ES2979335T3 - Formulación de melatonina de disolución oral con agente acidificante que solubiliza la melatonina en la saliva - Google Patents
Formulación de melatonina de disolución oral con agente acidificante que solubiliza la melatonina en la saliva Download PDFInfo
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Abstract
Una composición incluye una forma de dosificación farmacéutica configurada para desintegrarse en la saliva y mantener un pH de 4 o menos dentro de la saliva durante el tiempo en que la forma de dosificación se disuelve en ella. La forma de dosificación incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de melatonina en una matriz portadora, un desintegrante y una cantidad suficiente de ácido para impartir el pH a la saliva. La cantidad de desintegrante es suficiente para hacer que la forma de dosificación se desintegre completamente en la saliva en un plazo de diez minutos desde el contacto con la saliva. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación de melatonina de disolución oral con agente acidificante que solubiliza la melatonina en la saliva Campo
La presente invención se refiere al campo de las formas de administración farmacéuticas de disolución oral y, más particularmente, a aquellas que contienen melatonina.
Antecedentes
La melatonina es una hormona producida naturalmente que ayuda a regular los ciclos de sueño/vigilia del cuerpo. La cantidad de melatonina producida por el organismo depende de la hora del día. Los niveles endógenos de melatonina empiezan a incrementarse por la tarde, llegan a un pico durante las horas nocturnas tardías y gradualmente empiezan a bajar temprano por la mañana.
Es conocido que la melatonina presenta muchos beneficios terapéuticos, especialmente asociados al sueño. Se ha utilizado para tratar problemas del sueño, tales como el insomnio y la descompensación horaria (en inglés, «jet lag»). También se ha utilizado para ayudar al paciente a reprogramar sus relojes circadianos para adaptarse a los cambios en los ciclos de luz/oscuridad debido a cambios horarios. También se ha propuesto como antioxidante. El documento n.° WO 2016/141069 da a conocer una composición de pulverización oral para la administración transmucosa de la melatonina. El documento n.° US 2014/303227 da a conocer una formulación de comprimido de melatonina sublingual para la liberación rápida de la melatonina a través de la mucosa oral.
Los tratamientos orales convencionales de melatonina adolecen de varios problemas. Las formas de dosis oral han mostrado una biodisponibilidad reducida y variable. La absorción en el plasma puede requerir un tiempo prolongado cuando se administra a través del tracto gastrointestinal. Ello se debe en parte al hecho de que la melatonina en primer lugar debe liberarse a partir de la forma de administración, y después permear a través de las paredes del tracto gastrointestinal antes de entrar en el torrente sanguíneo.
También existen formas de administración orales de disolución oral, aunque adolecen de sus propias desventajas. Con frecuencia proporcionan una dosis de melatonina medible de manera poco fiable al paciente. La dosis que puede absorber un paciente puede variar incluso en el caso de que se administre el mismo producto en el mismo paciente o en pacientes diferentes.
Breve descripción resumida
Las composiciones de melatonina descritas en la presente memoria están formuladas para administrar la melatonina en la boca, en donde es absorbida por el organismo a través de la mucosa oral. Para superar el elevado pH de la saliva y la lengua, la composición incluye un agente acidificante que reduce el pH dentro de la boca, lo que potencia la solubilidad oral de la melatonina. Al ser más soluble en la boca, la melatonina puede pasar más fácilmente a través de la mucosa oral y entrar en el torrente sanguíneo. Lo anterior puede hacer que la dosis de melatonina en el plasma sea más predecible en comparación con las formas de administración convencionales de melatonina de disolución oral.
Un primer ejemplo de la composición incluye una forma de administración farmacéutica configurada para desintegrarse en la saliva oral y mantener un pH de 4 o inferior en la saliva durante el tiempo en que la forma de administración se está disolviendo en ella, en donde la forma de administración incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de melatonina en una matriz portadora, un desintegrante y una cantidad suficiente de ácido para proporcionar el pH a la saliva, en donde la cantidad de desintegrante resulta suficiente para causar que la forma de administración se desintegre completamente en la saliva en diez minutos desde el contacto con la saliva, en donde la forma de administración es un comprimido y la matriz portadora incluye celulosa microcristalina en una proporción mínima de 45 % p/p de la forma de administración; el ácido es por lo menos 20 % p/p de la forma de administración y el desintegrante es por lo menos 6 % p/p de la forma de administración.
La forma de administración de dicho primer ejemplo puede ser por lo menos uno de un comprimido sublingual y un comprimido bucal.
