ES2980075T3 - Preparación farmacéutica y método de preparación de la misma - Google Patents

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Abstract

Una preparación farmacéutica de la presente invención comprende un ingrediente activo y un agente de control de liberación para controlar la liberación del ingrediente activo, en donde el ingrediente activo es al menos uno seleccionado entre mirabegron y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el agente de control de liberación es un polímero formador de hidrogel; y el polímero formador de hidrogel es al menos uno seleccionado entre óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica e hidroxietilcelulosa, y tiene un peso molecular promedio de 100.000 a 8.000.000. La presente invención tiene las ventajas de suprimir la generación de impurezas en una preparación y controlar eficazmente la liberación de al menos uno seleccionado entre mirabegron y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación farmacéutica y método de preparación de la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica y a un método de fabricación de la misma, y más particularmente a una preparación farmacéutica, que facilita el control de la liberación de mirabegrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cuya estabilidad se logra, y a un método de fabricación de la misma.
Antecedentes de la técnica
El documento EP2345410 da a conocer comprimidos que comprenden mirabegrón, PEG WSR N-60K con un peso molecular de 2 millones, PEG de bajo peso molecular, HPC como aglutinante, estearato de Mg como lubricante y BHT como antioxidante.
El documento JP2017048136 da a conocer formulaciones que comprenden mirabegrón/HPMC/PVP, PEG con un peso molecular de 2 millones, PEG de bajo peso molecular, HPM<c>como aglutinante, estearato de Mg como lubricante y BHT como antioxidante.
Se ha notificado que la anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, que fue desarrollada por Astellas, es un compuesto que tiene efectos de promover la secreción de insulina y potenciar la sensibilidad a la insulina y efectos antiobesidad y antihiperlipidémicos y que es útil para el tratamiento de diabetes (publicación de solicitud de patente internacional n.° WO1999/020607).
Además, se ha notificado que el compuesto anterior es útil como agente terapéutico para la incontinencia urinaria, polaquiuria y/o síntomas de incontinencia urinaria que pueden producirse en pacientes con vejigas hiperactivas (publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2004/041276).
La anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético se denomina habitualmente mirabegrón, está aprobada actualmente para la terapia de pacientes con vejiga hiperactiva y está disponible comercialmente como comprimido de liberación prolongada bajo el nombre de producto Betmiga. La publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690 muestra que la semivida de eliminación de mirabegrón es de hasta de aproximadamente 18 a 24 h y, por tanto, con el fin de mantener los niveles del mismo en la sangre, la necesidad de controlar la liberación del mismo no es grande, pero las preparaciones de liberación inmediata típicas están influenciadas por la dieta y, por tanto, se observa la necesidad de desarrollar preparaciones para evitar tal influencia. Además, tal como se da a conocer en el mismo documento, una preparación capaz de una liberación sostenida del fármaco de 4 h o más puede reducir la influencia de la dieta, y se sabe que corresponde a la misma una preparación que usa un aditivo que permite que el agua penetre en la misma y que usa un material de polímero de formación de hidrogel (publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690).
Los presentes inventores han llegado a reconocer la necesidad de mejorar tales preparaciones de mirabegrón durante el estudio de las mismas.
[Lista de referencias]
[Bibliografía de patentes]
(Documento de patente 1) Publicación de solicitud de patente internacional n.° WO1999/020607, memoria descriptiva
(Documento de patente 2) Publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2004/041276, memoria descriptiva
(Documento de patente 3) Publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690, memoria descriptiva
Divulgación
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación farmacéutica mejorada.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método de fabricación de una preparación farmacéutica mejorada.
Los objetivos de la presente invención no se limitan a los anteriores, y los expertos en la técnica entenderán claramente otros objetivos no mencionados en el presente documento a partir de la siguiente descripción.
Solución técnica
Los presentes inventores han hallado que, durante el estudio de preparaciones de mirabegrón, pueden producirse impurezas, al igual que en la composición farmacéutica de liberación controlada dada a conocer en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690, y, por tanto, realizaron investigaciones para resolver este problema, dando como resultado la solución técnica de la presente invención.
Una realización de la presente invención proporciona una preparación farmacéutica tal como se define en la reivindicación 1.
Las realizaciones preferidas se reflejan en las reivindicaciones dependientes.
El agente de control de liberación está compuesto exclusivamente por el polímero de formación de hidrogel. Además, el agente de control de liberación no contiene ningún aditivo que permita que el agua penetre en la preparación.
El aditivo que permite que el agua penetre en la preparación puede ser una base hidrófila.
La base hidrófila puede ser al menos una seleccionada del grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactosa, sacarosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano, glucosa, aceite de ricino endurecido de polioxietileno, polioxietileno-polioxipropilenglicol, éster de ácido graso superior de polioxietileno-sorbitano, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, p-alanina, clorhidrato de lisina y meglumina.
La preparación farmacéutica puede contener además al menos uno seleccionado de entre un aglutinante, un antioxidante y un lubricante.
La preparación farmacéutica puede estar configurada de manera que se forma una capa de recubrimiento que incluye un agente de recubrimiento sobre la superficie de un núcleo que incluye el principio activo, el agente de control de liberación, el aglutinante, el antioxidante y el lubricante.
La capa de recubrimiento puede formarse disolviendo o dispersando el agente de recubrimiento en un disolvente volátil y recubriendo la superficie del núcleo con una película.
El disolvente volátil puede ser etanol.
La preparación farmacéutica puede incluir del 5 al 25 % en peso del principio activo, del 60 al 90 % en peso del agente de control de liberación, del 1 al 5 % en peso del aglutinante, del 0,1 al 1 % en peso del antioxidante, del 1 al 6 % en peso del lubricante y del 1 al 10 % en peso del agente de recubrimiento.
