ES2600556T3 - Sustitución de las composiciones farmacéuticas para la terapia con glucocorticoides - Google Patents

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Abstract

Una forma de dosificación de comprimidos recubiertos para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno de deficiencia de glucocorticoides, en el que dicha forma de dosificación se administra una vez al día, comprendiendo dicha forma de dosificación: (a) un núcleo de comprimido de liberación prolongada y un recubrimiento de liberación inmediata que rodea dicho núcleo del comprimido; (b) dicho núcleo de liberación prolongada que comprende hidrocortisona; (c) dicho recubrimiento de liberación inmediata que comprende hidrocortisona; (d) dicha forma de dosificación que contiene una dosis de 5 a 40 mg de hidrocortisona.

Description

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Sustitucion de las composiciones farmaceuticas para la terapia con glucocorticoides
Descripcion
Campo de la invencion
[0001] La descripcion se refiere a la terapia de reemplazo de glucocorticoides y proporciona composiciones farmaceuticas y kits disenados para ofrecer uno o mas glucocorticoides a un sujeto en necesidad del mismo de una manera que resulta en niveles en suero de glucocorticoide que imitan esencialmente los de un sujeto sano durante un periodo de tiempo clmicamente relevante. La composicion farmaceutica comprende uno o mas glucocorticoides, en el que una primera parte de uno o mas glucocorticoides es sustancialmente inmediatamente liberado y una segunda parte de uno o mas glucocorticoides se libera durante un penodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas, y la cantidad de uno o mas glucocorticoides de la primera parte, expresada como equivalentes de hidrocortisona, esta en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona. La descripcion tambien se refiere a un kit que comprende un primer y un segundo componente, el primer componente disenado para liberar uno o mas glucocorticoides sustancialmente de inmediato y el segundo componente esta disenado para liberar uno o mas glucocorticoides durante un penodo prolongado de tiempo de al menos 8 horas. La descripcion tambien se refiere a una composicion farmaceutica para uso en un metodo para tratar enfermedades que requieren tratamiento con glucocorticoides tales como en sujetos que tienen un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides. En otro aspecto la descripcion se refiere al uso de una primera y una segunda cantidad de uno o mas glucocorticoides para la preparacion de una composicion farmaceutica o kit para el tratamiento de un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides.
Antecedentes de la invencion
[0002] Los glucocorticoides son esteroides importantes para el metabolismo intermediario, inmunologico, musculoesqueletico, tejido conectivo y la funcion cerebral. Su importancia es claramente evidente en los pacientes que tienen deficiencia de glucocorticoides. Antes de la disponibilidad de la terapia de reemplazo, su tasa de supervivencia a un ano fue inferior al 20%. La produccion y secrecion del glucocorticoide mas importante, el cortisol, se rige por un sistema complejo y altamente eficiente, que incluye el hipotalamo, la hipofisis y las glandulas suprarrenales es decir, del eje hipotalamo-hipofisario-suprarrenal. la secrecion de cortisol se regula por el nucleo supraquiasmatico del hipotalamo en un ritmo de liberacion circadiano. El calendario esta sincronizado con el dfa solar por turnos oscuridad-luz, que normalmente reflejan el patron de sueno-vigilia habitual. Por lo tanto en personas sanas, la secrecion de cortisol tiene un patron circadiano de 24 horas, con niveles maximos en suero en la madrugada, 3-6 horas despues de la aparicion del sueno, y los niveles nadir en torno a la medianoche. Estresantes ffsicos y psicologicos tambien activan la secrecion de cortisol. En condiciones de estres tales como la cirugfa, la fiebre, la actividad ffsica o estres mental, la concentracion de cortisol en suero se aumenta por la liberacion de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotalamo, que estimula la smtesis y la secrecion de adrenocorticotropina (ACTH) en la pituitaria, lo que hace que la corteza suprarrenal responde con aumento de la produccion y la secrecion de cortisol. El numero estimado de rafagas de secrecion de ACTH es 40 por 24 h. Aproximadamente 15 minutos despues de cada rafaga de ACTH hay un aumento de cortisol liberado a la circulacion.
[0003] La deficiencia de glucocorticoides tiene una variedad de causas. La incidencia de cada trastorno individual asociado con la deficiencia de glucocorticoides es baja. Estos trastornos, sin embargo, a menudo se producen en ninos y adultos jovenes, y las personas que sufren de estas condiciones tendra que depender de la terapia de sustitucion para el resto de sus vidas. La prevalencia de estos trastornos cronicos es por lo tanto significativa. La terapia de sustitucion que puede ser proporcionada hoy puede considerarse como no fisiologica en terminos del perfil de concentracion de plasma y el perfil de liberacion de los glucocorticoides a partir de las preparaciones utilizadas.
[0004] La aparicion de insuficiencia suprarrenal puede variar de una situacion insidiosa a una potencialmente mortal aguda severa con deficit de sal y de agua, lo que conduce a shock y muerte si no se trata adecuadamente. Smtomas reportados frecuentemente asociados con la insuficiencia suprarrenal mas insidiosos son astenia, debilidad, letargo, fatiga facil, nerviosismo, irritabilidad, apatfa, mareos, dolor de cabeza, mialgia, anorexia, perdida de peso, nauseas, vomitos y diarrea. Una revision reciente de Arit et al. (Lancet (2003) 361, 1881-1893), entre otras cosas describe condiciones que conducen a la insuficiencia suprarrenal. Tres tipos generales de adrenocortical
La insuficiencia se puede discernir. La insuficiencia suprarrenal primaria normalmente se conoce como la enfermedad de Addison. En este trastorno, la corteza suprarrenal es afectada, lo cual significa que la funcion de los tres sistemas de hormona producida en la corteza suprarrenal se ve afectada. Por lo tanto, la consecuencia de la enfermedad de Addison es una produccion insuficiente y la secrecion de cortisol, androgenos suprarrenales y mineralocorticoides (aldosterona).
[0005] La insuficiencia suprarrenal secundaria o central es causada principalmente por tumores en el area
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hipotalamo-hipofisaria. El problema y las consideraciones de tratamiento de la deficiencia de glucocorticoides secundaria son, sin embargo, similar a los de los pacientes con insuficiencia adrenal primaria.
[0006] La insuficiencia suprarrenal terciaria es probablemente la causa mas comun de la deficiencia de glucocorticoides. Es un resultado de largo plazo, la terapia con glucocorticoides de alta dosis como parte del tratamiento en pacientes con enfermedades pulmonares, enfermedades autoinmunes e inflamatorias y en el tratamiento de diversos tumores malignos, lo que resulta en la supresion de la secrecion endogena de glucocorticoides adrenales. insuficiencia suprarrenal terciaria puede durar desde unas pocas semanas hasta un ano.
[0007] En la mayona de los casos de terapia de reemplazo de la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria con glucocorticoides es un tratamiento de por vida. El objetivo de la terapia de sustitucion con glucocorticoides es para imitar el perfil circadiano de cortisol serico, responder a la creciente necesidad de cortisol durante estfmulos ffsicos y psicologicos y obtener bienestar normal, el metabolismo y el resultado a largo plazo. Tanto durante la infancia y la edad adulta, la falta de tratamiento puede dar lugar a malestar general, hipotension postural, la mala respuesta al estres y trastornos electroltticos e incluso insuficiencia suprarrenal aguda. En la infancia, una dosis de reemplazo adecuado de glucocorticoides es crucial para evitar la supresion del crecimiento y la reduccion de potencial de la altura final que estan asociadas con exceso de glucocorticoides. En los adultos, la sustitucion de glucocorticoides excesiva puede inducir intolerancia a la glucosa, obesidad abdominal, hipertension, catabolismo proteico y la osteoporosis.
[0008] En la actualidad, el regimen de sustitucion habitual de cortisol en adultos consta de 15 a 30 mg de hidrocortisona administrada por dos o tres dosis durante un dfa. Glucocorticoides sinteticos, tales como dexametasona o prednisolona de una duracion mas larga tambien se utilizan en la terapia de reemplazo. Estos compuestos sinteticos son, sin embargo, mas potentes que hidrocortisona. Por lo tanto su uso aumenta el riesgo de tratamiento excesivo y los efectos adversos.
[0009] La tasa de produccion diaria estimada de cortisol en sujetos normales oscila entre 4-15 mg/m2 por dfa o, segun los estudios mas recientes entre 9 y 11 mg/m2 por dfa. Con el fin de describir la variacion de 24 horas en los niveles de cortisol en suero adecuadamente, un estudio divide el dfa en cuatro fases. Fase 1 es un penodo de 6 horas de actividad secretora minima de 4 h antes y 2 h despues de la aparicion del sueno. Fase 2 se refiere a las horas 3a a 5a de sueno cuando hay un episodio de secrecion nocturna preliminar. La fase 3 es una fase secretora principal de 4 horas durante las ultimas 3 horas de sueno y la primera hora despues de despertar. Fase 4 es una fase de 11 horas de actividad secretora intermitente cuando hay una ligera disminucion en los niveles sericos de cortisol.
[0010] En un estudio realizado por Mah et al. (Clinical Endocrinology (2004) 61, 367-375) se describe el ritmo circadiano de cortisol en suero de sujetos normales. Los niveles maximos de alrededor de 400-800 mmol/l, aproximadamente 150-300 mmol/l y aproximadamente 150 mmol/l se observan a aproximadamente 6:00, 14:00 y 21:00, respectivamente, y el nivel mas bajo es en torno a medianoche. En este estudio se observa que los niveles de cortisol endogeno alcanzan sus niveles mas altos dentro de los 30 minutos despues de despertar. Con el fin de imitar el ritmo circadiano, Mah et al. recomiendan un regimen de tratamiento tres veces al dfa de hidrocortisona, la primera dosis que se toma en estado de ayuno y retrasar el desayuno 1-3 horas y las otras dos dosis tomadas 15-60 minutos antes de la comida. Un regimen de tres veces al dfa, tambien se recomienda en una revision reciente de Czock et al. (Clin. Pharmacokinet (2005) 44, 61-98) debido a la corta vida media de hidrocortisona, prednisolona y para se prefiere un regimen de dos veces al dfa durante un regimen de una vez al dfa.
[0011] Una administracion dos veces al dfa de hidrocortisona con dos tercios de la dosis total administrada en la manana y el resto de la tarde (16:00-18:00), da como resultado un nivel muy bajo en suero de cortisol en la tarde (15:00-18:00) y por la noche/temprano por la manana (3:00-8:00). En este regimen de administracion, se ha encontrado que niveles de cortisol sericos maximos superan los observados en sujetos sanos. Ademas, los pacientes en tratamiento sustitutivo con glucocorticoides a largo plazo con mas frecuencia tienen una baja densidad mineral osea y una alteracion de la tolerancia a la glucosa.
[0012] Otro problema de la necesidad de dos o tres administraciones al dfa en tratamiento actual es que se traduce en el incumplimiento, ya sea la falta de una dosis o la toma de la dosis en el momento inoportuno, lo que conduce a resultados similares sub-optimos, especialmente durante largos penodos de tiempo. Los presentes inventores abordan este problema por el aspecto diario de la invencion.
[0013] El documento WO 02/072033 (Penwest Pharmaceuticals Co) describe una forma de dosificacion que contiene glucocorticosteroide. La forma de dosificacion esta disenada para liberar el glucocorticosteroide despues de un tiempo de retraso de 2-18 horas despues de la administracion. La forma de dosificacion esta destinada a ser administrada antes de dormir y para iniciar la liberacion durante el sueno con el fin de proporcionar el nivel serico requerido en el momento de despertar. Sin embargo, debido a las grandes variaciones dentro y entre individuos del tiempo de transito en las distintas partes del tracto gastrointestinal, se contempla que es diffcil alcanzar el nivel serico de cortisol deseado en el punto deseado en el tiempo antes de despertar.
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[0014] Por consiguiente, existe una necesidad de terapias mejoradas para el tratamiento de un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides, que se adapta mas a imitar el perfil serico de cortisol circadiano. Con este fin, hay una necesidad de una composicion farmaceutica mejorada o kit que permite un progreso mas rapido de accion y un efecto mas duradero en comparacion con composiciones comercialmente disponibles. Ademas, dichos kits o composiciones pueden conducir a un mejor cumplimiento del paciente a medida que la frecuencia de la dosis puede reducirse una vez al dfa.
Resumen de la invencion
[0015] La invencion se refiere a una forma de dosificacion de comprimido recubierto para su uso en un metodo de tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides, en la que dicha se administra la forma de dosificacion una vez al dfa, comprendiendo dicha forma de dosificacion un nucleo de comprimido de liberacion prolongada y una liberacion inmediata de recubrimiento que rodea dicho nucleo del comprimido, dicho nucleo de liberacion prolongada que comprende hidrocortisona, comprendiendo dicho recubrimiento la liberacion inmediata de hidrocortisona y conteniendo dicha dosificacion una dosis de 5 a 40 mg de hidrocortisona.
[0016] En un aspecto adicional, la invencion tambien se refiere al uso de una forma de dosificacion de tableta revestida en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno de deficiencia de glucocorticoides, en la que dicha forma de dosificacion se administra una vez al dfa, comprendiendo dicha forma de dosificacion un nucleo de comprimido de liberacion prolongada y un recubrimiento de liberacion inmediata que rodea dicho nucleo del comprimido, comprendiendo dicho nucleo de liberacion prolongada hidrocortisona, comprendiendo dicho recubrimiento de liberacion inmediata de hidrocortisona y conteniendo dicha dosificacion una dosis de desde 5 a 40 mg de hidrocortisona.
Descripcion detallada de la divulgacion
[0017] La presente descripcion proporciona tales composiciones y equipos que estan disenados para liberar una primera parte del glucocorticoide relativamente rapido con el fin de permitir un rapido progreso de accion y para lanzar una segunda parte del glucocorticoide en un farmaceuticas que contienen glucocorticoides extendido de manera con el fin de obtener un efecto prolongado y sostenido del glucocorticoide. Preferiblemente, las composiciones y los kits estan disenados para la administracion diaria.
[0018] De acuerdo con ello, la presente descripcion proporciona una composicion farmaceutica que comprende uno o mas glucocorticoides, en el que una primera parte de uno o mas glucocorticoides es sustancialmente liberado de inmediato y una segunda parte de uno o mas glucocorticoides se libera durante un penodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas, la cantidad de uno o mas glucocorticoides de la primera parte, expresada como equivalentes de hidrocortisona, estando en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composicion y determina como cantidad lanzada 1 hora despues del inicio de las pruebas de la composicion en una prueba de disolucion in vitro de acuerdo con USP empleando Aparato de Disolucion USP n° 2 (paleta), 50 rpm y fluido intestinal simulado sin enzimas como medio de disolucion, en el que al menos aproximadamente el 50% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte se liberan dentro de los primeros 45 min del ensayo de disolucion.
[0019] Una composicion farmaceutica de acuerdo con la divulgacion esta disenada adecuadamente como una unica composicion prevista para la administracion oral una vez al dfa. Es conveniente para el paciente tomar tal composicion y por lo tanto, es un aspecto preferido.
Sin embargo, dentro del alcance de la presente descripcion una composicion de la descripcion tambien puede ser una composicion dual, es decir, que incluye dos formas farmaceuticas diferentes, por ejemplo un comprimido de liberacion extendida para ser ingerida junto con una formulacion farmaceutica oral de liberacion inmediata de un glucocorticoide (u otras combinaciones adecuadas). Dichas composiciones duales se proporcionan normalmente en un solo paquete, tal como un kit. Por consiguiente, la descripcion tambien proporciona un kit que comprende
i) un primer componente que comprende uno o mas glucocorticoides, siendo el primer componente disenado para sustancialmente la liberacion inmediata de los uno o mas glucocorticoides, ii) un segundo componente que comprende uno o mas glucocorticoides, el segundo componente que esta disenado para la liberacion prolongada de uno o mas glucocorticoides,