En el caso de que la forma de administración de dicho primer ejemplo sea un comprimido sublingual, puede presentar por lo menos 15 % p/p de desintegrante.
La cantidad terapéuticamente eficaz de melatonina en dicho primer ejemplo puede ser de entre 0,2 mg y 20 mg. El ácido en dicho primer ejemplo puede ser un ácido carboxílico, tal como ácido cítrico.
En la forma de administración de dicho primer ejemplo, la cantidad de desintegrante puede ser suficiente para causar que la forma de administración se desintegre completamente en la saliva en los 2 primeros minutos desde la entrada en contacto con la saliva.
En la forma de administración de dicho primer ejemplo, la cantidad de desintegrante puede ser suficiente para causar que la forma de administración se desintegre completamente en la saliva en el 1 primer minuto desde la entrada en contacto con la saliva.
Un segundo ejemplo de la composición incluye una forma de administración farmacéutica configurada para desintegrarse en la saliva y mantener un pH de 4 o inferior en la saliva durante el tiempo en que la forma de administración se está disolviendo en la misma. La forma de administración incluye entre 0,2 % p/p y 20 % p/p de melatonina en una cantidad terapéuticamente eficaz; la matriz portadora incluye 45 % p/p a 68 % p/p de relleno, y 6 % p/p a 20 % p/p de desintegrante. La cantidad de desintegrante resulta suficiente para causar que la forma de administración se desintegre completamente en la saliva en diez minutos desde la entrada en contacto con la saliva. La forma de administración también incluye 20 % p/p a 30 % p/p de ácido. La cantidad de ácido resulta eficaz para proporcionar el pH a la saliva.
La forma de administración de dicho segundo ejemplo puede ser por lo menos uno de un comprimido sublingual y un comprimido bucal.
En la forma de administración de dicho segundo ejemplo, el desintegrante puede incluir crospovidona; el relleno puede incluir celulosa microcristalina, y el ácido puede incluir ácido cítrico.
En el caso de que la forma de administración de dicho segundo ejemplo sea un comprimido sublingual, el desintegrante puede ser por lo menos 15 % p/p de la forma de administración.
La cantidad terapéuticamente eficaz de melatonina en dicho segundo ejemplo puede ser de entre 0,2 mg y 20 mg. El ácido en dicho segundo ejemplo puede ser un ácido carboxílico, tal como ácido cítrico.
En la forma de administración de dicho segundo ejemplo, la cantidad de desintegrante puede ser suficiente para causar que la forma de administración se desintegre completamente en la saliva en los 2 primeros minutos desde la entrada en contacto con la saliva.
En la forma de administración de dicho segundo ejemplo, la cantidad de desintegrante puede ser suficiente para causar que la forma de administración se desintegre completamente en la saliva en el primer minuto desde la entrada en contacto con la saliva.
Un tercer ejemplo de la composición incluye una forma de administración farmacéutica de tira oral configurada para desintegrarse en la saliva y mantener un pH de 4 o inferior en la saliva durante el tiempo en que tira se está disolviendo en la misma. La forma de administración incluye entre 0,2 % p/p y 20 % p/p de melatonina en una cantidad terapéuticamente eficaz; la matriz portadora incluye 45 % p/p a 90% p/p de polímero soluble en agua, 1 % p/p a 20 % p/p de plastificador y 5 % p/p a 20 % p/p de ácido. La cantidad de ácido resulta eficaz para proporcionar el pH a la saliva.
En la composición de dicho tercer ejemplo, la tira presenta un grosor de 1 mm o inferior.
En la composición de dicho tercer ejemplo, la forma de administración puede incluir, además, entre 20 % p/p y 30 % p/p de surfactante.
En la composición de dicho tercer ejemplo, el polímero soluble en agua puede ser de entre 50 % p/p y 30 % p/p de la forma de administración.
En la composición de dicho tercer ejemplo, el ácido puede ser de entre 8 % p/p y 12 % p/p de la forma de administración.
En la composición de dicho tercer ejemplo, el ácido puede ser un ácido carboxílico, tal como ácido cítrico.
Cualquiera del primer, segundo y tercer ejemplo de la composición descrita anteriormente puede utilizarse en un método de tratamiento. Un ejemplo incluye administrar una composición que comprende una forma de administración en un sujeto que lo necesita.
Por ejemplo, la administración puede realizarse en los 30 minutos anteriores al momento en que el sujeto desea dormirse, o la administración puede realizarse por la noche después de que el sujeto se haya despertado y desee volverse a dormir.