El lubricante puede estar compuesto por dióxido de silicio y estearato de magnesio, y la cantidad de dióxido de silicio puede ser del 1 al 3 % en peso y la cantidad de estearato de magnesio puede ser del 1 al 3 % en peso en la preparación farmacéutica.
El dióxido de silicio puede ser dióxido de silicio coloidal.
El agente de recubrimiento puede ser un agente de recubrimiento con película.
La cantidad de impurezas en la preparación farmacéutica puede ser del 0,2 % en peso o menos.
El polímero de formación de hidrogel es poli(óxido de etileno), oscilando el peso molecular promedio del mismo entre 100.000 y menos de 1.000.000.
El polímero de formación de hidrogel puede ser poli(óxido de etileno), y el poli(óxido de etileno) puede incluir poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 100.000 y menos de 500.000 y poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 500.000 y menos de 1.000.000. Basándose en 100 partes en peso de poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 100.000 y menos de 500.000, la cantidad de poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 500.000 y menos de 1.000.000 puede ser, pero no se limita a, por ejemplo, de 10 a 1000 partes en peso, preferiblemente de 50 a 500 partes en peso, más preferiblemente de 100 a 350 partes en peso e incluso más preferiblemente de 250 a 350 partes en peso.
La preparación farmacéutica puede ser una preparación oral.
La cantidad del principio activo puede ser de 1 a 500 mg.
La preparación farmacéutica puede administrarse una vez al día.
Otra realización de la presente invención proporciona un método de fabricación de un producto farmacéutico tal como se define en la reivindicación 10.
El método de fabricación de la preparación farmacéutica puede incluir además (C) recubrir el comprimido con una película disolviendo o dispersando un agente de recubrimiento con película en un disolvente volátil.
El disolvente volátil puede ser etanol.
Efectos ventajosos
Según la presente invención, la preparación puede inhibir la generación de impurezas en la misma y controlar eficazmente la liberación de al menos uno seleccionado de entre mirabegrón y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un diagrama de flujo que muestra un procedimiento de fabricación de una preparación farmacéutica según una realización de la presente invención;
la figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de una prueba de disolución comparativa en un medio de disolución de pH 4,0; y
la figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de una prueba de disolución comparativa en un medio de disolución de pH 6,8.
Modo para la invención
A continuación en el presente documento, las ventajas y características de la presente invención se entenderán más claramente a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos adjuntos. Sin embargo, la presente invención no se limita a las realizaciones dadas a conocer en el presente documento y puede modificarse de diferentes formas. Estas realizaciones se proporcionan para explican exhaustivamente la divulgación y transferir suficientemente el espíritu de la presente invención a los expertos en la técnica, y la presente invención se define simplemente por el alcance de las reivindicaciones.
Una realización de la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que contiene un principio activo y un agente de control de liberación para ajustar la liberación del principio activo.
El principio activo es al menos uno seleccionado de entre mirabegrón y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El mirabegrón tiene el nombre de compuesto de anilida de ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético, y puede representarse mediante la siguiente fórmula estructural.
Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable de mirabegrón pueden incluir, pero no se limitan a, sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., y sales de adición de ácido con ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, y similares.
La dosis del principio activo puede determinarse de manera apropiada dependiendo de las condiciones individuales teniendo en cuenta los síntomas, la edad y el género del sujeto de administración, y similares, y en el caso de administración oral típica a adultos, el principio activo puede administrarse una vez al día a una dosis de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg.
En una realización de la presente invención, la preparación puede usarse para administración oral. Además, puede administrarse una vez al día.
El principio activo está contenido en una cantidad del 5 al 28 % en peso y más preferiblemente del 5 al 25 % en peso, basándose en el peso total de la preparación farmacéutica. Dentro del intervalo anterior, puede controlarse más fácilmente la liberación del mismo. La preparación farmacéutica está proporcionada en una forma de dosificación unitaria, y la cantidad del principio activo en una forma de dosificación unitaria es preferiblemente de 1 a 500 mg y más preferiblemente de 10 a 300 mg.
Se pretende que el agente de control de liberación incluya un agente de retardo de liberación que retarde la liberación del principio activo a partir de la preparación. El agente de control de liberación es un polímero de formación de hidrogel. El polímero de formación de hidrogel es un polímero que se hincha al entrar en contacto con un medio hidrosoluble, y puede ser al menos uno seleccionado de entre poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxietilcelulosa, y el peso molecular promedio del mismo se encuentra en el intervalo de 100.000 a 8.000.000 y preferiblemente entre 100.000 y menos de 1.000.000. Según las reivindicaciones, el polímero de formación de hidrogel es poli(óxido de etileno). El poli(óxido de etileno) puede incluir poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 100.000 y menos de 500.000 y poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio de 500.000 y menos de 1.000.000. En este caso, basándose en 100 partes en peso del poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 100.000 y menos de 500.000, la cantidad del poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio de 500.000 y menos de 1.000.000 puede ser, pero no se limita a, por ejemplo, de 10 a 1000 partes en peso, preferiblemente de 50 a 500 partes en peso, más preferiblemente de 100 a 350 partes en peso e incluso más preferiblemente de 250 a 350 partes en peso. Cuando se aplica un polímero de este tipo de este modo, puede facilitarse la liberación controlada. El peso molecular promedio puede ser un peso molecular promedio en número o un peso molecular promedio en peso. El agente de control de liberación está compuesto exclusivamente por el polímero de formación de hidrogel. En particular, el agente de control de liberación no incluye ningún aditivo que permita que el agua penetre en la preparación. El aditivo que permite que el agua penetre en la preparación puede ser una base hidrófila. Se sabe que la base hidrófila se usa normalmente en la preparación de mirabegrón, y la cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de la base hidrófila puede ser de 10 ml o menos en una realización, 6 ml o menos en otra realización, 5 ml o menos en todavía otra realización y 4 ml o menos en aún otra realización, a 20±5 °C. La base hidrófila puede ser al menos una seleccionada del grupo que consiste en, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactosa, sacarosa, maltosa anhidra, D-fructosa, dextrano, glucosa, aceite de ricino endurecido de polioxietileno, polioxietileno-polioxipropilenglicol, éster de ácido graso superior de polioxietileno-sorbitano, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, p-alanina, clorhidrato de lisina y meglumina. Puesto que no se usa una base hidrófila de este tipo, parece que puede suprimirse la generación de impurezas, tal como se confirma más adelante.
