ES2980254T3 - Compuesto con actividad antineoplásica - Google Patents

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ES2980254T3 ES19774768T ES19774768T ES2980254T3 ES 2980254 T3 ES2980254 T3 ES 2980254T3 ES 19774768 T ES19774768 T ES 19774768T ES 19774768 T ES19774768 T ES 19774768T ES 2980254 T3 ES2980254 T3 ES 2980254T3
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Kenji Uchida
Ryohei Kawai
Keisuke Yamamoto
Toshimi Kanai
Hideo IKOTA
Takashi Imaeda
Kei Yoshida
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Kyowa Kirin Co Ltd
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Abstract

Se proporciona un compuesto con actividad anticancerígena o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se utiliza un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (En la fórmula, L1 y L2 son iguales o diferentes y representan un grupo representado por una fórmula seleccionada entre las fórmulas (A) a (F), y S representa un grupo representado por una fórmula seleccionada entre las fórmulas (S1) a (S18). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto con actividad antineoplásica
Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud de patente reivindica la prioridad de la solicitud de patente japonesa n.° 2018-68816 presentada el 30 de marzo de 2018.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto con actividad antineoplásica, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y similares.
Técnica antecedente
En los seres humanos se conocen 46 proteínas con bromodominios que reconocen la lisina acetilada en proteínas histonas. La familia BET (bromodominio y dominio extra-terminal) ha sido notificada como una de las familias, y reconoce acetil-lisina en las histonas H3 y H4. BRD (proteína que contiene bromodominio) 2, BRD3, BRD4 y BRDT (proteína específica de testículo de bromodominio) son conocidas como la familia BET. Las proteínas de la familia BET tienen dos bromodominios (BD1, BD2) en el extremo N-terminal, y las secuencias se encuentran altamente conservadas entre las familias. Además, se ha notificado que la proteína BET está implicada en el crecimiento canceroso [véanse los documentos no de patente 1 y 2] y la evolución de inflamación [véase el documento no de patente 3].
BRD4 potencia la expresión de genes que promueven el crecimiento reclutando P-TEBb en cromosomas mitóticos. En el carcinoma de línea media NUT (NMC), se ha confirmado la expresión aumentada de la proteína c-MYC por la proteína de fusión BRD4-NUT [véase el documento no de patente 4]. Se ha notificado también que el grado de disminución en la expresión del gen MYC es el nivel más significativo en las células MM1.S derivadas de mieloma múltiple humano, entre los genes cuya expresión se disminuye por el tratamiento con JQ-1 inhibidor de BET [véase el documento no de patente 5].
Como inhibidores de BET típicos, se están realizando ensayos clínicos de RVX-208/Apabetalone [véase el documento no de patente 6], I-BET762/GSK-525762A [véase el documento no de patente 7], OTX-015/MK8628 [véase el documento no de patente 8], CPI-0610 [véase el documento no de patente 9], TEN-010 [véase el documento no de patente 10] y ABBV-075 [véase el documento no de patente 11]. Entre estos fármacos, todos excepto RVX-208 están siendo desarrollados como fármacos para el tratamiento del cáncer.
Además, en los últimos años, se ha notificado también un compuesto como inhibidor de BET bivalente que tiene una actividad inhibidora de BET más fuerte, inhibiendo simultáneamente los dominios BD1 y BD2 (véase el documento no de patente 12). Como el inhibidor de BET divalente descrito anteriormente, por ejemplo, se conocen los compuestos representados por las siguientes fórmulas (P1) a (P5) (véase el documento no de patente 12, documentos de patente 1,2 y 3).
Documentos de la técnica anterior
DOCUMENTOS DE PATENTE
[Documento de Patente 1] WO 2013/033268
[Documento de Patente 2] WO 2015/081284
[Documento de Patente 3] WO 2017/091673
Documento de Patente 4] WO2014/140076
[Documento de Patente 5] WO2012/150234
[Documento de Patente 6] WO2017/197056
Documentos no de patente
[Documento No de Patente 1] Nature, 2011, Vol. 478, págs. 524-528
[Documento No de Patente 2 ] Cell, 2011, Vol. 146, págs. 904-917
[Documento No de Patente 3 ] Nature, 2010, Vol. 468, págs. 1119-1123
[Documento No de Patente 4 ] Cancer Research, 2003, Vol. 63, págs. 304-307
[Documento No de Patente 5 ] Cell, 2013, Vol. 153, págs. 320-334
[Documento No de Patente 6] Proceeding of the National Academy of Science, 2013, Vol. 110, págs. 19754 19759
[Documento No de Patente 7] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 56, págs. 7501-7515
[Documento No de Patente 8] Oncotarget, 2015, Vol. 6, págs. 17698-17712
[Documento No de Patente 9] Blood, 2015, Vol. 126, págs. 4255-4255
[Documento No de Patente 10] Molecular Cancer Therapeutech, 2015, Vol. 14, A49
[Documento No de Patente 11 ] Cancer Research, 2016, Vol. 76, págs. 4718-4718
[Documento No de Patente 12] Nature Chemical Biology, 2016, Vol. 112, págs. 1089-1096
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que tiene actividad antineoplásica, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o similares.
En los últimos años, como inhibidor de BET bivalente, se ha notificado un compuesto que inhibe simultáneamente los dominios BD1 y BD2 y de ese modo muestra una actividad inhibidora de BET más fuerte en comparación con un inhibido de BET normal. Sin embargo, su actividad farmacológica es todavía insuficiente, y se desea un compuesto que tenga una acción farmacológica más fuerte.
En la presente invención, se ha encontrado un compuesto, que tiene una acción inhibidora de BET fuerte, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o similares, uniendo dos inhibidores de BET, que se convierten en ligandos, en posiciones de unión específicas mediante un espaciador que tiene una estructura específica.
La presente invención se refiere a los siguientes (1) a (56).
(1) Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(en donde, L1 y L2 son iguales o diferentes y representa cada uno un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (A) a (F), y S representa un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (S1) a (S18):
(RA1, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, RA5 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, dihidro-1H-pirrolilo opcionalmente sustituido o tetrahidro-IH-azepinilo opcionalmente sustituido,
el anillo RA representa bencenodiílo, cicloalcanodiílo, piridinadiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo,
n1A representa 0 o 1,
RB1 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilmetilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido, o -CH2CONRB5RB6 (en donde, RB5 y RB6 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o representan un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno adyacente),
RB2 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido,
RB3 y RB4 son iguales o diferentes y representa cada uno un halógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido,
RC1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o alcanoílo inferior,
RC3 representa un átomo de hidrógeno o hidroxi,
el anillo RC representa bencenodiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo, RD1 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, RE1 y RF1 tienen la misma definición que RA1,
RE2 y RF2 tienen la misma definición que RA2,
RE3 y RF3 tienen la misma definición que RA3,
RE5 y RF5 tienen la misma definición que RA5, y
RF7 representa un átomo de hidrógeno o un halógeno);
(en donde,
la línea ondulada representa un sitio de enlace a L1 o L2,
n1a y n1b son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1,
X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-,
R1a representa un átomo de hidrógeno y R1b representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o R1a y R1b juntos representan carbonilo,
X2a representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-,
X2b representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -CH2-,
Z2 representa CH o N,
n3a y n3b son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2,
X3 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2-,
Z3 representa CH o N,
X5a y X5b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-, n6 representa 1 o 2,
Ar6 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo,
X6 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH-, -NH-CH2- o -NH-C(=O)-NH-, X7 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-,
n7 representa 1, 2 o 3,
Z7 representa S, SO o SO2,
X8a representa -C(=O)-, -CH2- o -NH-C(=O)-,
X8b representa un enlace, -C(=O)-, -CH2- o -CH(OH)-,
Ar9 representa triazoldiílo u oxazoldiílo,
Z9 representa CH2 o NH,
Z10 representa O o NH,
X11a representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-,
X11b representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -C(=O)-,
X12 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-,
Z12a representa CH2 o NH,
Z12b representa CH2 u O,
Z12c representa un enlace, CH2 u O,
n13 representa 0, 1 o 2,
n16 representa 1 o 2,
Z16 representa un enlace, CH2 u O,
X16 representa -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-,
Ar16 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo o pirazoldiílo,
n17 representa 1 o 2,
X17 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-, y
n18a, n18b y n18c son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2)).
(2) Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(en donde, L1 y L2 son iguales o diferentes y representa cada uno un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (A) a (F), y S representa un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (S1) a (S18):
(en donde,
la línea ondulada representa un sitio de enlace a S,
RA1, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, RA5 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, dihidro-1H-pirrolilo opcionalmente sustituido o tetrahidro-1H-azepinilo opcionalmente sustituido,
el anillo RA representa bencenodiílo, cicloalcanodiílo, piridinadiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo,
n1A representa 0 o 1,
RB1 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilmetilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido, o -CH2CONRB5RB6 (en donde, RB5 y RB6 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o representan un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno adyacente),
RB2 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido,
RB3 y RB4 son iguales o diferentes y representa cada uno un halógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido,
RC1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o alcanoílo inferior,
RC3 representa un átomo de hidrógeno o hidroxi,
el anillo RC representa bencenodiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo, RD1 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, RE1 y RF1 tienen la misma definición que RA1,
RE2 y RF2 tienen la misma definición que RA2,
RE3 y RF3 tienen la misma definición que RA3,
RE5 y RF5 tienen la misma definición que RA5 y
RF7 representa un átomo de hidrógeno o un halógeno);
(en donde,
la línea ondulada representa un sitio de enlace a L1 o L2,
n1a y n1b son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1,
X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X1a es -NH-SO2-, y X1b es -SO2-NH-, (ii) n1a y n1b son 0, X1a es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-o -NH-C(=O)-NH-, y X1b es -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, y (iii) X1a es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- y X1b es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-),
R1a representa un átomo de hidrógeno y R1b representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o R1a y R1b juntos representan carbonilo,
X2a representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-,
X2b representa -c (=O)-NH-, -NH-c (=o )-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -CH2- (excepto para el caso en el que X2a es -NH-SO2- y X2b es -SO2-NH-),
Z2 representa CH o N (excepto para los casos en los que (i) Z2 es N y X2b es -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2- y (ii) Z2 es CH y X2b es -CH2-),
n3a y n3b son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2,
X3 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2-,
Z3 representa CH o N (excepto para los casos en los que (i) Z3 es N y X3 es -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o - NH-CH2- y (ii) Z3 es N y n3a o n3b es 1),
X5a y X5b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-(excepto para el caso en el que X5a es -NH-SO2- y X5b es -SO2-NH-),
n6 representa 1 o 2,
Ar6 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo,
X3456 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) Ar6 es oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo y X6 es -NH-SO2- y (ii) n6 es 1, Ar6 es pirazoldiílo o tetrahidropiridinadiílo, y X6 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -CH2-NH- o -NH-C(=O)-NH-),
X78representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-,
n7 representa 1, 2 o 3,
Z7 representa S, SO o SO2,
X8a representa -C(=O)-, -CH2- o -NH-C(=O)-,
X8b representa un enlace, -C(=O)-, -CH2- o -CH(OH)-,
Ar9 representa triazoldiílo u oxazoldiílo,
Z9 representa CH2 o NH (excepto para los casos en los que (i) Ar9 es triazoldiílo y Z9 es NH y (ii) Ar9 es oxazoldiílo y Z9 es CH2),
Z101representa O o NH,
X11a representa -C(=O)-NH-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-,
X11b representa -C(=O)-NH- o -C(=O)-,
X12 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-,
Z12a representa CH2 o NH (excepto para el caso en el que X12 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH- y Z12a es NH),
Z12b representa CH2 u O (excepto para el caso en el que Z12a es NH y Z12b es O),
Z12c representa un enlace, CH2 u O (excepto para los casos en los que (i) Z12b es O y Z12c es O y (ii) Z12a es NH y Z12c es CH2 u O),
n1314representa 0, 1 o 2,
n16 representa 1 o 2,
Z16 representa un enlace, CH2 u O,
X16 representa -CHz-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para el caso en el que Z16 es O y X16 es -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-),
Ar16 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo o pirazoldiílo (excepto para los casos en los que (i) X16 es -CH2-O- y Ar16 es oxadiazoldiílo o pirazoldiílo y (ii) n16 es 1, X16 es -C(=O)-Nh - o -NH-C(=O)-NH-, y Ar16 es pirazoldiílo), n17 representa 1 o 2,
X17 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-, y
n18a, n18b y n18c son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2).
(3) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C), (D) o (F), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C) o (D), y S es un grupo representado por la fórmula (S1).
(4) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S2).
(5) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B) o (C), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), y S es un grupo representado por la fórmula (S3).
(6) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (54) o (S5).
(7) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C) o (D), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B) o (D), y S es un grupo representado por la fórmula (S6).
(8) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S7).
(9) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S8).
(10) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S9).
(11) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S10).
(12) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B) , y S es un grupo representado por la fórmula (S11).
(13) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S12), (S13), (S14) o (S15).
(14) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (E), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S16), (S17) o (S18).
(15) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (A) es la siguiente fórmula (A)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RA1-1 representa un átomo de hidrógeno,
<r a>2-<i>y<r a>3-<i>son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5-1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido,
el anillo RA-1 representa bencenodiílo, cicloalcanodiílo, piridinadiílo o piperidinadiílo, y
n1A-1 representa 0 o 1).
(16) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), (5), (7) a (9), (11) y (12) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (B) es la siguiente fórmula (B)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RB1-1 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido, o -CH2CONRB5-1RB6-1 (en donde, RB5-1 y RB6-1 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o representan un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno adyacente),
RB2-1 representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y
RB3-1 y RB4-1 representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono).
(17) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2), (3), (5) y (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (C) es la siguiente fórmula (C)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RC1-1 representa un átomo de hidrógeno,
RC3-1 representa un átomo de hidrógeno o hidroxi, y
el anillo RC-1 representa bencenodiílo o piperidinadiílo).
(18) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3) y (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (D) es la siguiente fórmula (D)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S, y
rd-m representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono).
(19) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (E) es la siguiente fórmula (E)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RE1-1 representa un átomo de hidrógeno,
re2-i y r e3-i son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y RE5-1 representa un átomo de hidrógeno).
(20) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (F) es la siguiente fórmula (F)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RF1-1 representa un átomo de hidrógeno,
rf2-i y ri=3-i son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RF5-1 representa un átomo de hidrógeno, y
RF7-1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor).
(21) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S1)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n1a-1 y n1b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1,
X1a-1 y X1b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X1a-1 es -NH-SO2- y X1b-1 es -SO2-NH-, (ii) n1a-1 y n1b-1 son 0, X1a-1 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH-, y X1b-1 es -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, y (iii) X1a-1 es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- y X1W es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-), y
R1a_1 representa un átomo de hidrógeno y R1b'1 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o R1a'1 y R1b'1 juntos representan carbonilo).
(22) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S2)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X2a-1 representa -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-,
X2b-1 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -CH2-, y
Z2'1 representa CH o N (excepto para los casos en los que (i) Z2'1 es N y X2b_1 es -NH-C(=O)- y (ii) Z2'1 es CH y X2b-1 es -CH2-)).
(23) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S3)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n3a-1 y n3b_1 son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2,
X3-1 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2-, y
Z3’1 representa<c>H o N (excepto para los casos en los que (i) Z3’1 es N y X3’1 es -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH-o -NH-CH2- y (ii) Z3_1 es N y n3a_1 o n3b_1 es 1)).
(24) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (6) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S5)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2 y
X5a-1 y X5b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-SO2-).
(25) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S6)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n6'1 representa 1 o 2,
Ar6'1 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo, y
X6’1 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -CH2-NH- (excepto para el caso en el que n6_1 es 1, Ar6’1 es pirazoldiílo o tetrahidropiridinadiílo, y X6_1 es -C(=O)-NH- o -CH2-NH-)).
(26) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S7)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X7-1 representa -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-,
n7-1 representa 1, y
Z7-1 representa S, SO o SO2).
(27) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (9) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S8)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X8a-1 representa -C(=O)- o -CH2-, y
X8b-1 representa un enlace, -C(=O)-, -CH2- o -CH(OH)-).
(28) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (59)-1:
[Fórmula química 21]
(S9)-1
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
Ar9'1 representa triazoldiílo u oxazoldiílo, y
Z9'1 representa CH2 o NH (excepto para los casos en los que (i) Ar9’1 es triazoldiílo y Z9_1 es NH y (ii) Ar9’1 es oxazoldiílo y Z9_1 es CH2)).
(29) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (11) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S10)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2 y
Z10-1 representa O o NH).
(30) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (12) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S11)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X11a-1 representa -C(=O)-NH-, y
X11b-1 representa -C(=O)-NH- o -C(=O)-).
(31) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (13) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S12)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X12-1 representa -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-,
Z12a-1 representa CH2 o NH (excepto para el caso en el que X12-1 es -C(=O)-NH- y Z12a-1 es NH),
Z12b-1 representa CH2 u O (excepto para el caso en el que Z12a-1 es NH y Z12b-1 es O), y
Z12c-1 representa un enlace u O (excepto para los casos en los que (i) Z12b-1 es O y Z12c-1 es O y (ii) Z12a-1 es NH y Z12c-1 es O)).
(32) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (13) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S13)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2 y
n13-1 representa 0 o 2).
(33) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S16)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n16-1 representa 1 o 2,
Z16-1 representa un enlace, CH2 u O,
X16-1 representa -CH2-O- o -C(=O)-NH-, y
Ar16-1 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, o pirazoldiílo (excepto para los casos en los que (i) X16'1 es -CH2-O- y Ar16’1 es oxadiazoldiílo o pirazoldiílo y (ii) n16’1 es 1, X16’1 es -C(=O)-NH-, y Ar16’1 es pirazoldiílo)).
(34) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S17)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n17_1 representa 1 o 2, y
X17-1 representa -C(=O)-NH-).
(35) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1), (2) y (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S18)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2 y
n18a-1 representa 2, n18b-1 representa 2, y n18c-1 representa 1).
(36) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S1), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S1),
n1a y n1b representan 1, X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-, R1a representa un átomo de hidrógeno, y R1b representa un átomo de hidrógeno.
(37) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S1), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S1),
n1a y n1b representan 0,
X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para el caso en el que X1a es -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH- y X1b es -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-), R1a representa un átomo de hidrógeno, y R1b representa un átomo de hidrógeno.
(38) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S1), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o piridinadiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S1),
n1a y n1b representan 1,
X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-,
R1a representa un átomo de hidrógeno, y R1b representa un átomo de hidrógeno.
(39) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S3), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S3),
n3a y n3b representan 2, X3 representa -C(=O)-NH-, y Z3 representa N.
(40) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S3), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S3),
n3a y n3b representan 1, X3 representa -C(=O)-NH-, y Z3 representa CH.
(41) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S6), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S6),
n6 representa 1, Ar6 representa oxadiazoldiílo, y X6 representa -CH2-NH-.
(42) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S6), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S6),
n6 representa 1, Ar6 representa triazoldiílo, y X6 representa -CH2-NH-.
(43) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S6), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S6),
n6 representa 1, Ar6 representa oxadiazoldiílo, y X6 representa -C(=O)-NH-.
(44) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) y S es un grupo representado por la fórmula (S6), en donde,
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S6),
n6 representa 2, Ar6 representa triazoldiílo, y X6 representa -C(=O)-NH-.
(45) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (44) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(46) La composición farmacéutica de acuerdo con (45), que comprende además un portador.
(47) La composición farmacéutica de acuerdo con (45) o (46) para inhibir BET.
(48) La composición farmacéutica de acuerdo con (45) o (46) para el tratamiento del cáncer.
(49) Un método para el tratamiento o la prevención que comprende la administración del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (44) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.
(50) El método para el tratamiento o la prevención de acuerdo con (49), que es un método para el tratamiento o la prevención del cáncer.
(51) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (44) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicina.
(52) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (44) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer.
(53) Uso del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (44) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.
(54) Uso del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (44) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o la prevención del cáncer.
(55) Una medicina que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (44) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo.
(56) Un agente profiláctico o terapéutico para el cáncer, que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (44) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo.
La presente invención proporciona un compuesto que tiene actividad antineoplásica, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o similares.
El compuesto de la presente invención muestra una acción inhibidora de BET fuerte mediante, como se describe en (1) a (56) anteriormente, la unión de dos inhibidores de BET específicos, que se convierten en ligandos, en posiciones de unión específicas a través de un espaciador que tiene una estructura específica.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(en donde, L1 y L2 son iguales o diferentes y representa cada uno un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (A) a (F), y S es un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (S1) a (S18):
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RA1, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, RA5 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, dihidro-1H-pirrolilo opcionalmente sustituido o tetrahidro-1H-azepinilo opcionalmente sustituido,
el anillo RA representa bencenodiílo, cicloalcanodiílo, piridinadiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo,
n1A representa 0 o 1,
RB1 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilmetilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido, o -CH2CONRB5RB6 (en donde, RB5 y RB6 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o representan un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno adyacente),
RB2 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido,
RB3 y RB4 son iguales o diferentes y representa cada uno un halógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, RC1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o alcanoílo inferior,
RC3 representa un átomo de hidrógeno o hidroxi,
el anillo RC representa bencenodiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo, RD1 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, RE1 y RF1 tienen la misma definición que RA1,
RE2 y RF2 tienen la misma definición que RA2,
RE3 y RF3 tienen la misma definición que RA3,
RE5 y RF5 tienen la misma definición que RA5, y
RF7 representa un átomo de hidrógeno o un halógeno);
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n1a y n1b son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1,
X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-,
R1a representa un átomo de hidrógeno y R1b representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o R1a y R1b juntos representan carbonilo,
X2a representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-,
X2b representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -CH2-,
Z2 representa CH o N,
n3a y n3b son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2,
X3 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2-,
Z3 representa CH o N,
X5a y X5b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-, n6 representa 1 o 2,
Ar6 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo,
X6 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH-, -NH-CH2- o -NH-C(=O)-NH-,
X7 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-,
n7 representa 1, 2 o 3,
Z7 representa S, SO o SO2,
X8a representa -C(=O)-, -CH2- o -NH-C(=O)-,
X8b representa un enlace, -C(=O)-, -CH2- o -CH(OH)-,
Ar9 representa triazoldiílo u oxazoldiílo,
Z9 representa CH2 o NH,
Z10 representa O o NH,
X11a representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-,
X11b representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -C(=O)-,
X12 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-,
Z12a representa CH2 o NH,
Z12b representa CH2 u O,
Z12c representa un enlace, CH2 u O,
n13 representa 0, 1 o 2,
n16 representa 1 o 2,
Z16 representa un enlace, CH2 u O,
X16 representa -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-,
Ar16 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo o pirazoldiílo,
n17 representa 1 o 2,
X17 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-, y
n18a, n18b y n18c son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
(en donde, L1 y L2 son iguales o diferentes y representa cada uno un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (A) a (F), y S es un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (S1) a (S18):
(en donde, la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
r<a í>, r a2 y ra3 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, RA5 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, dihidro-IH-pirrolilo opcionalmente sustituido o tetrahidro-ÍH-azepinilo opcionalmente sustituido,
el anillo RA representa bencenodiílo, cicloalcanodiílo, piridinadiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo o homopiperidinadiílo,
n1A representa 0 o 1,
RB1 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilmetilo inferior opcionalmente sustituido, cidoalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido, o -CH2CONRB5RB6 (en donde, RB5 y RB6 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o representan un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno adyacente),
RB2 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido,
RB3 y RB4 son iguales o diferentes y representa cada uno un halógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, RC1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o alcanoílo inferior,
RC3 representa un átomo de hidrógeno o hidroxi,
el anillo RC representa bencenodiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo, RD1 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, RE1 y RF1 tienen la misma definición que RA1,
RE2 y RF2 tienen la misma definición que RA2,
RE3 y RF3 tienen la misma definición que RA3,
RE5 y RF5 tienen la misma definición que RA5, y
RF7 representa un átomo de hidrógeno o un halógeno);
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n1a y n1b son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1,
X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X1a es -NH-SO2- y X1b es -SO2-NH-, (ii) n1a y n1b son 0, X1a es -C(=O)-NH-,-SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH-, y X1b es -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, y (iii) X1a es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- y X1b es -O-C(=S)-NH-, - O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-),
R1a representa un átomo de hidrógeno y R1b representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o R1a y R1b juntos representan carbonilo,
X2a representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-,
X2b representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -CH2- (excepto para el caso en el que X2a es -NH-SO2- y X2b es -SO2-NH-),
Z2 representa CH o N (excepto para los casos en los que (i) Z2 es N y X2b es -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2- y (ii) Z2 es CH y X2b es -CH2-),
n3a y n3b son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2,
X3 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2-,
Z3 representa c H o N (excepto para los casos en los que (i) Z3 es N y X3 es -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o - NH-CH2- y (ii) Z3 es N y n3a o n3b es 1),
X5a y X5b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-(excepto para el caso en el que X5a es -NH-SO2- y X5b es -SO2-NH-),
n6 representa 1 o 2,
Ar6 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo,
X6 es -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) Ar6 es oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofendiílo o tetrahidropiridinadiílo y X6 es -NH-SO2- y (ii) n6 es 1, Ar6 es pirazoldiílo o tetrahidropiridinadiílo, y X6 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -CH2-NH- o -NH-C(=O)-NH-),
X7 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-,
n7 representa 1, 2 o 3,
Z7 representa S, SO o SO2,
X8a representa -C(=O)-, -CH2- o -NH-C(=O)-,
X8b representa un enlace, -C(=O)-, -CH2- o -CH(OH)-,
Ar9 representa triazoldiílo u oxazoldiílo,
Z9 representa CH2 o NH (excepto para los casos en los que (i) Ar9 es triazoldiílo y Z9 es NH y (ii) Ar9 es oxazoldiílo y Z9 es CH2),
Z10 representa O o NH,
X11a representa -C(=O)-NH-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-,
X11b representa -C(=O)-NH- o -C(=O)-,
X12 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-,
Z12a representa CH2 o NH (excepto para el caso en el que X12 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH- y Z12a es NH),
Z12b representa CH2 u O (excepto para el caso en el que Z12a es NH y Z12b es O),
Z12c representa un enlace, CH2 u O (excepto para los casos en los que (i) Z12b es O y Z12c es O y (ii) Z12a es NH y Z12c es CH2 u O),
n13 representa 0, 1 o 2,
n16 representa 1 o 2,
Z16 representa un enlace, CH2 u O,
X16 representa -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para el caso en el que Z16 es O y X16 es -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-),
Ar16 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo o pirazoldiílo (excepto para los casos en los que (i) X16 es -CH2-O- y Ar15 es oxadiazoldiílo o pirazoldiílo y (ii) n16 es 1, X16 es -C(=O)-<n>H- o -NH-C(=O)-NH-, y Ar16 es pirazoldiílo), n17 representa 1 o 2,
X17 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-, y
n18a, n18b y n18c son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2)).
En lo sucesivo en el presente documento, el compuesto representado por la fórmula general (I) se denomina como el compuesto (I). Lo mismo se cumple para los compuestos que tienen otros números de fórmula.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del alquilo inferior incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y más específicamente incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del alcoxicarbonilmetilo inferior incluyen alcoxicarbonilmetilo C1-10, y más específicamente incluyen metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, butoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, sec-butoxicarbonilmetilo, tercbutoxicarbonilmetilo, pentoxicarbonilmetilo, isopentoxicarbonilmetilo, neopentoxicarbonilmetilo, hexiloxicarbonilmetilo, heptoxicarbonilmetilo, octoxicarbonilmetilo, noniloxicarbonilmetilo, dociloxicarbonilmetilo, y similares, en donde se prefiere terc-butoxicarbonilmetilo.
En la presente memoria descriptiva, el halógeno significa cada átomo de flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del alcanoílo inferior incluyen alcanoílo C2-11.
El alquilo inferior en RA1, RA2, y RA3 es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y además preferiblemente metilo o etilo.
El alquilo inferior en RA5 es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y además preferiblemente propilo.
El alquenilo inferior en RA5 es preferiblemente alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y además preferiblemente propenilo.
El alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en RA2-1 y RA3-1 es preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente metilo o etilo.
El alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en RA5-1 es preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y además preferiblemente propilo.
El alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en RA5-1 es preferiblemente alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y más preferiblemente propenilo.
El cicloalcanodiílo en el anillo RA y el anillo RA-1 es preferiblemente cicloalcanodiílo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente ciclobutanodiílo o ciclohexanodiílo.
El alcoxicarbonilmetilo inferior en RB1 es preferiblemente alcoxicarbonilmetilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, o butoxicarbonilmetilo (preferiblemente tercbutoxicarbonilmetilo).
El cicloalquiloxicarbonilmetilo en RB1 y RB1-1 es preferiblemente cicloalquiloxicarbonilmetilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente ciclohexiloxicarbonilmetilo.
El alcoxicarbonilmetilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en RB1-1 es preferiblemente etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, o butoxicarbonilmetilo (preferiblemente terc-butoxicarbonilmetilo).
El alquilo inferior en RB5 y RB6 es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y además preferiblemente etilo.
El alquilo inferior en RB5-1 y RB6-1 es, de 1 a 5 átomos de carbono es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y más preferiblemente etilo.
El grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno en el que RB5 y RB6 así como RB5-1 y RB6-1 "que representa un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente" es preferiblemente un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, y además preferiblemente piperazina.
El alquilo inferior en RB2 es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y además preferiblemente metilo.
El alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en RB2-1 es preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente metilo.
El halógeno en RB3 y RB4 es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
El alquilo inferior en RB3 y RB4 es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y además preferiblemente metilo.
El alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en RB3-1 y RB4-1 es preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente metilo.
El alquilo inferior en RC1 es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y además preferiblemente metilo o etilo.
El alcanoílo inferior en RC1 es preferiblemente alcanoílo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono, más preferiblemente alcanoílo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, y además preferiblemente acetilo.
El alquilo inferior en RD1 es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y además preferiblemente etilo.
El alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en RD1-1 es más preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente etilo.
El alcoxicarbonilo inferior en RD1 es preferiblemente alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y además preferiblemente etoxicarbonilo o metoxicarbonilo.
El alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en RD1-1 es preferiblemente alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente etoxicarbonilo o metoxicarbonilo.
El halógeno en RF7 es preferiblemente un átomo de flúor.
El alquilo inferior en R1b es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y además preferiblemente metilo o propilo (preferiblemente isopropilo).
Los ejemplos de sustituyentes en el "alquilo inferior opcionalmente sustituido" y el "alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" de RA5 y RA5-1 incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares, en donde se prefiere amino.
Los ejemplos de sustituyentes en el "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" y el "alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono" de RA5 y RA5-1 incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares, en donde se prefiere amino.
Los ejemplos de sustituyentes en el "tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido" de RA5 y RA5-1 incluyen un halógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, y similares, pero preferiblemente el tetrahidropiridinilo está sin sustituir.
Los ejemplos de sustituyentes en el "dihidro-1H-pirrolilo opcionalmente sustituido" de RA5 incluyen un halógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, y similares, pero preferiblemente el dihidro-1H-pirrolilo está sin sustituir.
Los ejemplos de sustituyentes en el "tetrahidro-1H-azepinilo opcionalmente sustituido" de RA5 incluyen un halógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, y similares, pero preferiblemente el tetrahidro-1H-azepinilo está sin sustituir.
Los ejemplos de sustituyentes en el "alcoxicarbonilmetilo inferior opcionalmente sustituido" y el "alcoxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" de RB1 y RB1-1 incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, en donde se prefiere hidroxi, metoxi o dimetilamino pero se prefieren también casos sin sustituir.
Los ejemplos de sustituyentes en el "cicloalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido" de RB1 y RB1-1 incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, y similares, en donde se prefiere hidroxi.
Los ejemplos de sustituyentes en RB5 y RB6 así como RB5-1 y RB6-1 "que representan un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente" incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, y similares, en donde se prefiere hidroxietilo.
Los ejemplos de sustituyentes en el "alquilo inferior opcionalmente sustituido" y el "alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" de RB2 y RB2-1 incluyen un halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares, pero preferiblemente el alquilo inferior y el alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono están sin sustituir.
Los ejemplos de sustituyentes en el "alquilo inferior opcionalmente sustituido" y el "alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" de RB3 y RB4 así como RB3-1 y RB4-1 incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares, en donde se prefiere un átomo de flúor o ciano. Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido" y "alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" de RB3 y RB4 así como RB3-1 y RB4-1 son de manera particularmente preferible alquilo inferior no sustituido y alquilo no sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, respectivamente.
Los ejemplos de sustituyentes en el "alquilo inferior opcionalmente sustituido" y "alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" de RD1 y RD1-1 incluyen un halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares, pero preferiblemente el alquilo inferior y el alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono están sin sustituir.
Los ejemplos de sustituyentes en el "alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido" y "alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono" de RD1 y RD1-1 incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un halógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, nitro, ciano, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoílo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y similares, en donde se prefiere hidroxi o dimetilamino pero se prefieren también casos sin sustituir.
En la fórmula (S1), X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, preferiblemente excepto para los casos en los que (i) X1a es -NH-SO2- y X1b es -SO2-NH-, (ii) n1a y n1b son 0, X1a es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH-, y X1b es -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, y (iii) X1a es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o - NH-C(=O)-NH- y X1b es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-.
En este caso, el enlace a la izquierda de X1a se enlaza a L1 el enlace a la derecha de X1b se enlaza a L2. Por ejemplo, el Compuesto n.° 1a en la siguiente Tabla 1 es un compuesto formado por el enlace de L1 y el enlace a la izquierda de X1a (-C(=O)-NH-) para convertirse en L1-C(=O)-NH- y el enlace de L2 y el enlace a la derecha de X1b (-NH-C(=O)-) para convertirse en -NH-C(=O)-L2. Lo mismo se cumple para lo siguiente.
En la fórmula (S2), X2a representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2- y X2b representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -CH2-, preferiblemente excepto para el caso en el que X2a es -NH-SO2- y X2b es -SO2-NH-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la izquierda de X2a se enlaza a L1 el enlace a la derecha de X2b se enlaza a L2.
En la fórmula (S3), X3 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la derecha de X3 se enlaza a L2.
En la fórmula (S5), X5a y X5b son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-, preferiblemente excepto para el caso en el que X5a es -NH-SO2- y X5b es -SO2-NH-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la izquierda de X5a se enlaza a L1 el enlace a la derecha de X5b se enlaza a L2.
En la fórmula (S6), X6 es -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH, o -NH-C(=O)-NH-, preferiblemente excepto para los casos en los que (i) Ar6 es oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo y X6 es -NH-SO2- y (ii) n6 es 1, Ar6 es pirazoldiílo o tetrahidropiridinadiílo, y X6 es - C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -CH2-NH- o -NH-C(=O)-NH-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la izquierda de X6 se enlaza a L1.
En la fórmula (S7), X7 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la izquierda de X7 se enlaza a L1.
En la fórmula (S8), X8a representa -C(=O)-, -CH2- o -NH-C(=O)- y X8b es un enlace, -C(=O)-, -CH2- o -CH(OH)-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la izquierda de X8a se enlaza a L1 el enlace a la derecha de X8b se enlaza a L2
En la fórmula (S11), X11a representa -C(=O)-NH-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH- y X11b representa -C(=O)-NH- o -C(=O)-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la izquierda de X11a se enlaza a L1 el enlace a la derecha de X11b se enlaza a L2
En la fórmula anterior (S12), X12 representa -C(=O)-NH-, - NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la izquierda de X11a se enlaza a L1.
En la fórmula (S16), X16 representa -CH2-O-, -C(=O)-NH-, - NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-, preferiblemente excepto para el caso en el que Z16 es O y X16 es -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la izquierda de X16 se enlaza a L1 a través de Z16 o similares.
En la fórmula (S17), X17 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-. De manera similar a lo anterior, el enlace a la derecha de X17 se enlaza a L2.