Descripción de realizaciones de ejemplo
Un problema de la administración de melatonina mediante una forma de administración de liberación oral es que el pH de la boca, especialmente el recubrimiento de la lengua, es excesivamente alto. Se ha informado de que el pH de la saliva es de aproximadamente 6,4 a 6,6 y el pH del recubrimiento de la lengua se ha informado que es de entre aproximadamente 7,1 y 7,4. Ver Tollentino et al., Journal of Applied Oral Science, 19(2), página 90 (2011). Debido a que la melatonina es escasamente soluble a pH prácticamente neutro y básico; la melatonina en una forma de administración de liberación oral podría no ser suficientemente soluble para encontrarse disponible para la absorción a través de la mucosa oral, especialmente la mucosa sublingual o bucal.
Las composiciones descritas en la presente memoria superan dicho problema. Incluyen melatonina en una forma de administración de liberación en la mucosa oral adaptada para liberar la melatonina en la boca, en donde entonces puede ser absorbida a través de la mucosa oral, y un agente acidificante que proporciona un pH suficientemente bajo a la forma de administración y a la saliva en la vecindad de la forma de administración para hacer que la melanina sea soluble en agua.
Las composiciones se formulan para liberar la melatonina a través de la mucosa oral. La mucosa oral incluye, por ejemplo, la mucosa bucal y la mucosa sublingual. Dependiendo de la formulación, diferentes ejemplos de la composición pueden ser la diana para la liberación bucal y/o sublingual.
La mucosa sublingual es la membrana mucosa oral más permeable y es una vía establecida de administración oral. La mucosa bucal es menos permeable que la mucosa sublingual, aunque también es una vía establecida de administración oral. Entre algunos ejemplos de formas de administración sublingual y bucal se incluye la disolución de comprimidos, pastillas, dulces, tiras y cápsulas blandas. Las formas de administración sublinguales y bucales rinden una concentración sublingual/bucal elevada de melatonina, respectivamente, de manera que la melatonina puede ser absorbida a través de la mucosa sublingual/bucal. La administración de ingredientes activos a través de la mucosa sublingual o bucal es conocido que produce un inicio rápido de acción del ingrediente activo y evita el tracto gastrointestinal.
Existen muchos tipos diferentes de formas de administración de disolución oral para la absorción de ingredientes activos por la mucosa oral. Entre algunos ejemplos de formas de administración mucosa oral se incluyen comprimidos de disolución oral, comprimidos masticables, gránulos solubles, pastillas, tiras y gomas de mascar.
Un comprimido de disolución oral o un comprimido de desintegración oral se formula para desintegrarse en la boca en lugar de deglutirse entero. Una de las ventajas de dicha forma de administración es que puede administrarse sin agua. La saliva de la boca del sujeto causa que el comprimido se desintegre. El contenido desintegrado puede mantenerse en la boca del sujeto sin deglutir durante un tiempo especificado mientras la melatonina es absorbida a través de la mucosa oral del sujeto.
Pueden prepararse comprimidos de disolución oral mediante la mezcla de los ingredientes entre sí y su prensado para producir un comprimido. El comprimido puede presentar cualquier forma deseada, aunque con frecuencia presenta forma de disco y es suficientemente pequeño para asentarse en una cavidad en la boca contigua a la mucosa oral que es la diana para la liberación.
El comprimido sublingual está destinado a mantenerse bajo la lengua sin deglutirlo durante un tiempo en que el comprimido se desintegra y la melatonina es absorbida a través de la mucosa sublingual. De acuerdo con lo anterior, un comprimido sublingual debería presentar un tamaño y forma que resulten cómodos para la colocación bajo la lengua.
El comprimido bucal está destinado a mantenerse entre los dientes y la mejilla sin deglutirlo durante un tiempo en que el comprimido se desintegra y la melatonina es absorbida a través de la mucosa bucal. De acuerdo con lo anterior, un comprimido bucal debería presentar un tamaño y forma que resulten cómodos para la colocación entre los dientes y la mejilla.
El comprimido, con independencia de su diana pretendida para la absorción, puede colocarse directamente en la lengua, donde puede disolverse y la melatonina puede ser absorbida a través de la mucosa oral en general.
En otro ejemplo, el comprimido es un comprimido masticable que es masticado por el paciente. El comprimido masticable puede administrarse introduciéndolo en la boca del paciente. A continuación, el comprimido masticable puede moverse dentro de la boca durante el masticado. El producto masticado en ocasiones puede empaquetarse entre las encías y las mejillas, o bajo la lengua.
