RS65570B1 - Telmisartan za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mački - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

[001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast veterinarske medicine, posebno na profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačaka. Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na metod profilakse ili lečenja hipertenzije kod mačaka, pri čemu metod uključuje primenu terapeutski efektivne količine antagoniste receptora angiotenzina II (AT-1) telmisartana kod mačke kojoj je potrebno takvo le čenje.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[002] Prevalencija bubrežnih oboljenja je visoka kod starijih mačaka, pri čemu se hronična bubrežna insuficijencija smatra najvažnijom. Prevalencija hronične bubrežne bolesti (CKD) kod mačaka je prijavljena da dostiže do 20%, pri čemu je 53% mačaka bilo starije od 7 godina (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap.27, 265 – 281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006). Preživljavanje kod mačaka sa blagom do umerenom azotemijom i ekstrabubrežnim kliničkim znacima (IRIS stadijum 2 i 3) kretalo se od 1 do 3 godine. Rano upravljanje i terapija se smatraju uspešnim u uticaju na prognozu za CKD (Wolf AM North Am. Vet Congress 2006).

[003] Hronična bubrežna insuficijencija (CRF), barem u njenoj završnoj fazi, bez obzira na osnovne uzroke, karakteriše se nepovratnim strukturnim lezijama bubrega. Na taj način, progresivne nepovratne lezije koje su u početku lokalizovane na jedan deo nefrona (npr. glomeruli, peritubularni kapilari, tubuli ili intersticijalno tkivo), na kraju su odgovorne za razvoj lezija u preostalim, ali u početku nepogođenim delovima nefrona zbog njihove funkcionalne međuzavisnosti. Novi nefroni ne mogu biti formirani da zamene one koji su nepovratno uništeni bolešću. U studiji biopsijskih nalaza kod mačaka sa primarnom bubrežnom azotemijom, tubulointersticijalni nefritis je uočen kod 70%, glomerulonefropatija kod 15%, limfom kod 11%, a amiloidoza je primećena kod 2% uzoraka. CRF se prepoznaje po smanjenoj funkciji bubrega ili prisustvu oštećenja bubrega (Polzin, Osborne, Ross 2005 in: Ettinger SJ, Feldman CE (eds.) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6th, Vol 2. Chapter 260, 1756 -1785).

[004] Angiotenzin II igra važnu ulogu u patofiziologiji, posebno kao najmoćniji agens za povećanje krvnog pritiska kod ljudi. Poznato je da pored svog efekta podizanja krvnog pritiska, angiotenzin II takođe ima efekte koji podstiču rast, što doprinosi hipertrofiji leve komore, zadebljanju krvnih sudova, aterosklerozi, bubrežnoj insuficijenciji i moždanom udaru. Kod malih životinja, inhibicija efekata angiotenzina II, putem ACE inhibitora, pokazana je da ima renoprotektivne efekte kroz njihovu istovremenu sposobnost da smanje krvni pritisak i kontrolišu proteinuriju.

[005] Trenutna terapija ima za cilj da odloži progresiju bolesti kod mačaka poboljšanjem funkcije bubrega, posebno glomerularne funkcije, održavanjem glomerularne perfuzije. Ovo uključuje restrikciju dijetetskih proteina, modifikaciju unosa dijetetskih lipida, restrikciju fosfata i lečenje ACE inhibitorima (P.J. Barber (2004) The Kidney, in: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3rd edition, Blackwell Publishing, Oxford, UK).

[006] ACE inhibitori, posebno enalapril, benazepril, imidapril i ramipril, su inicijalno razvijeni u veterinarskoj medicini za kontrolu hronične srčane insuficijencije (CHF). Na osnovu patofiziološke uloge renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) u progresiji hronične srčane insuficijencije i progresiji bubrežnog oštećenja, ovi agensi su se pokazali korisnim u lečenju hronične bubrežne bolesti (CKD) kako bi se odložila progresija bolesti i smanjili morbiditet i patnja kod malih životinja, uključujući mačke. Pouzdan dokaz za to je nedavno odobrenje benazeprila u Evropi za lečenje mačje CRF (Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 27, 265-281). Međutim, renoprotektivni efekat ACE inhibitora verovatno je bio posredovan efektom na proteinuriju, a ne smanjenjem krvnog pritiska. Ovo je pokazano za ramipril, jer je efekat na krvni pritisak bio uporediv sa placebom, dok je proteinurija smanjena (Remuzzi et al., 2006, J Clin Invest 116, (2) 288-296).

[007] Sa kliničke tačke gledišta, ACE inhibitori nisu preferirani cilj za blokiranje RAAS-a zbog nedostatka specifičnosti za Angiotenzin I i fenomena "angiotenzinskog bekstva" gde alternativni enzimski putevi kao što su katepsin, tripsin ili srčana kimaza takođe mogu konvertovati Angiotenzin I. Štaviše, tokom dugotrajnog lečenja ACE inhibitorima, ACE aktivnost je regulisana naviše, a nivoi Angiotenzina I su visoki zbog stimulisane sekrecije renina (Burnier & Brunner, 2000, The Lancet, 355, 637-645).

[008] Jedan cilj ovog otkrića, koji nije deo ovog pronalaska, sastoji se u pružanju novog terapijskog pristupa za lečenje ili profilaksu kod mačaka protiv hronične bubrežne bolesti.

[009] Jedan dodatni aspekt iz ovog otkrića, koji nije deo ovog pronalaska, sastoji se u pružanju novog terapijskog pristupa za lečenje ili profilaksu kod mačaka protiv sistemskih bolesti; po mogućstvu protiv sistemskih bolesti koje su povezane sa Angiotenzinom II ili povezane sa renin-angiotenzin-aldosteron sistemom (RAAS).

[0010] Patentna prijava EP 1908 469 A1 otkriva da telmisartan smanjuje krvni pritisak kod mačaka. Cilj ovog pronalaska sastoji se u pružanju novog terapijskog pristupa za lečenje ili profilaksu kod mačaka protiv hipertenzije.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0011] SLIKA 1 je grafikon inhibicije povećanja krvnog pritiska antagonistom receptora angiotenzina II tip 1.

[0012] SLIKA 2 je grafikon promene sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početne vrednosti za grupe sa telmisartanom i placebom za studije iz Primera 4 i 5.

[0013] SLIKA 3 prikazuje pregled dizajna studije za Primer 6.

[0014] SLIKA 4 je box-plot promene sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početne vrednosti za grupe sa telmisartanom i placebom za studiju iz Primera 6.

[0015] SLIKA 5 je grafikon promene sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početne vrednosti za grupe sa telmisartanom i placebom na 14. i 28. dan za studiju iz Primera 6.

[0016] SLIKE 6A i 6B prikazuju primer rešenja za lek koji sadrži i sistem za primenu za set u delovima za upotrebu sa metodama opisanim ovde, gde sistem uključuje klip i kontejner za čuvanje leka.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0017] Pre nego što se prikažu rešenja predmetnog pronalaska, treba napomenuti da, kako se ovde koristi i u priloženim zahtevima, oblici u jednini "jedan", "neki", i "taj" uključuju i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Dakle, na primer, referenca na "preparat" uključuje više takvih preparata, referenca na "nosač" je referenca na jedan ili više nosača i njihove ekvivalente poznate uobičajenim stručnjacima u toj oblasti, i tako dalje. Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što je to obično razumljivo od strane uobičajenih stručnjaka u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Svi navedeni opsezi i vrednosti mogu varirati za 1 do 5% osim ako nije drugačije naznačeno ili poznato od strane stručnjaka u oblasti, stoga je termin “oko” izostavljen iz opisa. Iako se bilo koje metode i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u primeni ili testiranju predmetnog pronalaska, sada se opisuju požljne metode, uređaji i materijali.

[0018] Predmetni pronalazak je definisan zahtevima. Rešenje gore navedenog tehničkog problema je postignuto opisom i primerima karakterisanim u zahtevima.

[0019] Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na:

(A) Telmisartan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke kojoj je potrebna takva profilaksa ili lečenje, gde metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod mačke, gde se terapeutski efektivna količina telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje u dnevnoj dozi koja se menja tokom perioda lečenja, pri čemu je dnevna doza telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli tokom prvog perioda lečenja 1.0 do 5.0 mg/kg telesne težine, a dnevna doza telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se smanjuje tokom drugog perioda lečenja koji sledi nakon prvog perioda lečenja.

(B) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je hipertenzija povezana sa hroničnom bubrežnom bolešću ili hipertireozom.

(C) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je hipertenzija idiopatska hipertenzija. (D) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (C) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza menja na osnovu vrednosti sistolnog krvnog pritiska (SBP) izmerenog kod mačke.

(E) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (D) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza sartana smanjuje tokom drugog perioda vremena za inkrementalni iznos u rasponu od 0.10 do 0.50 mg/kg telesne težine.

(F) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (F) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza sartana smanjuje kada se izmerena vrednost sistolnog krvnog pritiska (SBP) kod mačke smanji za najmanje 10 mmHg ili najmanje 20 mmHg ili za 10 do 150 mmHg, 10 do 100 mmHg, 10 do 80 mmHg, 10 do 50 mmHg, 10 do 30 mmHg, 10 do 20 mmHg, 20 do 150 mmHg, 20 do 100 mmHg, 20 do 80 mmHg, 20 do 50 mmHg, ili 20 do 30 mmHg u odnosu na osnovnu vrednost SBP izmerenu kod mačke pre prvog perioda vremena.

(G) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (F) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza sartana smanjuje kada se izmerena vrednost sistolnog krvnog pritiska (SBP) kod mačke smanji sa osnovne vrednosti SBP izmerene kod mačke pre prvog perioda vremena do (na ili ispod) granične vrednosti.

(H) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (G) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je granična vrednost 160 ili 170 mmHg.

(I) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (H) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza sartana tokom drugog perioda vremena povećava ili smanjuje za treći period vremena nakon drugog perioda vremena i na osnovu promene SBP vrednosti kod mačke koja se meri na kraju drugog perioda vremena.

(J) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (I) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je dnevna doza sartana tokom prvog perioda vremena tokom perioda lečenja 2,0 do 3,0 mg/kg telesne težine, a dnevna doza sartana tokom drugog perioda vremena je 0,125 do 2,0 mg/kg telesne težine.

(K) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (J) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je prvi period vremena najmanje 14 dana, ili najmanje 28 dana, ili najmanje 120 dana.

(L) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (K) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je dnevna primena oralna primena.

(M) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (L) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna primena terapeutski efektivne količine tokom najmanje dela perioda lečenja daje u jednoj dozi.

(N) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (L) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna primena terapeutski efektivne količine tokom najmanje dela perioda lečenja daje u više doza.

(O) Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema (A) do (N) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu metoda isključuje primenu terapeutski efektivne količine telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod mačke mlađe od 9 meseci ili gde se telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje kod mačke stare najmanje 9 meseci ili gde se telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje kod mačke stare 9 meseci i kod starije.

[0020] Upotreba antagonista receptora angiotenzina II tip 1 (sartani) kod mačaka za određene indikacije je poznata. Blokada receptora angiotenzina II tip 1 je koncept lečenja koji se razlikuje od blokade angiotenzin-konvertujućeg enzima poznatog kod ACE-inhibitora. Blokada receptora je specifičnija i potpunija i dalje se kreće u fiziološkom kaskadnom sistemu RAAS. Ovaj pronalazak se zasniva na određenim neočekivanim nalazima, naime, da se doza sartana za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke može smanjiti ili smanjivati tokom perioda lečenja, posebno kada se utvrdi da je odgovor kod mačke pozitivan na takvo lečenje (npr. sistolni krvni pritisak mačke se smanji kao rezultat takvog lečenja i dalje se održava na ili ispod određenog nivoa čak i sa smanjenjem doze sartana koji se primenjuje).

[0021] U studijama je utvrđeno da mačke tolerišu farmakodinamički efektivnu dozu sartana. Na primer, u studiji sa otvorenom oznakom kod nedijabetičnih, hipertenzivnih ljudskih pacijenata sa proteinurijskim nefropatijama upoređeni su efekti na bubrežni ishod niske (80 mg jednom dnevno) i visoke doze (80 mg dva puta dnevno) telmisartana. Rezultati su ojačali koncept da je efektivnija inhibicija RAAS postignuta visokim dozama od 160 mg dnevno. Ova doza odgovara nivou u plazmi od 2800 ± 2400 ng/ml (Cmax ± SD), što premašuje doze bez efekta u studijama toksičnosti na životinjama kao što su psi i pacovi. (Istraživački brošura 1994, podaci u dosijeu). Očekivano je da rezultujuća doza od 2 do 3 mg/kg telesne težine na dan bude toksična za mačke. Pilot-studije toksičnosti su iznenađujuće pokazale da je takva doza (do 3 mg/kg) dobro podnošljiva kod mačaka. Kako se ovde koristi, termin “mg/kg” se odnosi na količinu doze u mg po kg telesne težine mačke.

[0022] Štaviše, utvrđeno je da sartani efikasno blokiraju receptor angiotenzina II tip 1 i kod mačaka. Ovaj nalaz je bio neočekivan, jer je apsolutna bioraspoloživost kod mačaka vrlo niska, a prosečno vreme boravka i poluživot u plazmi su prilično kratki kod mačaka u poređenju sa ljudima. Oralna bioraspoloživost je izračunata na 33,6% u poređenju sa ljudima. Prosečni tmaxoralni je bio 0,44 sata, a Cmaxoralni je bio 138,1 ng/ml. Prosečni t1/2oralni je bio 2,17 sati. Prosečni AUC o ~ oralni je izračunat na 150 (ng x h /ml), a prosečni V/f oralni je bio 20,4 l/kg. Prosečni AUC o ~ intravenski je izračunat na 385 (ng x h /ml). Prosečni t1/2intravenski je bio 2,25 sati, a prosečni V/f oralni je bio 8,8 l/kg. Iz ovih novostečenih informacija može se zaključiti da se sartani, poželjno telmisartan, mogu koristiti za lečenje mačaka sa sistemskim bolestima, kao što je hronična bubrežna bolest, na primer, hronična bubrežna insuficijencija.

Tabela 1: Skraćenice

[0023] Prema jednom aspektu predmetnog otkrića, koji nije deo predmetnog pronalaska, predmetno otkriće se odnosi na metodu za profilaksu ili lečenje sistemske bolesti kod mačaka, pri čemu metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan) toj mački kojoj je potrebno takvo lečenje.

[0024] Termin "sistemska bolest", kako se ovde koristi, znači, ali nije ograničen na kardiovaskularne bolesti kao što su dilatirana kardiomiopatija (DCM), insuficijencija mitralnog zaliska (MI), hipertrofična kardiomiopatija (HCM); i druge stečene ili nasledne srčane bolesti, npr. kardiopulmonalne bolesti, sistemska hipertenzija, na primer hipertenzija povezana sa bubrežnim bolestima, hroničnom bubrežnom insuficijencijom i drugim vaskularnim bolestima, ili metabolički poremećaji kao što je dijabetes melitus. Dakle, prema drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na metodu za profilaksu ili lečenje sistemske bolesti kod mačaka primenom terapeutski efektivne količine pomenutog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan) toj mački, pri čemu je sistemska bolest odabrana iz grupe kardiovaskularnih bolesti, kao što su dilatirana kardiomiopatija (DCM), insuficijencija mitralnog zaliska (MI), hipertrofična kardiomiopatija (HCM) i druge stečene ili nasledne srčane bolesti, hipertenzija (uključujući sistemsku hipertenziju), metabolički poremećaji kao što je dijabetes melitus.

