ES2979279T3

ES2979279T3 - Telmisartán para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos

Info

Publication number: ES2979279T3
Application number: ES18740153T
Authority: ES
Inventors: Balazs Albrecht; Sven Anke; Saskia Kley; Stefan Lehner; Marcus Stark; Anne Traas; Tanja Zimmering
Original assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2018-07-05
Publication date: 2024-09-25
Anticipated expiration: 2038-07-05
Also published as: DK3648761T3; JP2022075670A; EP3648761B1; TWI888340B; JP7402907B2; CN110785168A; EP3648761A1; AU2018295387A1; KR20230161541A; JP7050893B2; US20210106564A1; LT3648761T; KR20200026975A; NZ759782A; EP4299120A2; TW202602498A; CA3067918A1; US10905676B2; PL3648761T3; HRP20240703T1

Abstract

Se describe un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en un gato que necesita dicho tratamiento. El método incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartán) al gato, donde la cantidad terapéuticamente eficaz del sartán se administra en una cantidad de dosificación diaria que varía a lo largo de un período de tratamiento, la cantidad de dosificación diaria del sartán durante un primer período de tiempo durante el período de tratamiento es de 1,0 a 5,0 mg/kg de peso corporal, y la cantidad de dosificación diaria del sartán se reduce durante un segundo período de tiempo posterior al primer período de tiempo durante el período de tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Telmisartán para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la medicina veterinaria, especialmente a la profilaxis o al tratamiento de la hipertensión en gatos. En particular, la presente invención se refiere a un método de profilaxis o tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor 1 de la angiotensina II (AT-1) llamado telmisartán en gatos que necesitan dicho tratamiento.

Antecedentes de la invención

La prevalencia de enfermedad renal es elevada en gatos envejecidos, y la insuficiencia renal crónica se considera la más importante. La prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC) en gatos se informa que llega a ser de 20 % y de 53 % en gatos de más de 7 años (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265 - 281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006). La supervivencia en gatos con azotemia leve a moderada y signos clínicos extrarrenales (IRIS estadios 2 y 3) es de 1 a 3 años. El control y tratamiento precoces se considera que influye positivamente en el pronóstico de la ERC (Wolf AM North Am. Vet. Congress 2006).

La insuficiencia renal crónica (IRC), por lo menos en su estadio final, con independencia de las causas subyacentes, se caracteriza por lesiones estructurales irreversibles del riñón. De esta manera, las lesiones irreversibles progresivas que se localizan inicialmente en una parte de la nefrona (p. ej., glomérulos, capilares peritubulares, túbulos o tejido intersticial) eventualmente son responsables del desarrollo de lesiones en las partes restantes inicialmente no afectadas de las nefronas, debido a las interdependencias funcionales. No pueden formarse nefronas nuevas para sustituir otras destruidas irreversiblemente por la enfermedad. En un estudio de resultados de biopsia en gatos con azotemia renal primaria, se observó nefritis tubulointersticial en 70 % de los muestras y ocurría glomerulonefropatía en 15 %, linfoma en 11 % y amiloidosis en 2 % de las muestras. La IRC se reconoce a partir de la función renal reducida o la presencia de lesiones renales (Polzin, Osborne, Ross 2005 in: Ettinger SJ, Feldman CE (eds.) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6°, vol. 2. capítulo 260, 1756 -1785).

La angiotensina Ii desempeña un papel importante en la fisiopatología, especialmente como el agente más potente para incrementar la presión sanguínea en el ser humano. Es conocido que, además de su efecto de elevación de la presión sanguínea, la angiotensina Ii también presenta efectos de estimulación del crecimiento que contribuyen a hipertrofia ventricular izquierda, engrosamiento vascular, ateroesclerosis, insuficiencia renal e ictus. En animales pequeños, se ha mostrado que la inhibición de los efectos de la angiotensina II, mediante inhibidores de ACE, muestra efectos renoprotectores mediante su capacidad simultánea de reducir la presión sanguínea y controlar la proteinuria.

La terapia actual tiene como objetivo retrasar la progresión de la enfermedad en gatos mediante la mejora de la función renal, especialmente la función glomerular mediante el mantenimiento de la perfusión glomerular. Ello incluye la restricción de las proteínas en la dieta, la modificación de la ingesta de lípidos en la dieta, la restricción de los fosfatos y el tratamiento con inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) (P.J. Barber (2004) The Kidney, in: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3a edición, Blackwell Publishing, Oxford, Reino Unido!

Se han desarrollado inicialmente inhibidores de la ACE, especialmente enalapril, benazepril, imidapril y ramipril, en medicina de animales pequeños para el control de la insuficiencia cardíaca crónica (ICC). Basándose en el papel fisiopatológico del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) en la progresión de la insuficiencia cardíaca crónica y en la progresión del daño renal, se ha mostrado que estos agentes resultan útiles en el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) para retrasar la progresión de la enfermedad y reducir la morbilidad y el sufrimiento en animales pequeños, incluyendo los gatos. Probablemente es evidencia fuerte de ello la reciente aprobación del benazepril en Europa para el tratamiento de la IRC felina (Lefebre Toutain, 2004 J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265-281). Sin embargo, la renoprotección del inhibidor de la ACE probablemente está mediada por el efecto sobre la proteinuria y no por la reducción de la presión sanguínea. Se ha mostrado lo anterior para el ramipril, ya que el efecto sobre la presión sanguínea era comparable al del placebo, mientras que se redujo la proteinuria (Remuzzi et al., 2006, J. Clin. Invest. 116, (2) 288-296).

Desde un punto de vista clínica, los inhibidores de la ACE no son la diana preferente para el bloque de RAAS debido a la falta de especificidad para la angiotensina I y el fenómeno del «escape de la angiotensina», en el que rutas enzimáticas alternativas, tales como la catepsina, la tripsina o la quimasa cardíaca también pueden convertir la angiotensina I. Además, durante el tratamiento a largo plazo con inhibidores de la ACE, la actividad de la ACE está regulada positivamente y los niveles de angiotensina I son elevados debido a la secreción estimulada de renina (Burnier & Brunner, 2000, The Lancet, 355, 637-645).

Un objetivo de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, consiste en proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento o la profilaxis de gatos frente a la enfermedad renal crónica.

Un aspecto adicional de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, consiste en proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento o la profilaxis de gatos frente a las enfermedades sistémicas; preferentemente, frente a enfermedades sistémicas que están relacionadas con la angiotensina II o asociadas al sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).

La solicitud de patente n.° EP 1908469 A1 da a conocer que el telmisartán reduce la presión sanguínea en gatos. El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento o la profilaxis de los gatos frente a la hipertensión.

Breve descripción de los dibujos

La fig. 1 es un gráfico de la inhibición del incremento de la presión sanguínea por un antagonista del receptor 1 de la angiotensina II.

La fig. 2 es un gráfico del cambio en la presión sanguínea sistólica respecto a los valores basales para los grupos de telmisartán y placebo para los estudios de los Ejemplos 4 y 5.

La fig. 3 ilustra una vista general del diseño del estudio para el Ejemplo 6.

La fig. 4 es un gráfico de cajas del cambio en la presión sanguínea sistólica respecto a los valores basales para los grupos de telmisartán y placebo para el estudio del Ejemplo 6.

La fig. 5 es un gráfico del cambio en la presión sanguínea sistólica respecto a los valores basales para los grupos de telmisartán y placebo los días 14 y 28 para el estudio del Ejemplo 6.

Las figs. 6A y 6B ilustran una realización de ejemplo de un sistema de administración que contiene un medicamento para un kit de partes para el uso con los métodos descritos en la presente memoria, en donde el sistema incluye un émbolo y un recipiente para almacenar el medicamento.

Descripción detallada de la invención

Antes de las realizaciones de la presente invención, debe indicarse que, tal como se utiliza en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el” o “ la” incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a «una preparación» incluye una pluralidad de tales preparaciones; la referencia al «portador» es una referencia a uno o más portadores y equivalentes de los mismos conocidos por el experto en la materia, etc. A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados entendidos comúnmente por el experto ordinario en la materia a la que se refiere la presente invención. Todos los intervalos y valores proporcionados pueden variar de 1 % a 5 %, a menos que se indique otra cosa o sea conocido de otro modo por el experto en la materia; por lo tanto, el término «aproximadamente» ha sido omitido de la descripción. Aunque pueden utilizarse cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, a continuación se describen métodos, dispositivos y materiales preferentes.

La presente invención se define mediante las reivindicaciones. La solución al problema técnico anterior se consigue mediante la descripción y las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.

Es decir, la presente invención se refiere a:

(A) Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en un gato que necesita dicha profilaxis o tratamiento, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el gato, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de dosis diaria que se modifica a lo largo del periodo de tratamiento; la cantidad de dosis diaria de telmisartán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un primer periodo de tiempo durante el periodo de tratamiento es de 1,0 a 5,0 mg/k de peso corporal, y la cantidad de dosis diaria de telmisartán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se reduce durante un segundo periodo de tiempo posterior al primer periodo de tiempo a lo largo del periodo de tratamiento.

(B) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la hipertensión está asociada a enfermedad renal crónica o hipertiroidismo.

(C) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la hipertensión es hipertensión idiopática. (D) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (C) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria se modifica basándose en el valor de la presión sanguínea sistólica (PSS) medido en el gato.

(E) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (D) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán se reduce durante el segundo periodo de tiempo en una cantidad gradual comprendida entre 0,10 y 0,50 mg/kg de peso corporal.

(F) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (F) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán se reduce cuando el valor de la presión sanguínea sistólica (PSS) medido en el gato se reduce en por lo menos 10 mmHg o en por lo menos 20 mmHg o en 10 a 150 mmHg, 10 a 100 mmHg, 10 a 80 mmHg, 10 a 50 mmHg, 10 a 30 mmHg, 10 a 20 mmHg, 20 a 150 mmHg, 20 a 100 mmHg, 20 a 80 mmHg, 20 a 50 mmHg o 20 a 30 mmHg en relación al valor basal de PSS medido en el gato antes del primer periodo de tiempo.

(G) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (F) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán se reduce cuando el valor de la presión sanguínea sistólica (PSS) medido en el gato se reduce respecto al valor basal de PSS medido en el gato antes del primer periodo de tiempo hasta un valor umbral o hasta un valor inferior al mismo.

(H) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (G) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde el valor umbral es de 160 o 170 mmHg. (I) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (H) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán durante el segundo periodo de tiempo se incrementa o se reduce a lo largo de un tercer periodo de tiempo posterior al segundo periodo de tiempo, basándose en el cambio de la PSS del gato medido al final del segundo periodo de tiempo.

(J) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (I) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán durante el primer periodo de tiempo a lo largo del periodo de tratamiento es de 2,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal y la cantidad de dosis diaria del sartán a lo largo del segundo periodo de tiempo es de 0,125 a 2,0 mg/kg de peso corporal.

(K) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (J) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde el primer periodo de tiempo es de por lo menos 14 días, o de por lo menos 28 días o de por lo menos 120 días.

(L) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (K) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la administración diaria es una administración por vía oral.

(M) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (L) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la administración diaria de la cantidad terapéuticamente eficaz durante por lo menos una parte del periodo de tratamiento se proporciona en una sola dosis.

(N) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (L) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la administración diaria de la cantidad terapéuticamente eficaz durante por lo menos una parte del periodo de tratamiento se proporciona en una pluralidad de dosis.

(O) El telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según (A) a (N) para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde el método excluye la administración de la cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en gatos que presentan una edad inferior a 9 meses, o en donde el telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en gatos de por lo menos 9 meses de edad o en donde el telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en gatos de 9 meses de edad o más.

Es conocida la utilización de antagonistas de receptor 1 de la angiotesina 11 (sartanes) en gatos para indicaciones. El bloqueo del receptor 1 de la angiotensina II es un concepto de tratamiento que difiere del bloqueo del enzima conversor de la angiotensina conocido a partir de los inhibidores de ACE. El bloqueo de receptores es más específico y completo y ocurre más corriente abajo en la cascada fisiológica del sistema RAAS. La presente invención se basa en determinados resultados inesperados: que la dosis de sartán para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos puede ajustarse a la baja o reducirse a lo largo de un periodo de tratamiento, en particular cuando se determina que la respuesta en el gato es positiva a dicho tratamiento (p. ej., se reduce la presión sanguínea sistólica del gato como consecuencia de dicho tratamiento y se mantiene adicionalmente en un determinado nivel o a un nivel inferior incluso al administrar una cantidad de dosis menor del sartán).

En estudios se ha encontrado que los gatos toleran una dosis farmacodinámicamente eficaz de sartanos. Por ejemplo, en un estudio sin enmascaramiento en pacientes humanos hipertensos no diabéticos con nefropatías proteinúricas, se compararon los efectos sobre el resultado renal de una dosis baja (80 mg una vez al día) y una dosis alta (80 mg dos veces al día) de telmisartán. Los resultados confirman el concepto de que se consigue una inhibición de RAAS más eficaz con una dosis alta, de 160 mg diarios. Esta dosis corresponde a un nivel plasmático de 2800 ± 2400 ng/ml (Cmax ± SD), que excede las dosis sin efecto en estudios de toxicidad en animales como perros y gatos. (folleto del investigador 1994, datos en archivo) La dosis resultante de 2 a 3 mg/kg de peso corporal y día se esperaba, de esta manera, que resultasen tóxicas en gatos. Los estudios piloto de toxicidad inesperadamente han mostrado que dicha dosis (hasta 3 mg/kg) son bien tolerados en gatos. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término «mg/kg» se refiere a una cantidad de dosis en mg por kg de peso corporal del dato.

Además, se encontró que los sartanes bloquean eficazmente el receptor 1 de angiotensina II también en gatos. Este resultado fue inesperado, ya que la biodisponibilidad absoluta en gatos es muy baja y el tiempo de residencia medio y semivida en plasma son bastantes cortos en gatos en comparación con el ser humano. Se estimó que la biodisponibilidad oral era de 33,6 % de la observada en el ser humano. El tmax oral medio era de 0,44 horas y la Cmax oral era de 138,1 ng/ml. La t i</2>oral media era de 2,17 horas. La AUC media ^ ~ oral se calculó a 150 (ng x h /ml), y la V/f oral media era de 20,4 l/kg. La AUC media ^ ~ intravenosa se estimó en 385 (ng x h /ml). La t-i</2>intravenosa media era de 2,25 horas y la V/f oral media era de 8,8 l/kg. A partir de dicha información, que se generó nuevamente, puede concluirse que los sartanes, preferentemente el telmisartán, puede utilizarse para el tratamiento de gatos con enfermedades sistémica, tales como la enfermedad renal crónica, tal como, por ejemplo, la insuficiencia renal crónica, incluyendo la insuficiencia renal crónica.