En la fórmula general (I), L1 y L2 son iguales o diferentes y representa cada uno un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en formulas (A) a (F), en donde preferiblemente al menos uno cualquiera de L1 y L2 es un grupo representado por la fórmula (A) o (B), y más preferiblemente al menos uno cualquiera de L1 y L2 es un grupo representado por la fórmula (A).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, en la fórmula general (I), cuando L1 y L2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C) o (D), S es preferiblemente un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en formulas (S1) a (S15).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, en la fórmula general (I), cuando L1 o L2 es un grupo representado por la fórmula (E), S es preferiblemente un grupo representado por la fórmula (S16), (S17) o (S18).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, en la fórmula general (I), cuando L1 es un grupo representado por la fórmula (F), S es preferiblemente un grupo representado por cualquiera de los siguientes:
un grupo representado por la fórmula (S1), en donde X1a es - C(=O)-NH-,
un grupo representado por la fórmula (S2), en donde X2a es - C(=O)-NH-,
un grupo representado por la fórmula (S3),
un grupo representado por la fórmula (S4),
un grupo representado por la fórmula (S5), en donde X5a es -C(=O)-NH-,
un grupo representado por la fórmula (S6), en donde X6 es -C(=O)-NH-,
un grupo representado por la fórmula (S7), en donde X7 es -C(=O)-NH-,
un grupo representado por la fórmula (S8), en donde X8a es - C(=O)-,
un grupo representado por la fórmula (S11), en donde X11a es - C(=O)-NH-,
un grupo representado por la fórmula (S12), en donde X12 es - C(=O)-NH-,
un grupo representado por la fórmula (S14), o
un grupo representado por la fórmula (S15).
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, en la fórmula general (I), cuando L2 es un grupo representado por la fórmula (F), S es un grupo representado por cualquiera de los siguientes:
un grupo representado por la fórmula (S1), en donde X1b es -NH-C(=O)-,
un grupo representado por la fórmula (S2) en donde X2b es -NH-C(=O)-,
un grupo representado por la fórmula (S3), en donde X3 es -NH-C(=O)-,
un grupo representado por la fórmula (S4),
un grupo representado por la fórmula (S5), en donde X5b es -NH-C(=O)-,
un grupo representado por la fórmula (S13), en donde n13 es 0,
un grupo representado por la fórmula (S15), o
un grupo representado por la fórmula (S17), en donde X17 es -NH-C(=O)-.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C), (D) o (F), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C) o (D), y S es un grupo representado por la fórmula (S1).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1), fórmula (A5) o fórmula (A15)), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1)), y S es un grupo representado por la fórmula (S1).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S2).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B) o (C), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), y S es un grupo representado por la fórmula (S3).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o fórmula (A5)), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o fórmula (A5)), y S es un grupo representado por la fórmula (S3).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S4) o (S5).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C) o (D), L2 representa la fórmula (A), (B) o (D), y S es un grupo representado por la fórmula (S6).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o fórmula (A5)), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente un grupo representado por la fórmula (A1) o fórmula (A5)), y S es un grupo representado por la fórmula (S6).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S7).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S8).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S9).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S10).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), y S es un grupo representado por la fórmula (S11). De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S11), en donde el grupo representado por dicha fórmula (S11) es un grupo en el que X11b es -C(=O)-, y el grupo representado por dicha fórmula (A) en L2 es un grupo en el que el anillo RA es piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S12), (S13), (S14) o (S15).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 representa un grupo representado por la fórmula (E), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S16), (S17) o (S18).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (A) es la siguiente fórmula (A)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RA1-1 representa un átomo de hidrógeno,
r A2-<i>y r<a>3-<i>son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2-1 representa metilo y RA3-1 representa etilo),
RA5-1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con amino y más preferiblemente propilo sustituido con amino), alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (preferiblemente propenilo opcionalmente sustituido con amino y más preferiblemente, propenilo sustituido con amino), o tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido (preferiblemente tetrahidropiridinilo),
el anillo RA-1 representa bencenodiílo, cicloalcanodiílo (preferiblemente ciclobutanodiílo o ciclohexanodiílo), piridinadiílo o piperidinadiílo, y
n1A-1 representa 0 o 1 (preferiblemente 0)).
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (A) es la fórmula (A)-1, en donde en la fórmula (A)-1,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RA1-1 representa un átomo de hidrógeno,
RA2-1 y r a3-i son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2-1 representa metilo y RA3-1 representa etilo),
RA5-1 representa un átomo de hidrógeno,
el anillo RA-1 representa bencenodiílo, ciclohexanodiílo o piridinadiílo, y
n1A-1 representa 0 o 1 (preferiblemente 0).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (B) es la siguiente fórmula (B)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
<rb>-<m>representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente etoxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido (más preferiblemente etoxicarbonilo hidroxi-sustituido, etoxicarbonilo metoxi-sustituido, o etoxicarbonilo dimetilamino-sustituido), propoxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido (más preferiblemente propoxicarbonilmetilo metoxi-sustituido), o butoxicarbonilmetilo (más preferiblemente terc-butoxicarbonilmetilo)), cicloalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido (preferiblemente ciclohexiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido (más preferiblemente ciclohexilmetilo hidroxi-sustituido), o -CH2CONRB5'1RB6'1 (en donde, RB5'1 y RB6'1 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RB5'1 representa un átomo de hidrógeno y RB5'1 representa etilo), o representa un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido (preferiblemente piperazina) junto con un átomo de nitrógeno adyacente),
<r b>2-<i>representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente metilo), y
<r b>3-<i>y<r>B4-<i>representan alquilo opcionalmente sustituido (preferiblemente metilo) que tiene de 1 a 5 átomos de carbono).
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (B) es la fórmula (8)-1, en donde en la fórmula (8)-1,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RB1-1 representa terc-butoxicarbonilmetilo,
RB2-1 representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente metilo), y
RB3-1 y RB4-1 representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente metilo).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (C) es la siguiente fórmula (C)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RC1-1 representa un átomo de hidrógeno,
RC3-1 representa un átomo de hidrógeno o hidroxi, y
el anillo RC-1 representa bencenodiílo o piperidinadiílo (preferiblemente, el anillo RC-1 es piperidinadiílo cuando RC3-1 es un átomo de hidrógeno, y el anillo RC-1 es bencenodiílo cuando RC3-1 es hidroxi)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (D) es la siguiente fórmula (D)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
<rd>-<m>representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente etilo) o alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente etoxicarbonilo hidroxil-sustituido, etoxicarbonilo dietilamino-sustituido o metoxicarbonilo sin sustituir)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (E) es la siguiente fórmula (E)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RE1-1 representa un átomo de hidrógeno,
RE2-1 y RE3-1 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RE2-1 representa metilo y RE3-1 representa etilo), y
RE5-1 representa un átomo de hidrógeno).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (F) es la siguiente fórmula (F)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a S,
RF1-1 representa un átomo de hidrógeno,
RF2-1 y RF3-1 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RF2-1 representa metilo y RF3-1 representa etilo),
RF5-1 representa un átomo de hidrógeno, y
RF7-1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), la fórmula (S) es la siguiente fórmula (S1)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n1a-1 y n1b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1,
X1a-1 y X1b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X1a'1 es -NH-SO2- y X1b'1 es -SO2-NH-, (ii) n1a'1 y n1b'1 son 0, X1a'1 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH-, y X1b'1 es -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, y (iii) X1a'1 es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- y X1b'1 es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-), en donde preferiblemente X1a_1 y X1b_1 son iguales o diferentes y cada uno representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X1a es -NH-C(=O)-NH- y X1b es - NH-C(=O)-NH- y (ii) n1a y n1b son 0, X1a es -C(=O)-NH- o - NH-C(=O)-NH-, y X1b es -NH-C(=O)-), y más preferiblemente X1a representa -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH- y X1b representa - C(=O)-NH-, y
R1a_1 representa un átomo de hidrógeno, R1b_1 representa un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente metilo o isopropilo), o R1a_1 y R1b_1 juntos representan carbonilo).
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la fórmula (S1)-1, en donde en la fórmula (S1)-1,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n1a-1 y n1b_1 son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1,
X'ia-i y x 1b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X1a'1 es -NH-SO2- y X1b'1 es -SO2-NH-, (ii) n1a'1 y n1b'1 son 0, X1a'1 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH-, y X1b'1 es -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, y (iii) X1a'1 es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- y X1b'1 es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-), en donde preferiblemente X1a_1 y X1b_1 son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X1a es -NH-C(=O)-NH- y X1b es - NH-C(=O)-NH- y (ii) n1a y n1b son 0, X1a es -C(=O)-NH- o - NH-C(=O)-NH-, y X1b es -NH-C(=O)-), y más preferiblemente X1a representa -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH- y X1b representa - C(=O)-NH-, y
R1a_1 representa un átomo de hidrógeno y R1b_1 representa un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S2)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X2a-1 representa -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-,
X2b-1 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -CH2-, y
Z2'1 representa CH o N (excepto para los casos en los que (i) Z2'1 es N y X2b_1 es -NH-C(=O)- y (ii) Z2'1 es CH y X2b-1 es -CH2-)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (53)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n3a-1 y n3b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2,
X3-1 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2- (preferiblemente -C(=O)-NH-), y
Z3-1 representa c H o N (excepto para los casos en los que (i) Z3'1 es N y X3'1 es -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2- y (ii) Z3’1 es N y n3a_1 o n3b_1 es 1)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S5)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2, y
X5a-i y x 5b_1 son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-SO2-(preferiblemente, X5a es -C(=O)-NH- o -NH-SO2- y X5b representa -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S6)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n6-1 representa 1 o 2,
Ar6-1 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo, y
X6-1 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -CH2-NH- (excepto para el caso en el que (i) n6-1 es 1, Ar6-1 es pirazoldiílo o tetrahidropiridinadiílo, y X6'1 es -C(=O)-NH- o -CH2-NH-)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S7)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X7-1 representa -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-,
n7’1 representa 1, y
Z7’1 representa S, SO o SO2).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (58)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X8a-1 representa -C(=O)- o -CH2-, y
X8b-1 representa un enlace, -C(=O)-, -CH2- o -CH(OH)-).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S9)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
Ar9'1 representa triazoldiílo u oxazoldiílo, y
Z9'1 representa CH2 o NH (excepto para los casos en los que (i) Ar9’1 es triazoldiílo y Z9_1 es NH y (ii) Ar9’1 es oxazoldiílo y Z9_1 es CH2)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S10)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2, y
Z i°‘i representa O o NH).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S11)-1:
4°
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X11a-1 representa -C(=O)-NH-, y
X11b-1 representa -C(=O)-NH- o -C(=O)-).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S12)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
X12'1 representa -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-,
Z12a-1 representa CH2 o NH (excepto para el caso en el que X12’1 es -C(=O)-NH- y Z12a_1 es NH),
Z12b-1 representa CH2 u O (excepto para el caso en el que Z12a_1 es NH y Z12b_1 es O), y
Z12c_1 representa un enlace u O (excepto para los casos en los que (i) Z12b_1 es O y Z12c_1 es O y (ii) Z12a_1 es NH y Z 12c-1 es O)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S13)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2, y
n13-1 representa 0 o 2).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S16)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n16-1 representa 1 o 2,
Z16-1 representa un enlace, CH2 u O,
X16-1 representa -CH2-O- o -C(=O)-NH-, y
Ar16-1 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, o pirazoldiílo (excepto para los casos en los que (i) X16'1 es -CH2-O- y Ar16'1 es oxadiazoldiílo o pirazoldiílo y (ii) n16’1 es 1, X16’1 es -C(=O)-NH-, y Ar16’1 es pirazoldiílo)).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S17)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2,
n17-1 representa 1 o 2, y
X17-1 representa -C(=O)-NH-).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), S es la siguiente fórmula (S18)-1:
(en donde,
la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2, y
n18a-1 representa 2, n18b-1 representa 2, y n18c-1 representa 1).
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1)) y S es un grupo representado por la fórmula (S1), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (51),
n1a y n1b representan 1, X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-, R1a representa un átomo de hidrógeno, y R1b representa un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o (A5)) y S es un grupo representado por la fórmula (S1), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y en la fórmula (S1),
n1a y n1b representan 0,
X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-(preferiblemente -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-) (excepto para el caso en el que X1a es - C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH- y X1b es -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-), y
R1a representa un átomo de hidrógeno y R1b representa un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o (A15)) y S es un grupo representado por la fórmula (S1), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o piridinadiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S1),
n1a y n1b representan 1,
X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-, y
R1a representa un átomo de hidrógeno y R1b representa un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o (A5)) y S es un grupo representado por la fórmula (S3), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y en la fórmula (S3),
n3a y n3b representan 2, X3 representa -C(=O)-NH-, y Z3 representa N.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o (A5)) y S es un grupo representado por la fórmula (S3), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y en la fórmula (S3),
n3a y n3b representan 1, X3 representa -C(=O)-NH-, y Z3 representa CH.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1)) y S es un grupo representado por la fórmula (S6), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S6),
n6 representa 1, Ar6 representa oxadiazoldiílo, y X6 representa -CH2-NH-.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1)) y S es un grupo representado por la fórmula (S6), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo, y n1A representa 0, y
en la fórmula (S6),
n6 representa 1, Ar6 representa triazoldiílo, y X6 representa -CH2-NH-.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o (A5)) y S es un grupo representado por la fórmula (S6), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y en la fórmula (S6),
n6 representa 1, Ar6 representa oxadiazoldiílo, y X6 representa -C(=O)-NH-.
De acuerdo con una realización más preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (I), L1 y L2 representan un grupo representado por la fórmula (A) (preferiblemente fórmula (A1) o (A5)) y S es un grupo representado por la fórmula (S6), en donde
en la fórmula (A),
RA1 representa un átomo de hidrógeno, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente, RA2 representa metilo y RA3 representa etilo), RA5 representa un átomo de hidrógeno, el anillo RA representa bencenodiílo o cicloalcanodiílo, y n1A representa 0, y en la fórmula (S6),
n6 representa 2, Ar6 representa triazoldiílo, y X6 representa -C(=O)-NH-.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) incluye, por ejemplo, sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, sal de metal, sal de amonio, sal de adición de amina orgánica, sal de adición de aminoácido, y similares. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) incluyen sal de ácido inorgánico tal como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, fosfato, y similares; y sal de ácido orgánico tal como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato, metanosulfonato, y similares; y similares. Los ejemplos de la sal de metal farmacéuticamente aceptable incluyen sal de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio y similares; sal de metal alcalinotérreo tal como sal de magnesio, sal de calcio, y similares; sal de aluminio; sal de cinc; y similares. Los ejemplos de la sal de amonio farmacéuticamente aceptable incluyen sal de tales como amonio, tetrametilamonio y similares. Los ejemplos de la sal de adición de amina farmacéuticamente aceptable incluyen sal de adición de tales como morfolina, piperidina, y similares, y los ejemplos de las sales de aminoácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de tales como lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
El compuesto de la presente invención significa un compuesto que tiene propiedades deseables para uno o más de varios puntos de evaluación requeridos de una composición farmacéutica o un agente terapéutico o profiláctico para el cáncer, incluyendo las propiedades no solo actividad farmacológica sino también estabilidad física, estabilidad en condiciones fisiológicas, seguridad para organismos vivos, y similares.
Método para la fabricación del compuesto (I)
A continuación, se describirá el método para la fabricación del compuesto (I).
A propósito, el l método de fabricación descrito anteriormente, cuando los grupos definidos cambian en las condiciones del método de fabricación o no son apropiados para implementar el método de fabricación, los compuestos objetivo pueden fabricarse usando un método para introducir y retirar un grupo protector usado comúnmente en la química de síntesis orgánica [p. ej., un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición de T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999) y similares]. Además, dependiendo de la necesidad, puede cambiarse también el orden de etapas de reacción tal como la introducción de sustituyentes y similares.
En primer lugar, entre el compuesto (I), se describirá el método para la fabricación de un compuesto que tiene una estructura química de L1 o L2 correspondiente a un ligando.
[Método de fabricación 1]
Entre los compuestos representados por la fórmula (A), bajo la condición de tener una estructura química en la que el anillo RA es el anillo RA1 y n1A es 0, (i) compuesto (a-10) en el que carboxi está unido a la porción de línea ondulada, (ii) compuesto (a-14) en el que amino está unido a la porción de línea ondulada, y (iii) compuesto (a-12) en el que un halógeno está unido a la porción de línea ondulada pueden fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RA1, RA2, RA3 y RA5 son como se han definido anteriormente, X representa un halógeno, RA4 representa alquilo inferior, el anillo RA1 representa bencenodiílo o piridinadiílo, y P representa un grupo protector de amina tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz), p-metoxibencilo (PMB), y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (a-2) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-1) y de 0,001 equivalentes a 0,5 equivalentes de catalizador de rodio en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de rodio incluyen hidruro de tris(trifenilfosfina)carbonil-rodio y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (a-1) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.118, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (a-4) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-a2), de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-2), y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-3) en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de bismuto(III) en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del disolvente incluyen THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla. El compuesto (a-3) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
El compuesto (a-a2) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (a-6) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-4) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-5) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio (LDA), bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, ferc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (a-5) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.101, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
Cuando P en el compuesto (a-6) es, por ejemplo, Boc, el compuesto (a-7) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-6) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de ácido en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, bis(trifluorometanosulfonil)imida, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, tolueno, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
Además, cuando P en el compuesto (a-6) es, por ejemplo, Cbz, el compuesto (a-7) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-6) en presencia de 0,001 equivalentes a 0,5 equivalente de catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, acetato de etilo, THF, 1,4-dioxano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
Además, cuando P en el compuesto (a-6) es, por ejemplo, PMB, el compuesto (a-7) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-6) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de un agente oxidante en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas. El compuesto (a-7) puede fabricarse también mediante el mismo método que cuando P es Boc o Cbz.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), nitrato de amonio y cerio(IV) (CAN), y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, dicloroetano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 5)
El compuesto (a-9) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-7), de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-8), y de 0,001 equivalentes a 2 equivalentes de catalizador de cobre(II) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base bajo una atmósfera de oxígeno en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de cobre incluyen acetato de cobre(II), cloruro de cobre (II), óxido de cobre(II), y pentahidrato de sulfato de cobre, y similares.
Los ejemplos de la base incluyen piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (a-8) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.97, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 6)
El compuesto (a-10) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-9) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, fosfato de potasio y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, agua, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 7)
El compuesto (a-13) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-15) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, LDA, bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, ferc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (a-15) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 17, p.396, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 8)
El compuesto (a-14) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-13) en presencia de 0,001 equivalentes a 0,5 equivalente de catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, acetato de etilo, THF, 1,4-dioxano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 9)
El compuesto (a-12) puede fabricarse usando el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-11) de la misma manera que en la etapa 5 del método de fabricación 1.
El compuesto (a-11) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.97, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
[Método de fabricación 1-2]
Entre los compuestos representados por la fórmula (A), bajo la condición de tener una estructura química en la que el anillo RA es el anillo RA1 y n1A es 1, (i) compuesto (a-18) en el que carboxi está unido a la porción de línea ondulada, (ii) compuesto (a-21) en el que amino está unido a la porción de línea ondulada, y (iii) compuesto (a-23) en el que un halógeno está unido a la porción ondulada pueden fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RA1, RA2, RA3 y RA5 son como se han definido anteriormente, RA4 representa alquilo inferior, Xt1 representa un halógeno, y el anillo RA1 representa bencenodiílo o piridinadiílo).
(Etapa 1)
El compuesto (a-17) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-16) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, LDA, bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, ferc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (a-16) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.377, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (a-18) puede fabricarse usando el compuesto (a-17) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (a-20) puede fabricarse usando el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-19) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (a-19) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.377, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (a-21) puede fabricarse usando el compuesto (a-20) de la misma manera que en la etapa 8 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
El compuesto (a-23) puede fabricarse usando el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-22) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (a-22) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.377, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
[Método de fabricación 1-3]
Entre los compuestos representados por la fórmula (A), bajo la condición de tener una estructura química en la que el anillo RA es el anillo RA2 y n1A es 0, (i) compuesto (a-26) en el que carboxi está unido a la porción de línea ondulada y (ii) compuesto (a-29) en el que amino está unido a la porción de línea ondulada; y entre los compuestos representados por la fórmula (A), compuesto (a-32) en el que el anillo RA es el anillo RA3 pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RA1, RA2, RA3, RA5, y P son como se han definido anteriormente, RA4 representa alquilo inferior, el anillo RA2 representa cicloalcanodiílo, y el anillo RA3 representa piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo).
(Etapa 1)
El compuesto (a-25) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-24) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de agente reductor y de 1 equivalente a 5 equivalentes de ácido en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla. El compuesto (a-24) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (a-26) puede fabricarse usando el compuesto (a-25) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (a-28) puede fabricarse usando el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-27) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (a-27) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (a-29) puede fabricarse usando el compuesto (a-28) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
El compuesto (a-31) puede fabricarse usando el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-30) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (a-30) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 6)
El compuesto (a-32) puede fabricarse usando el compuesto (a-31) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
[Método de fabricación 1-4]
Entre los compuestos representados por la fórmula (A), bajo la condición de tener una estructura química en la que el anillo RA es el anillo RA2 y n1A es 1, (i) compuesto (a-35) en el que carboxi está unido a la porción de línea ondulada y (ii) compuesto (a-38) en el que amino está unido a la porción de línea ondulada; y entre los compuestos representados por la fórmula (A), compuesto (a-41) en el que el anillo RA es el anillo RA3 pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RA1, RA2, RA3, RA5, y P son como se han definido anteriormente, RA4 representa alquilo inferior, el anillo RA2 representa cicloalcanodiílo, y el anillo RA3 representa piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo).
(Etapa 1)
El compuesto (a-34) puede fabricarse usando el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-33) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (a-33) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (a-35) puede fabricarse usando el compuesto (a-34) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (a-37) puede fabricarse usando el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-36) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (a-36) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (a-38) puede fabricarse usando el compuesto (a-37) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
El compuesto (a-40) puede fabricarse usando el compuesto (a-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (a-39) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (a-39) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 6)
El compuesto (a-41) puede fabricarse usando el compuesto (a-40) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
[Método de fabricación 2]
Entre los compuestos representados por la fórmula (B), bajo la condición de tener una estructura química en la que RB1 es RB7, (i) compuesto (b-9) en el que bromo está unido a la porción ondulada, (ii) compuesto (b-10) en el que carboxi está unido a la porción ondulada, y (iii) compuesto (b-11) en el que amino está unido a la porción ondulada pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RB2, RB3 y RB4 son como se han definido anteriormente, RB7 representa un átomo de hidrógeno y tercbutoxicarbonilmetilo, y Fmoc representa 9-fluorenilmetiloxicarbonilo).
(Etapa 1)
El compuesto (b-3) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (b-2) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de azufre y de 0,25 a 5 equivalentes de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (b-1) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.517, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
El compuesto (b-2) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (b-5) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (b-4) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de agente de condensación y, de acuerdo con la necesidad, en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de aditivo en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del agente de condensación incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoaminooxi)dimetilamino-morfolin-carbenio (COMU), y similares.
Los ejemplos del aditivo incluyen monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (b-4) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.175, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (b-6) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-5) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 4)
El compuesto (b-7) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-6) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de ácido en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, sulfato de magnesio, y similares. Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, tolueno y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 5)
El compuesto (b-9) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-7) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (b-8) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base y de 1 equivalente a 5 equivalentes de éster fosfórico en un disolvente a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, LDA, bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, ferc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del éster de ácido fosfórico incluyen clorofosfato de dietilo, clorofosfato de dimetilo, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (b-8) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.406, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 6)
El compuesto (b-10) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-9) en presencia de 0,001 equivalentes a 0,5 equivalentes de catalizador de paladio, de 0,001 equivalentes a 0,5 equivalentes de ligando de fósforo, y de 1 equivalente a un gran exceso de base bajo una atmósfera de monóxido de carbono en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio, cloruro de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Pd(dppf)Ch), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), y similares.
Los ejemplos del ligando de fósforo incluyen trifenilfosfina, tributilfosfina, bis(difenilfosfino)propano, bis(difenilfosfino)butano, bis(difenilfosfino)ferroceno, y similares.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, LDA, bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, ferc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno, agua, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 7)
El compuesto (b-11) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-10) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de difenilfosforil azida y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno, agua, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
[Método de fabricación T2]
Entre los compuestos representados por la fórmula (B), bajo la condición de tener una estructura química en la que RB1 es RB9, (i) compuesto (b-16) en el que bromo está unido a la porción ondulada, (ii) compuesto (b -20) en el que carboxi está unido a la porción ondulada, y (iii) compuesto (b-24) en el que amino está unido a la porción ondulada pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas.
(en la que, RB2, RB3, RB4, RB5 y RB6 son como se han definido anteriormente, RB8 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, RB9 representa alcoxicarbonilmetilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido, o -CH2CONRB5RB6, ‘Bu representa terc-butilo, Bn representa bencilo, y P representa un grupo protector de amina tal como Cbz, Fmoc, y similares).(Etapa 1)
El compuesto (b-13) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-12) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de ácido sin disolvente o en un disolvente a una temperatura entre 0 °C y 150 °C durante 5 minutos a 120 horas.
El compuesto (b-12) se obtiene, entre el compuesto (b-9) en la etapa 5 del método de fabricación 2, un compuesto en el que RB7 es terc-butoxicarbonilmetilo.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, dietil éter, THF, 1,2-dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 2)
El compuesto (b-16) puede fabricarse usando el compuesto (b-13) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (b-14) o compuesto (b-15) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (b-14) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
El compuesto (b-15) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (b-18) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-17) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de bromuro de bencilo en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de base sin disolvente o en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y 150 °C durante 5 minutos a 120 horas.
El compuesto (b-17) se obtiene, entre el compuesto (b-10) en la etapa 6 del método de fabricación 2, un compuesto en el que RB7 es terc-butoxicarbonilmetilo.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, W-metilmorfolina, piridina, DBU y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, piridina, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 4)
El compuesto (b-19) puede fabricarse usando el compuesto (b-18) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (b-14) o compuesto (b-15) de la misma manera que en la etapa 1 y etapa 2.
(Etapa 5)
El compuesto (b-20) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-19) en presencia de 0,001 equivalentes a 0,5 equivalentes de catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, acetato de etilo, THF, 1,4-dioxano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 6)
El compuesto (b-22) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (b-21) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (b-1t) en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de base sin disolvente o en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y 150 °C durante 5 minutos a 120 horas.
El compuesto (b-1t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 3, p. 167 (1955) y similares] o métodos basados en los mismos.
El compuesto (b-21) se obtiene, entre el compuesto (b-11) en la etapa 7 del método de fabricación 2, un compuesto en el que RB7 es terc-butoxicarbonilmetilo.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, W-metilmorfolina, piridina, DBU, 4-dimetilaminopiridina, y similares. Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, dietil éter, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, piridina, agua, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 7)
El compuesto (b-23) puede fabricarse usando el compuesto (b-22) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (b-14) o compuesto (b-15) de la misma manera que en la etapa 1 y etapa 2.
(Etapa 8)
El compuesto (b-24) puede fabricarse de la misma manera que en la etapa 5 cuando P en compuesto (b-23) es, por ejemplo, Cbz, y puede fabricarse de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 2 cuando P en compuesto (b-23) es, por ejemplo, Fmoc.
[Método de fabricación 3]
Entre los compuestos representados por la fórmula (C), el compuesto (c-7) que tiene una estructura química en la que RC3 es hidroxi y el anillo RC es bencenodiílo y que tiene carboxi unido a la porción ondulada puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RC1 es como se ha definido anteriormente, X representa un halógeno, y RC2 representa alquilo inferior).
(Etapa 1)
El compuesto (c-3) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (c-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (c-2) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, butil-litio, LDA, bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, ferc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (c-2) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.341, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (c-5) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (c-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (c-4) en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del disolvente incluyen THF, 1,4-dioxano, dietil éter, tolueno, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (c-4) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.78, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (c-6) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (c-5) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)isoxazol en presencia de 0,001 equivalentes a 0,5 equivalentes de catalizador de paladio y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio, cloruro de paladio, Pd(PPh3)4, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, Pd(dppf)Ch, Pd2(dba)3, y similares.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tolueno, agua, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 4)
El compuesto (c-7) puede fabricarse usando el compuesto (c-6) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
[Método de fabricación Y4]
Entre los compuestos representados por la fórmula (C), bajo la condición de tener una estructura química en la que RC3 es un átomo de hidrógeno y el anillo RC es el anillo RC1, (i) compuesto (c-11) en el que carboxi está unido a la porción ondulada y (ii) compuesto (c-14) en el que amino está unido a la porción ondulada pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, RC1 y RC2 son como se han definido anteriormente, P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares, y el anillo RC1 representa piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo. A propósito, una amina secundaria que forma el anillo RC1 se convierte en un punto de reacción con el compuesto (c-8)).
(Etapa 1)
El compuesto (c-8) puede fabricarse usando el compuesto (c-3) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 3.
(Etapa 2)
El compuesto (c-10) puede fabricarse usando el compuesto (c-8) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de (c-9) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (c-9) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (c-11) puede fabricarse usando el compuesto (c-10) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (c-13) puede fabricarse usando el compuesto (c-8) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (c-12) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (c-12) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 5)
El compuesto (c-14) puede fabricarse usando el compuesto (c-13) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
[Método de fabricación 4]
Entre los compuestos que tienen una estructura química representada por la fórmula (D), (i) compuesto (d-6) en el que carboxi está unido a la porción ondulada, (ii) compuesto (d-9) en el que amino está unido a la porción ondulada, y (iii) compuesto (d-11) en el que bromo está unido a la porción ondulada pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RD1 es como se ha definido anteriormente, RD2 representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (d-3) puede fabricarse haciendo reaccionar ciclohexano-1,3-diona y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (d-2) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, LDA, bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, ferc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (d-2) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (d-5) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (d-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (d-4) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, LDA, bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, ferc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (d-4) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (d-6) puede fabricarse usando el compuesto (d-5) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (d-8) puede fabricarse usando el compuesto (d-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (d-7) de la misma manera que en la etapa 2.
El compuesto (d-7) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 5)
El compuesto (d-9) puede fabricarse usando el compuesto (d-8) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (d-11) puede fabricarse usando el compuesto (d-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (d-10) de la misma manera que en la etapa 2.
El compuesto (d-10) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
[Método de fabricación Y5]
El compuesto (e-1) que tiene una estructura química representada por la fórmula (E) y que tiene un átomo de hidrógeno unido a la porción ondulada puede obtenerse de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
[Método de fabricación Y6]
El compuesto (f-5) que tiene una estructura química representada por la fórmula (F) y que tiene carboxi unido a la porción ondulada puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RF1, RF2, RF3, RF5, y RF7 son como se han definido anteriormente, y RF4 y RF8 representan cada uno alquilo inferior).
(Etapa 1)
El compuesto (f-1) puede fabricarse usando el compuesto (f-f1) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de 4-hidroxiciclohexan-1-ona de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (f-f1) puede obtenerse de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 2)
El compuesto (f-2) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (f-1) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de agente oxidante en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen peryodinano de Dess-Martin (DMP), DMSO/cloruro de oxalilo, trióxido de azufre-piridina, y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, dietil éter, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 3)
El compuesto (f-4) puede fabricarse haciendo reaccionar de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (f-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de base en un disolvente a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 30 minutos y, posteriormente, añadiendo el compuesto (f-2) a la mezcla de reacción y haciendo reaccionar la mezcla a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio, LDA, bis[trimetilsilil]amida de litio, bis[trimetilsilil]amida de sodio, DBU y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen THF, DME, triamida hexametilfosfórica (HMPA), y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (f-3) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 4a Edición, Volumen 24, p.243, Maruzen Co., Ltd. (1994) y similares] o métodos basados en ello.
(Etapa 4)
El compuesto (f-5) puede fabricarse usando el compuesto (f-4) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
A continuación, se describirá un método de fabricación del compuesto (I) usando los compuestos (a-10), (a-12), (a-14), (a-18), (a-21), (a-23), (a-26), (a-29), (a-32), (a-35), (a-38), (a-41), (b-9), (b-10), (b-11), (b-16), (b-20), (b-24), (c-7), (c-11), (c-14), (d-6), (d-9), (d-11), (e-1), (f-1), y/o (f-5), que se obtienen mediante el método de fabricación 1, método de fabricación 1-2, método de fabricación 1-3, Método de fabricación 1-4, método de fabricación 2, método de fabricación T2, método de fabricación 3, Método de fabricación Y4, método de fabricación 4 o método de fabricación Y6 mencionados anteriormente.
En este caso, los compuestos (a-10), (a-18), (a-26), (a-35), (b-10), (b-20), (c-7), (c-11), (d-6), y (f-5) se representarán colectivamente como L-CO2H (I-1). De manera similar, los compuestos (a-14), (a-21), (a-29), (a-38), (b-11), (b-24), (c-14), y (d-9) se representarán como L-NH2 (I-2), y un compuesto en el que X representa bromo entre los compuestos (a-12) y (a-23), y compuesto (b-9), (b-16) y (d-11) se representará como L-Br (I-3).
[Método de fabricación 5]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S1), (i) compuesto (I-13) en el que X1b es -NH-C(=O)- y (ii) compuesto (I-14) en el que X1b es -NH-SO2- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, R1a, R1b, n1a, n1b, y X1a son como se han definido anteriormente, L representa L1 o L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-5) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-4) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-4) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-7) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-6) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-6) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-9) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-8) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, y similares. Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (I-8) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (I-11) puede fabricarse (i) haciendo reaccionar el compuesto (I-3) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de 4-metoxifenilmetanotiol, de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de catalizador de paladio, de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de ligando de fósforo, y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas, y después, (ii) haciendo reaccionar el compuesto obtenido en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de ácido tricloroisocianúrico y de 1 equivalente a un gran exceso de compuesto (I-4) en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y temperatura ambiente durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio usado en (i) incluyen Pd2(dba)3 y similares.
Los ejemplos del ligando de fósforo usado en (i) incluyen xantphos y similares.
Los ejemplos de la base usada en (i) incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares.
Los ejemplos del disolvente usado en (i) incluyen DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
Los ejemplos del disolvente usado en (ii) incluyen acetonitrilo, agua, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 5)
El compuesto (I-12) puede fabricarse usando el compuesto (I-5), (I-7), (I-9), (I-11), (I-2t), (I-3t), (I-5t) o (I-6t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (I-13) puede fabricarse usando el compuesto (I-12) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 7)
El compuesto (I-14) puede fabricarse usando el compuesto (I-12) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 8)
El compuesto (I-2t) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-1t), de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-4), y de 1 equivalente a 10 equivalentes de reactivo de tiocarbonilo en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del reactivo de tiocarbonilo incluyen tiofosgeno, 1,1-tiocarbonildiimidazol, y similares.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, y similares. Algunos ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, dietil éter, THF, DMF, NMP, piridina, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
Como para el compuesto (I-1t), el compuesto (ly-58) obtenido en la etapa 1 del método de fabricación YS12-1 y el compuesto (f-1) obtenido en la etapa 1 del método de fabricación Y6 se representan colectivamente como compuesto (I-1t).
(Etapa 9)
El compuesto (I-3t) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-1t), de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-4), y de 1 equivalente a 10 equivalentes de reactivo de carbonilo en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del reactivo de carbonilo incluyen fosgeno, 1,1-carbonildiimidazol (CDI), y similares.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, y similares. Algunos ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, dietil éter, THF, DMF, NMP, piridina, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 10)
El compuesto (I-5t) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-4t) de la misma manera que en la etapa 9.
El compuesto (I-4t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 11)
El compuesto (I-6t) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-4) de la misma manera que en la etapa 9.
[Método de fabricación 6]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S1), el compuesto (I-24) en el que X1b es -C(=O)-NH- puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, R1a, R1b, n1a, n1b, y X1a son como se han definido anteriormente, L representa L1 o L2, y Re representa alquilo inferior).
(Etapa 1)
El compuesto (I-19) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-15) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-15) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El co m p u e s to (I-20 ) pued e fa b ric a rs e u sa nd o el c o m p u e s to ( I-2 ) y de 1 e q u iva le n te a 5 e q u iva le n te s de co m p u e s to (I-16 ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 2 de l m é tod o de fa b rica c ió n 2.
El compuesto (I-16) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-21) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-17) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-17) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (I-22) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-15) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
El compuesto (I-23) puede fabricarse usando el compuesto (I-19), (I-20), (I-21), (I-22), (I-9t), (I-10t), (I-12t) o (I-13t) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (I-24) puede fabricarse usando el compuesto (I-23) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 7)
El compuesto (I-9t) puede fabricarse usando el compuesto (I-1t) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-15) de la misma manera que en la etapa 8 del método de fabricación 5.