en el que al menos aproximadamente 50% de uno o mas glucocorticoides del primer componente se libera dentro de los primeros 45 min de un ensayo de disolucion que emplea Aparato de Disolucion USP n° 2 (paleta), 50 rpm y fluido intestinal simulado sin enzimas como medio de disolucion.
[0020] La invencion se refiere a una forma de dosificacion de comprimido recubierto para su uso en un metodo para tratar un sujeto que padece de un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides, comprendiendo el metodo la administracion al sujeto de una primera cantidad efectiva de uno o mas glucocorticoides que conduce a un aumento
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rapido en el nivel en suero de glucocorticoides y una segunda cantidad eficaz de uno o mas glucocorticoides que conduce a una concentracion en suero eficaz de uno o mas glucocorticoides durante un penodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas.
[0021] La descripcion se refiere a la utilizacion de una primera y una segunda cantidad de uno o mas glucocorticoides para la preparacion de una composicion farmaceutica o kit como se describe en el presente documento para el tratamiento de un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides.
[0022] En el presente contexto, el termino "liberacion prolongada" se pretende que incluya todos los tipos de liberacion que difieren de la liberacion obtenida a partir de comprimidos planos y que proporcionan una liberacion durante 8 horas o mas, que es un penodo de tiempo que es ya obtenido a partir de comprimidos planos. Por lo tanto, el termino incluye la llamada "liberacion controlada", "liberacion modificada", "liberacion sostenida", "liberacion pulsada", "liberacion prolongada", "liberacion lenta", "liberacion crono-optimizada", asf como el termino "liberacion dependiente de pH".
[0023] De la misma manera, el termino "liberacion inmediata" se pretende que incluya todos los tipos de liberacion que difieren de la liberacion obtenida a partir de tablas de friccion y proporcionan una liberacion, que es mas rapida que la que se obtiene a partir de comprimidos planos.
[0024] Mediante el uso de uno o mas glucocorticoides para la liberacion inmediata y uno o mas glucocorticoides para liberacion prolongada se contempla que es posible reducir el intervalo de dosis diaria necesaria para obtener un efecto terapeutico adecuado teniendo en cuenta el perfil de liberacion de diferencias generales en pacientes individuales, su sensibilidad a la droga, y sus pesos corporales. Por lo tanto, para una persona adulta media, cuyo excrecion endogena de cortisol esta en un nivel muy bajo o cero, la dosis diaria total de hidrocortisona en el intervalo de 15-30 mg o dosis equivalentes de otros glucocorticoides se pueden administrar una vez al dfa con el fin de esencialmente imitar el perfil de liberacion endogena. En el presente contexto, el termino "esencialmente imitadof pretende denotar que el perfil de suero obtenido en un periodo de tiempo correspondiente a desde aproximadamente 0,5 a 1 a aproximadamente 6,5-7 horas despues de la administracion de la composicion o un kit de acuerdo con la descripcion sustancialmente imita o se asemeja a la forma del perfil de cortisol en suero de un sujeto sano por la manana desde las 6 de la manana hasta el mediodfa. En el caso de que las partes primera y la segunda (o componentes en el caso de un kit) del uno o mas glucocorticoides se toman de forma secuencial, se ejecuta el periodo de tiempo desde la administracion de la primera parte.
[0025] La composicion farmaceutica o kit de la descripcion debe proporcionar la absorcion de farmacos intestinal durante aproximadamente 12 a 18 horas despues de la dosificacion.
[0026] A continuacion se da una descripcion detallada de la informacion relativa a la composicion farmaceutica. Sin embargo, todos los detalles e indicaciones publicados en virtud de este aspecto de la descripcion se aplican mutatis mutandis a los demas aspectos de la divulgacion. Especialmente, hay que senalar que la informacion relativa a las partes primera y/o la segunda de una composicion de acuerdo con la descripcion tambien se aplica para un componente primero y segundo de un kit de acuerdo con la divulgacion.
Composiciones farmaceuticas - partes primera y segunda
[0027] Como se menciono anteriormente, la descripcion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen glucocorticoides. Una primera parte de la composicion libera el glucocorticoide con relativa rapidez. Para algunos tipos de composiciones farmaceuticas, puede ser facil definir que parte es la parte de liberacion inmediata (por ejemplo, en el caso de capsulas que contienen granulos de diferentes colores, un color para la liberacion inmediata y otra para liberacion prolongada o en el caso de un comprimido en capas, donde la capa de liberacion inmediata esta en la parte superior de la capa de liberacion prolongada). Durante la fabricacion de la composicion tambien puede ser relativamente facil someter a las partes individuales (es decir, la parte de liberacion inmediata y la parte de liberacion prolongada), por ejemplo, a prueba de disolucion in vitro con el fin de evaluar el comportamiento de liberacion. Sin embargo, con una composicion final como punto de partida, puede en la mayona de los casos ser diffcil definir que parte de la composicion es la parte de liberacion inmediata y cual es la parte de liberacion prolongada. En consecuencia, en el presente contexto el "parte de liberacion inmediata" de una composicion de acuerdo con la presente descripcion se define como la cantidad - expresada como equivalentes de hidrocortisona - que se libera 1 hora despues del inicio de las pruebas de la composicion en una prueba de disolucion in vitro de acuerdo con USP empleando Aparato de Disolucion USP n° 2 (paleta), 50 rpm y fluido intestinal simulado sin enzimas como medio de disolucion. En contraste con composiciones conocidas sin tanto una liberacion inmediata como parte de liberacion prolongada i), la parte de liberacion inmediata contiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de los equivalentes totales de hidrocortisona contenidos en la composicion, ii) al menos aproximadamente 50% de los equivalentes de hidrocortisona de la primera parte se liberan dentro de los primeros 45 min del ensayo de disolucion, y iii) la segunda parte libera el glucocorticoide durante un periodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas.
[0028] El termino "equivalentes de hidrocortisona" se utiliza aqrn para definir la cantidad en mg de un glucocorticoide
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espedfico que corresponde a 1 mg de hidrocortisona para el proposito de la terapia sistemica de glucocorticoide tal como se entiende generalmente por los profesionales medicos. El termino se basa en el hecho de que los glucocorticoides individuales tienen diferentes potencias y con el fin de lograr un efecto terapeutico deseado se requieren diferentes dosis de los glucocorticoides individuales. Dosis equivalentes de los glucocorticoides pueden ser calculados en base a la siguiente tabla.
Glucocorticoide
Cantidad equivalente (mg) Hidrocortisona equivalente (1 mg del glucocorticoide corresponde a la cantidad descrita en mg de hidrocortisona)
Acetato de cortisona
25 0,8
Hidrocortisona
20 1
Prednisolona
5 4
Prednisona
5 4
Metilprednisolona
4 5
Triamcinolona
4 5
Parametasona
2 10
Betametasona
0,75 26,66
Dexametasona
0,75 26,66
Fludrocortisona
0,05 400
[0029] Por consiguiente, si la primera parte de la composicion contiene 1,5 mg de betametasona (correspondiente a 40 mg de hidrocortisona) y la segunda parte de la composicion contiene 40 mg de hidrocortisona, la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona en la composicion corresponde a 80 mg de hidrocortisona. En consecuencia, la primera parte contiene 50% de los equivalentes de hidrocortisona totales de la composicion. Suponiendo que la cantidad total del glucocorticoide en la primera parte se libera dentro de 1 hora en el ensayo de disolucion anteriormente mencionada, el requisito con respecto a la liberacion de los glucocorticoides de la primera parte dentro de la primera parte dentro de los 45 min es que al menos 25% de los equivalentes totales de hidrocortisona se liberan.
Lanzamiento de la primera parte
[0030] Las realizaciones espedficas de la primera parte de la composicion cumplen uno o mas de los requisitos que se indican en la siguiente tabla. En general, se prefiere que el requisito declarado dentro de los 30 min despues de que el comienzo del ensayo de disolucion se cumpla. En formas de realizacion preferidas, al menos 70% o al menos 80% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la primera parte se liberan dentro de los primeros 30 min del ensayo de disolucion.
Tiempo despues del comienzo de la prueba de disolucion
% equivalentes de hidrocortisona liberada (basada en el contenido de la primera parte)
dentro de 45 min
al menos aproximadamente 50%, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, preferiblemente al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90%
preferiblemente dentro de 30 min
al menos aproximadamente 50%, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, preferiblemente al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90%
dentro de 20 min
al menos aproximadamente 50%, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90%
dentro de 15 min
al menos aproximadamente 50%
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[0031] Con el fin de ser capaz de obtener un nivel relativamente alto de suero de los glucocorticoides relativamente rapido despues de la administracion de una composicion de acuerdo con la invencion, la cantidad de uno o mas glucocorticoides de la parte de liberacion inmediata, expresada como equivalentes de hidrocortisona, es en un intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 50%, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 40% o de aproximadamente 25 a aproximadamente 35% de los equivalentes totales de hidrocortisona en la composicion.
[0032] La segunda parte de la composicion esta disenada para liberar uno o mas glucocorticoides de forma extendida, es decir, la liberacion tiene lugar durante un penodo de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas.
[0033] En realizaciones espedficas, la segunda parte de uno o mas glucocorticoides se libera durante un penodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 10 horas. Dependiendo de la tecnica de formulacion espedfica empleada para preparar una composicion de acuerdo con la descripcion, diferentes patrones de liberacion pueden lograrse y correlacion in vivo - in vitro puede diferir de una tecnica de formulacion a otra. En consecuencia, puede haber situaciones en las que la liberacion in vitro dura un penodo de tiempo mucho mas largo sin cambiar el comportamiento in vivo. En consecuencia, en realizaciones espedficas la segunda parte de uno o mas glucocorticoides puede ser liberado durante un penodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 12 horas tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 15 horas o al menos aproximadamente 20 horas. Por otra parte, el penodo mas largo de tiempo como 24 horas puede ser de relevancia en el contexto actual.
[0034] La liberacion mencionada anteriormente se puede medir in vivo por un metodo adecuado. Tales metodos estan actualmente en desarrollo y han atrafdo mucho interes. Sin embargo, en general se prefiere un metodo in vitro tales como los descritos en este documento.
Liberacion combinada
[0035] Con respecto a la liberacion de uno o mas glucocorticoides, las realizaciones espedficas de la composicion cumplen uno o mas de los requisitos indicados en la siguiente tabla. En general, se prefiere que al menos 80% o al menos 90% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la composicion se liberan dentro de las primeras 24 horas del ensayo de disolucion. En general se aplican los requisitos que se describen en la siguiente tabla.
tiempo despues de la prueba de disolucion
% equivalentes de hidrocortisona liberada (basada en el contenido total de la composicion)
dentro de 24 horas
al menos aproximadamente 80%
dentro de 22 horas
al menos aproximadamente 80%
dentro de 20 horas
al menos aproximadamente 80%
dentro de 10 horas
al menos aproximadamente 50%
[0036] Sin embargo, como se menciono anteriormente, hay situaciones en que i) la liberacion de la segunda parte es mucho mas rapida, ii) uno o mas glucocorticoides se libera dentro de unas 15 o 14 horas, y/o iii) el importe de uno o mas glucocorticoides en la primera parte de la composicion es relativamente alta. En tales situaciones, uno o mas de los siguientes requisitos pueden ser aplicables.
tiempo despues de la prueba de disolucion
% equivalentes de hidrocortisona liberada (basada en el contenido total de la composicion)
dentro de 8 horas
al menos aproximadamente 50%
dentro de 6 horas
al menos aproximadamente 50%
dentro de 5 horas
al menos aproximadamente 50%
[0037] Las figuras 15 a 18 muestran diferentes patrones de liberacion que estan dentro del alcance de la presente invencion.
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Liberacion de la segunda parte
[0038] La liberacion de la segunda parte del uno o mas glucocorticoides normalmente comienzan despues de la administracion. Sin embargo, puede haber situaciones en las que se obtiene un cierto tiempo de retraso, por ejemplo, si la segunda parte de la composicion esta en la forma de comprimidos o granulos con recubrimiento enterico. Con respecto a la liberacion, las realizaciones espedficas cumplen uno o mas de los requisitos que se dan en la siguiente tabla.
tiempo despues de la prueba de disolucion
% equivalentes de hidrocortisona liberada (basada en el contenido de la segunda parte) % equivalentes de hidrocortisona liberados por hora (basados en el contenido total de la composicion)
tiempo en torno de 1 a aproximadamente 8 horas
de aproximadamente 3 a aproximadamente 15%, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 15%, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15%
tiempo en torno de 1 a aproximadamente 10 horas
de aproximadamente 3 a aproximadamente 15%, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 15%, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15%
tiempo en torno de 1 a aproximadamente 12 horas
de aproximadamente 3 a aproximadamente 15%, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 15%, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15%
[0039] En una realizacion espedfica
i) de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte son liberados por hora durante un periodo de tiempo de 1 a aproximadamente 6 horas,
ii) de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte se liberan por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas, y
iii) de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,5% de los equivalentes de hidrocortisona contenidos en la segunda parte se liberan por hora durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 12 horas
Despues del inicio de la prueba de disolucion como se define aqrn.
[0040] Con respecto a la parte de liberacion prolongada, en principio, cualquier formulacion farmaceutica disenada para liberacion prolongada puede ser utilizada. Es bien conocido que la liberacion de la sustancia activa de algunas formulaciones de liberacion prolongada (por ejemplo, comprimidos) de la matriz puede ser muy lenta especialmente si la liberacion esta disenada como una liberacion de 24+-horas. En tales casos puede ser necesario estimar la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona en la composicion con el fin de determinar el contenido de la segunda parte. De acuerdo con ello, la cantidad de equivalentes de hidrocortisona de la segunda parte de la composicion puede, en su caso, determinarse como (Htotal - Hprimera parte), en el que Htotal es la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona liberada dentro de las 24 horas despues del inicio de la prueba definida arriba y Hprimera parte es la cantidad de equivalentes de hidrocortisona de la primera parte de la composicion que se determina como se define aqrn.
Substancia activa
[0041] En el presente contexto, el termino "glucocorticoide" o "glucocorticosteroide" pretende denotar un glucocorticoide terapeutico, profilactico y/o diagnosticamente activo o un glucocorticoide que tiene un efecto fisiologico. El termino pretende incluir el glucocorticoide en cualquier forma adecuada tal como por ejemplo una sal farmaceuticamente aceptable, complejo, solvato, ester, metabolitos activos o profarmaco del mismo en cualquier forma ffsica tal como, por ejemplo, en forma de cristales, amorfos o una forma polimorfa o, si procede, en cualquier forma estereoisomera incluyendo cualquier forma enantiomerica o racemica, o una combinacion de cualquiera de los anteriores. El glucocorticoide puede ser un glucocorticoide sintetico.