Tabla 1: Abreviaturas

Según un aspecto de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, la presente exposición se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistémica en gatos, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartán) en el gado que requiere de dicho tratamiento.

La expresión «enfermedad sistémica», tal como se utiliza en la presente memoria, significa, aunque sin limitación, a una enfermedad cardiovascular tal como la cardiomiopatía dilatada (CMD), la insuficiencia de la válvula mitral (IM), la cardiomiopatía hipertrófica (CMH), y otras enfermedades cardíacas adquiridas o hereditarias, p. ej., enfermedades cardiopulmonares, hipertensión sistémica, por ejemplo, la hipertensión asociada a enfermedades renales, la insuficiencia renal crónica y otras enfermedades vasculares, o trastornos metabólicos, tales como la diabetes mellitus. De esta manera, según otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistémica en gatos mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1)(sartán)en ese gato, en donde la enfermedad sistémica se selecciona del grupo de enfermedades cardiovasculares, tales como la cardiomiopatía dilatada (CMD), la insuficiencia de la válvula mitral (IM), la cardiomiopatía hipertrófica (CMH) y otras enfermedades cardíacas adquiridas o hereditarias, la hipertensión (incluyendo la hipertensión sistémica), y trastornos metabólicos como la diabetes mellitus.

La expresión «hipertensión sistémica», tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere, aunque sin limitación, a formas de hipertensión asociadas a enfermedades renales, insuficiencia renal crónica y otras enfermedades vasculares. Por ejemplo, la hipertensión sistémica puede incluir la hipertensión de una causa desconocida, la hipertensión asociada a enfermedad renal crónica, la hipertensión asociada a hipertiroidismo, la hipertensión controlada y la hipertensión idiopática. En particular, la hipertensión sistémica (también denominada en la presente memoria, «hipertensión») se define como una elevación persistente de la presión sanguínea sistémica (p. ej., que presenta una presión sanguínea sistólica, o PSS, de 160 mmHg o superior). Existen dos subclasificaciones de la hipertensión: la hipertensión primaria (o idiopática) en la que no puede identificarse ninguna enfermedad subyacente, e hipertensión secundaria que ocurre como una complicación de una enfermedad sistémica. En los últimos años, la hipertensión idiopática se ha reconocido cada vez más en la medicina de animales pequeños. Las causas más habituales de hipertensión secundaria en gatos son la enfermedad renal crónica (ERC) y el hipertiroidismo. Otras enfermedades, tales como hiperaldosteronismo o feocromocitoma son causas muy raras de hipertensión secundaria en gatos y habitualmente resultan en hipertensión grave y con frecuencia resistente al tratamiento.

La patogénesis de la hipertensión idiopática en pacientes felinos no se comprende completamente. Sin embargo, se cree que en los gatos afectados se produce una activación del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Se cree que la HT relacionada con enfermedad renal crónica es inducida por la activación de RAAS y eventualmente, la producción de aldosterona. Los efectos están mediados principalmente a través del receptor de tipo 1 de la angiotensina II (AT-1). La activación crónica de RAAS conduce a hipertensión persistente través de vasoconstricción sistémica, expansión de líquidos intravasculares y activación simpática. El mecanismo subyacente de la hipertensión secundaria a hipertiroidismo felino sigue indeterminado, aunque se sospecha que se produce una disfunción del sistema RAAS. En algunos gatos, la hipertensión está presente en el momento del diagnóstico de hipertiroidismo, mientras que en otros, se desarrolla la hipertensión después de restaurar un estado eutiroide.

Con independencia de la causa, la hipertensión puede resultar en enfermedad local o sistémica mediante efectos destructivos de los lechos vasculares de diversos órganos. Clínicamente, los daños relacionados con la hipertensión se reconocen frecuentemente en ojos, cerebro, riñones, corazón y vasos. Según el panel de consenso del ACVIM sobre hipertensión en perros y gatos (Brown et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. ACVIM Consensus Statement. J. Vet. Intern. Med. 2007; 21: 542-558), el daño a estos órganos resultante de la elevación persistente de la presión sanguínea sistólica (PSS) se denomina colectivamente daño a órgano diana (DOD), en donde DOD se refiere a un continuo de daños reversibles a irreversibles y consecuencias relativamente leves a potencialmente mortales. La hipertensión en gatos presenta un riesgo significativo de daño orgánico adicional. La activación y/o disfunción del sistema RAAS aparentemente desempeña un papel crítico en el desarrollo de la hipertensión felina de diversas causas. En consecuencia, la inhibición de RAAS es aparentemente una diana terapéutica razonable para gatos hipertensos con hipertensión idiopática o hipertensión secundaria debida a ERC o hipertiroidismo.

De esta manera, en otra realización, la presente invención se refiere a telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión sistémica (también denominada en la presente memoria «hipertensión») en gatos, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en gatos que requieren de dicho tratamiento, según el régimen de dosis según se define en las reivindicaciones, donde la hipertensión está asociada a una o más otras enfermedades sistémicas, incluyendo (aunque sin limitación), ERC, hipertiroidismo, hipertensión controlada e hipertensión idiopática. La cantidad terapéuticamente eficaz del sartán se administra en gatos en una cantidad de dosis diaria que se modifica a lo largo del periodo de tratamiento. La variación del periodo de tratamiento es la cantidad de dosis diaria del sartán durante un primer periodo de tiempo durante el periodo de tratamiento que es de entre 1,0 y 5,0 mg/kg de peso corporal, y la cantidad de dosis diaria del sartán se reduce durante un segundo periodo de tiempo posterior al primer periodo de tiempo durante el periodo de tratamiento. La cantidad de dosis diaria del sartán puede reducirse para el segundo periodo de tiempo en una cantidad gradual comprendida entre 0,10 y 0,50 mg/kg de peso corporal. En una realización, la cantidad de dosis diaria del sartán puede reducirse para el segundo periodo de tiempo en una cantidad gradual comprendida entre 0,10 y 0,50 mg/kg del peso corporal del gato. La cantidad de dosis diaria del sartán puede reducirse basándose en determinados criterios referidos al gato, tales como la presión sanguínea sistólica (PSS) medida del gato. Por ejemplo, la cantidad de dosis diaria del sartán puede reducirse cuando el valor de la PSS medida para el gato se reduce en por lo menos 10 mmHg en relación al valor de PSS basal medido en el gato antes del primer periodo de tiempo. En otra realización, la cantidad de dosis diaria del sartán puede reducirse cuando el valor de PSS medido para el gato no es superior a un valor predeterminado o umbral (p. ej., 120 mmHg). Tal como se describe en la presente memoria, la cantidad de dosis diaria de sartán puede reducirse adicionalmente en cualesquiera cantidades adecuadas en cualquier número de periodos de administración consecutivos y basándose en una respuesta positiva del gato a dicha dosis reducida.

En seres humanos, los antagonistas del receptor 1 de angiotensina II (AT1) (sartanes) es conocido que reducen significativamente la proteinuria tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos, incluso en aquellos con insuficiencia renal crónica (IRC) leve a moderada. Además, existe evidencia publicada del uso eficaz de antagonistas de receptor AT1 para el tratamiento de nefropatías en la diabetes de tipo II Cupisti A, et al., 2003, Biomed. Pharmacother.; 57 (3 4): 169-172; Rysava R, et al., 2005, Press Monit; (10(4):207-213; documento n.° WO92/10182). En gatos, se informa de que la nefritis tubulointersticial es el resultado causativo principal (>70 %) de IRC, mientras que en seres humanos y perros, la glomerulonefropatía es más destacable que en gatos. Las lesiones glomerulares se observan con más frecuencia en perros y seres humanos y, en consecuencia, el resultado clínico de proteinuria moderada a marcada resultante de la pérdida de permselectividad glomerular, es más habitual en perros y seres humanos. La nefritis tubulointersticial tal como se observa en gatos muestra menos proteinuria. La proteinuria se reconoce como un factor predictivo importante de progresión de enfermedad en seres humanos y perros con enfermedad renal espontánea y la reducción de la proteinuria está asociada a un resultado mejorado en ensayos clínicos, mostrando los efectos renoprotectores del bloqueo de RAAS por la ACE o por ARB en seres humanos que sufren nefropatía (Karalliede y Viberti, J. Human Hypertension 2006). Debido al hecho de que hay menos proteinuria en gatos debido al origen tubulointersticial de la IRC, la reducción de la proteinuria como efecto renoprotector en el retraso de la progresión de la IRC podría esperarse que fuese menos importante en esta especie. Sin embargo, en el campo clínico se ha informado de una correlación independiente y significativa entre la proteinuria (determinada como relación proteínacreatinina en orina, UPC, por sus siglas en inglés) y la supervivencia en gatos que sufren IRC. Inesperadamente, incluso en gatos azotémicos con solo proteinuria leve (según la IRIS, UPC<0,25), esta correlación era evidente (Syme, Elliot 2006, J. Vet. Intern. Med., 20, 528-535).

Según un aspecto de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, la enfermedad sistémica es una enfermedad renal crónica, preferentemente insuficiencia renal crónica, p. ej., definida como de estadio II a IV en la Tabla 2.

El diagnóstico de función renal reducida, tal como insuficiencia renal crónica, se basa en la exclusión de las causas prerrenales y postrenales y marcadores sanguíneos estándares, p. ej., urea y creatinina en plasma o suero. Las concentraciones anormales de dichos parámetros se describen como «azotemia». Entre los marcadores urinarios estándares de función renal reducida se incluyen gravedad específica urinaria, proteinuria y otros (Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Chronic Kidney Disease, In: Ettinger SJ, Feldman EC (ed.)Textbook of Veterinary Internal Medicine 6a edición, W.B. Saunders Company, Philadelphia, EE. UU.). La Sociedad internacional de interés renal (IRIS, por sus siglas en inglés) ha propuesto un sistema de estadificación basado en la zotemia para definir los pacientes de IRC (Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference). La categoría principal de estadificación es la creatinina plasmática [mg/dl], que se completa con dos subcategorías independientes del estadio: la relación proteína:creatinina urinarias (UPC, por sus siglas en inglés) y la presión sanguínea [mmHg]. Con el sistema aplicado, los pacientes felinos se estadifican a lo largo de un continuo de enfermedad renal progresiva.

Tabla 2. Estadios de enfermedad renal crónica felina

Tal como se describe en la presente memoria, según un aspecto de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, un método para la profilaxis o el tratamiento de la insuficiencia renal crónica en gatos comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartán) en ese gato que requiere de dicho tratamiento y en donde dicha insuficiencia renal crónica se caracteriza por cualquiera de las manifestaciones clínicas enumeradas en la Tabla 2, o cualquier combinación de las mismas. Por ejemplo, la presente invención se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de gatos que presentan un nivel plasmático de creatinina >1,6 (mg/dl de sangre), y/o que presentan una proteinuria >0,2 (UPC de subcategoría), en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartán) en ese gato que requiere de dicho tratamiento.

Puede encontrarse una lista exhaustiva de antagonistas de receptor de angiotensina II en las páginas 2 a 22 del documento n.° WO 92/10182 y en las páginas 7 a 18 del documento n.° WO 95/26188, la totalidad de los cuales se incorpora en la presente memoria como referencia. Los antagonistas de receptor de angiotensina II se describen, entre otros, en los documentos n.° EP-A-253310, n.° EP-A-323841, n.° EP-A-324377, n.° EP-A-420237, n.° EP-A-443983, n.° EP-A-459136, n.° EP-A-475206, n.° EP-A-502314, n.° EP-A-504888, n.° EP-A-514198, n.° WO 91/14679, n.° WO 93/20816, n.° WO 02/092081, n.° US 4.355.040, n.° US 4.880.804 y n.° US 6,028,091. Son formas que se mencionan frecuentemente los sartanes, tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, tasosartán, telmisartán o valsartán. Aquellos que resultan particularmente preferentes según la presente invención son irbesartán, losartán y telmisartán. La totalidad de dichos sartanes, o sales farmacéuticas o polimorfos de los mismos, son bien conocidos por el experto en la materia, y su utilización está comprendida dentro del alcance de la presente invención.

Según un aspecto de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, en la presente memoria se da a conocer un método para la profilaxis o el tratamiento de gatos que sufren de una enfermedad sistémica, preferentemente enfermedad renal crónica, p. ej., insuficiencia renal crónica, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista(sartán)de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) en ese gato que requiere de dicho tratamiento, y en donde el antagonista(sartán)de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) se selecciona del grupo que consiste en candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, tasosartán, telmisartán o valsartán, preferentemente de irbesartán, losartán y telmisartán.

El telmisartán es un antagonista de receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas tal como se da a conocer en el documento n.° EP-A-502314. Su nombre químico es ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico que presenta la estructura siguiente:

El telmisartán ya está disponible en el mercado bajo el nombre comercial Micardis® (Boehringer Ingelheim, Alemania) para el tratamiento/profilaxis de seres humanos. El telmisartán también está autorizado en la UE bajo el nombre comercial Semintra® para la reducción de la proteinuria asociada a IRC en gatos. Existe en dos formas polimórfica, tal como se da a conocer en los documentos n.°WO 00/43370, n.° US 6.358.986 y n.° US 6,410,742. Se dan a conocer sales sódicas de telmisartán y su solvato, hidrato y hemihidrato en el documento n.° WO 03/037876.

Según un aspecto de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, en la presente memoria se da a conocer un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistémica en gatos, tal como una enfermedad renal crónica, p. ej., insuficiencia renal crónica, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente de telmisartán tal como se ha mencionado anteriormente.

Tal como ya se ha mencionado en la presente memoria, inesperadamente se ha encontrado que la utilización de telmisartán inhibe eficazmente la respuesta de la presión al receptor de angiotensina II en gatos. Además, se ha encontrado que dosis inferiores a 0,05 mg de telmisartán por kg de peso corporal en el gato conducen a una inhibición de la respuesta de la presión sanguínea de 75 % en la mayoría de los gatos sometidos a ensayo. Además, se ha establecido un estudio con gatos en laboratorio para investigar el incremento inducido por angiotensina II de la presión sanguínea diastólica antes y después de la administración de telmisartán. Este ensayo se ha establecido con el fin de estimar la potencia, así como la duración de la acción de los sartanes, en particular del telmisartán en gatos. Aproximadamente 24 horas después de la última administración de dosis oral, las respuestas de presión sanguínea diastólica a dosis intravenosas crecientes de angiotensina II se redujeron significativamente al comparar la dosis diana de telmisartán con placebo. De esta manera, podría concluirse que la administración de la dosis diana, a pesar de las cortas semivida de eliminación y biodisponibilidad en gatos que han recibido una dosis diaria, es capaz de mostrar la acción y duración farmacodinámicas deseadas.