(Etapa 8)
El compuesto (I-10t) puede fabricarse usando el compuesto (I-1t) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-15) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 9)
El compuesto (I-12t) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-11t) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-11t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 10)
El compuesto (I-13t) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-15) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación 7]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S1), bajo la condición de que X1b sea -SO2-NH-, (i) compuesto (I-16t) en el que X1a es -C(=O)-NH-, (ii) compuesto (I-17t) en el que X1a es -SO2-NH-, (iii) compuesto (I-18t) en el que X1a es -O-C(=S)-NH-, (iv) compuesto (I-19t) en el que X1a es -O-C(=O)-NH-, (v) compuesto (I-20t) en el que X1a es -NH-C(=O)-NH-, (vi) compuesto (I-21t) en el que X1a es -NH-C(=O)-, y (vii) compuesto (I-22t) en el que X1a es -NH-C(=O)-O- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, R1a, R1b, n1a, y n1b son como se han definido anteriormente, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-27) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-25) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-25) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-28) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-26) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-26) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-29) puede fabricarse usando el compuesto (I-27) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (I-30) puede fabricarse usando el compuesto (I-28) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
El co m p u e s to (I-16 t) pued e fa b ric a rs e u sa nd o el c o m p u e s to (I-29 ) y de 1 e q u iva le n te a 5 e q u iva le n te s de co m p u e s to (I-1 ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 2 de l m é tod o de fa b rica c ió n 2.
(Etapa 6)
El compuesto (I-17t) puede fabricarse usando el compuesto (I-29) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 7)
El compuesto (I-21t) puede fabricarse usando el compuesto (I-30) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 8)
El compuesto (I-18t) puede fabricarse usando el compuesto (I-29) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1t) de la misma manera que en la etapa 8 del método de fabricación 5.
(Etapa 9)
El compuesto (I-19t) puede fabricarse usando el compuesto (I-29) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1t) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 10)
El compuesto (I-20t) puede fabricarse usando el compuesto (I-29) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 11)
El compuesto (I-15t) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-14t) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-14t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 12)
El compuesto (I-22t) puede fabricarse usando el compuesto (I-15t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación 8]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S2), bajo la condición de que Z2 sea CH, (i) compuesto (I-41) en el que X2b es -NH-C(=O)- y (ii) compuesto (I-42) en el que X2b es -NH-SO2- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X2a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-36) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-32) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-32) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-37) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-33) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-33) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-38) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-34) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-34) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (I-39) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-32) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
El compuesto (I-40) puede fabricarse usando el compuesto (I-36), (I-37), (I-38), o (I-39) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El c o m p u e s to (I-41 ) pued e fa b ric a rs e u sa nd o el c o m p u e s to (I-40 ) y de 1 e q u iv a le n te a 5 e q u iv a le n te s de c o m p u e s to (I-1 ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 2 de l m é tod o de fa b rica c ió n 2.
(Etapa 7)
El compuesto (I-42) puede fabricarse usando el compuesto (I-40) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación 9]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S2), el compuesto (I-52) en el que Z2 es CH y X2b es -C(=O)-NH-puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X2a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, y Re representa alquilo inferior).
(Etapa 1)
El compuesto (I-47) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-43) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-43) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-48) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-44) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-44) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-49) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-45) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-45) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (I-50) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-43) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
El compuesto (I-51) puede fabricarse usando el compuesto (I-47), (I-48), (I-49), o (I-50) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (I-52) puede fabricarse usando el compuesto (I-51) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación 10]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S2), el compuesto (I-59) en el que Z2 es CH y X2b es -SO2-NH-puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
[Fórmula química 71]
(en donde, X2a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-55) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-53) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-53) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-56) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-54) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-54) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol.4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-57) puede fabricarse usando el compuesto (I-55) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El co m p u e s to (I-58 ) pued e fa b rica rse u sa nd o el c o m p u e s to (I-56 ) de la m ism a m an e ra que en la e ta p a 6 de l m é tod o de fa b rica c ió n 1.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (I-59), un compuesto en el que X2a es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-57) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 6)
Entre el compuesto (I-59), un compuesto en el que X2a es -SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-57) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 7)
Entre el compuesto (I-59), un compuesto en el que X2a es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (I-58) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS2]
En el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S2), bajo la condición de que Z2 sea N, (i) compuesto (I-31t) en el que X2b es -C(=O)-NH- y (ii) compuesto (I-32t) en el que X2b es -CH2- pueden fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
[Fórmula química 72]
(en donde, X2a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-26t) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-23t) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-23t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El co m p u e s to (I-27 t) pued e fa b ric a rs e u sa nd o el c o m p u e s to (I-2 ) y de 1 e q u iva le n te a 10 e q u iva le n te s de co m p u e s to (I-24 t) de la m ism a m an era que en la e ta pa 2 de l m é tod o de fa b rica c ió n 2.
El compuesto (I-24t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-28t) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-25t) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-25t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (I-29t) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-23t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
El compuesto (I-30t) puede fabricarse usando el compuesto (I-26t), compuesto (I-27t), compuesto (I-28t), o compuesto (I-29t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (I-31t) puede fabricarse usando el compuesto (I-30t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 7)
El compuesto (I-32t) puede fabricarse usando el compuesto (I-30t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
El compuesto (I-40t) puede obtenerse de acuerdo con etapa 10 del método de fabricación 17.
[Método de fabricación 11]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S3), el compuesto (I-63) en el que Z3 es CH y X3 es X3a puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, n3a y n3b son como se han definido anteriormente, L representa L1 o L2, X3a representa -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o -NHCH2-, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El co m p u e s to (I-61 ) pued e fa b ric a rs e u sa nd o el c o m p u e s to ( I-1 ) y de 1 e q u iva le n te a 5 e q u iva le n te s de co m p u e s to (I-60 ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 2 de l m é tod o de fa b rica c ió n 2.
El compuesto (I-60) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-62) puede fabricarse usando el compuesto (I-61) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
Entre el compuesto (I-63), un compuesto en el que X3a es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (I-62) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 4)
Entre el compuesto (I-63), un compuesto en el que X3a es -NH-SO2- puede fabricarse usando el compuesto (I-62) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (I-63), un compuesto en el que X3a es -NH-C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-62) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 6)
Entre el compuesto (I-63), un compuesto en el que X3a es - NHCH2- puede fabricarse usando el compuesto (I-62) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
[Método de fabricación 12]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S3), el compuesto (I-68) en el que Z3 es CH y X3 es X3b puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
[Fórmula química 74]
(en donde, n3a y n3b son como se han definido anteriormente, L representa L1 o L2, X3b representa -C(=O)-NH- o -SO2-NH-, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
Entre el compuesto (I-66), un compuesto en el que X3b es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-64) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-64) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
Entre el compuesto (I-66), un compuesto en el que X3b es -SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-65) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-65) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-67) puede fabricarse usando el compuesto (I-66) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (I-68) puede fabricarse usando el compuesto (I-67) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS3]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S3), el compuesto (I-35t) en el que Z3 es N, X3 es -C(=O)-NH-, y n3 y n3b son 2 puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, L representa L1 o L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-33t) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-36t) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-36t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-34t) puede fabricarse usando el compuesto (I-33t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (I-35t) puede fabricarse usando el compuesto (I-34t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación 13]
El compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S4) puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
[Fórmula química 76]
(en donde, L representa L1 o L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-70) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (1-69) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-69) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-71) puede fabricarse usando el compuesto (I-70) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (I-72) puede fabricarse usando el compuesto (I-71) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación 14]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S5), (i) compuesto (I-82) en el que X5b es -NH-C(=O)- y (ii) compuesto (I-83) en el que X5b es -NH-SO2- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X5a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-77) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-73) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-73) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-78) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-74) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-74) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-79) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-75) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-75) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol.4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (I-80) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-73) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (I-81), un compuesto en el que X5a es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-77) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
Entre el compuesto (I-81), un compuesto en el que X5a es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (I-78) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 7)
Entre el compuesto (I-81), un compuesto en el que X5a es -NH-SO2- puede fabricarse usando el compuesto (I-79) de la misma manera que en la etapa 8 del método de fabricación 1.
(Etapa 8)
Entre el compuesto (I-81), un compuesto en el que X5a es -SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-80) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 9)
El compuesto (I-82) puede fabricarse usando el compuesto (I-81) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 10)
El compuesto (I-83) puede fabricarse usando el compuesto (I-81) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación 15]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S5), el compuesto (I-93) en el que X5b es -C(=O)-NH- puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X5a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, y Re representa alquilo inferior).
(Etapa 1)
El compuesto (I-88) puede fabricarse usando el compuesto (1-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-84) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-84) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-89) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-85) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-85) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-90) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-86) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-86) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (I-91) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-84) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
El compuesto (I-92) puede fabricarse usando el compuesto (I-88), (I-89), (I-90), o (I-91) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (I-93) puede fabricarse usando el compuesto (I-92) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación 16]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S5), el compuesto (I-100) en el que X5b es -SO2-NH- puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X5a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, y Re representa alquilo inferior).
(Etapa 1)
El compuesto (I-96) puede fabricarse usando el compuesto (1-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (1-94) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-94) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-97) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-95) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 5.
El compuesto (I-95) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-98) puede fabricarse usando el compuesto (I-96) de la misma manera que en la etapa 8 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (I-99) puede fabricarse usando el compuesto (I-97) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (I-100), un compuesto en el que X5a es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-98) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 6)
Entre el compuesto (I-100), un compuesto en el que X5a es -SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-98) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 7)
Entre el compuesto (I-100), un compuesto en el que X5a es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (I-99) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación 17]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S6), el compuesto (I-103) en el que Ar6 es triazol puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X6 y n6 son como se han definido anteriormente, y L representa L1 o L2).
(Etapa 1)
Entre el compuesto (I-101), un compuesto en el que X6 es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-37t) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-37t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
Entre el compuesto (I-101), un compuesto en el que X6 es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-38t) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-38t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
Entre el compuesto (I-101), un compuesto en el que X6 es -NH-SO2- puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 eq u iva le n te a 5 eq u iva le n te s de co m p u e s to (I-39 t) de la m ism a m an era que en la e tapa 3 de l m é tod o de fa b rica c ió n 5.
El compuesto (I-39t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol. 4, pág. 571 (1963) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
Entre el compuesto (I-101), un compuesto en el que X6 es -SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-37t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
El compuesto (I-102) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de un agente de azidación en presencia de, de acuerdo con la necesidad, de 1 equivalente a 5 equivalentes de un aditivo en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del agente de azidación incluyen hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio (ADMP) y similares.
Los ejemplos del aditivo incluyen 4-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, acetonitrilo, THF, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 6)
El compuesto (I-103) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-101) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-102) en presencia de 0,001 equivalentes a 2 equivalentes de catalizador de cobre y de 0,001 equivalentes a 2 equivalentes de L-ascorbato de sodio en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de cobre incluyen pentahidrato de sulfato de cobre y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, agua, 1,4-dioxano, s-butanol, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 7)
Entre el compuesto (I-101), un compuesto en el que X6 es -CH2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-40t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-37t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 8)
Entre el compuesto (I-101), un compuesto en el que X6 es -NH-C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-37t) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 9)
El compuesto (I-41t) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-1) en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de agente reductor en un disolvente a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 minutos.
Los ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio, complejo de borano y sulfuro de dimetilo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetonitrilo, dietil éter, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 10)
El compuesto (I-40t) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-41t) en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de agente oxidante en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 minutos.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen dióxido de manganeso, DMP, trióxido de azufre-piridina, DMSO/cloruro de oxalilo, y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
[Método de fabricación 18]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S6), el compuesto (I-112) en el que Ar6 es 1,3,4-oxadiazoldiílo puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X6 y n6 son como se han definido anteriormente, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-106) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-104) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-104) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.406, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-107) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-105) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-105) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.406, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-108) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-106) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de trifenilfosfina, de 1 equivalente a 5 equivalentes de tetracloruro de carbono, y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, DBU, piridina y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, NMP, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 4)
El compuesto (I-109) puede fabricarse usando el compuesto (I-107) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 18.
(Etapa 5)
El compuesto (I-110) puede fabricarse usando el compuesto (I-108) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (I-111) puede fabricarse usando el compuesto (I-109) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 7)
Entre el compuesto (I-112), un compuesto en el que X6 es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-110) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 8)
Entre el compuesto (I-112), un compuesto en el que X6 es -SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-110) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 9)
Entre el compuesto (I-112), un compuesto en el que X6 es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (I-111) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 10)
Entre el compuesto (I-112), un compuesto en el que X6 es -CH2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-110) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 11)
Entre el compuesto (1-112), un compuesto en el que X6 es -NH-C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-110) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación 19]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S6), el compuesto (I-119) en el que Ar6 es 1,2,4-oxadiazoldiílo puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X6 y n6 son como se han definido anteriormente, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-115) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-113) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de agente de condensación y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre 60 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del agente de condensación incluyen DCC, EDC, HATU, COMU y similares.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, y similares. Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (I-113) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Chemical Reviews, Volumen 62, Número 2, pág. 155 (1962) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-116) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-114) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 19.
El compuesto (I-114) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Chemical Reviews, Volumen 62, Número 2, pág. 155 (1962) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-117) puede fabricarse usando el compuesto (I-115) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (I-118) puede fabricarse usando el compuesto (I-116) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (I-119), un compuesto en el que X6 es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I117) y de 1 e q u iva le n te a 5 e q u iva le n te s de co m p u e s to (I-1 ) de la m ism a m an e ra qu e en la e ta pa 2 de l m é to d o de fa b rica c ió n 2.
(Etapa 6)
Entre el compuesto (I-119), un compuesto en el que X6 es -SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-117) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 7)
Entre el compuesto (I-119), un compuesto en el que X6 es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (I-118) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 8)
Entre el compuesto (I-119), un compuesto en el que X6 es -CH2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-117) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 9)
Entre el compuesto (I-119), un compuesto en el que X6 es -NH-C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-117) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación YS6-1]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S6), bajo la condición de que Ar6 sea pirazoldiílo, (i) compuesto (Iy-119) en el que X6 es -C(=O)-Nh -, (ii) compuesto (Iy-120) en el que X6 es -SO2-NH-, (iii) compuesto (Iy-121) en el que X6 es -CH2-NH-, (iv) compuesto (Iy-122) en el que X6 es -NH-C (=O)-NH-, y (v) compuesto (Iy-123) en el que X6 es -NH-C(=O)- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, n6 es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, R6a representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-115) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy -113 ) de la m ism a m an era que en la e ta pa 3 del m é tod o de fa b rica c ió n 3.
El compuesto (Iy-113) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-116) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-114) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 3.
El compuesto (Iy-114) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-117) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-115) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-118) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-116) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
El compuesto (Iy-119) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-117) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 6)
El compuesto (Iy-120) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-117) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 7)
El compuesto (Iy-121) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-117) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 8)
El compuesto (Iy-122) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-117) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 9)
El compuesto (Iy-123) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-118) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS6-2]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S6), bajo la condición de que Ar6 sea tetrahidropiridindiílo, (i) compuesto (Iy-102a) en el que X6 es -C(=O)-NH-, (ii) compuesto (Iy-102b) en el que X6 es - SO2-NH-, (iii) compuesto (Iy-102c) en el que X6 es -CH2-NH-, (iv) compuesto (Iy-102d) en el que X6 es -NH-C(=O)-NH-, y (v) compuesto (Iy-102e) en el que X6 es -NH-C(=O)- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, n6 es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, R6a representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, X representa un halógeno, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-94) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-93) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 3.
El compuesto (Iy-93) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-95) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-94) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-98) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-95) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-96) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (Iy-96) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-99) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-95) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-97) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (Iy-97) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 5)
El compuesto (Iy-100) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-98) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (Iy-101) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-99) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 7)
El compuesto (Iy-102a) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-100) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 8)
El compuesto (Iy-102b) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-100) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 9)
El compuesto (Iy-102c) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-100) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 10)
El compuesto (Iy-102d) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-100) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 11)
El compuesto (Iy-102e) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-101) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS6-3]
En el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S6), bajo la condición de que Ar6 sea tiofenodiílo, (i) compuesto (Iy-109) en el que X6 es -C(=O)-NH-, (ii) compuesto (Iy-110) en el que X6 es -SO2-NH-, (iii) compuesto (Iy-111) en el que X6 es -CH2-NH-, (iv) compuesto (Iy-112) en el que X6 es -NH-C(=O)-NH-, y (v) compuesto (Iy-112a) en el que X6 es-NH-C(=O)- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, n6 es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, R6a representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-105) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-103) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 3.
El compuesto (Iy-103) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-106) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-104) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 3.
El compuesto (Iy-104) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-107) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-105) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-108) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-106) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
El compuesto (Iy-109) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-107) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 6)
El compuesto (Iy-110) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-107) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 7)
El compuesto (Iy-111) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-107) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 8)
El compuesto (Iy-112) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-107) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 9)
El compuesto (Iy-112a) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-108) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación 20]
Entre el compuesto (I), compuesto (I-126), compuesto (I-126a), y compuesto (I-126b), en el que 5 es la fórmula (S7), pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X7 y n7 son como se han definido anteriormente, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-122) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-120) en presencia de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de catalizador de paladio, de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de ligando de fósforo, y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen Pd2(dba)3 y similares.
Los ejemplos del ligando de fósforo incluyen xantphos y similares.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (I-120) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol.3, pág. 363 (1955) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-123) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-121) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 20.
El compuesto (I-121) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej.,Organic Syntheses,Coll. Vol.3, pág. 363 (1955) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 3)
El compuesto (I-124) puede fabricarse usando el compuesto (I-122) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (I-125) puede fabricarse usando el compuesto (I-123) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (I-126), un compuesto en el que X7 es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (I-124) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (1-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 6)
Entre el compuesto (I-126), un compuesto en el que X7 es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-125) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 7)
Entre el compuesto (I-126), un compuesto en el que X7 es -SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-125) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 8)
Entre el compuesto (I-126), un compuesto en el que X7 es -NH-C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (I-125) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 9)
Los compuestos (I-126a) y (I-126b) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-126) en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de agente oxidante en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen ácido meta-cloroperbenzoico (m-CPBA), peróxido de benzoílo, ácido peracético, peróxido de hidrógeno acuoso, peryodato de sodio, y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
Además, cualquiera de los compuestos (I-126a) y (I-126b) puede obtenerse selectivamente o se obtienen como una mezcla ajustando las condiciones de reacción tal como, por ejemplo, el número de equivalentes del agente oxidante, temperatura y similares.
[Método de fabricación YS-8-1]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S8), el compuesto (Iy-85) en el que X8b es un enlace puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X8a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, X representa un halógeno, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-83) puede fabricarse (i) haciendo reaccionar el compuesto (I-3) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de bis(pinacolato)diboro, de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de catalizador de paladio, de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de ligando de fósforo según sea necesario, y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas, y después (ii) haciendo reaccionar el compuesto obtenido en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-127), de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de catalizador de paladio, de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de ligando de fósforo según sea necesario, y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio usado en (i) incluyen Pd(dppf)Ch, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, y similares.
Los ejemplos del ligando de fósforo usado en (i) incluyen triciclohexilfosfina y similares.
Los ejemplos de la base usada en (i) incluyen acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio y similares.
Los ejemplos del disolvente usado en (i) incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, agua, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
Los ejemplos del catalizador de paladio usado en (ii) incluyen Pd(dppf)Ch, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, y similares.
Los ejemplos del ligando de fósforo usado en (ii) incluyen trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, y similares.
Los ejemplos de la base usada en (ii) incluyen acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio y similares.
Los ejemplos del disolvente usado en (ii) incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, agua, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
El compuesto (I-127) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.341, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-84) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-83) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
Entre el compuesto (Iy-85), un compuesto en el que X8a es - C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-84) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (1-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 4)
Entre el compuesto (Iy-85), un compuesto en el que X8a es -CH2- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-84) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (Iy-85), un compuesto en el que X8a es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-84) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación YS-8-2]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S8), (i) compuesto (Iy-92) en el que X8b es -C(=O)-, (ii) compuesto (Iy-91) en el que X8b es -CH2-, y (iii) compuesto (Iy-90) en el que X8b es - CH(OH)- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X8a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, X representa un halógeno, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-87) puede fabricarse haciendo reaccionar de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-127) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de reactivo organometálico en un disolvente a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 24 horas, y añadiendo posteriormente el compuesto (I-40t) a la mezcla de reacción y haciendo reaccionar la mezcla a una temperatura entre -78 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del reactivo organometálico incluyen n-butil-litio, s-butil-litio, t-butil-litio, cloruro de isopropilmagnesiocloruro litio, y similares. Estos reactivos organometálico pueden obtenerse como productos comerciales, o pueden obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, pág. 7 (Li) y pág. 59 (Mg), Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, dietil éter, THF, DME, 1,4-dioxano, hexano, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-88) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-87) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
Cuando P en el compuesto (Iy-87) es, por ejemplo, Boc, el compuesto (Iy-89) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (Iy-87) en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de ácido y de 1 equivalente a un gran exceso de agente reductor sin un disolvente o en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y 150 °C durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, y similares.
Los ejemplos del agente reductor incluyen trietilsilano, dietilsilano, trifenilsilano, y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, diclorometano, THF, DME, 1,4-dioxano, dicloroetano, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
Además, cuando P en el compuesto (Iy-87) es, por ejemplo, Cbz, el compuesto (Iy-89) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (Iy-87) en presencia de 0,001 equivalentes a 0,5 equivalentes de catalizador de paladio y de 1 equivalente a un gran exceso de ácido en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, y similares.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, acetato de etilo, THF, 1,4-dioxano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 4)
Entre el compuesto (Iy-90), un compuesto en el que X8a es - C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-88) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (Iy-90), un compuesto en el que X8a es -CH2- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-88) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 6)
Entre el compuesto (Iy-90), un compuesto en el que X8a es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-88) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 7)
Entre el compuesto (Iy-91), un compuesto en el que X8a es - C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-89) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 8)
Entre el compuesto (Iy-91), un compuesto en el que X8a es -CH2- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-89) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
(Etapa 9)
Entre el compuesto (Iy-91), un compuesto en el que X8a es -NH-C(=O)- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-89) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 10)
El compuesto (Iy-92) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-90) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación Y6.
[Método de fabricación YS9-1]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S9), el compuesto (Iy-75) en el que Ar9 es triazoldiílo y Z9 es -CH2-puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, L representa L1 o L2).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-72) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-41t) en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de difenilfosforil azida y un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen terc-butóxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, DBU, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, dicloroetano, THF, 1,4-dioxano, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-74) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de ácido propiólico de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-75) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-74) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-72) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 17.
[Método de fabricación YS9-2]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S9), el compuesto (Iy-81) en el que Ar9 es oxazoldiílo y Z9 es -NH-puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, L representa L1 o L2, X representa un halógeno, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como trimetilsililo, -C(=O)-CCh, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-77) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (Iy-76) en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
El compuesto (Iy-76) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 4a Edición, Volumen 20, p.473, Maruzen Co., Ltd. (2001) y similares] o métodos basados en los mismos.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, tolueno, acetonitrilo, THF, 1,4-dioxano, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-79) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (Iy-77) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (Iy-78) en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
El compuesto (Iy-78) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 15, p.153, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, acetonitrilo, etanol, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-80) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-79) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-81) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-80) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS10-1]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S10), el compuesto (Iy-71) en el que Z10 es -O- puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, L representa L1 o L2 y Re representa alquilo inferior).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-69) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-68) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (Iy-68) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-70) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-69) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-71) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-70) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de c o m p u e s to (1 -2 ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 2 del m é tod o de fa b rica c ió n 2.
[Método de fabricación YS10-2]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S10), el compuesto (I-46t) en el que Z10 es -NH- puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, L representa L1 o L2, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, Fmoc, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-43t) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-42t) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-42t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-44t) puede fabricarse usando el compuesto (I-43t) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (I-45t) puede fabricarse usando el compuesto (I-44t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 4)
El compuesto (I-46t) puede fabricarse usando el compuesto (I-45t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1 cuando P en compuesto (I-45t) es, por ejemplo, Boc, Cbz, o PMB, y puede fabricarse usando el compuesto (I-45t) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 2 cuando P en compuesto (I-45t) es, por ejemplo, Fmoc.
[Método de fabricación YS11-1]
Entre el compuesto (I) en el que 5 es la fórmula (S11), el compuesto (Iy-116a) en el que X11b es -C(=O)-NH- puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, X11a es como se ha definido anteriormente, L representa L1 o L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-114a) puede fabricarse usando el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-113a) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (Iy-113a) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-115a) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-114a) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
Entre el compuesto (Iy-116a), un compuesto en el que X11a es - C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (Iy-115a) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 4)
Entre el compuesto (Iy-116a), un compuesto en el que X11a es - SO2-NH- puede fabricarse usando el compuesto (ly-115a) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (1-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
Entre el compuesto (ly-116a), un compuesto en el que X11a es - NH-C(=O)-NH- puede fabricarse usando el compuesto (ly-115a) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación YS11-2]
Entre el compuesto (I) en el que L1 es (A) y S es la fórmula (S11), bajo la condición de que el anillo RA sea el anillo RA3 y X11b sea - C(=O)-, (i) compuesto (ly-118a) en el que X11a es -C(=O)-NH-, (ii) compuesto (ly-118b) en el que X11a es -SO2-NH-, y (iii) compuesto (ly-118c) en el que X11a es -NH-C(=O)-NH- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RA1, RA2, RA3, RA5, n1A, y el anillo RA3 son como se han definido anteriormente, L representa L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB y similares. Además, una amina secundaria que forma el anillo RA3 se convierte en un punto de reacción con el compuesto (Iy-113a)).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-117a) puede fabricarse usando el compuesto (I-47t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-113a) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
Como para el compuesto (I-47t), el compuesto (a-32) obtenido en la etapa 6 del método de fabricación 1-3 y el compuesto (a-41) obtenido en la etapa 6 del método de fabricación 1-4 se representarán colectivamente como compuesto (I-47t).
El compuesto (Iy-113a) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-117b) puede fabricarse usando el compuesto (I-117a) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-118a) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-117b) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de c o m p u e s to (1 -1 ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 2 del m é tod o de fa b rica c ió n 2.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-118b) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-117b) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 5)
El compuesto (Iy-118c) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-117b) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (1-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación YS12-1]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S12), bajo la condición de que Z12a sea CH2, (i) compuesto (Iy-67) en el que X12 es - C(=O)-NH-, (ii) compuesto (I-48t) en el que X12 es -SO2-NH-, y (iii) compuesto (I-49t) en el que X12 es -NH-C(=O)-NH- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
[Formula química 95]
(en donde, Z12b y Z12c son como se han definido anteriormente, n12a y n12b son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1, L representa L1 o L2, X representa un halógeno, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-58) puede fabricarse (i) haciendo reaccionar el compuesto (I-3) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de bis(pinacolato)diboro, de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de catalizador de paladio, y de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de ligando de fósforo según sea necesario, y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas, y después (ii) haciendo reaccionar el compuesto obtenido en presencia de 1 equivalente a un gran exceso de agente oxidante en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del catalizador de paladio usado en (i) incluyen Pd(dppf)Ch, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, y similares.
Los ejemplos del ligando de fósforo usado en (i) incluyen triciclohexilfosfina y similares.
Los ejemplos de la base usada en (i) incluyen acetato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio y similares.
Los ejemplos del disolvente usado en (i) incluyen cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, NMP, DMSO, THF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, agua, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
Los ejemplos del agente oxidante usado en (ii) incluyen una solución de peróxido de hidrógeno, perborato de sodio, y similares.
Los ejemplos del disolvente usado en (ii) incluyen THF, 1,4-dioxano, agua, y similares, y estos pueden usarse solos 0 como una mezcla.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-63) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (Iy-60) en presencia de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de catalizador de paladio y, según sea necesario, de 0,001 equivalentes a 3 equivalentes de ligando de fósforo en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
El compuesto (Iy-60) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen Pd(dppf)Ch, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, y similares.
Los ejemplos del ligando de fósforo incluyen triciclohexilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos), y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen THF, DMF, DMA, NMP, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-64) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-1t) en presencia de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-61) y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, dietil éter, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, piridina, acetonitrilo, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
El compuesto (Iy-61) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
Como para el compuesto (I-1t), el compuesto (ly-58) obtenido en la etapa 1 y el compuesto (f-1) obtenido en la etapa 1 del método de fabricación Y6 se representarán colectivamente como compuesto (I-1t).
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-65) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-41t) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (Iy-62) en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y 150 °C durante 5 minutos a 120 horas.
El compuesto (Iy-62) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
Los ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio, ferc-butóxido de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, dietil éter, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, piridina, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
El compuesto (I-41t) puede obtenerse de acuerdo con etapa 9 del método de fabricación 17.
(Etapa 5)
El compuesto (Iy-66) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-63), compuesto (Iy-64), o compuesto (Iy-65) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El c o m p u e s to (Iy -67 ) puede fa b rica rse usando el co m p u e s to (Iy -66 ) y de 1 eq u iva le n te a 5 eq u iva le n te s de c o m p u e s to (I-1 ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 2 del m é todo de fa b rica c ió n 2.
(Etapa 7)
El compuesto (I-48t) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-66) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 8)
El compuesto (I-49t) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-66) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación YS12-2]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S12), el compuesto (Iy-67a) en el que Z12a es CH2 y X12 es -NH-C(=O)- puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, Z12b y Z12c son como se han definido anteriormente, n 12a y n12b son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1, L representa L1 o L2, X representa un halógeno, y Ree representa alquilo inferior).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-63a) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-60a) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación YS12-1.
El compuesto (Iy-60a) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-64a) puede fabricarse usando el compuesto (I-1t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-61a) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación YS12-1.
El compuesto (Iy-61a) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
Como para el compuesto (I-1t), el compuesto (ly-58) obtenido en la etapa 1 del método de fabricación YS12-1 y el compuesto (f-1) obtenido en la etapa 1 del método de fabricación Y6 se representarán colectivamente como compuesto (I-1t).
(Etapa 3)
El co m p u e s to (Iy -65 a ) puede fa b rica rse usando el co m p u e s to (I-41 t) y de 1 e q u iva le n te a 5 eq u iva le n te s de c o m p u e s to (Iy -62 a ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 4 de l m é tod o de fa b rica c ió n Y S 12-1.
El compuesto (Iy-62a) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
El compuesto (I-41t) puede obtenerse de acuerdo con etapa 9 del método de fabricación 17.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-66a) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-63a), el compuesto (Iy-64a), o el compuesto (ly-65a) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 5)
El compuesto (ly-67a) puede fabricarse usando el compuesto (ly-66a) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS12-3]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S12), el compuesto (l-53t) en el que Z12a es NH puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, L representa L1 o L2, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (l-51t) puede fabricarse usando el compuesto (1-2) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (l-50t) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (l-50t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.175, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (l-52t) puede fabricarse usando el compuesto (l-51t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (l-53t) puede fabricarse usando el compuesto (l-52t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (l-40t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-3.
[Método de fabricación YS13]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S13), (i) compuesto (Iy-53) en el que n13 es 0 y (ii) compuesto (ly-57) en el que n13 es n13a pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, n13a representa 1 o 2, L representa L1 o L2, X representa un halógeno, y Re representa alquilo inferior).(Etapa 1)
El compuesto (Iy-51) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-2) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de 3-(nitrometileno)oxetano en presencia de un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y 150 °C durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, A/-metilmorfolina, DBU y similares.
Algunos ejemplos del disolvente incluyen tolueno, dietil éter, THF, DME, 1,4-dioxano, y similares, y estos se usan solos o como una mezcla.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-52) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-51) de la misma manera que en la etapa 8 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-53) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-52) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-55) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-54) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación YS12-1.
El compuesto (Iy-54) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.77, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 5)
El compuesto (Iy-56) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-55) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (Iy-57) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-52) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-56) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS14]
Entre el compuesto (I), el compuesto (Iy-49) en el que S es la fórmula (S14) puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
[Fórmula química 99]
H N "N l. c0 jh
L —Br --------------------, C u(M> _
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
l
(i-3> (Iy-47) (ty-48>
(en donde, L representa L1 o L2, R14a representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-47) puede fabricarse usando el compuesto (I-3) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-47a) de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación 3.
El compuesto (Iy-47a) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 18, p.95, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-48) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-47) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-49) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-48) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS15]
Entre el compuesto (I), el compuesto (Iy-46c) en el que S se representa por la fórmula (S15) puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, L representa L1 o L2 y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-46a) puede fabricarse usando el compuesto (I-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-45) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (Iy-45) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El co m p u e s to ( Iy -46 b ) puede fa b rica rse usando el co m p u e s to ( Iy -46 a ) de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 4 del m é tod o de fa b rica c ió n 1.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-46c) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-46b) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
[Método de fabricación YS16-1-2]
Entre el compuesto (I) en el que L1 es LE y S es la fórmula (S16), bajo la condición de que Ar16 sea triazoldiílo, (i) compuesto (Iy-14) en el que X16 es -C(=O)-NH-, (ii) compuesto (Iy-20) en el que X16 es -NH-C(=O)-, (iii) compuesto (Iy-17b) en el que X16 es -NH-C(=O)-NH-, y (iv) compuesto (I-60t) en el que X16 es -CH2-O- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
[Fórmula química 101]
(en la que, RE1, RE2, RE3, RE5, n16 y Z16 son como se han definido anteriormente, LE es un grupo representado por la fórmula (E), L representa L2, X representa un halógeno, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, 2-nitrobencenosulfonilo (Ns), y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-10) puede fabricarse usando el compuesto (e-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-9) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (e-1) puede obtenerse de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
El compuesto (Iy-9) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-11) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-10) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-13) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-11) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-12) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (Iy-12) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 14, p.351, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-14) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-13) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-102) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 17.
(Etapa 5)
El compuesto (Iy-16) puede fabricarse usando el compuesto (e-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-15) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (Iy-15) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 6)
El compuesto (Iy-17) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-16) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 7)
El compuesto (Iy-19) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-17) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-18) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (Iy-18) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 16, p.1, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 8)
El compuesto (Iy-20) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-19) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-102) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 17.
(Etapa 9)
El compuesto (Iy-17a) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-17) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-12) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 10)
El compuesto (Iy-17b) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-17a) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-102) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 17.
(Etapa 11)
El compuesto (I-54t) puede fabricarse usando el compuesto (e-1) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (b-1t) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación T2.
(Etapa 12)
El co m p u e s to (I-56 t) puede fa b rica rse usando el co m p u e s to (I-54 t) y de 1 eq u iva le n te a 10 eq u iva le n te s de c o m p u e s to (I-55 t) de la m ism a m an era que en la e ta pa 1 de l m é tod o de fa b rica c ió n 1-2.
El compuesto (I-55t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 13)
El compuesto (I-58t) puede fabricarse usando el compuesto (I-56t) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-57t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación YS12-1.
El compuesto (I-57t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 14)
El compuesto (I-59t) puede fabricarse usando el compuesto (I-58t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-102) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 17.
(Etapa 15)
Cuando P en el compuesto (I-59t) es, por ejemplo, Ns, el compuesto (I-60t) puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto (I-59t) en presencia de 1 equivalente a 10 equivalentes de tiol y de 1 equivalente a un gran exceso de base en un disolvente a una temperatura entre -20 °C y el punto de ebullición del disolvente usado durante 5 minutos a 120 horas.
Los ejemplos del tiol incluyen tiofenol, ácido mercaptoacético, 2-mercaptoetanol, y similares.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo, DMF, DMSO, y similares, y estos pueden usarse solos o como una mezcla.
[Método de fabricación YS16-2-2]
Entre el compuesto (I) en el que S es la fórmula (S16), bajo la condición de que Ar16 sea pirazoldiílo, (i) compuesto (Iy-7) en el que X16 es -C(=O)-NH-, (ii) compuesto (Iy-27) en el que X16 es -NH-C(=O)-, y (iii) compuesto (Iy-7a) en el que X16 es -NH-C(=O)-NH-; y bajo la condición de que Ar16 sea oxadiazoldiílo, (i) compuesto (Iy-8) en el que X16 es -C(=O)-NH-, (ii) compuesto (Iy-28) en el que X16 es - NH-C(=O)-, y (iii) compuesto (Iy-8a) en el que X16 es -NH-C(=O)-NH- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en donde, n16 y Z16 son como se han definido anteriormente, LE es un grupo representado por la fórmula (E), y L representa L2).