[0042] El uno o mas glucocorticoides contenidos en una composicion de acuerdo con la invencion se selecciona del grupo que consiste en hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona, triamcinolona,
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parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona incluyendo esteres farmaceuticamente aceptables, sales y complejos de los mismos.
[0043] Como se ha indicado en los apartados anteriores, el o los glucocorticoides de la primera y la segunda parte puede ser el mismo glucocorticoide o una mezcla de los mismos glucocorticoides. Normalmente, este es el caso, ya que es facil desde un punto de vista en aquellos casos en los que tanto la primera como la segunda parte son partes de la misma forma de dosificacion (por ejemplo, la primera y segunda fase de fabricacion estan contenidas en una tableta a la primera parte se proporciona como un revestimiento o como una capa separada sobre un nucleo que contiene la segunda parte). Sin embargo, en aquellos casos en que la primera y segunda parte no forman parte de la misma dosis (por ejemplo, la primera parte es una pastilla efervescente y la segunda parte es en forma de una tableta de liberacion prolongada) o en aquellos casos en que una mejora del resultado terapeutico se espera que cuando se emplean diferentes glucocorticoides, el uno o mas glucocorticoides de la primera y la segunda parte son diferentes glucocorticoides o una mezcla de diferentes glucocorticoides.
[0044] A medida que la primera parte del glucocorticoide esta destinada para su liberacion inmediata, la liberacion y/o absorcion puede tener lugar ya en la cavidad oral en el caso de que la composicion se administra por via oral. En tales casos, el glucocorticoide de eleccion para la primera parte puede no ser hidrocortisona (como tal) o la cortisona ya que estas dos sustancias activas tienen un sabor amargo. Sin embargo, estas sustancias se pueden emplear siempre que se obtenga un enmascaramiento del sabor suficiente. En el apartado relativo a "excipientes farmaceuticamente aceptables", enmascaramiento del sabor se discute en mas detalle. Por consiguiente, el uno o mas glucocorticoides de la primera parte pueden tener un sabor aceptable, puede ser sin sabor o el gusto puede ser eficazmente enmascarado.
[0045] Los ejemplos de los uno o mas glucocorticoides de la primera parte (como se discutio anteriormente) son los glucocorticoides sinteticos, tales como, por ejemplo, hidrocortisona 21-succinato, prednisolona, prednisona, metilprednisolona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona incluyendo esteres, sales y complejos de los mismos farmaceuticamente aceptables. Un ejemplo especialmente adecuado es la hidrocortisona o la hidrocortisona 21-succinato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0046] Con respecto a la segunda parte, cualquiera de los glucocorticoides anteriormente mencionados se pueden emplear. En una realizacion espedfica, hidrocortisona se prefiere.
V^as de administracion - dosificaciones
[0047] La composicion farmaceutica de la divulgacion se puede administrar por una via de administracion adecuada. Normalmente, la via oral es preferida debido a la conveniencia para el paciente, pero en el caso de que la primera y la segunda parte de la composicion son una forma de dosificacion diferente, la primera parte de la composicion adecuada puede ser disenada para ser administrada a traves de una mucosa en la cavidad oral, la cavidad nasal, el recto, la mucosa gastrointestinal, o via pulmonar, bronquial o de la mucosa respiratoria y epitelios.
[0048] Especialmente para progreso muy rapido de accion, la administracion especialmente a traves de la mucosa de la cavidad oral es adecuada. Las figuras 19 y 20 muestran los sitios o la administracion de mucosa oral adecuados para su uso. Cuatro sitios bien definidos se pueden utilizar, es decir, administracion "bucal" que incluye el termino de administracion "labial" y se utiliza para la administracion de una composicion farmaceutica a una mucosa entre las endas (gingiva) y el interior de las mejillas;
administracion "sublingual" que se refiere a la administracion de una composicion farmaceutica bajo la lengua;
administracion "palatal" que se refiere a la administracion de una composicion farmaceutica para el disco y/o paladar blando; y administracion "gingival" que se refiere a la administracion de una composicion farmaceutica para la parte de enda superior y/o inferior.
[0049] En los casos en que se requiere un progreso muy rapido de accion, se prefiere la via de administracion bucal para la primera parte de la composicion, es decir, por administracion de una composicion a la mucosa oral entre las endas y el interior de las mejillas y permitiendo asf la absorcion que tendra lugar a partir de dos sitios, a saber, la mucosa gingival y la mucosa bucal.
[0050] En los casos en que se utilizan diferentes formas de dosificacion para la primera y la segunda parte de la composicion, la composicion final se presenta normalmente y ventajosamente como un kit.
[0051] Sin embargo, en una realizacion espedfica de la invencion, la composicion farmaceutica es una forma de dosificacion que incluye tanto la parte de liberacion inmediata y la parte de liberacion prolongada. Tales composiciones son especialmente adecuadas para su uso en un tratamiento a largo plazo ya que la composicion preferiblemente esta disenada para ser administrada una vez al dfa. Sin embargo, puede haber situaciones (por ejemplo, debido a la actividad ffsica, el estres, etc.) donde el paciente puede necesitar una dosis suplementaria de glucocorticoides. En tales situaciones, una dosis por separado de la parte de liberacion inmediata que conduce a un
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progreso rapido se puede administrar al paciente.
[0052] Una composicion de acuerdo con la presente invencion tiene por objeto una frecuencia de administracion una vez al dfa. En el presente contexto, el termino "una vez al dfa'Y'de una vez diariamente" pretende significar que solamente es necesario administrar la composicion farmaceutica una vez al dfa con el fin de obtener una respuesta terapeutica y/o profilactica adecuada; sin embargo, cualquier administracion puede comprender la administracion de mas de una unidad de dosificacion, tal como, por ejemplo, 2-4 unidades de dosificacion o diferentes unidades de dosificacion (por ejemplo, las comprimidos y las laminas).
[0053] Como se menciono anteriormente, una composicion farmaceutica de la invencion esta disenada en general para ser administrada una vez al dfa para imitar el ritmo circadiano de cortisol en plasma. Con el fin de conseguir un perfil de tiempo de concentracion en suero fisiologico completamente de cortisol in vivo, un aumento significativo de los niveles sericos bajos/indetectables de cortisol tiene que lograrse en aproximadamente 4:00 de la manana. Esto no se puede lograr con una precision adecuada, con una formulacion farmaceutica de liberacion retardada administrada a la hora de acostarse debido a la gran variacion dentro de y entre los individuos en el tiempo de transito gastrointestinal (especialmente el tiempo de transito de colon). Por lo tanto, una formulacion de este tipo con un tiempo objetivo para la absorcion para empezar a las 4:00 de la manana resultara en una alta variabilidad en el inicio de la absorcion y algunos pacientes experimentanan alto pico de valor en el suero antes de la noche, asf como mas tarde.
[0054] Por lo tanto la presente invencion tiene como objetivo proporcionar al paciente una absorcion rapida a fin de obtener los niveles de cortisol en suero adecuados y fisiologicos tan pronto como sea posible por la manana temprano. La presente invencion proporcionara una absorcion rapida que permitira alcanzar concentraciones sericas clmicamente significativas de cortisol (>200 nmol/L) dentro de 30 min. Esto se puede lograr mediante la presente nueva preparacion oral de liberacion inmediata o por administracion transbucal parenteral como se demuestra en los ejemplos a continuacion. Por otra parte, una combinacion de una liberacion inmediata y una liberacion prolongada tambien se puede lograr mediante el uso de una sola composicion tal como se ejemplifica en el presente documento. Por consiguiente, cuando uno o mas glucocorticoides se administran en una composicion o kit de acuerdo con la presente descripcion, se obtiene una concentracion plasmatica-perfil de tiempo que se sincroniza con los ritmos circadianos biologicos de glucocorticoides. En el presente contexto los terminos "sincronizar" o "imitar" se usan para referirse a situaciones en las que el perfil de nivel en suero de glucocorticoides despues de la administracion de una composicion o kit de acuerdo con la presente descripcion tiene una forma similar a la de un sujeto humano normal sano, al menos, por un penodo de tiempo correspondiente a 0,5 a 6 horas despues de la administracion (es decir, si la composicion o kit se administra a las 6 de la manana, el perfil en suero de glucocorticoides del paciente debe esencialmente tener la misma forma que la de un sujeto sano medido en el periodo de tiempo correspondiente a las 6.30 de la manana hasta el mediodfa).
[0055] El monitoreo actual de la terapia de reemplazo de glucocorticoides con hidrocortisona es engorroso y no es factible. Durante la administracion b.i.d. (es decir, dos veces al dfa) dos picos apareceran con niveles bajos o indetectables de suero de cortisol en el medio. Una administracion mas frecuente producira un perfil diurno mas fisiologico, pero seguira teniendo los valores maximo y mmimo. La relevancia clmica de estas curvas esta, por tanto, no bien establecida. Sin embargo, la administracion de una composicion de la invencion con una parte de liberacion inmediata (IR) y una parte de liberacion prolongada (ER) producira un perfil que esta bien establecido en la fisiologfa humana normal. Esto abrira la posibilidad de adaptacion de la dosis a las necesidades de cada individuo con el fin de conseguir un perfil de suero diurno con valores objetivo como se demuestra en la siguiente tabla.
[0056] En realizaciones preferidas, una composicion farmaceutica de la presente invencion esta disenada para la administracion una vez al dfa por la manana. Tfpicamente, la composicion se administra en el momento de despertar, es decir, desde las 4 hasta el mediodfa, desde las 4 hasta las 10, desde las 4 hasta las 9, desde las 5 hasta las 8 o desde las 6 hasta las 8, mas tfpicamente desde las 6 hasta las 8 de la manana. La composicion tambien esta disenada para proporcionar un intervalo de 6-9 h "libre de glucocorticoides", que significa niveles bajos o indetectables de suero de glucocorticoides (correspondiente a <50 nmol/l cortisol) por la tarde y por la noche.
[0057] En general, la dosificacion de los glucocorticoides presentes en una composicion segun la invencion depende, entre otras cosas, de la sustancia espedfica de drogas, la edad y condicion del paciente y de la enfermedad a tratar.
[0058] Tambien se describe que los glucocorticoides de la primera y la segunda parte de la composicion farmaceutica deben incluir cada uno una dosis diaria de hidrocortisona equivalente de 5 a 50 mg. A efectos de comparacion, se proporciona una tabla en el presente documento que describe la dosis equivalente de miligramos de los diversos glucocorticoides. Por lo tanto, podnan utilizarse otras formas de glucocorticoides sinteticos en dosis equivalentes. Normalmente, una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente descripcion contiene una cantidad total de equivalentes de hidrocortisona expresados como la hidrocortisona en la composicion de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg. En realizaciones espedficas, la cantidad total de equivalentes de hidrocortisona en la composicion es de aproximadamente 1 a aproximadamente 75 mg tales como, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 mg, de
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aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg.
[0059] Mas espedficamente, los intervalos de dosis diarias normales son los siguientes
Hidrocortisona Cortisona Betametasona Prednisolon Dexametasona Fludrocortisona Prednisona mg
Metilprednisolona 2-20 mg
1-30 mg 1-20 mg 1-20 mg 1-10 mg
0,1-2 mg 0,05-5 mg
10-50
[0060] Una composicion de acuerdo con la invencion que contiene una dosis para la administracion una vez al dfa como se describe anteriormente esta disenada para proporcionar los niveles en suero que se describen en la siguiente tabla (el rango estrecho es el intervalo preferido, pero debido a variaciones individuales, el nivel en suero dentro de la gama mas amplia tambien es satisfactoria). Las concentraciones sericas que se indican a continuacion, se dan en terminos de equivalentes de hidrocortisona. En el caso de que se utiliza otro glucocorticoide que la hidrocortisona, un experto en la tecnica sabra como determinar los niveles sericos adecuados (cf. la orientacion dada en el presente documento anteriormente).
Horas tras la administracion
Concentracion de suero (nmol/L) - ancho Concentracion de suero (nmol/L) - estrecho
Dentro de los primeros 45 min tal como, p.ej., dentro de los primeros 30 o 20 min
200 o mas 200 o mas
2h
100-1000 400-700
6h
100-600 200-400
10 h
50-400 100-300
14 h
50-300 50-200
18 h
50-100 <50
[0061] Por consiguiente, cuando el glucocorticoide se da en dos partes diferentes como dosis unica al mismo tiempo se obtiene un perfil de concentracion plasmatica-tiempo que esencialmente esta sincronizado con los ritmos circadianos biologicas de glucocorticoide. Se prefiere que el glucocorticoide se libera de manera tal que proporcione niveles en suero como se muestra a continuacion:
Horas tras la administracion
Concentracion de suero (nmol/L)
dentro de 30 min
200 o mas
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400-700
6h
200-400
10 h
100-300
14 h
50-200
18 h
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[0062] Las preparaciones farmaceuticas se consideran como un medicamento diario a ser administradas al despertar, por lo general entre las 6 y las 8 horas de la manana. Estan por lo tanto tambien disenadas para proporcionar niveles sericos de 6-9 h libres de glucocorticoides en el intervalo de <50 nmol/l a ultimas horas de la tarde la noche, durante las cuales no habna que administrar glucocorticoide extrano al paciente.
Formas de dosificacion farmaceuticas
[0063] Como se desprende de lo anterior, una composicion de acuerdo con la invencion esta disenada para la administracion oral. En el caso de un kit de acuerdo con la invencion, el componente de liberacion prolongada se disena adecuadamente para la administracion oral y la parte de liberacion inmediata puede ser disenada para
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cualquier via de administracion adecuada, preferiblemente a traves de una mucosa. En aspectos preferidos, una composicion o un kit de acuerdo con la 10 presente descripcion esta disenada para la administracion oral, es dedr, la administracion por la ingesta oral o a la cavidad oral.
[0064] Mas adecuadamente, una composicion farmaceutica y al menos el componente de liberacion prolongada de un kit de acuerdo con la presente descripcion es en forma de una forma de dosificacion solida tal como, por ejemplo, granulos, perlas, granulos y polvos.
[0065] Una composicion y los componentes individuales de un kit de acuerdo con la invencion se presenta normalmente como formas de dosificacion unitaria, incluyendo comprimidos, capsulas o bolsitas. Con respecto a la parte de liberacion inmediata o componente de un kit de acuerdo con la invencion puede ser presentado como una forma de dosificacion diferente unidad que incluye, por ejemplo,
de lamina delgada para la aplicacion a la mucosa oral, soluciones para aplicacion a traves de un dispositivo adecuado, tal como, por ejemplo, un aerosol para la mucosa oral o nasal, un inhalador o inhalador de polvo para la aplicacion a traves de mucosa pulmonar, bronquial o respiratoria y epitelios, supositorios u otra composiciones adecuadas para la administracion a la mucosa rectal o se puede presentar en forma de comprimidos de liberacion inmediata incluso comprimidos masticables, comprimidos para chupar, comprimidos efervescentes, comprimidos fundibles, pastillas o se pueden presentar en una forma de tipo escarcha.