[0025] Termin "sistemska hipertenzija", kako se ovde koristi, znači, ali nije ograničen na, oblike hipertenzije povezane sa bubrežnim bolestima, hroničnom bubrežnom insuficijencijom i drugim vaskularnim bolestima. Na primer, sistemska hipertenzija može uključivati hipertenziju nepoznatog uzroka, hipertenziju povezanu sa hroničnom bubrežnom bolešću, hipertenziju povezanu sa hipertireozom, kontrolisanu hipertenziju i idiopatsku hipertenziju. Konkretno, sistemska hipertenzija (takođe poznata kao hipertenzija) definiše se kao uporno povišenje sistemskog krvnog pritiska (npr. sa sistolnim krvnim pritiskom ili SBP od 160 mmHg ili više). Postoje dve podklasifikacije hipertenzije: primarna (ili idiopatska) hipertenzija kod koje se ne može identifikovati osnovna bolest, i sekundarna hipertenzija koja se javlja kao komplikacija sistemske bolesti. U poslednjim godinama, idiopatska hipertenzija je sve više prepoznata u veterinarskoj medicini za male životinje. Najčešći uzroci sekundarne hipertenzije kod mačaka su hronična bubrežna bolest (CKD) i hipertireoza. Druge bolesti kao što su hiperaldosteronizam ili feohromocitom su veoma retki uzroci sekundarne hipertenzije kod mačaka i obično rezultiraju teškom i često terapijski otpornom hipertenzijom.

[0026] Patogeneza idiopatske hipertenzije kod mačaka nije potpuno razjašnjena. Međutim, smatra se da je prisutna aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kod pogođenih mačaka. Smatra se da je hipertenzija povezana sa hroničnom bubrežnom bolešću indukovana aktivacijom RAAS i na kraju produkcijom aldosterona. Efekti su uglavnom posredovani putem receptora angiotenzina-II tipa 1 (AT-1). Hronična aktivacija RAAS dovodi do uporne hipertenzije putem sistemske vazokonstrikcije, intravaskularne ekspanzije tečnosti i simpatičke aktivacije. Osnovni mehanizam hipertenzije sekundarne na mačju hipertireozu ostaje neodređen, iako se sumnja na disfunkciju RAAS. Kod nekih mačaka, hipertenzija je prisutna u trenutku dijagnoze hipertireoze, dok se kod drugih hipertenzija razvija nakon što je eutiroidno stanje ponovo uspostavljeno.

[0027] Bez obzira na uzrok, hipertenzija može rezultirati lokalnom ili sistemskom bolešću putem destruktivnih efekata na vaskularne mreže različitih organa. Klinički, oštećenja povezana sa hipertenzijom često se prepoznaju u očima, mozgu, bubrezima, srcu i krvnim sudovima. Prema konsenzusnom panelu ACVIM-a o hipertenziji kod pasa i mačaka (Brown et al. Smernice za identifikaciju, evaluaciju i upravljanje sistemskom hipertenzijom kod pasa i mačaka. ACVIM Konsenzusna izjava. J Vet Intern Med 2007; 21: 542-558), povreda ovih organa usled stalnog povećanja sistolnog krvnog pritiska (SBP) se kolektivno naziva oštećenje ciljanih organa (TOD), gde TOD označava kontinuitet od reverzibilnih do ireverzibilnih povreda i relativno blagih do potencijalno životno ugrožavajućih posledica. Hipertenzija kod mačaka predstavlja značajan rizik za dalja oštećenja organa. Aktivacija i/ili disfunkcija RAAS-a izgleda da igra ključnu ulogu u razvoju hipertenzije kod mačaka različitih uzroka. Shodno tome, inhibicija RAAS-a čini se razumnim terapijskim ciljem za hipertenzivne mačke sa idiopatskom hipertenzijom ili sekundarnom hipertenzijom zbog CKD-a ili hipertireoze.

[0028] Dakle, u drugom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na telmisartan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje sistemske hipertenzije (takođe poznata kao hipertenzija) kod mačaka, gde metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod mačke kojoj je potrebno takvo lečenje, gde je hipertenzija povezana sa jednom ili više drugih sistemskih bolesti uključujući (bez ograničenja) CKD, hipertireozu, kontrolisanu hipertenziju i idiopatsku hipertenziju. Terapeutski efektivna količina sartana se primenjuje mački u dnevnoj dozi koja se menja tokom perioda lečenja. Varijacija perioda lečenja je dnevna doza sartana za prvi period vremena tokom perioda lečenja koja iznosi 1,0 do 5,0 mg/kg telesne težine, a dnevna doza sartana se smanjuje za drugi period vremena nakon prvog perioda lečenja a tokom perioda lečenja. Dnevna doza sartana može se smanjiti za drugi period vremena za inkrementalni iznos u rasponu od 0,10 do 0,50 mg/kg telesne težine. U jednom rešenju, dnevna doza sartana može se smanjiti za drugi period vremena za inkrementalni iznos u rasponu od 0,10 do 0,50 mg/kg telesne težine mačke. Dnevna doza sartana može se smanjiti na osnovu određenih kriterijuma za mačku, kao što je izmereni sistolni krvni pritisak (SBP) mačke. Na primer, dnevna doza sartana može se smanjiti kada se SBP vrednost izmerena kod mačke smanji za najmanje 10 mmHg u odnosu na osnovnu SBP vrednost izmerenu kod mačke pre prvog perioda vremena. U drugom rešenju, dnevna doza sartana može se smanjiti kada SBP vrednost izmerena kod mačke nije veća od unapred određene ili granične vrednosti (npr.120 mmHg). Kako je ovde opisano, dnevna doza sartana može se dalje smanjiti za bilo koji odgovarajući iznos tokom bilo kojeg broja uzastopnih perioda doziranja i na osnovu pozitivnog odgovora mačke na tako smanjenu dozu.

[0029] Kod ljudi, antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1 (AT1 antagonisti receptora, sartani) poznati su po tome što značajno smanjuju proteinuriju kod dijabetičara i nedijabetičara, čak i kod onih sa blagom do umerenom hroničnom bubrežnom insuficijencijom (CRF). Štaviše, postoje objavljeni dokazi za efikasnu upotrebu antagonista AT1 receptora za lečenje nefropatija kod dijabetesa tipa II (Cupisti A, et al., 2003, Biomed Pharmacother; 57 (3-4):169-172; Rysava R, et al., 2005, Press Monit; (10(4):207-213; WO92/10182). Kod mačaka je tubulointersticijalni nefritis prijavljen kao glavni uzrok (>70%) CRF, dok je kod ljudi i pasa glomerulonefropatija istaknutija u poređenju sa mačkama. Glomerularne lezije su češće kod pasa i ljudi, pa je posledično klinički nalaz umerene do značajne proteinurija, koja je posledica gubitka glomerularne permselektivnosti, što je češće kod pasa i ljudi.

Tubulointersticijalni nefritis viđen kod mačaka pokazuje manje proteinurije. Proteinurija je prepoznata kao važan prediktor progresije bolesti kod ljudi i pasa sa spontanom bubrežnom bolešću, a smanjenje proteinurije je povezano sa poboljšanim ishodom u kliničkim ispitivanjima koja pokazuju renoprotektivne efekte blokiranja RAAS-a bilo ACE ili ARB-ovima kod ljudi koji pate od nefropatije (Karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006). Zbog činjenice da je proteinurija kod mačaka manja zbog tubulointersticijalnog porekla CRF, moglo bi se očekivati da smanjenje proteinurije kao renoprotektivni efekat u odlaganju progresije CRF možda nije toliko važno kod ove vrste. Međutim, u kliničkom terenskom ispitivanju je prijavljena nezavisna i značajna korelacija između proteinurije (određene kao UPC) i preživljavanja kod mačaka koje pate od CRF. Iznenađujuće, čak i kod azotemičnih mačaka sa samo blagom proteinurijom (prema IRIS-u, UPC < 0,25) ova korelacija je bila Rčigledna (Syme, Elliot 2006, J Vet Intern Med, 20, 528-535).

[0030] Prema jednom aspektu predmetnog otkrića, koji nije deo predmetnog pronalaska, sistemska bolest je hronična bubrežna bolest, po mogućstvu hronična bubrežna insuficijencija, npr. definisana kao stadijum II do IV u Tabeli 2.

[0031] Dijagnoza smanjene bubrežne funkcije kao što je hronična bubrežna insuficijencija zasniva se na isključivanju pre- i postrenalnih uzroka i standardnih krvnih markera, npr. urea i kreatinin u plazmi ili serumu. Abnormalne koncentracije ovih parametara se opisuju kao azotemija. Standardni urinarni markeri smanjene bubrežne funkcije uključuju specifičnu težinu urina, proteinuriju i druge (Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Hronična bubrežna bolest, u: Ettinger SJ, Feldman EC (ur.) Textbook of Veterinary Internal Medicine 6th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA). Međunarodno društvo za interesovanje za bubrege (IRIS) predložilo je sistem za određivanje stadijuma zasnovan na azotemiji kako bi se definisali CRF pacijenti (Polzin DJ, 2006: Lečenje mačje bubrežne bolesti: pristup zasnovan na dokazima, Proceedings of The North American Veterinary Conference). Glavna kategorija za određivanje stadijuma je koncentracija kreatinina u plazmi [mg/dl], koja se dopunjuje sa dve podkategorije nezavisne od stadijuma, odnos protein: kreatinin u urinu (UPC) i krvni pritisak [mmHg]. Primenom ovog sistema, mačji pacijenti se svrstavaju duž kontinuuma progresivne bubrežne bolesti.

[0032] Tabela 2. Stadijumi hronične bubrežne bolesti kod mačaka

[0033] Kako je ovde opisano, prema jednom aspektu predmetnog otkrića, koji nije deo predmetnog pronalaska, metoda za profilaksu ili lečenje hronične bubrežne insuficijencije kod mačaka uključuje primenu terapeutski efektivne količine antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan) toj mački kojoj je potrebno takvo lečenje, a pri čemu je pomenuta hronična bubrežna insuficijencija karakterisana time da poseduje bilo koju od kliničkih manifestacija navedenih u tabeli 2, ili bilo koju njihovu kombinaciju. Na primer, ovaj pronalazak se odnosi na metodu za profilaksu ili lečenje mačaka sa koncentracijom kreatinina u plazmi od 1.6 (mg/dl krvi) i/ili sa proteinurijom od 0.2 (podkategorija UPC), pri čemu metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan) toj mački kojoj je potrebno takvo lečenje.

[0034] Detaljna lista antagonista receptora angiotenzina II može se naći na stranicama 2 do 22 u WO 92/10182 i na stranicama 7 do 18 u WO 95/26188, koje su sve ovde uključene kao referenca. Antagonisti receptora angiotenzina II opisani su između ostalog u EP A 253310, EP-A-323841, EP-A-324377, EP-A-420237, EP-A-443983, EP A 459136, EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, WO 91/14679, WO 93/20816, WO 02/092081, US 4,355,040, US 4,880,804 i US 6,028,091. Oblici koji se često pominju su sartani, kao što su kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan ili valsartan. Oni koji su posebno poželjni prema ovom pronalasku su irbesartan, losartan i telmisartan. Svi ovi sartani, ili farmaceutske soli ili polimorfi istih, dobro su poznati stručnim osobama u oblasti, i njihova upotreba je u okviru značenja ovog pronalaska.

[0035] Prema jednom aspektu predmetnog otkrića, koji nije deo predmetnog pronalaska, ovde je otkrivena metoda za profilaksu ili lečenje mačaka koje pate od sistemske bolesti, po mogućstvu od hronične bubrežne bolesti, npr. hronične bubrežne insuficijencije, pri čemu metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan) toj mački kojoj je potrebno takvo lečenje, a pri čemu je antagonist receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan) odabran iz grupe koja se sastoji od: kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan ili valsartan, poželjno irbesartan, losartan i telmisartan.

[0036] Telmisartan je antagonist receptora angiotenzina II razvijen za lečenje hipertenzije i drugih medicinskih indikacija kao što je otkriveno u EP-A-502314. Njegovo hemijsko ime je 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-karboksilna kiselina sa sledećom strukturom:

[0037] Telmisartan se već prodaje na tržištu pod trgovačkim imenom Micardis® (Boehringer Ingelheim, Nemačka) za lečenje / profilaksu kod ljudi. Telmisartan je takođe licenciran u EU pod trgovačkim imenom Semintra® za smanjenje proteinurije povezane sa CKD kod mačaka. Postoji u dva polimorfna oblika kako je otkriveno u WO 00/43370, US 6,358,986 i US 6,410,742. Natrijumove soli telmisartana i njegovi solvati, hidrati i hemihidrati su otkriveni u WO 03/037876.

[0038] Prema jednom aspektu predmetnog otkrića, koji nije deo predmetnog pronalaska, ovde je otkrivena metoda za profilaksu ili lečenje sistemske bolesti kod mačaka, kao što je hronična bubrežna bolest, npr. hronična bubrežna insuficijencija, pri čemu metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine telmisartana ili farmaceutski prihvatljive soli istog, po mogućstvu telmisartana kako je gore pomenuto.

[0039] Kao što je već ovde pomenuto, iznenađujuće je utvrđeno da upotreba telmisartana efikasno inhibira odgovor receptora angiotenzina II na pritisak kod mačaka. Štaviše, utvrđeno je da doze manje od 0,05 mg telmisartana po kg telesne težine mačke dovode do inhibicije odgovora krvnog pritiska od 75% kod većine testiranih mačaka. Pored toga, sprovedena je studija na laboratorijskim mačkama kako bi se istražilo povećanje dijastolnog krvnog pritiska izazvano angiotenzinom II pre i nakon primene telmisartana. Ovaj test je uspostavljen kako bi se procenila jačina kao i trajanje delovanja sartana, posebno telmisartana kod mačaka. Otprilike 24 sata nakon poslednje oralne doze, odgovori dijastolnog krvnog pritiska na povećane intravenske doze angiotenzina II bili su značajno smanjeni kada je ciljana doza telmisartana upoređena sa placebom. Dakle, može se zaključiti da primena ciljane doze, uprkos kratkom poluživotu eliminacije i bioraspoloživosti, kod mačke koja dobija dozu jednom dnevno može pokazati predviđenu farmakodinamičku akciju i trajanje.

[0040] Prema drugom aspektu predmetnog otkrića, koji nije deo predmetnog pronalaska, ovde je otkrivena metoda za profilaksu ili lečenje sistemske bolesti kod mačaka, po mogućstvu hronične bubrežne bolesti, npr. hronične bubrežne insuficijencije, pri čemu metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan), poželjno telmisartana ili farmaceutski prihvatljive soli istog, toj mački kojoj je potrebno takvo lečenje, pri čemu je terapeutski efektivna količina takvog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) 0,01 do 10 mg/kg telesne težine. Poželjno je da terapeutski efektivna količina takvog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) je 0.05 do 8 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0.1 do 5 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0.2 do 4 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0.3 do 3 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0.4 do 2.5 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0.5 do 2 mg/kg telesne težine, a najpoželjnije 0.75 do 1.5 mg/kg telesne težine. Dakle, terapeutski efektivna količina takvog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) je na primer 0.01, 0.02, 0.03, … 0.08, 0.09, 0,1, itd.; 0.11, 0.12, 0.125, 0.13, … 0.18, 0.19, 0.2, itd.; 0.21, 0.22, 0.23, … 0.28, 0.29, 0.3 itd. … ; 0.81, 0.82, 0.83, … 0.88, 0.89, 0.9 itd.; 0.91, 0.92, 0.93, … 0.98, 0.99, 1.0 itd.; 1.01, 1.02, 1.03, … 1.08, 1.09, 1,1 itd.; … 1.2, 1.3, … 1.8, 1.9, 2.0 itd.; 2.1, 2.2, 2.3, … 2.8, 2.9, 3.0 itd.; …. ; 8.1, 8.2, 8.3, … 8.8, 8.9, 9.0 itd.; 9.1, 9.2, 9.3, … 9.8, 9.9, 10 mg/kg telesne težine.