Según otro aspecto de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, en la presente memoria se da a conocer un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistémica en gatos, tal como una enfermedad renal crónica, p. ej., insuficiencia renal crónica, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista (sartán) de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en ese gato que requiere de dicho tratamiento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es de entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es de entre 0,05 y 8 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,1 y 5 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,2 y 4 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,3 y 3 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,4 y 2,5 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,5 y 2 mg/kg de peso corporal, y lo más preferentemente de entre 0,75 y 1,5 mg/kg de peso corporal, De esta manera, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es, por ejemplo, 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,12, 0,125, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,11, 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3, etc.... ; 0,81,0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9, etc.; 0,11, 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0, etc.; 0,11, 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 etc.. 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0, etc.; 0,11,2,1,2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc.; ... ; 8,1,8,2, 8,3, ... 8,8, 8,9, 9,0, etc.; 9,1,9,2, 9,3, ... 9,8, 9,9, 10 mg/kg de peso corporal. Puede administrarse un antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, una vez, dos veces o tres veces al día a una dosis diaria tal como se ha mencionado anteriormente.

En los casos en que el antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) se administre por vía parenteral, dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, se administra a una dosis de entre 0,01 y 4 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es de entre 0,05 y 3 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,1 y 5 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,15 y 2,0 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,2 y 1,5 mg/kg de peso corporal, y lo más preferentemente de entre 0,25 y 1,25 mg/kg de peso corporal, De esta manera, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es, por ejemplo, 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,11,0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,21, 0,11, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3, etc.... ; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9, etc.; 0,11, 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0, etc.; 0,11, 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 etc.. 1,1, 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0, etc.; 0,11, 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0, etc.; 0,11, 3,1, 3,2, 3,3, ... 3,8, 3,9, 4 mg/kg de peso corporal. Puede administrarse un antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, una vez, dos veces o tres veces al día a una dosis diaria tal como se ha mencionado anteriormente.

En los casos en que el antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, se administre por vía oral, rectal, nasal o por inhalación, resulta preferente una dosis de entre 0,03 y 10 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es de entre 0,10 y 8 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,20 y 7,5 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,25 y 7,0 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente de entre 0,25 y 6,0 mg/kg de peso corporal, y lo más preferentemente de entre 0,25 y 5 mg/kg de peso corporal, De esta manera, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es, por ejemplo, 0,03, 0,04, 0,05, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,21, 0,11, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3, etc.. ; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9, etc.; 0,11, 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0, etc.; 0,11, 1.01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1 etc.. 1,1, 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0, etc.; 0,11, 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0 etc.; ... ; 8.1, 8,2, 8,3, ... 8,8, 8,9, 9,0, etc.; 0,11, 9,1, 9,2, 9,3, ... 9,8, 9,9, 10 mg/kg de peso corporal. El telmisartán puede administrarse una vez, dos veces o tres veces al día a una dosis diaria tal como se ha mencionado anteriormente.

Según otro aspecto de la presente exposición, que no es parte de la presente invención, la presente exposición se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistémica en gatos, tal como una enfermedad renal crónica, p. ej., insuficiencia renal crónica, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista (sartán) de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en gatos en necesidad de dicho tratamiento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz que resulta en una concentración intravenosa acumulada de por lo menos 0,025 mg/kg de peso corporal (pc). Preferentemente, dicho antagonista (sartán) de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, se administra hasta una concentración intravenosa acumulada de por lo menos 0,05 mg/kg de pc, más preferentemente de 0,1 mg/kg de pc, todavía más preferentemente 0,15 mg/kg de pc todavía más preferentemente 0,2 mg/kg de pc, todavía más preferentemente 0,25 mg/kg de pc, todavía más preferentemente 0,40 mg/kg de pc, todavía más preferentemente 0,5 mg/kg de pc, todavía más preferentemente 0,75 mg/kg de pc, todavía más preferentemente 1 mg/kg de pc. Las niveles superiores de concentración intravenosa acumulada de 1 mg/kg de pc son perfectamente tolerables; sin embargo, las concentraciones intravenosas acumuladas de hasta 5, 4, 3 y 2 mg/kg de pc también se encuentran dentro del significado de la presente invención, así como cualquier concentración intravenosa acumulada no tóxica superior adicional de dicho antagonista (sartán) de receptor 1 de angiotensina II (AT-1). El experto en la materia, a la vista de las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria, podrá estimar la concentración intravenosa acumulada no tóxica superior mediante técnicas estándares.

Opcionalmente, el antagonista (sartán) del receptor 1 de la angiotensina II (AT-1), preferentemente el telmisartán, puede administrarse en combinación con otros fármacos. Dichos otros fármacos son, por ejemplo, los bloqueantes del canal del Ca (p. ej., la amlodipina), los beta-bloqueantes (p. ej., atenolol y carvediol), los agentes sensibilizantes al Ca cardiotónicos (p. ej., pimobendán y levosimendán), los inhibidores de corriente If selectivos (es decir, cilobradina e ivabradina), los inhibidores de ACE (p. ej., ramipril, benazepril y enalapril), los fármacos antiobesidad (tales como derivados de anfetamina, sibutramina, orlistat y rimonabat) y similares. De esta manera, según otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistémica en gatos, preferentemente de enfermedad renal crónica, p. ej., insuficiencia renal crónica, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista (sartán) de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con otra sustancia activa, en gatos en necesidad de dicho tratamiento, en donde dicha sustancia activa adicional es un bloqueante de los canales de Ca (p. ej., amlodipina), un beta-bloqueante (p. ej., atenolol o carverdiol), un agente sensibilizador de Ca cardiotónico (p. ej., pimobendán o levosimendán), un inhibidor selectivo de la corriente If (es decir, cilobradina o ivabradina), un inhibidor de ACE (p. ej., ramipril, benzepril o enalapril), un fármaco antiobesidad (tal como derivados de anfetamina, sibutramina, orlistat o rimonabat) y similares.

El telmisartán y los demás compuestos activos pueden administrarse por vía oral en una amplia diversidad de diferentes formas de administración, es decir, pueden formularse con diversos portadores inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas, trociscos, dulces duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, elixires, jarabes y similares. Entre dichos portadores se incluyen diluyentes o rellenos sólidos, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos no tóxicos. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorantes y saborizarse convenientemente mediante diversos agentes del tipo utilizado habitualmente para dichos fines. En general, los compuestos de la presente invención están presentes en dichas formas de administración oral a niveles de concentración comprendidos entre 0,5 % y 90 % en peso de la composición total, en cantidades que resultan suficientes para proporcionar las dosis unitarias deseadas. Entre otras formas de administración adecuadas para los compuestos de la presente invención se incluyen formulaciones y dispositivos de liberación controlada bien conocidos por los expertos en la materia.

Para los fines de la administración oral, pueden utilizarse tabletas que contienen diversos excipientes, tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, junto con diversos desintegrantes, tales como almidón y preferentemente almidón de patata o tapioca, ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con agentes ligantes, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, también pueden utilizarse agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco, o composiciones de un tipo similar, a modo de rellenos en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro, incluyendo lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. En el caso de que se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo esencial en el mismo puede agruparse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.

Para los fines de la administración parenteral, pueden utilizarse soluciones de los compuestos en aceite de sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente en caso necesario , y el diluyente líquido isotonizarse con suficiente solución salina o glucosa. Dichas soluciones acuosas particulares resultan especialmente adecuadas para los fines de inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea. En este aspecto, los medios acuosos estériles utilizados se obtienen fácilmente mediante técnicas estándares bien conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, se utiliza agua destilada habitualmente como el diluyente líquido y la preparación final se pasa a través de un filtro bacteriano adecuado, tal como un filtro de vidrio sinterizado o una tierra diatomácea o un filtro de porcelana no esmaltada. Entre los filtros preferentes de este tipo se incluyen el filtro Berkefeld, el filtro Chamberland y el filtro Seitz de disco de asbesto y metal, en donde el líquido se aspira a un recipiente estéril con la ayuda de una bomba de succión. Deben seguirse las etapas necesarias a lo largo de toda la preparación de dichas soluciones inyectables a fin de garantizar que los productos finales se obtienen en un estado estéril.

Para los fines de la administración transdérmica, la forma de administración del compuesto o compuestos particulares puede incluir, a título de ejemplo, soluciones, lociones, pomadas, cremas, geles, supositorios, formulaciones y dispositivos de liberación sostenida limitante de tasa para los mismos. Dichas formas de administración comprenden el compuesto o compuestos particulares y pueden incluir etanol, agua, potenciador de penetración y portadores inertes, tales como materiales productores de gel, aceite mineral, agentes emulsionantes, alcohol bencílico y similares.

Dichas combinaciones preformuladas de sustancias activas se incorporan generalmente con uno o más adyuvantes de formulación, tales como manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, lactosa, sal de croscarmelosa sódica (sal sódica del éter carboximetílico de celulosa, entrecruzada), crospovidona, glicolato de almidón sódico, hidroxipropilcelulosa (baja sustitución), almidón de maíz, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón, estearato de magnesio, estearilfumarato sódico, talco, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboxi-metilcelulosa o sustancias grasas, tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos, en preparaciones galénicas convencionales, tales como tabletas simples o recubiertas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.

Pueden obtenerse tabletas, por ejemplo, mediante la mezcla de la sustancia o sustancias activas con uno o más excipientes y posterior prensado de las mismas. Las tabletas también pueden consistir en varias capas. Son ejemplos de excipientes:

diluyentes inertes, tales como manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico y lactosa; desintegrantes, tales como sal de croscarmelosa sódica (sal sódica del éter carboximetílico de celulosa, entrecruzada), crospovidona, glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa (baja sustitución) y almidón de maíz;

ligantes, tales como polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón;

lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearilfumarato sódico y talco;

agentes para conseguir la liberación retardada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa y acetato de polivinilo, y

colorantes farmacéuticamente permitidos, tales como óxidos de hierro coloreados.

Además, en el caso de que se utilice telmisartán en combinación con otro fármaco utilizado para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistémica, preferentemente de la enfermedad renal crónica, p. ej., la insuficiencia renal crónica en gatos, la composición farmacéutica según la presente exposición, que no forma parte de la presente invención, puede ser un kit de partes que comprende:

un primer recipiente que contiene una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y uno o más diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, y

un segundo recipiente que contiene otro fármaco utilizado para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistémica, preferentemente insuficiencia renal crónica, o una sal fisiológicamente aceptable dl mismo y uno o más diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.

Un kit de partes preferente comprende uno o más bloqueantes del canal del Ca (p. ej., amlodipina), beta-bloqueantes (p. ej., atenolol y carvediol), agentes sensibilizantes al Ca cardiotónicos (p. ej., pimobendán y levosimendán), inhibidores de corriente If selectivos (es decir, cilobradina e ivabradina), inhibidores de ACE (p. ej., ramipril, benazepril y enalapril), fármacos antiobesidad (tales como derivados de anfetamina, sibutramina, orlistat y rimonabat) y similares, en el segundo recipiente.

Según un aspecto adicional de la presente exposición, que no forma parte de la presente invención, la presente exposición se refiere, además, a la utilización de un antagonista (sartán) de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, para la preparación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para el tratamiento de una enfermedad sistémica en gatos.

Preferentemente, la enfermedad sistémica se selecciona del grupo de enfermedades cardiovasculares, tales como cardiomiopatía dilatada (CMD), insuficiencia de la válvula mitral (IM), cardiomiopatía hipertrófica (CMH) y otras enfermedades cardíacas adquiridas o hereditarias, hipertensión sistémica, por ejemplo la hipertensión asociada a enfermedades renales, enfermedad renal crónica (ERC) y otras enfermedades vasculares, y trastornos metabólicos como la diabetes mellitus. Por ejemplo, la enfermedad sistémica es hipertensión sistémica asociada a uno o más de ERC, hipertiroidismo, hipertensión controlada e hipertensión idiopática.

Los sartanes preferentes son los mencionados a manera de ejemplo anteriormente. Lo más preferente es la utilización de telmisartán o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como Micardis® o Semintra®. Las dosis preferentes que pueden utilizarse según la invención son las mencionadas anteriormente. Las vías de administración preferentes son la oral, bucal, parenteral, nasal, rectal o tópica, y la administración oral es la más preferente. La administración parenteral puede incluir las inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal, y las técnicas de infusión.

La administración de una dosis de un sartán (p. ej., telmisartán) está regulada durante el tratamiento de los gatos y basada en una afección asociada a los gatos. La regulación de la dosis puede modificarse después de determinados periodos de tratamiento y en dependencia de un cambio medido (p. ej., una mejora) en el estado físico del gato. Por ejemplo, en el tratamiento de un gato para la hipertensión (p. ej., la hipertensión asociada a uno o más de ERC, hipertiroidismo, hipertensión controlada e hipertensión idiopática), puede administrarse un sartán en el gato a un nivel de dosis inicial (p. ej., cualquiera de los niveles de dosis adecuados tales como los indicados anteriormente en la presente memoria) y después modificarse después de un determinado periodo de tiempo, donde la modificación del nivel de dosis puede basarse en la presión sanguínea sistólica (PSS) medida en el gato. La PSS del gato puede medirse de cualquier manera adecuada (p. ej., utilizando un manguito de presión sanguínea envuelto en torno a la cola o una extremidad del gato). En realizaciones de ejemplo (p. ej., tal como determinados ejemplos descritos en la presente memoria), puede administrarse una cantidad inicial diaria de dosis en un gato durante un determinado periodo de tiempo, donde la PSS del gato se determina después de dicho periodo de tiempo. En el caso de que la PSS determinada del gato no sea superior a un valor umbral, la cantidad de dosis diaria puede reducirse o ajustarse a una cantidad menor. Pueden implementarse reducciones o ajustes a la baja adicionales de la cantidad diaria de dosis en el régimen de administración en el caso de que la PSS del gato se mantenga por debajo del valor umbral y/o caiga todavía adicionalmente por debajo del valor umbral. Alternativamente, en otras realizaciones, la cantidad de dosis diaria también puede incrementarse o ajustarse al alza en el caso de que la PSS determinada en el gato sea un valor que exceda el valor umbral en una cantidad predeterminada. Las dosis pueden administrarse de cualquier manera adecuada, tal como las indicadas anteriormente en la presente memoria (p. ej., vía oral, parenteral, etc.) y además pueden presentar cualquier forma adecuada (p. ej., sólida o líquida) y combinarse con cualquier otro ingrediente activo adecuado o cualquier otro excipiente u otra sustancia tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria.