Una tira de polímero, tira de disolución oral o forma de administración de película delgada oral es una película de polímero delgada, con frecuencia de un grosor inferior a 1 mm, que se adhiere a la piel dentro de la boca y se desintegra rápidamente en ella. La tira incluye una matriz portadora de polímero hidrofílico que contiene la melatonina. La tira no requiere agua para la administración, ya que se desintegrará al entrar en contacto con saliva.
En comparación con un comprimido, la tira es flexible y requiere menos espacio de empaquetamiento. La tira proporciona, además, una mayor superficie de contacto con la piel que los comprimidos. La superficie puede ser, por ejemplo de 1 a 20 cm2
La tira está destinada a colocarla sobre la piel dentro de la boca, con frecuencia sobre la lengua, bajo la lengua, o mejilla, y se mantiene sin deglución durante un tiempo mientras se desintegra la tira y la melatonina es absorbida a través de la mucosa oral.
La forma de administración de tira de polímero puede prepararse utilizando un enfoque convencional, tal como el moldeo por solvente, la extrusión por fusión en caliente, moldeo semisólido, extrusión de dispersión sólida, y laminado.
La composición puede formularse de tal manera que la forma de administración se desintegre completamente dentro de la boca en aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 2 minutos, o aproximadamente 1 minuto después de la administración en la boca y el contacto con la saliva.
El agente acidificante reduce el pH en el interior de la boca, reduciendo temporalmente el pH local de la saliva y/o el recubrimiento de la lengua, manteniendo la melatonina en una forma soluble en las interfaces de mucosa para la absorción. El agente acidificante reduce el pH de la saliva y/o del recubrimiento de la lengua hasta un pH de aproximadamente 4 o inferior, de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4, de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4, o de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 4. El pH puede mantenerse en el nivel deseado durante sustancialmente todo el tiempo entre el inicio de la desintegración de la composición en la saliva y el momento en que ya se ha desintegrado completamente en la saliva. En un ejemplo particular, el pH se mantiene en 3,3 o valor inferior, que es inferior a la pKa de la melatonina.
La composición está configurada para desintegrarse en la saliva y mantener un pH de 4 o inferior dentro de la saliva durante el tiempo en que la forma de administración se está disolviendo en ella. En determinados ejemplos, el pH se mantiene en 3.3 o valor inferior, o entre 2 y 3,3. La expresión «durante el tiempo en que la forma de administración se está disolviendo en ella» se refiere al tiempo durante el que la forma de administración se ha desintegrado suficientemente en la saliva para crear un pH local dentro del intervalo deseado para que la melatonina en la forma de administración sea soluble. La cantidad de agente acidificante en la composición se selecciona para proporcionar el pH deseado.
El agente acidificante puede incluir por lo menos un ácido orgánico y/o inorgánico, incluyendo ácidos carboxílicos, tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético o similares, y ácido fosfórico, ácido clorhídrico o similares.
El agente acidificante puede incluir por lo menos un agente tampón, tal como una base conjugada del ácido o ácidos utilizados en el agente acidificante. Entre los ejemplos se incluyen sales citrato, tales como citrato monosódico, y sales de fosfato, tales como sales monopotásicas de ácido fosfórico
Los ingredientes en la composición se combinan en una matriz portadora que proporciona la estructura física de la forma de administración. La composición de la matriz portadora variará según el tipo de forma de administración que se utilice.
Para las formas de administración de tipo comprimido, la mayor parte de la matriz portadora puede ser un relleno o agente de carga farmacéutico. Entre los ejemplos de dichos rellenos se incluyen sacarosa, lactosa, manitol, dihidrato de fosfato dicálcico, almidón, materiales celulósicos y celulosa microcristalina.
Para las formas de administración de tipo comprimido, la matriz portadora también puede incluir un desintegrante. El desintegrante resulta eficaz para acelerar la desintegración de la forma de administración en la boca, con frecuencia mediante hinchado y causando que la forma de administración se descomponga. Entre algunos ejemplos de desintegrante se incluyen la croscarmelosa sódica, la crospovidona y el glicolato sódico de almidón. El desintegrante también puede denominarse superdesintegrante.
La composición puede incluir un aglutinante que ayuda a que se adhieran entre sí los componentes de la forma de administración. Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen azúcares, tales como glucosa, lactosa, dextrosa, fructosa y sacarosa; alcoholes de azúcar, tales como manitol, sorbitol y xilitol; gomas, tales como goma de acacia, goma xantana, goma guar y goma garrofín; almidón, celulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, alginato, gelatina, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, polietilenglicol y otras posibilidades.