Antagonista receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1), poželjno telmisartan, može se primenjivati jednom, dva puta ili tri puta dnevno u dnevnoj dozi kao što je gore navedeno.

[0041] U slučajevima kada se antagonist receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) primenjuje parenteralnim putem, pomenuti antagonist receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1), poželjno telmisartan, se primenjuje u dozi od 0.01 do 4 mg/kg telesne težine. Poželjno, navedena terapeutski efektivna količina takvog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) je 0.05 do 3 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0.1 do 2.5 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0.15 do 2.0 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0.2 do 1.5 mg/kg telesne težine, a najpoželjnije 0.25 do 1.25 mg/kg telesne težine. Dakle, navedena terapeutski efektivna količina takvog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) je na primer 0.01, 0.02, 0.03, … 0.08, 0.09, 0.1, itd.; 0.11, 0.12, 0.13, … 0.18, 0.19, 0.2, itd.; 0.21, 0.22, 0.23, … 0,28, 0.29, 0.3 itd. … ; 0.81, 0.82, 0.83, … 0.88, 0.89, 0.9 itd.; 0.91, 0.92, 0.93, … 0.98, 0.99, 1.0 itd.; 1.01, 1.02, 1.03, … 1.08, 1.09, 1.1 itd.; … 1.2, 1.3, … 1.8, 1.9, 2.0 itd.; 2.1, 2.2, 2.3, … 2.8, 2.9, 3.0 itd.; 3.1, 3.2, 3.3, … 3.8, 3.9, 4 mg/kg telesne težine. Antagonista receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1), poželjno telmisartan, može se primenjivati jednom, dva puta ili tri puta dnevno u dnevnoj dozi kao što je gore navedeno.

[0042] U slučajevima kada se antagonist receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1), poželjno telmisartan, primenjuje oralnim, rektalnim, nazalnim ili inhalacionim putem, preferirana doza je 0,03 do 10 mg/kg telesne težine. Poželjno, navedena terapeutski efektivna količina takvog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) je 0,10 do 8 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0,20 do 7,5 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0,25 do 7,0 mg/kg telesne težine, još poželjnije 0,25 do 6,0 mg/kg telesne težine, a najpoželjnije 0,25 do 5 mg/kg telesne težine. Dakle, navedena terapeutski efektivna količina takvog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) je na primer 0.03, 0.04, 0.05, … 0.08, 0.09, 0.1, itd.; 0.11, 0.12, 0.13, … 0.18, 0.19, 0.2, itd.; 0.21, 0.22, 0.23, … 0.28, 0.29, 0.3 itd. … ; 0.81, 0.82, 0.83, … 0.88, 0.89, 0.9 itd.; 0.91, 0.92, 0.93, … 0.98, 0.99, 1.0 itd.; 1.01, 1.02, 1.03, … 1.08, 1.09, 1.1 itd.; … 1.2, 1.3, … 1.8, 1.9, 2.0 itd.; 2.1, 2.2, 2.3, … 2.8, 2.9, 3.0 itd.; …. ; 8.1, 8.2, 8.3, … 8.8, 8.9, 9.0 itd.; 9.1, 9.2, 9.3, … 9.8, 9.9, 10 mg/kg telesne težine. Telmisartan se može primenjivati jednom, dva puta ili tri puta dnevno u dnevnoj dozi kao što je gore navedeno.

[0043] Prema drugom aspektu predmetnog otkrića, koji nije deo predmetnog pronalaska, ovo otkriće se odnosi na metodu za profilaksu ili lečenje sistemske bolesti kod mačaka, kao što je hronična bubrežna bolest, npr. hronična bubrežna insuficijencija, pri čemu metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan), poželjno telmisartana ili farmaceutski prihvatljive soli istog, toj mački kojoj je potrebno takvo lečenje, pri čemu se terapeutski efektivna količina takvog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) primenjuje u terapeutski efektivnoj količini koja rezultira kumulativnom intravenskom koncentracijom od najmanje 0,025 mg/kg telesne težine (bw). Poželjno je da pomenuti antagonist receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan), poželjno telmisartan, primenjuje se u kumulativnoj intravenskoj koncentraciji od najmanje 0.05 mg/kg bw, još poželjnije 0.1 mg/kg bw, još poželjnije 0.15 mg/kg bw, još poželjnije 0.2 mg/kg bw, još poželjnije 0.25 mg/kg bw, još poželjnije 0.40 mg/kg bw, još poželjnije 0.5 mg/kg bw, još poželjnije 0.75 mg/kg bw, još poželjnije 1 mg/kg bw. Gornje granice kumulativne intravenske koncentracije od 1 mg/kg bw su dobro podnošljive, međutim, kumulativne intravenske koncentracije do 5, 4, 3 i 2 mg/kg bw su takođe u okviru značenja iz ovog pronalaska, kao i bilo koja dalja viša netoksična kumulativna intravenska koncentracija pomenutog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (sartan). Stručna osoba u oblasti, s obzirom na ovde data uputstva, može proceniti gornju netoksičnu kumulativnu intravensku koncentraciju standardnim tehnikama.

[0044] Opciono, antagonist receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan), poželjno telmisartan, može se primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima. Takvi drugi lekovi su, na primer, blokatori Ca-kanala (npr. amlodipin), beta-blokatori (npr. atenolol, karvediol), kardio-tonični agensi osetljivi na Ca (npr. pimobendan, levosimendan), selektivni inhibitori If-struje (npr. cilobradin, ivabradin), ACE inhibitori (npr. ramipril, benazepril, enalapril); lekovi protiv gojaznosti (kao što su derivati amfetamina, sibutramin, orlistat, rimonabant) i slično. Dakle, prema drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na metodu za profilaksu ili lečenje sistemske bolesti kod mačaka, poželjno hronične bubrežne bolesti, npr. hronične bubrežne insuficijencije, pri čemu metoda uključuje primenu terapeutski efektivne količine antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan), poželjno telmisartana ili farmaceutski prihvatljive soli istog, zajedno sa drugom aktivnom supstancom, toj mački kojoj je potrebno takvo lečenje, pri čemu je pomenuta dodatna aktivna supstanca blokator Cakanala (npr. amlodipin), beta-blokator (npr. atenolol, karvediol), kardio-tonični agens osetljiv na Ca (npr. pimobendan, levosimendan), selektivni inhibitor If-struje (npr. cilobradin, ivabradin), ACE inhibitor (npr. ramipril, benazepril, enalapril); lek protiv gojaznosti (kao što su derivati amfetamina, sibutramin, orlistat, rimonabant) i slično.

[0045] Telmisartan i druge aktivne supstance mogu se oralno primenjivati u širokom spektru različitih oblika doziranja, tj. mogu se formulisati sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, troča, tvrdih bombona, prahova, sprejeva, vodenih suspenzija, eliksira, sirupa i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilna vodena sredstva i različite netoksične organske rastvarače. Štaviše, takve oralne farmaceutske formulacije mogu biti odgovarajuće zaslađene i/ili aromatizovane pomoću različitih tipa agenasa koji se obično koriste u te svrhe. Uopšteno, jedinjenja iz ovog pronalaska su prisutna u takvim oralnim oblicima doziranja na nivoima koncentracije od 0,5% do 90% po težini ukupne kompozicije, u količinama koje su dovoljne da obezbede željene jedinične doze. Drugi odgovarajući oblici doziranja za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju formulacije i uređaje za kontrolisano oslobađanje koji su dobro poznati onima koji se bave ovom oblašću.

[0046] Za svrhe oralne primene, tablete koje sadrže različite ekscipijense kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat mogu se koristiti zajedno sa različitim dezintegrantima kao što su skrob i poželjno krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina i određeni složeni silikati, zajedno sa vezivnim agensima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Pored toga, lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk ili slične kompozicije mogu se takođe koristiti kao punila u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama; uključuju laktozu ili mlečni šećer kao i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu primenu, osnovni aktivni sastojak u njima može se kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromatičnim agensima, bojama ili pigmentima i, po želji, emulgatorima i/ili vodom, etanolom, propilen glikolom, glicerinom i sličnim njihovim kombinacijama.

[0047] Za svrhe parenteralne primene, mogu se koristiti rastvori jedinjenja u susamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom propilen glikolu, kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih soli. Takvi vodeni rastvori bi trebalo da budu odgovarajuće puferisani ako je potrebno, a tečni razblaživač treba da bude izotoničan sa dovoljnim sadržajem soli ili glukoze. Ovi posebni vodeni rastvori su posebno pogodni za svrhu intravenske, intramuskularne i potkožne injekcije. U tom smislu, sterilna vodena sredstva koja se koriste lako se dobijaju standardnim tehnikama poznatim stručnjacima u oblasti. Na primer, destilovana voda se obično koristi kao tečni razblaživač, a konačna priprema se provodi kroz odgovarajući bakterijski filter, kao što je sinterovani stakleni filter ili filter od dijatomita ili neglazirane porcelanske ispune. Poželjni filteri ovog tipa uključuju Berkefeld, Chamberland i Asbestos Disk-Metal Seitz filter, gde se tečnost uvlači u sterilni kontejner uz pomoć vakuum pumpe. Potrebni koraci treba da se preduzmu tokom pripreme ovih rastvora za injekcije kako bi se osiguralo da se konačni proizvodi dobiju u sterilnom stanju.

[0048] Za svrhe transdermalne primene, oblik doziranja određenog jedinjenja ili više jedinjenja može uključivati, na primer, rastvore, losione, masti, kreme, gelove, supozitorije, formulacije sa ograničenjem brzine oslobađanja i uređaje za to. Takvi oblici doziranja sadrže određeno jedinjenje ili više jedinjenja i mogu uključivati etanol, vodu, agense za poboljšanje penetracije i inertne nosače kao što su materijali za stvaranje gela, mineralno ulje, emulgatore, benzil alkohol i slično.

[0049] Ove unapred formulisane kombinacije aktivnih supstanci se generalno inkorporiraju sa jednim ili više adjuvansa za formulaciju kao što su manitol, sorbitol, ksilitol, saharoza, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, laktoza, kroskarmeloza natrijumova so (natrijumova so karboksimetiletra celuloze, ukršteno povezane), krospovidon, natrijum skrob glikolat, hidroksipropilceluloza (nisko supstituisana), kukuruzni skrob, polivinilpirolidon, kopolimeri vinilpirolidona sa drugim vinil derivatima (kopovidon), hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, mikrokristalna celuloza ili skrob, magnezijum stearat, natrijum stearilfumarat, talk, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, celulozni acetat ftalat, polivinil acetat, voda, voda/etanol, voda/glicerin, voda/sorbitol, voda/polietilenglikol, propilenglikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne supstance kao što su tvrda mast ili odgovarajuće mešavine istih, u konvencionalnim galenskim preparatima kao što su obične ili obložene tablete, kapsule, praškovi, suspenzije ili supozitorije.

[0050] Tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktivne supstance ili više supstanci sa jednim ili više ekscipijenasa, a zatim njihovim kompresovanjem. Tablete mogu takođe biti sastavljene od nekoliko slojeva. Primeri ekscipijenasa su:

[0051] inertni razblaživači kao što su manitol, sorbitol, ksilitol, saharoza, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat i laktoza;

[0052] dezintegranti kao što su kroskarmeloza natrijumova so (natrijum so karboksimetiletra celuloze, ukršteno povezane), krospovidon, natrijum skrob glikolat, hidroksipropilceluloza (nisko supstituisana) i kukuruzni skrob;

[0053] veziva kao što su polivinilpirolidon, kopolimeri vinilpirolidona sa drugim vinil derivatima (kopovidon), hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, mikrokristalna celuloza ili skrob;

[0054] lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat i talk;

[0055] agensi za postizanje odloženog oslobađanja kao što su hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetilceluloza, celulozni acetat ftalat i polivinil acetat; i

[0056] farmaceutski dozvoljena bojila kao što su obojeni gvožđe oksidi.

[0057] Štaviše, ako se telmisartan koristi u kombinaciji sa drugim lekom koji se koristi za profilaksu ili lečenje sistemske bolesti, po mogućstvu hronične bubrežne bolesti, npr. hronične bubrežne insuficijencije kod mačaka, farmaceutska kompozicija prema ovom otkriću, koja nije deo ovog pronalaska, može biti set delova koji sadrži:

[0058] prvi kontejner koji sadrži farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu telmisartana ili njegove fiziološki prihvatljive soli i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača i/ili nosača; i

[0059] drugi kontejner koji sadrži drugi lek koji se koristi za profilaksu ili lečenje sistemske bolesti, po mogućstvu hronične bubrežne insuficijencije, ili fiziološki prihvatljive soli istog i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača i/ili nosača.

[0060] Poželjni set delova sadrži jedan ili više blokatora Ca-kanala (npr. amlodipin), betablokatora (npr. atenolol, karvediol), kardio-toničnih agenasa osetljivih na Ca (npr. pimobendan, levosimendan), selektivnih inhibitora If-struje (npr. cilobradin, ivabradin), ACE inhibitora (npr. ramipril, benazepril, enalapril); lekova protiv gojaznosti (kao što su derivati amfetamina, sibutramin, orlistat, rimonabant) i slično, u drugom kontejneru.

[0061] Prema daljem aspektu predmetnog otkrića, koji nije deo predmetnog pronalaska, predmetno otkriće se takođe odnosi na upotrebu antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) (sartan), poželjno telmisartana za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efektivnu količinu pomenutog antagoniste receptora angiotenzina II tipa 1 (AT-1) za lečenje sistemske bolesti kod mačaka.

[0062] Poželjno je da sistemska bolest je odabrana iz grupe kardiovaskularnih bolesti, kao što su dilatirana kardiomiopatija (DCM), insuficijencija mitralnog zaliska (MI), hipertrofična kardiomiopatija (HCM) i druge stečene ili nasledne srčane bolesti, sistemska hipertenzija, na primer hipertenzija povezana sa bubrežnim bolestima, hronična bubrežna bolest (CKD) i druge vaskularne bolesti, metabolički poremećaji kao što je dijabetes melitus. Na primer, sistemska bolest je sistemska hipertenzija povezana sa jednom ili više od CKD, hipertireozom, kontrolisanom hipertenzijom i idiopatskom hipertenzijom.

[0063] Poželjni sartani su oni koji su pomenuti kao primeri gore. Najpoželjnija je upotreba telmisartana ili bilo koje farmaceutski prihvatljive soli istog, kao što su Micardis® ili Semintra®. Poželjne doze koje se mogu koristiti prema pronalasku su one koje su pomenute gore. Poželjni načini primene su oralno, bukalno, parenteralno, nazalno, rektalno ili topikalno, pri čemu je oralna primena najpoželjnija. Parenteralna primena može uključivati potkožne, intravenske, intramuskularne i intrasternalne injekcije i tehnike infuzije.

