alcance de la solicitud debe determinarse por las reivindicaciones adjuntas.
Métodos de síntesis
A menos que se indique lo contrario, las abreviaturas de reactivos químicos y condiciones de síntesis tienen su significado ordinario conocido en la técnica de la siguiente manera:
“LDA” se refiere a diisopropilamida de litio;
“EA” se refiere a acetato de etilo;
“PE” se refiere a éter de petróleo;
“TA” se refiere a temperatura ambiente.
“THF” se refiere a tetrahidrofurano;
“DEAD” se refiere a azodicarboxilato de dietilo;
“TBAB” se refiere a bromuro de tetrabutilamonio;
“DCM” se refiere a diclorometano;
“HOBT” se refiere a 1-hidroxibenzotriazol;
“LAH” se refiere a hidruro de litio y aluminio;
“TLC” se refiere a cromatografía de capa fina;
“Prep-TLC” se refiere a cromatografía preparatoria en capa fina;
“TMS-I” se refiere a yoduro de trimetilsililo;
“Hex” se refiere a hexanos;
“DMF” se refiere a metilformamida;
“h” se refiere a horas;
“EDCI” se refiere a 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
“DMAP” se refiere a 4-dimetilaminopiridina;
“Prep-HPLC” se refiere a cromatografía líquida preparativa de alta resolución;
“DHP” se refiere a dihidropirano;
“DPPF” se refiere a 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; y
“DIEA” se refiere a diisopropiletilamina.
Esquema general 1: Preparación de los compuestos FC-I
Procedimiento general para la preparación del compuesto FI-2
A una disolución de diisopropilamida de litio (LDA) (68 ml, 68.04 mmol, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se le añadió una disolución del compuesto FI-1 (10 g , 68.04 mmol, 1.0 eq) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Luego se añadió el compuesto 1a y la mezcla se agitó a -78 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (EA) tres veces (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con salmuera y agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA, 10: 1) para dar el compuesto FI-2 (6.3 g, 53 %).
Procedimiento general para la preparación del compuesto FI-3
A una mezcla del compuesto FI-2 (5 g, 28.57 mmol, 1.0 eq), compuesto 2a (5.4 g, 42.86 mmol, 1.5 eq) en THF (100 ml) se añadió NaH (1.37 g, 57.15 mmol, 2.0 eq) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (t.a.) durante la noche en una atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla se concentró hasta la mitad de la cantidad de disolvente, luego se añadió HCl 2.0 N para ajustar el pH = 6 y se filtró para dar el compuesto FI-3 (2.5 g, 40 %), que se usó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Preparación del compuesto FC-1
A una disolución del compuesto FI-3 (250 mg, 1.14 mmol, 1.0 eq) en THF (10 ml) se añadió el compuesto 3-1 (700 mg, 5.68 mmol, 5.0 eq), PPh3 (600 mg, 2.28 mmol, 2.0 eq) y DEAD (396 mg, 2.28 mmol, 2.0 eq) a 0 °C. Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se enfrió rápidamente la mezcla con H<2>O (10 ml), y se extrajo con EA (10 ml * 2 ). Se secó la capa rgánica sobre Na2SO4 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto FI-4 (50 mg, 14 %).
A una mezcla del compuesto FI-4 (80 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) en MeOH (10 ml) se le añadió KCN (32 mg, 0.24 mmol, 2.0 eq) y (NH4)2CO3 (92 mg, 0.48 mmol, 4.0 eq). Se agitó la mezcla a 40 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Luego, se enfrió rápidamente la mezcla con H<2>O (10 ml), y se extrajo con EA (10 ml * 2). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 , y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto FC-1 (5.6 mg, 12 %).
Preparación de los compuestos FC-2, FC-3 y FC-4
Los compuestos FC-2, FC-3, y FC-4 se sintetizaron usando el mismo procedimiento que FC-1 excepto que el material de partida 3-a se reemplazó por los compuestos 3-2, 3-3, y 3-4, según corresponda:
Preparación de los compuestos FC-5, FC-6 y FC-7
Los compuestos FC-5, FC-6 y FC-7 se sintetizaron usando el mismo procedimiento que FC-1, excepto que el material de partida 3-a se reemplazó por los compuestos intermedios 3-5, 3-6, y 3-7, según corresponda:
Preparación del compuesto intermedio 3-5
A una mezcla del compuesto 3-3 (1 g, 8.13 mmol, 1.0 eq) en DCM (10 ml) se añadió m-CPBA (2.1 g, 12.195 mmol, 1.5 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto 3-5 (0.7 g, 62 %).
Preparación de los compuestos intermedios 3-6 y 3-7
Los compuestos intermedios 3-6 y 3-7 se sintetizaron usando el mismo procedimiento que la síntesis del compuesto intermedio 3-5, excepto que los materiales de partida se reemplazaron por los materiales de partida 3-2 y 3-4. según corresponda.
Esquema general 2: Preparación de los compuestos FC-II
Esquema general 3: Preparación del compuesto intermedio 4a-1
Síntesis del compuesto intermedio FI-5
Una mezcla del compuesto 2a (68 g, 538.9 mmol, 1.0 eq) en DMSO (500 ml) se agitó a 80 °C durante la noche en una atmósfera de nitrógeno. Luego, se diluyó la mezcla con H<2>O (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar compuesto FI-5 (67 g, 99 %).
Síntesis del compuesto intermedio FI-6
Una mezcla del compuesto FI-5 (5 g, 19.97 mmol, 1.0 eq), compuesto 3b (7.39 g, 39.95 mmol, 2 eq) y K<2>CO<3>(11.04 g, 79.89 mmol, 4.0 eq) en acetona (100 ml) se agitó a 60 °C durante 4 h en una atmósfera de nitrógeno. Luego, se diluyó la mezcla con H<2>O (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA, 10: 1) para dar el compuesto FI-6 (8.7 g, 97 %).
Síntesis del compuesto 4a-1
A una mezcla del compuesto FI-6 (10.7 g, 23.33 mmol, 1.0 eq) en THF (100 ml) se añadió PPh3 (6.11 g, 23.33 mmol, 1 eq), TBAB (15.04 g, 46.66 mmol, 2 eq) y HCl al 5 % (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, se concentró la mezcla. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EA, 2:1) para dar el compuesto 4a-1 (6.6 g, 56 %).
Preparación del compuesto FC-8
A una disolución de AlCb 1.34 g, 10.2 mmol, 3.0 eq) en DCM (15 ml) se le añadió una disolución de AcCl (0.8 g, 10.2 mmol, 3.0 eq) en DCM (5 ml) lentamente a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego se añadió lentamente una disolución del compuesto FI-1 (0.5 g, 3.4 mmol, 1.0 eq) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. Luego se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. La mezcla se enfrió rápidamente con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto FI-2a-1 (0.6 g, 93 %).
A una mezcla del compuesto FI-2a-1 (0.2 g, 1.23 mmol, 1.0 eq) y el compuesto 4a-1 (0.43 g, 1.85 mmol, 1.5 eq) en THF (10 ml) se añadió NaH (60 mg, 2.47 mmol, 2.0 eq) a 0 °C. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla se concentró hasta la mitad del disolvente y se añadió HCl 2 N para ajustar el pH = 6, se filtró y el filtrado se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto FI-7 (0.3 g, 83 %).
A una mezcla del compuesto FI-7 (0.3 g, 0.888 mmol, 1.0 eq) en MeOH (5 ml) se le añadió KCN (115 mg, 1.775 mmol, 2.0 eq) y (NH4)2CO3 (341 mg, 3.550 mmol, 4.0 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Luego, se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC para dar el compuesto FC-8 (65 mg, 18 %) en forma de un aceite incoloro.
Vía alternativa para preparar el compuesto intermedio FI-2a:
Preparación del compuesto intermedio FI-2a-2
A una disolución del compuesto FI-2 (5 g, 30.9 mmol, 1.0 eq) e isoamileno (9 ml, 77.2 mmol, 2.5 eq) en tercbutanol (50 ml) se le añadió una disolución de NaClO<2>(8.1 g, 89.6 mmol, 3.0 eq) y NaH2PO4-2H2O (10.3 g, 67.9 mmol, 2.2 eq) en H<2>O (70 ml) lentamente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se diluyó con H<2>O. Luego se añadió HCl 1 M a la mezcla para ajustar el pH = 1 y se filtró para proporcionar el compuesto FI-2.1 (6.2 g, 100 %).
A una mezcla del compuesto FI-2.1 (5 g, 26.46 mmol, 1.0 eq) y TEA (8 g, 79.37 mmol, 3.0 eq) se añadió N,O-dimetilhidroxilamina (5.16 g, 52.91 mmol, 2.0 eq), HOBT (3.93 g, 29.1 mmol, 1.1 eq) y EDCI (6.06 g, 31.75 mmol, 1.2 eq). Se agitó la mezcla durante 5 h. Luego, se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto FI-2.2 (4.3 g, 67 %).
A una mezcla del compuesto FI-2.2 (1 g, 4.29 mmol, 1.0 eq) en THF seco (10 ml) se añadió EtMgBr (1.0 mol/l en THF, 8.6 ml, 8.58 mmol, 2.0 eq) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron en Na2SO4 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto FI-2a-2 (0.6 g, 69 %).