(Etapa 1)
El compuesto (Iy-7) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-11) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-117d) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (Iy-117d) puede obtenerse de la misma manera que en la etapa 3 del método de fabricación YS6-1.
(Etapa 2)
El compuesto (Iy-8) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-11) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-110a) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-110a) puede obtenerse de la misma manera que en la etapa 5 del método de fabricación 18.
(Etapa 3)
El compuesto (Iy-27) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-17) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-118d) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (Iy-118d) puede obtenerse de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación YS6-1.
(Etapa 4)
El compuesto (Iy-28) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-17) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-111a) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
El compuesto (I-111a) puede obtenerse de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 18.
(Etapa 5)
El compuesto (Iy-7a) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-17) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (Iy-117d) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
(Etapa 6)
El compuesto (Iy-8a) puede fabricarse usando el compuesto (Iy-17) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-110a) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación YS17]
Entre el compuesto (I) en el que L1 es LE y S es la fórmula (S17), (i) compuesto (I-64t) en el que X17 es -C(=O)-NH-, (ii) compuesto (I-68t) en el que X17 es -NH-C(=O)-, (iii) compuesto (I-69t) en el que X17 es -NH-SO2-, y (iv) compuesto (I-70t) en el que X17 es -NH-C(=O)-NH- pueden fabricarse respectivamente de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RE1, RE2, RE3, RE5, y n17 son como se han definido anteriormente, LE es un grupo representado por la fórmula (E), L representa L2, X representa un halógeno, Re representa alquilo inferior, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-62t) puede fabricarse usando el compuesto (e-1) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-61t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (I-61t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-63t) puede fabricarse usando el compuesto (I-62t) de la misma manera que en la etapa 6 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (I-64t) puede fabricarse usando el compuesto (I-63t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 4)
El compuesto (I-66t) puede fabricarse usando el compuesto (e-1) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-65t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (I-65t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 5)
El compuesto (I-67t) puede fabricarse usando el compuesto (I-66t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 6)
El compuesto (I-68t) puede fabricarse usando el compuesto (I-67t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-1) de la misma manera que en la etapa 2 del método de fabricación 2.
(Etapa 7)
El compuesto (I-69t) puede fabricarse usando el compuesto (I-67t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-3) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 5.
(Etapa 8)
El compuesto (I-70t) puede fabricarse usando el compuesto (I-67t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
[Método de fabricación YS18]
El compuesto (I) en el que L1 es LE y S es la fórmula (S18) puede fabricarse de acuerdo con las siguientes etapas:
(en la que, RE1, RE2, RE3, RE5, n18a, n18b, y n18c son como se han definido anteriormente, LE es un grupo representado por la fórmula (E), L representa L2, X representa un halógeno, y P representa un grupo protector de amina tal como Boc, Cbz, PMB, y similares).
(Etapa 1)
El compuesto (I-72t) puede fabricarse usando el compuesto (e-1) y de 1 equivalente a 10 equivalentes de compuesto (I-71t) de la misma manera que en la etapa 1 del método de fabricación 1-2.
El compuesto (I-71t) puede obtenerse como producto comercialmente disponible, o puede obtenerse mediante métodos conocidos [p. ej., Experimental Chemistry Lecture, 5a edición, Volumen 13, p.374, Maruzen Co., Ltd. (2004) y similares] o métodos basados en los mismos.
(Etapa 2)
El compuesto (I-73t) puede fabricarse usando el compuesto (I-72t) de la misma manera que en la etapa 4 del método de fabricación 1.
(Etapa 3)
El compuesto (I-74t) puede fabricarse usando el compuesto (I-73t) y de 1 equivalente a 5 equivalentes de compuesto (I-2) de la misma manera que en la etapa 9 del método de fabricación 5.
La conversión de diversos grupos funcionales en los métodos de fabricación del compuesto (I) pueden realizarse mediante métodos conocidos [p. ej., los métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations, 2a edición, R. C. Larock, Vch. Verlagsgesellschaft Mbh (1999) y similares] o métodos basados en los mismos.
Los productos intermedios y compuestos objetivo en cada uno de los métodos de fabricación mencionados anteriormente pueden aislarse y purificarse sometiéndolos a métodos de aislamiento/purificación usados comúnmente en química orgánica sintética, por ejemplo, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, diversas cromatografías, y similares. Además, los productos intermedios pueden suministrarse a las reacciones siguientes sin purificación particular.
Entre el compuesto (I), hay compuestos para los que puede haber estereoisómeros tal como isómeros geométricos, isómeros ópticos, y similares, tautómeros, y similares, pero la presente invención incluye todos los isómeros posibles incluyendo estos y mezclas de los mismos. Por ejemplo, los números de compuesto 2c y 2d en la Tabla 2 a continuación son isómeros ópticos, y ambos están incluidos en el alcance del compuesto (I) de la presente invención.
Una parte de o todos los átomos en el compuesto (I) pueden sustituirse con átomos isótopos correspondientes, y la presente invención también incluye los compuestos sustituidos con estos átomos isótopos. Por ejemplo, una parte de o todos los átomos de hidrógeno en el compuesto (I) pueden ser átomos de hidrógeno que tienen un peso atómico de 2 (átomos de deuterio).
Un compuesto obtenido sustituyendo una parte de o todos los átomos en el compuesto (I) con el isótopo correspondiente puede fabricarse mediante un método similar a cada uno de los métodos de fabricación mencionados anteriormente usando bloques de construcción comercialmente disponibles. Además, puede sintetizarse también un compuesto obtenido sustituyendo una parte de o todos los átomos de hidrógeno en el compuesto (I) por átomos de deuterio, por ejemplo, mediante 1) un método de deuterar un ácido carboxílico y similares usando peróxido de deuterio en una condición básica (véase la descripción de la patente de los Estados Unidos n.° 3849458), 2) un método de deuterar un alcohol, un ácido carboxílico, y similares usando un complejo de iridio como catalizador y agua pesada como fuente de deuterio [véase J. Am. Chem. Soc., Vol. 124, n.° 10, 2092 (2002)], 3) un método de deuterar un ácido alifático usando paladio sobre carbono como catalizador y usando solamente gas deuterio como fuente de deuterio [véase LIPIDS, Vol. 9, n.° 11, 913 (1974)], 4) un método de ácido acrílico deuterante, acrilato de metilo, ácido metacrílico, metacrilato de metilo, y similares usando un metal tal como platino, paladio, rodio, rutenio, iridio, y similares como catalizador y usando agua pesada o agua pesada y gas deuterio como fuente de deuterio (véase la Publicación de Solicitud de Patente Examinada Japonesa n.° H5-19536, Publicación de Solicitud de Patente Examinada Japonesa n.° S61-277648, y Publicación de Solicitud de Patente No Examinada Japonesa n.° S61-275241), 5) un método des desnaturalizar ácido acrílico, metacrilato de metilo, y similares usando un catalizador tal como paladio, níquel, cobre, cromito de cobre, y similares, y agua pesada como fuente de deuterio (véase la Publicación de Solicitud de Patente No Examinada Japonesa n.° S63-198638), y similares.
Cuando se desea una sal del compuesto (I), en el caso en el que el compuesto (I) se obtiene en forma de una sal, debe purificarse tal como es, o en el caso en el que el compuesto (I) se obtiene en una forma libre, debe disolverse o suspenderse en un disolvente adecuado y un ácido o una base debe añadirse para formar una sal del mismo, seguido de aislamiento y purificación.
Además, el compuesto (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden estar presentes en ocasiones en forma de un aducto con agua o diversos disolventes, pero estos aductos se incluyen también en la presente invención.
El compuesto (I) incluye preferiblemente los compuestos descritos en las siguientes Tablas 1 a 15. Además, en las Tablas, A1, A2, A5, A6, A9, A10, A11, A12, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, C1, C2, D1, D2, D3, D4, E1, F1 y F2, que se describen como L1 o Lz tienen las siguientes estructuras, respectivamente:
[Tabla 1]
Tabla 1
Compuesto n.° L1 L2__________ S
(continuación)
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 2]
Tabla 2
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 3]
Tabla 3
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 4]
Tabla 4
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 5]
Tabla 5
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 6]
Tabla 6
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 7]
Tabla 7
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 8]
__________________Tabla 8_________ Compuesto n.° L1 L2___________S
_______________ (continuación)_______
Compuesto n.° L1 L2___________S
[Tabla 9]
Tabla 9
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 10]
Tabla 10
Compuesto n.° L1 L2 S
10a A9 A1
10b A10 A1
10c A9 A1
10d A10 A1
(c o n tin u a c ió n )
Compuesto n.° L1 L2 S
10t A20 A1 H H V NY ^ ^ V o o _______________ (continuación)________ Compuesto n.° L1 L2___________ S
[Tabla 11]
Tabla 11
[Tabla 12]
Tabla 12
Compuesto n.° L1 L2 S
______________________(continuación)_______
Compuesto n.° L1 L2_________________ S
[Tabla 13]
Tabla 13
Compuesto n.° L1 L2 S
[Tabla 14]
Tabla 14
Compuesto n.° L1 L2 S
(continuación)
Compuesto n.° L1 L2 S
14t B2 A2 „ ’<H>
n. ^ ^ .<H>n v nY ^ Y nv o o
[Tabla 15]
Tabla 15
Compuesto n.° L1 L2 S
_______________ (continuación)_______
Compuesto n.° L1 L2__________ S
El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse en solitario, pero generalmente es deseable proporcionarlo como diversas preparaciones farmacéuticas. Además, estas preparaciones farmacéuticas se usan para animales o seres humanos, preferentemente seres humanos.
La preparación farmacéutica relacionada con la presente invención puede contener el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo en sí, o como una mezcla con cualquier otro principio activo usado para el tratamiento. Además, esas preparaciones farmacéuticas se fabrican mediante un método bien conocido en el Campo técnico o compuestos farmacéuticos mezclando el principio activo con una clase o más vehículos farmacéuticamente aceptables (p. ej., un atenuante, un disolvente, un diluyente y similares). La vía de administración más efectiva es deseablemente usada para el tratamiento. Por ejemplo, incluye una vía de administración oral o parental tal como inyección intravenosa y similares.
Las formas de administración incluyen, por ejemplo, comprimidos, inyección y similares.
La formulación adecuada para la administración oral, por ejemplo, tal como comprimidos, puede fabricarse usando un diluyente, tal como lactosa, un disgregante tal como almidón, un lubricante tal como estearato de magnesio, un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa, y similares.
La formulación adecuada para la administración parenteral, por ejemplo, tal como inyección, puede fabricarse usando un atenuante tal como una solución salina, solución de glucosa o solución mixta de solución salina y soluciones de glucosa; un disolvente o similares.
La dosis y frecuencia de administración del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo difieren dependiendo de la forma de administración, la edad del paciente, el peso corporal o la naturaleza de los síntomas que se van a tratar o la gravedad de los mismos o similares. En general, se administran para la administración oral a una dosificación de 0,01 a 1000 mg por adulto, preferiblemente a una dosificación de 0,05 a 100 mg una vez al día o varias veces a día. En el caso de administraciones parenterales tal como la administración intravenosa, se administran a una dosificación de 0,001 a 1000 mg por adulto, preferiblemente a una dosificación de 0,01 a 100 mg una vez al día o varias veces a día. Sin embargo, la dosis y frecuencia de la administración varían dependiendo de las condiciones mencionadas anteriormente.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, composición farmacéutica que puede comprender un portador. La composición farmacéutica de la presente invención se usa en vías de administración y formas farmacéuticas y similares de manera similar a la preparación farmacéutica mencionada anteriormente. Además, el portador que puede estar contenido en la composición farmacéutica de la presente invención puede ser un atenuante, disolvente, diluyente, y similares que son similares al caso de la preparación farmacéutica mencionada anteriormente. Además, la composición farmacéutica de la presente invención se usa preferiblemente para inhibir BET, o para el tratamiento o la prevención de cánceres, más preferiblemente para el tratamiento o la prevención de cánceres. En este caso, prevención significa que el estado clínico de una enfermedad, el desenlace de síntomas biológicos o la gravedad de la enfermedad se reduce sustancialmente, o que el desarrollo de tal estado o los síntomas biológicos se retrasa, y similares. La situación es similar a la prevención siguiente.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención que comprende administrar el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferiblemente una cantidad profiláctica o terapéuticamente segura y efectiva de compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) a un sujeto (preferiblemente un sujeto que lo necesita). El sujeto incluye, por ejemplo, un animal distinto de un ser humano, pero preferiblemente es un ser humano. Esto es lo mismo también en los siguientes sujetos. El método para el tratamiento o la prevención en la presente invención se usa preferiblemente para inhibir BET, o para el tratamiento o la prevención de cánceres, más preferiblemente se usa para el tratamiento o la prevención de cánceres.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicina.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de BET, o para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer (preferiblemente para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un fármaco para inhibir BET, o para el tratamiento o la prevención del cáncer (preferiblemente para el tratamiento o la prevención del cáncer).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir BET, o para el tratamiento o la prevención del cáncer (preferiblemente para el tratamiento o la prevención del cáncer).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un inhibidor de BET, o un agente profiláctico o terapéutico para el cáncer (preferiblemente un agente profiláctico o terapéutico para el cáncer) que comprende compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo.
Ejemplos
La presente invención se explicará mediante ejemplos más específicamente a continuación, pero el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Entre los compuestos (I), la acción farmacológica de compuestos típicos se describirá específicamente con referencia a ejemplos de prueba.
[Ejemplo de prueba 1]
Efecto inhibidor sobre la viabilidad celular
Se cultivaron células SU-DHL-4 (n.° de código ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) a 37 °C usando un incubador de dióxido de carbono (95 % de aire, 5 % de CO2) en medio RPMI1640 (n.° de código 11875-093, Thermo Fisher Scientific) en el que se añadieron suero bovino fetal inactivado (FBS: n.° de código 10099-148, Thermo Fisher Scientific) en una cantidad para dar una concentración final del 10 % en volumen y solución de penicilina/estreptomicina (PS: n.° de código 15140-122, Thermo Fisher Scientific) en una cantidad para dar una concentración final del 1 % en volumen. Las células se pasaron dos veces por semana a un volumen de 20 40 ml para mantener una concentración celular de 1*10® células/ml o menos.
Las células SU-DHL-4 cultivadas se sembraron a 2000 células/pocillo en una placa de 384 pocillos transparente (n.° de código 781182, Greiner bio-one). Después de sembrar, las células se cultivaron previamente a 37 °C en un incubador de gas dióxido de carbono durante 18 a 25 horas. A continuación, se preparó una solución de 1, 0,1 o 0,01 mmol/l de DMSO del compuesto de prueba y se prepararon series de dilución de 9 etapas de modo que la concentración será 200 veces la concentración final en el medio RPMI1640 que contiene el FBS y PS anterior, y se añadieron 1/200 volúmenes de la serie de dilución a cada pocillo. En ese momento, la concentración final de DMSO se ajustó para ser el 0,1 % en volumen. Después de añadir el compuesto de prueba, las células se cultivaron a 37 °C en un incubador de gas dióxido de carbono durante 72 horas. A continuación, se añadieron 0,020 ml del solución de kit Cell Counting Kit-8 (n.° de código CK04, DOJINDO) diluida 2 veces o 4 veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) a cada pocillo. La reacción de color se llevó a cabo en un incubador de gas dióxido de carbono a 37 °C durante 2 a 3 horas, y la absorbancia a una longitud de onda de 450 nm se midió usando SpectraMax 340PC (Molecular Devices). La tasa de inhibición de viabilidad celular se calculó mediante la siguiente fórmula, y se calculó la concentración del compuesto de prueba (valor CI90) que mostraba una tasa de inhibición del 90 % de la viabilidad celular.
Tasa de inhibición de viabilidad celular (%) = 100 — (A — B)/(C — B) x 100
A: Absorbancia de un pocillo que contenía compuesto de prueba
B: Absorbancia de un pocillo sin adición de células
C: Absorbancia de un pocillo sin adición de compuesto de prueba
Los resultados se muestran en la tabla a continuación.
continuación
continuación
continuación
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto (I) de la presente invención representado por el compuesto de prueba mostró un fuerte efecto inhibidor sobre la viabilidad celular en células SU-DHL-4. Además, la tasa de inhibición fue mucho mayor que la de los compuestos comparativos conocidos 1 y 2. Por lo tanto, se encontró que el compuesto (I) de la presente invención era útil para prevenir o tratar el cáncer.
El compuesto comparativo 1 es un compuesto descrito como ejemplo 14 en el documento de patente 2, y el compuesto comparativo 2 es un compuesto descrito como MT1 en el documento de patente 3. Cada compuesto comparativo se sintetizó de acuerdo con el método descrito en cada documento de patente y se usó en esta prueba.
[Ejemplo de prueba 2]
Efecto supresor sobre la expresión de ARMm de MYC
Se cultivaron células SU-DHL-4 a 37 °C usando un incubador de gas dióxido de carbono (95 % de aire, 5 % de CO2) en medio RPMI1640 en el que se añadieron FBS en una cantidad para dar una concentración final del 10 % en volumen y PS en una cantidad para dar una concentración final del 1 % en volumen. Las células se pasaron dos veces por semana a un volumen de 20-40 ml para mantener una concentración celular de 1*10® células/ml o menos.
Las células SU-DHL-4 cultivadas se sembraron a 6*105 células/pocillo en una placa de 6 pocillos transparente (n.° de código 140675, Thermo Fisher Scientific). Después de sembrar, las células se cultivaron previamente a 37 °C en un incubador de gas dióxido de carbono durante 18 a 25 horas. A continuación, se preparó una solución de DMSO 0,1 mmol/l del compuesto de prueba, se diluyó de modo que la concentración fuera 200 veces la concentración final en el medio RPMI1640 que contenía los FBS y PS anteriores, y se añadieron 1/200 volúmenes de la solución diluida a cada pocillo. En ese momento, la concentración final de DMSO se ajustó para ser el 0,1 % en volumen. Después de añadir el compuesto de prueba, las células se cultivaron a 37 °C en un incubador de gas dióxido de carbono durante 6 horas.
Después, las células se recogieron mediante centrifugación y se usaron para la extracción de ARNm. La extracción de ARNm a partir de células se realizó usando kits de purificación Maxwell(R) 16 LEV simplyRNA (n.° de código AS1270, Promega). El protocolo de recuperación de ARNm se realizó de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante unido al kit.
Se convirtieron 0,001 mg del ARNm recuperado en ADNc mediante mezcla Superscript IV VILO Master Mix con enzima ezDNase (n.° de código 11766050, Thermo Fisher Scientific). La conversión ADNc se realizó, de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante unido al kit, en 0,020 ml de la solución de reacción, y se usó el sistema GeneAmp(R) PCR System 9700 (Applied Biosystems). La muestra convertida de ADNc se diluyó 10 veces añadiendo 0,180 ml de RNase Free Water (n.° de código 10977-023, Thermo Fisher Scientific) y se usó para la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real cuantitativa (qRT-PCR). Para la curva de calibración de qRTPCR, se añadieron 0,08 ml de RNase Free Water a una muestra de ADNc usando DMSO como compuesto de prueba para una dilución de 5 veces. Además, se prepararon dos diluciones de 5 veces por etapas, y estas tres muestras se usaron como las muestras de la curva de calibración.
Los siguientes reactivos se usaron para qRT-PCR: ensayos de Expresión Génica TaqMan, Inventoried (sonda de cebador: n.° de código 4331182, Thermo Fisher Scientific, ID de ensayo: (i) MYC: Hs00153408_m1, (ii) ACTB: Hs01060665_g1, (iii) GAPDH: Hs04420697_g1, (iv) HPRT1: Hs02800695_m1); 2X mezcla madre de PCR TaqManR Fast Universal, no AmpEraseR UNG (mezcla madre: n.° de código 4367846, Thermo Fisher Scientific).
Se mezclaron sonda de cebador (0,001 ml), Mezcla Madre (0,010 ml), agua (0,004 ml) y la muestra de ADNc diluida (0,005 ml), y se realizó el análisis de qRT-PCR. Para el análisis de qRT-PCR, se usó QuantStudio 7 Flex (Thermo Fisher Scientific) o 7500 Fast Real-Time PCR (Applied Biosystems) para medir en modo rápido y analizar. El nivel de expresión del gen MYC se determinó cuantificando ACTB, GAPDH, y HPRT1 como genes de mantenimiento y corrigiendo mediante la siguiente fórmula para calcular la tasa de supresión de (%) de la expresión de ARNm de MYC cuando se dejó actuar el compuesto de prueba para actuar a una concentración de 100 nmol/l.
Expresión de MYC corregida = A/B
A: Nivel de expresión de MYC
B: Media geométrica de niveles de expresión de ACTB, GAPDH y HPRT1
Usando los valores corregidos, la tasa de supresión de la expresión de MYC para los pocillos a los que no se añadió el compuesto de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula.
Tasa de supresión de la expresión de MYC (%) = 100 — C/D x 100
C: Nivel de expresión de MYC corregido en un pocillo que contenía compuesto de prueba
D: Nivel de expresión de MYC corregido en un pocillo al que no se añadió compuesto de prueba
Los resultados se muestran en la tabla a continuación.
T l 171
continuación
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto (I) de la presente invención representado por el compuesto de prueba suprimió fuertemente la expresión de ARNm de MYC. Además, la tasa de supresión fue mucho mayor que la de los compuestos comparativos conocidos 1 y 2. Por lo tanto, se encontró que el compuesto (I) de la presente invención era útil para prevenir o tratar el cáncer.
El compuesto comparativo 1 es un compuesto descrito como ejemplo 14 en el documento de patente 2, y el compuesto comparativo 2 es un compuesto descrito como MT1 en el documento de patente 3. Cada compuesto comparativo se sintetizó de acuerdo con el método descrito en cada documento de patente y se usó en esta prueba.
[Ejemplo de prueba 3]
Efecto antitumoral sobre modelo de trasplante subcutáneo en SU-DHL-4 de cepa DLBCL de ratón SCID
Se trasplantaron 1*107 células de SU-DHL-4 de cepa DLBCL (n.° de código ACC 495, Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) suspendidas en una solución mixta 1:1 de PBS y matrigel (n.° de código CORNING 354234) por vía subcutánea en el lado ventral de un ratón SCID macho. Dieciocho días después del trasplante, se midieron el peso corporal y el diámetro tumoral, el volumen tumoral se calculó mediante la siguiente fórmula, y los ratones se dividieron en dos grupos (n=5) de modo que el volumen tumoral promedio de cada grupo fue igual. Se usó el software E-workbook (ID Business Solusions) para agrupación y medición.
[Volumen tumoral (mm3)] = [Diámetro largo del tumor (mm3)] x [Diámetro corto del tumor ]2 x 0,5
La prueba se realizó en dos grupos, un grupo de administración de vehículo y un grupo de administración de compuesto 1a (grupo de administración de compuesto). Al grupo de administración de compuesto 1a, se administró una solución de compuesto 1a disuelto en 30 % de DMSO/3 % de Tween 80/solución salina fisiológica para dar una concentración final de 0,6 mg/ml por vía intravenosa (vena de la cola) a 5 ml/kg (3 mg/kg) 5 veces por semana durante 2 semanas. Al grupo de administración de vehículo, se administró 30 % de DMSO/3 % de Tween 80/solución salina fisiológica por vía intravenosa (vena de la cola) a 5 ml/kg en el mismo programa que el grupo de administración de compuesto 1a. Después del comienzo de la prueba, se midieron el peso corporal y el diámetro tumoral dos veces por semana. El volumen tumoral en cada día de medición se calculó mediante la fórmula anterior. La tasa de crecimiento tumoral (denominada en adelante en el presente documento V/V0) se calculó dividiendo el volumen tumoral V en cada día de medición entre el volumen tumoral V0 en el día de inicio de la prueba (Día 0). La T/C se calculó dividiendo el valor promedio (T) de V/VO de cada grupo entre el valor promedio (C) del grupo de administración de vehículo.
Los resultados se muestran en la tabla a continuación (se muestran los valores medios de n=5).
T l 11
Como se ha descrito anteriormente, el volumen tumoral, la tasa de crecimiento tumoral y T/C del grupo de administración de compuesto 1a fueron menores que los del grupo de administración de vehículo. Por otro lado, no se observó pérdida de peso en el grupo de administración de compuesto 1a. Es decir, el compuesto 1a mostró un fuerte efecto antitumoral sobre tumor SU-DHL-4 trasplantado por vía subcutánea. Por lo tanto, se encontró que el compuesto (I) de la presente invención representado por el compuesto de prueba era útil como fármaco terapéutico para el cáncer.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) usados en los ejemplos de referencia siguientes y ejemplos se midieron a 300 MHz o 400 MHz, y los protones intercambiables no pudieron observarse claramente dependiendo del compuesto y las condiciones de medición. A propósito, la multiplicidad de una señal se indicó con un término común, mientras que a indicó que la señal es aparentemente ancha. Además, se usó ChemBioDraw Ultra versión 14.0 según fue necesario para nombrar cada sintetizado.
[Ejemplo de referencia 1]
Ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico
(Etapa 1)
Se disolvió anilina (25,0 g, 268,82 mmol) en acetonitrilo (200 ml), después se añadieron acetaldehído (15 ml, 268,8 mmol), cloruro de bismuto(III) (8,5 g, 26,9 mmol) y N-vinilformamida (22,67 ml, 322,6 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar N-[(2S*,4R*)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n-4-¡l]formam¡da (18,0 g).
(Etapa 2)
N-[(2S*,4R*)-2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]formamida (18,0 g, 94,7 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (100 ml), después se añadieron piridina (30,5 ml, 379,0 mmol) y propionilo cloruro (8,3 ml, 94,7 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 19/1) para dar N-[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]formamida (15,0 g).
(Etapa 3)
N-[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]formamida (15,0 g, 61,0 mmol) obtenida en la etapa 2 se disolvió en metanol (100 ml), después se añadió ácido clorhídrico (5 mol/l, 18 ml) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 19/1) para dar 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (9,0 g, rendimiento total de 3 etapas 15 %).
(Etapa 4)
1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (5,0 g, 22,9 mmol) obtenida en la etapa 3 se disolvió en diclorometano (100 ml), después se añadieron ácido [4-(metoxicarbonil)fenil]borónico (12,3 g, 68,8 mmol), trietilamina (12,9 ml, 91,7 mmol) y acetato de cobre(II) (6,2 g, 34,4 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de oxígeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 7/3) para dar 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoatode metilo (2,1 g, 18 %).
(Etapa 5)
4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoato de metilo (2,1 g, 5,84 mmol) obtenido en la etapa 4 se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (Chiralcel OX-H (250*30 mm, 5 |j), CO2/metanol = 60/40, caudal 90,0 g/min, tiempo de retención (tr) = 7,5 min) para dar 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoato de metilo (750 mg, 36 %).
SFC (Chiralpak a D-H (250*4,6 mm, 5 j) , metanol/CO2 = 25/75, caudal 3,0 ml/min): tr = 5,38 min
(Etapa 6)
4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoatode metilo (410 mg, 1,16 mmol) obtenido en la etapa 4 se disolvió en metanol (6,0 ml), después se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l, 1,45 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a 50 °C durante una noche. Se añadió ácido clorhídrico (1 mol/l) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener ácido 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (390 mg, 99 %).
(Etapa 7)
Ácido 4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (1,92 g, 100 %) se obtuvo a partir de 4-{[(2s,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoato de metilo (2,0 g, 5,67 mmol) obtenido en la etapa 5 de la misma manera que en la etapa 6.
IEN-EM m/z: 337 [M-H]-, RMN de 1H (CDCla, 8): 1,08-1,23 (m, 6H), 1,23-1,40 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 1H), 2,52-2,77 (m, 2H), 4,21-4,46 (m, 2H), 4,87-5,03 (m, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 7,09-7,34 (m, 4H), 7,88-7,99 (m, 2H).
[Ejemplo de referencia 2]
1-{(2S,4R)-4-[(4-Bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona
1-{(2S*4R*)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (15,0 g) se obtuvo a partir de 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (15,0 g, 68,8 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 y ácido (4-bromofenil)borónico (13,76 g, 68,81 mmol) de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo de referencia 1. La 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona obtenida (15,0 g) se purificó por s Fc ((R, R) Whelk-01 (250*30 mm, 5 j) , CO2/metanol = 80/20, caudal 100 g/min, tr = 10,63 min) para dar 1-{(2S,4R)-4-[(4-Bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (5,4 g, 21 %).
IEN-EM (M+H)+: 373, RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,99-1,04 (m, 6H), 1,13-1,20 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,55 2,61 (m, 2H), 4,14 (ddd, J = 11,98, 7,71, 4,12 Hz, 1H), 4,70-4,75 (m, 1H), 6,28 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,59-6,62 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 2H).
SFC ((R, R) Whelk-01 (250*4,6 mm, 5 j) , metanol/CO2 = 25/75, caudal 3,0 ml/min): tr = 7,29 min
[Ejemplo de referencia 3]
Ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico
2-[4-(4-Bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetato de terc-butilo (5,0 g, 10,0 mmol) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2017/030814 se disolvió en un disolvente mixto (70 ml) de DMF y agua (5:2), después se añadieron carbonato de potasio (2,1 g, 15,0 mmol), acetato de paladio (0,67 g, 1,0 mmol) y bis(difenilfosfino)propano (0,82 g, 2,0 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se añadió agua al filtrado, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Se añadió ácido cítrico a la capa acuosa, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 1/1) para dar ácido 4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (2,75 g). El ácido 4-{6-[2-(tercbutoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-yl}benzoico resultante (2,75 g) se purificó por SFC (Chiralpak AD-H (250*30 mm, 5 |j), CO2 /metanol = 70/30, caudal 90 g/min, tr = 3,89 min) para dar ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (1,68 g, 36 %).
IEN-EM (M+H)+: 467, RMN de 1H (DMSO-da, 8): 1,43 (s, 9H), 1,60 (d, J = 0,61 Hz, 3H), 2,42 (d, J = 0,61 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,34-3,40 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 8,24, 6,41 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 13,14 (s a, 1H).
SFC (Chiralpak AD-H (250*4,6 mm, 5 j) , metanol/CO2 = 25/75, caudal 3,0 ml/min): tr = 3,62 min
[Ejemplo de referencia 4]
Ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico
(Etapa 1)
(terc-Butoxicarbonil)glicina (79 mg, 0,451 mmol) se disolvió en DMF (1,6 ml), después se añadieron HATU (184 mg, 0,484 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,645 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. (2-Amino-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4-bromofenil)metanona (100 mg, 0,322 mmol) sintetizada mediante el método descrito en el documento WO2017030814 se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 100/0-80/20) para dar (2-{[3-(4-bromobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il]amino}-2-oxoetil)carbamato terc-butilo (110 mg, 73 %).
(Etapa 2)
(2-{[3-(4-bromobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (110 mg, 0,235 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (0,79 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (0,54 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo obtenido (110 mg) se disolvió en tolueno (2,0 ml), después se añadieron piridina (0,36 ml, 4,49 mmol) y tamices moleculares 4A (300 mg) a la solución, y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtró por succión, y se añadió agua al filtrado obtenido, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10) para dar 5-(4-bromofenil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-ona (56 mg, 68 %).
(Etapa 3)
5-(4-Bromofenil)-6,7-dimetil-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-ona (55 mg, 0,157 mmol) obtenida en la etapa 2 se disolvió en THF (1,0 ml), la solución se refrigeró a -78 °C, después se añadió terc-butóxido de potasio (21 mg, 0,189 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se refrigeró a -78 °C y se añadió cloruro de dietilfosforilo (0,027 ml, 0,189 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a -10 °C durante 45 minutos. Se añadieron acetohidrazina (18 mg, 0,236 mmol) y 1-butanol (1,0 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10) para dar 4-(4-bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (24 mg, 39 %).
(Etapa 4)
4-(4-Bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (160 mg, 0,413 mmol) obtenida en la etapa 3 se disolvió en un disolvente mixto (2,2 ml) de DMF y agua (10:1), después se añadieron acetato de paladio (9,3 mg, 0,041 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (34 mg, 0,083 mmol) y carbonato de potasio (120 mg, 0,868 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche bajo una atmósfera de monóxido de carbono. Se añadió ácido clorhídrico (1 mol/l) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió con acetato de etilo para dar ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (170 mg, 100 %).
IEN-EM m/z: 351 (M-H)v RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 2,40 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,17-4,20 (m, 1H), 5,26 5,33 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,94-8,02 (m, 2H).
[Ejemplo de referencia 5]
Ácido 4-[(2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]benzoico
(Etapa 1)
2- (2-Oxobutil)ciclohexano-1,3-diona (150 mg, 0,823 mmol) sintetizada de acuerdo con el método descrito en la bibliografía (Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179) se disolvió en tolueno (1,2 ml), después se añadieron clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo (174 mg, 0,864 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 1,65 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se sometió a reflujo durante 7 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10) para dar 4-[(2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]benzoato de metilo (120 mg, 47 %).
(Etapa 2)
Ácido 4-[(2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]benzoico (170 mg, 77 %) se obtuvo a partir de 4-[(2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]benzoato de metilo (230 mg, 0,739 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM m/z: 296 (M-H)-; RMN de 1H (CDCla, 8): 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,41 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
[Ejemplo de referencia 6]
Ácido 4-{[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxifenil](hidroxi)metil}benzoico
(Etapa 1)
Se disolvió 3-bromo-5-hidroxibenzaldehído (3,7 g, 18,41 mmol) en DMF (100 ml), después se añadieron tercbutildimetilclorosilano (3,33 g, 22,09 mmol) e imidazol (1,38 g, 20,25 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100/0 a 90/10) para dar 3-bromo-5-[(tertbutildimetilsilil)oxi]benzaldehído (4,6 g, 79 %).
(Etapa 2)
3- Bromo-5-[(terc-butildimetilsilil)oxi]benzaldehído (800 mg, 2,54 mmol) obtenido en la etapa 1 se mezcló con [4-(etoxicarbonil)fenil](yodo)cinc (0,5 mol/l en THF, 30,4 ml, 15,20 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 95/5 a 50/50) para dar 4-({3-bromo-5-[(tertbutildimetilsilil)oxi]fenil}(hidroxi)metil)benzoato de etilo (570 mg, 45 %).
(Etapa 3)
4- ({3-bromo-5-[(tertbutildimetilsilil)oxi]fenil}(hidroxi)metil)benzoato de etilo (550 mg, 1,18 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en un disolvente mixto (24 ml) de 1,4-dioxano y agua (5:1), después se añadieron 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)isoxazol (343 mg, 1,54 mmol), carbonato de potasio (490 mg, 3,54 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0,12 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 67/33) para dar 4-({3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil}(hidroxi)metil)benzoato de etilo (570 mg, 95 %).
(Etapa 4)
Ácido 4-{[3-(3,5-imetilisoxazol-4-il)-5-hidroxifenil](hidroxi)metil}benzoico (400 mg, 98 %) se obtuvo a partir de 4-({3-[(terc-butildimetilsilill)oxi]-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil}(hidroxi)metil)benzoato de etilo (570 mg, 1,18 mmol) obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM (M+H)+: 340, RMN de 1H (CD3OD, 8): 2,20 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 6,65-6,61 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,84 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[Ejemplo de referencia 7]
1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona
(Etapa 1)
1-[(2S*,4R*)-4-Amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (10,0 g, 45,87 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en DMF (150 ml), después se añadieron 1-fluoro-4-nitrobenceno (9,7 ml, 91,74 mmol), N,N-diisopropiletilamina (8,0 ml, 45,87 mmol) y carbonato de potasio (19 g, 137,61 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 48 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 92/8 a 90/10) para dar 1-{(2S*,4R*)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)amino)]-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (4,7 g, 30 %).
IEN-EM (M+H)+: 340.
(Etapa 2)
1-{(2S*,4R*)-2-Metil-4-[(4-nitrofenil)amino]-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (2,6 g, 7,66 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en un disolvente mixto (45 ml) de etanol, agua y THF (1:1:1), después se añadieron hierro (2,13 g, 38,3 mmol) y cloruro de amonio (0,6 g, 11,50 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y se añadió agua al filtrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 60/40 a 50/50) para dar 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (1,65 g, 70 %).
IEN-EM (M+H)+: 310: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,97-1,03 (m, 6H), 1,06-1,08 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,57-2,60 (m, 2H), 3,95-3,99 (m, 1H), 4,29 (s a, 2H), 4,68-4,70 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41-6,46 (m, 4H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H)
(Etapa 3)
1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (530 mg) obtenida en la etapa 2 se purificó por SFC (Chiralcel OJ-H (250*21 mm, 5 |j), CO2/metanol = 85/15, caudal 70 g/min, tr = 6,36 min) para dar 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (180 mg, 34 %).