[0064] Administracija doze sartana (npr. telmisartana) reguliše se tokom lečenja mačke i na osnovu stanja povezane sa mačkom. Regulacija doze može se modifikovati nakon određenih perioda lečenja i u zavisnosti od izmerene promene (npr. poboljšanja) fizičkog stanja mačke. Na primer, u lečenju mačke od hipertenzije (npr. hipertenzije povezane sa jednim ili više od CKD, hipertireoze, kontrolisane hipertenzije i idiopatske hipertenzije), sartan se može primenjivati mački u početnoj dozi (npr. bilo koja od odgovarajućih doza kako je prethodno opisano ovde) i zatim modifikovati nakon određenog vremenskog perioda, pri čemu se modifikacija doze može bazirati na izmerenoj vrednosti sistolnog krvnog pritiska (SBP) mačke. SBP vrednost kod mačke može se meriti na bilo koji odgovarajući način (npr. korišćenjem manžetne za krvni pritisak omotane oko repa ili udova mačke). U primerima (npr. kao neki primeri opisani ovde), početna dnevna doza može se primenjivati mački tokom određenog vremenskog perioda, pri čemu se SBP mačke određuje nakon tog vremenskog perioda. U slučaju da određeni SBP mačke nije veći od granične vrednosti, dnevna doza može se smanjiti ili titrirati na manju količinu. Dalja smanjenja ili smanjenja titriranja dnevne doze mogu se implementirati u režimu doziranja u slučaju da SBP mačke ostane ispod granične vrednosti i/ili dodatno padne ispod granične vrednosti. Alternativno, u drugim rešenjima, dnevna doza može se takođe povećati ili titrirati na više u slučaju da je SBP određena za mačku na vrednosti koja prelazi graničnu vrednost za unapred određeni iznos. Doze se mogu primenjivati na bilo koji odgovarajući način, kao što je prethodno opisano ovde (npr. oralno, parenteralno, itd.) i mogu dalje biti u bilo kojem odgovarajućem obliku (npr. čvrstom ili tečnom) i kombinovane sa bilo kojom drugom odgovarajućom aktivnom supstancom ili bilo kojim drugim ekscipijentom ili drugom supstancom, kao što je prethodno napomenuto ovde.

[0065] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak se odnosi na telmisartan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u metodi lečenja hipertenzije kod mačke, pri čemu se terapeutski efektivna količina sartana primenjuje u dnevnoj dozi koja se menja tokom perioda lečenja, pri čemu dnevna doza sartana za prvi period vremena tokom perioda lečenja iznosi 1.0 do 5.0 mg/kg telesne težine, a dnevna doza sartana se smanjuje za drugi period vremena nakon prvog perioda lečenja. U specifičnom rešenju, pomenuta hipertenzija je hipertenzija povezana sa hroničnom bubrežnom bolešću ili hipertireozom, ili je pomenuta hipertenzija idiopatska hipertenzija.

[0066] Gore opisani dozni režim jeste režim prema predmetnom pronalasku kao što je definisano u zahtevima. U primeru, koji može biti samo delimično deo ovog pronalaska, početna doza sartana može se primenjivati mački za lečenje hipertenzije u količini od 0.10 do 8.0 mg/kg, kao što je 0.10 do 5.0 mg/kg, 0.75 do 5.0 mg/kg, ili 1.0 do 3.0 mg/kg, pri čemu količina od 1.0 do 5.0 mg/kg jeste početna dnevna doza prema predmetnom pronalasku (npr.

1,5 mg/kg ili 2,0 mg/kg), pri čemu se takva količina doze može primenjivati jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno. Na primer, dnevna doza sartana koja se primenjuje kod mačke može biti od 0.10 do 8.0 mg/kg, kao što je od 1.0 do 4.0 mg/kg, od 2.0 do 3.0 mg/kg, itd., pri čemu količina od 1.0 do 5.0 mg/kg jeste početna dnevna doza prema predmetnom pronalasku. Smanjenje ili smanjenje titriranje dnevne doze (kao i povećanje ili povećanje titriranje dnevne doze) između prvog unapred određenog ili propisanog vremenskog perioda i drugog (naknadnog) propisanog vremenskog perioda može biti u bilo kojoj odgovarajućoj količini, npr. promena dnevne doze ili inkrementalna promena (tj. inkrementalno povećanje ili smanjenje, ili drugim rečima, povećanje ili smanjenje za unapred određenu ili postepenu količinu) u rasponu od 0.05 do 1.0 mg/kg, ili 0.1 do 0.5 mg/kg, itd. Na primer, promene u dnevnoj dozi titriranja između prvog propisanog vremenskog perioda i drugog (naknadnog) propisanog vremenskog perioda mogu se modifikovati ili prilagoditi za delta ili inkrementalnu (smanjenu ili povećanu) promenu od 1.0 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.1 mg/kg, za 0.05 mg/kg ili za bilo koju drugu odgovarajuću inkrementalnu količinu (tj. bilo koju drugu postavljenu smanjenu ili postavljenu povećanu količinu). Povećana dnevna doza u drugom vremenskom periodu spada izvan obima predmetnog pronalaska.

[0067] Dnevna doza sartana koja se primenjuje kod mačke može se prilagoditi tokom bilo kojeg odabranog broja vremenskih intervala. Na primer, početni vremenski period (npr. vremenski period uključujući prvi dan lečenja) za početnu dnevnu dozu sartana koja se primenjuje mački za lečenje hipertenzije može biti od 1 dana do 30 dana ili više, kao što je od 5 dana do 28 dana, od 7 dana do 14 dana, itd. Na kraju početnog vremenskog perioda, prilagođavanje koje se vrši u dnevnoj dozi može se implementirati za drugi ili naknadni vremenski period koji može biti od 1 dana do 30 dana ili više, kao što je od 5 dana do 28 dana, od 7 dana do 14 dana, itd. Bilo koji dalji broj naknadnih vremenskih perioda prilagođavanja dnevne doze može se dodatno implementirati prema potrebi i na osnovu efikasnosti lečenja. U nekim rešenjima, ukupni period lečenja tokom kojeg se mačka može lečiti sa promenljivim dnevnim dozama (npr. tokom određenih vremenskih perioda) može biti najmanje 120 dana (npr. period lečenja može trajati najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, itd.).

[0068] Metode za lečenje ili profilaksu hipertenzije kod mačaka primenom sartana (uključujući modifikaciju doze sartana tokom perioda lečenja) pokazale su se efektivnim za mačke različitih uzrasta. Međutim, nije sprovedena nijedna studija kako bi se utvrdila efektivnost takvih metoda za mačku mlađu od 9 meseci. Shodno tome, metode lečenja opisane ovde su po mogućstvu za mačke starije od 9 meseci (tj. za mačke uzrasta 9 meseci i starije). Nadalje, metode lečenja opisane ovde isključuju mačke mlađe od 9 meseci.

[0069] Kao što je napomenuto ovde, za lečenje ili profilaksu hipertenzije kod mačke primenom sartana, SBP mačke može se koristiti kao kriterijum za određivanje da li se može primeniti prilagođavanje dnevne doze za mačku. U primernim rešenjima, može biti poželjno prilagoditi dnevnu dozu sartana koja se primenjuje mački kada SBP mačke padne ispod (za smanjenje doze ili smanjenje titriranja) prve granične vrednosti ili poraste iznad (za povećanje doze ili povećanje titriranja) druge granične vrednosti. Na primer, u scenariju u kojem, nakon početnog perioda lečenja, SBP mačke padne ispod ili nije veća od prve granične vrednosti, dnevna doza za primenu mački može se smanjiti za bilo koji iznos (npr. bilo koja od inkrementalnih vrednosti doze kao što je napomenuto ovde). Primer granične vrednosti SBP može se postaviti, npr. u rasponu od 120 mmHg do 170 mmHg. Na primer, granična vrednost SBP može se postaviti na ne više od 170 mmHg, ne više od 165 mmHg, ne više od 160 mmHg, ne više od 155 mmHg, ne više od 150 mmHg, ne više od 145 mmHg, ne više od 140 mmHg, ne više od 135 mmHg, ne više od 130 mmHg, ne više od 125 mmHg, ne više od 120 mmHg ili bilo koje vrednosti između njih.

[0070] Alternativno, ili u kombinaciji sa postavljanjem granične vrednosti SBP, promena u vrednosti SBP ili delta vrednost SBP (gde je promena ili delta razlika između dve vrednosti SBP) za mačku takođe može pokrenuti modifikaciju u dnevnoj dozi koja se primenjuje kod mačke. Na primer, promena u vrednosti SBP koja će pokrenuti promenu u dozi koja se primenjuje mački može biti od 10 mmHg do 150 mmHg, od 10 mmHg do 100 mmHg, od 10 mmHg do 80 mmHg, od 10 mmHg do 50 mmHg, od 10 mmHg do 30 mmHg, od 10 mmHg do 20 mmHg, od 20 mmHg do 150 mmHg, od 20 mmHg do 100 mmHg, od 20 mmHg do 80 mmHg, od 20 mmHg do 50 mmHg, od 20 mmHg do 30 mmHg, ili od 5 mmHg do 30 mmHg, kao na primer od 10 mmHg do 25 mmHg, sa daljim primerima kao što su promena u vrednosti SBP od najmanje 5 mmHg, najmanje 10 mmHg, najmanje 15 mmHg, najmanje 20 mmHg, najmanje 25 mmHg, ili najmanje 30 mmHg.

[0071] U poželjnim rešenjima, metode regulacije (promena u dozi) implementiraju se primenom sartana kod mačke kao tečne formulacije (npr. bilo koja odgovarajuća tečna formulacija tipa prethodno opisanih ovde). U takvim rešenjima, odgovarajući dispenzer može se obezbediti kako bi se olakšala primena u različitim količinama doze. Međutim, metode regulacije mogu se takođe implementirati primenom sartana kao čvrste formulacije (npr. kao tableta).

[0072] Za tečne formulacije, može se obezbediti set delova koji uključuje kontejner sa tečnom formulacijom farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efektivnu količinu telmisartana ili fiziološki prihvatljive soli istog i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača i/ili nosača, i odgovarajući dispenzer za doziranje mački u različitim količinama u skladu sa režimom doziranja kako je opisano ovde. Drugim rečima, odgovarajući dispenzer je obezbeđen kako bi se olakšala promena u količini doze (npr. smanjenje/smanjenje titriranja ili povećanje/povećanje titriranja doze) na osnovu promene fizičkog stanja (npr. promena SBP) mačke tokom lečenja.

[0073] Odgovarajući dispenzer za tečnu formulaciju uključuje špric sa odštampanim oznakama ili gradacijama na buretu šprica koje definišu bilo koji odgovarajući broj zapreminatrijskih inkremenata za tečnu formulaciju koja se uvlači u bure šprica za primenu kod mačke. U primeru, špric ima veličinu u rasponu od 1,0 mL do 6,0 mL ili više (npr. od 2,0 mL do 5,0 mL) i dodatno uključuje gradacije u inkrementima od 0,05 mL, u inkrementima od 0,1 mL, u inkrementima od 0,25 mL, u inkrementima od 0,50 mL, i/ili u bilo kojim drugim odgovarajućim gradacijama ili inkrementima. Obezbeđivanjem tečne formulacije koja ima odgovarajuću koncentraciju sartana u rastvoru, takvi zapreminatrijski inkrementi šprica su pogodni za omogućavanje primene sartana kod mačke u različitim količinama doze (npr. od 0,1 do 8,0 mg/kg) na osnovu težine mačke.

[0074] Neki neograničavajući primeri režima smanjenja titriranja doze (koji su takođe detaljnije opisani u Primerima 4-6 u nastavku) su kako sledi.

[0075] A. Sartan (npr. telmisartan) se primenjuje u tečnom obliku (npr. koristeći rastvor telmisartana od 10 mg/mL, i špric za doziranje od 2 mL sa oznakama u inkrementima od 0,10 mL ili manjim) kod mačke za lečenje ili profilaksu hipertenzije u dnevnoj dozi od 3,0 mg/kg (npr. u dve doze dnevno, pri čemu svaka doza iznosi 1,5 mg/kg) za početni period od 14 dana. Dnevna doza se modifikuje na osnovu merenja SBP kod mačke, npr. pri periodičnim veterinarskim posetama (npr. svake 2-4 nedelje). Mačka može imati hipertenziju povezanu sa hroničnom bubrežnom bolešću (CKD), hipertenziju povezanu sa hipertireozom, kontrolisanu hipertenziju i/ili idiopatsku hipertenziju. U početku (npr. pri ili pre prve veterinarske posete na Dan 0), meri se osnovni SBP kod mačke. Nakon početnog perioda lečenja od 14 dana (npr. pri drugoj veterinarskoj poseti, kao na Dan 14 perioda lečenja), dnevna doza se smanjuje ili smanjeno titrira na 2,0 mg/kg (npr. u jednoj dozi dnevno). Dnevna doza se može dodatno smanjiti u zavisnosti od vrednosti SBP izmerene kod mačke (npr. pri trećoj poseti, kao na Dan 28 perioda lečenja). Na primer, smanjenje SBP za najmanje 20 mmHg od osnovne vrednosti SBP (dobijene kod mačke pre početnog perioda administracije sartana) može rezultirati smanjenjem dnevne doze. Alternativno (ili u kombinaciji sa izmerenim smanjenjem SBP od osnovne SBP), smanjenje SBP na vrednost koja nije veća od granične vrednosti (gde je granična vrednost, npr.120 mmHg) može rezultirati smanjenjem dnevne doze. Dnevna doza može se smanjiti za 1.0 mg/kg ili manje (npr.0.5 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.1 mg/kg ili 0.05 mg/kg).

Periodično, doza se može dodatno smanjiti u istim ili različitim inkrementalnim količinama (npr. pri drugoj poseti, trećoj poseti, itd. tokom perioda lečenja) na osnovu toga da li mačka održava vrednost SBP koja nije veća od granične vrednosti i/ili održava smanjenje SBP za najmanje 20 mmHg tokom dovoljnog vremenskog perioda (npr.14 dana ili manje). U ovom primeru, početna dnevna doza je 3.0 mg/kg, i takva dnevna doza može se smanjiti ili smanjeno titrirati (na osnovu dovoljnog smanjenja SBP) na vrednost dnevne doze u rasponu od 0.125 mg/kg do 2.0 mg/kg. Na primer, dnevna doza može se titrirati od 3.0 mg/kg Ѝ 2.0 mg/kg Ѝ 1.0 mg/kg Ѝ 0.5 mg/kg, itd., gde se takvo titriranje sprovodi kada vrednost SBP kod mačke nakon određenog vremenskog perioda (npr.14 dana ili manje) održava vrednost koja nije veća od granične vrednosti (npr. ne veće od 120 mmHg) i/ili održava vrednost nižu za najmanje 20 mmHg od osnovne vrednosti SBP za mačku. U specifičnom primernom rešenju, dnevna doza za mačku može se postaviti na 2.0 mg/kg (npr. jedna dnevna doza) kada se SBP mačke održava u rasponu od 120-180 mmHg, i dodatno titrira na niže (npr. na 1.5 mg/kg Ѝ 1.0 mg/kg Ѝ 0.5 mg/kg) kada se SBP kod mačke održava na vrednosti ne većoj od 120 mmHg. Period lečenja za mačku može biti, npr.26 nedelja (tj.6 meseci) sa posetama svake 2-4 nedelje kako bi se utvrdilo da li treba izvršiti prilagođavanje dnevne doze sartana na osnovu izmerene vrednosti SBP kod mačke (npr. gde se dnevna doza može titrirati na niže na osnovu vrednosti SBP mačke koja nije veća od 120 mmHg).