Preparación de los compuestos intermedios FI-2a-3, FI-2a-4 y FI-2a-5
Los procedimientos para preparar FI-2a-3, FI-2a-4 y FI-2a-5 son similares a la síntesis de FI-2a-2 excepto para reemplazar EtMgBr con i-BuMgBr, PrMgBr e i-PrMgBr según corresponda.
Preparación del compuesto FC-9, FC-10, FC-11 y FC-12
A una mezcla del compuesto FI-2a-2 (200 mg, 0.99 mmol, 1.0 eq) y el compuesto 4a-1 (343 mg, 1.49 mmol, 1.5 eq) en THF (10 ml) se añadió NaH (79 mg, 1.98 mmol, 2.0 eq) a 0 °C. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se concentró hasta la mitad del disolvente y se añadió HCl 2 N para ajustar el pH = 6, se filtró y el filtrado se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto FI-7a (180 mg, 52 %).
A una disolución del compuesto FI-7a (180 mg, 0.511 mmol, 1.0 eq) en MeOH (5 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (196 mg, 2.05 mmol, 4.0 eq) y KCN (66 mg, 1.02 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. A la reacción se le añadió HCl 3 M para ajustar el pH = 1~2 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH = 6 a 7 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC para dar FC-9 (48 mg, 22 %) en forma de un aceite incoloro.
Los procedimientos para preparar FC-10, FC-11 y FC-12 son similares a la síntesis de FC-9 excepto que FI-2a-2 se reemplazó con FI-2a-3, FI-2a-4, y FI-2a-5 según corresponda.
Esquema general para preparar los compuestos FC-13, FC-14, FC-15 y FC16:
A una mezcla del compuesto 3-8 (750 mg, 3.876 mmol, 1.0 eq) en DMF (15 ml) se le añadió sucesivamente el compuesto FI-3 (895 mg, 3.876 mmol, 1.0 eq) y K<2>CO<3>(2.14 g, 15.5 mmol, 4.0 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, se añadió HCl 3 M para ajustar el pH = 6 a 7. La mezcla se extrajo con EA y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA, 1:1) para dar el compuesto FI-8 (610 mg, 36 %).
A una disolución del compuesto FI-8 (500 mg, 1.419 mmol, 1.0 eq) en MeOH (6 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (545 mg, 5.676 mmol, 4.0 eq) y KCN (185 mg, 2.838 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. Luego, a la reacción se le añadió HCl 3 M para ajustar el pH = 1 a 2 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCOs para ajustar el pH = 6 a 7 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC para dar FC-13 (350 mg, 58 %) como un sólido blanco.
Los compuestos FC-14, FC15 y FC-16 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que FC-13, excepto que el compuesto intermedio 3-8 se reemplazó con el compuesto intermedio 3-9, 3-10 o 3-11, ,según corresponda.
Preparación de los compuestos intermedios 3-8, 3-9, 3-10 y 3-11
Preparación del compuesto intermedio 3-10
Primero, se añadió H<2>SO<4>(2.5 ml) a una mezcla de ácido 2-fluoroisonicotínico (5 g, 35.5 mmol, 1.0 eq) en 2-metil-1-propanol (75 ml). Se agitó la mezcla a 115 °C durante 16 h. El análisis TLC de la mezcla de reacción mostró una conversión completa al producto deseado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió una disolución saturada de NaHCO3 para ajustar el pH = 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto 31-1 (5 g, 56 %).
A una mezcla del compuesto 31-1 (7 g, 25.8 mmol, 1.0 eq) en THF seco (100 ml) se añadió rápidamente LAH (1.96 g, 51.6 mmol, 2 eq) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. El análisis TLC de la mezcla de reacción mostró una conversión completa al producto deseado. La reacción se enfrió rápidamente con Na2SO4-10 H<2>O (7 g, 21.7 mmol, 0.8 eq) y la mezcla se agitó durante 0.5 h. Luego, la mezcla se filtró y la capa orgánica se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EA, 3:1) para dar el compuesto 3I-2 (3 g, 60 %).
A una mezcla del compuesto 31-2 (4 g, 18.5 mmol, 1.0 eq) en DCM (100 ml) se añadió SOCh (2.7 ml, 37.1 mmol, 2.0 eq) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar compuesto 3-10 (4.2 g, 95 %).
Los compuestos intermedios 3-8, 3-9 and 3-11 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que el compuesto intermedio 3-10, excepto que el 2-metil-1-propanol se reemplazó con metanol en la síntesis de compuesto intermedio 3-8, etanol en la síntesis del compuesto intermedio 3-9 e i-propanol en la síntesis del compuesto intermedio 3-11.
Preparación de los compuestos FC-17 y FC-18
A una mezcla del compuesto SM-17 (1.7 g, 0.01 mol, 1.0 eq) en DCM se añadió (COCl)<2>(2.5 g, 0.02 mol, 2.0 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h mientras la solución se aclaraba. Luego, se concentró la mezcla a presión reducida. A una mezcla del residuo en DCM se le añadió una disolución de NH<3>en THF a-10 °C. La mezcla se agitó durante 0.5 h y luego se concentró a presión reducida para dar el compuesto FI-17a (1.3 g, 77 %).
A una mezcla del compuesto FI-17a (1.36 g, 5.92 mmol, 1.0 eq) en DMF (50 ml) se le añadió sucesivamente el compuesto 2a (1 g, 5.92 mmol, 1.0 eq) y K<2>CO<3>(2.45 g, 17.76 mmol, 3.0 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. El análisis TLC de la mezcla de reacción mostró una conversión completa al producto deseado. Luego, se diluyó la mezcla con H<2>O (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de NH4Cl (3 x 100 ml), salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (PE/EA, 1:1) para dar el compuesto FI-17b (850 mg, 30 %).
A una disolución del compuesto FI-17b (850 mg, 2.41 mmol, 1.0 eq) en MeOH (10 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (934 mg, 9.64 mmol, 4.0 eq) y KCN (313 mg, 4.82 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. Luego, a la reacción se le añadió HCl 3 M para ajustar el pH = 1 a 2 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCOs para ajustar el pH = 6 a 7 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC para dar el compuesto FC-17 (500 mg, 49 %) en forma de un sólido blanco. El compuesto FC-18 se sintetizó mediante el mismo procedimiento que la preparación de FC-17 excepto que se reemplazó SM-17 con SM-18 como material de partida.
Preparación del compuesto FC-19
A una disolución del compuesto FC-13 (500 mg, 1.21 mmol, 1.0 eq) en CHCb (30 ml) se le añadió TMS-I (1.7 ml, 12.1 mmol, 10.0 eq). Se agitó la mezcla a 55 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (EA:MeOH, 10:1) para proporcionar el compuesto FC-19 (100 mg, 21 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación de los compuestos intermedios 3-12, 3-13 y 3-14
Una disolución de 3-(hidroximetil)fenol (0.5 g, 4.0 mmol), bromoetano (0.86 g, 8 mmol), y K<2>CO<3>(2.2 g, 16 mmol) en ACN ( 20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y EA y se extrajo con EA dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/Hex (EA/Hex = 1:4) para dar el compuesto intermedio 3-12a en forma de un aceite (0.48 g, 79 %).
A una disolución del compuesto intermedio 3-12a (0.18 g, 1.1 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió PBr3 (0.15 ml, 1.5 mmol, 33 % en ácido acético). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, se añadió DCM y agua, y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 , y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/Hex (EA/Hex = 1:4) para dar un sólido blanco del compuesto intermedio 3-12 (0.16 g, 63 %). Los compuestos intermedios 3-13 y 3-14 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento que la preparación del compuesto intermedio 3-12 excepto que se reemplazó el bromoetano con 2-bromopropano o 1-bromopropano como material de partida.
Preparación de los compuestos intermedios 3-15, 3-16 y 3-17
A una disolución de 1,4-bencenodimetanol (0.14 g, 1 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HBr (33 % en ácido acético, 0.18 ml, 1 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se determinó mediante TLC que la mancha para el material de partida (SM) desapareció. A la mezcla de reacción se le añadió agua y EA y se extrajo con EA dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/Hex (EA/Hex = 1:10 a 1:4) para dar un sólido blanco del compuesto intermedio 3-15 (0.4 g, 52 %). Los compuestos intermedios 3-16 y 3-17 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento excepto que el compuesto intermedio 3-15a se reemplazó con el compuesto intermedio 3-16a o 3-17a como materiales de partida.
Esquema general para preparar el compuesto FC-20 a FC-25
A una disolución de 1-bromometil-3-etoxi-benceno 3-12 (0.42 g, 1.96. mmol), FI-3 (0.43 g, 1.96. mmol), y K<2>CO<3>(0.83 g) en ACN se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente mediante TLC (EA/Hex = 1/3) y se determinó que la mancha de bromuro de bencilo desapareció. A la mezcla de reacción se le añadió agua y EA y se extrajo con EA dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, y se purificó en una columna de gel de sílice para producir el compuesto intermedio FI-20 (0.52 g, 60 %). Los compuestos intermedios FI-21, FI-22, FI-23, FI-24 y FI-25 se sintetizaron usando el mismo procedimiento excepto que el material de partida 3-12 se reemplazó con los materiales de partida 3-13, 3-14, 3 15, 3-16 o 3-17, según corresponda.