IEN-EM (M+H)+: 310: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,12-1,19 (m, 7H), 2,32-2,37 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 2H), 3,49 (s a, 2H), 4,08 (dd, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 4,89-4,90 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
SFC (Chiralcel OJ-H (250*4,6 mm, 5 j) , metanol/CO2 = 20/80, caudal 3,0 ml/min): tr = 6,51 min
[Ejemplo de referencia 8]
(4-Formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo
(Etapa 1)
4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoato de metilo (0,5 g, 1,42 mmol) obtenido en la etapa 5 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), después se añadieron DMAP (0,693 g, 5,68 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,24 g, 5,68 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1) para dar 4-((tercbutoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato de metilo (0,5 g, 77 %). IEN-EM m/z: 453 (M+H)+
(Etapa 2)
4-((terc-butoxicarbonil}((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato de metilo (0,50 g, 1,1 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en metanol (10 ml), después se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 4 mol/l (10 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una solución acuosa de ácido cítrico a la solución acuosa obtenida hasta un pH de aproximadamente 5. El sólido resultante se filtró por succión para dar ácido 4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,4 g, 83 %).
IEN-EM m/z: 439 (M+H)+
(Etapa 3)
Ácido 4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,40 g, 0,91 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en diclorometano (5 ml), después se añadieron cloroformiato de etilo (0,10 ml, 1,1 mmol) y trietilamina (0,38 ml, 2,74 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en metanol (5 ml), después se añadió borohidruro de sodio (0,069 g, 1,83 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 7/3) para dar (4-(hidroximetil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,28 g, 72 %).
IEN-EM m/z: 425 (M+H)+
(Etapa 4)
(4-(hidroximetil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,400 g, 0,94 mmol) obtenido en la etapa 3 se disolvió en diclorometano (5 ml), después se añadió DMP (0,480 g, 1,13 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de Celite. El filtrado obtenido se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 9/1) para dar (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,26 g, 65 %).
IEN-EM m/z: 423 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,92-0,99 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,36 (s a, 1H), 2,47-2,48 (m, 1H), 2,51-2,52 (m, 1H), 4,63-4,68 (m, 1H), 4,86 (s a, 1H), 7,34 (s a, 4H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88-7,90 (m, 2H), 9,97 (s, 1H).
[Ejemplo de referencia 9]
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-ammociclohexN)ammo)-2-metN-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-N)propan-1-ona
(Etapa 1)
1-[(2S*,4R*)-4-Amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (50,0 g, 230 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en metanol (600 ml), después se añadieron ácido acético (68,80 ml, 1147 mmol), (4-oxociclohexil)carbamato de terc-butilo (68,4 g, 344 mmol) y borohidruro de sodio (26,0 g, 689 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua al residuo obtenido, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/7) para dar un producto en bruto de (4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (17 g). El producto en bruto resultante se purificó por SFC (Chiralpak IA (250*30 mm, 5 p), CO2/metanol = 85/15, caudal 90,0 g/min, tiempo de retención (tr) = 6,7 min) para dar ((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (6,0 g, 6,2 %).
SFC (Chiralpak AD-H (250*4,6 mm, 5 p), metanol/CO2 = 15/85, caudal 3,0 ml/min): tr = 6,7 min
IEN-EM m/z: 416,3 (M+H)+
(Etapa 2)
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (5,0 g, 89 %) se obtuvo a partir de ((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (6,0 g, 14 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 316,41. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17-1,28 (m, 1H), 1,38-1,54 (m, 1H), 1,58-1,69 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 1H), 2,00-2,17 (m, 3H), 2,21-2,37 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,21-3,22 (m, 1H), 4,22-4,24 (m, 1H), 4,62-4,74 (m, 1H), 6,52 (s a, 1H), 7,31-7,41 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 8,18 (s a, 3H), 9,63-9,93 (m, 2H).
[Ejemplo de referencia 10]
Diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-ammociclohexN)ammo)-2-metM-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-N)propan-1-ona
(Etapa 1)
El producto en bruto (8,0 g) de (4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo de referencia 9 se purificó por SFC (Chiralpak IA (250*30 mm, 5 |j), CO2/metanol = 85/15, caudal 90,0 g/min, tiempo de retención (tr) = 7,62, 11,0 min) para dar ((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de tercbutilo (3,0 g, rendimiento total de 2 etapas 6,7 %). SFC (Chiralpak A<d>-H (250*4.6 mm, 5 j) , Metanol/CO2 = 15/85, caudal 3,0 ml/min): tr = 7,62, 11,0 min
RMN 1H (CDCla, 8): 0,88-0,91 (m, 1H), 1,07-1,12 (m, 6H), 1,16-1,40 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,01-2,06 (m, 4H), 2,24 2,28 (m, 1H), 2,48-2,61 (m, 2H), 2,63-2,66 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 2H), 4,36 (s a, 1H), 4,85 (s a, 1H), 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H).
(Etapa 2)
Diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (2,5 g, 90 %) se obtuvo a partir de terc-butil ((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato (3,0 g, 7,23 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 316,3. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,23-1,25 (m, 2H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 3H), 2,25-2,33 (m, 2H), 2,51-2,62 (m, 1H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 1H), 4,68-4,70 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (s a, 3H), 9,82-9,88 (m, 2H).
[Ejemplo de referencia 11]
Ácido (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico
(Etapa 1)
Un producto bruto de 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo se obtuvo a partir de 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (2,0 g, 9,2 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 y 4-oxociclohexano-1-carboxilato de metilo (2,86 g, 18,35 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 9. El producto en bruto se purificó por SFC (Chiralpak IA (250*30 mm, 5 jm ), CO2/metanol = 90/10, caudal 90,0 g/min) para dar (1R,4r)-4-(((2S*, 4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (0,240 g, 7,3 %).
SFC (Chiralpak IA (250*4,6 mm, 5 jm ), CO2 /metanol = 90/10, caudal 3 ml/min, tiempo de retención (tr) = 8,0 min)
RMN de 1H (CD3OD, 8): 0,89-1,01 (m, 1H), 1,03-1,10 (m, 6H), 1,21-1,36 (m, 2H), 1,39-1,57 (m, 2H), 1,93-2,14 (m, 4H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 2H), 2,49-2,60 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 3H), 4,76-4,79 (m, 1H), 7,21-7,46 (m, 4H).
(Etapa 2)
Ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,040 g, 83 %) se obtuvo a partir de (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 345,60.
(Etapa 3)
Ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (250 mg, 0,725 mmol) obtenido en la etapa 2 se purificó por SFC (Lux Cellulose-2 (250*30 mm, 5 jm ), CO2/metanol = 75/25, caudal 90,0 g/min, tiempo de retención (tr) = 2,3 min) para dar ácido (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (65 mg, 26 %).
SFC (Lux Cellulose-2 (250*4,6 mm, 5 jm ), CO2/metanol = 55/45, caudal 3,0 ml/min, tiempo de retención (tr) = 2,3 min)
IENEM, (M+H)+, m/z: 345,35. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,81-0,84 (m, 1H), 0,92-1,01 (m, 6H), 1,03-1,26 (m, 2H), 1,34 (cd, J = 12,72, 2,75 Hz, 2H), 1,85-2,02 (m, 4H), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,53 (s a, 1H), 2,54-2,62 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 11,90, 3,97 Hz, 1H), 4,56-4,68 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,47-7,51 (m, 1H).
[Ejemplo de referencia 12]
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona
(Etapa 1)
4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g, 87 %) se obtuvo a partir de 1-[(25*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (1,5 g, 6,9 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 y 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,73 g, 13,76 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 9.
IEN-EM m/z: 402 (M+H)+
(Etapa 2)
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (1,9 g, 86 %) se obtuvo a partir de 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,4 g, 5,98 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IEN-EM m/z: 302,23 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,99 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,36 Hz, 3H), 1,20-1,32 (m, 1H), 2,01-2,23 (m, 3H), 2,39 (t, J = 15,16 Hz, 2H), 2,55-2,62 (m, 1H), 2,82-3,02 (m, 3H), 3,37-3,39 (m, 2H), 3,64 3,68 (m, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 4,67-4,70 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 9,07-9,09 (m, 1H), 9,30 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 10,16-10,21 (m, 2H).
[Ejemplo de referencia 13]
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona
(Etapa 1)
4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 7,47 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de referencia 12 se purificó por SFC (Chiralpak IG (30*250 mm), 5 |j, CO2/metanol = 75/25, caudal 90 g/min, tr = 2,4) para dar 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,900 g, 30 %).
SFC (Chiralpak IC-3 (150*4,6 mm, 3 jm ), metanol/CO2 = 35/65, caudal 3,0 ml/min): tr = 2,4 min
IEN-EM m/z: 402,35 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17 1,25 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,52-1,60 (m, 1H), 1,70-1,75 (m, 1H), 2,09-2,23 (m, 3H), 2,54-2,67 (m, 1H), 2,79-2,95 (m, 3H), 3,55-3,61 (m, 1H), 4,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,27-4,31 (m, 1H), 4,64-4,72 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,58 (s a, 1H).
(Etapa 2)
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,4 g, 53 %) se obtuvo a partir de 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,800 g, 1,99 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IEN-EM m/z: 302 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,99 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,14 Hz, 3H), 1,20-1,35 (m, 1H), 1,96-2,25 (m, 3H), 2,39 (t, J = 15,13 Hz, 2H), 2,54-2,67 (m, 1H), 2,85-3,04 (m, 3H), 3,32-3,34 (m, 2H), 3,66 3,69 (m, 1H), 4,26-4,32 (m, 1H), 4,68-4,72 (m, 1H), 7,26-7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 8,99 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,13-10,18 (m, 2H).
[Ejemplo de referencia 14]
Diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-ammociclobutM)ammo)-2-metM-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-N)propan-1-ona
(Etapa 1)
El producto en bruto de (3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de 1-[(2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,5 g, 2,29 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 y (3-oxociclobutil)carbamato de terc-butilo (0,678 g, 3,66 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 9. El producto en bruto resultante se purificó por SFC (Chiralpak IG (30*250 mm), 5 jm , CO2 /etanol = 75/25, caudal 90 g/min) para dar ((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (120 mg, 13 %).
IEN-EM m/z: 388 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,79-0,84 (m, 1H), 0,92-0,99 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,99-2,04 (m, 3H), 2,06-2,33 (m, 3H), 2,54-2,61 (m, 2H), 3,23-3,25 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 1H), 4,57-4,63 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 3H), 7,42-7,47 (m, 1H).
(Etapa 2)
Diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-Aminociclobutil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,21 g, 90 %) se obtuvo a partir de ((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4il)amino)cidobutil)carbamato de terc-butilo (0,25 g, 0,64 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IEN-EM m/z: 288 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,10-1,23 (m, 1H), 2,10-2,14 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 3H), 2,74-2,79 (m, 1H), 2,84-2,88 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 4,62-4,72 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (s a, 3H), 10,36 (s a, 1H), 10,44 (s a, 1H).
[Ejemplo de referencia 15]
Ácido 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoico
(Etapa 1)
1-[(2S*,4R*)-4-Amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (1,0 g, 4,6 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron 4-(bromometil)benzoato de metilo (1,56 g, 6,88 mmol) y carbonato de potasio (1,89 g, 13,8 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/agua = 1/1) para dar 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoato de metilo (1,0 g, 60 %).
IEN-EM m/z: 367 (M+H)+
(Etapa 2)
Ácido 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoico (0,6 g, 62 %) se obtuvo a partir de 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoato de metilo (1,0 g, 2,73 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IEN-EM m/z: 353,34 (M+H)+
[Ejemplo de referencia 16]
1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona
(Etapa 1)
1-[(2S*,4R*)-4-Amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (1,0 g, 4,6 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron 2-fluoro-5-nitropiridina (0,488 g, 3,44 mmol) y carbonato de potasio (0,94 g, 6,88 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y el sólido resultante se filtró por succión para dar 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,55 g, 71 %).
IEN-EM m/z: 341 (M+H)+
(Etapa 2)
1-((2S*,4R*)-2-Metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,55 g, 1,61 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en un disolvente mixto de THF (3 ml), etanol (3 ml) y agua (3 ml), después se añadieron polvo de hierro (0,452 g, 8,08 mmol) y cloruro de amonio (0,128 g, 2,42 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo obtenido, y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,45 g, 90 %). IEN-EM m/z: 311 (M+H)+
[Ejemplo de referencia 17]
1-((2S,4R)-4-((5-Aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona
(Etapa 1)
1-((2S*,4R*)-2-Metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (940 mg, 2,76 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo de referencia 16 se purificó por SFC (Ch IRALPAK IB, CO2 /metanol = 94/6, 30 ml/min, tr = 12,38 min) para dar 1-((2S,4R)-2-metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (230 mg, 24 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 341. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,10-1,20 (m, 6H), 1,33-1,44 (m, 1H), 2,29-2,43 (m, 1H), 2,53 2,64 (m, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 4,90-5,04 (m, 1H), 5,69-5,96 (m, 1H), 6,48-6,59 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,29 7,36 (m, 1H), 8,21-8,27 (m, 1H), 9,00-9,04 (m, 1H).
(Etapa 2)
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((5-nitropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (90 mg, 0,264 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en un disolvente mixto de etanol (2 ml) y agua (2 ml), después se añadieron polvo de cinc (173 mg, 2,64 mmol) y cloruro de sodio (141 mg, 2,64 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 4/6 a 0/10) para dar 1-((2S,4R)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (52 mg, 63 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 311. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,12-1,17 (m, 6H), 2,27-2,39 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,62 2,71 (m, 1H), 3,27 (s a, 2H), 4,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,46-4,54 (m, 1H), 4,87-4,95 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H).
[Ejemplo de referencia 18]
Diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((piperidin-4-ilmetil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Etapa 1)
1-[(2S*,4R*)-4-Amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,26 g, 1,0 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en dicloroetano (5 ml), después se añadieron 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,239 g, 1,12 mmol), ácido acético (0,029 ml, 0,510 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,433 g, 2,04 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 7/3) para dar 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,41 g, 98 %).
IEN-EM m/z: 416 (M+H)+
(Etapa 2)
4-((((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,41 g, 0,98 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en acetato de etilo (5 ml), después se añadió solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4 mol/l, 2,5 ml, 9,9 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró por succión, y el sólido obtenido se disolvió en metanol y se concentró a presión reducida para dar diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((piperidin-4-ilmetil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,43 g, cuantitativo).
IEN-EM m/z: 316 (M+H)+
[Ejemplo de referencia 19]
Ácido 4-(((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico
(Etapa 1)
N-((2S*,4R*)-6-Fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)formamida (0,3 g, 16 %) se obtuvo a partir de 4-fluoroanilina (1,0 g, 9,0 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM m/z: 209 (M+H)+
(Etapa 2)
N-((25*,4R*)-6-Fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)formamida (1,0 g, 79 %) se obtuvo a partir de N-((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)formamida (1,0 g, 4,81 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM m/z: 265 (M+H)+
(Etapa 3)
1-((2S*,4R*)-4-Amino-6-fluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,5 g, 56 %) se obtuvo a partir de N-((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)formamida (1,0 g, 3,79 mmol) obtenida en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM m/z: 237 (M+H)+
(Etapa 4)
4-(((2S*,4R*)-6-Fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato de metilo (0,08 g, 10 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-amino-6-fluoro-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,3 g, 1,3 mmol) obtenida en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM m/z: 371 (M+H)+
(Etapa 5)
Ácido 4-(((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,65 g, 75 %) se obtuvo a partir de 4-(((2S*,4R*)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoato de metilo (0,9 g, 2,4 mmol) obtenido en la etapa 4 de la misma manera que en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM m/z: 357 (M+H)+: RMN de 1H (CDCla, 8): 1,14-1,22 (m, 6H), 1,25-1,34 (m, 1H), 2,32-2,38 (m, 1H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 1H), 4,24-4,31 (m, 2H), 4,96 (s a, 1H), 6,61 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 7,95 (d, J = 8,80 Hz, 2H).
[Ejemplo de referencia 20]
((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)alil)carbamato de terc-butilo
(Etapa 1)
N-((2S*,4R*)-7-Bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)formamida (24 g, 62 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 1 usando 3-bromoanilina (25,0 g, 145 mmol).
IEN-EM m/z: 269 (M+H)+
(Etapa 2)
N-((2S*,4R*)-7-Bromo-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)formamida (5,5 g, 19 %) se obtuvo a partir de N-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)formamida (24 g, 89 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM m/z: 325 (M+H)+
(Etapa 3)
1-((2S*,4R*)-4-Amino-7-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (2,0 g, 74 %) se obtuvo a partir de N-((2S*,4R*)-7-bromo-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)formamida (3,0 g, 9,2 mmol) obtenida en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1.
IEN-EM m/z: 297 (M+H)+
(Etapa 4)
1-((2S*,4R*)-7-Bromo-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona. (0,18 g, 25 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-amino-7-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (500 mg, 1,69 mmol) obtenida en la etapa 3 y ácido (4-nitrofenil)borónico (422 mg, 2,53 mmol) de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1 Etapa 4.
IEN-EM m/z: 418 (M+H)+
(Etapa 5)
1-((2S*,4R*)-7-Bromo-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,33 g, 0,79 mmol) obtenida en la etapa 4 se disolvió en tolueno (5 ml), después se añadieron (E)-(3-(tributilstannil)alil)carbamato de terc-butilo (0,422 g, 0,95 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,091 g, 0,08 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 5 horas en una atmósfera de argón. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 7/3) para dar ((E)-3-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)alil)carbamato de terc-butilo (0,3 g, 77 %).
IEN-EM m/z: 495 (M+H)+
(Etapa 6)
((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)alil)carbamato de tercbutilo (0,25 g, 88 %) se obtuvo a partir de (E)-(3-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)alil)carbamato de terc-butilo (0,3 g, 0,61 mmol) obtenido en la etapa 5 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de referencia 16.
IEN-EM m/z: 465 (M+H)+
[Ejemplo de referencia 21]
4-((2S*,4R*)-4-((4-Aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
(Etapa 1)
1-((2S*,4R*)-7-Bromo-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,18 g, 25 %) obtenida en la etapa 4 del ejemplo de referencia 20 se disolvió en un disolvente mixto (6 ml) de 1,2-dimetoxietano y agua (5:1), después se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,388 g, 1,25 mmol), cloruro de litio (0,052 g, 1,25 mmol), carbonato de sodio (0,177 g, 1,67 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,096 g, 0,08 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 7/3) para dar 4-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 68 %).
IEN-EM m/z: 521 (M+H)+
(Etapa 2)
4-((2S*,4R*)-4-((4-Aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 88 %) se obtuvo a partir de 4-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-nitrofenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 0,57 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de referencia 16.
[Ejemplo de referencia 22]
4-(2,3,9-Trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina
4-(4-Bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (2,0 g, 5,17 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 4 se disolvió en DMSO (30 ml), después se añadieron yoduro de cobre (0,196 g, 1,03 mmol), 1,2-dimetiletilendiamina (0,136 g, 1,55 mmol) y amoniaco acuoso al 28 % (150 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a 130 °C durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo) para dar 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina (0,850 g, 19 %).
IEN-EM m/z: 324 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,71 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,00 (d, J = 12,47 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,52 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[Ejemplo de referencia 23]
1- (4-Aminobencil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(Etapa 1)
2- (2-Oxobutil)ciclohexano-1,3-diona (1,7 g, 9,34 mmol) sintetizada de acuerdo con el método descrito en la bibliografía (Eur. J. of Org. Chem. 2016, 5169-5179) se disolvió en tolueno (20 ml), después se añadió (4-(aminometil)fenil)carbamato de terc-butilo (2,49 g, 11,21 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se sometió a reflujo durante 4 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4 a 1/2) para dar (4-((2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,550 g, 16 %). IEN-EM m/z: 369 (M+H)+
(Etapa 2)
1-(4-Aminobencil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (0,350 g, 87 %) se obtuvo a partir de (4-((2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,550 g, 1,49 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 8h.
IEN-EM m/z: 269 (M+H)+
[Ejemplo de referencia 24]
Ácido 1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-carboxílico
(Etapa 1)
3-Bromo-5-hidroxibenzaldehído de etilo comercialmente disponible (0,25 g, 1,24 mmol) se disolvió en un disolvente mixto (3 ml) de 1,4-dioxano y agua (2:1), después se añadieron 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol comercialmente disponible (0,332 g, 1,49 mmol), fosfato tripotásico (0,791 g, 3,73 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,09 g, 0,12 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 30/70) para dar 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibenzaldehído (0,17 g, 63 %).
IEN-EM m/z: 218 (M+H)+
(Etapa 2)
1-(3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,75 g, 23 %) se obtuvo a partir de 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 9,22 mmol) obtenido en la etapa 1 y piperidin-4-carboxilato de etilo comercialmente disponible (1,73 g, 11,06 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 7d.
IEN-EM m/z: 359 (M+H)+
(Etapa 3)
Ácido 1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-carboxílico (0,295 g, 58 %) se obtuvo a partir de 1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-carboxilato de etilo (0,55 g, 1,54 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 3d. IEN-EM m/z: 331 (M+H)+
[Ejemplo de referencia 25]
Diclorhidrato de 3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenol
(Etapa 1)
(1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,76 g, 21 %) se obtuvo a partir de 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 9,22 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo de referencia 24 y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo comercialmente disponible (1,84 g, 9,22 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 7d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 402,35.
(Etapa 2)
Diclorhidrato de 3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenol (0,23 g, 7 %) se obtuvo a partir de (1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,740 g, 1,84 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 302,27. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 1,91-2,07 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,73-2,89 (m, 2H), 3,19-3,25 (m, 3H), 3,96-4,11 (m, 2H), 6,81-7,03 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,24-8,29 (m, 3H), 9,89 (s a, 1H).
[Ejemplo de referencia 26]
Ácido (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico
(Etapa 1)
Ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (1,0 g, 2,14 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron carbonato de potasio (0,88 g, 6,44 mmol) y bromuro de bencilo (0,55 g, 3,22 mmol) a la solución. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar (S)-4-(6-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (1,1 g, 92 %). IEN-EM m/z: 557 (M+H)+
(Etapa 2)
(S)-4-(6-(2-(terc-Butoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (1,1 g, 1,98 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml), después se añadió solución de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano (4 mol/l, 5,0 ml, 20 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloruro de metileno/metanol = 95/5) para dar ácido (S)-2-(4-(4-((benciloxi)carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (0,8 g, 80 %). IEN-EM m/z: 501 (M+H)+
(Etapa 3)
Un producto bruto de (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,165 g) se obtuvo a partir de ácido (S)-2-(4-(4-((benciloxi)carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (0,250 g, 0,5 mmol) obtenido en la etapa 2 y 2-(dimetilamino)etan-1-ol (0,044 g, 0,5 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a. IEN-EM m/z: 572 (M+H)+
(Etapa 4)
El producto en bruto de (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo obtenido en la etapa 3 (0,165 g) se disolvió en metanol (5 ml), después se añadió paladio sobre carbono (0,05 g, 10 % en peso) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto en bruto de ácido (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,300 g).
IEN-EM m/z: 482 (M+H)+
[Ejemplo de referencia 27]
Ácido 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroxicidohexN)oxi)-2-oxoetN)-2,3,9-tnmetN-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]tNazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico
(Etapa 1)
Ácido (S)-2-(4-(4-((benciloxi)carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (0,250 g, 0,5 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 26 se disolvió en cloroformo (5 ml), después se añadieron ácido p-toluenosulfónico (0,019 g, 0,1 mmol) y trans-1,4-ciclohexanodiol (0,290 g, 2,5 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 70 °C durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 45/55) para dar 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)oxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,110 g, 37 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 599,23.
(Etapa 2)
Ácido 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)oxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,115 g, 90 %) se obtuvo a partir de 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)oxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,150 g, 0,25 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo de referencia 26. IENEM, (M+H)+, m/z: 509,34: RMN de 1H (DMSO-d6, 8) 1,23-1,32 (m, 2H), 1,37-1,45 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,17 (d, J = 5,38 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 8,80, 6,36 Hz, 1H), 3,46-3,55 (m, 1H), 4,49-4,56 (m, 2H), 4,70-4,74 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,17 (s a, 1H).
[Ejemplo de referencia 28]
Ácido (S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico
(Etapa 1)
(S)-4-(6-(2-(Etilamino)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,180 g, 86 %) se obtuvo a partir de ácido (S)-2-(4-(4-((benciloxi)carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (0,200 g, 0,4 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 26 y etilamina (solución de THF 2 mol/l, 0,6 ml, 1,2 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 528,24.
(Etapa 2)
Ácido (S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,135 g, 90 %) se obtuvo a partir de (S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,180 g, 0,34 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo de referencia 26.
IENEM, (M+H)+, m/z: 438.
[Ejemplo de referencia 29]
Ácido (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,140 g) de (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo se obtuvo a partir de ácido (S)-2-(4-(4-((benciloxi)carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (0,150 g, 0,3 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 26, y 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (0,039 g, 0,3 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 613,27.
(Etapa 2)
Ácido (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,062 g, 80 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,140 g) de (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo de referencia 26.
IENEM, (M+H)+, m/z: 523.
[Ejemplo de referencia 30]
Ácido (S)-4-(6-(2-(3-metoxipropoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico
(Etapa 1)
(S)-4-(6-(2-(3-Metoxipropoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,192 g, 56 %) se obtuvo a partir de ácido (S)-2-(4-(4-((benciloxi)carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (0,3 g, 0,6 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 26 y 3-metoxipropan-1-ol (0,540 g, 6 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 27.
IENEM, (M+H)+, m/z: 573,31.
(Etapa 2)
Ácido (S)-4-(6-(2-(3-metoxipropoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,130 g, 80 %) se obtuvo a partir de (S)-4-(6-(2-(3-metoxipropoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,192 g, 0,33 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo de referencia 26.
IENEM, (M+H)+, m/z: 483.
[Ejemplo de referencia 31]
Ácido (S)-4-(6-(2-(2-metoxietoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico
(Etapa 1)
(S)-4-(6-(2-(2-metoxietoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,2 g, 59 %) se obtuvo a partir de ácido (S)-2-(4-(4-((benciloxi)carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (0,3 g, 0,6 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 26, y 2-metoxietan-1-ol (0,456 g, 6 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 27.
IENEM, (M+H)+, m/z: 559,29.
(Etapa 2)
Ácido (S)-4-(6-(2-(2-metoxietoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,125 g, 75 %) se obtuvo a partir de (S)-4-(6-(2-(2-metoxietoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoato de bencilo (0,2 g, 0,36 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo de referencia 26.
IENEM, (M+H)+, m/z: 469.
[Ejemplo de referencia 32]
Ácido 4-((2-((2-(dimetilamino)etoxi)carbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico
(Etapa 1)
Se disolvió cloruro de aluminio (4,73 g, 35,6 mmol) en diclorometano (25 ml), después se añadió 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (2,0 g, 14,9 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a -40 °C durante 5 minutos. Se añadió cloruro de tricloroacetilo (2,02 ml, 17,8 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a -40 °C durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 7/3 a 6/4) para dar 2-(2,2,2-tricloroacetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (2,0 g, 48 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 280,03.
(Etapa 2)
2-(2,2,2-Tricloroacetil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (2,0 g, 7,17 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en metanol (15 ml), después se añadió metóxido de sodio (0,425 g, 7,88 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico (1 mol/l), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 72 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 194,11.
(Etapa 3)
4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,18 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en acetonitrilo (10 ml), después se añadió carbonato de potasio (1,43 g, 10,36 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 4-(bromometil)benzoato de terc-butilo (1,4 g, 5,18 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4) para dar 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de metilo (1,45 g, 73 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 384,21.
(Etapa 4)
Ácido 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxílico (0,900 g, 64 %) se obtuvo a partir de 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de metilo (1,45 g, 3,78 mmol) obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 370,22.
(Etapa 5)
1-(4-(terc-Butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo (0,280 g, 81 %) se obtuvo a partir de ácido 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxílico (0,3 g, 0,81 mmol) obtenido en la etapa 4 y 2-(dimetilamino)etan-1-ol (0,12 ml, 1,22 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 441,46.
(Etapa 6)
Ácido 4-((2-((2-(dimetilamino)etoxi)carbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico (0,150 g, 61 %) se obtuvo a partir de 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo (0,280 g, 0,64 mmol) obtenido en la etapa 5 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 385: RMN de 1H (DMSO-d6, 8) 82,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90-2,92 (m, 2H), 4,32 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
[Ejemplo de referencia 33]
Ácido 4-((2-((2-hidroxietoxi)carbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico
(Etapa 1)
La mezcla de 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etilo y 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-hidroxietilo se obtuvo como un producto en bruto (0,350 g) a partir de ácido 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4.5.6.7- tetrahidro-1H-indolo-2-carboxílico (0,3 g, 0,81 mmol) obtenido en la etapa 4 del ejemplo de referencia 32 y 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etan-1-ol (0,19 ml, 0,97 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 528,36.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,3 g) de ácido 4-((2-((2-hidroxietoxi)carbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico se obtuvo a partir de los productos en bruto (0,350 g) de 2-1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4.5.6.7- tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de ((terc-butildimetilsilil)oxi)etilo y 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4.5.6.7- tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-hidroxietilo obtenido en la etapa 5 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 358,35.
[Ejemplo de referencia 34]
Ácido 4-((2-(metoxicarbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico
Ácido 4-((2-(metoxicarbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico (0,1 g, 81 %) se obtuvo a partir de 1-(4-(terc-butoxicarbonil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-iH-indolo-2-carboxilato de metilo (0,145 g, 0,37 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 32 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 328: RMN de 1H (CDCh, 8) 82,13-2,18 (m, 2H), 2,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,69 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
[Ejemplo 1a]
N,N'-(Propano-1,3-diil)bis(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida) (Compuesto 1a)
(Etapa 1)
Ácido 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (200 mg, 0,89 mmol) obtenido en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en DMF (6,0 ml), después se añadieron HATU (337 mg, 0,89 mmol), (3-aminopropil)carbamato de terc-butilo (155 mg, 0,89 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,18 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10) para dar [3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)propil]carbamato de terc-butilo (330 mg, 75 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 495.
(Etapa 2)
[3-(4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)propil]carbamato de terc-butilo (330 mg, 0,67 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en acetato de etilo (20 ml), después se añadió solución de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano (4 mol/l, 5,0 ml, 20 mmol) a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (260 mg, 89 %). IENEM, (M+H)+, m/z: 395.
(Etapa 3)
Un producto bruto del compuesto 1a (360 mg) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (543 mg, 1,38 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (466 mg, 1,38 mmol) obtenido en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (HPLC de fase inversa) (Columna: CHIRALART Celulosa-SB S-5 |jm, metil terc-butil éter (MtBE)/metanol = 80/20, caudal 1 ml/min, tr = 3,9 min) para dar el compuesto 1a (34 mg, 3,4 %). IENEM, (M+H)+, m/z: 715. RMN 1H (CDCla, 8): 1,08-1,20 (m, 12H), 1,21-1,38 (m, 4H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,30-2,44 (m, 2H), 2,50-2,71 (m, 4H), 3,40-3,75 (m, 4H), 4,19-4,29 (m, 2H), 4,88-5,01 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,11-7,31 (m, 8H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 4H).
HPLC (CHIRAL Celulosa-SB (0,46x15 cm, 3 |jm), MtBE (0,1 % de DEA)/metanol = 80/20, caudal 1,0 ml/min): tr = 7,9 min
[Ejemplo 1b]
2,2'-[(6S,6'S)-({[Propano-1,3-dMlbis(azanedMl)]bis(carbonil)}bis(4,1-fenileno))bis(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-fj[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina-4,6-diil)]diacetato de di-terc-butilo (Compuesto 1b)
(Etapa 1)
Ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-iNbenzoico (800 mg, 1,71 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 se disolvió en DMF (10 ml), después se añadieron HATU (744 mg, 1,71 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5 ml, 28,1 mmol) y N-(3-aminopropil)carbamato de bencilo (464 mg, 2,23 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 90/10 a 50/50) para dar (S)-2-(4-{4-[(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propil)carbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (910 mg).
IENEM, (M+H)+, m/z: 657.
(Etapa 2)
(S)-2-(4-{4-[(3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}propil)carbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (900 mg, 1,37 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en metanol (20 ml), después se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,20 g, 10 % en peso) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró por succión, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,72 g) de (S)-2-(4-{4-[(3-aminopropil)carbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo. IENEM, (M+H)+, m/z: 523.
(Etapa 3)
Ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (500 mg, 1,07 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 se disolvió en DMF (45 ml), después se añadieron COMU (2 g, 4,62 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5 ml, 28,0 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El producto en bruto (700 mg, 1,34 mmol) de (S)-2-(4-{4-[(3-aminopropil)carbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (ácido fórmico al 0,1 %/acetonitrilo = 53/47 a 43/57) para dar el compuesto 1b (285 mg, rendimiento total de 3 etapas 18 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 971. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,58 (s, 18H), 1,75 (s, 6H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,61 (s, 6H), 3,20-3,40 (m, 8H), 4,44 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 8,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
[Ejemplo 1c]
4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-[1-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)piperidin-4-il]benzamida (Compuesto 1c)
(Etapa 1)
4-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (62 mg, 80 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolbenzoico (50 mg, 0,148 mmol) obtenido en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1 y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,148 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 521.
(Etapa 2)
Clorhidrato de 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-(piperidin-4-il)benzamida (55 mg, 92 %) se obtuvo a partir de 4-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (66 mg, 0,127 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 421.
(Etapa 3)
El compuesto 1c (30 mg, 28 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-(piperidin-4-il)benzamida (49 mg, 0,144 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 741. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 1,10-1,20 (m, 12H), 1,24-1,36 (m, 2H), 2,03-2,17 (m, 2H), 2,31 2,44 (m, 2H), 2,51-2,75 (m, 4H), 2,93-3,19 (m, 5H), 4,18-4,32 (m, 4H), 4,87-5,02 (m, 2H), 5,91-5,99 (m, 1H), 6,56 6,64 (m, 5H), 7,14-7,35 (m, 11H), 7,58-7,68 (m, 2H).
[Ejemplo 1d]
4-{[3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxifenil](hidroxi)metil}-N-[3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]am ino}benzamida)propil]benzamida (Compuesto 1d)
Clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (123 mg, 0,32 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1a se disolvió en DMF (6,0 ml), después se añadieron ácido 4-{[3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxifenil](hidroxi)metil}benzoico (110 mg, 0,32 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 6, EDCI (124 mg, 0,65 mmol), HOBt (88 mg, 0,65 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,30 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 63/37 a 59/41) para dar el compuesto 1d (39 mg, 17 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 716. RMN de 1H (CD3OD, 8): 1,08-1,19 (m, 6H), 1,23-1,38 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,54-2,72 (m, 2H), 3,29-3,32 (m, 1H), 3,39-3,50 (m, 4H), 4,25 (dd, J = 12,3, 4,2 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,61-6,70 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,18-7,30 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[Ejemplo 1e]
4-[(2-EtN-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-mdoM-N)metM]-N-[3-(4-£[(2S*,4R*)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]am ino}benzamida)propil]benzamida (Compuesto 1e)
El compuesto 1e (15 mg, 24 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (40 mg, 0,093 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1a y ácido 4-[(2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]benzoico (28 mg, 0,093 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 5 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 674. RMN 1H (CDCla, 8): 1,10-1,22 (m, 9H), 1,27-1,35 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 3H), 2,51-2,72 (m, 6H), 3,44-3,59 (m, 4H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,92-5,04 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,60-6,66 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,82-7,88 (m, 2H).
[Ejemplo 1f]
4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{3-[4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida]propil}benzamida (Compuesto 1f)
El compuesto 1f (20 mg, 34 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (35 mg, 0,081 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1a y ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (29 mg, 0,081 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 729. RMN 1H (CDCla, 8): 1,11-1,21 (m, 6H), 1,28-1,37 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,53 2,74 (m, 6H), 3,48-3,61 (m, 4H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,19-4,33 (m, 2H), 4,89-5,01 (m, 1H), 5,47-5,55 (m, 1H), 6,58 6,65 (m, 2H), 6,84-6,91 (m, 1H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,75 7,83 (m, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H).