[0076] B. Sartan (npr. telmisartan) se primenjuje u tečnom obliku (npr. koristeći rastvor telmisartana od 4 mg/mL, i špric za doziranje od 5 mL sa oznakama u inkrementima od 0.25 mL ili manjim) mački za lečenje ili profilaksu hipertenzije u dnevnoj dozi od 2.0 mg/kg (npr. u jednoj dozi dnevno) za početni period od 28 dana. Dnevna doza se modifikuje na osnovu merenja SBP kod mačke, npr. pri periodičnim veterinarskim posetama (npr. svake 2-4 nedelje). Mačka može imati hipertenziju povezanu sa hroničnom bubrežnom bolešću (CKD), hipertenziju povezanu sa hipertireozom, kontrolisanu hipertenziju i/ili idiopatsku hipertenziju. Nakon početnog perioda, dnevna doza se smanjuje ili titrira na niže ako mačka ima SBP koja nije veća od 160 mmHg. Titriranje na niže dnevne doze može biti u inkrementima od 1.0 mg/kg ili manje (npr.0.5 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.1 mg/kg ili 0.05 mg/kg). Na primer, početna dnevna doza od 2.0 mg/kg može se smanjiti ili titrirati na 1.5 mg/kg ako SBP mačke nije veća od 160 mmHg. Dalja naknadna smanjenja ili titriranje na niže dnevne doze (npr.1.5 mg/kg ĺ 1.0 mg/kg ĺ 0.5 mg/kg) takođe se mogu implementirati u režimu lečenja kada se SBP mačke održava na vrednosti koja nije veća od 160 mmHg tokom dovoljnog vremenskog perioda (npr. od 2-4 nedelje) između poseta (npr. između trenutne posete i prethodne posete) i pri trenutnoj dnevnoj dozi. U ovom primeru, početna dnevna doza je 2.0 mg/kg, i takva dnevna doza može se smanjiti ili titrirati na niže (na osnovu dovoljnog smanjenja SBP) na vrednost dnevne doze u rasponu od 0.125 mg/kg do 2.0 mg/kg (npr. od 0.5 mg/kg do 2.0 mg/kg) kada vrednost SBP kod mačke nije veća od granične vrednosti (npr. SBP nije veća od 160 mmHg).

[0077] U određenim scenarijima, doza može biti povećana ili titrirana na više nakon što je prethodno smanjena ili titrirana na niže u prethodnom delu perioda lečenja ako je SBP mačke povećan na nepoželjnu vrednost ili za nepoželjan iznos. Na primer, razmotrite scenarijo u kojem je dnevna doza sartana za mačku smanjena sa 3.0 mg/kg dnevno na 1 mg/kg dnevno (zbog smanjenja SBP na ne veću od 120 mmHg i/ili smanjenja od najmanje 20 mmHg od osnovne vrednosti SBP). U narednom vremenskom periodu (npr. u roku od 14 dana od smanjenja doze), ako se SBP mačke značajno povećala (npr. trenutna SBP je 120 mmHg ili veća ili trenutna SBP više nije najmanje 20 mmHg niža od osnovne vrednosti SBP), dnevna doza sartana za mačku može biti povećana ili titrirana na veću vrednost (npr. na prvobitnu količinu, ili na 3.0 mg/kg ili na 2.0 mg/kg). Tokom sledećeg perioda u kojem se meri SBP kod mačke, može se opciono dodatno prilagoditi (smanjiti ili povećati) dnevna doza u zavisnosti od odgovora mačke na promenu doze (na osnovu trenutno izmerene SBP u odnosu na prethodno izmerenu SBP i/ili osnovnu SBP).

[0078] Kao što je prethodno napomenuto, može se obezbediti set delova koji uključuje sistem za čuvanje tečne formulacije farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efektivnu količinu sartana (npr. telmisartana ili fiziološki prihvatljive soli istog) i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih razblaživača i/ili nosača, i odgovarajući dispenzer za doziranje mački u različitim količinama u skladu sa režimom doziranja (npr. smanjenje titriranja, povećanje titriranja, itd.) kao što je opisano u rešenjima ovde. Jedno primerno rešenje seta delova prikazan je na FIG.6A i 6B. Pozivajući se na FIG.6A, set delova uključuje špric koji se sastoji od bureta 10 i klipa 20 koji je konfigurisan da se uklapa i pokreće trenjem ili klizanjem teleskopskim načinom unutar bureta 10 (da olakša aspiraciju klipa za uvlačenje tečnosti u bure i forsiranje protoka tečnosti iz bureta preko klipa), bočicu ili kontejner 40, i adapter 30 za ubacivanje koji je konfigurisan da olakša povlačenje tečnosti u bure 10 sa otvorenog kraja kontejnera 40 tokom upotrebe. Komponente šprica i kontejnera mogu biti izrađene od bilo kojih odgovarajućih materijala prihvatljivih za osiguranje efektivnog rada komponenti za isporuku željene doze sartana kod mačke koja se leči. Na primer, bure 10 može biti izrađeno od polipropilenskog materijala, klip 20 može biti izrađen od materijala polietilena visoke gustine, adapter 30 za ubacivanje može biti izrađen od polietilenskog materijala niske gustine, a kontejner 40 može biti izrađen od materijala polietilena visoke gustine. Pored toga, komponente šprica i kontejnera mogu imati bilo koje odgovarajuće dimenzije i geometrijske konfiguracije koje olakšavaju odgovarajuću interaktivnost između njih i odgovarajuće operativne performanse tokom primene rastvora sartana kod mačke koja se leči. U jednom primernom rešenju, kontejner 40 ima zapreminski kapacitet od najmanje 45 mL i sadrži rastvor telmisartana od 10 mg/mL. Kontejner 40 dodatno uključuje poklopac (nije prikazan) za zatvaranje otvorenog kraja kontejnera tokom perioda nekorišćenja.

[0079] Komponente šprica i kontejnera mogu dalje imati bilo koje dimenzije (dužina, širina, unutrašnji prečnik, spoljašnji prečnik, itd.) pogodne za njihove nameravane svrhe. Kao primer, bure 10 može imati dužinu od 87 mm do 89 mm, spoljašnji prečnik od 8.0 mm do 8.6 mm i unutrašnji prečnik od 6.6 mm do 6.8 mm, pri čemu takve dimenzije omogućavaju buretu da drži najmanje 2.0 mL rastvora. Klip 20 i ostale komponente kontejnera takođe mogu imati odgovarajuće dimenzije koje olakšavaju odgovarajuće angažovanje i/ili interakciju sa buretom šprica.

[0080] Bure 10 šprica uključuje otvoreni kraj 15 kroz koji se rastvor aspirira (preko klipa 20) iz kontejnera 40. Otvoreni kraj 15 bureta ima frustokonusni oblik koji odgovara geometrijskom obliku i dimenzijama sa odgovarajućim centralnim otvorom 35 adaptera 30, gde se centralni otvor adaptera 35 proteže kroz adapter (npr. duž centralne ose adaptera). Konkretno, unutrašnje površine zida koje definišu centralni otvor adaptera 35 odgovaraju dimenzijama i obliku tako da, kada se otvoreni kraj 15 bureta ubaci unutar centralnog otvora adaptera 35, otvoreni kraj bureta trenjem i čvrsto pristaje unutar centralnog otvora adaptera. Trenje između otvorenog kraja 15 bureta i unutrašnjih zidnih površina centralnog otvora adaptera 35 dodatno pruža nepropusnost za fluid između angažovanih površinskih delova između bureta 10 i adaptera 30 tako da se fluid prenosi samo iz kontejnera 40, kroz centralni otvor adaptera 35, i u bure 10 preko otvorenog kraja 15. Pozivajući se na FIG.6B, bure 10 dalje uključuje oznake na svojoj spoljašnjoj površini koje olakšavaju aspiraciju precizne količine rastvora sartana iz kontejnera 40 u bure u inkrementima od 0.1 mL. Konkretno, oznake su u inkrementima od 0.1 mL od 0 do 2.0 mL. Takve inkrementalne oznake, kombinovane sa količinom sartana u rastvoru unutar kontejnera 40, olakšavaju primenu doza sartana kod mačke u bilo kojim odgovarajućim količinama kao što je opisano ovde (uključujući smanjenje titriranja i povećanje titriranja u bilo kojim odgovarajućim količinama kao što je opisano ovde).

[0081] Adapter 30 za ubacivanje takođe ima odgovarajući spoljašnji prečnik ili poprečni presek koji odgovara otvoru u kontejneru 40 kako bi obezbedio čvrsto, trenjem i fluidno nepropusno prianjanje sa kontejnerom. Centralni otvor 35 adaptera je manji u poprečnom preseku ili prečniku od poprečnog preseka ili prečnika otvorenog kraja kontejnera. Dakle, kada se adapter 30 ubaci u aranžman za ubacivanje i učvrsti u otvoru kontejnera 40 (sa otvorom 35 adaptera okrenutim nagore ili od otvorenog kraja kontejnera), adapter 30 smanjuje dimenzije otvora ili prolaza fluida iz kontejnera 40 koji olakšava povlačenje rastvora sartana iz kontejnera.

[0082] Odgovarajuće geometrije i dimenzije otvorenog kraja 15 bureta i centralnog otvora 35 adaptera dalje služe kao „ključ“ koji osigurava da samo bure 10 šprica (sa oznakama kao što je navedeno na FIG.6B) može biti efektivno korišćeno sa adapterom 30. Drugim rečima, bilo koje drugo bure šprica koje ima drugačiji oblik i/ili drugačije dimenzije otvorenog kraja neće odgovarati sigurno unutar centralnog otvora 35 adaptera kako bi olakšalo adekvatnu aspiraciju fluida iz kontejnera 40. U isto vreme, bure 10 šprica je pogodno za upotrebu samo sa adapterom 30 koji je obezbeđen u setu delova. To dakle osigurava da se bure 10 (sa svojim oznakama) ne može zameniti sa drugim setom delova koji može uključivati drugačiji adapter i/ili kontejner koji uključuje drugačiju vrstu leka (npr. set delova koji uključuje kontejner sa drugačijim lekom ili rastvorom sartana koji ima drugačiju količinu sartana u mg/mL unutar rastvora).

PRIMERI

[0083] Sledeći primeri služe za dalje ilustrovanje ovog pronalaska; ali se isti ne smeju tumačiti kao ograničenje obima pronalaska otkrivenog ovde.

[0084] PRIMER 1

[0085] Cilj ove istraživačke studije bio je da se ispita farmakokinetičko ponašanje u plazmi i apsolutnu bioraspoloživost telmisartana kod muških i ženskih mačaka nakon jednokratne oralne ili intravenske primene.

[0086] ýetiri klinički zdrave muške i ženske domaće kratkodlake mačke (HsdCpb: CADS) sa rasponom telesne težine od 2.6 – 4.2 kg korišćene su u ovoj studiji. Životinje su nasumično raspoređene u 2 grupe, po 2 životinje po grupi. Studija je dizajnirana kao 2x2 cross-over ispitivanje (tj. dva perioda, dani 1 i 15) u kojem je ispitivani predmet telmisartan dat putem jedne oralne ili intravenske administracije u dozi od 1 mg/kg telesne težine.

[0087] Uzorci krvi su uzeti u 0 h (tj. pre lečenjea), 5 (samo nakon i.v. injekcije), 15, 30 i 60 minuta, kao i 2, 4, 8, 24, 72 i 96 sati nakon svakog lečenjea. Klinička posmatranja su takođe sprovedena u ovim vremenskim tačkama. Uzorci plazme su poslati u analitičku laboratoriju i tamo analizirani korišćenjem validirane metode. Nivoi plazme izmereni kod svake životinje bili su podvrgnuti različitim farmakokinetičkim proračunima.

[0088] Rezultati ove studije mogu se rezimirati na sledeći način:

[0089] Nisu primećeni specifični klinički znaci tokom celog toka studije.

[0090] Farmakokinetičke analize za telmisartan su otkrile sledeće rezultate:

[0091] Tabela 3:

[0092] Tačke procene za apsolutnu biodostupnost bile su 0,316 za AUC 0 o t i 0,336 za AUC 0 o ҄ sa odgovarajućim intervalima poverenja od 95% od 0,086 – 1,165 i 0,090 – 1,245. Pojedinačni podaci su pokazali da je biodostupnost bila jasno niža kod životinje br. 101 (tj.0,116 za AUC 0 o ҄) u poređenju sa ostalim životinjama (tj.0,387 – 0,582).

[0093] Testirani predmet telmisartan je dobro podnošen nakon jedne oralne ili intravenske administracije kod mačaka u dozi od 1 mg/kg telesne težine.

[0094] Srednje koncentracije u plazmi su se povećale do 15 – 30 minuta nakon oralne administracije telmisartana i brzo su opadale nakon toga. Nisu pronađene kvantifikovane koncentracije u plazmi 24 sata nakon obe rute, oralne i intravenske.

[0095] Apsolutna biodostupnost nakon oralne administracije iznosila je 33%.

[0096] PRIMER 2

[0097] Cilj ove studije bio je da se istraže efekti eskalirajuće intravenske doze telmisartana na odgovor krvnog pritiska kod anesteziranih mačaka nakon primene angiotenzina II.

Prvobitno predviđeni krajnji cilj studije bio je pronaći dozu telmisartana koja inhibira 90% odgovora krvnog pritiska na angiotenzin.

[0098] ýetiri klinički zdrave odrasle domaće kratkodlake mačke mužjaci i ženke (HsdCpb: CADS) sa rasponom telesne težine od 2,5 – 3,5 kg korišćene su u ovoj studiji. Životinje su anestezirane natrijum pentobarbitalom, a anestezija je održavana kontinuiranom infuzijom razblaženog anestetika. Kateter je bio postavljen u karotidnu arteriju i povezan sa transduktorom pritiska za registraciju arterijskog pritiska. Drugi kateter je postavljen u femoralnu venu za administraciju angiotenzina II (A2) ili ispitivanog dela telmisartana.

Sistolički i dijastolički krvni pritisak [mmHg] u karotidnoj arteriji su registrovani i analizirani u određenim intervalima kao što je opisano u nastavku.

[0099] Prvo, dijastolički krvni pritisak je registrovan 6 puta svakih 5 minuta. Srednja vrednost ovih 6 merenja postavljena je kao osnovni krvni pritisak. Zatim su administrirane dve bolusne injekcije A2 u dozi od 0,1 µg/kg u intervalu od 10 minuta. Maksimalno povećanje dijastoličkog krvnog pritiska dobijeno od druge A2-bolusne injekcije u odnosu na osnovni krvni pritisak uzeto je kao kontrolni odgovor krvnog pritiska na angiotenzin II (tj. referentna vrednost).

[00100] Pet minuta nakon što je dobijena referentna vrednost, administrirana je prva injekcija telmisartana. Trideset minuta kasnije zabeležen je dijastolički krvni pritisak, odmah nakon čega je usledila bolusna injekcija A2 u dozi od 0,1 µg/kg i dobijeno je maksimalno povećanje dijastoličkog krvnog pritiska. Ova procedura je trebalo da se ponavlja sve dok se ne postigne cilj eksperimenta (tj. A2-odgovor pritiska 10% kontrolnog A2-odgovora pritiska što odgovara 90% inhibicije). Tokom eksperimenta pokazalo se da dozu telmisartana treba povećavati u određenim tačkama kako bi se povećao efekat. Pored toga, cilj od 90% inhibicije nije mogao biti postignut kod 3 od 4 životinje čak i nakon nekoliko uzastopnih koraka kao što je gore opisano, tako da je eksperiment prekinut kod ovih pojedinačnih životinja pre kraja. Na kraju eksperimenta, anestezirane životinje su eutanazirane predoziranjem natrijum pentobarbitala.

[00101] Rezultati ove studije mogu se rezimirati na sledeći način (vidi Sliku 1):

[00102] Srednji osnovni dijastolički krvni pritisak pojedinačnih životinja kretao se od 82 – 99 mmHg, a kontrolni odgovor krvnog pritiska na angiotenzin II bio je između 34 i 63 mmHg.