[0066] En principio, cualquier tecnica de formulacion relevante para la preparacion de una composicion oral de liberacion controlada se puede aplicar para la parte de liberacion prolongada de la composicion. Tales composiciones incluyen, por ejemplo, sistemas de administracion de farmacos controlada por difusion, sistemas de administracion de farmacos controlada por presion osmotica, que erosionan los sistemas de administracion de farmacos, etc. Por lo tanto, la composicion puede estar en forma de dosificacion sola o multiple de unidades o una forma destinada a ser utilizada como tales. De la misma manera, cualquier tecnica de formulacion relevante para la preparacion de composiciones farmaceuticas se puede aplicar cuando la formulacion de la parte de liberacion inmediata de una composicion o un kit de acuerdo con la descripcion. Una persona experta en el arte de las tecnicas farmaceuticas de formulacion puede encontrar orientacion en el manual Remington's Pharmaceutical Sciences y en los Ejemplos de este documento.
[0067] En lo siguiente, se da una breve resena de las tecnicas de formulacion de liberacion inmediata y extendida generales con el objetivo de obtener el tipo de perfil de disolucion descrito en el presente documento para la parte de liberacion prolongada. En las composiciones descritas abajo, un experto en la tecnica sabra como incorporar una parte que da lugar a una liberacion inmediata de uno o mas glucocorticoides.
Liberacion inmediata de parte de una composicion o componente de liberacion inmediata de un kit de acuerdo con la descripcion
[0068] La parte de liberacion inmediata comprende un glucocorticoide como sustancia activa normalmente junto con uno o mas vehfculos farmaceuticamente excipientes o vehfculos (en adelante tambien denominados "vehnculos de liberacion inmediata") para proporcionar una liberacion rapida/disolucion del glucocorticoide in vitro y, despues de la administracion de composicion farmaceutica aceptable a un paciente, una rapida disolucion del glucocorticoide en el sitio de administracion, tales como, por ejemplo, en la cavidad oral o en el tracto gastrointestinal y una rapida absorcion del glucocorticoide in vivo. Uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables empleados para la parte de liberacion inmediata son ya sea inherentes o pueden contribuir a una liberacion rapida. Sin embargo, no estan destinados a retrasar o retardar la liberacion de cualquier manera.
[0069] El vehnculo de liberacion inmediata comprende excipientes farmaceuticos adecuados y presenta el glucocorticoide al medio de disolucion in vitro e in vivo de una manera que proporciona una rapida disolucion de glucocorticoides. La parte de liberacion inmediata se formula mediante tecnicas de por sf conocidas, tales como por ejemplo:
[0070] Partfculas finamente divididas/micronizadas del glucocorticoide se mezclan a fondo con un excipiente farmaceuticamente aceptable soluble en agua tal como por ejemplo lactosa, manitol o cualquier otro excipiente adecuado y, opcionalmente despues de la granulacion con un lfquido de granulacion adecuado, secado y molido, mezclado opcionalmente con un aglomerante adecuado disgregante, lubricante, agentes aromatizantes, colores u otros agentes adecuados y formado en una parte de liberacion inmediata adecuada de la composicion. La parte de liberacion inmediata se puede formar por compresion en una capa separada de un comprimido en capas o como la capa exterior de un comprimido recubierto seco.
[0071] Otra manera de formular la parte de liberacion inmediata es disponer primero una solucion del glucocorticoide en un excipiente farmaceutico adecuado, tal como por ejemplo lactosa, manitol o cualquier otro excipiente adecuado y llevar a cabo como anteriormente o primero hacer una solucion solida del glucocorticoide en un excipiente adecuado tal como por ejemplo polietilenglicol, un poloxamero adecuado o cualquier otro excipiente adecuado y proceder como anteriormente.
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[0072] La parte de liberacion inmediata tambien puede estar en una forma de una mezcla en polvo o un granulado de polvo y se mezcla con una parte de liberacion prolongada y se dispensa en una capsula o una bolsita. Tambien se puede formular en pequenas bolitas y se mezcla con granulos de liberacion prolongada y se dispensa en capsulas. La mezcla de la parte de liberacion inmediata y granulos de liberacion prolongada pueden, despues de la mezcla con excipientes farmaceuticos adecuados a una mezcla homogenea, comprimirse en comprimidos.
[0073] En otra realizacion de la invencion, la parte de liberacion inmediata puede formularse mediante el recubrimiento de un comprimido de liberacion prolongada del glucocorticoide o comprimidos de liberacion prolongada con un recubrimiento de disolucion rapida que contenga el glucocorticoide.
[0074] Como se ha mencionado anteriormente, la parte de liberacion inmediata o componente puede tambien ser una unidad de dosificacion separada tal como, por ejemplo, una composicion de mucoadhesivo, por ejemplo, en forma de una lamina delgada para la aplicacion bucal o por ejemplo, para la aplicacion a la otra mucosa oral.
[0075] Tambien puede ser en forma de una forma de dosificacion destinada a la administracion a la cavidad nasal, tal como, por ejemplo, una composicion de pulverizacion nasal o puede estar disenada para la administracion rectal, tales como, por ejemplo, una composicion rectal solida como un supositorio, o una composicion rectal semi-solida como un rectiol o una composicion rectal fluida como una solucion rectal.
[0076] Para la administracion a la mucosa pulmonar, bronquial o respiratoria y epitelios la composicion puede estar en forma de un inhalador o un inhalador de polvo.
Parte de liberacion prolongada de una composicion de liberacion prolongada o componente de un kit de acuerdo con la divulgacion
[0077] La parte de liberacion prolongada comprende un glucocorticoide como sustancia activa en un excipiente o vehnculo (en lo sucesivo tambien denominado "vehnculo de liberacion prolongada") farmaceuticamente aceptables para proporcionar liberacion prolongada/disolucion del glucocorticoide in vitro y, despues de la administracion de la composicion farmaceutica a un paciente, una disolucion extendida del glucocorticoide en el tracto gastrointestinal y una absorcion prolongada del glucocorticoide in vivo.
[0078] El vehnculo de liberacion prolongada comprende excipientes farmaceuticos adecuados y presenta el glucocorticoide al medio de disolucion in vitro e in vivo de una manera que proporciona la disolucion del glucocorticoide a una velocidad adecuada durante un penodo de tiempo prolongado. La cinetica de liberacion puede seguir el orden cero, primer orden o un orden mixto primero y de cero. Ejemplos de diferentes tecnologfas de liberacion prolongada son, por ejemplo, unidades individuales y multiples unidades (por ejemplo, comprimidos matriciales, comprimidos de matriz recubiertos, comprimidos en capas, unidades de capas multiples recubiertas, etc.) (por ejemplo, unidades que tienen un recubrimiento de liberacion prolongada, unidades que tienen una matriz de liberacion prolongada, unidades que tienen un revestimiento de compresion de liberacion prolongada, unidades que tienen un revestimiento de multicapas, etc.). A continuacion se da una descripcion de las tecnicas de formulacion de liberacion prolongada aplicables generales. En las composiciones descritas a continuacion, un experto en la tecnica sabra como incorporar una parte de liberacion inmediata que da lugar a una liberacion relativamente rapida de los uno o mas glucocorticoides. A modo de ejemplo una parte de este tipo puede ser incorporada en una capa de recubrimiento mas externa que comprende el glucocorticoide para la liberacion inmediata, que puede incorporarse en una capa separada en una tableta de dos o de varias capas o se puede incorporar en la forma de granulos formulados sin agentes retardantes de liberacion. La parte de liberacion prolongada se formula mediante tecnicas de por sf conocidas, tales como por ejemplo:
[0079] El glucocorticoide puede estar incrustado en una matriz porosa insoluble en agua de la que el glucocorticoide se libera por difusion a traves de los poros. Tales matrices porosas pueden estar hechos de material plastico insoluble, tal como por ejemplo PVC, acido estearico, parafina u otros materiales insolubles adecuados opcionalmente juntos con excipientes adecuados para la formacion de poros.
[0080] El glucocorticoide tambien puede estar incrustado en una matriz insoluble en agua del que esta hecho el glucocorticoide disponible para la disolucion por la erosion gradual de la matriz. Tales matrices de erosion se pueden hacer de una grasa adecuada o de un compacto de excipientes farmaceuticos diffcilmente solubles o insolubles mezclados opcionalmente con otros excipientes farmaceuticos adecuados.
[0081] El glucocorticoide tambien puede estar incrustado en una matriz de gel hidrofilo hinchado del que el glucocorticoide se libera por difusion a traves y la erosion de la matriz. Tales matrices comprenden habitualmente material de celulosa modificado tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla con excipientes farmaceuticos adecuados y se formulan en comprimidos. Como ejemplos de otros excipientes adecuados para matrices de gel hidrofilo se puede mencionar, sin estar limitado a ellos, varios copolnrieros de acido metacnlico, polioxietilenos de alto peso molecular y poloxameros.
[0082] El glucocorticoide tambien se puede formular en una forma solida, tal como por ejemplo una tableta o pastilla,
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con propiedades de disolucion adecuadas y despues revestidas con una membrana de control de velocidad de liberacion, tal como por ejemplo una membrana de control de velocidad de difusion de la sustancia activa a traves de la membrana o a traves de poros en la membrana. Tales membranas pueden, por ejemplo ser de acetato de celulosa o cualquier otro excipiente formador de membranas adecuado que contiene opcionalmente una sustancia de formacion de poros soluble en agua tal como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, azucar, cloruro de sodio o cualquier otra sustancia soluble en agua adecuada y opcionalmente plastificantes.
[0083] En realizaciones espedficas, una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta en la forma de un comprimido, en el que uno o mas glucocorticoides de la primera parte se proporcionan como un revestimiento. En otra realizacion espedfica, uno o mas de los glucocorticoides de la parte primera y la segunda se proporcionan como granulos, perlas o polvos.
[0084] Por consiguiente, los medios de la administracion pueden ser una formulacion para la administracion oral tanto de la parte de liberacion inmediata y la parte de liberacion prolongada. Por ejemplo, la composicion para la administracion oral puede ser un comprimido que comprende la primera parte (liberacion inmediata) recubierta fuera de la segunda parte (liberacion prolongada). La composicion para la administracion oral tambien puede ser una capsula que comprende la primera parte de la composicion o los componentes de un kit de acuerdo con la divulgacion.
Excipientes farmaceuticamente aceptables
[0085] En el presente contexto se pretende que los terminos "excipientes farmaceuticamente aceptables" denoten cualquier material, que sea inerte en el sentido de que sustancialmente no tiene ningun efecto terapeutico y/o profilactico por su Tal excipiente puede ser anadido con el proposito de hacer posible la obtencion de un producto farmaceutico, composicion cosmetica y/o alimenticia, que tiene propiedades tecnicas aceptables.
[0086] Los ejemplos de excipientes adecuados para uso en una composicion o kit de acuerdo con la invencion incluyen cargas, diluyentes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, etc., o mezclas de los mismos. Como se utilizan las partes individuales de una composicion o kit de acuerdo con la invencion para diferentes propositos (por ejemplo, liberacion inmediata y prolongada), la eleccion de los excipientes normalmente se hace tras tomar en consideracion tales usos diferentes en las consideraciones. Un experto en la tecnica sabra que tipos de excipientes farmaceuticamente aceptables que son opciones adecuadas en funcion de la forma de dosificacion espedfica de que se trate. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables para uso adecuados son, por ejemplo, agentes acidificantes, agentes, conservantes, antioxidantes, agentes tampon, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes complejantes, agentes emulsionantes alcalinizantes y/o agentes solubilizantes, aromas y perfumes, humectantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes etc.
[0087] Ejemplos de rellenos adecuados, diluyentes y/o aglutinantes incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa, a-lactosa secada por pulverizacion, p-lactosa, Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose®, o Fast-Floc®), celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (sustitucion baja), metilcelulosa de hidroxipropil (HPMC) (por ejemplo, Methocel E, F y K, Metolosa SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados 4000 cps de Methocel E y Metolosa 60 sH, los grados 4000 cps de Methocel F y Metolosa 65 SH, el 4000, 15.000 y 100.000 cps grados de Methocel K, y el 4000, 15.000, 39.000 y 100.000 grados de Metolosa 90 SH), polfmeros de metilcelulosa (tal como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sacarosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidon de patata, almidon de mafz y almidon de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio, fosfato acido de calcio, hidrato de fosfato dicalcico basico ), sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colageno, etc.
[0088] Los ejemplos espedficos de diluyentes son, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico, tribasico fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolm, lactosa, manitol, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, sacarosa, azucar, etc.
[0089] Entre los ejemplos espedficos de disgregantes estan, por ejemplo, acido algmico o alginatos, celulosa microcristalina, celulosa hidroxipropil y otros derivados de celulosa, croscarmelosa sodica, crospovidona, polacrilina potasica, almidon glicolato sodico, almidon, almidon pregelatinizado, almidon carboximetil (por ejemplo Primogel® y Explotab®) etc.
[0090] Los ejemplos espedficos de aglutinantes son, por ejemplo, acacia, acido algmico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa lfquida, goma guar, metilcelulosa de hidroxipropil, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidon pregelatinizado, etc.
[0091] Los deslizantes y lubricantes tambien pueden estar incluidos en la composicion. Los ejemplos incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metalico, talco, ceras y gliceridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sflice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidon de mafz,
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fumarato estearil de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio etc.
[0092] Otros excipientes que pueden incluirse en una composicion o forma de dosificacion solida de la invencion son, por ejemplo, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes de ajuste del pH, agentes buffer, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes de humedad de ajuste, agentes tensioactivos, agentes de suspension, agentes potenciadores de absorcion, agentes para liberacion modificada, etc.
[0093] Los componentes de la composicion o kit de acuerdo con la invencion tambien se pueden revestir con un recubrimiento de lamina, un recubrimiento enterico, un recubrimiento de liberacion modificada, una capa protectora, un revestimiento anti-adhesivo etc.
[0094] Una composicion de acuerdo con la invencion (o parte del mismo) tambien se puede recubrir con el fin de obtener las propiedades adecuadas, por ejemplo, con respecto a la liberacion prolongada de uno o mas glucocorticoides. El recubrimiento tambien se puede aplicar como una lamina facilmente soluble que contiene uno o mas glucocorticoides para liberacion inmediata. El recubrimiento tambien se puede aplicar con el fin de enmascarar cualquier sabor inadecuado de los uno o mas glucocorticoides. El recubrimiento se puede aplicar en formas de dosificacion de una sola unidad (por ejemplo, comprimidos, capsulas) o puede ser aplicado en una forma de dosificacion polydepot o en sus unidades individuales.
[0095] Materiales de revestimiento adecuados son, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polfmeros acnlicos, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de metilcelulosa de hidroxipropil, alcohol polivimlico, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, gelatina, copolfmero de acido metacnlico, polietilenglicol, goma laca, sacarosa, dioxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, monoestearato de glicerilo, zema.
[0096] Los plastificantes y otros ingredientes se pueden anadir en el material de revestimiento. La misma o diferente sustancia activa tambien se puede anadir en el material de revestimiento.
Enmascaramiento del sabor