Según un aspecto adicional de la presente invención, la presente invención se refiere al telmisartán o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en un método de tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del sartán se administra en un nivel de dosis diaria que se modifica a lo largo del periodo de tratamiento; la cantidad de dosis diaria del sartán durante un primer periodo de tiempo durante el periodo de tratamiento es de entre 1,0 y 5,0 mg/kg de peso corporal, y la cantidad de dosis diaria del sartán se reduce en un segundo periodo de tiempo posterior al primer periodo de tiempo durante el periodo de tratamiento. En una realización específica, dicha hipertensión es hipertensión que está asociada a enfermedad renal crónica o hipertiroidismo, o dicha hipertensión es hipertensión idiopática.

El régimen de administración anteriormente descrito es el régimen según la presente invención según se define en las reivindicaciones. En un ejemplo, que sin embargo, puede ser solo parte parcialmente de la presente invención, puede administrarse un nivel de dosis inicial del sartán en el gato para el tratamiento de la hipertensión en una cantidad de entre 0,10 y 8,0 mg/kg, tal como de entre 0,10 y 5,0 mg/kg, de entre 0,75 y 5,0 mg/k o de entre 1,0 y 3,0 mg/kg, en donde la cantidad de entre 1,0 y 5,0 mg/kg es el nivel de dosis inicial según la presente invención en mg/kg (p. ej., 1,5 mg/kg o 2,0 mg/kg), donde dicho nivel de dosis puede administrarse una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. Por ejemplo, el nivel de dosis diaria del sartán que debe administrarse en el gato puede ser de entre 0,10 y 8,0 mg/kg, tal como de entre 1,0 y 4,0 mg/kg, de entre 2,0 y 3,0 mg/kg, etc., en donde la cantidad de entre 1,0 y 5,0 mg/kg es la dosis diaria inicial según la presente invención. Una reducción o ajuste a la baja de la dosis diaria (así como un incremento o ajuste al alza de la dosis diaria) entre un primer periodo de tiempo predeterminado o prescrito y un segundo periodo (posterior) de tiempo prescrito puede ser de cualquier cantidad adecuada, p. ej., un cambio de la dosis diaria o cambio gradual (es decir, un incremento o reducción gradual o, en otras palabras, un incremento o reducción en una cantidad predeterminada o escalonada) en un intervalo de entre 0,05 y 1,0 mg/kg, o de entre 0,1 y 0,5 mg/kg, etc. Por ejemplo, los cambios de ajuste de la dosis diaria entre un primer periodo de tiempo prescrito y un segundo periodo (posterior) de tiempo prescrito pueden modificarse o ajustarse mediante una delta de cambio (de reducción o incremento) o cambio gradual de 1,0 mg/kg, 0,9 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,1 mg/kg, en 0,05 mg/kg o en cualquier cantidad gradual adecuada (es decir, cualquier otra cantidad reducida fija o incrementada fija). Una dosis diaria incrementada en el segundo periodo de tiempo se encuentra fuera del alcance de la presente invención.

El nivel de dosis diaria de un sartán administrado en un gato puede administrarse en cualquier número seleccionado de intervalos de tiempo. Por ejemplo, el periodo de tiempo inicial (p. ej., un periodo de tiempo que incluye el día uno de tratamiento) para el nivel de dosis diaria inicial del sartán administrado en el gato para el tratamiento de la hipertensión puede ser de entre 1 día y 30 días o más, tal como de entre 5 días y 28 días, de entre 7 días y 14 días, etc. Al final del periodo de tiempo inicial, puede realizarse un ajuste del nivel de dosis diaria implementado para un segundo o posterior periodo de tiempo que puede ser de entre 1 día y 30 días o más, tal como de entre 5 días y 28 días, de entre 7 días y 14 días, etc. Puede implementarse adicionalmente cualquier número adicional de periodos de tiempo posteriores de ajuste de la dosis diaria según se desee y basándose en la eficacia del tratamiento. En algunas realizaciones, el periodo de tratamiento total durante el que puede tratarse un gato con niveles de dosis diaria variables (p. ej., a lo largo de determinados periodos de tiempo) puede ser de por lo menos 120 días (p. ej., un periodo de tratamiento puede durar por lo menos 3 meses, por lo menos 4 meses, por lo menos 5 meses, por lo menos 6 meses, etc.).

Los métodos para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión en gatos mediante la administración de un sartán (incluyendo la modificación de las dosis del sartán durante el periodo de tratamiento) se ha determinado que resultan eficaces en gatos de diferentes edades. Sin embargo, no se ha llevado a cabo ningún estudio para determinar la eficacia de dichos métodos para gatos con una edad inferior a 9 meses. De acuerdo con lo anterior, los métodos de tratamiento descritos en la presente memoria preferentemente son para gatos con una edad de por lo menos 9 meses (es decir, una edad de 9 meses o superior). Además, los métodos de tratamiento descritos en la presente memoria excluyen los gatos de edad inferior a 9 meses.

Tal como se señala en la presente memoria, para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión para gatos mediante la administración de un sartán en los gatos, la PSS del gato puede utilizarse como un criterio para determinar si puede implementarse un ajuste de la dosis diaria en el gato. En realizaciones de ejemplo, puede resultar deseable ajustar la dosis diaria del sartán administrado en los gatos cuando la PSS del gato cae hasta un nivel inferior (para un ajuste a la baza o una dosis reducida) a un primer valor umbral o se eleva por encima (para un ajuste al alza o una dosis incrementada) de un segundo valor umbral. Por ejemplo, en un contexto en el que, tras el periodo de tratamiento inicial, la PSS del gato se reduce por debajo o no es superior a un primer valor umbral, puede reducirse el nivel de dosis diaria para la administración en el gato en cualquier cantidad (p. ej., cualquiera de los valores de cambio gradual de la dosis indicados en la presente memoria). Un valor de PSS umbral de ejemplo puede fijarse, p. ej., dentro del intervalo de 120 mmHg a 170 mmHg. Por ejemplo, el valor umbral de PSS puede fijarse en un valor no superior a 170 mmHg, no superior a 165 mmHg, no superior a 160 mmHg, no superior a 155 mmHg, no superior a 150 mmHg, no superior a 145 mmHg, no superior a 140 mmHg, no superior a 135 mmHg, no superior a 130 mmHg, no superior a 125 mmHg, no superior a 120 mmHg o cualesquiera valores entre ellos.

Alternativamente, o en combinación con el establecimiento de un valor umbral de PSS, un cambio en el valor de PSS o el valor de delta PSS (en donde el cambio o delta es la diferencia entre dos valores de PSS) para el gato también puede inducir una modificación del nivel de dosis diaria administrado en el gato. Por ejemplo, un cambio en el valor de PSS que inducirá un cambio en el nivel de dosis administrado en el gato puede ser de entre 10 mmHg y 150 mmHg, de entre 10 mmHg y de entre 100 mmHg, de entre 10 mmHg y 80 mmHg, de entre 10 mmHg y 50 mmHg, de entre 10 mmHg y 30 mmHg, de entre 10 mmHg y 20 mmHg, 20 mmHg y 150 mmHg, 20 mmHg y de entre 100 mmHg, 20 mmHg y 80 mmHg, 20 mmHg y 50 mmHg, 20 mmHg y 30 mmHg, or 5 mmHg y 30 mmHg, tal como de entre 10 mmHg y 25 mmHg, en donde son ejemplos adicionales un cambio del valor de PSS de por lo menos 5 mmHg, de por lo menos entre 10 mmHg, de por lo menos 15 mmHg, de por lo menos 20 mmHg, de por lo menos 25 mmHg, o de por lo menos 30 mmHg.

En realizaciones preferentes, los métodos de regulación (cambio del nivel de dosis) se implementan mediante la administración del sartán en gatos en forma de una formulación líquida (p. ej., cualquier formulación líquida adecuada de los tipos indicados anteriormente en la presente memoria). En dichas realizaciones, puede proporcionarse un dispensador adecuado para facilitar la administración en cantidades de dosis variables. Sin embargo, los métodos de regulación también pueden implementarse mediante la administración del sartán en forma de una formulación sólida (p. ej., en forma de una tableta).

Para las formulaciones líquidas, puede proporcionarse un kit de partes que incluye un recipiente que contiene una formulación líquida de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y uno o más diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, y un dispensador adecuado para dispensar dosis en un gato en cantidades variables de acuerdo con un régimen de administración descrito en la presente memoria. En otras palabras, se proporciona un dispensador adecuado para facilitar el cambio en los niveles de dosis (p. ej., una reducción/ajuste a la baja o un incremento/ajuste al alza de las dosis) basándose en un cambio en el estado físico (p. ej., un cambio en la PSS) del gato durante el curso del tratamiento.

Un dispensador adecuado para la formulación líquida comprende una jeringa que incluye indicaciones impresas o marcas graduadas en el cilindro de la jeringa que definen cualquier número adecuado de incrementos volumétricos de la formulación líquida que va a aspirarse al interior del cilindro de la jeringa para la administración en los gatos. En una realización de ejemplo, la jeringa presenta un tamaño comprendido entre 1,0 ml y 6,0 ml o superior (p. ej., de entre 2,0 ml y 5,0 ml) e incluye, además, marcas graduadas en incrementos de 0,05 ml, en incrementos de 0,1 ml, en incrementos de 0,25 ml, en incrementos de 0,50 ml y/o en cualesquiera otras graduaciones o incrementos adecuados. Mediante la provisión de una formulación líquida que presenta una concentración adecuada del sartán en solución, dichos incrementos volumétricos de la jeringa resultan adecuados para permitir la administración del sartán en gatos en niveles de dosis variables (p. ej., de entre 0,1 y 8,0 mg/kg) basándose en el peso del gato.

Algunos ejemplos no limitativos de esquemas de dosis de ajuste a la baja (que también se describen en mayor detalle en los Ejemplos 4 a 6, posteriormente) son los siguientes.

A. Un sartán (p. ej., telmisartán) se administra en forma líquida (p. ej., utilizando una solución de telmisartán 10 mg/ml y una jeringa de administración de 2 ml marcada en incrementos de 0,10 ml o menores) en un gato para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión a un nivel de dosis diaria de 3,0 mg/kg )(p. ej., en dos dosis diarias, en donde la cantidad de cada dosis es de 1,5 mg/kg) durante un periodo inicial de 14 días. El nivel de dosis diaria se modifica basándose en las mediciones de PSS en el gato, p. ej., en visitas periódicas al veterinario (p. ej., cada 2 a 4 semanas). El gato puede presentar hipertensión asociada a enfermedad renal crónica (ERC), hipertensión asociada a hipertiroidismo, hipertensión controlada y/o hipertensión idiopática. Inicialmente (p. ej., durante o anteriormente a una primera visita al veterinario el día 0), se mide la PSS basal del gato. Tras el periodo inicial de 14 días de tratamiento (p. ej., en una segunda visita al veterinario, tal como el día 14 del periodo de tratamiento), se reduce o ajusta a la baja el nivel de dosis diaria a 2,0 mg/kg (p. ej., en una dosis cada día). La dosis diaria puede reducirse adicionalmente según el valor de PSS medido en el gato (p. ej., en una tercera visita, tal como el día 28 del periodo de tratamiento). Por ejemplo, una reducción de la PSS respecto al valor basal de PSS (obtenido en el gato antes del periodo inicial de administración del sartán) de por lo menos 20 mmHg puede resultar en una reducción de la dosis diaria. Alternativamente (o en combinación con una reducción medida de la PSS respecto a la PSS basal), una reducción de la PSS hasta un valor no superior a un valor umbral (en donde el valor umbral es, p. ej., de 120 mmHg) puede resultar en una reducción de la dosis diaria. La dosis diaria puede reducirse en 1,0 mg/kg o menos (p. ej., 0,5 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,1 mg/kg o 0,05 mg/kg). Periódicamente, la dosis puede reducirse adicionalmente en cantidades graduales iguales o diferentes (p. ej., en la segunda visita, en la tercera visita, etc. del periodo de tratamiento) basándose en que el gato mantenga el valor de PSS en un nivel no superior al valor umbral y/o en que mantenga una reducción de la PSS de por lo menos 20 mmHg durante un periodo de tiempo suficiente (p. ej., 14 días o menos). En el presente ejemplo, la dosis diaria inicial es de 3,0 mg/kg, y dicha dosis diaria puede reducirse o ajustarse a la baja (basándose en una reducción suficiente de la PSS) a un valor de la dosis diaria comprendido entre 0,125 mg/kg y 2,0 mg/kg. Por ejemplo, la dosis diaria puede ajustarse a la baja de 3,0 mg/kg ^ 2,0 mg/kg ^ 1,0 mg/kg ^ 0,5 mg/kg, etc., donde dicho ajuste a la baja se implementa cuando el valor de la PSS del gato después de un periodo de tiempo determinado (p. ej., 14 días o menos) se mantiene en un valor no superior a un valor umbral (p. ej., no superior a 120 mmHg) y/o se mantiene en un valor inferior en por lo menos 20 mmHg al valor basal de PSS para el gato. En una realización de ejemplo específica, el nivel de dosis diaria del gato puede fijarse en 2,0 mg/kg (p. ej., una sola dosis diaria) cuando la PSS del gato se mantenga dentro del intervalo de 120 a 180 mmHg y ajustarse a la baja adicionalmente (p. ej., a 1,5 mg/kg ^ 1,0 mg/kg ^ 0,5 mg/kg) cuando la PSS del gato se mantenga en un nivel no superior a 120 mmHg. El periodo de tratamiento del gato puede ser, p. ej., de 26 semanas (es decir, 6 mesess) con visitas cada 2 a 4 semanas para determinar si necesita realizarse un ajuste de la dosis diaria del sartán basándose en el valor de la PSS medido en el gato (p. ej., en donde la dosis diaria puede ajustarse a la baza basándose en que el valor de la PSS del gato se mantiene en un nivel no superior a 120 mmHg).

B. Un sartán (p. ej., telmisartán) se administra en forma líquida (p. ej., utilizando una solución de telmisartán de 4 mg/ml y una jeringa de administración de 5 ml marcada en incrementos de 0,25 ml o menores) en un gato para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión a un nivel de dosis diaria de 2,0 mg/kg (p. ej., en una dosis diaria) durante un periodo inicial de 28 días. El nivel de dosis diaria se modifica basándose en las mediciones de PSS en el gato, p. ej., en visitas periódicas al veterinario (p. ej., cada 2 a 4 semanas). El gato puede presentar hipertensión asociada a enfermedad renal crónica (ERC), hipertensión asociada a hipertiroidismo, hipertensión controlada y/o hipertensión idiopática. Tras el periodo inicial, la dosis diaria se reduce o ajusta a la baja si el gato presenta una PSS no superior a 160 mmHg. El ajuste a la baja de la dosis diaria puede ser en incrementos de 1,0 mg/kg o inferiores (p. ej., 0,5 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,1 mg/kg o 0,05 mg/kg). Por ejemplo, la dosis diaria inicial de 2,0 mg/kg puede reducirse o ajustarse a la baja a 1,5 mg/kg si la PSS del gato es no superior a 160 mmHg. También pueden implementarse reducciones o ajustes a la baja posteriores adicionales de la dosis diaria (p. ej., 1,5 mg/kg ^ 1,0 mg/kg ^ 0,5 mg/kg) en el régimen de tratamiento en que la PSS del gato se mantiene en un nivel no superior a 160 mmHg durante un periodo de tiempo suficiente (p. ej., de 2 a 4 semanas) entre visitas (p. ej., entre una visita actual y la visita anterior) y a la dosis diaria actual. En el presente ejemplo, la dosis diaria inicial es de 2,0 mg/kg, y dicha dosis diaria puede reducirse o ajustarse a la baza (basándose en una reducción suficiente de la PSS) hasta un valor de dosis diaria de entre 0,125 mg/kg y 2,0 mg/kg (p. ej., de entre 0,5 mg/kg y 2,0 mg/kg) cuando el valor de la PSS del gato sea no superior a un valor umbral (p. ej., una PSS no superior a 160 mmHg).