Para las formas de administración de tipo tira de polímero, la matriz portadora puede incluir un polímero soluble en agua. Entre los ejemplos de polímeros solubles en agua se incluyen óxido de polietileno, maltodextrina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón, almidón modificado, pululano, gelatina y carboximetilcelulosa.
Para las formas de administración de tipo tira de polímero, la matriz portadora también puede incluir un plastificador, normalente en una cantidad inferior a la de polímero. El plastificador resulta eficaz para ablandar el polímero y hacer que resulte más flexible de lo que sería sin el plastificador. Entre los ejemplos de plastificadores se incluyen glicerol, glicerina, polietilenglicoles, propilenglicol y sorbitol sorbitán.
La composición puede incluir un espesante. Entre los ejemplos de espesante se incluyen bases de goma, gomas, tales como goma de acacia, goma xantana, goma guar, goma garrofín y carragenano. El espesante puede resultar especialmente útil en las formas de administración de tira de polímero.
La composición puede incluir un surfactante. Entre los ejemplos de surfactante se incluyen laurilsulfato sódico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, polisorbato-20, alcohol cetearílico, surfactantes de glicerilo y cloruro de cetilpiridinio.
La composición puede incluir un agente mucoadhesivo, tal como un polímero mucoadhesivo para potenciar la adhesión de la forma de administración a la mucosa oral, lo que podría mejorar también la retención en el sitio de liberación deseado. Entre los ejemplos de agentes mucoadhesivos se incluyen alginatos, lectinas, carragenanos, pectinas y materiales celulósicos.
La composición puede incluir un edulcorante para potenciar el sabor de la forma de administración. Entre los edulcorantes se incluyen edulcorantes tanto naturales como artificiales, incluyendo sucralosa, aspartamo, sacarina, estevia, acesulfamo potásico, alcoholes de azúcar, tales como glicerol, sorbitol, maltitol, manitol y eritritol, Isomalt, maltodextrina y azúcares naturales.
La composición puede incluir un saborizante, tal como un saborizante natural o artificial. La composición puede incluir, además, un agente colorante para proporcionar un color deseable a la forma de administración.
A continuación, se describen varios ejemplos más particulares de la composición. Estos ejemplos se presentan en porcentaje en peso (% p/p) del ingrediente especificado respecto a la forma de administración. Puede utilizarse cualquier combinación de los ingredientes en los % p/p enumerados posteriormente, en cualquiera de las composiciones de ejemplo comentadas en la presente memoria.
En algunas de las composiciones, la melatonina puede constituir 0,1 % a 5 % p/p, 0,1 % a 2 % p/p, 0,1 % a 1 % p/p o 0,2 % a 0,7 p/p de la composición.
La cantidad de agente acidificante resulta eficaz para proporcionar el pH comentado en la presente memoria a la forma de administración y a la saliva en la zona vecina a la dosis a fin de conseguir que la melatonina sea soluble en la saliva.
A continuación se comentan tres ejemplos particulares más de posibles formas de administración. Debe entenderse que las Tablas 1 y 2 son ejemplos del primer ejemplo de la composición y la Tabla 3 es un ejemplo del tercer ejemplo de la composición comentada anteriormente.
Tabla 1. Ejemplos de posibles cantidades de determinados ingredientes en una forma de administración
La Tabla 1 proporciona varios ejemplos de intervalos de % p/p de ejemplo de determinados ingredientes primarios en una forma de administración, tal como un comprimido sublingual. El contenido hasta el total en % p/p de la forma de administración de la Tabla 1 puede incluir un agente de flujo, un edulcorante, un saborizante y un color, por ejemplo. El agente de flujo puede ser 0,05 % p/p a 0,2 % p/p o aproximadamente 0,1 % p/p de la forma de administración. El saborizante puede ser 0,1 % p/p a 5 % p/p o aproximadamente 2,5% p/p de la forma de administración. El edulcorante puede ser 0,1 % p/p a 5 % p/p o aproximadamente 2,5% p/p de la forma de administración. El colorante puede ser 0,25 % p/p a 0,75 % p/p o aproximadamente 0,5 % p/p de la forma de administración.