[0097] En general, es diffcil en la mayona de los casos preparar una formulacion para la mucosa oral o la administracion nasal con seguridad satisfactoria y estabilidad de un farmaco que tiene propiedades irritantes o capaces de formar agregados moleculares, aunque depende del tipo de farmaco utilizado. En el caso de la hidrocortisona, la base tiene un sabor amargo distintivo y una formulacion que tiene que ser de sabor enmascarado con el fin de ser aplicable para un uso repetido.
[0098] El agente de enmascaramiento del sabor puede ser un mentol, un caramelo de menta, un vainillina, o un compuesto a base de terpeno. Ademas, el agente de enmascaramiento del sabor puede ser un edulcorante artificial, por ejemplo, sorbitol, xilitol o aspartame. El enmascaramiento del sabor se puede conseguir tambien mediante microencapsulacion del glucocorticoide como partfculas. Esto se logra, por ejemplo, con compuestos a base de lecitina. El agente de enmascaramiento de sabor se mezcla cuidadosamente con el farmaco activo con el fin de estar presente tanto en la superficie y dentro de la formulacion de la administracion. El enmascaramiento del sabor se puede conseguir tambien mediante la formacion de complejos de inclusion con ciclodextrinas.
[0099] Ejemplos tfpicos del compuesto de ciclodextrina son alfa.-ciclodextrina, beta.-ciclodextrina, gamma.- ciclodextrina, hidroxipropilo .beta.-ciclodextrina, dimetil beta.-ciclodextrina, maltosil beta-ciclodextrina y sulfato de beta-ciclodextrina. Paricularmente preferidos son alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina y gamma-ciclodextrina. Estos compuestos de ciclodextrina se pueden utilizar solos o en combinacion.
[0100] La cantidad de compuesto de ciclodextrina a utilizar puede variar con su solubilidad y la concentracion de hidrocortisona. Sin embargo, es deseable que la cantidad de compuesto de ciclodextrina sea de 0,5 a 4,0 moles, preferiblemente de 2,0 a 4,0 moles, tanto como el mol de hidrocortisona.
Aspecto del metodo
[0101] Una composicion farmaceutica o un kit de acuerdo con la invencion es adecuado para uso en el tratamiento de un sujeto tal como un mairnfero incluyendo un ser humano que padece un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides.
[0102] Trastornos por deficiencia de glucocorticoides, a ser tratados de acuerdo con la invencion puede ser una insuficiencia suprarrenal primaria, secundaria, o terciaria. Cualquier otra condicion medica, en la que se indica la administracion de glucocorticoides cronica, tambien se puede tratar de acuerdo con la invencion, tales como, por ejemplo, enfermedades inflamatorias sistemicas como la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, asf como otras enfermedades reumatoides sistemicos.
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[0103] La invencion se refiere a una forma de dosificacion de comprimidos recubiertos para su uso en un metodo para tratar un sujeto que padece de un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides segun la reivindicacion 1. Tambien se describe un metodo que comprende la administracion al sujeto de una primera cantidad efectiva de uno o mas glucocorticoides que conduce a un aumento rapido en el nivel en suero de glucocorticoides y una segunda cantidad eficaz de uno o mas glucocorticoides que conduce a una concentracion en suero eficaz de uno o mas glucocorticoides durante un penodo prolongado de tiempo de al menos aproximadamente 8 horas.
[0104] La cantidad efectiva primera y la segunda de uno o mas glucocorticoides puede administrarse sustancialmente de forma simultanea (es decir, dentro de un penodo de tiempo de como maximo 10 min, preferiblemente dentro de 5 min) o secuencialmente (con un lapso de tiempo de aproximadamente 10 min a alrededor de 1 hora).
[0105] Por administracion de las cantidades primera y segunda de uno o mas glucocorticoides, se obtienen los siguientes niveles sericos (expresados como hidrocortisona):
dentro de 45 min, preferiblemente dentro de 30 min o dentro de 20 min despues de la administracion de la primera cantidad efectiva de uno o mas de los glucocorticoides el nivel en suero es al menos aproximadamente 200 nmol/l,
aproximadamente 2 horas despues de la administracion de la primera cantidad efectiva de uno o mas de los glucocorticoides el nivel serico esta en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 nmol/l, preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 400 a aproximadamente 700 nmol/l,
aproximadamente 6 horas despues de la administracion de la primera cantidad efectiva de uno o mas de los glucocorticoides el nivel serico esta en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 nmol/l., preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 nmol/l,
aproximadamente 10 horas despues de la administracion de la primera cantidad efectiva de uno o mas de los glucocorticoides el nivel serico esta en un intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 nmol, preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 nmol/l,
aproximadamente 14 horas despues de la administracion de la primera cantidad efectiva de uno o mas de los glucocorticoides el nivel en suero es en mas de aproximadamente 300 nmol/l, preferiblemente en mas de aproximadamente 200 nmol/l, tal como en un intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 nmol/l,
alrededor de 18 horas despues de la administracion de la primera cantidad efectiva de uno o mas de los glucocorticoides el nivel en suero es menor de aproximadamente 100 nmol/l, preferiblemente menos de aproximadamente 50 nmol/l.
[0106] Con el fin de obtener un perfil de suero que - al menos durante penodos espedficos de tiempo, tales como, por ejemplo, por la manana- imita el de un sujeto sano tal como un humano, la cantidad eficaz primera y segunda de uno o mas glucocorticoides se administran al despertar por la manana entre las 4 de la manana y el mediodfa, como, por ejemplo, entre las 5:00 y el mediodfa, 6:00-10:00, 6:00-9:00, 6:00-8:00.
[0107] El nivel de suero obtenido despues de la administracion de la cantidad primera y la segunda de uno o mas glucocorticoides imita en un penodo de tiempo correspondiente a desde aproximadamente 0,5 a 1 a aproximadamente 6,5-7 horas despues de la administracion de la primera cantidad eficaz de uno o mas glucocorticoides el nivel serico de cortisol de un sujeto sano por la manana desde las 6:00 hasta el mediodfa, y por lo general un nivel en suero sustancialmente por glucocorticoides libre de 3 horas se obtiene a diario en un periodo de tiempo de alrededor de 22:00 a las 6:00.
[0108] Las cantidades eficaces primera y la segunda se administran en forma de una composicion farmaceutica o kit como se define aqur Normalmente, las cantidades primera y la segunda deben administrarse al sujeto por la manana en un estado de ayuno (es decir, sin la ingesta de alimentos por lo menos 4 horas antes de la administracion y al menos 0,5 a 1 hora despues de la administracion y, si la composicion de un componente del kit esta en forma de un comprimido, se recomienda tomar la composicion junto con el agua tal como, por ejemplo, 50300 ml de agua o aproximadamente 200 ml.
Uso de una composicion o un kit de acuerdo con la descripcion
[0109] En otro aspecto separado, la descripcion se refiere a la utilizacion de una primera y una segunda cantidad de uno o mas glucocorticoides para la preparacion de una composicion farmaceutica o kit como se define aqrn anteriormente el tratamiento de un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides y para proporcionar un suero nivel como se define aqur
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Leyendas de las figuras
[0110]
Figura 1 muestra los resultados del ejemplo 6. Perfil de plasma in vivo. Comprimidos de liberacion prolongada, 7 mm de diametro, fuerza de compresion media, 20 mg de hidrocortisona, administracion oral. El sujeto tiene la secrecion de glucocorticoides endogena suprimida por glucocorticoides sinteticos.
Figura 2 muestra los resultados del ejemplo 6. Perfil de disolucion de la tableta IR-ER
Figura 3 muestra los resultados del Ejemplo 11. En el perfil de plasma vivo. comprimidos de liberacion prolongada, 7 mm de diametro, fuerza de compresion media, 20 mg de hidrocortisona, la administracion oral y la lamina de capa fina mucoadhesiva 10 mg hidrocortisona, la administracion bucal. El sujeto tiene la secrecion de glucocorticoides endogena suprimida por glucocorticoides sinteticos.
Figura 4 muestra los resultados del Ejemplo 12. En el perfil de plasma in vivo. tableta de liberacion prolongada, mm de diametro 7, fuerza de compresion mediana, 20 mg de hidrocortisona, la administracion oral y una solucion de 10 mg de hidrocortisona en 200 ml de agua, la administracion oral. El sujeto tiene la secrecion endogena de glucocorticoides suprimida por glucocorticoides sinteticos
Figura 5 muestra los resultados del Ejemplo 18. El perfil de concentracion plasmatica de cortisol despues de una sola administracion de una dosis de la composicion A
Figura 6 muestra los resultados del Ejemplo 18. El perfil de concentracion plasmatica de cortisol despues de una sola administracion de una dosis de la composicion B
Figura 7 muestra los resultados del Ejemplo 18. El perfil de concentracion plasmatica de cortisol despues de una sola administracion de una dosis de la composicion C
Figura 8 muestra los resultados del Ejemplo 19. El perfil de concentracion plasmatica de cortisol despues de una sola administracion de una dosis de la lamina A. Lamina de capa fina no mucoadhesiva, 6 cm2, 10 mg de hidrocortisona, la administracion bucal. El sujeto tiene la secrecion de glucocorticoides endogena suprimido por glucocorticoides sinteticos.
Figura 9 muestra los resultados del Ejemplo 19. El perfil de concentracion plasmatica de cortisol despues de una sola administracion de una dosis de la lamina B. Lamina de capa fina no mucoadhesiva, 6 cm2, 11,2 mg de acetato de hidrocortisona, administracion bucal. El sujeto tiene la secrecion de glucocorticoides endogena suprimida por glucocorticoides sinteticos.
Figura 10 muestra los resultados del Ejemplo 20. El perfil de concentracion plasmatica de cortisol despues de una sola administracion de una dosis de la composicion A. Lamina de capa fina mucoadhesiva, 10 mg de hidrocortisona, la administracion bucal. El sujeto tiene la secrecion de glucocorticoides endogena suprimida por glucocorticoides sinteticos
Figura 11 muestra los resultados del Ejemplo 20. El perfil de concentracion plasmatica de cortisol despues de una sola administracion de una dosis de la composicion A. Lamina de capa fina mucoadhesiva, 10 mg de hidrocortisona, la administracion bucal. El sujeto tiene la secrecion de glucocorticoides endogena suprimida por glucocorticoides sinteticos
Figura 12 muestra los resultados del Ejemplo 21. El perfil de concentracion plasmatica de cortisol despues de una sola administracion de una dosis de composicion C. mucoadhesivo comprimido de liberacion rapida, 10 mg de hidrocortisona, la administracion bucal. El sujeto tiene la secrecion de glucocorticoides endogena suprimida por glucocorticoides sinteticos
Figura 13 muestra los resultados del Ejemplo 22; curvas de disolucion de la composicion C del Ejemplo 21
Figura 14 muestra los resultados del Ejemplo 22; curvas de disolucion de la composicion A del Ejemplo 20
Figura 15 muestra un objetivo de la liberacion in vitro de hidrocortisona (HC) de un producto IR/ER combinado. Parte IR: 30% de la dosis total; parte ER: 70% de la dosis total; parte IR: prensa> 90% dentro de los 20 minutos, Objetivo: 100% lo mas rapido posible (dentro de los 15 minutos); parte ER: 90% con una tasa constante durante 14-16 horas (en este ejemplo 15 horas). El 10% restante se libera a una velocidad mas baja. La liberacion acumulada se muestra.
Figura 16 muestra la misma liberacion como en la Fig. 15, pero aqrn se da como la velocidad de liberacion (% liberado por hora)
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Figura 17 muestra una liberacion in vitro objetivo de la hidrocortisona (HC) de un IR 15% y ER 85% producto IR/ER combinado; parte IR: 15% de la dosis total con un 50% liberado en 40 minutos. El resto se libera dentro de 75 minutos; ER parte rapida: el 85% de la dosis total de los cuales el 90% se libera durante 10 horas (el resto a una velocidad mas baja); ER parte lenta: el 85% de la dosis total de la cual el 90% se libera durante las 24 horas (el resto a una velocidad mas baja)
Figura 18 muestra un objetivo de la liberacion in vitro de hidrocortisona (HC) de un producto IR/ER combinado; parte IR: 50% de la dosis total; parte ER: 50% de la dosis total; parte IR: 50% de la dosis total con 50% liberado en 40 minutos. El resto se libera dentro de 75 minutos; ER parte rapida: el 50% de la dosis total de los cuales el 90% se libera durante 10 horas (el resto a una velocidad mas baja); ER parte lenta: el 50% de la dosis total de los cuales el 90% se libera durante las 24 horas (el resto a una velocidad mas baja)
Figuras 19 y 20 son ilustraciones de diferentes sitios de administracion dentro de la cavidad oral
[0111] La divulgacion se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitativos.
Materiales
[0112] Los materiales utilizados en los siguientes ejemplos eran
Nombre comercial
Chemical substance Fabricante
Acetona
USP/NF
Betametasona
USP/NF
Fosfato de calcio
USP/NF
Carboximetilcelulosa
USP/NF
Glutamato de quitosano
USP/NF
Crospovidona
USP/NF
Etilcelulosa
USP/NF
Hidrocortisona
Ph. Eur., Qual. D Aventis, Suiza (por Apoteksbolaget)
Acetato de hidrocortisona
USP/NF
Hidrocortisona 21-sodio de hemisuccinato
Ph. Eur Aventis, Suiza (por Apoteksbolaget)
2-OH-propilo-p-ciclodextrina
Hidroxipropilmetilcelulosa
USP/NF
Lactosa
USP/NF
Anhidra lactosa
USP/NF
Levomentol
USP/NF
Estearato de magnesio
Estearato de magnesio
Kissei, Japon
Mentol
USP/NF
Metocel E5
Hidroxipropilo- celulosa de metilo Dow Chemicals, EE.UU (por Colorcon)
Methocel® KV 100 LV
USP/NF Dow Chemicals, EE.UU (por Colorcon)
Celulosa de microcristalina, Avicel® PH102
USP/NF FMC Corporation
Polvo de parafina
USP/NF
PEG 300
USP/NF
PEG 6000
Glicol de polietileno Svenska Hoechst AB
PEG 400
Glicol de polietileno Fluka, Suiza
Prednisolona
USP/NF
Polyox WSR 301
Oxido de polietileno Dow Chemicals, EE.UU
Dioxido de silicio, coloidal
USP/NF
Silicato de sodio aluminio
USP/NF
Fosfato de sodio dihidrogeno
NaH2PO4 2 H2O
Fumarato de estearil de sodio
USP/NF
Sorbitol
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Starch 1500®, Colorcon Reino Unido
Almidon pre- gelatinizada Colorcon Reino Unido
Azucar
USP/NF
Semillas de azucar/almidon
USP/NF
Talco
USP/NF
Citrato de trietilo
USP/NF
Xylitab 300 Xylisorb 300
Xyrofin Kotka, Finlandia (Danisco Sweeteners Ltd, Reino Unido
Xilitol
USP/NF Roquette, Francia
Metodos
[0113] Los experimented in vivo registrados aqu se llevaron a cabo en voluntarios sanos. A las 18:00 y 23:00 del dfa antes de la administracion de la composicion de ensayo, la secrecion de cortisol endogena fue suprimida por la administracion oral de 2 mg de betametasona.
[0114] La composicion de ensayo se administro a voluntarios sanos. Los voluntarios estaban en estado de ayuno y no se les permitio tomar cualquier alimento hasta el mediodfa. En el caso que se administra una tableta, se ingiere junto con 200 ml de agua. La composicion de ensayo se administra a las 8:00-10:00 del dfa siguiente a la supresion de la secrecion endogena de glucocorticoides.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
Tableta de matriz porosa de soltar el glucocorticoide por difusion
[0115] El siguiente ejemplo se refiere a una matriz porosa de la que el glucocorticoide se libera por difusion. La matriz esta recubierta con una lamina que contiene un glucocorticoide facilmente soluble en agua para su liberacion inmediata.
Hidrocortisona
20 g
Lactosa
30 g
Polvo de parafina 20 g
Silicato de aluminio de
20 g
sodio
se mezclaron en seco y se granula con una solucion de etanol al 5% de acetato de celulosa
[0116] La masa humeda se fuerza a traves de un tamiz, se seca, se muele y se mezcla con
Fosfato de calcio 40 g
y finalmente con
Estearato de magnesio 3 g
[0117] La mezcla se comprime en comprimidos que contienen 20 mg de hidrocortisona usando 7 mm troqueles concavos redondos. El peso aproximado del comprimido es 140 mg.
[0118] Los comprimidos se recubren con una suspension acuosa que contiene
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Hidrocortisona 21-sodio de hemisuccinato 10% Hidroxipropilmetilcelulosa 3%
Talco 10%
hasta que el recubrimiento en cada comprimido contenga 6,7 mg de hidrocortisona 21- sodio de hemisuccinato. Ejemplo de Referencia 2
Tableta recubierta de una lamina insoluble en agua que contiene una sustancia formadora de poros
[0119] El siguiente ejemplo se refiere a una tableta que esta recubierta con una lamina insoluble en agua que contiene una sustancia formadora de poros. La tableta se recubre de una lamina soluble en agua que contiene la parte del glucocorticoide para su liberacion inmediata.