[00103] Nakon lečenjea sa telmisartanom, obrazac odgovora bio je sličan kod 3 životinje (tj. životinje br.102, 151, 152). Kod ovih životinja maksimalna inhibicija povećanja krvnog pritiska u odnosu na kontrolni odgovor krvnog pritiska na angiotenzin II iznosila je približno 80 – 95% za razliku od 50% inhibicije kod životinje br.101.

[00104] Međutim, konačna kumulativna doza ispitivanog dela bila je samo 0,1 mg/kg kod ove životinje, dok je ova doza bila u rasponu od 0,34 do 0,4 mg/kg kod ostalih životinja.

[00105] Kod životinje br.101 maksimalni efekat od 50% inhibicije postignut je pri kumulativnoj dozi od 0,05 mg/kg. Kod životinja br.102 i 152 inhibicija od 73% postignuta je već nakon prve doze od 0,04, odnosno 0,02 mg/kg. Kod životinje br.151 ista inhibicija od 73% postignuta je pri kumulativnoj dozi od 0,04 mg/kg. Kod sve 4 životinje, dalja eskalacija doze nije proizvela značajno veće efekte koji su odgovarali povećanju doze.

[00106] Zaključeno je da su eskalirajuće intravenske doze ispitivanog dela telmisartana dovele do inhibicije povećanja dijastoličkog krvnog pritiska kod anesteziranih mačaka nakon administracije angiotenzina II.

[00107] Inhibicija od 73% pronađena je pri kumulativnoj dozi od 0,04 mg/kg telmisartana kod 3 od 4 životinje. Kod jedne životinje, maksimalna inhibicija od 50% zabeležena je pri kumulativnoj dozi od 0,05 mg/kg. Kod sve 4 životinje, dalja eskalacija doze nije proizvela odgovarajući odnos doze i odgovora.

[00108] PRIMER 3

[00109] Cilj ove kontrolisane, randomizovane eksploratorne studije sa skrivanjem bio je istražiti bezbednost telmisartana kod mužjaka i ženki mačaka nakon ponovljene oralne administracije tokom četiri nedelje.

[00110] Dvanaest klinički zdravih približno jednogodišnjih mužjaka i ženki domaćih kratkodlakih mačaka (HsdCpb: CADS) sa rasponom telesne težine od 2,5 - 5,1 kg korišćene su u ovoj studiji. Životinje su podeljene u 3 grupe, po 4 životinje po grupi. Sve životinje su tretirane ispitivanim delom telmisartana ili kontrolnim predmetom (tj. placebom) jednom dnevno od dana 0 do 27. Ispitivani/kontrolni deo je administriran oralno u tri različita nivoa doze od 0,0 (placebo; grupa I), 1 (grupa II) i 3 (grupa III) mg telmisartana/kg telesne težine. Bočice sa ispitivanim/kontrolnim predmetom izgledale su identično osim oznake broja životinje kako bi se postiglo skrivanje.

[00111] Uzorci krvi za hematologiju i kliničku hemiju uzimani su od životinja na dan -1 (tj. pre prve administracije) i ponovo na dane 3, 7, 14, 28. Telesna težina se merila nedeljno, a elektrokardiografski zapisi su se pravili na dane -1, 14, 21 i 28. Detaljan fizički pregled uključujući merenje rektalne temperature i brzine disanja sproveden je na dane -1, 7, 14, 22 i 28. Sistolički krvni pritisak (jednom dnevno) i srčana frekvencija (dva puta dnevno) određivani su pet dana nedeljno počevši pre lečenjea do obdukcije. Palatabilnost administriranog predmeta procenjivana je u različitim vremenskim tačkama tokom lečenjea korišćenjem sistema ocenjivanja. Na dan 28 studije, sve životinje su podvrgnute obdukciji i želudac i bubrezi su pregledani histopatološki. Relevantni parametri su analizirani korišćenjem odgovarajućih statističkih postupaka.

[00112] Rezultati ove studije mogu se rezimirati na sledeći način:

[00113] Tokom celog perioda studije nisu primećeni klinički nalazi koji bi se mogli jasno pripisati lečenjeu ispitivanim predmetom.

[00114] Iako nisu pronađene značajne razlike, rezultati procene palatabilnosti mogu ukazivati na blago smanjenu palatabilnosti formulacije ispitivanog predmeta. Međutim, palatabilnosti je uglavnom bila dobra ili prihvatljiva kod životinja iz obe tretirane grupe II i III.

[00115] Fizički i EKG pregledi nisu otkrili nalaze povezane sa lečenjeom u svim vremenskim tačkama istraživanja.

[00116] Nisu pronađene značajne razlike u telesnoj težini, rektalnoj temperaturi, brzini disanja i srčanoj frekvenciji tokom studije.

[00117] Sistolički krvni pritisak bio je značajno niži u tretiranim grupama II i III u poređenju sa kontrolnom grupom I u pojedinim prilikama nakon početka lečenjea. Pored toga, pronađene su razlike granične značajnosti uključujući vreme pre lečenjea. Promene u odnosu na osnovnu vrednost nisu otkrile značajne razlike između tretiranih grupa i kontrola.

Međutim, tok srednjih vrednosti tokom vremena može sugerisati tendenciju blagog smanjenja sistoličkog krvnog pritiska u grupama II i III u poređenju sa grupom I od 20. dana nadalje.

[00118] Nisu pronađene razlike povezane sa lečenjeom između tretiranih grupa i trenutnih kontrola u hematološkim i kliničko-hemijskim parametrima uključujući diferencijalni broj leukocita na svaki dan ispitivanja tokom studije. Analiza urina takođe nije pružila dokaze o efektu lečenjea.

[00119] Nijedna životinja nije pokazala specifične nalaze tokom obdukcije.

[00120] Histopatologija je otkrila nekoliko nalaza u želucu i u bubrezima, ali nisu pronađeni histopatološki nalazi za koje se smatra da su povezani sa lečenjeom.

[00121] Zbog istraživačke prirode ove studije, broj životinja po tretiranoj grupi bio je prilično mali. Uzimajući u obzir ovu činjenicu, rezultati ove studije mogu omogućiti sledeće zaključke:

[00122] Može se identifikovati blago smanjena palatabilnosti formulacije ispitivanog predmeta koja sadrži telmisartan.

[00123] Tok srednjih vrednosti tokom vremena može sugerisati tendenciju blagog smanjenja sistoličkog krvnog pritiska kod životinja tretiranih sa telmisartanom prema kraju perioda studije.

[00124] Ispitivani predmet telmisartan je dobro podnošen nakon ponovljene oralne administracije tokom 4 nedelje kod mačaka u dozama od 1 i 3 mg/kg telesne težine.

[00125] PRIMER 4

[00126] Studija u Sjedinjenim Američkim Državama sprovedena je radi procene bezbednosti i efikasnosti telmisartana kod mačaka sa sistemskom hipertenzijom, gde je primarna varijabla za statističku analizu bila prosečno smanjenje sistoličkog krvnog pritiska (mSBP) od početne vrednosti (Dan 0) do Posete 2 (Dan 14 ± 2) i Posete 3 (Dan 28 ± 2). Promena u mSBP od početne vrednosti do Posete 3 smatrana je klinički značajnom ako je smanjenje mSBP bilo najmanje 20 mmHg.

[00127] Domaće mačke, starije od jedne godine, koje su ispunjavale kriterijume za prijem definisane u protokolu, nasumično su raspoređene za lečenje oralnim rastvorom telmisartana (Ispitivani Veterinarski Proizvod, IVP) ili placebom (Ispitivani Kontrolni Proizvod, ICP) u šemi randomizacije 2:1. Od ukupno 9.157 pregledanih slučajeva (što predstavlja 7.605 pojedinačnih mačaka), 290 slučajeva ispunilo je kriterijume za prijem. Najčešći razlog za neuspeh pri pregledu (90% slučajeva) bio je taj što mačka nije imala hipertenziju. Dva od 290 prijavljenih slučajeva isključena su iz populacije za bezbednost i efikasnost jer su odmah uklonjena iz studije i nisu primila nijedan IVP ili ICP. Od preostalih 288 mačaka koje su korišćene za sumiranje bezbednosti, 192 je primilo IVP, a 96 je primilo ICP iz ukupno 33 lokacije u Sjedinjenim Državama (SAD) i Kanadi. Iz ove populacije, dodatnih 67 mačaka je isključeno, ostavljajući ukupno 221 mačku iz 20 lokacija koje su uključene u analizu efikasnosti, što predstavlja 142 mačke tretirane IVP-om i 79 mačaka tretiranih ICP-om.

Sveukupno, obe grupe lečenjea bile su ravnomerno raspoređene s obzirom na demografiju i početne karakteristike uključujući starost, telesnu težinu, mSBP, retinalne/fundične promene i laboratorijske vrednosti. Srednja starost mačaka uključenih u ovu studiju bila je 14,2 godine.

[00128] Mačke su klasifikovane kao pripadnice jedne ili više od tri subpopulacije hipertenzije: CKD i/ili hipertireoza i idiopatska hipertenzija. Specifična podela mačaka u studiji klasifikovanih u subpopulacije data je u Tabeli 4:

[00129] Tabela 4: Broj mačaka u svakoj subpopulaciji

[00130] Mačka je mogla biti uključena u populacije CKD i hipertireoidizma ako je imala obe bolesti. Većina mačaka u populacijama za bezbednost i efikasnost (~68%) bila je uključena u subpopulaciju CKD. Subpopulacija idiopatske hipertenzije predstavljala je otprilike 29% prijavljenih mačaka, dok je subpopulacija hipertireoidizma činila otprilike 14%. Procenti ne iznose ukupno 100% jer je većina mačaka iz subpopulacije hipertireoidizma takođe predstavljena u subpopulaciji CKD. Kada se ova grupa odvoji u dodatnu subpopulaciju (CKD i hipertireoidizam), ona predstavlja otprilike 11% populacija za bezbednost i efikasnost.

[00131] Dve grupe lečenjea (IVP i ICP) bile su slično balansirane s obzirom na početne vrednosti mSBP (određene pri Poseti 1). Minimalni i maksimalni mSBP bili su identični za obe grupe lečenjea. Sveukupno, dve grupe lečenjea bile su uporedive u vrednostima mSBP pre lečenjea, kao što je navedeno u Tabeli 5:

Tabela 5: Prosečne vrednosti SBP na početku

[00132] Nakon prijema u studiju, vlasnici su oralno davali telmisartan svojim mačkama, pri čemu su vlasnici imali opciju da doziraju lečenjee oko ili na hrani ili putem šprica.

Obezbeđen je špric za doziranje sa oznakama u inkrementima od 0,1 mL, kao i doza i zapremina koja se daje, zaokruženo na najbližih 0,1 mL (gde je izračunavanje bazirano na kilogramima telesne težine za svaku mačku pri Poseti 1, a doza je ponovo izračunavana pri svakoj narednoj poseti koristeći trenutnu telesnu težinu).

[00133] Mačke su započele sa dozom od 1,5 mg/kg dva puta dnevno (BID) (tj. dnevna doza od 3 mg/kg) bilo IVP ili ICP za smanjenje mSBP. Nakon Posete 2 (približno Dan 14), doza je smanjena na održavajuću dozu od 2 mg/kg jednom dnevno (SID). Režim smanjenja i održavanja doze za mačke u studiji dat je u Tabeli 6:

[00134] Tabela 6: Treatirane grupe

[00135] Održavajuća doza za mačku u studiji mogla je biti dodatno smanjena ako je mSBP mačke ostao ispod 120 mmHg od Posete 2 (na dan 14) nadalje. Za mačke sa tako smanjenim mSBP, doza je smanjena smanjenjem trenutne doze za 50% (npr. doza smanjena sa 2 mg/kg SID na 1 mg/kg SID, a zatim sa 1 mg/kg SID na 0,5 mg/kg SID). Režim smanjenja doze za mačke koje održavaju mSBP ispod 120 mmHg dat je u Tabeli 7:

[00136] Tabela 7: Doziranje održavanja

** Nakon što je mačka primala dozu od 1 mg/kg SID, dodatno smanjenje doze bilo je dozvoljeno do minimalno 0,5 mg/kg SID ili 0,125 mL/kg SID ako je mSBP bio <120 mmHg.

[00137] Samo 14 mačaka iz populacije za bezbednost imalo je smanjene doze tokom studije, dok je većina mačaka održavana na održavajućoj dozi od 2 mg/kg SID nakon Posete 2.

[00138] Osnovni parametri fizičkog pregleda, uključujući mSBP i fotografije mrežnjače, prikupljeni su i upoređeni sa Posetom 2 i Posetom 3 (približno Dan 28) kako bi se procenila moguća hipertenzijom izazvana oštećenja ciljnih organa (TOD). Osnovne vrednosti krvi i urina su prikupljene i upoređene sa Posetom 3 kako bi se utvrdio klinički značaj promena u laboratorijskim vrednostima. Na Poseti 2 i na Neplaniranim Posetama, uzorci krvi i urina su prikupljani prema diskreciji istražitelja. Promene u svim parametrima su sumirane po grupama lečenjea, kao i po subpopulacijama, ako je to bilo prikladno.

[00139] Primarna varijabla za statističku analizu bila je smanjenje mSBP u odnosu na početnu vrednost zabeleženo na Poseti 2. Pored toga, aritmetičko srednje smanjenje na Poseti 3 u grupi sa telmisartanom moralo je biti 20 mmHg kako bi se pokazala klinička relevantnost. Telmisartan je bio uspešan u ispunjavanju oba primarna kriterijuma za efikasnost kod mačaka kako je opisano u nastavku.

[00140] Promena u mSBP od početne vrednosti (Poseta 1) do Posete 2 izračunata je za svaku mačku, a srednja promena u odnosu na početnu vrednost za svaku grupu lečenjea određena je kako je navedeno u Tabeli 8:

[00141] Tabela 8: Promena u mSBP

+Jedna mačka je imala validnu Posetu 3, ali ne i validnu Posetu 2, te je stoga isključena iz proračuna srednjih vrednosti za Posetu 2.

*LSM: Najmanje kvadratne sredine

**CI = Interval poverenja

[00142] Postojala je statistički značajna razlika (p=0.0005) između grupa telmisartana i placeba. Grupa sa telmisartanom imala je prosečno smanjenje mSBP od 23,3 mmHg, dok je grupa sa placebom imala prosečno smanjenje mSBP od 7,5 mmHg. U studiji je primećen placebo efekat; međutim, nije smatran klinički relevantnim smanjenjem mSBP. Stoga je telmisartan bio uspešan u statistički značajnom smanjenju mSBP u poređenju sa placebom. Dalje, klinički relevantno smanjenje mSBP je unapred definisano kao 20 mmHg u grupi sa telmisartanom na Poseti 3 (na dan 28), gde su proračunati proseci grupe za lečenje na početku (Poseta 1) minus proseci grupe za lečenje na Poseti 3. Rezultantno aritmetičko srednje smanjenje od 23,9 mmHg za IVP grupu je određeno. Ovi rezultati analize efikasnosti ove studije potvrđuju da je telmisartan efektivan za smanjenje i kontrolu hipertenzije kod mačaka.

[00143] U vezi sa efikasnošću smanjenja titriranja (smanjenje dnevne doze) za mačke koje održavaju mSBP niži od 120 mmHg, podaci u Tabeli 9 prikazuju smanjenje titriranja telmisartana kod određenih mačaka u studiji:

[00144] Tabela 9: Slučajevi sa smanjenjem titriranja na svakoj poseti po novoj dozi i grupi lečenjea

*Slučaj 305-402 nije uključen u ovu tabelu jer je doza bila titrirana na Nezakazanoj Poseti dok je mačka bila u akutnoj bubrežnoj insuficijenciji i vlasnik je dobio uputstvo da prekine sve lekove.