[Ejemplo 1g]
4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-[1-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il]benzamida (Compuesto 1g)
(Etapa 1)
3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)azetidin-1-carboxilato de tercbutilo (47 mg, 80 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (40 mg, 0,118 mmol) obtenido en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1 y 4-aminoazetidin-1carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,118 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 493.
(Etapa 2)
Clorhidrato de N-(azetidin-3-il)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (34 mg, 100 %) se obtuvo a partir de 3-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (39 mg, 0,079 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 393.
(Etapa 3)
El compuesto 1g (12 mg, 21 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(azetidin-3-il)-4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (34 mg, 0,079 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 713. RMN 1H (CDCla, 8): 1,09-1,19 (m, 12H), 1,23-1,35 (m, 2H), 2,32-2,46 (m, 2H), 2,51-2,72 (m, 4H), 4,16-4,29 (m, 4H), 4,58-4,72 (m, 2H), 4,82-5,03 (m, 3H), 6,49-6,63 (m, 4H), 7,14-7,25 (m, 8H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 2H), 7,67-7,76 (m, 2H).
[Ejemplo 1h]
2-[(S)-2,3,9-TrimetN-4-(4-{[3-(4-{[(2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il]amino}benzamida)propil]carbamoil}fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (Compuesto 1h)
(Etapa 1)
[3-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)propil]carbamato de terc-butilo (512 mg, 100 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (350 mg, 1,03 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 495.
(Etapa 2)
Clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (279 mg, 100 %) se obtuvo a partir de [3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)propil]carbamato de terc-butilo (320 mg, 0,647 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 395.
(Etapa 3)
El compuesto 1h (35 mg, 36 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (50 mg, 0,116 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (S)-4-{6-[2-(tercbutoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (54 mg, 0,116 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 843. RMN 1H (CDCla, 8): 1,10-1,18 (m, 6H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30-2,46 (m, 4H), 2,52-2,73 (m, 5H), 3,45-3,59 (m, 6H), 4,16-4,28 (m, 1H), 4,37-4,44 (m, 1H), 4,56-4,64 (m, 1H), 4,83-5,01 (m, 1H), 6,51-6,66 (m, 2H), 6,99-7,10 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 3H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,67-7,77 (m, 2H), 7,84-7,98 (m, 3H).
[Ejemplo 1i]
2-((S)-4-£4-[4-(4-{(S)-6-[2-(terc-Butoxi)-2-oxoetN]-2,3,9-trimetN-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepm-4-il}benzamida)piperidin-1-carbonil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (Compuesto 1i)
(Etapa 1)
Se disolvió 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) en diclorometano (15 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,61 ml, 15 mmol) y cloroformiato de bencilo (0,78 ml, 5,5 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 85/15 a 80/20) para dar 4-{[(benciloxi)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,17 g, 70 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 335.
(Etapa 2)
Bencilpiperidin-4-ilcarbamato (0,80 g, 85 %) se obtuvo a partir de 4-{[(benciloxi)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,17 g, 3,50 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 235.
(Etapa 3)
(S)-2-(4-[4-(4-{[(Benciloxi)carbonil]amino}piperidin-1-carbonil)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (105 mg, 72 %) se obtuvo a partir de bencilpiperidin-4-ilcarbamato (69 mg, 0,25 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (104 mg, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 683.
(Etapa 4)
(S)-2-(4-[4-(4-{[(Benciloxi)carbonil]amino}piperidin-1-carbonil)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (105 mg, 0,15 mmol) obtenido en la etapa 3 se disolvió en metanol (3,0 ml), después se añadió hidróxido de paladio al 20 % (50 mg) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se refinó en suspensión con pentano para dar (S)-2-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-carbonil)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de tercbutilo (70 mg, 83 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 549.
(Etapa 5)
El compuesto 1i (80 mg, 42 %) se obtuvo a partir de (S)-2-{4-[4-(4-aminopiperidin-1-carbonil)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (105 mg, 0,19 mmol) obtenido en la etapa 4 y ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (89 mg, 0,19 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 997. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 1,44 (s, 19H), 1,58 (s, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,75 (s a, 1H), 1,91 (s a, 1H), 2,36-2,42 (m, 6H), 2,60-2,64 (m, 6H), 2,95 (s a, 1H), 3,15-3,16 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,49-3,51 (m, 1H), 4,08 (s a, 1H), 4,44 (c, J = 6,5 Hz, 3H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
[Ejemplo 1j]
N,N'-[(1r,3r)-Cidobutano-1,3-diM]bis(4-{[(2S,4R)-2-metiM -propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida) (Compuesto 1j)
(Etapa 1)
[(1R,3r)-3-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)ciclobutil]carbamato de terc-butilo (70 mg, 94 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (50 mg, 0,148 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y [(1r,3r)-3-aminociclobutil]carbamato de terc-butilo (28 mg, 0,148 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 507.
(Etapa 2)
Clorhidrato de N-[(1r,3R)-3-aminociclobutil]-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (60 mg, 98 %) se obtuvo a partir de [(1R,3r)-3-(4-{[(2s,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)ciclobutil]carbamato de terc-butilo (70 mg, 0,138 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 407.
(Etapa 3)
El compuesto 1j (25 mg, 28 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[(1r,3R)-3-aminociclobutil]-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (60 mg, 0,137 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (42 mg, 0,124 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 como en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 727. RMN 1H (CDCla, 8): 1,11-1,19 (m, 12H), 1,23-1,37 (m, 2H), 2,31-2,45 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 2H), 2,53-2,75 (m, 4H), 4,16-4,33 (m, 4H), 4,59-4,75 (m, 2H), 4,90-5,02 (m, 2H), 6,24-6,29 (m, 2H), 6,59-6,64 (m, 4H), 7,14-7,32 (m, 10H), 7,63-7,69 (m, 4H).
[Ejemplo 1k]
1,1'-{(2S,2'S,4R,4'R)-{[(2,5-Diazabicido[2.2.1]heptano-2,5-dicarbonil)bis(4,1-fenileno)]bis(azanedMl)}bis[2-metM-3,4-dihidroqumolm-4,1(2H)-diM]}bis(propan-1-ona) (Compuesto 1k)
(Etapa 1)
5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)-2,5-diazabicido[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (38 mg, 49 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (50 mg, 0,148 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y 2,5-diazabicido[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (35,2 mg, 0,177 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 519.
(Etapa 2)
5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (38 mg, 0,073 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (1 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto de trifluoroacetato de 1-[(25,4R)-4-{[4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (38 mg). IENEM, (M+H)+, m/z: 419.
(Etapa 3)
El compuesto 1k (17 mg, 32 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (38 mg) de trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-{[4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (50 mg, 0,148 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d. IENEM, (M+H)+, m/z: 739. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,12-1,19 (m, 12H), 1,26-1,36 (m, 4H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,53 2,72 (m, 4H), 3,67-3,83 (m, 4H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,18-4,27 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 2H), 6,54-6,66 (m, 4H), 7,14 7,33 (m, 9H), 7,39-7,49 (m, 3H).
[Ejemplo 1l]
N,N'-(2-Oxopropano-1,3-diil)bis(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolbenzamida) (Compuesto 1l)
(Etapa 1)
N,N'-(2-Hidroxipropano-1,3-diil)bis(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida) (200 mg, 19 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolbenzoico (500 mg, 1,47 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y 1,3-diaminopropan-2-ol (66 mg, 0,73 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 731.
(Etapa 2)
N, N'-(2-Hidroxipropano-1,3-diil)bis(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolbenzamida) (50 mg, 0,068 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (3 ml), después se añadió DMP (58 mg, O, 136 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. Se añadió solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mM = 42/58) para dar el compuesto 1l (22 mg, 22 %). IENEM, (M+H)+, m/z: 729. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,00-1,06 (m, 12H), 1,18-1,25 (m, 2H), 2,22-2,27 (m, 2H), 2,56 2,62 (m, 4H), 4,10 (d, J = 5,49 Hz, 4H), 4,29 (t, J = 11,60 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 6,71 Hz, 2H), 6,63-6,68 (m, 6H), 7,10 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 7,25-7,32 (m, 4H), 7,67 (d, J = 8,54 Hz, 4H), 8,41 (t, J = 5,49 Hz, 2H).
[Ejemplo 1m]
4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{1-[4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}benzamida (Compuesto 1m)
(Etapa 1)
{1-[4-(2,3,9-Trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (200 mg, 88 %) se obtuvo a partir de ácido 4-(2,3,9-tnmetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (150 mg, 0,420 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 y (piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (93 mg, 0,460 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 535.
(Etapa 2)
Un producto bruto (65 mg) de clorhidrato de (4-aminopiperidin-1-il)[4-(2,3,9-tnmetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil]metanona se obtuvo a partir de {1-[4-(2,3,9-tnmetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (110 mg, 0,200 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 435.
(Etapa 3)
El compuesto 1m (25 mg, rendimiento total de 2 etapas 9 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (196 mg) de clorhidrato de (4-aminopipendin-1-il)[4-(2,3,9-tnmetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil]metanona obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (120 mg, 0,350 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 755. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,99-1,05 (m, 6H), 1,17-1,24 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,86 (s, 1H), 2,25 (dd, J = 15,72, 7,48 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,51-2,64 (m, 5H), 2,95 (s, 1H), 3,14-3,17 (m, 1H), 3,49-3,50 (m, 1H), 4,03 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 12,82 Hz, 1H), 4,24-4,29 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,74 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,63 Hz, 1H).
[Ejemplo 1n]
2-[(S)-2,3,9-TNmetN-4-(4-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il]carbamoil}fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetato de terc-butilo (Compuesto 1n)
(Etapa 1)
[1-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il]carbamato de terc-butilo (170 mg, 81 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (150 mg, 0,440 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y (azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (76 mg, 0,440 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 493.
(Etapa 2)
[1-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il]carbamato de terc-butilo (170 mg, 0,340 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (6 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (150 mg, 89 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 393.
(Etapa 3)
El compuesto 1n (69 mg, 39 %) se obtuvo a partir de trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (100 mg, 0,190 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (92 mg, 0,190 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d. IENEM, (M+H)+, m/z: 841. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,99-1,05 (m, 6H), 1,20-1,25 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,59 (s, 3H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,57-2,64 (m, 5H), 3,34-3,36 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 4,23-4,28 (m, 3H), 4,43 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 4,53-4,75 (m, 3H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 7,10 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 4H), 7,91 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 9,12 (d, J = 7,02 Hz, 1H).
[Ejemplo 1o]
2-[(S)-2,3,9-TnmetN-4-(4-{[2-(4-{[(2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il]amino}benzamida)etil]carbamoil}fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetato de tercbutilo (Compuesto 1o)
(Etapa 1)
(S)-2-(4-{4-[(2-{[(Benciloxi)carbonil]amino}etil)carbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (29o mg, 70%)se obtuvo a partir de ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (300 mg, 0,64 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y (2-aminoetil)carbamato de bencilo (249 mg, 1,29 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 643.
(Etapa 2)
(S)-2-(4-{4-[(2-Aminoetil)carbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (200 mg, 87 %) se obtuvo a partir de (S)-2-(4-{4-[(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)carbamoil]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (290 mg, 0,45 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo 1i.
IENEM, (M+H)+, m/z: 509.
(Etapa 3)
El compuesto 1o (220 mg, 67 %) se obtuvo a partir de (S)-2-(4-{4-[(2-aminoetil)carbamoil]fenil}-2,3,9-tnmetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (200 mg, 0,39 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (133 mg, 0,39 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 829. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,99-1,06 (m, 6H), 1,17-1,26 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,59 (s, 3H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,57-2,64 (m, 5H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,40 (s, 4H), 4,27 (m, 1H), 4,44 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73-4,74 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,21 (s a, 1H), 8,68 (s a, 1H).
[Ejemplo 2a]
4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-2-oxoetil}benzamida (Compuesto 2a)
(Etapa 1)
Un producto bruto (263 mg) de (9H-fluoren-9-il)metil{2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-2-oxoetil}carbamato se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (100 mg, 0,323 mmol obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y {[(9H-fluoren-9-il)metoxi]carbonil}glicina (144 mg, 0,485 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 589.
(Etapa 2)
El producto en bruto (263 mg) de (9H-fluoren-9-il)metil {2-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-2-oxoetil}carbamato obtenido en la etapa 1 se disolvió en DMF (1,6 ml), después se añadió piperidina (0,160 ml, 1,62 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, después la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/0 a 9/1) para dar 2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)acetamida (50,7 mg, rendimiento total de 2 etapas 43 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 367.
(Etapa 3)
El compuesto 2a (3,2 mg, 9 %) se obtuvo a partir de 2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)acetamida (19,5 mg, 0,053 mmol) obtenida en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (21,4 mg, 0,063 mmol) obtenido en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 687 RMN de 1H (CDCla, 8): 1,10-1,20 (m, 12H), 1,24-1,33 (m, 2H), 2,31-2,44 (m, 2H), 2,51-2,73 (m, 4H), 4,10-4,19 (m, 2H), 4,21-4,30 (m, 4H), 4,88-5,00 (m, 2H), 5,32-5,37 (m, 1H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13-7,30 (m, 8H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
[Ejemplo 2b]
2-[(S)-4-{4-[2-(4-{(S)-6-[2-(terc-Butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzamida)acetamida]fenil}-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetato de terc-butilo (Compuesto 2b)
(Etapa 1)
Ácido (S)-4-{6-[2-(terc-Butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-iNbenzoico (200 mg, 0,430 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 se disolvió en tolueno (10 ml), después se añadieron DPPA (124 mg, 0,450 mmol) y trietilamina (104 mg, 1,03 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l = 42/58) para dar (S)-2-{4-(4-aminofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (45 mg, 22 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 438.
(Etapa 2)
(S)-2-{4-[4-(2-{[(Benciloxi)carbonil]amino}acetamida)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (70 mg, 74 %) se obtuvo a partir de (S)-2-{4-(4-aminofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (60 mg, 0,140 mmol) obtenido en la etapa 1, y ácido 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}acético (34,4 mg, 0,160 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 629.
(Etapa 3)
(S)-2-{4-[4-(2-{[(Benciloxi)carbonil]amino}acetamida)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (70 mg, 0,110 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en metanol (20 ml), después se añadió paladio sobre carbono (70 mg, 10 % en peso) a la solución, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (S)-2-{4-[4-(2-aminoacetamida)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (50 mg, 84 %). IENEM, (M+H)+, m/z: 495.
(Etapa 4)
El compuesto 2b (17 mg, 17 %) se obtuvo a partir de (S)-2-{4-[4-(2-aminoacetamida)fenil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (53 mg, 0,110 mmol) obtenido en la etapa 3 y ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (50 mg, 0,110 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 943. RMN de 1H (CD3OD, 8): 1,53 (s, 18H), 1,73 (d, J = 8,8 Hz, 6H), 2,48 (s, 6H), 2,80-2,70 (m, 6H), 3,52-3,40 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,64-4,51 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[Ejemplo 2c]
4-{[(2S,4R)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N]ammo}-N-£(R)-H(4-{[(2S*,4R*)-2-metiM-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oxopropan-2-il}benzamida (Compuesto 2c) (Etapa 1)
{(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oxopropan-2-il}carbamato de terc-butilo (160 mg, 68 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (150 mg, 0,480 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7, y (tercbutoxicarbonil)-D-alanina (92 mg, 0,480 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 481.
(Etapa 2)
Clorhidrato de (R)-2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)propanamida (160 mg, 92 %) se obtuvo a partir de {(R)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oxopropan-2-il}carbamato de terc-butilo (200 mg, 0,410 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 381.
(Etapa 3)
El compuesto 2c (86 mg, 32 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de (R)-2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)propanamida (160 mg, 0,380 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (130 mg, 0,380 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 701. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,98-1,06 (m, 12H), 1,11-1,23 (m, 2H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2.20- 2,33 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 4H), 4,12 (s a, 1H), 4,26-4,28 (m, 1H), 4,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,71-4,73 (m, 2H), 5,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57-6,67 (m, 5H), 7,09-7,18 (m, 4H), 7,23-7,32 (m, 6H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H)
[Ejemplo 2d]
4-{[(25,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{(S)-1-[(4-{[(25*,4R*)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oxopropan-2-il}benzamida (Compuesto 2d)
(Etapa 1)
{(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oxopropan-2-il}carbamato de terc-butilo (155 mg, 67 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (150 mg, 0,480 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7, y (tercbutoxicarbonil)-L-alanina (92 mg, 0,480 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 481.
(Etapa 2)
Clorhidrato de (S)-2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)propanamida (120 mg, 90 %) se obtuvo a partir de {(S)-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oxopropan-2-il}carbamato de terc-butilo (155 mg, 0,320 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 381.
(Etapa 3)
El compuesto 2d (55 mg, 27 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de (S)-2-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)propanamida (120 mg, 0,310 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (106 mg, 0,310 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 701. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98-1,06 (m, 12H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 2.20- 2,28 (m, 2H), 2,55-2,64 (m, 4H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,26-4,31 (m, 1H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,71-4,75 (m, 2H), 5,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56-6,60 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,18 (m, 4H), 7,24-7,32 (m, 6H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H)
[Ejemplo 2e]
N-{(S)-3-MetiM-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N]ammo}fenM)ammo]-1-oxobutan-2-il}-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (Compuesto 2e)
(Etapa 1)
{(S)-3-Metil-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oxobutan-2-il}carbamato de terc-butilo (160 mg, 67 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (150 mg, 0,480 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y (terc-butoxicarbonil)-L-valina (105 mg, 0,480 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 509.
(Etapa 2)
Clorhidrato de (S)-2-amino-3-metil-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)butanamida (125 mg, 92 %) se obtuvo a partir de {(S)-3-metil-1-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-1-oxobutan-2-il}carbamato de terc-butilo (160 mg, 0,314 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 409.
(Etapa 3)
El compuesto 2e (55 mg, 27 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de (S)-2-amino-3-metil-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)butanamida (125 mg, 0,280 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (95 mg, 0,280 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M-H)-, m/z: 727. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,93-1,06 (m, 18H), 1,11-1,26 (m, 2H), 2,13-2,28 (m, 3H), 2,56 2,63 (m, 4H), 4,11-4,23 (m, 1H), 4,27-4,36 (m, 2H), 4,71-4,75 (m, 2H), 5,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58-6,67 (m, 4H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,70 (s, 1H).
[Ejemplo 2f]
4-{[(2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N]ammo}-N-{3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metN-1-propionN-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino }fenil)amino] -3-oxopropil}benzamida (Compuesto 2f)
(Etapa 1)
3-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)propanoato de etilo (150 mg, 77 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolbenzoico (150 mg, 0,44 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (0,102 g, 0,66 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 438.
(Etapa 2)
3-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)propanoato de etilo (150 mg, 0,34 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en un disolvente mixto (5,0 ml) de THF y agua (4:1), después se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,029 g, 0,69 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después el residuo obtenido se diluyó con agua enfriada con hielo, y se añadió una solución acuosa de ácido cítrico a 0 °C hasta que el residuo diluido se volvió ácido. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar un producto en bruto de ácido 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino]benzamida}propanoico (100 mg). IENEM, (M+H)+, m/z: 410.
(Etapa 3)
El compuesto 2f (65 mg, rendimiento total de 2 etapas 27 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (100 mg, 0,24 mmol) de ácido 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino]benzamida}propanoico obtenido en la etapa 2 y 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (75,0 mg, 0,24 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 701. RMN de 1H (DMSO-de, 8): 1,01-1,05 (m, 12H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,21-2,23 (m, 2H), 2,56 2,62 (m, 6H), 3,48 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 4,09-4,12 (m, 1H), 4,25-4,26 (m, 1H), 4,72-4,74 (m, 2H), 5,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56-6,65 (m, 5H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 3H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H).
[Ejemplo 2g]
1-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolfenil)piperidin-4-carboxamida (Compuesto 2g)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,12 g) de 4-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)carbamoil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (0,074 g, 0,32 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 521.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,15 g) de clorhidrato de N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)piperidin-4-carboxamida se obtuvo a partir del producto en bruto (0,17 g, 0,32 mmol) de 4-[(4{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)carbamoil]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 421.
(Etapa 3)
El compuesto 2g (0,032 g, rendimiento total de 3 etapas 9 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,15 g, 0,32 mmol) de clorhidrato de N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)piperidin-4-carboxamida obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,11 g, 0,32 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 741,61. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,99-1,05 (m, 12H), 1,13-1,24 (m, 2H), 1,55-1,57 (m, 2H), 1,77 (d, J = 11,60 Hz, 2H), 2,21-2,25 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 5H), 2,92 (s, 2H), 4,09-4,22 (m, 4H), 4,73 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,14 7,31 (m, 12H), 9,54 (s, 1H).
[Ejemplo 2h]
1-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 2h)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,12 g, 75 %) de 3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (0,065 g, 0,32 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 493.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,1 g) de clorhidrato de N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)azetidin-3-carboxamida se obtuvo a partir del producto en bruto (0,12 g, 0,24 mmol) de 3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 393.
(Etapa 3)
El compuesto 2h (0,03 g, rendimiento total de 3 etapas 18 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,1 g, 0,23 mmol) de clorhidrato de N-(4-{[(25*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)azetidin-3-carboxamida obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,078 g, 0,23 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 se usaron de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 713,53. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,00-1,05 (m, 12H), 1,14-1,22 (m, 2H), 2,21-2,24 (m, 2H), 2,59 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 3,50 (s, 1H), 4,06-4,12 (m, 3H), 4,26-4,45 (m, 3H), 4,73 (s, 2H), 5,91 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,59-6,67 (m, 5H), 7,01-7,19 (m, 4H), 7,26-7,32 (m, 6H), 7,45 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 9,70 (s, 1H).
[Ejemplo 2i]
(R)-1-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]am ino}fenil)pirrolidin-3-carboxamida (Compuesto 2i)
(Etapa 1)
(R)-3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 84 %) se obtuvo a partir de 1-{(25*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (40 mg, 0,129 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y ácido (R)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (28 mg, 0,129 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 507.
(Etapa 2)
Clorhidrato de (R)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)pirrolidin-3-carboxamida (57 mg, 100 %) se obtuvo a partir de (R)-3-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin4-il]amino}fenil)carbamoil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (65 mg, 0,128 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 407.
(Etapa 3)
El compuesto 2i (25 mg, 28 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de (R)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)pirrolidin-3-carboxamida (55 mg, 0,124 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (42 mg, 0,124 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 727. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,07-1,20 (m, 12H), 1,20-1,33 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 3H), 2,50 2,68 (m, 4H), 2,86-3,14 (m, 1H), 3,36-3,66 (m, 4H), 3,72-3,92 (m, 2H), 4,07-4,25 (m, 2H), 4,82-5,02 (m, 2H), 6,52 6,66 (m, 4H), 7,11-7,49 (m, 13H), 7,99-8,19 (m, 1H).
[Ejemplo 2j]
3- (4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)benzamida
(Compuesto 2j)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,12 g) de 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)benzoato de metilo se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,1 g, 0,29 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y 3-aminobenzoato de metilo (0,045 g, 0,29 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 472.
(Etapa 2)
Ácido 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)benzoico (0,1 g, 87 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,12 g, 0,25 mmol) de 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)benzoato de metilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 458.
(Etapa 3)
El compuesto 2j (0,037 g, 19 %) se obtuvo a partir de ácido 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida)benzoico (0,1 g, 0,21 mmol) obtenido en la etapa 2 y 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,068 g, 0,218 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 749. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,99-1,07 (m, 12H), 1,56-1,25 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,55 2,66 (m, 4H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,27-4,36 (m, 1H), 4,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 7,24-7,33 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
[Ejemplo 3a]
4- {[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{[1-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N]ammo}feml)-1H-1,2,3-tríazol-4-N]metil}benzamida (Compuesto 3a)
(Etapa 1)
4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (52 mg, 96 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (50 mg, 0,148 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y propargilamina (0,014 ml, 0,222 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 376.
(Etapa 2)
1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (6 mg, 0,019 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 se disolvió en acetonitrilo, después se añadieron ADMP (6,6 mg, 0,023 mmol) y DMAP (2,8 mg, 0,023 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (15 mg) de 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona.
IENEM, (M+H)+, m/z: 336.
(Etapa 3)
Un producto bruto (15 mg) de 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona obtenida en la etapa 2 y 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (6,7 mg, 0,018 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvieron en un disolvente mixto (0,6 ml) de etanol y agua (1:1), después se añadieron L-ascorbato de sodio (1,8 mg, 0,0089 mmol) y pentahidrato de sulfato de cobre (4,5 mg, 0,018 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de TFA al 0,1 % = 45/55 a 50/50) para dar el compuesto 3a (4 mg, rendimiento total de 2 etapas 9 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 711. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,12-1,21 (m, 12H), 1,23-1,37 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,54 2,74 (m, 4H), 4,01 (s a, 2H), 4,20-4,28 (m, 2H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,95-4,97 (m, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14-7,37 (m, 8H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H).
[Ejemplo 3b]
2-[(S)-4-(4-{4-[(4-{(S)-6-[2-(terc-Butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzamida)metil]-1H-1,2,3-triazol-1-il}fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetato de terc-butilo (Compuesto 3b)
(Etapa 1)
(S)-2-[4-(4-Bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetato de terc-butilo (5,0 g, 10,0 mmol) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2017/030814 se disolvió en un disolvente mixto (2,0 ml) de etanol y agua (3:1), después se añadieron azida de sodio (26 mg, 0,399 mmol), (1R,2R)-N, N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,00473 ml, 0,030 mmol), (R)-ascorbato de sodio (2,4 mg, 0,012 mmol) y yoduro de cobre (3,8 mg, 0,02 mmol) a la solución, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 100/0 a 60/40) para dar (S)-2-[4-(4-azidofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetato de terc-butilo (60 mg, 65 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 464.
(Etapa 2)
(S)-2-{2,3,9-trimetil-4-[4-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)fenil]-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (90 mg, 93 %) se obtuvo a partir de ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (90 mg, 0,193 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y prop-2-in-1-amina (0,0183 ml, 0,289 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 504.
(Etapa 3)
(S)-2-[4-(4-azidofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il]acetato de terc-butilo (21 mg, O, 045 mmol) obtenido en la etapa 1 y (S)-2-{2,3,9-trimetil-4-[4-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)fenil]-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il}acetato de terc-butilo (27 mg, 0,054 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvieron en un disolvente mixto (1,5 ml) de s-butanol y agua (3: 2), después se añadieron (R)-ascorbato de sodio (2,4 mg, 0,012 mmol) y pentahidrato de sulfato de cobre(II) (5,7 mg, 0,023 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio/acetonitrilo = 50/50-40/60) para dar el compuesto 3b (14 mg, 32 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 967. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,24-1,27 (m, 3H), 1,48-1,53 (m, 18H), 1,61-1,63 (m, 3H), 2,36 2,48 (m, 6H), 2,63-2,78 (m, 6H), 3,49-3,60 (m, 4H), 4,54-4,64 (m, 2H), 4,75-4,85 (m, 2H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,47 7,56 (m, 2H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,69-7,84 (m, 4H), 8,13 (s, 1H).
[Ejemplo 3c]
4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il]ammo}feml)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}benzamida (Compuesto 3c)
(Etapa 1)
{2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)hidrazinil]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (30 mg, 25%)se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (80 mg, 0,236 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y (2-hidrazinil-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (67,1 mg, 0,355 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 510.
(Etapa 2)
{2-[2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)hidrazinil]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (15 mg, 29 pmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en acetonitrilo (0,3 ml), después se añadieron trifenilfosfina (15 mg, 0,059 mmol), tetracloruro de carbono (0,011 ml, 0,118 mmol) y trietilamina (0,0082 ml, 0,059 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de TFA al 0,1 % = 40/60 a 50/50) para dar {[5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (10 mg, rendimiento 69 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 492.
(Etapa 3)
{[5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (10 mg, 0,020 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en diclorometano (1 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (8 mg) de trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 392.
(Etapa 4)
El compuesto 3c (2,3 mg, rendimiento total de 2 etapas 16 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (8 mg) de trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona obtenido en la etapa 3 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (10,3 mg, 0,031 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 712. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,13-1,19 (m, 12H), 1,25-1,35 (m, 2H), 2,23 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,33-2,43 (m, 2H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,64-2,74 (m, 2H), 4,23-4,30 (m, 2H), 4,91 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,93-5,01 (m, 2H), 5,32-5,37 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15-7,34 (m, 8H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
[Ejemplo 3d]
4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{[5-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il]ammo}feml)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}benzamida (Compuesto 3d)
(Etapa 1)
4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoato de metilo (1,9 g, 5,39 mmol) obtenido en la etapa 5 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en t Hf (20 ml), después se añadieron dicarbonato de di-tercbutilo (3,53 g, 16,2 mmol) y dimetilaminopiridina (66 mg, 0,539 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó durante una noche a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 8/2 a 6/4) para dar 4-{(terc-butoxicarbonil)[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoato de metilo (2,09 g, 86 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 453.
(Etapa 2)
4-{(terc-Butoxicarbonil)[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolbenzoato de metilo (259 mg, 0,572 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en metanol (3 ml), después se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l, 3 ml) a la solución, y la mezcla se agitó durante 3 horas a reflujo. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico (5 mol/l), y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (270 mg) de ácido 4-{(terc-butoxicarbonil)[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico.
IENEM, (M-H)-, m/z: 437.
(Etapa 3)
El producto en bruto (270 mg) de ácido 4-{(terc-butoxicarbonil)[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico obtenido en la etapa 2 se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron [2-amino-2-(hidroxiimino)etil]carbamato de terc-butilo (175 mg, 0,924 mmol), C<o>M<u>(396 mg, 0,924 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,209 ml, 1,23 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche, y después a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 8/2 a 6/4) para dar [4-(3-{[(tercbutoxicarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil][(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (57 mg, rendimiento total de 2 etapas 15 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 592.
(Etapa 4)
[4-(3-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil][(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]carbamato de terc-butilo (57 mg, 0,096 mmol) obtenido en la etapa 3 se disolvió en diclorometano (1 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (37 mg) de trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona.
IENEM, (M+H)+, m/z: 392.
(Etapa 5)
El compuesto 3d (1,6 mg, rendimiento total de 2 etapas 2 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (37 mg, 0,095 mmol) de trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona obtenido en la etapa 4 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (32 mg, 0,095 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 712. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,11-1,20 (m, 12H), 1,27-1,37 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 2H), 2,54 2,74 (m, 4H), 4,22-4,33 (m, 2H), 4,81 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14-7,34 (m, 8H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
[Ejemplo 3e]
1-[(2S,4R)-2-Metil-4-({4-[3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (Compuesto 3e)
(Etapa 1)
3-Bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,265 mmol) adquirido de J&W Pharmlab se disolvió en THF (1,5 ml), después se añadió cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (solución de THF 1,3 mol/l, 0,346 ml, 0,450 mmol) a la solución a -10 °C, y la mezcla se agitó a -10 °C durante 1 hora. Se añadió cloruro de tributilestaño (0,122 ml, 0,450 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (312 mg) de 3-(tributilstannil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de tercbutilo.
IENEM, (M+H)+, m/z: 514.
(Etapa 2)
1-{(2S,4R)-4-[(4-Bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (39,6 mg, 0,106 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en tolueno (2 ml), después se añadieron el producto en bruto (312 mg) de 3-(tributilstannil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 y Pd(PPh3)4 (12,3 mg, 0,011 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1 a 97/3) y HPLC de fase inversa (0,05 % TFA/acetonitrilo = 53/35 a 43/45) para dar 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (28,2 mg, 52 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 516.
(Etapa 3)
Clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (23,0 mg, 93 %) se obtuvo a partir de 3-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (28,2 mg, 0,055 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 416.
(Etapa 4)
El compuesto 3e (15,7 mg, 42 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (23,0 mg, 0,051 mmol) obtenido en la etapa 3 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (17,2 mg, 0,051 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 736,6. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,98-1,06 (m, 12H), 1,17-1,28 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,54-2,69 (m, 4H), 3,85-3,89 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,70-4,79 (m, 4H), 6,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,6, 4,5 Hz, 4H), 6,88 (s, 1H), 7,12-7,37 (m, 12H).
[Ejemplo 3f]
1-[(2S,4R)-2-Metil-4-({4-[2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (Compuesto 3f)
(Etapa 1)
1-{(2S,4R)-4-[(4-Bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (200 mg, 0,536 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en 1,4-dioxano (1 ml), después se añadieron acetato de potasio (105 mg, 1,07 mmol), bis(pinacolato)diboro (163 mg, 0,643 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 (43,8 mg, 0,054 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó durante 2 horas a reflujo. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 90/10 a 60/40) para dar 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (101 mg, 45 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 421.
(Etapa 2)
1-((2S,4R)-2-Metil-4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (50,0 mg, 0,119 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en un disolvente mixto (3,3 ml) de 1,4-dioxano y agua (3:1), después se añadieron 2-bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (53,9 mg, 0,178 mmol) adquirido de J&W Pharmlab, carbonato de cesio (78,0 mg, 0,238 mmol) y Pd(PPh3)4 (20,6 mg, 0,018 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó durante 14 horas a reflujo. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100) para dar un producto en bruto (87,4 mg) de 2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo.
IENEM, (M+H)+, m/z: 516.
(Etapa 3)
Clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-Metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (49,4 mg, 92 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (87,4 mg) de 2-(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 416.
(Etapa 4)
El compuesto 3f (11,4 mg, 15 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (42,1 mg, 0,101 mmol) obtenido en la etapa 3 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (37,7 mg, 0,111 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 736. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,99-1,06 (m, 12H), 1,14-1,28 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,57 2,67 (m, 4H), 3,92 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,14-4,31 (m, 2H), 4,69-4,79 (m, 4H), 6,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60-6,65 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13-7,23 (m, 4H), 7,24-7,34 (m, 7H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
[Ejemplo 4a]
N1,N5-bis(4-{[(2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)glutaramida (Compuesto 4a)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,15 g) de 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoato de metilo se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y ácido 5-metoxi-5-oxopentanoico (0,047 g, 0,32 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 438.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,1 g) de ácido 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoico se obtuvo a partir del producto en bruto (0,15 g, 0,34 mmol) de 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoato de metilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 424.
(Etapa 3)
El compuesto 4a (0,09 g, rendimiento total de 3 etapas 39 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,1 g, 0,23 mmol) de ácido 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoico obtenido en la etapa 2 y 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,073 g, 0,23 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo la.
IENEM, (M+H)+, m/z: 715,54. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,98-1,04 (m, 12H), 1,11-1,18 (m, 2H), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 6H), 2,59 (t, J = 15,25 Hz, 4H), 4,11 (s, 2H), 4,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 4,27 Hz, 4H), 7,25-7,31 (m, 8H), 9,52 (s, 2H).
[Ejemplo 4b]
3-Metil-N1,N5-bis(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)pentanodiamida (Compuesto 4b)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,1 g, 68 %) de 3-metil-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoato de metilo se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y ácido 5-metoxi-3-metil-5-oxopentanoico (0,052 g, 0,324 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo lb.
IENEM, (M+H)+, m/z: 452.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,09 g, 94 %) de ácido 3-metil-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoico se obtuvo a partir del producto en bruto (0,1 g, 0,22 mmol) de 3-metil-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoato de metilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 438.
(Etapa 3)
El compuesto 4b (0,04 g, 27 %) se obtuvo a partir del producto en bruto de ácido 3-metil-5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoico (0,09 g, 0,20 mmol) obtenido en la etapa 2 y 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,064 g, 0,23 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 729. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,94 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 0,98-1,04 (m, 12H), 1,11-1,15 (m, 2H), 2,12 (dd, J = 13,73, 8,54 Hz, 2H), 2,21-2,31 (m, 4H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 4H), 4,08-4,12 (m, 2H), 4,72 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 9,16 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 4,27 Hz, 4H), 7,23-7,30 (m, 8H), 9,53 (s, 2H).
[Ejemplo 4c]
4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{3-[N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il]am ino}fenil)sulfamoil]fenil}benzamida (Compuesto 4c)
(Etapa 1)
1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (200 mg, 0,536 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 se disolvió en diclorometano (1 ml), después se añadieron piridina (0,026 ml, 0,323 mmol) y cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (43,0 mg, 0,194 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron ácido clorhídrico (1 mol/l) y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 80/20 a 40/60) para dar N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-3-nitrobencenosulfonamida (74,4 mg, 93 %).