A una disolución de FI-20 (0.52 g, 1.41 mmol) en EtOH/H<2>O (10 ml/5 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (2.01 g, 21.0 mmol) y KCN (0.16 g, 2.31 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se evaporó para eliminar la mayor parte del disolvente. A la mezcla se añadió agua y luego se extrajo con EA dos veces. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/hexano (EA/hexano = 1:1) para producir FC-20 como un sólido amarillo claro (0.22 g, 38 %). Los compuestos FC-21, FC-22, FC-23, FC-24 y FC-25 se sintetizaron mediante el mismo procedimiento excepto que el compuesto intermedio FI-20 FI-21, FI-22, FI-23, FI-24 o FI-25, según corresponda.
Preparación del compuesto FC-26
A una disolución de alcohol 3-hidroxibencílico (1.5 g, 12.1 mmol) en DCM (45 ml) se añadió PBr3 (1.5 ml, 15.8 mmol) gota a gota en un baño de hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El progreso de la reacción se monitoreó hasta la terminación mediante TLC (EA/Hex = 1/10). La mezcla de reacción se diluyó luego con DCM y agua y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica combinada se filtró con gel de sílice y MgSO4, y se evaporó a alto vacío. El compuesto intermedio sólido blanco 3-18 se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (1.27 g, 57 %).
A una disolución del compuesto intermedio 3-18 (1.27 g, 6.79 mmol) e imidazol (0.92 g, 13.58 mmol)en DCM (30 ml) se le añadió una disolución de TBSCl en DCM (1.53 g, 10.2 mmol, 5 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y DCM y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4,se filtró con gel de sílice y se evaporó a alto vacío. El compuesto 3-18a oleoso se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1.7 g, 84 %).
Una disolución del compuesto 3-18a (1.7. g, 5.8. mmol), el compuesto FI-3 (1.28 mg, 5.8 mmol) y K<2>CO<3>(3.5. g, 22. mmol) en ACN (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y EA y se extrajo con EA dos veces. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, y se evaporó a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/hex (EA/hex = 1:4) para proporcionar el compuesto FI-026a (1.2 g, 47 %).
A una disolución del compuesto FI-026a (1.03 g) en DCM (25 ml) se añadió TFA (1 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se eliminaron el disolvente y el TFA. Al aceite marrón se le añadió NaHCO3 y MeOH. Luego se eliminó nuevamente el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/hex (EA/hex = 1:4) para dar un sólido blanco FI-026b (0.14 g).
A una disolución del compuesto FI-026b (0.2 g, 0.61 mmol) en EtOH/H<2>O (5 ml/2.5 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (0.35 g, 3.66 mmol) y KCN (47 mg, 0.74 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se evaporó para eliminar la mayor parte del disolvente. A la mezcla se le añadió agua y EA y luego se extrajo con eA dos veces. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con MgSO4 y se evaporaron a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con DCM/MeOH (DCM/MeOH = 20:1) para dar el compuesto FC-26 en forma de un sólido blanco (0.11 g, 45 %).
Preparación del compuesto FC-27
Una mezcla de alcohol propargílico (0.6 ml, 103.82 mmol), DHP (1.2 ml, 13.5 mmol) y PPTS (21 mg, 0.1 mmol, 1 % en moles) se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hex:Et<2>O, 30:1) para dar FI-1b.1 (11 g, 78 %).
A una disolución agitada de alcohol propargílico protegido con THP FI-1b.1 (0.52 g, 3 mmol) en THF (15 ml), se añadió disolución de n-BuLi (1.5 ml, 3.6 mmol, 2.5 M en hexano) a -78 °C. La reacción se agitó durante 30 min, seguido de la adición de acetaldehído (0.18 ml, 3.3 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y luego a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con éter/NH4Cl(sat), y se concentró para dar FI-1 b.2 (0.12 g, 22 %).
A una disolución agitada de FI-1 b.2 (0.12 g, 0.65 mmol) en DCM (5 ml) se añadió MnO<2>(67 mg, 0.78 mmol) a 0 °C durante la noche. La evaluación por TLC de la reacción indicó que quedaba material de partida. Luego, se añadió más MnO<2>(0.15 g) y la disolución se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se filtró con MgSO4 y gel de sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/hex (EA/hex = 1:4) para dar FI-1 b.3 (0.1 g, 90 %) oleoso.
A una disolución agitada de FI-1 b.3 (1.8 g, 10 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió PPTS (0.5 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con H<2>O y EA. La fase acuosa se extrajo con EA, las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se eliminaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/hex (EA/hex = 3:1) para dar el líquido amarillo FI-1 b.4 (1 g, -100 %).
A una disolución agitada de FI-1 b.4 (0.1 g, 1 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió HBr (1ml, HBr(ac) 2 M) a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con tolueno y agua. La fase acuosa se extrajo con tolueno. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera. Se enfrió rápidamente la RMN bruta de la disolución de tolueno, que indicó que estaba presente el producto deseado FI-1b (0.15 g) . Se usó la disolución de tolueno de FI-1b para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadió gota a gota POCb(0.1 ml, 1.1 mmol) a DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de FI-1b (0.15 g) en tolueno (5 ml) a la disolución de DMF/POCb con agitación. Después de dos horas, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 (ac. sat.) y se agitó durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo con EA, los líquidos de la fase orgánica se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobreMgSO4 y se eliminó el disolvente. Se comprobó la RMN bruta, que indicó que estaba presente el producto FI-2b (0.18 g) deseado. Se usó FI-2b en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una disolución de FI-2b (0.18 g) en THF (5 ml) se le añadió NaOH (60 mg) y 4-mercaptofenol (0.13 g, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con EA y agua, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/hex (EA/hex = 1/4) para dar el producto FI-3b (0.14 g, 60 %) deseado como compuesto intermedio para la síntesis de FC-27 y FC-28.
Una disolución de FI-3b (0.3 g, 1.28 mmol), bromuro de 3-metilbencilo (0.3 mg, 1.92 mmol) y K<2>CO<3>(0.71 g, 5.12 mmol) en ACN (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y EA y se extrajo con EA dos veces. La capa orgánica combinada se secó en MgSO4, y se evaporó a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/hex (EA/hex = 1:4) para dar un aceite amarillo de FI-027 (0.34 g, 79 %).
A una disolución de FI-027 (0.34 g, 1.0 mmol) en EtOH/H<2>O (5 ml/2,5 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (0.58 g, 6 mmol) y KCN (78 mg, 1.2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se evaporó para eliminar la mayor parte del disolvente. A la mezcla se le añadió agua y EA y luego se extrajo con EA dos veces. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con MgSO4 y se evaporaron a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con DCM/MeOH (DCM/MeOH = 50:1-30:1) para dar FC-27 como un sólido amarillo (105 mg, 25 %).
Preparación del compuesto FC-28
Una disolución de FI-3b (0.3 g, 1.28 mmol), 3-15 (0.3 mg, 1.92 mmol), K<2>CO<3>(0.71 g, 5.12 mmol) en ACN (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y EA y se extrajo con EA dos veces. La capa orgánica combinada se secó en MgSO4, y se concentró a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con EA/hex (EA/hex = 1:4) para dar un aceite amarillo de FI-028 (0.34 g, 79 %).
A una disolución FI-028 (0.34 g, 1.0 mmol) en EtOH/H<2>O (5 ml/2.5 ml) se le añadió ((NH4)2CO3 (0.58 g, 6 mmol) y KCN (78 mg, 1.2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se evaporó para eliminar la mayor parte del disolvente. A la mezcla se le añadió agua y EA y luego se extrajo con EA dos veces. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con MgSO4 y se evaporaron a alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con DCM/MeOH (DCM/MeOH = 50:1-30:1) para dar FC-28 como un sólido amarillo (105 mg, 25 %).
Preparación del compuesto FC-29
A una disolución del compuesto 4-piridinometanol (5 g, 45.82 mmol, 1.0 eq) e imidazol (7.97 g, 137.45 mmol, 3.0 eq) en DCM (100 ml) se le añadió TBSCl (13.8 g, 91.64 mmol, 2.0 eq) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se enfrió rápidamente la mezcla con una disolución saturada de NH<4>CI (100 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto FI-29a (7.2 g, 70 %).
A una disolución del compuesto FI-29a (10 g, 44.76 mmol, 1.0 eq) en DCM (150 ml) se le añadió m-CPBA (11.58 g, 67.14 mmol, 1.5 eq) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis TLC de la mezcla de reacción mostró una conversión completa al producto deseado. Luego la mezcla se enfrió rápidamente con una disolución acuosa saturada de sulfito de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto FI-29b (8.1 g, 75 %).
A una mezcla del compuesto FI-29b (10.3 g, 43.4 mmol, 1.0 eq) en TEA (40 ml) se añadió cianuro de trimetilsililo (13 g, 130.4 mmol, 3 eq). Se agitó la mezcla a 90 °C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar FI-29c (5.1 g, 47 %).
A una disolución de FI-29c (5.1 g, 20.53 mmol, 1.0 eq) en etanol/H2O (100/17 ml) se añadió NaOH (6.9 g, 172.5 mmol, 8.4 eq). Se agitó la mezcla a 90 °C durante 2 h. Luego, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó hasta pH = 4-5 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-29d (3.2 g, 99 %).
A una disolución de FI-29d (2.2 g, 14.36 mmol, 1.0 eq) en DMF (100 ml) se le añadió sucesivamente NH4Cl (1.54 g, 28.73 mmol, 2.0 eq), HATU (5.46 g, 14.36 mmol, 1.0 eq) y DIEA (5.57 g, 43.08 mmol, 3.0 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con salmuera, agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-29e (0.6 g, 27 %).