Hidrocortisona 21-sodio de hemisuccinato 20 g Calcio de fosfato 75 g

Talco 5 g

Estearato de magnesio 2 g
se mezclan en seco y se comprimen en comprimidos que contienen 20,1 mg de sodio de hemisuccinato hidrocortisona 21, usando 6 mm troqueles concavos redondos con bordes biselados. Peso aproximado del comprimido 103 mg.
[0120] Los comprimidos se recubren con una suspension en acetona de
Etilcelulosa 5%
Azucar micronizado a un tamano de partfcula <10 pm 10%
hasta que cada tableta lleve un recubrimiento de aproximadamente 40 mg.
[0121] Los comprimidos se recubren adicionalmente con una suspension de agua que contiene
Hidrocortisona 21-sodio de hemisuccinato 10%
Metilcelulosa de hidroxipropil, 6 cps 3%
Talco 10%
hasta que el revestimiento exterior en cada comprimido contenga 6,7 mg de hidrocortisona 21-sodio de hemisuccinato.
Ejemplo 3
Comprimido de matriz hidrofila
[0122] Este ejemplo se refiere a un comprimido de matriz de gel hidrofilo que es seco recubierto con un recubrimiento que contiene la parte del glucocorticoide para la liberacion inmediata.
Hidrocortisona 20 g
Aluminio silicato de sodio 15 g
Hidroxipropilmetilcelulosa, 60 cps 80 g
se mezclan y se granulan con etanol. La masa humeda se fuerza a traves de un tamiz, se seca y se muele. Se anade a la mezcla seca
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Talco 5 g

Estearato de magnesio 2 g
[0123] Despues de mezclarse durante aproximadamente 2 minutos, la mezcla se comprime en comprimidos de liberacion prolongada utilizando troqueles planos redondos de 7 mm. Cada comprimido contiene 20 mg de hidrocortisona y tiene un peso aproximado de tableta de 117 mg.