Tabla 2. Ejemplos de posibles cantidades de determinados ingredientes en una forma de administración
La Tabla 2 proporciona varios ejemplos de intervalos de % p/p de ejemplo de determinados ingredientes primarios en una forma de administración, tal como un comprimido bucal. El contenido hasta el total en % p/p de la forma de administración de la Tabla 2 puede incluir un agente de flujo, un edulcorante, un saborizante y un colorante, por ejemplo. El agente de flujo puede ser 0,05 % p/p a 0,2 % p/p o aproximadamente 0,1 % p/p de la forma de administración. El saborizante puede ser 0,1 % p/p a 5 % p/p o aproximadamente 2,5% p/p de la forma de administración. El edulcorante puede ser 0,1 % p/p a 5 % p/p o aproximadamente 2,5% p/p de la forma de administración. El colorante puede ser 0,25 % p/p a 0,75 % p/p o aproximadamente 0,5 % p/p de la forma de administración.
Tabla 3. Ejemplos de posibles cantidades de determinados ingredientes en una forma de administración
La Tabla 3 proporciona varios ejemplos de intervalos de % p/p de ejemplo de determinados ingredientes primarios en una forma de administración, tal como una tira de polímero. El contenido hasta el total en % p/p de la forma de administración de la Tabla 3 puede incluir un plastificante, un surfactante, un espesante, un edulcorante, un saborizante y un colorante, por ejemplo. El plastificador puede ser 1 % p/p a 20 % p/p o aproximadamente 10 % p/p de la forma de administración. El surfactante puede ser 1 % p/p a 20 % p/p o aproximadamente 10 % p/p de la forma de administración. El espesante puede ser 2,5 % p/p a 5 % p/p o aproximadamente 3,5 % p/p de la forma de administración. El saborizante puede ser 0,1 % p/p a 5 % p/p o aproximadamente 2,5 % p/p de la forma de administración. El edulcorante puede ser 0,1 % p/p a 5 % p/p o aproximadamente 2,5 % p/p de la forma de administración. El colorante puede ser 0,25 % p/p a 0,75 % p/p o aproximadamente 0,5 % p/p de la forma de administración.
Para cualquiera de los ejemplos presentados en las Tablas 1 a 3, el ingrediente especificado puede ser, por ejemplo, uno o más de los ingredientes en cada clase comentados en los párrafos anteriores.
La composición puede administrarse por vía oral en un paciente humano o animal en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es una cantidad que resulta suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico que afecta a la enfermedad o afección en el organismo.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de melatonina puede ser, por ejemplo: 0,01 a 1.000 mg, 0,01 a 500 mg, 0,01 a 100 mg, 0,01 a 50 mg, 0,01 a 25 mg, 0,01 a 10 mg, 0,01 a 5 mg. La cantidad terapéuticamente eficaz también puede variar fuera de dichos intervalos. El peso en mg con frecuencia se calibra respecto al peso corporal del paciente, en kg; de esta manera, estas dosis de ejemplo también pueden escribirse en términos de mg/kg de peso corporal al día.
En la práctica, la cantidad terapéuticamente eficaz puede variar según numerosos factores asociados al paciente, incluyendo la edad, el peso, la altura, la gravedad de la afección, la técnica de administración, y otros factores. La cantidad terapéuticamente eficaz administrada en el paciente puede ser determinada por el personal médico a partir de la consideración de las circunstancias pertinentes.
La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse o predecirse a partir de datos empíricos. Las dosis específicas pueden variar según numerosos factores y pueden ser inicialmente determinadas basándose en experimentación.
La composición puede administrarse como una única dosis o como parte de un régimen de administración. Para una régimen de dosis, la cantidad terapéuticamente eficaz es ajustable dosis a dosis para proporcionar una respuesta terapéutica deseada.
Pueden administrarse múltiples dosis en un intervalo de tiempo predeterminado y las dosis siguientes pueden reducirse o incrementarse proporcionalmente según la situación.
La composición puede utilizarse para tratar muchas afecciones fisiológicas para las que la melatonina proporciona un beneficio terapéutico. En un método de uso particular, la composición se utiliza para proporcionar una dosis aguda de melatonina en el paciente en el momento de acostarse o poco antes, o cuando el paciente se despierta y desea volverse a dormir. La forma de administración mucosa oral proporcionará un inicio más rápido de los efectos de ayuda al sueño de la melatonina en comparación con las formas de administración de melatonina convencionales administradas a través del tracto gastrointestinal.