A una mezcla de FI-29e (0.53 g, 3.48 mmol, 1.0 eq) en DCM (50 ml) se añadió SOCh (0.83 g, 6.96 mmol, 2.0 eq) gota a gota a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida para proporcionar FI-29f (0.47 g, 79 %). A una disolución de FI-29f (470 mg, 2.75 mmol, 1.0 eq) en DMF (20 ml) se le añadió FI-3 (607 mg, 2.75 mmol, 1.0 eq) y K<2>CO<3>(759 mg, 5.5 mmol, 2 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, se diluyó la mezcla con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-29g (210 mg, 22 %).
A una disolución de FI-29g (250 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq) en MeOH (7 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (270 mg, 2.82 mmol, 4.0 eq) y KCN (91 mg, 1.41 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. A la reacción se le añadió HCl 3 M para ajustar el pH = 1-2 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH = 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar FC-29 (75 mg, 25 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del compuesto FC-30
A una disolución del compuesto FI-3 (13.9 g, 63.11 mmol, 1.0 eq) en DCM (500 ml) se añadió TEA ((20.63 g, 189.34 mmol, 3 eq), (CF3SO2)2O (19.59 g, 69.42 mmol, 1.1 eq) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a -78 °C durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se calentó a 0 °C y se enfrió rápidamente con una disolución saturada de Na2CO3 (200 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto FI-30a (9.7 g, 44 %).
A una disolución de FI-30a (2.5 g, 7.12 mmol, 1.0 eq) en dioxano/H<2>O (5/1, 60 ml) se le añadió sucesivamente 4,4,5,5 -tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1.2 g, 7.83 mmol, 1.1 eq), Pd(dppf)<2>Cb (0.52 g, 0.71 mmol, 0.1 eq) y CsF (2.8 g, 15.45 mmol, 2 eq) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 85 °C durante 16 h. Luego, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con H<2>O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-30b (1.3 g, 79 %).
A una disolución de FI-30b (1.3 g, 5.65 mmol, 1.0 eq) en DCM (50 ml) se le añadió 2-metil-4-vinilpiridina (0.74 g, 6.21 mmol, 1.1 eq.) y reactivo Hoveyda-Grubbs II (354 g, 0.57 mmol, 0.1 eq). Se agitó la mezcla a 50 °C durante 14 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, se diluyó la mezcla con DCM (100 ml), y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-30c (0.3 g, 16 %).
A una disolución de FI-30c en metanol se le añade Pd/C. La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno (138 kPa [20 psi]) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra y se purifica para obtener FI-30d.
A una disolución de FI-30d se le añade (NH4)2CO3 y KCN. Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. Luego, se añade HCl 3 M para ajustar el pH= 1-2 a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añade una disolución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH= 7-8. La mezcla se extrae y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar FC-30.
Preparación del compuesto FC-31
El material de partida 2-metilisonicotinato de metilo (20 g, 132.31 mmol, 1.0 eq) se disolvió en NH3/MeOH (100 ml, 500 mmol, 3.78 eq, 5 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se concentró la mezcla a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-31a (10.2 g, 56 %).
A una mezcla de FI-31 a (7.65 g, 56.18 mmol, 1.0 eq) en THF (250 ml) se añadió LiAlH4 (6.4 g, 168.56 mmol, 3 eq) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 70 °C durante 6 h. Luego, la mezcla se enfrió a 0 °C y se enfrió rápidamente con disolución saturada de Na2SO4 (100 ml). Se filtró la mezcla y se extrajo el filtrado con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-31 b (0.9 g, 13 %).
A una disolución de FI-30a (400 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq) y FI-31 b (183 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq) en dioxano (20 ml) se añadió sucesivamente xantfosa (65 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq), Pd2(dba)3 (103 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq) y Cs2CO3 (1.1 g, 3.4 mmol, 3 eq) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 110 °C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, se enfrió rápidamente la mezcla con H<2>O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-31c (80 mg, 22 %).
A una disolución de FI-31 c (180 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq) en MeOH (5 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (213 mg, 2.22 mmol, 4.0 eq) y KCN (72 mg, 1.11 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. A la reacción se le añadió HCl 3 M para ajustar el pH = 1~2 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH = 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar FC-31 (33 mg, 15 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del compuesto FC-32
A una mezcla de FI-2a2 (600 mg, 2.97 mmol, 1.0 eq) y 4-mercaptofenol (450 mg, 2.97 mmol, 1.0 eq) en THF (10 ml) se añadió NaH (143 mg, 3.56 mmol, 1.2 eq) a 0 °C. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se concentró hasta la mitad del disolvente y luego se añadió HCl 2 N para ajustar el pH = 6, se filtró y el filtrado se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar el compuesto FI-32a (750 mg, 99 %). A una mezcla de FI-32a (680 mg, 2.62 mmol, 1.0 eq) y 4-(clorometil)-2-metilpiridina (557 mg, 3.94 mmol, 1.5 eq) en DMF (20 ml) se añadió K<2>CO<3>(1.08 g, 7.87 mmol, 3 eq). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, se enfrió rápidamente la mezcla con H<2>O (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-32b (740 mg, 80 %).
A una disolución de FI-32b (800 mg, 2.26 mmol, 1.0 eq) en MeOH (20 ml) se le añadió (NH<4>)<2>CO<3>(870 mg, 9.06 mmol, 4.0 eq) y KCN (294 mg, 4.5 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. A la reacción se le añadió HCl 3 M para ajustar el pH =<1 ~ 2>y se agitó a temperatura ambiente durante<1>h, luego se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>para ajustar el pH = 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar FC-32 (720 mg, 75 %) en forma de un sólido blanco.
Preparación del compuesto FC-33
A una disolución de FI-30a (7.0 g, 19.87 mmol, 1.0 eq) en tolueno (100 ml) se le añadió sucesivamente etano-1,2-diol (24.6 g, 397.3 mmol, 20 eq) y TsOH (0.16 g, 0.99 mmol, 0.05 eq). Se calentó la mezcla a reflujo durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar FI-33a (3.78 g, 48 %).
A una disolución de FI-33a (3.78 g, 9.53 mmol, 1.0 eq) y FI-31 b (1.16 g, 9.53 mmol, 1.0 eq) en dioxano (100 ml) se añadió sucesivamente xantfosa (561 mg, 0.95 mmol, 0.1 eq), Pd2(dba<) 3>(889 mg, 0.95 mmol, 0.1 eq) y Cs<2>COa (9.31 g, 28.59 mmol, 3 eq) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 110 °C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, se enfrió rápidamente la mezcla con H<2>O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-33b<( 8 0 0>mg, 22 %).
A una disolución de FI-33b (800 mg, 2.17 mmol, 1.0 eq) en ácido fórmico (10 ml, 40 %) se le añadió formaldehído (13 mg, 4.34 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo (100 ml*3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-33c (180 mg, 24 %).
A una disolución de FI-33c (300 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq) en MeOH (5 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (340 mg, 3.54 mmol, 4.0 eq) y KCN (115 mg, 1.77 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. A la reacción se le añadió HCl 3 M para ajustar el pH =<1 - 2>y se agitó a temperatura ambiente durante<1>h, luego se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH = 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar FC-33 (38 mg, 10 %) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del compuesto FC-34
A una mezcla de 3-bromofuran-2-carbaldehído (5.0 g, 28.57 mmol, 1.0 eq) y 4-mercaptobenzoato de metilo (4.8 g, 28.57 mmol, 1.0 eq) en THF (100 ml ) se añadió NaH (1.14 g, 28.57 mmol, 1.0 eq, 60 % p/p) a 0 °C. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se enfrió rápidamente con agua de hielo (100 ml) y se añadió HCl 2 N para ajustar el pH = 7, y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-34a (2.7 g, 36 %).
A una disolución de FI-34a (4.8 g, 18.3 mmol, 1.0 eq) en tolueno (100 ml) se le añadió sucesivamente etano-1,2-diol (22.7 g, 36.6 mmol, 20 eq) y TsOH (0.16 g, 0.9 mmol, 0.05 eq). Se calentó la mezcla a reflujo durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice para dar FI-34b (2.4 g, 36 %).
A una disolución de FI-34b (2.4 g, 7.83 mmol, 1.0 eq) en THF (80 ml) se añadió LiAlH4 (0.89 g, 23.5 mmol, 3 eq) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, la mezcla se enfrió a 0 °C y se enfrió rápidamente con HCl 1 N (30 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de NaHCOs, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-34c (2.0 g, 22 %).
A una disolución de FI-34c (1.0 g, 3.59 mmol, 1.0 eq) en DCM (20 ml) se añadió SOCh (0.85 g, 7.18 mmol, 2 eq) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Luego, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar FI-34d (1.01 g, 99 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
A una disolución de FI-34d (0.7 g, 2.36 mmol, 1.0 eq) en DMF (20 ml) se añadió 4-amino-2-metilpiridina (0.26 g, 2.36 mmol, 1.0 eq. ) y K<2>CO<3>(0.65 g, 4.7 mmol, 2 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 12 h. Luego, se diluyó la mezcla con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml*3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-34e (0.5 g, 57 %).
Una mezcla de FI-34e (0.8 g, 2.17 mmol, 1.0 eq) en HCl/THF (3.0 M, 3 ml/3 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Al residuo se le añadió una disolución saturada de NaHCO3 para ajustar el pH = 8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar FI-34f (0.5 g, 70 %).