El agente de control de liberación está contenido en una cantidad del 60 al 90 % en peso, basándose en el peso total de la preparación farmacéutica. Cuando la cantidad del mismo se encuentra fuera del intervalo anterior, existe la preocupación de que no se facilitará el control de la liberación del principio activo.
Según las reivindicaciones, la preparación farmacéutica incluye un aglutinante, un antioxidante y un lubricante. El aglutinante no se limita a, pero puede ser al menos uno seleccionado de entre, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, trehalosa y pululano, y es preferiblemente hidroxipropilcelulosa. La cantidad del aglutinante es del 1 al 5 % en peso, basándose en el peso total de la preparación farmacéutica.
El antioxidante no se limita a, pero puede ser al menos uno seleccionado de entre, por ejemplo, butilhidroxitolueno (BHT), galato de propilo (PG), butilhidroxianisol (BHA), ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido eritórbico, nitrito de sodio, bisulfito de sodio, pirosulfito de sodio, ácido cítrico y edetato de sodio, y es preferiblemente butilhidroxitolueno (BHT).
La cantidad del antioxidante es del 0,1 al 1 % en peso, basándose en el peso total de la preparación farmacéutica.
El lubricante no se limita a, pero puede ser al menos uno seleccionado de entre, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, dióxido de silicio y talco. La cantidad del lubricante es del 1 al 6 % en peso y más preferiblemente del 2 al 6 % en peso, basándose en el peso total de la preparación farmacéutica. El lubricante está compuesto preferiblemente por dióxido de silicio y estearato de magnesio. En la preparación farmacéutica, la cantidad de dióxido de silicio es preferiblemente del 0,5 al 3 % en peso y más preferiblemente del 1 al 3 % en peso y la cantidad de estearato de magnesio es preferiblemente del 0,5 al 3 % en peso y más preferiblemente del 1 al 3 % en peso. En este caso, el dióxido de silicio puede ser dióxido de silicio coloidal.
En una realización de la presente invención, la preparación farmacéutica puede ser una preparación oral.
Cuando la preparación farmacéutica de la presente invención incluye la totalidad del aglutinante, el antioxidante y el lubricante, puede proporcionarse en forma de un comprimido que contiene el principio activo, el agente de control de liberación, el aglutinante, el antioxidante y el lubricante.
Según las reivindicaciones, la preparación farmacéutica incluye, basándose en el peso total de la misma, del 5 al 28 % en peso del principio activo, del 60 al 90 % en peso del agente de control de liberación, del 1 al 5 % en peso del aglutinante, del 0,1 al 1 % en peso del antioxidante y del 1 al 6 % en peso del lubricante. Cuando las cantidades de los mismos se encuentran fuera de los intervalos anteriores, existe la preocupación de que no se facilitará el control de la liberación del principio activo.
Además, la preparación farmacéutica según una realización de la presente invención puede estar configurada de manera que se forma una capa de recubrimiento que incluye un agente de recubrimiento sobre la superficie de un núcleo que incluye el principio activo, el agente de control de liberación, el aglutinante, el antioxidante y el lubricante. Una capa de recubrimiento de este tipo puede formarse disolviendo o dispersando el agente de recubrimiento en un disolvente volátil y recubriendo la superficie del núcleo con una película. Cuando la capa de recubrimiento se forma a través de un recubrimiento con película usando el disolvente volátil, puede obtenerse un comprimido más estable y puede suprimirse adicionalmente la generación de impurezas. En este caso, el disolvente volátil no está limitado, siempre que pueda disolver o dispersar el agente de recubrimiento con película y sea volátil, y puede ser, por ejemplo, etanol. En este caso, la preparación farmacéutica puede proporcionarse en forma de un comprimido recubierto. La preparación farmacéutica según una realización de la presente invención puede incluir, basándose en el peso total de la misma, del 5 al 25 % en peso del principio activo, del 60 al 90 % en peso del agente de control de liberación, del 1 al 5 % en peso del aglutinante, del 0,1 al 1 % en peso del antioxidante, del 1 al 6 % en peso del lubricante y del 1 al 10 % en peso del agente de recubrimiento. Cuando las cantidades de los mismos se encuentran fuera de los intervalos anteriores, existe la preocupación de que no se facilitará el control de la liberación del principio activo.
El lubricante está compuesto por dióxido de silicio y estearato de magnesio y, en la preparación farmacéutica, la cantidad de dióxido de silicio es preferiblemente del 0,5 al 3 % en peso y más preferiblemente del 1 al 3 % en peso y la cantidad de estearato de magnesio es preferiblemente del 0,5 al 3 % en peso y más preferiblemente del 1 al 3 % en peso.
El agente de recubrimiento puede ser un agente de recubrimiento con película. El agente de recubrimiento con película no está limitado, siempre que pueda recubrir la superficie de la preparación farmacéutica, pero puede incluir, por ejemplo, un agente de recubrimiento con película Opadry.
Un agente de recubrimiento con película Opadry (marca registrada) (disponible de Colorcon Inc.) es un sistema de recubrimiento con película en 1 etapa, en el que pueden combinarse un polímero, un plastificante y un pigmento, según sea necesario, en un concentrado anhidro.