IENEM, (M-H) , m/z: 493.
(Etapa 2)
3- Amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)bencenosulfonamida (74,2 mg, cuantitativo) se obtuvo a partir de N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino }fenil)-3-nitrobencenosulfonamida (74,4 mg, 0,150 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7.
IENEM, (M-H) , m/z: 463.
(Etapa 3)
El compuesto 4c (15,9 mg, 47 %) se obtuvo a partir de 3-amino-N-(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)bencenosulfonamida (20,0 mg, 0,043 mmol) obtenida en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolbenzoico (14,6 mg, 0,043 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 785. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,95-1,07 (m, 12H), 1,22-1,28 (m, 2H), 2,14-2,30 (m, 2H), 2,57 2,69 (m, 4H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,29-4,36 (m, 1H), 4,62-4,78 (m, 2H), 5,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48-6,52 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,76-6,80 (m, 3H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 4H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
[Ejemplo 4d]
4- {[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il]am ino}fenil)sulfonam ida]etil}benzam ida (Compuesto 4d) (Etapa 1)
1-{(2S,4R)-4-[(4-Bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (200 mg, 0,536 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en 1,4-dioxano (4 ml), después se añadieron (4-metoxifenil)metanotiol (0,112 ml, 0,804 mmol), Pd2(dba)3 (49,1 mg, 0,054 mmol), xantphos (62,0 mg, 0,107 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,187 ml, 1,072 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó durante 15 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 80/20 a 40/60) para dar 1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-metoxibencil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (244 mg, cuantitativo).
IENEM, (M-H) , m/z: 445.
(Etapa 2)
1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-Metoxibencil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (127 mg, 0,284 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en un disolvente mixto (0,9 ml) de acetonitrilo y agua (8:1), después se añadió ácido tricloroisocianúrico (79,0 mg, 0,341 mmol) a la solución a -15 °C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a -5 °C, después se añadió N-(terc-butoxicarbonil)-1,2-diaminoetano (0,135 ml, 0,853 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 5 °C, después se añadió N-(terc-butoxicarbonil)-1,2-diaminoetano (0,090 ml, 0,569 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadieron agua y solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 70/30 a 20/80) para dar {2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)sulfonamida]etil}carbamato de terc-butilo (14,4 mg, 10 %). IENEM, (M-H) , m/z: 515.
(Etapa 3)
Un producto bruto (24,7 mg) de clorhidrato de N-(2-aminoetil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}bencenosulfonamida se obtuvo a partir de {2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)sulfonamida]etil}carbamato de terc-butilo (23,4 mg, 0,045 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 417.
(Etapa 4)
El compuesto 4d (23,9 mg, rendimiento total de 2 etapas 72 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (24,7 mg) de clorhidrato de N-(2-aminoetil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}bencenosulfonamida obtenido en la etapa 3 y ácido 4-{ [(2S,4R)-2-metil- 1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (15,2 mg, 0,045 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 737,51. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,59 (c, J = 7,5 Hz, 4H), 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,24 (dt, J = 6,3, 5,9 Hz, 2H), 4,24-4,32 (m, 2H), 4,69-4,78 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,16 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,03 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
[Ejemplo 4e]
N-(4-{[(2S*,4R*)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoNn-4-M]ammo}fenN)-3-[(4-{[(2S,4R)-2-metiM-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]am ino}fenil)tio]propanamida (Compuesto 4e)
(Etapa 1)
3- [(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)tio]propanoato de metilo (0,12 g, 72 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,403 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 y 3-mercaptopropionato de metilo (0,13 ml, 1,21 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 4d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 413.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,075 g, 86 %) de ácido 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)tio]propanoico se obtuvo a partir de 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)tio]propanoato de metilo (0,09 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 399.
(Etapa 3)
El compuesto 4e (0,04 g, 30 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,075 g, 0,19 mmol) de ácido 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)tio]propanoico obtenido en la etapa 2 y 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,058 g, 0,19 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 690,69. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98-1,05 (m, 12H), 1,14-1,19 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,45-2,47 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 4H), 2,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11-4,15 (m, 2H), 4,72 (s a, 2H), 5,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56-6,65 (m, 4H), 7,13-7,30 (m, 12H), 9,54 (s, 1H).
[Ejemplo 4f]
4- {[(2S,4R)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N]ammo}-N-{2-[(4-{[(2S,4R)-2-metiM-propioml-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)tio]etil}benzamida (Compuesto 4f)
(Etapa 1)
{2-[(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)tio]etil}carbamato de terc-butilo (0,080 g, 42 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,403 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 y (2-mercaptoetil)carbamato de terc-butilo (0,214 g, 1,21 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 4d. IENEM, (M+H)+, m/z: 470.
(Etapa 2)
Clorhidrato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-aminoetil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,06 g, 87 %) se obtuvo a partir de {2-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)tio]etil}carbamato de terc-butilo (0,08 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 370.
(Etapa 3)
El compuesto 4f (0,025 g, 25 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-aminoetil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,06 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2s,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,05 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 690. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 1,02-1,05 (m, 12H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,54 2,63 (m, 4H), 2,85 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 4,15 (s a, 1H), 4,24-4,27 (m, 1H), 4,73-4,74 (m, 2H), 6,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62-6,65 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 3H), 7,22-7,31 (m, 6H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,17 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
[Ejemplo 5a]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)oxazol-4-carboxamida (Compuesto 5a)
(Etapa 1)
1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (200 mg, 0,646 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 e isocianato de trimetilsilil (0,128 ml, 0,970 mmol) se disolvieron en THF (4 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/0 a 9/1) para dar 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)urea (185 mg, 81 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 353.
(Etapa 2)
1- (4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)urea (180 mg, 0,511 mmol) obtenida en la etapa 1 y etil 3-bromopiruvato (0,077 ml, 0,613 mmol) se disolvieron en etanol (5 ml), y la mezcla se agitó durante 4 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 6/4 a 2/8) para dar 2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)oxazol-4-carboxilato de etilo (150 mg, 65 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 449.
(Etapa 3)
2- ((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)oxazol-4-carboxilato de etilo (40 mg, 0,089 mmol) obtenido en la etapa 2 e hidróxido de trimetilestaño (18 mg, 0,098 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (1 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (40 mg) de ácido 2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)oxazol-4-carboxílico.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 421.
(Etapa 4)
Un producto bruto del compuesto 5a se obtuvo a partir del producto en bruto (30 mg) de ácido 2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)oxazol-4-carboxílico obtenido en la etapa 3 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il}propan-1-ona (27 mg, 0,086 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 60/40 a 50/50) para dar el compuesto 5a (8 mg, rendimiento total de 2 etapas 16 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 712. RMN de 1H (CDCla, 8): 1,10-1,18 (m, 12H), 1,22-1,31 (m, 2H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,52 2,71 (m, 4H), 3,79-3,86 (m, 2H), 4,12-4,22 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,63 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 4H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
[Ejemplo 5b]
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-((2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 5b)
(Etapa 1)
Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetra hidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,120 g, 0,265 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo 3f, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,090 g) de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona.
IENEM, (M+H)+, m/z: 430.
(Etapa 2)
El producto en bruto (0,09 g) de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 3 del ejemplo 3f se disolvió en metanol (2 ml9, después se añadieron (4-formilfenil)((25,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,091 g, 0,22 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 y ácido acético (0,08 ml, 1,30 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,041 g, 0,65 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,120 g) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo. IENEM, (M+H)+, m/z: 822.
(Etapa 3)
El compuesto 5b (0,020 g, rendimiento de 3 etapas 10 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,140 g, 0,17 mmol) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 722: RMN de 1H (DMSO-da, 8) 0,96-1,08 (m, 12H), 1,11-1,28 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,55 2,64 (m, 4H), 2,81 (t, J = 5,36 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 16,93 Hz, 4H), 3,93 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 4,10-4,20 (m, 2H), 4,68 4,80 (m, 2H), 5,99-6,05 (m, 2H), 6,62 (t, J = 8,4 Hz, 4H), 7,08 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,15-7,22 (m, 5H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[Ejemplo 5c]
1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-((((5,6-Dihidroimidazo[1,2-a]pirazm-3,7(8H)-diM)bis(metNeno))bis(4,1-fenileno))bis(azanedMl))bis(2-metil-3,4-dihidroquinolin-4,1(2H)-diil))bis(propan-1-ona) (Compuesto 5c)
(Etapa 1)
3-Bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible (0,644 g, 2,13 mmol) se disolvió en THF (5 ml), después se añadió cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (solución de THF 1,3 mol/l, 2,46 ml, 3,20 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,3 g, 0,71 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 a la mezcla de reacción a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/4) para dar 3-((4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)(hidroxi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 32 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 646.
(Etapa 2)
3-((4-((terc-Butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)(hidroxi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,100 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en ácido trifluoroacético (1 ml), después se añadió trietilsilano a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,085 g) de trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona.
IENEM, (M-TFA H) , m/z: 430.
(Etapa 3)
Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a un producto en bruto (0,120 g) de trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 2, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,090 g) de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona.
IENEM, (M+H)+, m/z: 430.
(Etapa 4)
((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)bencil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,120 g, rendimiento total de 3 etapas 68 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,090 g) de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 3 y (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de tercbutilo (0,088 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 5b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 836.
(Etapa 5)
El compuesto 5c (0,027 g, 26 %) se obtuvo a partir de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)bencil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,120 g, 0,14 mmol) obtenido en la etapa 4 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 736; RMN de 1H (DMSO-da, 8) 0,97-1,05 (m, 12H), 1,12-1,22 (m, 2H), 2,18-2,32 (m, 2H), 2,57 2,61 (m, 4H), 2,68-2,78 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,71 4,73 (m, 2H), 5,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 12,99, 8,46 Hz, 4H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14-7,19 (m, 4H), 7,22-7,30 (m, 4H).
[Ejemplo 5d]
2,2'-Azanediilbis(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida) (Compuesto 5d)
(Etapa 1)
N-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)glicinato de terc-butilo (250 mg, 97 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,112 g, 0,36 mmol) y N-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-N-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)glicina (0,150 g, 0,36 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 703,48.
(Etapa 2)
N-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)glicinato de terc-butilo (240 mg, 0,34 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (3 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,200 g) de N-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)glicina.
IENEM, (M+H)+, m/z: 647,02.
(Etapa 3)
Un producto bruto (0,200 g) de (9H-fluoren-9-il)metil bis(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato se obtuvo a partir del producto en bruto (0,200 g) de N-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)glicina obtenida en la etapa 2 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)aminoJ-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,095 g, 0,31 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 938,60.
(Etapa 4)
El compuesto 5d (0,037 g, rendimiento total de 3 etapas 19 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,250 g) de (9H-fluoren-9-il)metil bis(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato obtenido en la etapa 3 y de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 716,21. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,98-1,04 (m, 12H), 1,13-1,17 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2.53- 2,61 (m, 4H), 3,29 (s, 4H), 4,10-4,14 (m, 2H), 4,72-4,74 (m, 2H), 5,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 7,16 (d, J = 3,2 Hz, 4H), 7,23-7,35 (m, 8H), 9,63 (s, 2H).
[Ejemplo 5e]
1-((2S,4R)-2-MetN-4-((4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 5e)
(Etapa 1)
[1-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoil)azetidin-3-il]carbamato de terc-butilo (0,160 g, 0,32 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1n se disolvió en diclorometano (2 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se neutralizó el residuo obtenido con a una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,115 g, 90 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 393,66.
(Etapa 2)
((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,180 g, 76 %) se obtuvo a partir de 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,115 g, 0,29 mmol) obtenida en la etapa 1 y (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,123 g, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 5b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 799,79.
(Etapa 3)
El compuesto 5e (0,063 g, 41 %) se obtuvo a partir de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-(((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,180 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 1.
IEN-EM m/z: 699,5 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98-1,05 (m, 12H), 1,09-1,25 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2.53- 2,67 (m, 4H), 3,48-3,57 (m, 3H), 3,65-4,33 (m, 6H), 4,61-4,82 (m, 2H), 5,92 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,57-6,65 (m, 5H), 7,03 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,22-7,31 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
[Ejemplo 5f]
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-(((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 5f)
(4-Formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,071 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 se disolvió en diclorometano (1,5 ml), después se añadió 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (28,7 mg, 0,071 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo 6q a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (75 mg, 0,355 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (5 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 50/50-40/60) para dar el compuesto 5f (46,3 mg, 92 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 710: RMN de 1H (CDCla, 8) 1,06-1,41 (m, 16H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,50-2,71 (m, 4H), 3,09 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,09-4,31 (m, 4H), 4,85-5,08 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06-7,36 (m, 12H), 7,54 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).
[Ejemplo 5g]
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-((((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 5g) (Etapa 1)
Un producto bruto (468 mg) de (4-(2-((tertbutoxicarbonil)glicil)hidrazin-1-carbonil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (300 mg, 0,684 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 8 y (2-hidrazinil-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (259 mg, 1,37 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 610.
(Etapa 2)
Un producto bruto (374 mg) de (4-(5-(((tertbutoxicarbonil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir del producto en bruto (450 mg) de (4-(2-((tertbutoxicarbonil)glicil)hidrazin-1-carbonil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 3c. IENEM, (M+H)+, m/z: 592.
(Etapa 3)
El producto en bruto (370 mg) de (4-(5-(((tertbutoxicarbonil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 se disolvió en diclorometano (10 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (cloroformo/metanol = 100/0 a 80/20) para dar 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (250 mg, rendimiento total de 3 etapas 97 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 392.
(Etapa 4)
El compuesto 5g (42,9 mg, rendimiento total de 2 etapas 87 %) se obtuvo a partir de (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,071 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 y 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (27,8 mg, 0,071 mmol) obtenida en la etapa 3 de la misma manera que en ejemplo 5f.
IENEM, (M-H)-, m/z: 696: RMN de 1H (CDCla, 8) 1,06-1,41 (m, 16H), 2,31-2,46 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 3H), 2,67-2,78 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,06-4,17 (m, 1H), 4,21-4,40 (m, 2H), 4,81-5,08 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-7,38 (m, 10H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
[Ejemplo 5h]
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 5h) (Etapa 1)
((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((prop-2-in-1-ilamino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,140 g, 85 %) se obtuvo a partir de (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,150 g, 0,35 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 y prop-2-in-1-amina (0,023 g, 0,42 mmol) de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 5b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 462,39.
(Etapa 2)
((2S,4R)-2-Metil-1 -propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((((1 -(4-(((25,4R)-2-metil-1 -propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,130 g, 53 %) se obtuvo a partir de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((prop-2-in-1-ilamino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,140 g, 0,30 mmol) obtenido en la etapa 1 y el producto en bruto (0,102 g) de 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 5j.
IENEM, (M+H)+, m/z: 797,67.
(Etapa 3)
El compuesto 5h (0,040 g, 35 %) se obtuvo a partir de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,130 g, 0,16 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IEN-EM m/z: 697,69 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,98-1,07 (m, 12H), 1,13 1,26 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,55-2,66 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,10-4,19 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,65-4,84 (m, 2H), 6,05 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,13-7,20 (m, 6H), 7,24-7,33 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H).
[Ejemplo 5i]
C lorhidrato de 2-((4-(((2S,4R)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)bencN)ammo)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida (Compuesto 5i)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,170 g) de (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 y (tercbutoxicarbonil)glicina (0,084 g, 0,48 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 467,28.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,130 g) de clorhidrato de 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida se obtuvo a partir del producto en bruto (0,170 g) de (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 367,25.
(Etapa 3)
Un producto bruto (0,120 g) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir del producto en bruto (0,130 g) de clorhidrato de 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida obtenido en la etapa 2 y (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,136 g, 0,32 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 5b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 773,70.
(Etapa 4)
El compuesto 5i (0,030 g, rendimiento total de 3 etapas 28 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,120 g) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-(((2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 673,61. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,99-1,05 (m, 12H), 1,12-1,20 (m, 1H), 2,20-2,27 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 4H), 3,67-3,78 (m, 2H), 4,03-4,21 (m, 4H), 4,73-4,75 (m, 2H), 5,99-6,05 (m, 1H), 6,29-6,32 (m, 1H), 6,62-6,69 (m, 4H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,22-7,32 (m, 8H), 9,15 (s a, 2H), 10,18 (s, 1H).
[Ejemplo 5j]
1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)bencil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Compuesto 5j)
(Etapa 1)
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propiolamida (0,140 g, 80 %) se obtuvo a partir de 1-{(2s,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 y ácido propiólico (0,036 g, 0,51 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 362,25.
(Etapa 2)
(4-(Hidroximetil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,150 g, 0,35 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 8 se disolvió en tolueno (3 ml), después se añadieron DPPA (0,11 ml, 0,53 mmol) y DBU (0,1 ml, 0,70 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,180 g) de (4-(azidometil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de tercbutilo.
IENEM, (M+H)+, m/z: 450,29.
(Etapa 3)
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propiolamida (0,085 g, 0,23 mmol) obtenida en la etapa 1 y el producto en bruto (0,180 g) de (4-(azidometil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 se disolvieron en t-butanol (2 ml), después se añadieron L-ascorbato de sodio (9 mg, 0,05 mmol), pentahidrato de sulfato de cobre (6 mg, 0,023 mmol) y agua (1 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 45/55) para dar ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,100 g, 52 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 811,58.
(Etapa 4)
El compuesto 5j (0,020 g, 23 %) se obtuvo a partir de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,12 mmol) obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 711,50. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98-1,12 (m, 12H), 1,15-1,17 (m, 2H), 2,20-2,27 (m, 2H), 2,51-2,62 (m, 4H), 4,11-4,17 (m, 2H), 4,71-4,74 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,96 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,60-6,65 (m, 4H), 7,10-7,18 (m, 6H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,48 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
[Ejemplo 5k]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)acetamida (Compuesto 5k)
(Etapa 1)
1-((2S,4R)-4-((4-Bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (300 mg, 0,804 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (373 mg, 1,21 mmol) se disolvieron en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (2,5 ml) y agua (1,0 ml), después se añadieron complejo de Pd(dppf)Ch diclorometano (65,6 mg, 0,080 mmol) y fosfato de potasio (512 mg, 2,41 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 8/2 a 5/5) para dar 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1 -propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (348 mg, 91 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 476.
(Etapa 2)
Un producto bruto (275 mg) de trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona se obtuvo a partir de 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (348 mg, 0,732 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 376.
(Etapa 3)
El producto en bruto (275 mg) de trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenido en la etapa 2 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron bromoacetato de terc-butilo (0,161 ml, 1,10 mmol) y carbonato de cesio (716 mg, 2,2 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (421 mg) de 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)acetato de tercbutilo.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 490.
(Etapa 4)
Un producto bruto (100 mg) de trifluoroacetato de ácido 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)acético se obtuvo a partir del producto en bruto (421 mg) de 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)acetato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 434.
(Etapa 5)
Un producto bruto del compuesto 5k se obtuvo a partir del producto en bruto (40 mg) de trifluoroacetato de ácido 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)acético obtenido en la etapa 4 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (35 mg, 0,112 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 45/55 a 35/65) para dar el compuesto 5k (4 mg, rendimiento total de 4 etapas 6 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 725. RMN de 1H (CDCla) 8: 1,11-1,19 (m, 12H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 2H), 2,51 2,71 (m, 6H), 2,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,31 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,13-4,24 (m, 2H), 4,89-4,99 (m, 2H), 5,32-5,37 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,59-6,64 (m, 4H), 7,13-7,22 (m, 4H), 7,25-7,32 (m, 6H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 9,03 (s, 1H).
[Ejemplo 5I]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfonil)propanamida (Compuesto 5I)
(Etapa 1)
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tio)propanamida (0,4 g, 62 %) se obtuvo a partir de ácido 3-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)tio]propanoico (0,370 g, 0,93 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 4e y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,287 g, 0,93 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 690.
(Etapa 2)
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tio)propanamida (0,2 g, 0,29 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (4 ml), después se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (60 % p/p (contenido de agua), 0,167 g, 0,58 mmol) se añadió a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 40/60 a 10/90) para dar el compuesto 5I (0,027 g, 13 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 722: RMN de 1H (DMSO-d6, 8) 0,97-1,05 (m, 12H), 1,13-1,21 (m, 2H), 2,19-2,26 (m, 2H), 2,54 2,62 (m, 6H), 3,40 (t, J = 7,56 Hz, 2H), 4,08-4,13 (m, 1H), 4,25-4,34 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 2H), 5,86 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14-7,33 (m, 9H), 7,56 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 9,69 (s, 1H).
[Ejemplo 5m]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)am ino)fenil)sulfinil)propanam ida (Compuesto 5m)
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tio)propanamida (0,150 g, 0,22 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 5I se disolvió en diclorometano (2 ml), después se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (60% p/p(que contiene agua), 0,037 g, 0,13 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 55/45 a 19/81) para dar el compuesto 5m (0,042 g, 27 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 706: RMN de 1H (DMSO-da, 8) 0,98-1,05 (m, 12H), 1,10-1,25 (m, 2H), 2,20-2,27 (m, 2H), 2,38 2,45 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 5H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 4,07-5,13 (m, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,71 4,76 (m, 2H), 5,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11-7,19 (m, 4H), 7,24-7,32 (m, 6H), 7,38-7,40 (m, 2H), 9,64 (s, 1H).
[Ejemplo 5n]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenoxi)etil)benzamida (Compuesto 5n)
(Etapa 1)
1-((2S,4R)-4-((4-Bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (500 mg, 1,34 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en 1,4-dioxano (10 ml), después se añadieron bis(pinacolato)diboro (395 mg, 1,61 mmol) y acetato de potasio (276 mg, 2,82 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos en una atmósfera de argón. Se añadió complejo de PdCh(dppf) diclorometano (49 mg, 0,067 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 70/30) para dar 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (380 mg, 67 %).
IEN-EM m/z: 421 (M+H)+
(Etapa 2)
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (380 mg, 0,900 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en THF (5 ml), después se añadió solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30 % (0,51 ml, 4,52 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100/0 a 70/30) para dar 1-((2S,4R)-4-((4-hidroxifenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (190 mg, 68 %). IEN-EM m/z: 311 (M+H)+
(Etapa 3)
1-((2S,4R)-4-((4-hidroxifenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (300 mg, 0,97 mmol) obtenida en la etapa 2 se disolvió en acetonitrilo (5 ml), después se añadieron carbonato de potasio (400 mg, 2,90 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (431 mg, 1,93 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice (acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 % = 50/50) para dar un producto en bruto (300 mg) de (2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo. Clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(2-aminoetoxi)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (200 mg, 77 %) se obtuvo a partir del producto en bruto obtenido (0,03 g, 0,07 mmol) de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IEN-EM m/z: 354 (M+H)+
(Etapa 4)
El compuesto 5n (13 mg, 37 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(2-aminoetoxi)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (20 mg, 0,05 mmol) obtenido en la etapa 3 y ácido 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (14 mg, 0,04 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 674 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98-1,06 (m, 12H), 1,11-1,13 (m, 2H), 2,22-2,25 (m, 2H), 2,52 2,64 (m, 4H), 3,52 (c, J = 5,90 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,66-4,80 (m, 2H), 5,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,85 Hz, 3H), 6,65 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 8,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
[Ejemplo 5o]
2,2'-Oxi-bis(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida) (Compuesto 5o)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,15 g) de 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxietoxi)acetato de metilo se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (270 mg, 0,63 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. A partir del producto en bruto obtenido, un producto en bruto (0,13 g) de ácido 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxietoxi)acético se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f. IEN-EM m/z: 426 (M+H)+
(Etapa 2)
El compuesto 5o (6 mg, rendimiento total de 2 etapas 13 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,13 g) de ácido 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxietoxi)acético obtenido en la etapa 1 y 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (270 mg, 0,63 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 717 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,01-1,04 (m, 12H), 1,14-1,17 (m, 2H), 2,21-2,25 (m, 2H), 2,56 2,61 (m, 4H), 4,20-4,31 (m, 6H), 4,72-4,74 (m, 2H), 5,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,15-7,18 (m, 4H), 7,24-7,30 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,85 Hz, 4H), 9,76 (s, 2H).
[Ejemplo 5p]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenoxi)propil)benzamida
(Compuesto 5p)
(Etapa 1)
1- ((2S,4R)-4-((4-Hidroxifenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (190 mg, 68 %) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 5n se disolvió en acetonitrilo (5 ml), después se añadieron carbonato de potasio (0,334 g, 2,41 mmol) y (3-bromopropil)carbamato de terc-butilo (0,288 g, 1,21 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 % = 60/40) para dar (3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (0,05 g, 13 %).
IEN-EM m/z: 468 (M+H)+
(Etapa 2)
Clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(3-Aminopropoxi)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,04 g, 93 %) se obtuvo a partir de (3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenoxi)propil)carbamato de terc-butilo (0,05 g, 0,11 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IEN-EM m/z: 368 (M+H)+
(Etapa 3)
El compuesto 5p (0,024 g, 35 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(3-aminopropoxi)fenil)amino)-2- metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,04 g, 0,1 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (30 mg, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 688 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,97-1,08 (m, 12H), 1,10-1,25 (m, 2H), 1,89 (quint., J = 6,47 Hz, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 4H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 4,02-4,06 (m, 1H), 4,26-4,28 (m, 1H), 4,71-4,79 (m, 2H), 5,60 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,63 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
[Ejemplo 5q]
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-((7-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 5q)
(Etapa 1)
3- ((4-((terc-Butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)(hidroxi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,31 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 6a se disolvió en ácido trifluoroacético (2,0 ml), después se añadió trietilsilano (0,1 ml, 0,62 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3.4- dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,2 g, 98 %).
IEN-EM m/z: 430 (M+H)+
(Etapa 2)
El compuesto 5q (0,1 g, 45 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,1 g, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-2-metil-4- ((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,19 g, 0,29 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 750 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,97-1,06 (m, 12H), 1,11-1,26 (m, 2H), 2,19-2,26 (m, 2H), 2,54 2,64 (m, 4H), 3,73-3,87 (m, 6H), 4,07-4,13 (m, 1H), 4,22-4,27 (m, 1H), 4,65-4,73 (m, 4H), 5,92 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,55-6,60 (m, 4H), 6,68 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 6,91-6,93 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 4H), 7,22-7,32 (m, 6H).
[Ejemplo 5r]
N, 4-Bis(4-(((2S,4R)-2-metil- 1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)butanamida (Compuesto 5r)
(Etapa 1)
1-{(2S,4R)-4-[(4-Bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-l(2H)-il}propan-l-ona (55,3 mg, 0,148 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en THF (1,0 ml), después se añadieron SPhos (24,33 mg, 0,059 mmol), acetato de paladio (6,65 mg, 0,030 mmol) y bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc (solución de THF 0,5 mol/l, 0,44 ml, O, 22 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 90/10 a 70/30) para dar 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)butanoato de etilo (57,5 mg, 95 %). IENEM, (M+H)+, m/z: 409.
(Etapa 2)
4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)butanoato de etilo (53,8 mg, 0,132 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en etanol (0,88 ml), después se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l, 0,17 ml, 0,66 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió agua al residuo obtenido, y la mezcla se lavó con acetato de etilo. Se añadió ácido clorhídrico (1 mol/l) a la capa acuosa, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar ácido 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)butírico (42,0 mg, 84 %).
IENEM, (M-H)-, m/z: 379.
(Etapa 3)
El compuesto 5r (30,1 mg, 81 %) se obtuvo a partir de ácido 4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)butírico (21,0 mg, 0,055 mmol) obtenido en la etapa 2, y 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (13,76 g, 68,81 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 672. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98-1,04 (m, 12H), 1,10-1,21 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 2,19 2,28 (m, 4H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53-2,62 (m, 4H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,68-4,77 (m, 2H), 5,84 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14-7,18 (m, 4H), 7,23-7,30 (m, 6H), 9,47 (s, 1H).
[Ejemplo 6a]
1-((2S,4R)-4-((4-(3-(Hidroxi(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)metil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-carbonil)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 6a)
(Etapa 1)
3-Bromo-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible (0,4 g, 1,32 mmol) se disolvió en THF (4 ml), después se añadió cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (solución de THF 1,3 mol/l, 1,52 ml, 1,99 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de THF (1 ml) de (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,558 g, 1,32 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 se añadió gota a gota a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 % = 40/60) para dar 3-((4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)(hidroxi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 46 %).
IEN-EM m/z: 646 (M+H)+
(Etapa 2)
Clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(Hidroxi(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,110 g, 98 %) se obtuvo a partir de 3-((4-((tertbutoxicarbonil)((25,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)(hidroxi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,23 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IEN-EM m/z: 446 (M+H)+
(Etapa 3)
El compuesto 6a (0,045 g, 28 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,070 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(Hidroxi(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,107 g, 0,21 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 766 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98-1,06 (m, 12H), 1,13-1,26 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,55 2,67 (m, 4H), 3,86-3,94 (m, 4H), 4,15-4,28 (m, 2H), 4,61-4,75 (m, 4H), 5,59 (s a, 2H), 6,02 (d, J = 6,58 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,59-6,63 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,09-7,23 (m, 6H), 7,26-7,32 (m, 6H).
[Ejemplo 6b]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil)propanamida (Compuesto 6b)
(Etapa 1)
3- (N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil)propanoato de metilo (0,12 g, 81 %) se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (100 mg, 0,32 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 y 3-(clorosulfonil)propanoato (0,046 mmol, 0,35 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 6g.
IEN-EM m/z: 460 (M+H)+
(Etapa 2)
1-((2S,4R)-4-((4-Aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,067 g, 0,21 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 se disolvió en tolueno (2 ml), después se añadió trimetilaluminio (solución de tolueno 2 mol/l, 0,326 ml, 0,65 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 3-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil)propanoato de metilo (100 mg, 0,21 mmol) obtenido en la etapa 1 a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 65/35 a 10/90) para dar el compuesto 6b (0,048 g, 30 %).
IEN-EM m/z: 737 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,97-1,04 (m, 12H), 1,10-1,20 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,54 2,61 (m, 4H), 2,66-2,70 (m, 2H), 3,22 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,09-4,14 (m, 2H), 4,70-4,75 (m, 2H), 5,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 16,4, 8,8 Hz, 4H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,15-7,17 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 6H), 9,15 (s, 1H), 9,70 (s, 1H).
[Ejemplo 6c]
4- (((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)benzamida (Compuesto 6c)
(Etapa 1)
N-(But-3-in-1-il)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida (38 mg, 66 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (50 mg, 0,148 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y 3-butin-1-amina (0,018 |jl, 0,222 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 390.
(Etapa 2)
Un producto bruto del compuesto 6c se obtuvo a partir del producto en bruto (30 mg) de 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a y N-(but-3-in-1-il)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida (20 mg, 0,051 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 6c de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de TFA al 0,05 %/acetonitrilo = 55/45 a 50/50) para dar el compuesto 6c (11 mg, rendimiento total de 2 etapas 29 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 725. RMN de 1H (CDCh) 8: 1,13-1,20 (m, 12H), 1,24-1,35 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 2H), 2,54-2,74 (m, 4H), 3,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,84 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10-4,27 (m, 4H), 4,96 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,15-7,22 (m, 5H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
[Ejemplo 6d]
1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)bencil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 6d)
(Etapa 1)
3-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de tercbutilo (55 mg, 49 %) se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (70 mg, 0,23 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 493 (M+H)+
(Etapa 2)
3-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,08 g, 0,162 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en acetato de etilo (0,8 ml), después se añadió ácido clorhídrico 4 mol/l (0,61 ml, 2,4 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar clorhidrato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida (43 mg, 67 %).
IEN-EM m/z: 393 (M+H)+
(Etapa 3)
(4-Formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (51 mg, 0,12 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 se disolvió en diclorometano (1,5 ml), después se añadieron clorhidrato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida (43 mg, 0,11 mmol) obtenido en la etapa 2, y triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0,18 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0,18 mmol) de nuevo a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 19/1) para dar ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)azetidin-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (29 mg, 30 %).
IEN-EM m/z: 799 (M+H)+
(Etapa 4)
((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)azetidin-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (29 mg, 0,0036 mmol) obtenido en la etapa 3 se disolvió en acetato de etilo (1 ml), después se añadió ácido clorhídrico 4 mol/l (0,18 ml, 0,73 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo 3 veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (bicarbonato de amonio 0,05 mmol/l/acetonitrilo = 50/50 a 40/60) para dar el compuesto 6d (9 mg, 36 %).
IEN-EM m/z: 697 (M+H)+: RMN de 1H (CDCla, 8): 1,07-1,19 (m, 12H), 1,19-1,41 (m, 2H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,50 2,72 (m, 4H), 3,03-3,16 (m, 1H), 3,35-3,49 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,74-3,87 (m, 2H), 4,07-4,21 (m, 2H), 4,79-5,03 (m, 2H), 6,55-6,62 (m, 4H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 4H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 2H), 8,42 (s, 1H).
[Ejemplo 6e]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfonamida)propanamida (Compuesto 6e)
(Etapa 1)
3-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfonamida)propanoato de etilo (9,3 mg, 7,6 %) se obtuvo a partir de 1-[(2S,4R)-4-({4-[(4-metoxibencil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (116 mg, 0,260 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 4d, clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (120 mg, 0,779 mmol) y trietilamina (0,109 ml, 0,779 mmol) de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 4d.
IENEM, (M-H)-, m/z: 472.
(Etapa 2)
El compuesto 6e (8,8 mg, 57 %) se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (13,76 g, 68,81 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 y 3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfonamida)propanoato de etilo (10,0 mg, 0,055 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 6 b. IENEM, (M+H)+, m/z: 737. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 1,12-1,17 (m, 12H), 1,30-1,34 (m, 2H), 2,31-2,42 (m, 2H), 2,53-2,69 (m, 6 H), 3,24 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 4,17 (m, 1H), 4,19-4,25 (m, 1H), 4,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,88-5,00 (m, 2H), 5,33-5,39 (m, 1H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12-7,21 (m, 5H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
[Ejemplo 6f]
1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3,7-dicarbonil)bis(4,1-fenileno))bis(azanedMl))bis(2-metil-3,4-dihidroquinolin-4,1(2H)-diil))bis(propan-1-ona) (Compuesto 6f)
(Etapa 1)
3- ((4-((terc-Butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)(hidroxi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,31 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 6a se disolvió en diclorometano (5 ml), después se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,197 g, 0,46 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, después se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio al filtrado obtenido, y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/acetonitrilo = 45/55) para dar 3-(4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de tercbutilo (9 mg, 36 %). IEN-EM m/z: 644 (M+H)+
(Etapa 2)
Clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,09 g, 94 %) se obtuvo a partir de 3-(4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de tercbutilo (120 mg, 0,19 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a.
IEN-EM m/z: 444 (M+H)+
(Etapa 3)
El compuesto 6f (0,035 g, 26 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4- il]amino}benzoico (0,070 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,091 g, 0,18 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 764 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,05-1,07 (m, 12H), 1,21-1,26 (m, 2H), 2,22-2,26 (m, 2H), 2,58 2,64 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,21-4,30 (m, 1H), 4,36-4,37 (m, 3H), 4,75-4,81 (m, 4H), 6,64 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 7,26-7,35 (m, 6 H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
[Ejemplo 6g]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil)etil)benzamida (Compuesto 6g)
(Etapa 1)
1- ((2S,4R)-4-((4-Aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (100 mg, 0,32 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 se disolvió en piridina (2 ml), después se añadió (2-(clorosulfonil)etil)carbamato de bencilo (0,108 g, 0,38 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadió n-pentano al residuo obtenido y el sólido resultante se filtró para dar (2-(N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil)etil)carbamato de bencilo (0,14 g, 79 %).
(Etapa 2)
(2-(N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)sulfamoil)etil)carbamato de bencilo (0,16 g, 0,29 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en metanol (2 ml), después se añadió hidróxido de paladio al 20 %/carbono (0,04 g) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2- amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)etano-1-sulfonamida (0,11 g, 92 %).
(Etapa 3)
El compuesto 6g (0,066 g, 37 %) se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,070 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)etano-1-sulfonamida (0,11 g, 92 %) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 737 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,97-1,05 (m, 12H), 1,14-1,21 (m, 2H), 2,22-2,25 (m, 2H), 2,55 2,62 (m, 4H), 3,13-3,16 (m, 2H), 3,56-3,59 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 2H), 6,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,60-6,65 (m, 5H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,19 (t, J = 5,75 Hz, 1H), 9,14 (s a, 1H).