A una disolución de FI-34f (0.5 g, 1.54 mmol, 1.0 eq) en MeOH (5 ml) se le añadió (NH4)2CO3 (0.59 g, 6.16 mmol, 4.0 eq) y KCN (0.2 g, 3.08 mmol, 2.0 eq). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 16 h. A la reacción se le añadió HCl 3 M para ajustar el pH = 1~2 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH = 7-8 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar FC-34 (41 mg, 6 %) en forma de un sólido amarillo.
Pruebas biológicas
Ejemplo 1: Ensayos inhibidores de MMP
El efecto inhibidor de los compuestos sobre la tasa de escisión del sustrato de MMP fluorogénica (Enzo, BML-P128) por el dominio catalítico de MMP-12 humana recombinante (Enzo, BML-SE138) se llevó a cabo mediante métodos conocidos. en la técnica. Brevemente, a cada pocillo de una placa negra opaca de 96 pocillos, se añadieron secuencialmente todos los reactivos mediante pipeteo, y la reacción final contenía 4 nM de dominio catalítico de MMP-12 humana recombinante, 4 pM de sustrato de MMP fluorogénico y varias concentraciones (0.15 nM a 10000 nM) de diluciones del compuesto probado en tampón HEPES (pH 7.5) que contenía 10 mM de CaCl<2>, 0.01 % de Brij® 35 (polioxietileno (23) lauril éter) y 0.1 mg/ml de BSA.
La enzima y los compuestos se preincubaron en un agitador para mezclarlos en los pocillos. Después de una hora de mezcla, se añadió sustrato fluorogénico a cada pocillo. La reacción sin enzima se usó como control de blanco en la placa. Luego, la placa se alimentó a un lector de placas para medir la intensidad de la fluorescencia en las longitudes de onda de excitación/emisión de 340 nm/440 nm cada 10 minutos durante al menos 1 hora a 37 °C. La IC<50>de cada compuesto en la inhibición de MMP-12 se determinó usando una lectura obtenida en el momento 30 minutos. Los resultados para cada compuesto probado se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 2: Ensayo de selectividad
El ensayo de selectividad de MMP se realizó usando otras MMP humanas recombinantes, incluidas MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-13, y MMP-14. La IC<50>de los compuestos para las otras MMP humanas recombinantes se determinó como se describió anteriormente en el Ejemplo 1 y se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2: Perfil de selectividad de MMP-12 de compuestos de acuerdo con las realizaciones de la solicitud
Los resultados en la Tabla 2 anterior muestran que los compuestos de acuerdo con las realizaciones de la solicitud tienen una alta selectividad para MMP-12 en comparación con otras MMP, incluyendo MMP-1 MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-13, y MMP-14.
Ejemplo 3: Estudio de la eficacia terapéutica del inhibidor de MMP-12 en modelo de fibrosis pulmonar unilateral de rata SD inducida por bleomicina para fibrosis pulmonar idiopática (FPI)
El propósito de este estudio fue evaluar el efecto terapéutico de FC-4 en el modelo de fibrosis pulmonar unilateral inducida por bleomicina (BLM) en ratas Sprague Dawley (SD). Las ratas SD macho (n=50) se dividieron aleatoriamente en los siguientes grupos: grupo simulado (n = 10), grupo modelo (n = 10),grupo FC-4 al que se le administran 10 mg/kg/día (n = 10), FC-4 al que se le administran 30 mg/kg/día (n = 10) y FC-4 al que se le administran 100 mg/kg/día (n = 10). Todos los fármacos de prueba se administraron por vía oral a partir del día 8 del modelado durante 14 días. Se tomó disolución salina para los grupos simulados y modelo una vez al día, y FC-4 dos veces al día para los grupos de tratamiento farmacológico. Se anestesiaron las ratas y se expuso la tráquea. Se administró disolución salina mediante inyección intratraqueal directa en el grupo simulado, y los animales de los otros grupos recibieron una inyección de BLM en una dosis de 3 mg/kg en un volumen de 1.0 ml/kg. Todos los animales se procesaron mediante una prueba de función pulmonar no invasiva con el sistema EMMS de pletismografía de cuerpo entero en el premodelado y en los días 3, 7, 11, 14, 18 y 21 del modelado. Un día después de la última administración del fármaco, se perfundió el pulmón izquierdo de todos los animales con formalina al 10 % y se procesó para análisis patológico.
La función pulmonar de todos los animales cambió mínimamente después del modelado que muestra el volumen corriente (TV), la frecuencia respiratoria, el volumen inspiratorio por minuto (MV) e índice de Penh. El tratamiento con FC-4 no afectó significativamente la función pulmonar y no hubo diferencias significativas en comparación con los animales vehículo en cada momento de la prueba. El examen histológico reveló que los pulmones fibróticos en el grupo modelo mostraban hiperplasia de células epiteliales en los conductos bronquiales y alveolares, una cantidad diferente de masa mucosa en la luz bronquial e infiltración de células inflamatorias, especialmente en la zona adventicia. Los alvéolos en el núcleo de fibrosis se dañaron a medida que se observó desprendimiento y regeneración de células epiteliales alveolares, infiltración y fibrosis de células inflamatorias de la pared alveolar e infiltración de células inflamatorias de la cavidad alveolar con masa de fibrosis. Los animales tratados con FC-4 en dosis de 10 mg/kg/día mostraron un efecto terapéutico significativo sobre la fibrosis pulmonar en comparación con el grupo modelo. El aumento de la dosis de FC-4 a 30 mg/kg/día y 100 mg/kg/día también mostró un efecto terapéutico significativo, aunque no se observó un efecto claro dependiente de la dosis. Los datos de puntuación de fibrosis Ashcraft mostraron que FC-4 tuvo una reducción significativa similar en la puntuación de fibrosis. El análisis de biomarcadores mediante inmunohistoquímica (IHC) indicó que el tratamiento con FC-4 tuvo una reducción similar en la deposición de colágeno I y colágeno IV en el núcleo de la fibrosis; la expresión de MMP-12, TGF-p1 y elastina en el núcleo de la fibrosis también tuvo una clara reducción en la expresión.
En conclusión, se logró un modelo exitoso de fibrosis pulmonar unilateral inducida por BLM. La administración oral de FC-4 a partir del día 8 del modelo de fibrosis pulmonar durante 2 semanas proporcionó un efecto terapéutico significativo ya sea en una dosis de 10 mg/kg/día, 30 mg/kg/día o 100 mg/kg/día. El tratamiento con FC-4 también mostró un efecto terapéutico significativo sobre la fibrosis pulmonar en comparación con el grupo modelo con todos los grupos de dosificación. El análisis de biomarcadores relacionados con la fibrosis indicó que el tratamiento con FC-4 redujo la expresión de biomarcadores relacionados y la deposición de colágeno en el núcleo de la fibrosis, lo que sugiere el mecanismo terapéutico del FC-4 para la FPI.
Métodos experimentales detallados
Animales: Especie y nivel de calidad: ratas SD, grado SPF. Género y número: masculino, 93. Intervalo de peso corporal de compra: 260-280 g. Número de certificado de la empresa: SCXX (Jing) 2012-001, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Alojamiento para animales: Las ratas se alojaron en las instalaciones para animales de Nanjing BioSciKin Co. Ltd. bajo estándares internacionales para sistema de control de temperatura, humedad y luz. El protocolo de uso de animales lo revisó y lo aprobó el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales (IACUC) de KCI Biotech Inc. Todos los procedimientos experimentales se realizaron de conformidad con las pautas institucionales de KCI Biotech Inc.
Establecimiento del modelo: Este estudio se llevó a cabo en estricta conformidad con las pautas institucionales SOP para el cuidado y uso de animales de laboratorio. Las ratas se anestesiaron mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico a una dosis de 50 mg/kg. Luego, se desinfectó la piel del cuello de la rata y se abrió en capas. La tráquea se expuso con cuidado. Se inyectó bleomicina (BLM) directamente en el bronquio principal izquierdo a una dosis de 3 mg/kg de peso corporal en un volumen de 1.0 ml/kg mediante una cánula. Después de cerrar la tráquea y la piel en capas, se trasladó al animal sobre una almohadilla térmica eléctrica a 37 °C para esperar que despertara de la anestesia antes de regresar a las jaulas con libre acceso al agua y la dieta.
Agrupación de experimentos: Las ratas se asignaron a 5 grupos: Simulado (Grupo-1, n = 10), Modelo (Grupo-2, n = 10), Dosis baja de FC-4 (Grupo-3 , 10 mg/kg/día, n = 10), Dosis media de FC-4 (Grupo-4, 30 mg/kg/día, n = 10), Dosis alta de FC-4- (Grupo-5, 100 mg/ kg/día, n = 10) (Tabla 1). Administración de fármacos: El artículo de prueba FC-4 se diseñó como administración oral mediante perfusión gástrica. Se suministró FC-4 dos veces al día a partir del día 8 de modelado durante 14 días. (Tabla 3.1).