En determinados contextos, la dosis puede incrementarse o ajustarse al alza después de haberse reducido o ajustado a la baja en una parte anterior del periodo de tratamiento si la PSS del gato se ha incrementado hasta un valor no deseable o en una cantidad no deseable. Por ejemplo, considérese el caso de que el nivel de dosis diaria de un sartán en el gato se haya reducido de 3,0 mg/kg diarios a 1 mg/kg diarios (debido a una reducción de la PSS a un valor no superior a 120 mmHg y/o a una reducción respecto a la PSS basal de por lo menos 20 mmHg). En un periodo de tiempo posterior (p. ej., dentro de los 14 días posteriores al ajuste a la baja de la dosis), si la PSS del gato se ha incrementado significativamente (p. ej., la PSS actual es de 120 mmHg o superior, o la PSS actual ya no es por lo menos 20 mmHg inferior a la PSS basal), la dosis diaria del sartán para el gato puede incrementarse o ajustarse al alza hasta un valor más alto (p. ej., hasta el nivel original, o hasta 3,0 mg/kg o hasta 2,0 mg/kg). Durante el siguiente periodo en el que se mide la PSS del gato, puede implementarse un ajuste adicional opcional (una reducción o un incremento) de la dosis diaria dependiendo de la respuesta del gato al cambio de dosis (basándose en la PSS medida actualmente frente a la PSS medida previamente, y/o respecto a la PSS basal).

Tal como se ha señalado anteriormente, puede proporcionarse un kit de partes que incluye un sistema de recipiente para una formulación líquida de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sartán (p. ej., telmisartán o una sal fisiológicamente aceptable del mismo) y uno o más diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, y un dispensador adecuado para dispensar dosis en el gato en cantidades variables de acuerdo con un régimen de administración (p. ej., ajuste a la baja, ajuste al alza, etc.) descrito en las realizaciones en la presente memoria. Una realización de ejemplo de un kit de partes se ilustra en las figs. 6A y 6B. En referencia a la fig. 6A, el kit de partes incluye una jeringa que comprende un cilindro 10 y un émbolo 20 configurado para ajustarse y desplazarse o deslizarse friccionalmente de manera telescópica dentro del cilindro 10 (para facilitar la aspiración del émbolo para aspirar líquido hacia el interior del cilindro y para forzar el líquido de líquido desde el cilindro mediante el émbolo), un vial o recipiente 40 y un adaptador enchufable 30 configurado para facilitar la aspiración de líquido hacia el interior del cilindro 10 desde el extremo abierto del recipiente 40 durante el uso. Los componentes de jeringa y recipiente pueden construirse de cualesquiera materiales adecuados que resulten aceptables para garantizar un funcionamiento eficaz de los componentes para administrar el nivel de dosis deseado del sartán en el gato bajo tratamiento. Por ejemplo, el cilindro 10 puede construirse en material de polipropileno; el émbolo 20 puede construirse en un material de polietileno de alta densidad; el adaptador enchufable 30 puede construirse en un material de polietileno de baja densidad, y el recipiente 40 puede construirse en un material de polietileno de alta densidad. Además, los componentes de jeringa y recipiente pueden presentar cualesquiera dimensiones y configuraciones geométricas adecuadas que faciliten la interactividad adecuada entre sí y el rendimiento operativo adecuado durante la administración de la solución de sartán en el gato bajo tratamiento. En una realización de ejemplo, el recipiente 40 presenta una capacidad volumétrica de por lo menos 45 ml y contiene unos 10 mg/ml de solución de telmisartán. El recipiente 40 incluye, además, un tapón (no mostrado) para cerrar el extremo abierto del recipiente durante los periodos en que no se utiliza.

Los componentes de jeringa y recipiente pueden presentar, además, cualesquiera dimensiones (longitud, anchura, diámetro interior, diámetro exterior, etc.) adecuados para sus fines pretendidos. A título de ejemplo, el cilindro 10 puede presentar una dimensión de longitud de 87 mm a 89 mm, un diámetro exterior de 8,0 mm a 8,6 mm y un diámetro interior de 6,6 mm a 6,8 mm, en donde dichas dimensiones permiten que el cilindro contenga por lo menos 2,0 ml de solución. El émbolo 20 y otros componentes del recipiente también pueden presentar dimensiones adecuadas para facilitar el acoplamiento y/o interacción adecuados con el cilindro de la jeringa.

El cilindro 10 de la jeringa incluye un extremo abierto 15 a través del cual se aspira la solución (mediante el émbolo 20) desde el recipiente 40. El extremo abierto 15 del cilindro presenta una forma troncocónica que corresponde en forma geométrica y dimensión o dimensiones con la abertura central correspondiente 35 del adaptador 30, en donde la abertura central 35 del adaptador se extiende a través del adaptador (p. ej., a lo largo del eje central del adaptador). En particular,, las superficies de las paredes interiores que definen la abertura central 35 del adaptador corresponden en dimensión o dimensiones y forma de manera que, cuando se inserta el extremo abierto 15 del cilindro en la abertura central adaptadora 35, el extremo abierto del cilindro encaja friccional y ajustadamente dentro de la abertura central del adaptador. El acoplamiento friccional entre el extremo abierto 15 del cilindro y las superficies de las paredes interiores de la abertura central 35 del adaptador pueden proporcionar, además, un sello hermético a los líquidos entre las partes de superficie acoplantes entre el cilindro 10 y el adaptador 30, de manera que solo se transfieren líquidos desde el recipiente 40 a través de la abertura central 35 del adaptador y hacia el interior del cilindro 10 mediante su extremo abierto 15. En referencia a la fig. 6B, el cilindro 10 incluye, además, marcas en su superficie exterior que facilitan la aspiración de una cantidad exacta de la solución de sartán desde el recipiente 40 hasta el interior del cilindro, en incrementos de 0,1 ml. En particular, las marcas son de incrementos de 0,1 ml entre 0 y 2,0 ml. Dichas marcas graduales, en combinación con la cantidad de sartán en solución en el recipiente 40 facilitan la administración de dosis de sartán en gatos en cualesquiera cantidades adecuadas tal como se describe en la presente memoria (incluyendo el ajuste a la baja y el ajuste al alza en cualesquiera cantidades adecuadas tal como se describe en la presente memoria).

El adaptador enchufable 30 presenta, además, un diámetro exterior o sección transversal adecuado que corresponde a la abertura en el recipiente 40, de manera que proporciona un encaje ajustado, friccional y hermético a los líquidos en el recipiente. La abertura central 35 del adaptador es menor en dimensión de sección transversal o diámetro que la dimensión de sección transversal o diámetro del extremo abierto del recipiente. De esta manera, al insertar el adaptador 30 en una colocación de ajuste de tapón y fijarse en la abertura del recipiente 40 (con la abertura 35 del adaptador orientada hacia arriba o alejada de la abertura del recipiente), el adaptador 30 reduce la dimensión o dimensiones de la abertura o paso de líquido desde el recipiente 40 facilitando la aspiración de solución de sartán desde el recipiente.

Las geometrías y dimensiones correspondientes del extremo abierto 15 del cilindro y de la abertura central 35 del adaptador sirven, además, como «llave» para garantizar que solo el cilindro 10 de jeringa (con las marcas indicadas en la fig. 6B) puede utilizarse eficazmente con el adaptador 30. En otras palabras, cualquier otro cilindro de jeringa que presente una forma diferente y/o un extremo abierto de dimensiones diferentes no encajará con seguridad dentro de la abertura central 35 del adaptador para facilitar una aspiración adecuada de líquido desde el recipiente 40. A la vez, el cilindro 10 de la jeringa solo resulta adecuado para el uso con el adaptador 30 proporcionado con el kit de partes. Por lo tanto, ello garantizará que el cilindro 10 (con sus marcas) no pueda intercambiarse con otro kit de partes que podría incluir un adaptador y/o recipiente diferente que incluya un tipo diferente de medicamento (p. ej., un kit de partes que incluya un recipiente que presente un medicamento diferente o una solución de sartán con una cantidad en mg/ml diferente en la solución).

Ejemplos

Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención, aunque los mismos no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención dada a conocer en la presente memoria.

EJEMPLO 1

El objetivo del presente estudio exploratorio era investigar el comportamiento farmacocinético en plasma y la biodisponibilidad absoluta del telmisartán en gatos macho y hembra tras una única administración oral o intravenosa.

En el presente estudio se utilizaron cuatro gatos de pelaje corto doméstico machos y hembras clínicamente sanos (HsdCpb: CADS) con un intervalo de pesos corporales de 2,6 a 4,2 kg. Los animales se asignaron aleatoriamente a 2 grupos, con 2 animales por grupo. El estudio se diseñó como un ensayo cruzado 2x2 (es decir, dos periodos, días 1 y 15) en los que se administró el artículo de ensayo telmisartán mediante una sola administración oral o intravenosa de una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.

Se extrajeron muestras de sangre a las 0 h (es decir, antes del tratamiento), y 5 min (solo después de la inyección i.v.), 15, 30 y 60 min, así como 2, 4, 8, 24, 72 y 96 h después de cada tratamiento. También se llevaron a cabo observaciones clínicas en estos puntos temporales. Se enviaron muestras de plasma al laboratorio analítico y se analizaron en el mismo utilizando un método validado. Los niveles de plasma medidos en cada animal se sometieron a diversos cálculos farmacocinéticos.

Los resultados del presente estudio se resumen del modo siguiente:

No se observaron signos clínicos específicos durante todo el curso del estudio.

Los análisis farmacocinéticos del telmisartán revelaron los resultados siguientes:

Tabla 3:

(continuación)

Las estimaciones puntuales de biodisponibilidad absoluta fueron de 0,316 para AUC 0 -> t y 0,336 para AUC 0 -> ~ con intervalos de confianza al 95 % respectivos de 0,086-1,165 y 0,090-1,245. Los datos individuales mostraron que la biodisponibilidad era claramente inferior en el animal n.° 101 (es decir, 0,116 para AUC 0 ^ ~) en comparación con los demás animales (es decir, 0,387-0,582).

El artículo de ensayo telmisartán resulta bien tolerado después de una sola administración oral o intravenosa en gatos a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.

Las concentraciones plasmáticas medias se incrementaron hasta 15 a 30 min después de la administración oral de telmisartán y cayeron rápidamente después. No pudieron observarse concentraciones plasmáticas cuantificables a las 24 h por ambas vías, oral e intravenosa.

Se encontró que la biodisponibilidad absoluta tras la administración oral era de 33 %.

EJEMPLO 2

El objetivo del presente estudio era investigar los efectos de una dosis intravenosa gradualmente creciente de telmisartán sobre la respuesta de presión sanguínea de gatos anestesiados tras la administración de angiotensina II. El punto final originalmente pretendido del estudio era encontrar una dosis de telmasartán que inhibiese >90 % de la respuesta de presión sanguínea a la angiotensina.

En el presente estudio se utilizaron cuatro gatos de pelaje corto domésticos machos y hembras clínicamente sanos (HsdCpb: CADS) con un intervalo de pesos corporales de 2,5 a 3,5 kg. Los animales fueron anestesiados con pentobarbital sódico y se mantuvo la anestesia mediante infusión continua de anestésico diluido. Se insertó un catéter en la arteria carótida y se conectó a un transductor de presión para el registro de la presión sanguínea. Se aplicó otro catéter en la vena femoral para la administración de angiotensina II (A») o el artículo de ensayo telmisartán. La presión sanguínea sistólica y diastólica [mmHg] en la arteria carótida se registró y analizó a intervalos discretos tal como se indica posteriormente.

Inicialmente se registró la presión sanguínea diastólica 6 veces cada 5 minutos. La media de dichas 6 mediciones se estableció como la presión sanguínea basal. A continuación, se administraron dos inyecciones de bolo de A2 a una dosis de 0,1 pg/kg a un intervalo de 10 min. Se consideró que el incremento máximo de presión sanguínea diastólica obtenido del segundo bolo de A2 respecto a la presión sanguínea basal era la respuesta de presión sanguínea de control a la angiotensina II (es decir, el valor de referencia).

Cinco minutos después de obtener el valor de referencia, se administró la primera inyección de telmisartán. Treinta minutos después, se registró la presión sanguínea diastólica, inmediatamente seguida de una inyección de bolo de A2 a una dosis de 0,1 pg/kg y se obtuvo el incremento máximo de presión sanguínea diastólica. Este procedimiento debía repetirse correspondientemente hasta que el punto final pretendido del experimento (es decir, una respuesta de presión a A2 <10 % de la respuesta de presión a A2 de control correspondiente a >90 % de inhibición) se alcanzase. Durante el curso del experimento se mostró que la dosis de telmisartán debía incrementarse en puntos temporales individuales con el fin de incrementar el efecto. Además, el punto final de una inhibición de 90 % no puedo alcanzarse en 3 de 4 animales incluso tras varias etapas consecutivas, tal como se ha indicado anteriormente, de manera que se finalizó el experimento anticipadamente para estos animales individuales. Al final del experimento, los animales anestesiados se eutanizaron con una sobredosis de pentobarbital sódico.

Los resultados del presente estudio pueden resumirse del modo siguiente (ver la figura 1).

La presión sanguínea diastólica basal media de los animales individuales estaba comprendida entre 82 y 99 mmHg y la respuesta de presión sanguínea de control a la angiotensina II era de entre 34 y 63 mmHg.

Tras el tratamiento con telmisartán, el patrón de respuesta era similar en 3 animales (es decir, los animales n.° 102, 151 y 152). En estos animales, la inhibición máima del incremento de presión sanguínea respecto a la respuesta de presión sanguínea de control a la angiotensina II era de aproximadamente 80 % a 95 %, en contraste con la inhibición de 50 % en el animal n.° 101.