En una realización de la presente invención, la cantidad de impurezas puede ser del 0,2 % en peso o menos, basándose en el peso total de la preparación farmacéutica. Las impurezas son otras sustancias relacionadas individuales. Las otras sustancias relacionadas individuales indican sustancias relacionadas, excepto (R)-2-((4-aminofenetil)amino)-1-feniletanol, 2-(2-aminotiazol-4-il)-N-(4-(2(fenetilamino)etil)fenil)acetamida, (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-N-(4-(2-((4-(2-((2-hidroxi-2-feniletil)amino)etil)fenil)amino)-2-oxoetil)tiazol-2-il)acetamida y (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-N-(4-(2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)fenetil)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida, entre las sustancias relacionadas totales. Tal como se describió anteriormente, la preparación farmacéutica de la presente invención es una preparación que tiene estabilidad en la que se suprime drásticamente la generación de impurezas hasta el nivel del 0,2 % en peso o menos, que se confirmará a través de los siguientes ejemplos experimentales. Cuando se usa una base hidrófila al igual que en la composición farmacéutica de liberación controlada dada a conocer en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690, la cantidad de impurezas supera el 0,2 % en peso, basándose en lo cual la presente invención se considera superior.
A continuación se presenta una descripción detallada del método de fabricación de la preparación farmacéutica según una realización de la presente invención con referencia a la figura 1. La figura 1 es un diagrama de flujo que muestra el procedimiento de fabricación de la preparación farmacéutica según una realización de la presente invención.
En una realización de la presente invención, el método de fabricación de la preparación farmacéutica puede incluir, tal como se muestra en la figura 1, (A) fabricar gránulos y (B) obtener un comprimido. En la etapa (A), se dispersan o disuelven un aglutinante y un antioxidante en un disolvente y luego se mezclan con una mezcla de un principio activo y un agente de control de liberación, fabricando de ese modo gránulos. En la etapa (B), se añade un lubricante a los gránulos y se forman comprimidos, obteniéndose de ese modo un comprimido. En este caso, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa, el antioxidante es butilhidroxitolueno, el principio activo es al menos uno seleccionado de entre mirabegrón y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el agente de control de liberación es un polímero de formación de hidrogel, siendo el polímero de formación de hidrogel al menos uno seleccionado de entre poli(óxido de etileno), y el lubricante es dióxido de silicio y estearato de magnesio. De ese modo, puede obtenerse eficazmente la preparación farmacéutica en forma de un comprimido.
El método de la presente invención puede incluir además (C) recubrir el comprimido con una película disolviendo o dispersando un agente de recubrimiento con película en un disolvente volátil. Cuando se realiza recubrimiento con película usando el disolvente volátil de este modo, puede lograrse una mayor estabilidad del comprimido y puede suprimirse adicionalmente la generación de impurezas, lo que se confirma basándose en los resultados experimentales. En comparación con cuando se usa agua como disolvente, al igual que en la composición farmacéutica de liberación controlada dada a conocer en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690, el uso del disolvente volátil puede reducir el contenido de agua de la preparación, mediante lo cual puede suprimirse adicionalmente la generación de impurezas tales como sustancias relacionadas. El disolvente volátil no está limitado, siempre que pueda disolver o dispersar el agente de recubrimiento con película y sea volátil, pero puede ser, por ejemplo, etanol.
Además de ello, la preparación de la presente invención puede fabricarse a través de métodos apropiados conocidos en la técnica, y puede hacerse referencia a, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science (edición más reciente), Mack Publishing Company, Easton PA, etc.
Aunque se omiten descripciones comunes con el fin de evitar una redundancia indebida, el contenido descrito junto con la preparación farmacéutica y el método de fabricación de la misma según la presente invención se aplican igualmente entre sí en el mismo alcance a menos que sean contradictorios entre sí.
Se proporciona un mejor entendimiento de la presente invención a través de los siguientes ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos experimentales. Los materiales usados en los siguientes ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos experimentales corresponden a las mejores calidades disponibles comercialmente. <Ejemplos 1 a 5> Comprimido recubierto
<Ejemplo 1>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón y 225 g de poli(óxido de etileno) (fabricado por Dow Chemical, WSR N-80, que tiene un peso molecular promedio de 200.000), se colocaron en una mezcladora de alta velocidad, se les añadió una disolución de hidroxipropilcelulosa (fabricada por Nippon Soda, HPC-L, a continuación en el presente documento lo mismo) y butilhidroxitolueno (fabricado por Spectrum Chemical, a continuación en el presente documento lo mismo) disueltos en etanol, se mezclaron y se granularon, obteniéndose de ese modo gránulos. Se secaron los gránulos así obtenidos, se tamizaron, se mezclaron con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado (fabricado por FACI, a continuación en el presente documento lo mismo) y 7,5 g de ácido silícico anhidro ligero (fabricado por Fuji Silysia, Aerosil 200, dióxido de silicio coloidal, a continuación en el presente documento lo mismo) y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (216 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry; Opadry 03F220071_Yellow (que contiene HPMC 60P, óxido de hierro amarillo y PEG8000), a continuación en el presente documento lo mismo) en etanol, produciéndose de ese modo una preparación farmacéutica (comprimido recubierto, 224 mg por comprimido).
<Ejemplo 2>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón y 225 g de poli(óxido de etileno) (fabricado por Dow Chemical, WSR-1105, que tiene un peso molecular promedio de 900.000), se colocaron en una mezcladora de alta velocidad, se les añadió una disolución de hidroxipropilcelulosa y butilhidroxitolueno disueltos en etanol, se mezclaron y se granularon, obteniéndose de ese modo gránulos. Se secaron los gránulos así obtenidos, se tamizaron, se mezclaron con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado y 7,5 g de ácido silícico anhidro ligero y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (216 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en etanol, produciéndose de ese modo una preparación farmacéutica (comprimido recubierto, 224 mg por comprimido).