Criterio de valoración: a) Prueba de función pulmonar no invasiva: A todos los animales se les realizó un examen de función pulmonar no invasivo con el sistema de pletismografía de cuerpo entero (WBP, por sus siglas en inglés) EMMS en múltiples momentos durante los períodos de estudio, incluso antes del modelado de FPI, día 3 de FPI, día 7 de FpI antes de la dosis, día 11 de FPI, día 14 de FPI, día 18 de FPI y día 21 de FPI antes de sacrificar los animales, centrándose en los parámetros de volumen corriente (TV), frecuencia respiratoria, volumen inspiratorio por minuto (MV) e índice de Penh; b) Colección del pulmón izquierdo para análisis patológico: Después del último examen de la función pulmonar, todos los animales se sacrificaron de acuerdo con el SOP estándar en KCI. Después de confirmar la muerte del animal, cada animal recibió una perfusión sistémica con una disolución de formaldehído al 10 %, luego se recogió el pulmón izquierdo y se perfundió nuevamente con un volumen igual de disolución de formaldehído al 10 % (3 ml para cada pulmón). La patología pulmonar se procesó después de la fijación pulmonar. c) Ensayo de patología del pulmón izquierdo: Todo el pulmón izquierdo se deshidrató y se incluyó en cera siguiendo el SOP de patología de KCI, luego se seccionó a 3 |jm de espesor. La tinción con hematoxilina y eosina (H&E) y tricrómico de Masson se procesaron siguiendo los SOP de tinción estándar de patología de KCI, y luego se escanearon portaobjetos completos con el escáner de portaobjetos Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S210 después de la tinción. El daño de los bronquiolos y las arteriolas pulmonares y la infiltración de células inflamatorias en el núcleo de fibrosis y en el área del cuadro de fibrosis se calificaron con portaobjetos teñidos con H&E de acuerdo con los criterios establecidos en las Tablas 3.2 y 3.3 (ver también la Figura 1A). El área de lesión del pulmón izquierdo inducida por BLM y la puntuación de fibrosis patológica se evaluaron con portaobjetos teñidos con Masson Trichrome de acuerdo con los criterios establecidos en la Tabla 3.4 y la Figura 1B. También, se seleccionaron aleatoriamente cinco animales de cada grupo (tres animales del grupo simulado) para el análisis de biomarcadores usando métodos IHC, como Colágeno-I (Abcam, núm., cat. ab34710), Colágeno-IV (Abcam, núm., cat. ab6586), MMP-12 (LSBio, núm., cat. LS-C497709), TGF-p1 (Invitrigen, núm., cat. MA5-16949) y elastina (Abcam, núm., cat. GR134273-29). La tinción IHC se procesó de acuerdo con el protocolo estándar de IHC en KCI. Luego, los portaobjetos teñidos se escanearon con el escáner de portaobjetos Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S2 l0 y se analizaron usando elsoftwarepara obtener el área de tinción / área de análisis positiva (%). d) Análisis estadístico: El análisis estadístico se realizó usando el software Graphpad prism 5.0. Los resultados descriptivos se expresaron como media ± sem o media ± sd. e. Las comparaciones estadísticas se realizaron mediante la prueba t, el análisis de varianza unidireccional o la prueba de análisis de varianza bidireccional. Se consideró estadísticamente significativo p < 0.05.
Tabla 3.1 Grupos de animales experimentales
Tabla 3.2. Criterios para clasificar el daño a los bronquiolos y la infiltración de células inflamatorias.
Tabla 3.3. Criterios para clasificar el daño de las arteriolas pulmonares y la infiltración de células inflamatorias
Tabla 3.4. Criterios de rasgos histológicos para la puntuación de fibrosis pulmonar.
Resultados
a) No hubo cambios obviamente anormales físicos y de comportamiento en todas las ratas probadas durante el experimento.
b) El peso corporal de todas las ratas se redujo ligeramente durante los primeros seis a siete días después de la cirugía, excepto las ratas del grupo 1 durante el período experimental. Luego, el peso corporal de todas las ratas comenzó a recuperarse gradualmente con el proceso experimental. No hubo diferencias significativas en la recuperación corporal entre los grupos de tratamiento de CpD y el grupo modelo.
c) Cambios en la función pulmonar no invasiva: Los parámetros de prueba para la función pulmonar indicaron los cambios mínimos en TV, MV, frecuencia respiratoria y Penh durante la primera semana del modelado de fibrosis pulmonar unilateral. Con el tratamiento con FC-4, estos parámetros de prueba en animales tratados no mostraron ningún cambio significativo en comparación con los animales tratados con vehículo.
d) Análisis patológico de bronquios y arteriolas en pulmón izquierdo: La histología del pulmón izquierdo representó una lesión pulmonar significativa con un cuadro de daño claro, que se manifestó como diferente grado de hiperplasia bronquial, hiperplasia de células epiteliales del bronquio fino terminal y del conducto alveolar, y una diferente cantidad de moco en la luz bronquial. Diversos grados de infiltración de células inflamatorias en las paredes bronquiales, especialmente en la zona de la adventicia; y se observó espesor parcial de la pared bronquial con tejido de granulación. Los daños alveolares en el núcleo de la fibrosis se representaron como denudación epitelial alveolar, regeneración, infiltración de células inflamatorias de la pared alveolar y fibrosis. También se reconoció ampliamente la exudación inflamatoria en las cavidades alveolares con masa fibrótica. Se observó un grado diferente de denudación y proliferación de células endoteliales de arteriolas tanto en el núcleo de fibrosis como en el pared de fibrosis con un grado diferente de infiltración de células inflamatorias, localizadas principalmente en el área de la adventicia (Figuras 1C y 1D). Todas las dosis de tratamiento con FC-4 tuvieron un efecto terapéutico significativo en la reducción de daños bronquiales y arteriolares tanto en el núcleo fibrótico como en el borde de la fibrosis (Tabla 3.7, Figuras 1E y 1F).
Tabla 3.7. Daños en los bronquios y arteriolas del pulmón izquierdo
Grupo Simulado Modelo FC-4 10 mg/kg/día FC-430 mg/kg/día FC-4 100 mg/kg/día Puntuación (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
Núcleo de fibrosis 8.34 ± 0.24 6.04 ± 0.19*** 6.18 ± 0.26*** 6.28 ± 0.21*** Borde de fibrosis 0.0 ± 0.0 6.56 ± 0.51 4.2 ± 0.516*** 4.76 ± 0.16** 4.18 ± 0.53***
***p < 0.001 frente a modelo; **p < 0.01 frente a modelo
e) Análisis patológico del núcleo de fibrosis del pulmón izquierdo: Con tinción con Tricromo de Masson, la fibrosis del pulmón izquierdo se calificó de acuerdo con los métodos de puntuación de Ashcraft. Se reconoció un daño alveolar significativo con fibrosis (Figura 1G). Los datos de puntuación de Ashcraft indicaron una reducción significativa de la fibrosis después del tratamiento con FC-4 (Tabla 3.8, Figura 1H). Con base en los criterios de puntuación de Ashcraft, las puntuaciones de fibrosis se dividieron en dos secciones: la sección I con una puntuación <3, lo que significa que la estructura alveolar original se conserva con un daño y fibrosis diferentes, y la sección II con una puntuación >4, lo que significa que la estructura alveolar se daña parcial o totalmente con diferente daño y fibrosis. Los datos mostraron que más del sesenta por ciento (60 %) de la puntuación de Ashcraft fue >4 en el grupo modelo. Aproximadamente el ochenta por ciento (80 %) de la puntuación de Ashcraft fue menor o igual que la puntuación 3 para todos los grupos de tratamiento con fármacos. El análisis estadístico mostró que había una diferencia significativa entre el grupo tratado con FC-4 y el grupo modelo (Figura 1J).
Tabla 3.8. Evaluación de la fibrosis del pulmón izquierdo
Grupo Simulado (n = Modelo FC-4 10 FC-4 30 FC-4 100
10) mg/kg/día mg/kg/día mg/kg/día Puntuación (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) Área de fibrosis 0.0 ± 0.0 69.1 ± 75.1 ± 3.0 66.4 ± 2.9 70.5 ± 3.0 Grupo Simulado (n = Modelo FC-4 10 FC-4 30 FC-4 100 10) mg/kg/día mg/kg/día mg/kg/día Puntuación (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
3.3
Núcleo de fibrosis 0.1 ± 0.0 3.7 ± 0.1 2.5 ± 0.2*** 2.6 ± 0.1*** 2.4 ± 0.2*** Puntuación de fibrosis 3.0 ± 3.0 44.0 ± 82.0 ± 5.5*** 81.0 ± 4.8*** 84.0 ± 4.3*** 1-3 3.1
Puntuación de fibrosis 56.0 ± 18.0 ± 5.5*** 19.0 ± 4.8*** 16.0 ± 4.3*** 4-8 3.1
ANOVA bidireccional: ***p < 0.001 frente al modelo
f) Análisis patológico de múltiples biomarcadores en el núcleo de fibrosis pulmonar izquierda: 1) Colágeno-I: El análisis de la tinción de IHC en el núcleo de fibrosis para los animales tratados con FC-4 mostró una reducción dependiente de la dosis significativa de la deposición de colágeno-I y mostró una diferencia significativa en cada tratamiento de dosis (p < 0.05) (Figura 1J (I) y Figura 1K (I)); Colágeno-IV: El análisis de IHC de colágeno-IV indicó una reducción dependiente de la dosis significativa en la deposición de colágeno-IV en el núcleo de fibrosis tanto en animales tratados con FC-4 (p < 0.05) (Figura 1J (II) y Figura 1K (II)). 3) MMP-12: El análisis de IHC de MMP-12 mostró una reducción significativa en la expresión de MMP-12 en el núcleo de fibrosis en animales tratados con FC-4 con una clara reducción dependiente de la dosis (p > 0.05) (Figura 1J (III) y Figura 1K (III)). 4) TGF-p1: El análisis de IHC de TGF-p1 mostró una reducción significativa en la expresión de TGF-p1 en el núcleo de fibrosis en animales tratados con FC-4 (p < 0.05) (Figura 1J (IV) y Figura 1K (IV)). 5) Elastina: El análisis IHC de elastina mostró una reducción significativa en la expresión de elastina en el núcleo de fibrosis en animales tratados con FC-4 (p < 0.05) (Figura 1J (V) y Figura 1K (serie (V)).