Un método de ejemplo de tratamiento incluye la administración en el paciente que lo necesita de una composición terapéuticamente eficaz que incluye melatonina, un portador farmacéutico y una cantidad de agente acidificante eficaz para reducir el pH del recubrimiento de la lengua hasta un pH de 4 o inferior. La composición puede ser administrada por el paciente, un médico o el cuidador del paciente introduciendo la composición en la boca del paciente y manteniéndola en la boca sin deglutir el contenido. En dicho método, la composición resulta particularmente ventajosa para la administración si el paciente se despierta en medio de la noche después de haberse dormido y/o para ayudar al paciente a dormirse inicialmente a la hora de acostarse. La administración puede realizarse, por ejemplo, en los 30 minutos anteriores al momento en que el sujeto desea dormirse y/o por la noche después de que el sujeto se haya despertado y desee volverse a dormir.
Al administrarla, la composición se introduce en la boca del paciente y se mantiene en ella durante la desintegración de la forma de administración. En algunos casos, la forma de administración puede colocarse sobre la lengua mientras se desintegra. En otras casos, puede colocarse contra la membrana mucosa que es la diana para la liberación, tal como la mucosa sublingual y/o bucal, y mantenerla ahí mientras se desintegra.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se proporcionan a fin de ilustrar aspectos de determinados ejemplos de la composición. El alcance de los posibles ejemplos no está limitado a los detalles de dichos ejemplos.
Ejemplo 1
Comprimido para la administración sublingual
La Tabla 4 proporciona un ejemplo de una forma de administración de comprimido sublingual y sus ingredientes en un ejemplo particular, y un intervalo de posibles cantidades en otros posibles ejemplos.
Tabla 4. Formulación para comprimido sublingual
El comprimido sublingual es un comprimido plano pequeño que se administra por vía oral bajo la lengua. En este punto, el comprimido empieza a desintegrarse rápidamente, permitiendo que la melatonina se absorba directamente a través de la mucosa oral, evitando el metabolismo de primer pase y distribuyéndose directamente al suministro de sangre venosa.
La fabricación del comprimido en el presente ejemplo implica la mezcla en seco y la compresión de la melatonina y excipientes en un disco plano. El ácido cítrico actúa como control del pH para permitir la administración transdérmica y para estimular la saliva a ayudar a la disolución y absorción. Entre otros componentes se incluyen una alta concentración de un desintegrante, un relleno de comprimido, un agente de flujo de polvos, así como agentes saborizante, edulcorante y colorante.
Ejemplo 2
Comprimido para la administración bucal
La Tabla 5 proporciona un ejemplo de una forma de administración de comprimido bucal y sus ingredientes en un ejemplo particular, y un intervalo de posibles cantidades en otros posibles ejemplos.
Tabla 5. Formulación de comprimido bucal
Un comprimido bucal es un comprimido plano pequeño que se administra por vía oral colocándolo entre la mejilla y las encías (cavidad bucal). En este punto, el comprimido empieza a desintegrarse rápidamente, permitiendo que la melatonina se absorba directamente a través de la mucosa bucal, evitando el metabolismo de primer pase y distribuyéndose directamente al suministro de sangre venosa.
La fabricación del comprimido en el presente ejemplo implica la mezcla en seco y la compresión de la melatonina y excipientes en un disco plano. El ácido cítrico actúa como control del pH para permitir la administración transdérmica y para estimular la saliva a ayudar a la disolución y absorción. Entre otros componentes se incluyen un desintegrante, un agente de relleno del comprimido, un agente de flujo de los polvos, así como agentes saborizante, edulcorante y colorante. Puede encontrarse una lista de componentes e intervalos en la Tabla 3, a continuación.
Ejemplo 3
Película delgada oral
La Tabla 6 proporciona un ejemplo de una tira de polímero o forma de administración de película delgada oral y sus ingredientes en un ejemplo particular, y un intervalo de posibles cantidades en otros posibles ejemplos.
Tabla 6. Formulación de tira de polímero
Una tira de polímero es una tira delgada que está diseñada para desintegrarse rápidamente bajo la lengua. De manera similar al comprimido sublingual, es absorbida directamente a través de la mucosa oral, evitando el metabolismo de primer pase y distribuyéndose directamente al suministro sanguíneo venoso.
La fabricación de dicha película es mediante extrusión por fusión en caliente. En este procedimiento, los materiales sólidos, incluyendo la melatonina y excipientes, se cargan en una tolva, se transportan, mezclan y funden mediante un extrusor de pistón o tornillo. A continuación, se deposita el extruido en una matriz de forma deseable.