<Ejemplo 3>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 112,5 g de poli(óxido de etileno) WSR N-80 y 112,5 g de poli(óxido de etileno) WSR-1105, se colocaron en una mezcladora de alta velocidad, se les añadió una disolución de hidroxipropilcelulosa y butilhidroxitolueno disueltos en etanol, se mezclaron y se granularon, obteniéndose de ese modo gránulos. Se secaron los gránulos así obtenidos, se tamizaron, se mezclaron con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado y 7,5 g de ácido silícico anhidro ligero y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (216 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en etanol, produciéndose de ese modo una preparación farmacéutica (comprimido recubierto, 224 mg por comprimido).
<Ejemplo 4>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 101,25 g de poli(óxido de etileno) WSR N-80 y 123,75 g de poli(óxido de etileno) WSR-1105, se colocaron en una mezcladora de alta velocidad, se les añadió una disolución de hidroxipropilcelulosa y butilhidroxitolueno disueltos en etanol, se mezclaron y se granularon, obteniéndose de ese modo gránulos. Se secaron los gránulos así obtenidos, se tamizaron, se mezclaron con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado y 7,5 g de ácido silícico anhidro ligero y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (216 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en etanol, produciéndose de ese modo una preparación farmacéutica (comprimido recubierto, 224 mg por comprimido).
<Ejemplo 5>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 56,25 g de poli(óxido de etileno) WSR N-80 y 168,75 g de poli(óxido de etileno) WSR-1105, se colocaron en una mezcladora de alta velocidad, se les añadió una disolución de hidroxipropilcelulosa y butilhidroxitolueno disueltos en etanol, se mezclaron y se granularon, obteniéndose de ese modo gránulos. Se secaron los gránulos así obtenidos, se tamizaron, se mezclaron con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado y 7,5 g de ácido silícico anhidro ligero y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (216 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película en etanol, produciéndose de ese modo una preparación farmacéutica (comprimido recubierto, 224 mg por comprimido).
A continuación en la tabla 1 se muestran las respectivas recetas de los ejemplos 1 a 5.
[Tabla 1]
<Ejemplos comparativos 1 a 5> Comprimido recubierto
Se fabricaron las preparaciones de los ejemplos comparativos 1 a 5 usando tanto un aditivo que permite que el agua penetre en la preparación como un polímero de formación de hidrogel, de la misma manera tal como se describe en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690.
<Ejemplo comparativo 1>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 38,79 g de poli(óxido de etileno) (fabricado por Dow Chemical, WSR-301, que tiene un peso molecular promedio de 4.000.000), 45 g de polietilenglicol (fabricado por Sanyo Chemical, PEG 6000, a continuación en el presente documento lo mismo), 133,71 g de lactosa monohidratada (fabricada por DFE Pharma, a continuación en el presente documento lo mismo), 0,15 g de butilhidroxitolueno y 2,85 g de estearato de magnesio, se compactaron usando un compactador de minirrodillos y se tamizaron, obteniéndose de ese modo gránulos. Se mezclaron los gránulos así obtenidos con 45 g de PROSOLV HD90 pulverizada (fabricada por JRS Pharma, celulosa microcristalina de alta densidad silicificada compuesta por celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal, a continuación en el presente documento lo mismo) y 7,5 g de estearato de magnesio y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (232 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en agua, produciéndose de ese modo un comprimido recubierto (240 mg por comprimido).
<Ejemplo comparativo 2>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 44,925 g de poli(óxido de etileno) (fabricado por Dow Chemical, WSR-301), 45 g de polietilenglicol, 127,575 g de lactosa monohidratada, 0,15 g de butilhidroxitolueno y 2,85 g de estearato de magnesio, se compactaron usando un compactador de minirrodillos y se tamizaron, obteniéndose de ese modo gránulos. Se mezclaron los gránulos así obtenidos con 45 g de PROSOLV HD90 pulverizada y 7,5 g de estearato de magnesio y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (232 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en agua, produciéndose de ese modo un comprimido recubierto (240 mg por comprimido).
<Ejemplo comparativo 3>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 44,925 g de poli(óxido de etileno) (fabricado por Dow Chemical, WSR-301), 45 g de polietilenglicol, 172,575 g de lactosa anhidra (fabricada por DFE Pharma, a continuación en el presente documento lo mismo), 0,15 g de butilhidroxitolueno y 2,85 g de estearato de magnesio, se compactaron usando un compactador de minirrodillos y se tamizaron, obteniéndose de ese modo gránulos. Se mezclaron los gránulos así obtenidos con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (232 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en agua, produciéndose de ese modo un comprimido recubierto (240 mg por comprimido).
<Ejemplo comparativo 4>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 45 g de poli(óxido de etileno) (fabricado por Dow Chemical, WSR-301), 45 g de polietilenglicol, 127,65 g de lactosa monohidratada, 45 g de PROSOLV HD90, 1,5 g de butilhidroxitolueno y 2,85 g de estearato de magnesio, se compactaron usando un compactador de minirrodillos y se tamizaron, obteniéndose de ese modo gránulos. Se mezclaron los gránulos así obtenidos con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (233 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en etanol, produciéndose de ese modo un comprimido recubierto (241 mg por comprimido).
<Ejemplo comparativo 5>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 135 g de poli(óxido de etileno) (fabricado por Dow Chemical, WSR N-60K, que tiene un peso molecular promedio de 2.000.000), 75 g de polietilenglicol, 15 g de hidroxipropilcelulosa, 1,5 g de butilhidroxitolueno y 2,85 g de estearato de magnesio, se compactaron usando un compactador de minirrodillos y se tamizaron, obteniéndose de ese modo gránulos. Se mezclaron los gránulos así obtenidos con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (207,9 mg por comprimido) . Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en etanol, produciéndose de ese modo un comprimido recubierto (215,9 mg por comprimido).