Ejemplo 4: Estudio de la eficacia de inhibidores de MMP-12 en el modelo de fibrosis renal de rata SD mediante oclusión ureteral unilateral (UUO)
Este estudio fue para evaluar la eficacia terapéutica del inhibidor de MMP-12 FC-4 en un modelo de fibrosis renal mediante oclusión ureteral unilateral (UUO). En este estudio se usaron ratas macho Sprague Dawley (SD) (180-220 g, n = 71). Los animales se dividieron aleatoriamente en 4 grupos: grupo vehículo (grupo 1, n = 8), grupo FC-42 mg/kg/día (grupo 2, n = 9), grupo de FC-46 mg/kg/día (grupo 3, n = 9), grupo FC-420 mg/kg/día (grupo 4, n = 9). Los animales se anestesiaron con inhalación de isoflurano al 2.5 %. Se ligó el uréter izquierdo para crear un modelo de oclusión ureteral unilateral (UUO) para inducir fibrosis renal. El artículo de prueba FC-4 se administró dos veces al día por vía oral después de modelar durante 14 días. El suero sanguíneo periférico se preparó antes del modelado y el día 15 (un día después de la última dosis). Todos los animales se sacrificaron y procesaron para estudios de patología del riñón izquierdo.
El tratamiento con FC-4 a una dosis de 20 mg/kg/día limitó ligeramente la elevación del nitrógeno ureico en sangre (BUN) en comparación con el grupo de vehículos, sin embargo, todos los datos no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el grupo modelo. Los niveles de creatinina sérica mostraron un cambio similar al del BUN.
Histológicamente, los riñones izquierdos mostraron cambios morfológicos significativos en relación con la UUO, incluyendo dilatación pélvica, atropsia de la médula y la corteza renal, aplanamiento de las células epiteliales tubulares y dilatación tubular, inflamación y necrosis. Se observó claramente fibrosis intersticial en la pared pélvica, médula y corteza. El tratamiento con FC-4 representó un claro efecto dependiente de la dosis, y una dosis de 20 mg/kg/día fue más efectiva que una dosis de 2 mg/kg/día (p < 0.01). La evaluación semicuantitativa de la inflamación intersticial en la corteza indicó una reducción significativa con el tratamiento de FC-4, y mostró una eficacia dependiente de la dosis de FC-4. La evaluación semicuantitativa de la fibrosis intersticial en la corteza indicó una reducción significativa en la puntuación de fibrosis con el tratamiento de FC-4 en todos los grupos de dosis. Hubo un claro efecto dependiente de la dosis en ambos grupos de tratamiento con FC-4.
El análisis de tinción inmunohistoquímica (IHC) en el área de la corteza del riñón izquierdo para los animales tratados con FC-4 mostró una reducción significativa en la deposición de colágeno-I a una dosis de 20 mg/kg/día (p < 0.001 para FC-4) con un trance de reducción dependiente de la dosis con el tratamiento con FC-4. También mostró una reducción significativa en la deposición de colágeno IV a una dosis de of FC-4 de 6 mg/kg/día (p < 0.05), 20 mg/kg/día (p < 0.001) con un trance de reducción dependiente de la dosis.
En conclusión, la UUO indujo un daño significativo en la corteza renal, inflamación y fibrosis intersticial dentro de los 15 días posteriores al modelado. El tratamiento de FC-4 representó una clara eficacia dependiente de la dosis ya sea en la limitación del daño renal, inflamación intersticial o fibrosis intersticial. El análisis de biomarcadores relacionados con la fibrosis indicó que el tratamiento con FC-4 redujo la deposición de colágeno relacionado (colágeno I y IV) en el área de la corteza del riñón dañado.
Métodos experimentales detallados
Animales: Género: Macho, ratas SD, 180-220 g, total 71. Certificado: 11400700272659, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., China. Tenencia de animales: Los animales se mantuvieron en un ambiente con temperatura controlada con un ciclo de 12 horas de luz / 12 horas de oscuridad y libre acceso a alimentos y agua. Los procedimientos experimentales se realizaron de acuerdo con las pautas de IACUC en las instalaciones de investigación con animales de KCI (SuZhou) Biotech Inc. (KCI). Creación del modelo: En este estudio se usaron un total de 36 ratas SD macho. Después de anestesia con inhalación de isoflurano al 2.5 %, se abrió quirúrgicamente el abdomen del animal. El uréter izquierdo se expuso y se ligó cerca de la vejiga para crear el modelo UUO. Después de confirmar que no había sangrado, se cerró la pared del abdomen en capas. Los animales se mantuvieron bajo una almohadilla de temperatura controlada (37 °C) para recuperarse de la anestesia y luego se transfirieron a jaulas de contención con comida y agua regulares.
Agrupación de experimentos: los animales del modelo UUO se dividieron en 4 grupos aleatoriamente como vehículo (grupo 1, n = 9), FC-42 mg/kg/día (grupo 2, n = 9), FC-46 mg/kg/día (grupo 3, n = 9), FC-420 mg/kg/día (grupo 4, n = 9) (Tabla 4.1). Régimen de dosificación: Todos los artículos de prueba se diseñaron para administración oral mediante perfusión gástrica. Los artículos de prueba se diseñaron para suministrarse dos veces al día a partir del mismo día del modelado durante 14 días (Tabla 4.1). Criterios de valoración: 1) Extracción de sangre: Se extrajo sangre periférica de todos los animales de cada grupo y se preparó para el suero antes del modelado y el día 15 (un día después de la última dosis), y se almacenó a -80 °C. Todos los animales se sacrificaron de acuerdo con el KCI<s>O<p>. Después de confirmar la muerte del animal sin aliento ni latidos cardíacos, los riñones izquierdos se perfundieron con PBS frío seguido de formalina neutra al 10 % y se recogieron para un estudio patológico adicional. 2) Detección de BUN y creatinina en suero: El nivel de BUN y creatinina en suero se detectó con el analizador bioquímico automático Hitachi 7060 y los kits de prueba relacionados. 3) Examen de patología renal: 3a) Tinción y análisis de H&E del riñón: siguiendo el SOP patológico de KCI, todos los riñones izquierdos se fijaron en formalina al 10 % durante al menos 24 h a temperatura ambiente. Después de la fijación, el riñón se cortó longitudinalmente para obtener la mayor superficie y se deshidrató en etanol graduado, se aclaró en xileno y se embebió en parafina. Se montaron secciones delgadas (3 pm) en portaobjetos de vidrio, se desparafinaron, se rehidrataron en agua destilada y se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E). Todos los portaobjetos teñidos se escanearon con el escáner NanoZoomer Digital Pathology (S210, Hamamaci, Japón). La evaluación semicuantitativa del grado de aplanamiento y dilatación del epitelio tubular se calificó de 0-5 de acuerdo con el porcentaje de afectación tubular: puntuación 0 = sin daño; puntuación 1 = (1-10) % de daño; puntuación 2 = (10-25) % de daño; puntuación 3 = (25-50) % de daño; puntuación 4 = (50-75) % de daño; puntuación 5 = (75-100) % de daño. La evaluación semicuantitativa de la necrosis tubular se clasifica de 0-3 de acuerdo con el porcentaje de afectación tubular: puntuación 0 = sin necrosis; puntuación 1 = <25 % de necrosis; puntuación 2 = (25-50) % de necrosis; puntuación 3 =>50 % de necrosis. Se presentó el promedio de aplanamiento tubular y dilatación y necrosis como daño tubular total. La evaluación semicuantitativa de la inflamación intersticial se calificó de 0-4 de acuerdo con el grado de infiltración de las células inflamatorias: puntuación 0 = sin células inflamatorias; puntuación 1 = infiltración leve de células inflamatorias; puntuación 2 = infiltración celular inflamatoria moderada; puntuación 3 = infiltración celular inflamatoria grave; puntuación 4 = infiltración extensa de células inflamatorias. 3b) Tinción y análisis de Masson Trichrome de riñón: Se montaron secciones delgadas (3 pm) en portaobjetos de vidrio, se desparafinaron, se rehidrataron en agua destilada y se tiñeron con Masson Trichrome. Todos los portaobjetos teñidos se escanearon con el escáner NanoZoomer Digital Pathology (S210, Hamamaci, Japón). Evaluación semicuantitativa de la fibrosis intersticial de la corteza con cinco campos diferentes a un aumento de x10 se seleccionan aleatoriamente de la corteza renal, estimada usando el siguiente sistema de puntuación de 0-4 de acuerdo con el porcentaje de afectación de la fibrosis intersticial: puntuación 0 = sin fibrosis; puntuación 1 =<10 % de fibrosis; puntuación 2 = (10-25) % de fibrosis; puntuación 3 = (25-75) % de fibrosis; puntuación 4 =>75 % de fibrosis. 3c) Tinción y análisis de IHC renal: Todos los riñones izquierdos de cada grupo (ocho riñones derechos del grupo modelo) se procesaron para el análisis de biomarcadores usando métodos de IHC, tales como colágeno-I (Abcam, núm., cat. ab34710), colágeno-IV (Abcam, núm., cat. ab6586). La tinción IHC se procesó de acuerdo con el protocolo estándar de IHC en KCI. Luego, los portaobjetos teñidos se escanearon con el escáner de portaobjetos Hamamatsu NanoZoomer Digital Pathology S210 y se analizaron usando el software para obtener el área de tinción / área de análisis positiva (%). 4) Análisis estadístico: Graphpad, prism 5.0 se usó para todos los análisis estadísticos con un valor de p < 0.05 considerado significativo. Todos los datos se informaron como media ± SEM. Las diferencias entre los grupos se determinaron mediante pruebas ANOVA con prueba de Bonferroni o prueba T de Student.