Sin embargo, la dosis acumulada final del artículo de ensayo fue de solo 0,1 mg/kg en este animal, mientras que esta dosis estaba comprendida entre 0,34 y 0,4 mg/kg en los demás animales.

En el animal n.° 101 se alcanzó el efecto máximo de 50 % de inhibición a una dosis acumulada de 0,05 mg/kg. En los animales n.° 102 y 152, ya se había alcanzado una inhibición de 73 % tras la 1a dosis de 0,04 y 0,02 mg/kg, respectivamente. En el animal n.° 151 se alcanzó la misma inhibición de 73 % a una dosis acumulada de 0,04 mg/kg. En la totalidad de los 4 animales un escalado adicional de la dosis no produjo efectos marcadamente más altos que se correspondiesen ajustadamente al incremento de la dosis.

En conclusión, el escalado de las dosis intravenosas del artículo de ensayo telmisartán condujo a una inhibición del incremento de la presión sanguínea diastólica en gatos anestesiados tras la administración de la angiotensina II.

Se observó una inhibición de 73 % a la dosis acumulada de 0,04 mg/kg de telmisartán en 3 de 4 animales. En un animal, se observó una inhibición máxima de 50 % a una dosis acumulada de 0,05 mg/kg. En la totalidad de los 4 animales, los escalados de dosis adicionales no produjeron una relación de dosis-respuesta adecuada.

EJEMPLO 3

El objetivo del presente estudio exploratorio aleatorizado, controlado y enmascarado fue investigar la seguridad del telmisartán en gatos macho y hembra tras la administración oral repetida durante cuatro semanas.

En el presente estudio se utilizaron doce gatos de pelaje corto domésticos de aproximadamente 1 año de edad macho y hembra clínicamente sanos (HsdCpb: CADS) con un intervalo de pesos corporales de 2, 5-5, 1. Los animales se asignaron aleatoriamente a 3 grupos, con 4 animales por grupo. Todos los animales fueron tratados con el artículo de ensayo telmisartán o artículo de control (es decir, un placebo) una vez al día los días 0 a 27. El artículo de ensayo/control se administró por vía oral en tres niveles de dosis diferentes, de 0,0 (placebo, grupo I), 1 (grupo II) y 3 (grupo III) mg de telmisartán/kg de peso corporal. Los frascos con el artículo de ensayo/control presentaban una apariencia idéntica, con la excepción del n.° de animal, con el fin de realizar el enmascaramiento.

Las muestras de sangre para el análisis hematológico y la química clínica se recogieron de los animales los días -1 (es decir, antes del primer tratamiento) y nuevamente los días 3, 7, 14 y 28. Se midieron lso pesos corporales semanalmente y se realizaron registros electrocardiográficos los días -1, 14, 21 y 28. Se llevó a cabo una exploración física detallada, incluyendo la determinación de la temperatura rectal y la frecuencia respiratoria, los días -1, 7, 14, 22 y 28. Se determinó la presión sanguínea sistólica (una vez al día) y la frecuencia cardíaca (dos veces al día) cinco días por semanas empezando antes del tratamiento y hasta la necropsia. Se evaluó la palatabilidad del artículo administrado en diversos puntos temporales durante todo el tratamiento utilizando un sistema de puntuación. El día 28 del estudio, todos los animales fueron sometidos a necropsia y se examinaron histopatológicamente el estómago y los riñones. Se analizaron parámetros relevantes utilizando procedimientos estadísticos apropiados.

Los resultados del presente estudio se resumen del modo siguiente:

No se observaron resultados clínicos claramente atribuibles al tratamiento con el artículo de ensayo durante todo el periodo de estudio.

Aunque no se encontraron diferentes significativas, los resultados de evaluación de la palatabilidad podrían indicar una palatabilidad ligeramente reducida de la formulación de artículo de ensayo. Sin embargo, la palatabilidad era predominantemente buena o aceptable en los animales de ambos grupos tratados, II y III.

Las exploraciones física y de ECG no revelaron resultados relacionados con el tratamiento en todos los puntos temporales de la investigación.

No se encontraron diferentes significativas de peso corporal, temperatura rectal, frecuencias respiratoria y cardíaca durante el curso del estudio.

La presión sanguínea sistólica era significativamente inferior en los grupos tratados II y III en comparación con el grupo de control I en ocasiones individuales tras el inicio del tratamiento. Además, se encontraron diferentes de significancia marginal, incluyendo el tiempo anterior al tratamiento. Los cambios respecto al nivel basal no revelaron diferencias significativas entre los grupos tratados y los controles. Sin embargo, el curso de los valores medios durante el tiempo podría sugerir una tendencia a una ligera reducción de la presión sanguínea sistólica en los grupos II y III en comparación con el grupo I desde el día 20 en adelante.

No se observaron diferencias relacionadas con el tratamiento entre grupos tratados y los controles concurrentes en los parámetros hematológicos y de química clínica, incluyendo el recuento leucocitario diferencial en cada día del examen durante el estudio. El análisis de orina tampoco proporcionó pruebas de un efecto del tratamiento.

Ningún animal mostró ningún resultado específico durante la necropsia.

La histopatología reveló unos cuantos resultados en estómago y riñones, aunque no se encontraron resultados histopatológicos que se considerase asociados al tratamiento.

Debido a la naturaleza exploratoria de este estudio, el número de animales por grupo de tratamiento era bastante bajo. Considerando este hecho, los resultados del presente estudio permiten llegar a las conclusiones siguientes:

Podría identificarse una palatabilidad ligeramente reducida de la formulación de artículo de ensayo que contenía telmisartán.

El curso de los valores medios durante el tiempo podría sugerir una tendencia a una ligera reducción de la presión sanguínea sistólica en los animales tratados con telmisartán hacia el final del periodo de estudio.

El artículo de ensayo telmisartán resultó bien tolerado tras la administración oral repetida durante 4 semanas en gatos a dosis de 1 y 3 mg/kg de peso corporal.

EJEMPLO 4

Se llevó a cabo un estudio estadounidense para evaluar la seguridad y la eficacia del telmisartán en gatos con hipertensión sistémica, donde la variable primaria para el análisis estadístico era la reducción de la presión sanguínea sistólica media (PSSm) entre el nivel basal (día 0) y la visita 2 (día 14 ± 2) y la visita 3 (día 28 ± 2). El cambio de PSSm entre el nivel basal y la visita 3 se consideró clínicamente significativo si la reducción de la PSSm era de por lo menos 20 mmHg.

Los gatos domésticos, de una edad o mayores, que cumplan los criterios de inclusión definidos en el protocolo se asignaron aleatoriamente a tratamiento con solución oral de telmisartán (producto veterinario investigacional, PVI) o placebo (producto de control investigacional (PCI) en un esquema de aleatorización 2:1. De un total de 9.157 casos cribados (que representan 7.605 gatos individuales), 290 casos cumplían los criterios de inclusión. El motivo más habitual para de fracaso de selección (90 % de los casos) es que el gato no presentaba hipertensión. Dos de los 290 casos reclutados fueron excluidos de las poblaciones de seguridad y eficacia ya que fueron inmediatamente eliminados del estudio y no recibieron ningún PVI o PCI. De los 288 gatos restantes utilizados para el resumen de seguridad, 192 recibieron PVI y 96 recibieron PCI de un total de 33 centros en los Estados Unidos (EE. UU.) y Canadá. De esta población, se excluyeron 67 gatos adicionales, dejando un total de 221 gatos de 20 centros para la inclusión en el análisis de eficacia, que representaban 142 gatos tratados con PVI y 79 tratados con PCI. Globalmente, se distribuyeron uniformemente ambos grupos de tratamiento con respecto a los datos demográficos y características iniciales, incluyendo edad, peso corporal, PSSm, cambios retinianos/fúndicos y valores de laboratorio. La mediana de edad de los gatos incluidos en el presente estudio fue de 14,2 años.

Los gatos fueron clasificados como pertenecientes a una o más de tres subpoblaciones de hipertensión: ERC y/o hipertiroidismo e hipertensión idiopática. En la Tabla 4 se proporciona un desglose específico de los gatos en el estudio clasificados en las subpoblaciones:

Tabla 4: Número de gatos en cada subpoblación

Un gato podría haberse incluido en las poblaciones de ERC y de hipertiroidismo en el caso de que presentase ambas enfermedades. La mayoría de los gatos en las poblaciones de seguridad y eficacia (~68 %) se incluyó en la subpoblación de ERC. La subpoblación de hipertensión idiopática representaba aproximadamente el 29 % de los gatos incluidos, seguido de la subpoblación de hipertiroidismo, que representaba aproximadamente el 14 %. Los porcentajes no suman 100 % debido a que la mayoría de los gatos de la subpoblación de hipertiroidismo también estaba representada en la subpoblación de ERC. Al separar dicho grupo en una subpoblación adicional (ERCy ademáshipertiroidismo), representaba aproximadamente el 11 % de las poblaciones de seguridad y eficacia.

Los dos grupos de tratamiento (PVI y PCI) estaba equilibrados de manera similar con respecto a la PSSm basal (determinada en la visita 1). Las PSSm mínima y máxima eran idénticas en ambos grupos de tratamiento. Globalmente, los dos grupos de tratamiento eran comparables en cuanto a los valores de PSSm pretratamiento, tal como se indica en la Tabla 5:

Tabla 5: valores de PSS media en el momento inicial

Tras la inclusión en el estudio, los gatos recibieron telmisartán por vía oral administrado por sus propietarios, en donde los propietarios recibieron la opción de administrar los tratamientos en torno o sobre el alimento o mediante jeringa. Se proporcionó una jeringa para las dosis con marcas en incrementos de 0,1 ml, así como la dosis y volumen que debían administrarse, redondeados a los 0,1 ml más próximos (en donde el cálculo estaba basado en kg de peso corporal para cada gato en la visita 1 y la dosis se recalculó en cada visita posterior utilizando el peso corporal actual).

Los gatos empezaron con una dosis de 1,5 mg/kg dos veces al día (BID) (es decir, una dosis diaria de 3 mg/kg) de PVI o PCI para la reducción de la PSSm. Tras la visita 2 (aproximadamente el día 14), se redujo la dosis a la dosis de mantenimiento de una vez al día (SID) de 2 mg/kg. En la Tabla 6 se proporciona el régimen de administración de reducción y de mantenimiento para los gatos en el estudio:

Tabla 6: Grupos de tratamiento

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La dosis de mantenimiento para los gatos en el estudio podía ajustarse a la baja adicionalmente si la PSSm de los gatos se mantenía por debajo de 120 mmHg desde la visita 2 (el día 14) y posteriormente. Para los catos que presentabasen dicha PSSm reducida, se redujo la dosis mediante la reducción de la dosis actual en 50 % (p. ej., se reducía la dosis de 2 mg/kg SID a 1 mg/kg SID, y después de 1 mg/kg SID a 0,5 mg/kg SID). El régimen de administración de ajuste a la vez para los gatos que mantenían una PSSm inferior a 120 mmHg se proporciona en la Tabla 7:

Tabla 7: Dosis de mantenimiento

Solo 14 gatos en la población de seguridad presentaba dosis ajustadas a la baja durante el estudio, mientras que la mayoría de gatos se mantuvieron con la dosis de mantenimiento de 2 mg/kg SID tras la visita 2.

Los parámetros de examen físico basales, incluyendo la PSSm y las fotografías retinianas, se obtuvieron y compararon con las visitas 2 y 3 (aproximadamente el día 28) para evaluar posibles daños en órganos diana (DOD) relacionados con la hipertensión. Se obtuvieron valores basales en sangre y orina y se compararon con la visita 3 para determinar la significancia clínica de los cambios en los valores de laboratorio. En la visita 2 y en las visitas no planificadas, se recogieron muestras de sangre y orina bajo el criterio del investigador. Se resumen los cambios en todos los parámetros por grupo de tratamiento, así como por subpoblación, en su caso.

La variable principal para el análisis estadístico fue la reducción de la PSSm respecto al valor inicial observado en la visita 2. Además, la reducción media aritmética en la visita 3 en el grupo de telmisartán debía ser >20 mmHg para demostrar relevancia clínica. El telmisartán cumplió satisfactoriamente ambos criterios principales de eficacia en gatos, tal como se describe posteriormente.

Se calculó para cada gato el cambio en la PSSm entre el valor inicial (visita 1) y la visita 2, y se determinó el cambio medio respecto a los valores iniciales para cada grupo de tratamiento, tal como se muestra en la Tabla 8:

Tabla 8: cambio en la PSSm

Se observó una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0005) entre los grupos de telmisartán y de placebo. El grupo de telmisartán presentó una reducción media de la PSSm de 23,3 mmHg, mientras que el grupo de placebo presentó una reducción media de la PSSm de 7,5 mmHg. Se observó un efecto placebo en el estudio; sin embargo, no se consideró que fuese una reducción clínicamente relevante de la PSSm. Por lo tanto, el telmisartán resultó satisfactorio al reducir de manera estadísticamente significativa la PSSm en comparación con el placebo. Además, se había predefinido una reducción clínicamente relevante de la PSSm en >20 mmHg en el grupo de telmisartán en la visita 3 (el día 28), donde se calcularon las medias del grupo de tratamiento en el momento inicial (visita 2) menos las medias del grupo de tratamiento en la visita 3. Se determinó una reducción media aritmética resultante de 23,9 mmHg para los grupos de PVI. Estos resultados del análisis de eficacia del presente estudio confirmaron que el telmisartán resulta eficaz para la reducción y el control de la hipertensión en gatos.

Con respecto a la eficacia del ajuste a la baja (reducción de la dosis diaria) para los gatos que mantenían una PSSm inferior a 120 mmHg, los datos en la Tabla 9 muestran el ajuste a la baz del telmisartán para determinados gatos en el estudio:

Tabla 9: casos ajustados a la baja en cada visita según nueva dosis y grupo de tratamiento

En la visita 2, 14 gatos (11 bajo telmisartán y tres bajo placebo) fueron asignados a una dosis más baja (1,0 mg/kg SID) debido a que presentaban una PSSm <120 mmHg. Diez de los 11 gatos bajo telmisartán fueron incluidos en un estudio de uso extendido en la visita 3 (ver el Ejemplo 5). Tres de los 10 gatos bajo telmisartán (329-454, 323-416 y 358-406) continuaron presentando una PSSm<120 mmHg tras la visita 2 y se redujo adicionalmente su dosis a 0,5 mg/kg SID. Los 7 gatos restantes de los 10 bajo telmisartán se mantuvieron en la dosis de 1,0 mg/kg hasta el final del estudio. El undécimo gato bajo telmisartán (263-567) fue asignado a una dosis más baja en la visita 2; sin embargo, el gato de hecho fue excluido del estudio en esa visita debido a que estaba experimentando un acontecimiento adverso grave (AAG). En la visita 3, 8 gatos bajo telmisartán fueron asignados a una dosis más baja, de 1,0 mg/kg SID y dos gatos bajo telmisartán fueron asignados a una dosis más baja de 0,5 mg/kg SID debido a que presentaban una PSSm <120 mmHg. La totalidad de los 10 gatos fue incluida posteriormente en el estudio de uso extendido (Ejemplo 5).