A continuación en la tabla 2 se muestran las respectivas recetas de los ejemplos comparativos 1 a 5.
a a
<Ejemplo comparativo 6>
Se proporcionó una preparación de mirabegrón disponible comercialmente (compr. Betmiga PR (de liberación prolongada) de 50 mg, número de lote: 16C20/41, disponible de Astellas).
<Ejemplo comparativo 7>
Se mezclaron 75 g de mirabegrón, 36,68 g de poli(óxido de etileno) WSR N-80, 110,05 g de poli(óxido de etileno) WSR-1105 y 78,26 g de polietilenglicol PEG 6000, se colocaron en una mezcladora de alta velocidad, se les añadió una disolución de 7,5 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-L) y 1,5 g de butilhidroxitolueno (BHT) disueltos en etanol, se mezclaron y se granularon, obteniéndose de ese modo gránulos. Se secaron los gránulos así obtenidos, se tamizaron, se mezclaron con 7,5 g de estearato de magnesio pulverizado y 7,5 g de ácido silícico anhidro ligero (Aerosil 200) y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (216 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en etanol, produciéndose de ese modo una preparación farmacéutica (comprimido recubierto, 224 mg por comprimido).
<Ejemplo comparativo 8>
Se colocaron 50 g de mirabegrón, 140 g de poli(óxido de etileno) (fabricado por Dow Chemical, WSR N-60K, que tiene un peso molecular promedio de 2.000.000) y 289,2 g de polietilenglicol (PEG 6000) en una granuladora de lecho fluidizado (GPCG2, Glatt) y se granularon en presencia de 150 g de una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa (HPC-L) al 10 % en peso, obteniéndose de ese modo gránulos. Se tamizaron los gránulos así obtenidos, se mezclaron con 5 g de estearato de magnesio pulverizado y 0,8 g de butilhidroxitolueno (BHT) y se formaron comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos giratoria, obteniéndose de ese modo un comprimido (250 mg por comprimido). Usando una máquina de recubrimiento, se recubrió por pulverización el comprimido así obtenido con una disolución en dispersión de un agente de recubrimiento con película (Opadry) en agua, produciéndose de ese modo un comprimido recubierto (257,5 mg por comprimido). <Ejemplo experimental 1> Prueba de sustancias relacionadas
Se analizaron las sustancias relacionadas, particularmente otras sustancias relacionadas individuales, de los ejemplos comparativos 1 a 5 y los ejemplos 1 y 5 y se evaluaron las cantidades de impurezas que se generaron. En este caso, las otras sustancias relacionadas individuales indican sustancias relacionadas, excepto (R)-2-((4-aminofenetil)amino)-1-feniletanol {MIR-1}, 2-(2-aminotiazol-4-il)-N-(4-(2(fenetilamino)etil)fenil)acetamida {MIR deshidroxilado}, (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-N-(4-(2-((4-(2-((2-hidroxi-2-feniletil)amino)etil)fenil)amino)-2-oxoetil)tiazol-2-il)acetamida {diamida-2} y (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-N-(4-(2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)fenetil)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)acetamida {diamida-1}, entre las sustancias relacionadas totales. Se realizó la evaluación de las mismas a través de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), entre los métodos de prueba generales expuestos en la Farmacopea de Corea. Se considera como apropiado un contenido de MIR-1 del 0,4 % o menos, MIR deshidroxilado del 0,4 % o menos, diamida-2 del 0,4 % o menos, diamida-1 del 0,4 % o menos, otras sustancias relacionadas individuales del 0,2 % o menos y sustancias relacionadas totales del 1,8 % o menos, y se considera como inapropiado que se superen los intervalos anteriores.
A continuación se describen los métodos de prueba específicos.
(1) Formulación de la disolución de prueba
Se formuló una disolución de prueba para cada uno de los ejemplos comparativos 1 a 5, el ejemplo 1 y el ejemplo 5. Se colocaron cinco comprimidos en un matraz aforado de 200 ml, se les añadieron 120 ml de agua y se agitaron hasta que se disgregaron completamente los comprimidos, se les añadieron 80 ml de acetonitrilo y se agitaron durante 20 min, se extrajeron por ultrasonidos durante 10 min, se enfriaron hasta temperatura ambiente y se les añadió una disolución diluida hasta la línea de enrase. Se centrifugó la disolución resultante, tras lo cual se tomaron exactamente 15 ml del sobrenadante limpio, se colocaron en un matraz aforado de 25 ml y luego se les añadió una disolución diluida hasta la línea de enrase. Se filtró una cantidad apropiada de la disolución resultante usando un filtro de membrana {0,45 |im} y se descartaron los primeros 2 ml de la misma, y se colocó el filtrado restante en un vial y se usó como disolución de prueba. La disolución diluida era una disolución mixta de agua y acetonitrilo {agua/acetonitrilo (3/2)}.
(2) Formulación de la disolución patrón
Se pesaron con precisión aproximadamente 15,0 mg de patrón de mirabegrón, se colocaron en un matraz aforado de 100 ml, se les añadieron 40 ml de una disolución diluida, se extrajeron por ultrasonidos durante 5 min y, por tanto, se disolvieron completamente, se enfriaron hasta temperatura ambiente y se les añadió una disolución diluida hasta la línea de enrase. Se tomó exactamente 1 ml de la disolución resultante, se colocó en un matraz aforado de 100 ml, se le añadió una disolución diluida hasta la línea de enrase y luego se filtró con un filtro de membrana {0,45 |im}, y se colocó el filtrado resultante en un vial y, por tanto, se usó como disolución patrón. La disolución diluida era una disolución mixta de agua y acetonitrilo {agua/acetonitrilo (3/2)}.