[00145] Na Poseti 2, 14 mačaka (11 telmisartan i tri placebo) dobilo je nižu dozu (1,0 mg/kg SID) zbog mSBP <120 mmHg. Deset od 11 mačaka koje su primale telmisartan uključene su u studiju produžene upotrebe na Poseti 3 (vidi Primer 5). Tri od 10 mačaka koje su primale telmisartan (329-454, 323-416, i 358-406) nastavile su da imaju mSBP <120 mmHg nakon Posete 2 i njima je doza dodatno smanjena na 0,5 mg/kg SID. Preostalih 7 od 10 mačaka koje su primale telmisartan ostalo je na dozi od 1,0 mg/kg do kraja studije. Jedanaesta mačka koja je primala telmisartan (263-567) dobila je nižu dozu na Poseti 2; međutim, mačka je zapravo uklonjena iz studije na toj poseti zbog ozbiljnog neželjenog događaja (SAE). Na Poseti 3, 8 mačaka koje su primale telmisartan dobilo je nižu dozu od 1,0 mg/kg SID, a dve mačke su dobile nižu dozu od 0,5 mg/kg SID zbog mSBP <120 mmHg. Sve ove mačke su kasnije uključene u studiju produžene upotrebe (Primer 5).

[00146] U ovoj studiji, učestalost oštećenja ciljnog organa (TOD) bila je slična u grupama koje su primale IVP i placebo i bila je niska ukupno gledano. Prilikom evaluacije lezija na mrežnjači, većina fotografija je ocenjena kao “iste”; ali je bilo blagog numeričkog povećanja procenta mačaka u IVP grupi (11.5%) u poređenju sa mačkama u ICP grupi (8.1%) koje su ocenjene kao “bolje” i gotovo da nije bilo razlike u procentu mačaka sa lezijama na mrežnjači koje su ocenjene kao “gore” između dve grupe lečenjea. Stoga, ova studija sugeriše da telmisartan ne uzrokuje pogoršanje mrežnjače i može promovisati poboljšanje smanjenjem štetnih efekata hipertenzije na mrežnjaču. Ova studija dalje potvrđuje bezbednost telmisartana u ovoj populaciji mačaka sa hipertenzijom. Bilo je vrlo malo ozbiljnih neželjenih događaja (SAE) koji su se mogli pripisati telmisartanu. Najčešći neželjeni događaji (povraćanje, dijareja, letargija i gubitak težine) su uobičajeni nalazi u studijama sa starijim mačkama, posebno kada mačke dobijaju oralnu terapiju. Povraćanje, dijareja i letargija su se blago češće javljali u IVP grupi u poređenju sa ICP grupom.

[00147] Zaključak je da podaci iz ove studije demonstriraju bezbednost i efikasnost oralnog rastvora telmisartana za kontrolu hipertenzije kod mačaka u kliničkim uslovima u dozama od 1.5 mg/kg BID (tj.3.0 mg/kg/dan) tokom dve nedelje, praćeno sa 2 mg/kg/dan kao održavanje, sa mogućnošću titriranja doze naniže (npr. u inkrementima od 0.5 mg/kg/dan) radi prilagođavanja odgovora krvnog pritiska kod pojedinačnih mačaka.

[00148] PRIMER 5

[00149] Sprovedena je opsežna studija korišćenja kako bi se procenila šestomesečna bezbednost oralnog rastvora telmisartana koji se oralno administrira mačkama za kontrolu sistemske hipertenzije kod mačaka. Konkretno, mačke koje su primale telmisartan i završile studiju iz PRIMERA 4 korišćene su za ovu studiju produžene upotrebe. Primarne varijable za procenu u ovoj studiji produžene upotrebe bili su neželjeni događaji i promena u odnosu na početne fotografije mrežnjače. Generalno, studija iz ovog primera je sprovedena kako bi se prikazali dodatni potporni podaci o bezbednosti za produženo lečenje mačaka sa telmisartanom.

[00150] Domaće mačke starije od jedne godine koje su ispunjavale kriterijume za prijem u studiju iz Primera 4 bile su podobne za prijem u ovu studiju produžene upotrebe. Pored toga, prosečni sistolički krvni pritisak (mSBP) mačke morao je biti 180 mmHg na Poseti 3 (Dan 28 ±2) u prethodnoj studiji iz Primera 4. Ukupno 107 mačaka ispunilo je kriterijume za prijem i korišćene su u ovoj studiji. U ovoj studiji nije korišćena placebo grupa.

[00151] Mačke su identifikovane kao pripadnice jedne ili više od iste tri subpopulacije kao u PRIMERU 4 (CKD i/ili hipertireoza ili idiopatska hipertenzija), gde je mačka mogla biti uključena u populacije CKD i hipertireoidizma ako je imala obe bolesti. Subpopulacije mačaka u ovoj studiji date su u Tabeli 10 ispod:

[00152] Tabela 10: Raspodela subpopulacija (4 populacije)

[00153] Kao što je prikazano u Tabeli 10, većina populacija uključenih u ovu studiju produžene upotrebe bila je uključena u subpopulaciju CKD (68.2%). Idiopatska subpopulacija činila je 29.0%, a zatim subpopulacija hipertireoidizma sa 12.1%. Procenti ne iznose ukupno 100% jer je većina mačaka iz subpopulacije hipertireoidizma takođe bila uključena u subpopulaciju CKD. Kada se subpopulacija hipertireoidizma odvoji u dodatnu subpopulaciju (CKD i hipertireoidizam), ona predstavlja 9.3% populacije studije.

[00154] Kao u PRIMERU 4, režim doziranja za svaku mačku u ovoj studiji sproveden je korišćenjem šprica za doziranje sa oznakama u inkrementima od 0,1 mL i na osnovu težine mačke pri svakoj poseti. Po prijemu u ovu studiju produžene upotrebe, većina mačaka (90,7%) primala je održavajuću dozu od 2 mg/kg jednom dnevno (SID). Održavajuća doza je smanjena ako je mSBP bio ispod ciljnog opsega od 120-160 mmHg pri bilo kojoj poseti. U tim slučajevima, doza je smanjena na 1 mg/kg i dalje smanjena na 0.5 mg/kg SID ako je mSBP ostao ispod ciljnog opsega. Dvadeset šest od 107 mačaka imalo je smanjene doze tokom ove studije produžene upotrebe.

[00155] Konkretno, mačkama uključenim u ovu produženu studiju inicijalno je administrirana doza telmisartana od 2 mg/kg SID. Ako je mSBP mačke pao ispod ciljnog opsega (<120 mmHg), doza je smanjena ili titrirana naniže u rasponu od 0.5-2 mg/kg SID. Doza je odabrana na osnovu mSBP vrednosti prikazanih u Tabeli 11 ispod:

[00156] Tabela 11: Doziranje

[00157] Dakle, dnevna doza telmisartana za svaku mačku je bila titrirana, ako je potrebno, pri svakoj poseti prema mSBP kriterijumima navedenim u Tabeli 11. Ako je pri bilo kojoj poseti doza bila ista kao doza koju je mačka ranije primala i ta doza je bila poznata po tome da je za tu mačku bila previsoka ili preniska (tj. uzrokovala je da mSBP životinje bude van ciljnog opsega od 120-160 mmHg), alternativna doza (unutar dozvoljenog raspona od 0.5-2.0 mg/kg SID) je opcionalno izabrana kako bi se životinja održala unutar ciljnog opsega (120-160 mmHg). Primer kako je jedna mačka u ovoj studiji imala modifikovanu svoju dnevnu dozu tako što je bila titrirana naniže i naviše (na osnovu merenih mSBP vrednosti pri svakoj poseti) prikazan je u Tabeli 12 ispod:

[00158] Tabela 12: Doziranje mačke 329-454

[00159] Samo 8 mačaka je uklonjeno iz studije zbog mSBP >180 mmHg i smatrani su slučajevima spašavanja. U sažetku, slučajevi spašavanja činili su 7.5% (8/107) svih ishoda na kraju studije. To ukazuje da je u 90.7% slučajeva (97/107) SBP održavan unutar ciljnog opsega (120-180 mmHg). Dve mačke (1.9% slučajeva) su spašavane zbog hipotenzije.

[00160] Promene u mSBP i fotografije mrežnjače procenjivane su u 4., 14. i 26. nedelji (28. ±2 dana, 98. ±7 dana, i 182. ±7 dana, respektivno) radi praćenja kontrole krvnog pritiska i određivanja mogućeg hipertenzijom izazvanog oštećenja ciljnih organa (TOD). Vrednosti krvi i urina dokumentovane su u 4., 14. i 26. nedelji kako bi se podržala bezbednost telmisartana. U 8. nedelji (56. ±7 dana), 20. nedelji (140. ±7 dana) i na nezakazanim posetama, uzorci krvi i urina prikupljani su prema diskreciji istražitelja. Svi parametri su procenjivani od strane istražitelja za klinički značaj. Parametri su zatim upoređeni sa početnim vrednostima, a promene su sumirane po grupama lečenjea kao i po subpopulacijama, ako je to bilo prikladno.

[00161] Podaci za grupni prosek za merenja krvnog pritiska i prosečna promena u mSBP u 4., 8., 14., 20. i 26. nedelji dati su u sledećim Tabelama 13 i 14, respektivno:

[00162] Tabela 13: Grupni mSBP po poseti

[00163] Tabela 14: Prosečna promena u odnosu na početno stanje po poseti

[00164] mSBP izmeren kod mačaka u studiji pri svakoj poseti bio je stabilan: 148 mmHg (4. i 8. nedelja), 142 mmHg (14. nedelja), 145 mmHg (20. nedelja) i 150 mmHg (26. nedelja), u poređenju sa 176 mmHg na početku. Ovo ukazuje na to da telmisartan može kontrolisati SBP kod ove populacije mačaka tokom dužeg vremenskog perioda.

[00165] Većina mačaka (90.7%) bila je uključena u studiju sa dozom od 2.0 mg/kg SID. Osam mačaka (7.5%) bilo je uključeno sa dozom od 1,0 mg/kg SID, a dve mačke (1.9%) bile su uključene sa dozom od 0.5 mg/kg SID. Tokom perioda studije, većina mačaka (86.7% 88,8%) održavana je na dozi od 2.0 mg/kg. Preostale mačke su imale smanjenu dozu na 1,0 mg/kg ili 0.5 mg/kg. Na kraju studije, većina mačaka (87.7%) primala je dozu od 2.0 mg/kg. Tabela 15 prikazuje podatke o nivou doze mačaka pri svakoj poseti:

[00166] Tabela 15: Nivo doze pri svakoj poseti

[00167] Specifični slučajevi u kojima su identifikovane mačke (ukupno 26 mačaka) kojima je tokom studije dodeljena niža doza zbog SBP ispod 120 mmHg, navedeni su u Tabeli 16 ispod:

[00168] Tabela 16: Slučajevi sa smanjenjem titriranja doze pri svakoj poseti po novoj dozi

<+>Obe mačake su smatrane spašavanim zbog mSBP <120 mmHg na poseti nakon smanjenja doze na 0,5 mg/kg SID. Nijedna mačka nije imala kliničke znake povezane sa hipotenzijom; međutim, one su ipak uklonjene iz studije zbog pogrešnog termina za prekidanje od strane sponzora u EDC sistemu.

[00169] Podaci u Tabeli 16 pokazuju da je 9 mačaka dobilo nižu dozu u 8. nedelji, 11 mačaka u 14. nedelji, 5 mačaka u 20. nedelji i 9 mačaka na nezakazanoj poseti. Od ovih mačaka, sedam je imalo smanjenje doze dva puta tokom perioda studije, a dve su imale smanjenje doze tri puta. Dve mačke (263-579 i 323-533) su uklonjene iz studije zbog nastavka hipotenzije (mSBP <120 mmHg) nakon smanjenja do najniže dozvoljene doze.

[00170] Ozbiljni neželjeni događaji (SAE) dogodili su se kod 24 mačke (22.4%) i neozbiljni neželjeni događaji (NSAE) dogodili su se kod 91 mačke (85.0%) tokom studije. Najčešće prijavljeni SAE bili su gubitak težine (8.4%), anemija i dehidracija (6.5%), anoreksija, povraćanje (5.6%) i letargija, dok su najčešći NSAE bili gubitak težine, povraćanje, dehidracija i dijareja. Ukupno, 11 SAE je ocenjeno kao moguće povezano sa telmisartanom (10.3%). Generalno, uzimajući u obzir starost populacije koja je učestvovala u studiji (prosek od 14.1 godina) i mačke ciljane za regrutaciju (mačke sa hipertenzijom koje imaju CKD i/ili hipertireoidizam ili idiopatsku hipertenziju), ukupna učestalost SAE je bila očekivana.

Najčešći NSAE (povraćanje, dijareja i gubitak težine) su uobičajeni nalazi u studijama sa starijim mačkama i očekivani su kod mačaka koje primaju oralne lekove. Procena AE je takođe uključivala kliničku evaluaciju razvoja ili pogoršanja oštećenja ciljnih organa povezanih sa hipertenzijom (TOD). Rezultati ove studije su pokazali da su SAE za TOD, koji su smatrani mogućim povezanim sa telmisartanom, bili znatno manje prisutni nego što se predlaže u literaturi kao tipično.

[00171] Za procenu promene na fotografijama mrežnjače, većina mačaka je ostala ista. Dalje, na svim narednim posetama, kod 6.9% do 7.4% se poboljšalo u poređenju sa početnim stanjem. Ovo ukazuje da telmisartan ne izaziva pogoršanje mrežnjače i može poboljšati stanje smanjenjem štetnih efekata hipertenzije na mrežnjaču.

[00172] IRIS klasifikacija i podklasifikacija su određene za sve mačke uključene u CKD i CKD i hipertireoidne subpopulacije koje su imale laboratorijske vrednosti na početku. Tokom perioda studije, većina mačaka je ostala ista u vezi sa IRIS klasifikacijom i podklasifikacijom proteinurije. Dalje, važno je napomenuti da je 83.0% do 98.1% mačaka ocenjeno kao "bolje", a nijedna mačka nije ocenjena kao "gore" u podklasifikaciji krvnog pritiska.

[00173] Podaci prikazani na FIG.2 pokazuju promenu SBP od početne vrednosti na početku svake studije za Primer 4 i 5 (gde je prosečna početna vrednost bila 176 mmHg, a prosečna početna vrednost za placebo bila 175 mmHg). Kao što je evidentno iz prikazanih podataka, promena SBP od početne vrednosti (sa smanjenjem SBP) bila je veća za telmisartan grupu u odnosu na placebo grupu na svakom od Dana 14 i Dana 28. Pored toga, prosečna promena SBP za telmisartan grupu bila je veća od 20 mmHg pri svakoj poseti.

[00174] U zaključku, podaci iz ove studije pružaju značajne dokaze o bezbednosti i efektivnosti oralnog rastvora telmisartana za kontrolu hipertenzije kod mačaka u kliničkim uslovima u dozi od 2 mg/kg/dan sa mogućnošću titriranja doze kako bi se prilagodio odgovor krvnog pritiska na individualnoj osnovi. Ovaj zaključak se zasniva na proceni promene u mSBP, neželjenih događaja (AE), promene na fotografijama mrežnjače i IRIS klasifikaciji i podklasifikaciji.