Hidrocortisona 10 g

Lactosa 40 g
Hidroxipropilmetilcelulosa, 6 cps 5 g
se mezclan en seco y despues se granulan con agua. La masa humeda se fuerza a traves de un tamiz, se seca y se muele. Se anade a la masa seca

Polivinilpirrolidona reticulada 5g
Despues de mezclarse

Estearato de magnesio 1 g
y se continua la mezcla durante otros 2 minutos.
[0124] Comprimidos recubiertas en seco se hacen mediante la compresion de aproximadamente 61 mg de la masa de comprimido por encima y alrededor de cada tableta de liberacion prolongada utilizando una maquina de formacion de comprimidos Manesty DryCota™ equipado con 9 mm troqueles concavos redondos. La capa revestida a prensa contiene 10 mg de hidrocortisona.
Ejemplo de Referencia 4
Capsulas que contienen una mezcla de granulos (granulos IR) para liberacion inmediata prolongada (granulos ER)
[0125]
Granulos de ER
Semillas de azucar/almidon, diametro de 0,25 a 0,35 mm 1 kg
se recubren primero en un lecho fluidizado equipado con una columna Wurster con una solucion de etanol/acetona 40/60 de
Celulosa de etilo 10 cps 5%
Citrato de trietilo 0,4%
a un espesor de recubrimiento de aproximadamente 3 pm
y despues se recubrio adicionalmente con una solucion de etanol/acetona 40/60 de
Hidrocortisona 5%
Hidroxipropil metilcelulosa 6 cps 1%
a un aumento de peso de aproximadamente 25%.
[0126] Usando el mismo equipo, los granulos se recubren adicionalmente con una mezcla de solucion etanol/acetona 40/60 de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Etilo celulosa 10 cps 5%
Metilcelulosa de hidroxipropil 6 cps 1,5%
Citrato de trietilo 0,3%
a un espesor de recubrimiento de 20 pm.
Granulos de IR
Semillas de azucar/almidon, diametro de 0,25 a 0,35 mm 1 kg
se recubren en un lecho fluidizado equipado con una columna Wurster con una suspension de agua que contiene
Hidrocortisona 21-sodio de hemisuccinato 10%
Metilcelulosa de hidroxipropil, 6 cps 3%
Talco 10%
a un aumento de peso de aproximadamente 75%.
[0127] Una cantidad de granulos de ER que contienen 20 mg de hidrocortisona (aproximadamente 140 mg) y una cantidad de granulos de IR que contienen 13,4 mg de sodio de hidrocortisona 21-hemisuccinato (aproximadamente 70 mg) se introducen en capsulas de gelatina dura de tamano n° 2 en una maquna de llenado de capsulas de dos estaciones.
Ejemplo de Referencia 5 Comprimidos de dos capas
[0128] Este ejemplo se refiere a un comprimido de dos capas que comprende un comprimido de matriz de gel hidrofilo para liberacion prolongada en la que se comprime una capa adicional que contiene la parte del glucocorticoide para la liberacion inmediata.
Hidrocortisona 20 g
Silicato de aluminio de sodio 15 g Hidroxipropilmetilcelulosa, 60 cps 80 g
se granula con etanol. La masa humeda se fuerza a traves de un tamiz, se seca y se muele.
[0129] Se anade a la mezcla seca
Talco 5 g
Estearato de magnesio 2 g
[0130] Despues de mezclarse durante aproximadamente 2 minutos, la mezcla esta a una fuerza de compresion baja comprimido en comprimidos de aproximadamente 117 mg usando troqueles planos redondos 8 mm en la primera estacion de una maquina de formacion de comprimidos de dos estaciones. Cada comprimido contiene 20 mg de hidrocortisona.
Hidrocortisona 10 g
Lactosa 40 g
Hidroxipropilmetilcelulosa, 6 cps 5 g
se mezclan en seco y despues se granulan con agua. La masa humeda se fuerza a traves de un tamiz, se seca y se muele.
[0131] Se anaden a la masa seca
Polivinilpirrolidona reticulada 5 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0132] Despues se anade la mezcla
Estearato de magnesio 1 g
y se continua la mezcla durante otros 2 minutos.
[0133] Comprimidos de dos capas se hacen rellenando aproximadamente 61 mg (que contiene 10 mg de hidrocortisona) de la masa de la tableta en la parte superior de las comprimidos comprimidas ligeramente mas arriba en la segunda estacion de la maquina de formacion de comprimidos.
Ejemplo 6
[0134]
Comprimidos ER
Mg por tableta

Hidrocortisona 20

Methocel® KV 100 LV 64

Celulosa microcristalina, Avicel® PH-102 98

Almidon 1500®, Colorcon REINO UNIDO 16

Dioxido de silicio, coloidal 1

Estearato de magnesio 1
[0135] Todos los materiales, con a excepcion del estearato de magnesio, se mezclaron en seco hasta homogeneidad. Se anadio estearato de magnesio y la mezcla se continuo durante otros dos minutos. La mezcla en polvo se comprimio en comprimidos de 200 mg usando 8 mm troqueles concavos redondos. Los comprimidos teman una altura media tableta de 4,25 mm y una resistencia a la compresion media de 10,8 kp. El contenido medio de hidrocortisona era 19,3 mg por tableta.
[0136] Los comprimidos se analizaron con respecto a la velocidad de disolucion usando disolucion USP Aparato n° 2, paleta, con 500 ml de fluido intestinal simulado sin enzimas y una velocidad de agitacion de 50 rpm. Se retiraron muestras a diferentes tiempos y se analizaron para la hidrocortisona por HPLC. Los resultados medios de las tres pastillas analizadas individualmente fueron:
Tiempo
1h 3h 5h 7h 9h 11 h 13 h 15 h
% disuelto
7 24 41 58 70 83 90 95
[0137] Los comprimidos de liberacion prolongada se ensayaron en voluntarios humanos. La Figura 1 muestra los resultados obtenidos.
[0138] En un lecho fluidizado equipado con una columna Wurster los comprimidos ER se recubren con una suspension acuosa que contiene
Hidrocortisona
2%
Hidroxipropilmetilcelulosa
0,7%
Talco
2%
[0139] hasta que el recubrimiento en cada comprimido contenga 7 mg de hidrocortisona.
[0140] El recubrimiento se disuelve rapidamente y la disolucion es completa en 15 minutos.
La disolucion acumulativa de hidrocortisona de los comprimidos recubiertos se muestra en la Figura 2.
Ejemplo de Referencia 7
Kit que contiene un comprimido de liberacion inmediata (IR) y una tableta de liberacion prolongada (ER)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0141] Comprimidos IR para uso oral o sublingual:
Mg por comprimido

Betametasona 0,4

Xylitab®300a 40

Lactosa anhidra USP/NF 5

Celulosa de microcristalina USP/NF 10

Crospovidona USP/NF 4

Fumarato de estearil de sodio 1

Agua qs
a Xilitol de compresion directa en Danisco Sweeteners Ltd REINO UNIDO
[0142] Lactosa de mezcla en seco y celulosa microcristalina. Disuelve betametasona en una pequena cantidad de agua y disemina la solucion sobre la mezcla de polvo. Mezclar y secar. Anadir Xylitab y crospovidona y mezclar en seco hasta que la mezcla sea homogenea. Anadir fumarato de estearil de sodio y continuar mezclando durante otros 2 minutos. Comprimir la mezcla para comprimidos en una prensa de comprimidos utilizando troqueles concavos redondos 6 mm.
Comprimidos ER:
Mg por comprimido

Betametasona 0,8

Methocel K100 Premium LV CRb 65

Celulosa de microcristalina USP/NF 70

Dioxido de silicio coloidal 1

Estearato de magnesio 1
b Dow Chemical Company
[0143] Mezclar todos los materiales, excepto el estearato de magnesio, hasta homogeneidad en un mezclador adecuado. A continuacion, anadir el estearato de magnesio y mezclar durante otros 2 minutos. Comprimir en comprimidos en una prensa de comprimidos equipada con 7,5 mm de troqueles concavos redondos.
[0144] Empaqueta una tableta IR y un comprimido de ER en un paquete disenado de forma adecuada para obtener un kit.
Ejemplo de Referencia 8
Kit que contiene una lamina de liberacion inmediata (IR) y una liberacion prolongada (ER) de tableta
[0145] Las laminas delgadas para la administracion a la cavidad oral:
% en peso

Prednisolona 0,75

PEG 400 USP/NF 2

Methocel E5, Dow Chemical 4

Xilitol, Raquette France 1
Agua hasta 100
[0146] Methocel se anadio a aproximadamente 90% de la cantidad total de agua destilada y se agito con un agitador magnetico hasta Methocel se disolvio completamente. PEG 400 se anadio bajo agitacion continua, seguido de xilitol y prednisolona. Se anadio agua al peso final y se continuo la agitacion durante cuatro horas.
[0147] 330 fll de la solucion se pipeteo en ampollas de PVC de diametro de fondo plano de 16 mm. Las soluciones se dejaron secar a temperatura ambiente durante la noche y los paquetes de ampolla se sellaron con papel de aluminio lacado termosellable.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Comprimidos ER:
Mg por comprimido
Prednisolona
1,5
Methocel K100 LV premium CRb
65
Celulosa de microcristalina USP/NF
70
Dioxido de silicio coloidal
1
Estearato de magnesio
1
b Dow Chemical Company
[0148] Mezcla todos los materiales, excepto el estearato de magnesio, hasta homogeneidad en un mezclador adecuado. A continuacion, anadir el estearato de magnesio y mezclar durante otros 2 minutes. Comprimir en comprimidos en una prensa de comprimidos equipada con 7,5 mm de troqueles concavos redondos.
[0149] Empaqueta una ampolla de lamina IR y un comprimido ER para obtener un kit disenado adecuadamente. Ejemplo de Referencia 9
Kit que contiene una solucion oral de liberacion inmediata (IR) y el compromido de liberacion prolongada (ER):
Solucion oral:
[0150]
Acetato de prednisolona
0,9 mg
Sorbitol
60 mg
Mentol
1,2 mg
Agua esteralizada
5 ml
[0151] Fabricar una solucion y se envasa en una bolsita impermeable a la humedad foliada de aluminio.
[0152] Empaqueta un sobre y una tableta ER para obtener un kit disenado adecuadamente.
Ejemplo de Referencia 10
Kit que contiene un aerosol sublingual de liberacion inmediata (IR) y un compromido de una liberacion (ER)
Aerosol sublingual de hidrocortisona:
[0153]
mg/ml
Acetato de hidrocortisona
10
Carboximetilcelulosa
0,8(0,08%)
2-OH-propilo-p-ciclodextrina
40
PEG 300
5
Mentol
0,3
Sorbitol
12
Levomentol
2,0
NaH2PO4H20
2
Agua
qs
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0154] Se disuelve el acetato de hidrocortisona en una pequena cantidad de agua. Mezclar con 2-OH-propilo-p- ciclodextrina, dejar reposar durante 1 hora. Anadir carboximetilcelulosa y mezclar. Anadir PEG 300, mental, sorbitol, levomentol y NaH2PO4-2 H2O. Anadir agua hasta el volumen final. Distribuir en un envase de laca que ofrece 0,58 ml por dosis (5 mg de hidrocortisona).
Comprimidos de hidrocortisona ER
Mg por compromido

Hidrocortisona 10

Methocel® KV 100 LV 64

Celulosa demicrocristalina, Avicel® PH-102 98

Almidon 1500®, Colorcon REINO UNIDO 16

Dioxido de silicio, coloidal 1

Estearato de magnesio 1
[0155] Mezclar en seco todos los materiales, excepto el estearato de magnesio, hasta homogeneidad. Anadir estearato de magnesio y continuar mezclando otros dos minutos. Se comprime la mezcla en polvo en comprimidos de 200 mg usando 8 mm troqueles concavos redondos.
[0156] Dispensar el Aerosol sublingual y comprimidos ER en kit disenado adecuadamente.
Ejemplo de Referencia 11
Kit que contiene una lamina de liberacion inmediata y una tableta de liberacion prolongada
[0157] Un kit se proporciona que contiene i) una lamina de liberacion inmediata que contiene 10 mg de hidrocortisona y preparado como se describe en el ejemplo 20 la composicion A y ii) una tableta de liberacion prolongada que contiene 20 mg de hidrocortisona y preparado de acuerdo con el Ejemplo 6. El componente i) es administrado por via oral y el componente ii), es decir, el comprimido es ingerido junto con 200 ml de agua. Los dos componentes se toman simultaneamente. Los resultados se muestran en la Figura 3.
Ejemplo de Referencia 12
Kit que contiene una solucion oral de hidrocortisona para la liberacion inmediata y una tableta de liberacion prolongada
[0158] Una solucion oral se prepara disolviendo 10 mg de hidrocortisona en 200 ml de agua y el comprimido de liberacion prolongada corresponde a la del Ejemplo 6. Se dan las dos composiciones a voluntarios humanos de manera simultanea y los resultados se muestran en la Figura 4.
[0159] En los siguientes ejemplos se describen composiciones de liberacion inmediata. Cada una de las composiciones ejemplificadas se pueden utilizar como un componente de liberacion inmediata en un kit de acuerdo con la descripcion. El componente de liberacion prolongada puede ser cualquier composicion adecuada que contiene glucocorticoides liberando el glucocorticoide tal como se define en el presente documento.
Ejemplo de Referencia 13
Comprimido de liberacion inmediata de betametasona para la administracion por via oral o bucal
[0160]
a) Xilitol de compresion directa de Danisco Sweeteners Ltd, Reino Unido Mg por comprimido
Betametasona 0,4

Xylitab®300a) 45

Celulosa microcristalina NF 10

Crospovidona NF 4

Agua cs
Fumarato de estearil de sodio NF 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0161] Se disuelve betametasona en una pequena cantidad de agua.
Dispersar la solucion sobre la celulosa de microcristalina. Mezclar y secar.
Anadir Xylitab y crospovidona y mezcla en seco en un mezclador adecuado hasta que se consigue una mezcla homogenea.
A continuacion, anadir fumarato de estearil de sodio y continuar mezclando otros dos minutos. Se comprime la mezcla en polvo en una prensa de comprimidos adecuada utilizando 6 mm troqueles concavos redondos.
Ejemplo de referencia 14
[0162] Aerosol sublingual de betametasona
mg/ml

Betametasona 0,4
Carboximetilcelulosa 0,8 (0,08%)