(3) Condiciones de funcionamiento
A continuación se describen las condiciones de funcionamiento de HPLC específicas. La cantidad de sustancia relacionada se calculó a partir de las áreas de pico A<t>y A<s>de la disolución de prueba y la disolución patrón. Detector: espectrofotómetro de absorbancia UV (longitud de onda de medición: 240 nm)
Columna: XTerra RP8 (4,6 mm x 250 mm, 5 |im) o columna equivalente a la misma
Temperatura de la columna: 27 °C
Temperatura de la muestra: 10 °C
Cantidad inyectada: 10 |il
Fase móvil: se cambió la razón de mezclado de fase móvil A y fase móvil B tal como se indica a continuación y se controló en un modo de gradiente de concentración.
Fase móvil A: disolución tampón (se disolvieron 1,56 g de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado y 0,34 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en 1000 ml de agua y se ajustó su pH a 7,2 usando una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 mol/l)
Fase móvil B: disolución mixta de acetonitrilo y agua {acetonitrilo/agua (3/2)}
[Tabla 3]
(4) Ecuación de cálculo
Cantidad de sustancia relacionada (%) =
335 x p
ir-'""ir- ■ 3:Rr
W<s>: cantidad de patrón de mirabegrón que se tomó (mg)
N: número de muestras
A<t>: área de pico de cada sustancia relacionada en la disolución de prueba
A<s>: área de pico de mirabegrón en la disolución patrón
D: cantidad etiquetada de mirabegrón por comprimido (mg)
P: pureza del patrón de mirabegrón (%)
333/10000: factor de dilución
RRF: factor de respuesta relativo de la sustancia relacionada
(5) Tiempo de retención relativo y factor de respuesta relativo
[Tabla 4]
En los ejemplos, se evaluaron como apropiadas las cantidades de la totalidad de MIR-1, MIR deshidroxilado, diamida-2 y diamida-1, y a continuación en la tabla 5 se muestran los resultados de otras sustancias relacionadas individuales a modo de comparación con los ejemplos comparativos.
[Tabla 5]
Tal como resulta evidente a partir de la tabla 5, en los ejemplos comparativos 1 a 5, las cantidades de otras sustancias relacionadas individuales superaron el 0,2 % y, por tanto, se evaluaron como inapropiadas. Todas las preparaciones de los ejemplos comparativos 1 a 5 incluían, como agente de control de liberación, al menos una base hidrófila que permite que el agua penetre en la preparación. Entre estas, los ejemplos comparativos 1 a 3 son preparaciones recubiertas por pulverización con la disolución en dispersión en agua de la misma manera que el método dado a conocer en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690 y el ejemplo comparativo 4 es la preparación recubierta por pulverización con la disolución en dispersión en etanol. El ejemplo comparativo 5 es una preparación en la que la cantidad de polietilenglicol en la base hidrófila es muy alta en comparación con las demás preparaciones.
Cuando se comparan los ejemplos comparativos 1 a 3 con el ejemplo comparativo 4, las cantidades de otras sustancias relacionadas individuales aumentaron significativamente después del recubrimiento en comparación con antes del recubrimiento. Basándose en estos resultados, cuando se realizó recubrimiento por pulverización usando la disolución en dispersión del agente de recubrimiento con película en etanol, se suprimió la generación de impurezas más que cuando se usa la disolución en dispersión en agua.
En el ejemplo comparativo 5, la cantidad de polietilenglicol en la base hidrófila era muy alta en comparación con las demás preparaciones y las cantidades de otras sustancias relacionadas individuales también eran altas en el comprimido no recubierto. Esto muestra que, en muchos ejemplos dados a conocer en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690, el polietilenglicol, que sirve como base hidrófila, puede provocar problemas de baja estabilidad de la preparación.
A diferencia de los ejemplos comparativos que usan la base hidrófila como agente de control de liberación, en todos los ejemplos que usan el agente de control de liberación compuesto por el polímero de formación de hidrogel solo, se suprimió en gran medida la generación de impurezas, garantizándose de ese modo la estabilidad. La preparación farmacéutica de la presente invención fue más estable a pesar del uso del agente de control de liberación que incluye el polímero de formación de hidrogel solo sin la base hidrófila.
Por tanto, puede concluirse que la preparación farmacéutica de la presente invención puede suprimir la generación de impurezas y, por tanto, puede obtenerse una mayor estabilidad de la misma usando el agente de control de liberación compuesto exclusivamente por el polímero de formación de hidrogel (sin incluir la base hidrófila) y en virtud de la capa de recubrimiento formada usando el disolvente volátil.
<Ejemplo experimental 2> Prueba de disolución
Se sometieron los ejemplos y el ejemplo comparativo a una prueba de disolución según el método de prueba de disolución (método de paletas) de la USP. Como disolución de prueba, se usaron una disolución tampón de ácido acético de pH 4,0 y una disolución tampón de ácido fosfórico de pH 6,8 en cantidades de 900 ml cada una. En este caso, se realizó agitación a 50 rpm. A continuación en las tablas 6 y 7 se muestran los respectivos resultados de los mismos.
[Tabla 6]
Tal como resulta evidente a partir de las tablas 6 y 7, la velocidad de disolución para 1 h fue menor del 20%en todos los ejemplos. En cambio, la composición del ejemplo comparativo mostró una alta velocidad de disolución. <Ejemplo experimental 3> Prueba de disolución comparativa
Se sometieron el ejemplo 5 y el ejemplo comparativo 6 (compr. Betmiga PR) a una prueba de disolución al igual que en el ejemplo experimental 2 y se compararon los patrones de disolución. A continuación en las tablas 8 y 9 y en las figuras 2 y 3 se muestran los resultados de los mismos.
[Tabla 8]
[Tabla 9
La figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de una prueba de disolución comparativa en el medio de disolución de pH 4,0 y la figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de una prueba de disolución comparativa en el medio de disolución de pH 6,8.