El ácido cítrico actúa controlando el pH a un valor que permita la administración transdérmica, y para estimular la saliva a ayudar a la disolución y absorción. Entre otros componentes se incluyen polímero soluble en agua que actúa como agente de volumen de la película, un plastificador para proporcionar flexibilidad a la película, un agente estabilizante, un surfactante, un agente saborizante, un agente edulcorante y un agente colorante.
Claims (16)
- REIVINDICACIONESi.Composición que comprende una forma de administración farmacéutica configurada para desintegrarse en la saliva oral y mantener un pH de 4 o inferior en la saliva durante el tiempo en que la forma de administración se está disolviendo en ella, en donde la forma de administración incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de melatonina en una matriz portadora, un desintegrante y una cantidad suficiente de ácido para proporcionar el pH a la saliva, en donde la cantidad de desintegrante resulta suficiente para causar que la forma de administración se desintegre completamente en la saliva en diez minutos desde el contacto con la saliva, en donde la forma de administración es un comprimido y la matriz portadora incluye celulosa microcristalina en una proporción mínima de 45 % p/p de la forma de administración; el ácido es por lo menos 20 % p/p de la forma de administración y el desintegrante es por lo menos 6 % p/p de la forma de administración.
- 2. Composición según la reivindicación 1, en donde la forma de administración es un comprimido sublingual o un comprimido bucal.
- 3. Composición según la reivindicación 1, en donde la forma de administración es un comprimido bucal, que es por lo menos 6 % p/p desintegrante, o en donde la forma de administración es un comprimido sublingual, que es por lo menos 15 % p/p desintegrante.
- 4. Composición según la reivindicación 1, en donde el ácido es un ácido carboxílico, por ejemplo ácido cítrico.
- 5. Composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad de desintegrante es suficiente para causar que la forma de administración se desintegre por completo en la saliva en 2 minutos desde la entrada en contacto con la saliva.
- 6. Composición que comprende:una forma de administración farmacéutica de tira oral configurada para desintegrarse en la saliva y mantener un pH de 4 o inferior en la saliva durante el tiempo en que tira se está disolviendo en la misma, en donde la forma de administración incluye:0,2 % p/p a 20 % p/p de melatonina en una cantidad terapéuticamente eficaz,una matriz portadora que incluye 45 % p/p a 90 % p/p de polímero soluble en agua, 1 % p/p a 20 % p/p de plastificador, y5 % p/p a 20 % p/p de ácido, siendo la cantidad de ácido eficaz para proporcionar el pH a la saliva.
- 7. Composición según la reivindicación 6, en donde la tira presenta un grosor de 1 mm o inferior.
- 8. Composición según la reivindicación 6, en donde la forma de administración incluye, además, 20 % p/p a 30 % p/p de surfactante.
- 9. Composición según la reivindicación 6, en donde el polímero soluble en agua es 50 % p/p a 70 % p/p de la forma de administración.
- 10. Composición según la reivindicación 6, en donde el ácido es 8 % p/p a 12 % p/p de la forma de administración, o en donde el ácido es un ácido carboxílico, por ejemplo ácido cítrico.
- 11. Composición que comprende:una forma de administración farmacéutica configurada para desintegrarse en la saliva y mantener un pH de 4 o inferior en la saliva durante el tiempo en que la forma de administración se está disolviendo en la misma, en donde la forma de administración incluye:0,2 % p/p a 20 % p/p de melatonina en una cantidad terapéuticamente eficaz,una matriz portadora que incluye 45 % p/p a 68 % p/p de relleno, 6 % p/p a 20 % p/p de desintegrante, siendo suficiente la cantidad de desintegrante para causar que la forma de administración se desintegre por completo en la saliva en diez minutos desde la entrada en contacto con la saliva, y 20 % p/p a 30 % p/p de ácido, siendo la cantidad de ácido suficiente para proporcionar el pH a la saliva.
- 12. Composición según la reivindicación 11, en donde la forma de administración es un comprimido sublingual o bucal.
- 13. Composición según la reivindicación 11, en donde el desintegrante incluye crospovidona, el relleno incluye celulosa microcristalina y el ácido incluye ácido cítrico.
- 14.Composición según la reivindicación 11, en donde la forma de administración es un comprimido sublingual y el desintegrante es por lo menos 15 % p/p de la forma de administración.
- 15. Composición según la reivindicación 1 u 11, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de melatonina es entre 0,2 mg y 20 mg.
- 16. Composición según la reivindicación 11, en donde el ácido es un ácido carboxílico, por ejemplo ácido cítrico.
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