[00175] PRIMER 6

[00176] Evropska studija je sprovedena kako bi se istražila efikasnost i bezbednost oralnog rastvora telmisartana za lečenje sistemske hipertenzije kod mačaka. Prvi deo ili faza studije (od Dana 1 do Dana 28) odvijala se tokom 28-dnevnog perioda lečenjea sa placebom, sa dvostruko slepom kontrolom (faza studije za efikasnost). U drugom delu ili fazi studije (od Dana 29 do Dana 120), takođe je procenjivan efekat i bezbednost telmisartana na kontrolu srednjeg sistolnog krvnog pritiska (mSBP) tokom produženog perioda lečenjea od dodatnih 92 dana (faza produžene upotrebe studije). mSBP je definisan kao aritmetička sredina od 3 merenja krvnog pritiska pri svakoj poseti u studiji. Osnovni SBP je definisan kao aritmetička sredina mSBP pri Poseti za skrining od Dana -14 do -2 i Poseti za skrining od Dana -1.

[00177] Ciljana populacija za ovu studiju bile su domaće mačke u vlasništvu klijenata sa umerenim do teškim oblikom sistemske hipertenzije (mačke sa mSBP od najmanje 160 mmHg). Ukupno je 285 mačaka u vlasništvu klijenata sa 51 mesta studije (24 u Nemačkoj, 9 u Francuskoj, 11 u Velikoj Britaniji, 4 u Holandiji i 3 u Švajcarskoj) nasumično raspoređeno za lečenje sa telmisartanom (189 mačaka, početna doza od 2.0 mg/kg jednom dnevno, koja je mogla biti smanjena od Dana 28 nadalje tokom druge faze [produžene upotrebe]) ili placebom (96 mačaka, 0.0 mg/kg jednom dnevno) u odnosu 2:1. Shematski pregled studije i dve faze lečenjea prikazani su na FIG.3. Sličan pre-lečenjeski mSBP je primećen za obe grupe lečenjea (177 – 179 mmHg).

[00178] Mačke dijagnostikovane sa umerenim do teškim oblikom sistemske hipertenzije u skladu sa „ACVIM konsenzusom: Smernice za identifikaciju, evaluaciju i upravljanje sistemskom hipertenzijom kod pasa i mačaka” (Brown i dr. Smernice za identifikaciju, evaluaciju i upravljanje sistemskom hipertenzijom kod pasa i mačaka. ACVIM Konsenzusna Izjava. J Vet Intern Med 2007; 21: 542-558) na dve odvojene Posete za Skrining unutar 14 dana od početka lečenjea bile su podobne za studiju. Etiologija hipertenzije je klasifikovana kao usled hronične bubrežne bolesti (CKD), usled hipertireoidizma, usled CKD i hipertireoidizma ili kao idiopatska hipertenzija. Mačkama nisu bile dozvoljene nikakve supstance za koje je poznato da utiču na krvni pritisak od 14 dana pre početka lečenjea.

Mačke su isključene ako je njihov mSBP bio u malignom rasponu (> 200 mmHg) na Posetama za skrining, ili ako su imale visoko varijabilna merenja krvnog pritiska (razlike preko 3 uzastopna merenja veće od 20%). Dalji kriterijumi za isključenje uključivali su nekontrolisani hipertireoidizam (Ukupni T4 > 60 nmol/L), akutni ili teški TOD, sumnju ili potvrdu o istovremenoj bolesti koja utiče na krvni pritisak i/ili verovatno ometa ishod studije, azotemiju (zbog akutne ili dekompenzovane bubrežne bolesti, pre- ili post-bubrežnih faktora ili predstavljanja rizika od nekompletiranja studije ili hospitalizacije), ili trudne/dojeće ženke i mačke namenjene za parenje.

[00179] Oralna administracija rastvora telmisartana (i placeba) bila je metoda isporuke korišćena u ovoj studiji. Tokom razvoja telmisartana, studije sa terapijskim dozama od 1.0, 1.5, 2.0 i 3.0 mg/kg dnevno su inicijalno sprovedene. Početna doza za prvu fazu ove studije bila je postavljena na 2.0 mg/kg dnevno oralno. Korišćena je dozirni špric od 5 mL (označen u inkrementima od 0.25 mL) za prvu fazu i dozirni špric od 2 mL (označen u inkrementima od 0.1 mL, kako bi se postigla potrebna smanjenja doze) za doziranje direktno u usta mačke ili sa vrlo malom količinom hrane.

[00180] Za prvu (efikasnost) fazu studije, sve regrutovane mačke su pregledane na dve posete na Dan 14 i Dan 28. Pregledi su uključivali merenje mSBP, kompletan fizički pregled, fundoskopski pregled, procenu kvaliteta života i skraćenu kliničku patologiju (hematologija i biohemija). Na Dan 28, otkrivanje maskiranja je izvršeno i samo mačke kojima je dodeljen telmisartan su mogle da nastave dalje za drugu (produžena upotreba) fazu studije. Te mačke su dodatno pregledane, kao gore navedeno, na posetama na Dan 56, 84 i 120. Tokom druge (produžena upotreba) faze studije, bilo je moguće smanjiti ili sniziti doze titriranja za određene mačke kao što je ovde opisano. Konkretno, bilo je moguće (u ovoj drugoj fazi studije) smanjiti dozu telmisartana kod mačaka sa merenjem SBP < 160 mmHg u smanjenjima od 0.5 mg/kg ili količinama (npr. smanjenje koracima od 2 mg/kg Æ 1.5 mg/kg Æ 1 mg/kg Æ 0.5 mg/kg, SID) na najnižu moguću dozu od 0.5 mg/kg jednom dnevno prema diskreciji istražitelja.

[00181] Na početku studije, populacija mačaka koje su dobijale telmisartan ili placebo sastojala se od 189 mačaka u telmisartan grupi i 96 mačaka u placebo grupi. Određene mačke su isključene iz studije na kraju zbog različitih razloga (npr. imale su mSBP veći od 200, imale su određene teške TOD, određene mačke nisu završile studiju, itd.). Bezbednost obe faze lečenjea je procenjena nakon završetka studije korišćenjem filtrirane populacije koja se sastojala od 174 mačaka u telmisartan grupi i 88 mačaka u placebo grupi. Rezultati studije su potvrdili superiornost telmisartana u odnosu na placebo nakon 14 dana lečenja, i dodatno demonstrirali klinički relevantno smanjenje mSBP (jednako ili veće od 20 mmHg) nakon 28 dana lečenjea.

[00182] Grupe za lečenje su bile homogenizovane u pogledu rase, pola, starosti, telesne težine, početnog SBP, medicinske istorije i klasifikacije hipertenzije. Podaci u vezi broja mačaka u svakoj klasifikaciji hipertenzije po grupama (telmisartan i placebo) navedeni su u Tabeli 17 ispod:

[00183] Tabela 17: Klasifikacija hipertenzije u svakoj grupi

[00184] Širok spektar istovremeno korišćenih lekova je administriran tokom studije, i nisu zapažene klinički relevantne promene u fizičkom ili kliničkom patološkom parametru kod mačaka lečenih sa telmisartanom nakon 120 dana lečenjea. Iako je sličan apetit primećen u obe grupe za lečenje, više mačaka u placebo grupi imalo je normalan apetit na Dan 28 nego u grupi lečenoj sa telmisartanom. Međutim, proporcija mačaka sa povećanim apetitom porasla je u grupi sa telmisartanom i smanjila se u placebo grupi između dana -1 i 28 (11% mačaka lečenih sa telmisartanom imalo je povećan apetit u poređenju sa 5.9% mačaka lečenih placebom). Ukupno, 271 neželjeni događaj je zabeležen kod 149 mačaka u obe grupe za lečenje i obe faze lečenjea. Tokom faze efikasnosti, u telmisartan grupi, ukupno 115 neželjenih događaja je kodirano za 58 mačaka (29.9%), a u placebo grupi, ukupno 36 neželjenih događaja je kodirano za 29 mačaka (29%). Primećene su neke razlike između grupa u sledećim kategorijama: bubrežni i urinarni poremećaji, očni poremećaji, sistemski poremećaji i poremećaji respiratornog trakta. Razlika u gore navedenim poremećajima odnosila se na različita retka medicinska stanja, koja su tipična za uključenu populaciju mačaka, osim za poremećaje respiratornog trakta. Razlika između dve grupe u pogledu poremećaja respiratornog trakta bila je zbog brojnih pojedinačnih slučajnih poremećaja povezanih sa gornjim i donjim respiratornim traktom. Posmatranja koja je istražitelj smatrao najverovatnije povezana sa lečenjeom bila su gastrointestinalni znaci. Tokom druge (produžena upotreba) faze, 62 mačke (32.0%) imale su najmanje jedan neželjeni događaj. Dijagnoza TOD bila je vrlo niska u obe grupe za lečenje.

[00185] Podaci u vezi sa promenom SBP za obe grupe (telmisartan i placebo) u prvoj (efikasnst) fazi studije (na Dan 14 i Dan 28) navedeni su u Tabeli 18 ispod (vizuelni prikaz ovih podataka je takođe prikazan na FIG.5):

[00186] Tabela 18: Prosečne promene SBP tokom prve (efikasnost) faze

[00187] Prosečne razlike SBP promena na dan 14 u poređenju sa početnim stanjem bile su -19.219 mmHg za grupu sa telmisartanom i -9.045 mmHg za placebo grupu. Dvostrani t-test sa nejednakim varijansama pokazao je superiornost telmisartana u odnosu na placebo sa pvrednošću <0.0001. Prosečna razlika između početnog SBP i SBP na Dan 28 studije bila je -24.629 mmHg za grupu sa telmisartanom. Ova vrednost je premašila minimalni prag od 20 mmHg koji je potreban da bi se pokazala klinička relevantnost efekta lečenjea, čime je demonstrirana efikasnost telmisartana u poređenju sa placebom u lečenjeu hipertenzije kod mačaka.

[00188] Podaci u vezi sa promenom SBP za grupu sa telmisartanom u drugoj (produžena upotreba) fazi studije (na Dan 56, Dan 84 i Dan 120) navedeni su u Tabeli 19 ispod:

[00189] Tabela 19: promene mSBP tokom druge (produžena upotreba) faze

[00190] Podaci prikazani u Tabeli 20 pokazuju prosečno smanjenje SBP tokom različitih intervala/vremenskih perioda studije za mačke u obe grupe (telmisartan i placebo), podeljene u dve kategorije: početni mSBP između 160-179 mmHg i početni mSBP između 180-200 mmHg:

[00191] Tabela 20: Promene mSBP

[00192] Podaci u Tabeli 21 ispod sumiraju poređenje broja mačaka unutar svake grupe kod kojih je vrednost mSBP održavana ispod 160 mmHg:

[00193] Tabela 21: Učestalost mačaka sa mSBP < 160 mmHg

[00194] Broj mačaka po dozama na svakom danu posete naveden je u Tabeli 22 ispod:

[00195] Tabela 22: Pregled doza telmisartana

[00196] Podaci prikazani na FIG.4 i 5 pokazuju promenu SBP u odnosu na početne vrednosti (na početku studije za svaku od faza). Kao što je evidentno iz prikazanih podataka, promena SBP od početne vrednosti (sa smanjenjem SBP) bila je veća za grupu sa telmisartanom u odnosu na placebo grupu u prvoj fazi (Dan 14 i Dan 28). Pored toga, prosečna promena SBP za grupu sa telmisartanom bila je veća od 20 mmHg za svaki dan posete.

[00197] Druga (produžena upotreba) faza ukazuje da lečenje sa telmisartanom rezultira održanim klinički relevantnim smanjenjem mSBP od preko 20 mmHg tokom celog trajanja studije od 120 dana. SBP je vraćen na normalne ili nivoe koji se smatraju samo blagim ili minimalnim rizikom (<160 mmHg) kod 62.0% mačaka tretiranih sa telmisartanom i bilo je moguće smanjiti dozu na <2 mg/kg kod 21.7% mačaka tretiranih sa telmisartanom.

[00198] Tokom ove studije, brojni drugi fizički parametri (pored merenog SBP) kod mačaka su praćeni (npr. prosečna telesna težina, prosečna brzina srca, brzina disanja i rektalna temperatura). Nije primećena klinički značajna promena u bilo kom od ovih parametara nakon 120 dana lečenjea sa telmisartanom.

[00199] U zaključku, ova studija pokazuje da je kod mačaka dijagnostikovanih sa sistemskom hipertenzijom, lečenje sa 2 mg/kg telmisartan oralnim rastvorom bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju mSBP za klinički relevantan iznos u roku od 28 dana faze efikasnosti. Daljih 92 dana lečenjea sa telmisartan oralnim rastvorom bilo je bezbedno i održalo je klinički relevantno smanjenje mSBP.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke kojoj je potrebna takva profilaksa ili lečenje, gde metoda uključuje administraciju terapeutski efektivne količine telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mački, gde se terapeutski efektivna količina telmisartana ili njegova farmaceutski prihvatljive soli administrira u dnevnoj dozi koja varira tokom perioda lečenja, pri čemu je dnevna doza telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvi period vremena tokom perioda lečenja od 1.0 do 5.0 mg/kg telesne težine, i dnevna doza telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se smanjuje za drugi period vremena nakon prvog perioda vremena tokom perioda lečenja.

2. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je hipertenzija povezana sa hroničnom bubrežnom bolešću ili hipertiroidizmom.

3. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 1 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je hipertenzija idiopatska hipertenzija.

4. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 3 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza varira na osnovu vrednosti sistolnog krvnog pritiska (SBP) izmerenog kod mačke.

5. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 4 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza sartana smanjuje za drugi period vremena u inkrementima od 0.10 do 0.50 mg/kg telesne težine.

6. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 5 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza sartana smanjuje kada vrednost sistolnog krvnog pritiska (SBP) izmerena kod mačke opadne za najmanje 10 mmHg ili najmanje 20 mmHg ili za 10 do 150 mmHg, 10 do 100 mmHg, 10 do 80 mmHg, 10 do 50 mmHg, 10 do 30 mmHg, 10 do 20 mmHg, 20 do 150 mmHg, 20 do 100 mmHg, 20 do 80 mmHg, 20 do 50 mmHg, ili 20 do 30 mmHg u odnosu na početnu vrednost SBP izmerenu kod mačke pre prvog perioda vremena.

7. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 6 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza sartana smanjuje kada vrednost sistolnog krvnog pritiska (SBP) izmerena kod mačke opadne sa početne vrednosti SBP izmerene kod mačke pre prvog perioda vremena na (ili ispod) vrednost praga.

8. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevu 7 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je prag vrednost 160 ili 170 mmHg.

9. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 8 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna doza sartana za drugi period vremena povećava ili smanjuje za treći period vremena nakon drugog perioda vremena i na osnovu promene SBP mačke koja je izmerena na kraju drugog perioda vremena.

10. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 9 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je dnevna doza sartana za prvi period vremena tokom perioda lečenjea od 2.0 do 3.0 mg/kg telesne težine, a dnevna doza sartana za drugi period vremena je od 0.125 do 2.0 mg/kg telesne težine.

11. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 10 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu prvi period vremena traje najmanje 14 dana, ili najmanje 28 dana, ili najmanje 120 dana.

12. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 11 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu je dnevna administracija oralna administracija.

13. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 12 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna administracija terapeutski efektivne količine tokom najmanje dela perioda lečenja daje u jednoj dozi.

14. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 12 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu se dnevna administracija terapeutski efektivne količine tokom najmanje dela perioda lečenja daje u više doza.

15. Telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema zahtevima 1 do 14 za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje hipertenzije kod mačke, pri čemu metoda isključuje administraciju terapeutski efektivne količine telmisartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mački mlađoj od 9 meseci ili pri čemu se telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira mački starijoj od 9 meseci ili pri čemu se telmisartan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so administrira mački starosti od 9 meseci i starijoj.