PEG 300 5

Mentol 0,3

Sorbitol 12

Levomentol 2,0

NaH2PO4/2 H2O 2

Agua qs
[0163] Se disuelve betametasona en una pequena cantidad de agua. Anadir carboximetilcelulosa y mezclar. Anadir PEG 300, los menthol, sorbitol, levomentol y NaH2PO4*2 H2O. Anadir agua hasta el volumen final.
Ejemplo de referencia 15
[0164]
Aerosol sublingual de betametasona
mg/ml
Betametasona 0,4
Glutamato de quitosano
10
Mentol
0,1
Levomentol
1,5
NaH2PO4*2 H2O
2
Agua
qs
[0165] Se disuelve betametasona en una pequena cantidad de agua. Anadir glutamato de quitosano y mezclar. Filtrar a traves de filtro de membrana de 0,2 mm. Anadir mentol, levomentol y NaH2PO4*2 H2O. Anadir agua hasta el volumen final.
Ejemplo de referencia 16
[0166]
Aerosol sublingual de hidrocortisona
Acetato de hidrocortisona 10
mg/ml
Carboximetilcelulosa
0,8 (0,08%)
2-OH-propilo-p-ciclodextrina
40
PEG 300
5
Mentol
0,3
Sorbitol
12
Levomentol
2,0
NaH2PO4*2 H2O
2
Agua
qs
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0167] Se disuelve la hidrocortisona en una pequena cantidad de agua. Mezclar con 2-OH-propilo-p-ciclodextrina, dejar reposar durante 1 hora. Anadir carboximetilcelulosa y mezclar. Anadir PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol y NaH2PO4*2 H2O. Anadir agua hasta el volumen final.
Ejemplo de referencia 17
[0168]
Aerosol sublingual de hidrocortisona mg/ml
Acetato de hidrocortisona
10
Glutamato de quitosan
10
2-OH-propyi-p-ciclodextrina
40
Mentol
0,1
Levomentol
1,5
NaH2PO4*2 H2O
2
Agua
cs
[0169] Se disuelve la hidrocortisona en una pequena cantidad de agua. Mezclar con 2-OH-propilo-p-ciclodextrina, dejar reposar durante 1 hora. Anadir glutamato de quitosano y mezclar. Filtrar a traves de filtro de membrana de 0,2 mm. Anadir mentol, levomentol y NaH2PO4*2 H2O. Anadir agua hasta el volumen final.
Ejemplo de Referencia 18
Lamina de capa fina de hidrocortisona
[0170]
Composicion A:
% w/w
Hidrocortisona
3%
Na-alginato PH157
2%
Agua
95%
Composicion B:
Acetato de hidrocortisona 3,4%
Na-alginato PH157 2%
Agua 94,6%
Hidrocortisona Metolosa 60SH-50 Agua
Composicion C: 3%
2%
l95%
[0171] Se hicieron las laminas como se describe en los siguientes:
1. Las cantidades de polfmero, glucocorticoides y H2O se pesaron.
2. El glucocorticoide se anadio al agua durante la agitacion.
3. La formulacion se mantuvo en agitacion hasta que se obtuvo una suspension.
4. El polfmero se anade a la suspension.
5. La formulacion se mantuvo en agitacion hasta que se obtuvo un gel uniforme (mmimo 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6. Gel 0,5 g se peso en ampollas vadas y se coloco en un recinto de calentamiento (de secado: 25°C durante 22 h).
[0172] Tabla. En disolucion in vitro (cesta giratoria 100 rpm, tampon de fosfato pH=7,0, una unidad por 500 ml de medio) despues de 1, 3, 5, 10 y 15 min como un porcentaje de 10 mg de hidrocortisona. Las unidades con 10 mg de hidrocortisona en polfmeros de alginato de sodio (Na-ALG), hipromelosa (HPMC) y aprox. 7 mg/unidad. Dos unidades se pusieron de prueba con Na-ALG y HPMC. El valor medio se tabula. Los resultados en la siguiente tabla reflejan el orden de rango con respecto a viscosidad, es decir, HPMC tiene la viscosidad mas baja y Na-ALG la mas alta.
Composicion
PoKmero 1 min,% 3 min,% 5 min,% 10 min,% 15 min,%
A
Na-alg 15 25 38 65 84
B
Na-alg 15 25 38 65 84
C
HPMC 18 48 67 88 92
En perfiles en plasma in vivo en seres humanos, N=1 por composicion
[0173] Prueba de supresion con dexametasona, el estado de ayuno, de lo contrario, como se describe en el parrafo denotado "metodo".
[0174] Los resultados muestran (figs. 5-7) que no parece que el uso de acetato de hidrocortisona sea adecuado para una composicion de liberacion inmediata. Esto se investigo adicionalmente en el siguiente ejemplo.
Ejemplo de Referencia 19
Laminas de liberacion inmediata no mucoadhesiva
[0175] Dos laminas se prepararon esencialmente de modo similar al Ejemplo 20 - composicion A. La lamina A contiene 10 mg de hidrocortisona y la lamina B contiene 11,2 mg de acetato de hidrocortisona. Los resultados de las pruebas in vivo despues de la administracion bucal se muestran en las figuras 8 y 9. Los resultados muestran que, incluso si las laminas no son bioadhesivas, se obtiene un rapido inicio de la absorcion en la circulacion sistemica despues de la administracion de una sola dosis de la lamina A. Por el contrario, los resultados obtenidos con la lamina que contiene acetato de hidrocortisona indican que este compuesto no parece ser adecuado cuando se requiere un rapido inicio de la absorcion en la circulacion sistemica del glucocorticoide.
Ejemplo de Referencia 20
Laminas de capa fina para la liberacion inmediata o liberacion prolongada
[0176] Los lotes de laminas de glucocorticoides se prepararon a partir de las siguientes composiciones A y B:
Composicion de liberacion rapida A: Composicion
PEG 400 Hidrocortisona Methocel E5 Xilitol Agua
[0177] Composicion de liberacion lenta 8:
% en peso 2,0
3.0
4.0
1.0 90
Componente PEG 400 Hidrocortisona Methocel E5 Agua
% en peso
1,3
3,0
5,7
90
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0178] A agua destilada (18 ml) en 50 ml matraz de vidrio de fondo redondo provisto de un agitador magnetico se anadio Methocel ES. Despues de que el Methocel se ha^a disuelto completamente, PEG 400 se anadio bajo agitacion continua, seguido de xilitol (composicion A unicamente) y hidrocortisona. La agitacion se continuo durante 4 h.
[0179] En ampollas PVC de fondo plano (Inpack A8, Lund, Suecia) de 16 mm de diametro se pipetearon (Finnpipette; automatico) 330 jl de la solucion A o B en cada cubeta de ampolla. Las soluciones se dejaron secar a temperatura ambiente durante la noche. El siguiente dfa 10 laminas se retiraron para el analisis de la dosis. Cada lamina se disolvio en 100 ml de agua/etanol (95%) 9:1 (en peso). Las soluciones se analizaron por espectroscopfa UV a 242 nm. Se encontraron contenidos medios de 10,19 mg y 9,83 mg de hidrocortisona por ampolla (SD 0,29 y 0,14, respectivamente) para las composiciones A y B, respectivamente.
[0180] Las composiciones de hidrocortisona se probaron en dos sujetos humanos despues de la administracion labial. Los sujetos teman su secrecion endogena de glucocorticoides suprimida por glucocorticoides sinteticos. La concentracion plasmatica de cortisol se controlo durante 360 min despues de la administracion labial, y los perfiles de tiempo de concentracion en suero de estos dos sujetos diferentes se muestran en las Figs. 10 y 11.
[0181] Se ve claramente que la velocidad y grado de absorcion de la mucosa de la hidrocortisona es alta y la aparicion de cortisol en el suero es rapida, ya que la primera concentracion en plasma medida se alcanzo ya a 10-15 min.
[0182] Estos datos farmacocineticos en suero ilustran que una formulacion de la divulgacion de los resultados de la administracion mucosa oral en una alta tasa y grado de absorcion de la mucosa del farmaco activo, a pesar de que un pequeno volumen de lfquido esta disponible para la disolucion en el sitio de administracion y absorcion en esta via de administracion de farmacos.
Ejemplo de Referencia 21
Comprimidos de glucocorticoides para la liberacion inmediata o extendida
[0183] Comprimidos de glucocorticoides fueron fabricados por compresion directa de los componentes pulverulentos se mezclan en seco a las siguientes composiciones C y D:
Composicion de liberacion rapida C:
Componente PEG 6000 Hidrocortisona Xylitab 300
Estearato de mg 0,16 g
Por lotes
8.7 g 2,5 g
8.7 g
Composicion de liberacion rapida D:
Componente Por lotes
PEG 6000 6,94 g
Hidrocortisona 2,5 g
Xylisorb 6,94 g
Polyox WSR 301 3,46 g Estearato de Mg 0,16 g
Tamano de lote 100 comprimidos
[0184] Se tamizaron los componentes pulverulentas (tamano de malla 0,7 mm) y se mezclan en seco agitando a mano en una pequena lata durante cinco minutos. La homogeneidad de la mezcla se analizo mediante el mismo metodo que se utiliza para el analisis de los comprimidos. La fabricacion de comprimidos fue llevada a cabo con una maquina de fabricacion de comprimidos DIAF usando un punzon circular plano 7 mm de diametro (con una puntuacion de division). La dosis de hidrocortisona en 10 comprimidos fue evaluada por el mismo metodo que el utilizado para las laminas. El contenido de medios de hidrocortisona 9,53 mg y 9,72 mg por comprimido (SD 0,15 y 0,14, respectivamente) se encontraron para las composiciones C y D, respectivamente.
Espesor de comprimido (10 comprimidos): 1,72 a 1,76 mm (C); 1.79-1.84 mm (D).
Friabilidad (20 comprimidos): 0,6% (C); 0,4% (D).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Dureza de comprimidos (10 comprimidos): 23,7 N (C); 22.9 N (D).
[0185] Las composiciones se ensayaron despues de la administracion oral a dos sujetos humanos (fig.12).
[0186] La velocidad de absorcion de la sustancia activa en la circulacion sistemica a partir de las formas de dosificacion solidas de Ejemplo 21 era algo mas lenta que la de las composiciones del Ejemplo 20, lo que significa que es posible ajustar la tasa de absorcion de la hidrocortisona en la circulacion sistemica mediante la introduccion de cambios en la composicion y funcion de la formulacion farmaceutica labial.
Ejemplo de Referencia 22
Perfil de disolucion in vitro
[0187] Los perfiles de disolucion in vitro de la hidrocortisona a partir de formulaciones de farmaco de acuerdo con el Ejemplo 20 y 21 fueron seguidos en tiempo extra en un entorno estandarizado controlado in vitro. Se utilizo un aparato de disolucion de la Farmacopea de Estados Unidos II (paletas) acoplado a dispositivos de muestreo automatico y software para la adquisicion de los perfiles de liberacion de las formulaciones de farmacos en un entorno de pH neutro. El perfil de disolucion fue adquirido a 37°C, 50 rpm de las paletas, en un total de 300 ml de agua. El muestreo se realizo a 0, 1, 3, 5, 7, 10 y 15 minutos despues de la insercion de la composicion farmaceutica en el ejemplo en el medio de disolucion.
[0188] El perfil de disolucion de cada formulacion se controlo en dos experimentos hasta 360 minutos despues de la administracion, y los perfiles de tiempo de disolucion correspondientes se muestran en la Fig 13 y 14, respectivamente. La velocidad de liberacion se da como el por ciento de la dosis a lo largo del tiempo.
[0189] La velocidad de liberacion de las formas de dosificacion solidas del Ejemplo 21 era algo mas lenta (Fig. 14). Esto significa que es posible ajustar la velocidad de liberacion de hidrocortisona mediante la introduccion de cambios en la composicion y funcion de la preparacion farmaceutica oronasofarmgea.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. Una forma de dosificacion de comprimidos recubiertos para su uso en un metodo de tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno de deficiencia de glucocorticoides, en el que dicha forma de dosificacion se administra una vez al dfa, comprendiendo dicha forma de dosificacion:
    (a) un nucleo de comprimido de liberacion prolongada y un recubrimiento de liberacion inmediata que
    rodea dicho nucleo del comprimido;
    (b) dicho nucleo de liberacion prolongada que comprende hidrocortisona;
    (c) dicho recubrimiento de liberacion inmediata que comprende hidrocortisona;
    (d) dicha forma de dosificacion que contiene una dosis de 5 a 40 mg de hidrocortisona.
  2. 2. El comprimido recubierto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que la cantidad de hidrocortisona presente en el recubrimiento de liberacion inmediata esta en el intervalo de 15% a 50% de la cantidad total de hidrocortisona presente en la forma de dosificacion.
  3. 3. El comprimido recubierto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, dicho comprimido que contiene de 10 a 30 mg de hidrocortisona.
  4. 4. El comprimido recubierto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, conteniendo dicho comprimido 5 mg de hidrocortisona.
  5. 5. El comprimido recubierto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho comprimido se administra una vez al dfa por la manana.
  6. 6. El comprimido recubierto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno de deficiencia de glucocorticoides es la insuficiencia adrenocortical.
  7. 7. El uso de una forma de dosificacion de comprimido revestido en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno de la deficiencia de glucocorticoides, en la que dicha forma de dosificacion se administra una vez al dfa, comprendiendo dicha forma de dosificacion:
    (a) un nucleo de comprimido de liberacion prolongada y un recubrimiento de liberacion inmediata que rodea dicho nucleo de comprimido;
    (b) comprendiendo dicho nucleo de liberacion prolongada, hidrocortisona;
    (c) comprendiendo dicho recubrimiento de liberacion inmediata, hidrocortisona;
    (d) conteniendo dicha forma de dosificacion una dosis de 5 a 40 mg de hidrocortisona.
  8. 8. El uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la cantidad de hidrocortisona presente en el recubrimiento de liberacion inmediata esta en el intervalo de 15% a 50% de la cantidad total de hidrocortisona presente en la forma de dosificacion.
  9. 9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, dicho comprimido que contiene de 10 a 30 mg de hidrocortisona.
  10. 10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, dicho comprimido contiene 5 mg de hidrocortisona.
  11. 11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que dicho comprimido se administra una vez al dfa por la manana.
  12. 12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el trastorno de la deficiencia de glucocorticoides es la insuficiencia adrenocortical.
    3 2
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