En este estudio, la incidencia de daños en los órganos diana (DOD) era similar en los grupos de PVI y de placebo, y globalmente fue baja. Al evaluar las lesiones retinianas, la mayoría de las fotografías se puntuaron como «igual», aunque se produjo un ligero incremento numérico en el porcentaje de gatos PVI (11,5 %) en comparación con los gatos PCI (8,1 %) que obtenían puntuaciones «mejores», y prácticamente ninguna diferencia en el porcentaje de gatos con lesiones retinianas puntuadas como «peores» entre los dos grupos de tratamiento. De esta manera, el presente estudio sugiere que el telmisartán no causa deterioro retiniano y podría promover la mejora mediante la reducción de los efectos dañinos de la hipertensión sobre la retina. El presente estudio confirma adicionalmente la seguridad del telmisartán en esta población de gatos hipertensos. Se produjeron muy pocos acontecimientos adversos graves (AAV) atribuibles al telmisartán. Los AA más habituales (vómitos, diarrea, letargia y pérdida de peso) son resultados habituales en estudios de gatos geriátricos, especialmente cuando los gatos reciben medicación oral. Los vómitos, diarrea y letargia ocurrieron a una frecuencia ligeramente mayor en el grupo PVI que en el grupo PCI.

En conclusión, los datos del presente estudio demuestran la seguridad y eficacia de la solución oral de telmisartán en el control de la hipertensión en gatos bajo condiciones clínicas a dosis de 1,5 mg/kg BID (es decir, 3,0 mg/kg/día) durante dos semanas, seguido de 2 mg/kg/día como mantenimiento, con la capacidad de ajustar la dosis a la baja 8p. ej., en incrementos de 0,5 mg/kg/día) para ajustar la respuesta de la presión sanguínea de manera individualizada.

EJEMPLO 5

Se llevó a cabo un estudio de uso extendido para evaluar la seguridad a seis meses de solución oral de telmisartán administrada por vía oral en gatos para el control de la hipertensión sistémica en gatos. En particular, se utilizaron gatos que recibían telmisartán y que completaron el estudio del Ejemplo 4 para este estudio de uso extensivo. Las variables principales para la evaluación en el presente estudio de uso extensivo fueron los acontecimientos adversos y el cambio respecto al nivel basal en las fotografías retinianas. En general, se llevó a cabo el estudio del presente ejemplo para obtener datos referidos a la seguridad de apoyo adicionales para el tratamiento extendido de gatos con telmisartán.

Los gatos domésticos de más de un año de edad que cumplían los criterios de inclusión en el estudio del Ejemplo 4 eran elegibles para la inclusión en el presente estudio de uso extendido. Además, la presión sanguínea sistólica media (PSSm) del gato debía ser <180 mmHg en la visita 3 (día 28±2) en el estudio anterior del Ejemplo 4. Un total de 107 gatos cumplía los criterios de inclusión y fueron utilizados para este estudio. No se utilizó grupo de placebo en el presente estudio.

Se identificaron los gatos como pertenecientes a una o más de las mismas tres subpoblaciones que en el Ejemplo 4 (ERC y/o hipertiroidismo o hipertensión idiopática), en donde podría haberse incluido un gato en las poblaciones de ERC y de hipertiroidismo en el caso de que presentase ambas enfermedades. Las subpoblaciones de los gatos en el presente estudio se proporcionan en la Tabla 10, a continuación:

Tabla 10: Asignación de subpoblación (4 poblaciones)

Tal como se indica en la Tabla 10, en las poblaciones incluidas en el presente estudio de uso extendido, la mayoría estaba inscrito en la subpoblación de ERC (68,2 %). La subpoblación idiopática representaba aproximadamente 29,0%, seguido de la subpoblación de hipertiroidismo, con el 12,1%. Los porcentajes no suman 100 % debido a que la mayoría de los gatos de la subpoblación de hipertiroidismo también estaba representada en la subpoblación de ERC. Al separar la subpoblación de hipertiroidismo en una subpoblación adicional (ERCy ademáshipertiroidismo), representaba aproximadamente el 9,3 % de la población de estudio:.

Tal como en el Ejemplo 4, el régimen de administración para cada gato en el presente estudio se implementó utilizando una jeringa de dosis marcada en incrementos de 0,1 ml y basándose en el peso del gato en cada visita. Tras la inscripción en este estudio de uso extendido, la mayoría de gatos (90,7 %) estaba recibiendo una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg una vez al día (SID). La dosis de mantenimiento se ajustó a la baja si la PSSm era inferior al intervalo diana de 120 a 160 mmHg en cualquier visita. En esos casos, la dosis se redujo a 1 mg/kg y se redujo adicionalmente a 0,5 mg/kg SID, si la PSSm se mantenía por debajo del intervalo diana. Veintiséis de los 107 gatos recibió dosis ajustadas a la baja durante este estudio de uso extendido.

En particular, los gatos inscritos en el presente estudio extendido recibieron inicialmente una dosis de telmisartán de 2 mg/kg SID. Si la PSSm de un gato caía por debajo del intervalo diana (<120 mmHg), la dosis se reducía o ajustaba a la baja dentro del intervalo de 0,5 a 2 mg/kg SID. Se seleccionó la dosis basándose en los valores de PSSm en la Tabla 11, a continuación.

Tabla 11: Dosificación

De esta manera, se ajustó la dosis diaria de telmisartán para cada gato, en caso necesario, en cada visita de acuerdo con los criterios de PSSm indicados en la Tabla 11. Si, en cualquier visita, la dosis era igual a la dosis que había recibido el animal previamente y se sabía que esa dosis para ese animal había sido excesivamente alta o excesivamente baja (es decir, causaba que la PSSm del animal estuviese fuera del intervalo diana de 120 a 160 mmHg), se seleccionaba opcionalmente una dosis alternativa (dentro del intervalo permitido de 0,5 a 2,0 mg/kg SID) para mantener al animal dentro del intervalo diana (120 a 160 mmHg). Un ejemplo de cómo se modificaba en el presente estudio la dosis diaria de un gato mediante ajuste al alza o a la baja (basándose en su valor de PSSm medido en cada visita) se ilustra en la Tabla 12, a continuación:

Tabla 12: Administración en el gato 329-454

Solo se eliminaron 8 gatos del estudio debido a PSSm >180 mmHg y se consideraron casos de rescate. En resumen, los casos de rescate constituyeron 7,5 % (8/107) de todos los resultados al final del estudio. Lo anterior indica que en 90,7 % de los casos (97/107), se mantuvo la PSS dentro del intervalo diana (120 a 180 mmHg). Dos gatos (1,9 % de los casos) fueron rescatados debido a hipotensión.

Los cambios de PSSm y las fotografías retinianas se evaluaron en las semanas 4, 14 y 26 (días 28±2, 98±7 y 182 ±7, respectivamente) para la monitorización del control de la presión sanguínea y para determinar posibles daños en órganos diana (DOD) relacionados con la hipertensión. Los valores en sangre y orina se documentan en las semanas 4, 14 y 26 para apoyar la seguridad del telmisartán. En la semana 8 (día 56±7), semana 20 (día 140±7) y en visitas no planificadas, se recogieron muestras de sangre y orina bajo el criterio del investigador. Todos los parámetros fueron evaluados por el investigador para su significancia clínica. A continuación, se compararon los parámetros con el valor inicial, y se resumen los cambios por grupo de tratamiento, así como por subpoblación, en su caso.

Los datos de medias de grupo para las mediciones de presión sanguínea y cambio medio de PSSm en las semanas 4, 8, 14, 20 y 26 se proporcionan en las Tablas 13 y 14, respectivamente, a continuación:

Tabla 13: PSSm de grupo por visita

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Tabla 14: cambio medio respecto al valor basal por visita

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La PSSm medida para los gatos en el estudio en cada visita fue estable: 148 mmHg (semanas 4 y 8), 142 mmHg (semana 14), 145 mmHg (semana 20) y 150 mmHg (semana 26), en comparación con 176 mmHg en el momento basal. Lo anterior proporciona una indicación de que el telmisartán puede controlar la PSS en esta población de gatos durante un periodo de tiempo prolongado.

La mayoría de gatos (90,7 %) fueron incluidos en el estudio a una dosis de 2,0 mg/kg SID. Ocho gatos (7,5 %) fueron incluidos a una dosis de 1,0 mg/kg SID y dos gatos (1,9 %) fueron incluidos a una dosis de 0,5 mg/kg SID. Durante todo el periodo de estudio, se mantuvo la mayoría de gatos (86,7 %-88,8 %) a una dosis de 2,0 mg/kg. Los gatos restantes fueron ajustados a la baja a 1,0 mg/kg o 0,5 mg/kg. Al final del estudio, la mayoría de gatos (87,7 %) estaba recibiendo la dosis de 2,0 mg/kg. La Tabla 15 proporciona los datos para el nivel de dosis de los gatos en cada visita:

Tabla 15: Nivel de dosis en cada visita

Los gatos identificados por caso específico (un total de 26 gatos) fueron asignados a una dosis más baja durante el estudio debido a que presentaban una PSS inferior a 120 mmHg, tal como se indica en la Tabla 16, a continuación: Tabla 16: Casos ajustados a la baja en cada visita según nueva dosis

Los datos en la Tabla 16 indican que 9 gatos fueron asignados a una dosis más baja en la semana 8; 11 gatos en la semana 14; 5 gatos en la semana 20 y 9 gatos en una visita no planificada. De dichos gatos, siete fueron ajustados a la baja dos veces durante el periodo del estudio y dos fueron ajustados a la baja en tres ocasiones. Dos gatos (263 579 y 323-533) fueron excluidos del estudio debido a hipotensión continua (PSSm <120 mmHg) tras la reducción a la dosis permisible más baja.

Ocurrieron AA graves (AAG) en 24 gatos (22,4 %) y AA no graves (AANG) en 91 gatos (85,0 %) durante el estudio. Los AAG informados más habitualmente fueron la pérdida de peso (8,4 %), anemia y deshidratación (6,5 %), anorexia, vómitos (5,6 %) y letargia, y los AANG más habituales fueron la pérdida de peso, vómitos, deshidratación y diarrea. En global, se determinó que 11 AAG eran posiblemente atribuibles al telmisartán (10, 3%). En general, considerando la edad geriátrica de la población reclutada (media de 14,1 años) y los gatos que eran la diana del reclutamiento (gatos hipertensos con ERC y/o hipertiroidismos o hipertensión idiopática), la incidencia global de AAG fue la esperada. Los AANG más habituales (vómitos, diarrea y pérdida de peso) son resultados comunes en los estudios de gatos geriátricos y son esperados en gatos que reciben medicación oral. La evaluación de AA también implicó la evaluación clínica de DOD relacionados con la hipertensión en desarrollo o en empeoramiento. Los resultados del presente estudio mostraron que los AAG para DOD considerados posiblemente relacionados con el telmisartán eran sustancialmente menos prevalentes que los valores propuestos en la literatura como típicos.

Para la evaluación del cambio en las fotografías retinianas, la mayoría de gatos se mantuvo igual. Además, en todas las visitas posteriores, 6,9 % a 7,4 % mejoraron en comparación con la situación basal. Lo anterior indica que el telmisartán no causa deterioro retiniano y podría promover la mejora mediante la reducción de los efectos dañinos de la hipertensión sobre la retina.

Se determinó la estadificación y subestadificación según IRIS para todos los gatos incluidos en las subpoblaciones de ERC y de ERCy ademáshipertiroidismo y que poseían valores de laboratorio del momento inicial. Durante el periodo de estudio, la mayoría de gatos se mantuvo sin cambios con respecto a la estadificación IRIS y la subestadificación de proteinuria. Además, es importante señalar que 83,0 % a 98,1 % de los gatos presentaron una puntuación de «mejor» y cero gatos fueron puntuados como «peor» en la subestadificación de presión sanguínea.

Los datos representados en la fig. 2 muestra el cambio de PSS respecto al momento basal al inicio de cada estudio para cada uno de los Ejemplos 4 y 5 (donde el valor basal medio era de 176 mmHg y el valor basal medio para el placebo era de 175 mmHg). Tal como se pone de manifiesto a partir de los datos representados, el cambio de PSS respecto al momento basal (con una reducción de la PSS) fue mayor para el grupo de telminsartán que para el grupo de placebo en cada uno de los días 14 y 28. Además, el cambio medio de PSS para el grupo de telmisartán fue superior a 20 mmHg para cada visita.

En conclusión, bajo condiciones clínicas, los datos de este estudio proporcionan evidencia sustancial de la seguridad y eficacia de la solución oral de telmisartán en el control de la hipertensión en gatos a una dosis de 2 mg/kg/día con la capacidad de ajustar la dosis para adaptar la respuesta de la presión sanguínea de manera individualizada. Dicha conclusión se basa en la valuación del cambio de PSS, los acontecimientos adversos (AA), los cambios en las fotografías retinianas y la estadificación y subestadificación según IRIS.

EJEMPLO 6

Se llevó a cabo un estudio europeo para evaluar la eficacia y la seguridad de una solución oral de telmisartán para el tratamiento de la hipertensión sistémica en gatos. La primera parte o fase del estudio (días 1 a 28) se realizó en un periodo de tratamiento de 28 días controlado con placebo y con doble enmascaramiento (fase de eficacia del estudio). En una segunda parte o fase del estudio (días 29 a 120), también se evaluó el efecto y la seguridad del telmisartán sobre el control de la presión sanguínea sistólica media (PSSm) durante un periodo de tratamiento extendido de 92 días adicionales (fase de uso extendido del estudio). La PSSm se define como la media aritmética de 3 mediciones de presión sanguínea en cada visita de estudio. Se definió la PSS basal como la media aritmética de la PSSm en el día de visita de selección -14 a -2 y el día de visita de selección -1.

La población diana para el presente estudio fue gatos domésticos propiedad de clientes, con hipertensión sistémica moderada a grave (gatos con una PSSm de por lo menos 160 mmHg). Un total de 285 gatos propiedad de clientes procedentes de 51 centros de estudio (24 en Alemania, 9 en Francia, 11 en el Reino Unido, 4 en los Países Bajos y 3 en Suiza) fueron aleatorizados al tratamiento con telmisartán (189 gatos, dosis inicial de 2,0 mg/kg una vez al día, que podía reducirse a partir del día 28 en adelante durante la segunda fase [de uso extendido]) o placebo (96 gatos, 0,0 mg/kg una vez al día) en una proporción 2:1. Una vista general esquemática del estudio y las dos fases de tratamiento se ilustra en la fig. 3. La PSSm pretratamiento observada era similar en ambos grupos de tratamiento (177-179 mmHg).