Tal como resulta evidente a partir de las tablas 8 y 9 y las figuras 2 y 3, la preparación del ejemplo mostró un patrón de disolución equivalente al de la preparación disponible comercialmente.
Por tanto, puede concluirse que la preparación farmacéutica de la presente invención puede mostrar un patrón de disolución equivalente al de una preparación disponible comercialmente y, por tanto, una farmacocinética equivalente a la misma y, en última instancia, efectos medicinales equivalentes o superiores a la misma.
<Ejemplo experimental 4> Prueba de sustancias relacionadas para los ejemplos comparativos 7 y 8
Se realizaron adicionalmente pruebas de sustancias relacionadas de la misma manera que en el ejemplo experimental 1, con la excepción de que se usaron los ejemplos comparativos 7 y 8 en lugar de los ejemplos comparativos 1 a 5. A continuación en la tabla 10 se muestran los resultados de los mismos.
[Tabla 10]
Tal como resulta evidente a partir de la tabla 10, en los ejemplos comparativos 7 y 8, las cantidades de otras sustancias relacionadas individuales superaron el 0,2 %, lo que se considera inapropiado. En el ejemplo comparativo 7, a diferencia de los demás ejemplos comparativos, se usaron dos clases de poli(óxidos de etileno) que tenían pesos moleculares diferentes al igual que en los ejemplos 3 a 5. En este caso, puede confirmarse que las impurezas se generaron a un nivel predeterminado o más, al igual que en los demás ejemplos comparativos. Estos resultados muestran que existe una diferencia en la generación de impurezas dependiendo de si se usa la base hidrófila como agente de control de liberación. Además, el ejemplo comparativo 8 es una preparación fabricada para coincidir más estrechamente con los ejemplos dados a conocer en la publicación de solicitud de patente internacional n.° WO2010/038690, en comparación con los demás ejemplos comparativos. En este caso, puede confirmarse que las impurezas se generaron a un nivel predeterminado o más, al igual que en los demás ejemplos comparativos. Estos resultados muestran que la estabilidad de la preparación puede llegar a ser problemática cuando se usa la base hidrófila como agente de control de liberación. Por tanto, basándose en los resultados de las pruebas para determinar las sustancias relacionadas en los ejemplos comparativos 7 y 8, se confirma además que se suprimió la generación de impurezas en la presente invención.
Aplicabilidad industrial
La preparación farmacéutica de la presente invención puede suprimir la generación de impurezas en la misma y controlar eficazmente la liberación de al menos uno seleccionado de entre mirabegrón y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, por tanto, es aplicable a nivel industrial.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Preparación farmacéutica, que comprende:
un principio activo y un agente de control de liberación para controlar la liberación del principio activo, y que comprende además:
un aglutinante, un antioxidante y un lubricante,
en la que el principio activo es al menos uno seleccionado de entre mirabegrón y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
el agente de control de liberación comprende un polímero de formación de hidrogel solo,
el principio activo está contenido en una cantidad del 5 al 28 % en peso, el agente de control de liberación está contenido en una cantidad del 60 al 90 % en peso, el aglutinante está contenido en una cantidad del 1 al 5 % en peso, el antioxidante está contenido en una cantidad del 0,1 al 1 % en peso y el lubricante está contenido en una cantidad del 1 al 6 % en peso,
en la que el polímero de formación de hidrogel es poli(óxido de etileno) y tiene un peso molecular promedio que oscila entre 100.000 y menos de 1.000.000.
2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la preparación farmacéutica está configurada de manera que se forma una capa de recubrimiento que comprende un agente de recubrimiento sobre la superficie de un núcleo que comprende el principio activo, el agente de control de liberación, el aglutinante, el antioxidante y el lubricante.
3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la preparación farmacéutica comprende del 5 al 25 % en peso del principio activo, del 60 al 90 % en peso del agente de control de liberación, del 1 al 5 % en peso del aglutinante, del 0,1 al 1 % en peso del antioxidante, del 1 al 6 % en peso del lubricante y del 1 al 10 % en peso del agente de recubrimiento.
4. Preparación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el lubricante comprende dióxido de silicio y estearato de magnesio, y la cantidad del dióxido de silicio es del 1 al 3 % en peso y la cantidad del estearato de magnesio es del 1 al 3 % en peso en la preparación farmacéutica.
5. Preparación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que el dióxido de silicio es dióxido de silicio coloidal.
6. Preparación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el agente de recubrimiento es un agente de recubrimiento con película.
7. Preparación farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la capa de recubrimiento se forma disolviendo o dispersando el agente de recubrimiento en un disolvente volátil y recubriendo la superficie del núcleo con una película.
8. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la cantidad de impurezas es del 0,2 % en peso o menos.
9. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero de formación de hidrogel es poli(óxido de etileno), y el poli(óxido de etileno) comprende poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 100.000 y menos de 500.000 y poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 500.000 y menos de 1.000.000.
10. Método de fabricación de una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, comprendiendo el método: (A) fabricar un gránulo dispersando o disolviendo un aglutinante y un antioxidante en un disolvente para proporcionar una disolución, que luego se mezcla con una mezcla de un principio activo y un agente de control de liberación; y
(B) obtener un comprimido añadiendo un lubricante al gránulo y realizando formación de comprimidos, en el que el aglutinante es hidroxipropilcelulosa,
el antioxidante es butilhidroxitolueno,
el principio activo es al menos uno seleccionado de entre mirabegrón y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
el agente de control de liberación comprende un polímero de formación de hidrogel solo, siendo el polímero de formación de hidrogel poli(óxido de etileno), que tiene un peso molecular promedio que oscila entre 100.000 y menos de 1.000.000,
el lubricante es dióxido de silicio y estearato de magnesio.
11. Método según la reivindicación 10, que comprende además (C) recubrir el comprimido con una película disolviendo o dispersando un agente de recubrimiento con película en un disolvente volátil.
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