Tabla 4.1: Grupos de experimentos con animales
Resultados
a) Cambios fisiológicos de los animales durante los períodos experimentales: varios animales murieron durante el período experimental, lo que se consideró como que el modelo falló, ya que el uréter se rompió durante la operación, lo que indujo peritonitis.
b) Cambios en el BUN y la creatitina en suero: el BUN en suero en todos los animales aumentó después de la UUO en el día 15 en comparación con el modelo previo (p < 0.001 ).El tratamiento con FC-4 a una dosis de 20 mg/kg/día limitó ligeramente la elevación del nitrógeno ureico en sangre BUN en comparación con el grupo de vehículos, sin embargo, no mostró una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el grupo modelo. Las concentraciones de creatinina sérica mostraron un cambio similar al del BUN (Figura 2B). c) Cambios en el daño del riñón izquierdo. Los daños tubulares: Después de 15 días de UUO, el riñón izquierdo mostró dilatación de la cavidad pélvica en todos los animales. La corteza renal presentó una importante atrofia con diferente grado de aplanamiento de las células epiteliales tubulares, dilatación tubular e infiltración de células inflamatorias intersticiales, y pocos focos de necrosis tubular (Figura 2C). El tratamiento con FC-4 representó un claro efecto dependiente de la dosis, y una dosis de 20 mg/kg/d fue más efectiva que una dosis de 2 mg/kg/día (p < 0.01) (Figura 2D (I)).
d) Cambios en el daño del riñón izquierdo. La inflamación intersticial: La evaluación semicuantitativa de la inflamación intersticial en la corteza indicó una reducción significativa con el tratamiento deFC-4, ,y presentó una eficacia dependiente de la dosis (Figura 2D (II)).
e) Cambios en el daño del riñón izquierdo. Fibrosis intersticial de la corteza: Después de 15 días de UUO, el riñón izquierdo mostró cavidad pélvica, área de la médula y área de la corteza con una fibrosis intersticial significativa en todos los animales. Se analizó la fibrosis intersticial en la zona de la corteza y representó un grado diferente con el tratamiento de los CPD de prueba (Figura 2E). La evaluación semicuantitativa de la fibrosis intersticial en la corteza indicó una reducción significativa en la puntuación de fibrosis con el tratamiento de FC-4 a dosis de 20 mg/kg/día (p < 0.001). Hubo un claro efecto dependiente de la dosis en los grupos de tratamiento con FC-4 (Figura 2F).
f) Análisis patológico de múltiples biomarcadores en el riñón izquierdo: Colágeno-I: El análisis de tinción IHC en el área de la corteza del riñón izquierdo para los animales tratados con FC-4 mostró una reducción significativa en la deposición de colágeno-I a una dosis de 20 mg/kg/día (p < 0.05) con un trance de reducción dependiente de la dosis en los grupos de tratamiento (Figura 2G(I) y Figura 2H(I)). Colágeno IV: la tinción IHC en el área de la corteza del riñón izquierdo de los animales tratados con FC-4 mostró una reducción significativa en la deposición de colágeno IV a una dosis de 20 mg/kg/día (p < 0.001) con un trance de reducción dependiente de la dosis. (Figura 2G (II) y Figura 2H (II)).
Referencias
1. US 7179831
2. WO 02/096426
3. US 2004/0067996
4. WO 2004/108086
5. WO 02/074752
6. WO 2004/020415

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (II):
    o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde: el anillo B es un furanilo opcionalmente sustituido; el anillo C es arilo o heteroarilo; el anillo D es piridinilo; cada uno de X, Y y Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, CH<2>, NRx y S(O)q, en donde Rx es hidrógeno o alquilo; R<1>es hidrógeno o alquilo; cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo, hidroxilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, amido, alquilamino, aminoalquilo, ciano, hidroxialquilo, -(CH<2>)pC(O)OR<6>, y -(CH<2>)pOC(O)Ra; cada R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halo; R<4>es hidrógeno o alquilo; R<5>es hidrógeno; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, hidroxilo, halo y alcoxi; m es 1, 2, 3 o 4; n es 1, 2, 3, 4 o 5; p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y q es 0, 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el anillo C es fenilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es S y Z es CH<2>, o en donde X es S, Y es O y Z es CH<2>.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n es 1; y R<2>es alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo o amido.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde n es 1; y R<2>es -CH<3>, alcoxi C<1-4>, -OH, -CH<2>OH o -C(O)NH<2>.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (III):
    o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde: Ri es hidrógeno o alquilo C<1-4>; X es S; Y es O, CH<2>, NH o N(CHa); cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, amido e hidroxialquilo; cada R<3>es hidrógeno, alquilo o halo; el anillo D es piridinilo; cada uno de R<4>y R<5>es hidrógeno; R<7>es hidrógeno o metilo; y n es 1 o 2.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (IV):
    o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este, en donde: R<1>es hidrógeno o alquilo; R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo, amido, hidroxilo, alcoxi e hidroxilalquilo; cada uno de R<4>y R<5>es hidrógeno; y R7 es metilo o hidrógeno.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R<2>es -CH<3>, alcoxi C<1-4>, -OH, -CH<2>OH o -C(O)NH<2>.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R<1>es alquilo C<1-4>.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    o un tautómero, estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de este.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para uso en un método para inhibir la elastasa de macrófagos (MMP-12) en un sujeto que lo necesita.
  13. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 para su uso en un método para tratar una enfermedad mediada por la elastasa de macrófagos MMP-12 en un sujeto que lo necesita, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), sarcoidosis, esclerosis sistémica, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), artritis, cáncer, enfermedad cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), lesión renal aguda (IRA), enfermedad renal crónica (ERC), síndrome de Alport y nefritis.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
KR102861502B1 (ko) * 2018-05-15 2025-09-18 포시 파마슈티컬스 유에스에이 인코포레이티드 기질 금속단백분해효소 (mmp) 억제제 및 이의 사용 방법
CN115667227B (zh) 2019-11-14 2024-11-01 逸达生物科技股份有限公司 基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂及其使用方法
JP2024520818A (ja) * 2021-06-08 2024-05-24 フォアシー ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 急性呼吸促迫症候群を処置するためのｍｍｐ阻害薬の使用
EP4351566A4 (en) * 2021-06-08 2025-04-23 Foresee Pharmaceuticals USA, Inc. SAFE ADMINISTRATION OF MMP-12 INHIBITOR
WO2023110473A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
EP4198033A1 (en) 2021-12-14 2023-06-21 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2482618A1 (fr) 1980-05-16 1981-11-20 Inst Corps Gras Iterg Procede de conjugaison catalytique de corps gras polyinsatures, produits obtenus et application
US6352976B1 (en) 1998-12-31 2002-03-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Selective inhibitors of MMP-12
AU1817700A (en) 1998-12-31 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
KR20030082990A (ko) * 2001-03-15 2003-10-23 아스트라제네카 아베 메탈로프로테이나제 억제제
CA2447475A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Chu-Biao Xue Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP1394159A1 (fr) 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US7041693B2 (en) 2002-10-04 2006-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US7132432B2 (en) 2003-06-05 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE)
DK1789036T3 (da) * 2004-08-19 2011-06-27 Quest Pharmaceutical Services 5-[3-(4-benzyloxyphenylthio)-fur-2-yl]-imidazolidin-2,4-dion og analoger som inhibitorer af makrofagelastase
JP5357365B1 (ja) 2011-12-21 2013-12-04 パナソニック株式会社 データ処理装置、データ送信装置、データ処理システム、データ処理方法、及び、データ送信方法
KR102861502B1 (ko) 2018-05-15 2025-09-18 포시 파마슈티컬스 유에스에이 인코포레이티드 기질 금속단백분해효소 (mmp) 억제제 및 이의 사용 방법

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Publication number Publication date
PT3793992T (pt) 2024-05-13
US11739080B2 (en) 2023-08-29
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JP7343571B2 (ja) 2023-09-12
US20250115590A1 (en) 2025-04-10
BR112020023269A2 (pt) 2021-02-23
PT3793995T (pt) 2024-05-02
JP2023164924A (ja) 2023-11-14
JP7344959B2 (ja) 2023-09-14
EP4335499A3 (en) 2024-05-15
JP7656669B2 (ja) 2025-04-03
SG11202011316RA (en) 2020-12-30
FI3793995T3 (fi) 2024-04-17
US20190352288A1 (en) 2019-11-21
PL3793995T3 (pl) 2024-05-06
EP3793995B1 (en) 2024-01-10
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