Los gatos diagnosticados con hipertensión sistémica moderada a grave en cumplimiento con "ACVIM consensus statement: Guidelines for the Identification, Evaluation, and Management of Systemic Hypertension in Dogs and Cats" (Brown et al. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. ACVIM Consensus Statement. J. Vet. Intern. Med. 2007; 21: 542-558) en dos visitas de selección separadas a menos de 14 días del inicio del tratamiento fueron considerados aptos para la inclusión en el estudio. La etiología de la hipertensión se clasificó como debida a enfermedad renal crónica (ERC), debida a hipertiroidismo, debido a tanto ERC como hipertiroidismo o como hipertensión idiopática. No se permitió a los gatos acceso a ninguna sustancia con efectos conocidos sobre la presión sanguínea a partir de los 14 días previos al inicio del tratamiento. Fueron excluidos aquellos gatos con PSSm en un intervalo maligno (>200 mmHg) en las visitas de selección, o si presentaban mediciones de presión sanguínea altamente variables (diferencias en 3 mediciones consecutivas >20 %). Entre los criterios de exclusión adicionales se incluyeron hipertiroidismo incontrolado (T4 total>60 nmol/l), DOD agudo o grave, enfermedad concomitante sospechada o confirmada con influencia en la presión sanguínea y/o probablemente interfiriente con el resultado del estudio, azotemia (debido a enfermedad renal aguda o descompensada, factores pre- o postrenales, o que presentasen un riesgo de no completar el estudio o de hospitalización) o gatas embarazadas/en lactancia y gatos destinados a la cría.

La administración oral de solución de telmisartán (y placebo) fue la vía de administración utilizada en el presente estudio. Durante el desarrollo del telmisartán, se llevaron a cabo inicialmente estudios con dosis terapéuticas de 1,0, 1,5, 2,0 y 3,0 mg/kg al día. La dosis inicial para la primera fase del presente estudio se estableció en 2,0 mg/kg al día de telmisartán por vía oral. Se utilizó una jeringa de dosis de 5 ml (con marcas en incrementos de 0,25 ml) para la primera fase y una jeringa de dosis de 2 ml (con marcas en incrementos de 0,1 ml, para realizar el ajuste a la baja en caso necesario) para llevar a cabo la administración directamente en la boca del gato o con una cantidad muy pequeña de alimento.

Para la primera fase (de eficacia) del estudio, todos los gatos reclutados fueron examinados en dos visitas los días 14 y 28. Los exámenes incluyeron la medición de la PSSm, una exploración física completa, el examen fundoscópico, una evaluación de la calidad de vida y un examen abreviado de patología clínica (hematología y bioquímica). El día 28 se llevó a cabo el desenmascaramiento y solo los gatos asignados a telmisartán pudieron continuar a la segunda fase (de uso extendido) del estudio. Estos gatos fueron examinados adicionalmente, tal como anteriormente, en las visitas los días 56, 84 y 120. Durante la segunda fase (extendida) del estudio, resultó posible reducir o ajustar a la baja la dosis para determinados gatos tal como se indica en la presente memoria. En particular, resultó posible (en esta segunda fase del estudio) ajustar a la baja la dosis de telmisartán en gatos con mediciones de PSS <160 mmHg en decrementos o cantidades de 0,5 mg/kg (p. ej., decrecientes de manera escalonada de 2 mg/kg^- 1,5 mg/kg ^ 1 mg/kg ^ 0,5 mg/kg, SID) hasta la dosis más baja posible, de 0,5 mg/kg, una vez al día al criterio del investigador.

Al iniciar el estudio, la población de gatos en que se administró telmisartán o placebo consistía en 189 gatos en el grupo de telmisartán y 96 gatos en el grupo de placebo. Se seleccionaron determinados gatos del estudio al concluirlo debido a diversos motivos (p. ej., porque presentaban una PSSm superior a 200, presentaban determinados DOD graves, determinados gatos no completaron el estudio, etc.). La seguridad de ambas fases de tratamiento se evaluó después de finalizar el estudio mediante la utilización de una población seleccionada que consistía en 174 gatos en el grupo de telmisartán y 88 gatos en el grupo de placebo. Los resultados del ensayo confirmaron la superioridad del telmisartán sobre el placebo tras 14 días de tratamiento, y demostraron, además, una reducción clínicamente relevante de la PSSm (igual o superior a 20 mmHg) tras 28 días de tratamiento.

Los grupos de tratamiento eran homogéneos con respecto a raza, sexo, edad, peso corporal, PSS basal, antecedentes médicos y clasificación de la hipertensión. Los datos en relación al número de gatos en cada clasificación de hipertensión por grupo (telmisartán y placebo) se proporcionan en la Tabla 17, a continuación:

Tabla 17: clasificación de hipertensión en cada grupo

Se administró un amplio abanico de medicamentos concomitantes durante el estudio y no se observaron cambios clínicamente relevantes en los parámetros de patología física o clínica observados en los gatos tratados con telmisartán tras 120 días de tratamiento. Aunque se observó un apetito similar en ambos grupos de tratamiento, más gatos en el grupo de placebo presentaban un apetito normal el día 28 que en el grupo tratado con telmisartán. Sin embargo, la proporción de gatos con apetito incrementado se incrementó en el grupo de telmisartán y se redujo en el grupo de placebo entre el día -1 y el día 28 (11 % de los gatos tratados con telmisartán presentaron un apetito incrementado en comparación con 5,9 % de los gatos tratados con placebo). Globalmente, se registró un total de 271 acontecimientos adversos en 149 gatos en ambos grupos de tratamiento y en ambas fases de tratamiento. Durante la fase de eficacia, en el grupo de telmisartán, se codificó un total de 115 acontecimientos adversos en 58 gatos (29,9 %) y en el grupo de placebo, se codificó un total de 36 acontecimientos adversos en 29 gatos (29 %). Se observaron algunas diferencias entre los grupos en las categorías siguientes: trastornos renales y urinarios, trastornos oculares, trastornos sistémicos y trastornos de las vías respiratorias. La diferencia en los trastornos anteriormente mencionados estaba relacionada con diversas afecciones médicas no frecuentes, las cuales son habituales en la población felina incluida, excepto por los trastornos de las vías respiratorias. La diferencia entre los dos grupos con respecto a los trastornos de las vías respiratorias se debe a numerosos trastornos incidentales individuales que estaban relacionados con las vías respiratorias tanto superiores como inferiores. Las observaciones consideradas por el investigador como muy probablemente debidas al tratamiento fueron los signos gastrointestinales. Durante la segunda fase (de uso extendido), 62 gatos (32,0 %) presentó por lo menos un acontecimiento adverso. El diagnóstico de DOD fue muy bajo en ambos grupos de tratamiento.

Los datos con respecto al cambio en la PSS para ambos grupos, de telmisartán y de placebo, en la primera fase (de eficacia) del estudio (los días 14 y 28) se proporcionan en la Tabla 18, a continuación (también se proporciona una representación visual de estos datos en la fig. 5):

Tabla 18: Cambios de PSS media durante la primera fase (de eficacia)

Las diferencias medias de los cambios de PSS el día 14 en comparación con el nivel inicial fueron de -19,219 mmHg para el grupo de telmisartán y de -9,045 mmHg para el grupo de placebo. Las varianzas desiguales de dos colas de la prueba t demostraron la superioridad del telmisartán sobre el placebo con un valor de p <0,0001. La diferencia media entre la PSS inicial y la PSS el día de visita del estudio 28 fue de -24,629 mmHg para el grupo de telmisartán.

Dicho valor excedía el umbral mínimo de 20 mmHg que se requería para demostrar relevancia clínica del efecto del tratamiento, demostrando de esta manera la eficacia del telmisartán en comparación con el placebo en el tratamiento de la hipertensión en gatos.

Los datos con respecto al cambio de PSS para el grupo de telmisartán en la segunda fase (de uso extendido) del estudio (los días 56, 84 y 120) se proporcionan en la Tabla 19, a continuación:

Tabla 19: cambios de PSSm durante la segunda fase (de uso extendido)

Los datos presentados en la Tabla 20 muestran la reducción de la PSS media en los diferentes intervalos/periodos de tiempo del estudio para gatos tanto en el grupo de telmisartán como en el grupo de placebo dividido en dos categorías: una en la que la PSSm basal es de 160 a 179 mmHg y otra en la que la PSSm basal es de 180 a 200 mmHg.

Tabla 20: cambios de PSSm en

Los datos en la Tabla 21, a continuación, resumen una comparación del número de gatos en cada grupo en el que el valor de la PSSm se mantuvo por debajo de 160 mmHg:

Tabla 21: frecuencia de gatos con PSSm <160 mmHg

El número de gatos en cada cantidad de dosis en cada día de visita se muestra en la Tabla 22, a continuación:

Tabla 22: Vista general de dosis de telmisartán

(continuación)

Los datos representados en las figs. 4 y 5 muestran el cambio de PSS respecto al momento basal (al inicio del estudio para cada una de la primera y segunda fases del presente estudio). Tal como se pone de manifiesto a partir de los datos representados, el cambio de PSS respecto al momento basal (con una reducción de la PSS) fue mayor para el grupo de telminsartán que para el grupo de placebo en la primer fase (días 14 y 28). Además, el cambio medio de PSS para el grupo de telmisartán fue superior a 20 mmHg para cada uno de los días de visita.

La segunda fase (de uso extendido) indica que el tratamiento con telmisartán resultó en una reducción clínicamente relevante sostenida de la PSSm superior a 20 mmHg durante todo el estudio de 120 días. La PSS se restauró a niveles normales o niveles considerados de riesgo solo leve o mínimo (<160 mmHg) en 62,0 % de los gatos tratados con telmisartán y resultó posible ajustar a la baja la dosis a <2 mg/kg en 21,7 % de los gatos tratados con telmisartán.

Durante el presente estudio, se realizó un seguimiento de varios otros parámetros físicos (además de la PSS medida) para los gatos (p. ej., peso corporal medio, frecuencia cardíaca media, frecuencia respiratoria y temperatura rectal). No se observó ningún cambio clínicamente significativo en ninguno de dichos parámetros tras 120 días de tratamiento con telmisartán.

En conclusión, el presente estudio reveló que, en gatos diagnosticados con hipertensión sistémica, el tratamiento con 2 mg/kg de solución oral de telmisartán era superior al placebo en la reducción de la PSSm en una magnitud clínicamente relevante dentro de la fase de eficacia de 28 días. Los 92 días adicionales de tratamiento con solución oral de telmisartán fueron seguros y mantuvieron una reducción clínicamente relevante de la PSSm.

El grupo de placebo se dividió en dos categorías: PSSm basal de entre 160 y 179 mmHg y PSSm basal entre 180 y 200 mmHg.

Tabla 20: cambios de PSSm en:

Tabla 21: frecuencia de gatos con PSSm <160 mmHg

(continuación)

Tabla 22: Vista general de dosis de telmisartán

Los datos representados en las fig. 4 y 5 muestran el cambio de PSS respecto al momento basal (al inicio del estudio para cada una de la primera y segunda fases del presente estudio). Tal como se pone de manifiesto a partir de los datos representados, el cambio de PSS respecto al momento basal (con una reducción de la PSS) fue mayor para el grupo de telminsartán que para el grupo de placebo en la primer fase (días 14 y 28). Además, el cambio medio de PSS para el grupo de telmisartán fue superior a 20 mmHg para cada uno de los días de visita.

Claims

REIVINDICACIONES

i. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en un gato que necesita dicha profilaxis o tratamiento, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el gato, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de dosis diaria que se modifica a lo largo del periodo de tratamiento; la cantidad de dosis diaria de telmisartán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un primer periodo de tiempo durante el periodo de tratamiento es de 1,0 a 5,0 mg/k de peso corporal, y la cantidad de dosis diaria de telmisartán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se reduce durante un segundo periodo de tiempo posterior al primer periodo de tiempo a lo largo del periodo de tratamiento.
2. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la hipertensión está asociada a enfermedad renal crónica o hipertiroidismo.
3. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la hipertensión es hipertensión idiopática.
4. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 3, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria se modifica basándose en el valor de la presión sanguínea sistólica (PSS) medido en el gato.
5. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 4, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán se reduce durante el segundo periodo de tiempo en una cantidad gradual comprendida entre 0,10 y 0,50 mg/kg de peso corporal.
6. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán se reduce cuando el valor de la presión sanguínea sistólica (PSS) medido en el gato se reduce en por lo menos 10 mmHg o en por lo menos 20 mmHg o en 10 a 150 mmHg, 10 a 100 mmHg, 10 a 80 mmHg, 10 a 50 mmHg, 10 a 30 mmHg, 10 a 20 mmHg, 20 a 150 mmHg, 20 a 100 mmHg, 20 a 80 mmHg, 20 a 50 mmHg o 20 a 30 mmHg en relación al valor basal de PSS medido en el gato antes del primer periodo de tiempo.
7. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 6, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán se reduce cuando el valor de la presión sanguínea sistólica (PSS) medido en el gato se reduce respecto al valor basal de PSS medida en el gato antes del primer periodo de tiempo hasta un valor umbral o hasta un valor inferior al mismo.
8. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde el valor umbral es de 160 o 170 mmHg.
9. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 8, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán durante el segundo periodo de tiempo se incrementa o se reduce a lo largo de un tercer periodo de tiempo posterior al segundo periodo de tiempo, basándose en el cambio de la PSS del gato medida al final del segundo periodo de tiempo.
10. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 9, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la cantidad de dosis diaria del sartán durante el primer periodo de tiempo a lo largo del periodo de tratamiento es de 2,0 a 3,0 mg/kg de peso corporal y la cantidad de dosis diaria del sartán a lo largo del segundo periodo de tiempo es de 0,125 a 2,0 mg/kg de peso corporal.
11. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 10, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde el primer periodo de tiempo es de por lo menos 14 días, o de por lo menos 28 días o de por lo menos 120 días.
12. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 11, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la administración diaria es una administración por vía oral.
13. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 12, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la administración diaria de la cantidad terapéuticamente eficaz durante por lo menos una parte del periodo de tratamiento se proporciona en una sola dosis.
14. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 12, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde la administración diaria de la cantidad terapéuticamente eficaz durante por lo menos una parte del periodo de tratamiento se proporciona en una pluralidad de dosis.
15. Telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1 a 14, para la utilización en un método para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos, en donde el método excluye la administración de la cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en gatos que presentan una edad inferior a 9 meses, o en donde el telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en gatos de por lo menos 9 meses de edad o en donde el telmisartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en gatos de 9 meses de edad o más.