[Ejemplo 6 h]
4-(((2S,4R)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-(4-((4-((2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)benzamida (Compuesto 6 h)
(Etapa 1)
(4-((4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (110 mg, 46 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (150 mg, 0,48 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7, y ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)but-2-inoico (145 mg, 0,72 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 491.
(Etapa 2)
Trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)but-2-inamida (80 mg, 90 %) se obtuvo a partir de (4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,18 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 391.
(Etapa 3)
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)benzamida (0,034 g, 30 %) se obtuvo a partir de trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)but-2-inamida (80 mg, 0,16 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,53 mg, 0,16 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 711,38.
(Etapa 4)
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)benzamida (14 mg, 0,020 mmol) obtenida en la etapa 3 se purificó con SFC (CHIRALPAK IB, CO2/metanol = 75/25 a 70/30, 30 ml/min, tr = 12,72 min) para dar 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)benzamida (4,3 mg, 31 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 711. RMN de 1H (CDCI3) 8 : 1,11-1,19 (m, 12H), 1,21-1,35 (m, 2H), 2,30-2,44 (m, 2H), 2,51 2,73 (m, 4H), 3,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,22-4,29 (m, 2H), 4,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,30 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 2H).
[Ejemplo 6 i]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)fenM)-2-(1-(4-(((2S*,4R*)-2-metiM-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)acetamida (Compuesto 6 i)
(Etapa 1)
Ácido 3-butinoico comercialmente disponible (0,272 g, 3,23 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml), después se añadió cloruro de oxalilo (1,04 ml, 12,13 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió una solución de diclorometano (2 ml) de 1-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,5 g, 1,61 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y N,N-diisopropiletilamina (0,847 ml, 4,85 mmol) se añadió al residuo resultante, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)but-3-inamida (0,12 g, 21 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 376.
(Etapa 2)
1- {(2S*,4R*)-4-[(4-Azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,07 g, 32 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,25 g, 0,80 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 3a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 336.
(Etapa 3)
El compuesto 6 i (0,014 g, 7 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,09, 0,26 mmol) obtenida en la etapa 2 y N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)but-3-inamida (0,110 g, 0,29 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 711: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,98-1,07 (m, 12H), 1,11-1,20 (m, 2H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,55 2,63 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,14-4,28 (m, 1H), 4,73-4,76 (m, 2H), 5,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,23-7,32 (m, 6 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,83 (s a, 1H).
[Ejemplo 6j]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)ureido)acetamida (Compuesto 6j)
(Etapa 1)
Clorhidrato de glicinato de etilo comercialmente disponible (0,112 g, 0,80 mmol) y trifosgeno (0,096 g, 0,32 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 ml), después se añadió una solución de diclorometano (1 ml) de trietilamina (0,5 ml, 3,23 mmol) a la solución a -10 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió una solución de diclorometano (15 ml) de 1-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,25 g, 0,80 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el sólido resultante se eliminó por filtración, y el filtrado se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1) para dar un producto en bruto (0,26 g) de ((4-(((2S*,4R*)-2- metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)glicinato de etilo.
IENEM, (M+H)+, m/z: 439
(Etapa 2)
El compuesto 6j (0,045 g, rendimiento total de 2 etapas 14 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,14 g) de ((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)glicinato de etilo obtenido en la etapa 1 y 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 6 n.
IENEM, (M+H)+, m/z: 702: RMN de 1H (DMSO-da, 8 ) 0,98-1,04 (m, 12H), 1,09-1,19 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,55 2,60 (m, 4H), 3,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,05-4,12 (m, 2H), 4,65-4,80 (m, 2H), 5,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 4H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 7,6, 3,6 Hz, 4H), 7,23-7,30 (m, 6 H), 8,31 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
[Ejemplo 6k]
N1,N5-Bis(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)glutaramida (Compuesto 6k)
(Etapa 1)
5-[(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoato de metilo (0,450 g, 91 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,350 g, 1,13 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 y ácido 5-metoxi-5-oxopentanoico (0,181 g, 1,24 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 438.
(Etapa 2)
Ácido 5-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoico (0,350 g, 80 %) se obtuvo a partir de 5-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoato de metilo (0,450 g, 1,03 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f. IENEM, (M-H)-, m/z: 422.
(Etapa 3)
El compuesto 6 k (0,290 g, 49 %) se obtuvo a partir de ácido 5-[(4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoico (0,350 g, 0,82 mmol) obtenido en la etapa 2 y 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,255 g, 0,82 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 715: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,98-1,04 (m, 12H), 1,10-1,19 (m, 2H), 1,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20-2,29 (m, 6 H), 2,53-2,61 (m, 4H), 4,08-4,14 (m, 2H), 4,72-4,73 (m, 2H), 5,83 (d, J = 7,89 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,99 Hz, 4H), 7,15-7,16 (m, 4H), 7,23-7,31 (m, 8H), 9,50 (s, 2H).
[Ejemplo 6l]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)ureido)etil)benzamida (Compuesto 6l)
(Etapa 1)
1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,2 g, 0,64 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo comercialmente disponible (0,135 g, 0,84 mmol) se disolvieron en THF (6 ml), después se añadieron DMAP (0,418 g, 3,43 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,34 ml, 1,94 mmol) y trifosgeno a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,3 g) de (2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)ureido)etil)carbamato de terc-butilo.
IENEM, (M+H)+, m/z: 496
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,2 g) de clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)urea se obtuvo a partir del producto en bruto (0,3 g) de (2-(3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)ureido)etil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 396
(Etapa 3)
El compuesto 6 l (0,04 g, rendimiento total de 3 etapas 1,9 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,159 g) de clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)urea obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,125 g, 0,36 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 716; RMN de 1H (DMSO-da, 8 ) 0,98-1,06 (m, 12H), 1,08-1,20 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,54 2,64 (m, 4H), 3,18-3,23 (m, 4H), 4,04-4,10 (m, 1H), 4,24-4,30 (m, 1H), 4,67-4,77 (m, 2H), 5,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,03 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07-7,10 (m, 3H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,23 7,31 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (t, J = 5,0 Hz, 1H).
[Ejemplo 6m]
4-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxamida (Compuesto 6 m)
(Etapa 1)
1-{(2S*,4R*)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,3 g, 0,97 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 se disolvió en THF (10 ml), después se añadieron trietilamina (0,4 ml, 2,91 mmol) y 4-(clorocarbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible (0,24 g, 0,97 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (0,15 g) de 4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
IENEM, (M+H)+, m/z: 522.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,2 g) de clorhidrato de N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxamida se obtuvo a partir del producto en bruto (0,3 g) de 4-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 422.
(Etapa 3)
El compuesto 6 m (0,06 g, rendimiento total de 3 etapas 44,1 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,2 g) de clorhidrato de N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxamida obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,2 g, 0,43 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 742: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,98-1,06 (m, 12H), 1,09-1,20 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,53 2,64 (m, 4H), 3,43-3,52 (m, 8H), 4,07-4,13 (m, 1H), 4,20-4,26 (m, 1H), 4,72-4,75 (m, 2H), 5,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 18,0, 7,2 Hz, 3H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10-7,32 (m, 12H), 8,19 (s, 1H).
[Ejemplo 6 n]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetamida (Compuesto 6 n)
(Etapa 1)
Etil-1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,212 g, 0,57 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en THF (20 ml), después se añadieron 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo comercialmente disponible (0,2 g, 0,71 mmol), carbonato de potasio (0,363 g, 1,71 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,038 g, 0,05 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (metanol/diclorometano = 0/100 a 6/94) para dar 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (0,130 g, 37 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 447.
(Etapa 2)
El compuesto 6 n (0,050 g, 24 %) se obtuvo a partir de 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (0,076 g, 0,25 mmol) obtenido en la etapa 1 y 1-{(2S*,4R*)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,110 g, 0,25 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 6 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 710: RMN de 1H (DMSO-da, 8 ) 0,98-1,05 (m, 12H), 1,11-1,24 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,54 2,67 (m, 4H), 4,09-4,20 (m, 2H), 4,70-4,75 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,92 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 18,85, 8,77 Hz, 4H), 7,15-7,18 (m, 4H), 7,23-7,32 (m, 8H), 7,71 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).
[Ejemplo 6o]
1-((2S,4R)-2-MetN-4-((4-(1-(1-(4-(((2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 6o)
(Etapa 1)
Etil-1-{(2S,4R)-4-[(4-bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,40 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en 1,4-dioxano (4 ml), después se añadieron ácido (1-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)borónico comercialmente disponible (0,142 g, 0,48 mmol) y carbonato de cesio (0,392 g, 1,21 mmol), Pd(Pph3)4 (0,046 g, 0,04 mmol) y agua (1 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 3/7) para dar 4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 30 %). IENEM, (M+H)+, m/z: 544.
(Etapa 2)
Clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1 -ona (0,050 g, 87 %) se obtuvo a partir de 4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 0,120 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 444.
(Etapa 3)
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-(1-(1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,035 g, 27 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,080 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-(((2s,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,057 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 764: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,99-1,06 (m, 12H), 1,17-1,25 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 2,04 2,07 (m, 2H), 2,21-2,33 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 4H), 3,06-3,10 (m, 2H), 4,14-4,23 (m, 4H), 4,40-4,42 (m, 1H), 4,71 4,75 (m, 2H), 6,00 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 11,62, 8,77 Hz, 4H), 7,14-7,21 (m, 4H), 7,23-7,31 (m, 8H), 7,68 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).
[Ejemplo 6 p]
1,1'-((2S,2'S,4R,4'R)-(((1,4-Diazepano-1,4-dicarboml)bis(4,1-fenMeno))bis(azanediN))bis(2-metM-3,4-dihidroquinolin-4,1(2H)-diil))bis(propan-1-ona) (Compuesto 6 p)
El compuesto 6 p (0,035 g, 11 %) se obtuvo a partir de ácido 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,1 g, 0,29 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y 1,4-diazepina (0,015 g, 0,15 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 741: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,98-1,05 (m, 12H), 1,16-1,24 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 2H), 2,18 2,27 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 4H), 3,53-3,62 (m, 8H), 4,18-4,23 (m, 2H), 4,73-4,76 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,13-7,19 (m, 8H), 7,24-7,31 (m, 4H).
[Ejemplo 6q]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)benzamida (Compuesto 6q)
(Etapa 1)
Un producto bruto de (2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (600 mg, 1,6 mmol) y (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1il)etil)carbamato de terc-butilo (650 mg, 1,93 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 2 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 5k. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 6/4 a 2/8) para dar (2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (640 mg, 79 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 504.
(Etapa 2)
Un producto bruto de 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona se obtuvo a partir de (2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (640 mg, 1,27 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/0 a 8/2) para dar 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (440 mg, 86 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 404.
(Etapa 3)
Un producto bruto (200 mg) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (100 mg, 0,248 mmol) obtenida en la etapa 2 y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (109 mg, 0,248 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 8 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 824.
(Etapa 4)
Un producto bruto del compuesto 6q se obtuvo a partir del producto en bruto (200 mg) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamoil)fenil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de TFA al 0,05 %/acetonitrilo = 5/5 a 3/7) para dar el compuesto 6q (18 mg, rendimiento total de 2 etapas 10 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 724. RMN de 1H (CDCla) 8 : 1,12-1,18 (m, 12H), 1,21-1,34 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 2,53 2,62 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 3,90 (c, J = 5,3 Hz, 2H), 4,18-4,26 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,94 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,14-7,22 (m, 5H), 7,27-7,33 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H).
[Ejemplo 7a]
3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)cidohexano-1-carboxamida)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-1-carboxamida (Compuesto 7a)
(Etapa 1)
Se disolvió azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,218 g, 1,05 mmol) en THF (10 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,04 mmol) y DMAP (0,049 g, 4,04 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos. Se añadió trifosgeno (0,12 g, 0,40 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. 1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,25 g, 0,81 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 se añadió a la mezcla, y la mezcla se agitó a 65 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar (1-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (0,150 g, 36 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 508,34.
(Etapa 2)
Trifluoroacetato de 3-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-1-carboxamida (0,085 g, 83 %) se obtuvo a partir de (1-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,20 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 408,36
(Etapa 3)
El compuesto 7a (0,035 g, 27 %) se obtuvo a partir de trifluoroacetato de 3-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-1-carboxamida (0,099 g, 0,19 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexano-1-carboxílico (0,06 g, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 734,40 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,81-0,83 (m, 1H), 0,94-1,06 (m, 13H), 1,08-1,18 (m, 2H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 3H), 1,91-2,17 (m, 4H), 2,19-2,27 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 5H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 8,39, 5,34 Hz, 2H), 4,06-4,12 (m, 3H), 4,34-4,42 (m, 1H), 4,59-4,77 (m, 2H), 5,74 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,16 Hz, 2H), 7,13-7,17 (m, 4H), 7,22-7,29 (m, 5H), 7,48-7,50 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,71 Hz, 1H).
[Ejemplo 7b]
1-((2S*,4R*)-2-Metil-4-(((1R,4r)-4-(2-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazm-7-carboml)cidohexN)ammo)-3,4-dihidroqumoNn-1(2H)-N)propan-1-ona (Compuesto 7b)
El compuesto 7b (0,037 g, 22 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,100 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo 3f y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,076 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 742: RMN de 1H (DMSO-d6, 8) 0,83 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 0,92-1,08 (m, 12H), 1,14-1,32 (m, 3H), 1,34-1,52 (m, 2H), 1,66-1,81 (m, 2H), 1,90-2,06 (m, 2H), 2,11-2,30 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, 6 H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,81-4,08 (m, 4H), 4,09-4,22 (m, 1H), 4,56-4,85 (m, 4H), 6,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 7,15-7,31 (m, 8H), 7,42-7,54 (m, 3H).
[Ejemplo 7c]
N1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)-N3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-1,3-dicarboxamida (Compuesto 7c)
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,106 g, 0,28 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron DMAP (0,084 g, 0,69 mmol), trietilamina (0,15 ml, 1,10 mmol) y CDI (0,044 g, 0,28 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 85 °C durante 1 hora. Se añadió una solución de DMF (1 ml) del producto en bruto (0,140 g) de trifluoroacetato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida obtenido en la etapa 1 del ejemplo 10e a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 85 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 60/40 a 10/90) para dar el compuesto 7c (0,070 g, 35 %).
IEN-EM m/z: 734,51 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,81-0,83 (m, 1H), 0,93-1,22 (m, 18H), 1,70-1,77 (m, 3H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,06-2,29 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 4H), 3,34-3,48 (m, 3H), 3,83-3,90 (m, 4H), 4,07-4,17 (m, 1H), 4,58-4,77 (m, 2H), 5,91 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,15-7,31 (m, 9H), 7,48-7,50 (m, 1H), 9,63 (s, 1H).
[Ejemplo 7d]
0 - ((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamotioato (Compuesto 7d)
(Etapa 1)
1- ((2S*,4R*)-4-Amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (2,01 g, 9,21 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en metanol (20 ml), después se añadieron 4-hidroxiciclohexan-1-ona (1,58 g, 13,8 mmol), cianoborohidruro de sodio (1,78 g, 28,3 mmol) y ácido acético (2,64 ml, 46,0 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l), y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 75/25 a 70/30) para dar 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (1,30 g, 45 %) y 1-((2S*,4R*)-4-(((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (1,39 g, 48 %).
1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-Hidroxiciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona
IENEM, (M+H)+, m/z: 317; RMN de 1H (CDCI3, 8 ) 0,85-0,98 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 6 H), 1,16-1,43 (m, 4H), 1,88-2,09 (m, 4H), 2,18-2,34 (m, 1H), 2,46-2,74 (m, 3H), 3,53 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 3,61-3,73 (m, 1H), 4,76-4,91 (m, 1H), 7,04-7,16 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
1-((2S*,4R*)-4-(((1s,4S)-4-Hidroxiciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona
IENEM, (M+H)+, m/z: 317; RMN de 1H (CDCI3, 8 ) 0,87-1,04 (m, 1H), 1,06-1,14 (m, 6 H), 1,58-1,89 (m, 8H), 2,27 (ddd, J = 15,4, 8,0, 8,0 Hz, 1H), 2,46-2,65 (m, 2H), 2,76-2,87 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,81-3,98 (m, 1H), 4,78-4,96 (m, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,48-7,58 (m, 1H).
(Etapa 2)
(2-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tercbutilo (227 mg, 100 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (150 mg, 0,485 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 y (tercbutoxicarbonil)glicina comercialmente disponible (102 mg, 0,582 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 467
(Etapa 3)
Clorhidrato de 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida (196 mg, 100 %) se obtuvo a partir de (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (227 mg, 0,486 mmol) obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 367
(Etapa 4)
1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-Hidroxiciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (50,8 mg, 0,161 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en DMF (1 ml), después se añadieron trietilamina (0,112 ml, 0,803 mmol), DMAP (49,0 mg, 0,401 mmol) y 1,1'-tiocarbonildiimidazol (28,6 mg, 0,161 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Clorhidrato de 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida (70,6 mg, 0,193 mmol) obtenido en la etapa 4 se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 55/45 a 50/50) para dar el compuesto 7d (16,1 mg, 14 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 725; RMN de 1H (CDCh, 8 ) 1,03-1,48 (m, 18H), 1,90-2,43 (m, 6 H), 2,47-2,69 (m, 4H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,44-3,61 (m, 1H), 3,77-3,89 (m, 1H), 4,09-4,23 (m, 1H), 4,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,78-5,04 (m, 2H), 5,19 5,45 (m, 1H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,94-7,35 (m, 9H), 7,42-7,55 (m, 1H), 7,80 (s a, 1H).
[Ejemplo 7e]
(2-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de (lR,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexilo (Compuesto 7e)
(Etapa 1)
((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)oxi)carbonil)glicinato de etilo (55,8 mg, 69 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (50,8 mg, 0,161 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 7d y clorhidrato de glicinato de etilo (33,0 mg, 0,237 mmol) de la misma manera que en ejemplo 7c.
IENEM, (M+H)+, m/z: 446.
(Etapa 2)
((((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)oxi)carbonil)glicinato de etilo (55,0 mg, 0,123 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en THF (1 ml), después se añadió trimetilsilanolato de potasio (55,3 mg, 0,431 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5,5 horas, y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en DMF (1 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,107 ml, 0,615 mmol), COMU (79,0 mg, 0,185 mmol) y 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (38,1 mg, 0,123 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 0/40 a 50/50) para dar el compuesto 7e (18,3 mg, 21 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 709; RMN de 1H (CDCla, 8 ) 0,82-0,99 (m, 2H), 1,03-1,56 (m, 14H), 1,91-2,15 (m, 5H), 2,18-2,42 (m, 2H), 2,45-2,80 (m, 5H), 3,51 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,08 4,22 (m, 1H), 4,58-4,75 (m, 1H), 4,78-5,03 (m, 2H), 5,40 (s a, 1H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,01-7,36 (m, 9H), 7,43 7,51 (m, 1H), 7,85 (s a, 1H).
[Ejemplo 7f]
((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)cidohexN)carbamato de 2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetilo (Compuesto 7f)
(Etapa 1)
Se disolvieron glicolato de metilo (0,2 g, 2,22 mmol) y piridina (0,35 ml, 4,44 mmol) en diclorometano (5 ml), después se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,492 g, 2,44 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 85/15) para dar un producto en bruto de 2-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)acetato de metilo (0,405 g).
IENEM, (M+H)+, m/z: 256,17.
(Etapa 2)
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,15 g, 0,39 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 y trietilamina (0,27 ml, 1,94 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 ml), después se añadió el producto en bruto (0,148 g) de 2-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)acetato de metilo obtenido en la etapa 1 a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/agua = 40/60 a 60/40) para dar 3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)oxazolidin-2,4-diona (0,090 g, 58 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 400,27.
(Etapa 3)
Un producto bruto (0,11 g) de ácido 2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamoil)oxi)acético se obtuvo a partir de 3-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)oxazolidin-2,4-diona (0,09 g, 0,21 mmol) obtenida en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2 f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 418,33.
(Etapa 4)
El compuesto 7f (0,038 g, 30 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,11 g) de ácido 2-((((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamoil)oxi)acético obtenido en la etapa 3 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,055 g, 0,18 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 709,49. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,80-0,83 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 12H), 1,11-1,24 (m, 5H), 1,80-1,96 (m, 5H), 2,07-2,29 (m, 2H), 2,51-2,62 (m, 5H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 11,32, 2,98 Hz, 1H), 4,07 4,17 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,64-4,73 (m, 2H), 5,92 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,15-7,30 (m, 10H), 7 ,47 -7,49 (m, 1H), 9,58 (s, 1H).
[Ejemplo 7g]
2-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)amino)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)oxazol-4-carboxamida (Compuesto 7g)
(Etapa 1)
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (200 mg, 0,515 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 se disolvió en agua (1 ml), después se añadió cianato de potasio (45,9 mg, 0,566 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 70 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre su lfa to de m ag ne s io y se con ce n tró a pres ión reduc ida para d a r un p ro du c to en bru to (185 m g) de 1 -((1 R ,4 r)-4 -(((2 S ,4 R )-2 -m e til-1 -p ro p io n il-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro q u in o lin -4 - il)a m in o )c id o h e x il)u re a .
IE N -E M , (M+H)+, m /z: 359.
(Etapa 2)
Un producto bruto (100 mg) de 2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexil)amino)oxazol-4-carboxilato de etilo se obtuvo a partir del producto en bruto (185 mg) de 1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)urea obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 5a.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 455.
(Etapa 3)
Un producto bruto (70 mg) de 2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)amino)oxazol-4-carboxilato de etilo obtenido en la etapa 2 se disolvió en THF (1 ml), después se añadió trimetilsilanolato de potasio (39,5 mg, 0,308 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (60 mg) de ácido 2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)amino)oxazol-4-carboxílico.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 427.
(Etapa 4)
Un producto bruto del compuesto 7g se obtuvo a partir del producto en bruto (60 mg) de ácido 2-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)amino)oxazol-4-carboxílico obtenido en la etapa 3 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (52,2 mg, 0,169 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio al 0,05 %/acetonitrilo = 55/45 a 50/50) para dar el compuesto 7g (4 mg, rendimiento total de 4 etapas 4 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 718. RMN de 1H (CDCla) 8 : 1,07-1,18 (m, 12H), 1,22-1,43 (m, 4H), 2,01-2,16 (m, 2H), 2,19 2,43 (m, 4H), 2,48-2,78 (m, 6 H), 3,52-3,67 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,83-5,00 (m, 2H), 6,63 (m, 3H), 7,08-7,22 (m, 4H), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
[Ejemplo 7h]
N-((3-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)ammo)ciclohexM))ammo)oxetan-3-il)metil)-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propanamida (Compuesto 7h)
(Etapa 1)
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-Aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (50 mg, 0,129 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 se suspendió en THF (1 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,090 ml, 0,515 mmol) y 3-(nitrometileno)oxetano (16,30 mg, 0,142 mmol) a la suspensión a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 95/5 a 80/20) para dar 1-((2S,4R)-2-metil-4-(((1r,4R)-4-((3-(nitrometil)oxetan-3-il)amino)ciclohexil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (28,9 mg, 52 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 431.
(Etapa 2)
1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(Aminometil)oxetan-3-il)amino)ciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (20,9 mg, 80 %) se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-2-metil-4-(((1r,4R)-4-((3-(nitrometil)oxetan-3-il)amino)ciclohexil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (28,0 mg, 0,065 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de referencia 17.
IENEM, (M+H)+, m/z: 401.
(Etapa 3)
Etil-1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (311 mg, 0,833 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en THF (5 ml), después se añadieron acetato de paladio (37,4 mg, 0,167 mmol), SPhos (137 mg, 0,333 mmol) y bromuro de 3-etoxi-3-oxopropilcinc (solución de THF 0,50 mol/l, 3,33 ml, 1,67 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 1/9 a 3/7) para dar 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propanoato de etilo (95,6 mg, 29 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 395.
(Etapa 4)
Un producto bruto (90,0 mg) de ácido 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propanoico se obtuvo a partir de 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propanoato de etilo (95,0 mg, 0,241 mmol) obtenido en la etapa 3 y de la misma manera que en la etapa 6 del ejemplo de referencia 1.
IENEM, (M+H)+, m/z: 367.
(Etapa 5)
El compuesto 7h (6,8 mg, 20 %) se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(aminometil)oxetan-3-il)amino)ciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (18,4 mg, 0,046 mmol) obtenida en la etapa 2 y el producto en bruto (16,3 mg) de ácido 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propanoico obtenido en la etapa 4 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 749; RMN de 1H (CDCla, 8 ) 1,32-1,40 (m, 16H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,89-2,08 (m, 2H), 2,17-2,69 (m, 10H), 2,88 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,57-3,69 (m, 3H), 3,71-3,86 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,76-5,05 (m, 2H), 5,70-5,86 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06-7,34 (m, 7H), 7,42-7,49 (m, 1H).
[Ejemplo 7i]
1-((2S*,4R*)-2-Metil-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-M)ammo)benzoM)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazm-7-carbonM)cidohexM)ammo)-3,4-dihidroqumoMnl(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 7i)
(Etapa 1)
3-(4-((terc-Butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,140 g, 94 %) se obtuvo a partir de 3-((4-((tercbutoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)(hidroxi)metil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,23 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 5c de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo 7r.
IENEM, (M+H)+, m/z: 644.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,105 g) de diclorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona se obtuvo a partir de 3-(4-((tercbutoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,140 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 444.
(Etapa 3)
El compuesto 7i (0,030 g, rendimiento total de 2 etapas 22 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,099 g) de diclorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1 (2 H)-il)propan-1 -ona obtenida en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,06 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 770; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,78-0,89 (m, 1H), 0,82-1,07 (m, 12H), 1,12-1,31 (m, 3H), 1,38 1,51 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,09-2,26 (m, 2H), 2,51-2,66 (m, 6 H), 3,47 (d, J = 10,07 Hz, 1H), 3,87-4,03 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 4,32-4,38 (m, 2H), 4,57-4,68 (m, 1H), 4,69-4,94 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,16-7,35 (m, 6 H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
[Ejemplo 7j]
4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-((3-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metM-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)ddohexM)ammo)oxetan-3-M)metM)benzamida (Compuesto 7j)
1- ((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-((3-(Aminometil)oxetan-3-il)amino)cidohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (20,9 mg, 0,052 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo 7h y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2- metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (16,3 mg, 0,046 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 8 se disolvieron en DMF (0,5 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,023 ml, 0,130 mmol) y COMU (33,5 mg, 0,078 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (0,5 ml), después se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 60/40 a 55/45) para dar el compuesto 5f (4,0 mg, 11 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 721; RMN de 1H (CDCla, 8 ) 1,03-1,36 (m, 16H), 1,76-2,12 (m, 4H), 2,16-2,43 (m, 2H), 2,45-2,74 (m, 7H), 3,50 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,16-4,33 (m, 2H), 4,47 (s, 4H), 4,77-5,04 (m, 2H), 6,44-6,53 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05-7,34 (m, 8H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[Ejemplo 7k]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-MetM-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)fenM)ammo)-2-oxoetM)ddohexano-1-carboxamida (Compuesto 7k)
El compuesto 7k (0,064 g, 35 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida (0,105 g, 0,26 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo 7d y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,100 g, 0,26 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 693; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,77-0,89 (m, 1H), 0,91-1,20 (m, 16H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1,67 1,83 (m, 3H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,08-2,28 (m, 3H), 2,52-2,64 (m, 4H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,70 Hz, 2H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,59-4,78 (m, 2H), 5,88 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,22-7,29 (m, 7H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H).
[Ejemplo 7l]
1- ((2S*,4R*)-2-Metil-4-(((1r,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-M)ammo)bendl)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazm-7-carbonM)ddohexM)ammo)-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 7l)
El compuesto 7l (0,023 g, 23 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,082 g) de trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-2- metil-4-((4-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenido en la etapa 2 del ejemplo 5c y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,045 g, 0,13 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 756; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,79-0,88 (m, 1H), 0,99-1,07 (m, 12H), 1,11-1,20 (m, 2H), 1,22 1,30 (m, 1H), 1,31-1,47 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 3H), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,08-2,28 (m, 2H), 2,53-2,71 (m, 6 H), 3,42 3,52 (m, 1H), 3,63-3,80 (m, 4H), 3,81-3,94 (m, 2H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,55-4,72 (m, 4H), 5,95 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,11 Hz, 3H), 6,91 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,15 (s a, 2H), 7,22-7,29 (m, 5H), 7,50 (s a, 1H).
[Ejemplo 7m]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)ddohexano-1-carboxamida)propM)benzamida (Compuesto 7m)
El compuesto 7m (0,059 g, 18 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,200 g, 0,46 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h, y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,176 g, 0,46 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 721. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,75-0,87 (m, 1H), 0,90-1,25 (m, 16H), 1,31-1,45 (m, 2H), 1,53 1,63 (m, 2H), 1,72 (d, J = 11,68 Hz, 3H), 1,89-2,18 (m, 4H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,52-2,66 (m, 4H), 3,06 (c, J = 6,44 Hz, 2H), 3,20 (c, J = 6,60 Hz, 2H), 3,40-3,51 (m, 1H), 4,22-4,30 (m, 1H), 4,56-4,79 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6 ,65 (d, J = 8 ,82 Hz, 2H ), 7 ,06-7 ,11 (m, 1H), 7 ,13 -7 ,33 (m, 6H ), 7 ,46 -7 ,53 (m, 1H), 7 ,62 (d, J = 8 ,82 Hz, 2H), 7 ,73 (t, J = 5 ,60 Hz, 1H), 8 ,02 (t, J = 5 ,60 Hz, 1H).
[Ejemplo 7n]
4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propioml-1,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-(1-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)ammo)cidohexano-1-carbonM)azetidm-3-N)benzamida (Compuesto 7n)
El compuesto 7n (0,048 g, 32 %) se obtuvo a partir de trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,106 g, 0,21 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1n y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,08 g, 0,21 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 719. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,76-0,86 (m, 1H), 0,93-1,06 (m, 13H), 1,09-1,26 (m, 3H), 1,29 1,44 (m, 2H), 1,69 (d, J = 12,87 Hz, 3H), 1,91-2,04 (m, 2H), 2,08-2,30 (m, 3H), 2,52-2,64 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 10,13, 5,36 Hz, 1H), 4,01-4,11 (m, 2H), 4,22-4,32 (m, 1H), 4,39-4,48 (m, 1H), 4,59-4,68 (m, 2H), 4,70 4,78 (m, 1H), 6,62-6,68 (m, 3H), 7,08-7,32 (m, 7H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 7o]
N1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)-N5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)glutaramida (Compuesto 7o)
El compuesto 7o (0,060 g, 25 %) se obtuvo a partir de diclorhidrato de 1-(4-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,127 g, 0,33 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 y ácido 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanoico (0,140 g, 0,33 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 6 k de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 721,55. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,79-0,89 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 12H), 1,10-1,19 (m, 5H), 1,75-1,78 (m, 4H), 1,91 1,99 (m, 2H), 2,05-2,26 (m, 6 H), 2,53-2,61 (m, 5H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,91-4,15 (m, 1H), 4,61-4,78 (m, 2H), 5,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,22-7,30 (m, 7H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H).
[Ejemplo 7p]
4-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carbonil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxamida (Compuesto 7p)
(Etapa 1)
1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (70 mg, 0,226 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 se disolvió en THF (3 ml), después se añadieron trietilamina (0,095 ml, 0,679 mmol) y 4-(clorocarbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (61,9 mg, 0,249 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua y solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10) para dar 4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (156 mg, cuantitativo).
IENEM, (M-H)-, m/z: 520,80.
(Etapa 2)
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxamida (113,9 mg, cuantitativo) se obtuvo a partir de 4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (118 mg, 0,226 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 8h.
IENEM, (M+H)+, m/z: 422,58.
(Etapa 3)
El compuesto 7p (27,2 mg, 63 %) se obtuvo a partir de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazin-1-carboxamida (20 mg, 0,058 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (20 mg, 0,058 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 749,04. RMN de 1H (DMSO-da, 5): 0,80-0,86 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 12H), 1,10-1,28 (m, 3H), 1,35-1,47 (m, 2H), 1,69 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,91-2,03 (m, 2H), 2,11-2,28 (m, 2H), 2,53-2,64 (m, 6 H), 3,35-3,51 (m, 10H), 4,07-4,14 (m, 1H), 4,60-4,76 (m, 2H), 5,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14-7,30 (m, 7H), 7,50 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H).
[Ejemplo 7q]
(1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metM-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)fenM)-1,3,4-oxadiazol-2-M)metM)ddohexano-1-carboxamida (Compuesto 7q)
El compuesto 7q (97,5 mg, 59 %) se obtuvo a partir de ácido (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexano-1-carboxílico (80 mg, 0,232 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 11 y 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (91 mg, 0,232 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo 5g de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 718; RMN de 1H (CDCla, 5) 1,04-1,41 (m, 17H), 1,96-2,80 (m, 12H), 3,56 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 4,22-4,38 (m, 2H), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,79-5,06 (m, 2H), 6,24-6,33 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 7,36 (m, 7H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
[Ejemplo 7r]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)ddohexano-1-carboxamida)-2-oxopropM)benzamida (Compuesto 7r)
(Etapa 1)
(4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)carbamoil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (324 mg, 93 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((tercbutoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (250 mg, 0,570 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 8 y (3-amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (130 mg, 0,684 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 611
(Etapa 2)
Clorhidrato de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida (216 mg, 100 %) se obtuvo a partir de (4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)carbamoil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (322 mg, 0,527 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 411.
(Etapa 3)
N-(2-Hidroxi-3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida)propil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida (24,1 mg, 22 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida (60,0 mg, 0,146 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (50,3 mg, 0,146 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 737.
(Etapa 4)
N-(2-Hidroxi-3-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida)propil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida (11,6 mg, 0,016 mmol) obtenida en la etapa 3 se disolvió en diclorometano (0,2 ml), después se añadió DMP (26,7 mg, 0,062 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tiosulfato de sodio saturado y se agitó durante 5 minutos. Además, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 65/35 a 55/45) para dar el compuesto 7r (4,1 mg, 35 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 735; RMN de 1H (CDCla, 5) 1,04-1,16 (m, 12H), 1,20-1,49 (m, 4H), 1,93-2,44 (m, 7H), 2,47-2,79 (m, 5H), 3,56 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1H), 4,19-4,31 (m, 2H), 4,24 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,76 5,06 (m, 2H), 6,19-6,31 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68-6,76 (m, 1H), 7,07-7,38 (m, 8H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
[Ejemplo 8a]
(1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-(2-(1-(4-(((2S,4R)-2-metN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoNn-4-N)ammo)fenM)-1H-1,2,3-triazol-4-N)etN)cidohexano-1-carboxamida (Compuesto 8a)
(Etapa 1)
(1R,4r)-N-(But-3-in-1-il)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexano-1-carboxamida (87 mg, 76%)se obtuvo a partir de ácido (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexano-1-carboxílico (100 mg, 0,290 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 11 y 3-butin-1-amina (0,029 ml, 0,348 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IEN-EM, (M+H)+, m/z: 396.
(Etapa 2)
Un producto bruto del compuesto 8a se obtuvo a partir del producto en bruto (80 mg) de 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a y (1R,4r)-N-(but-3-in-1-il)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxamida (80 mg, 0,202 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a. El producto en bruto obtenido de compuesto 8a se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio al 0,05 %/acetonitrilo = 6/4 a 5/5) para dar el compuesto 8a (85 mg, rendimiento total de 2 etapas 57 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 731. RMN de 1H (CDCla), 8: 1,06-1,12 (m, 6 H), 1,15-1,20 (m, 6 H), 1,47-1,56 (m, 2H), 1,56 1,64 (m, 3H), 1,90-1,97 (m, 2H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,46 2,63 (m, 3H), 2,64-2,75 (m, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 11,8, 4,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 2H), 4,11-4,17 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 1H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,38-6,44 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 4H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H).
[Ejemplo 8 b]
N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)-2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxietoxi)acetamida (Compuesto 8 b)
(Etapa 1)
2-(2-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxietoxi)acetato de metilo (140 mg, 99 %) se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1- ona (100 mg, 0,323 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 y ácido 2-(2-metoxi-2-oxietoxi)acético (96 mg, 0,646 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 440
(Etapa 2)
2- (2-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxietoxi)acetato de metilo (54,0 mg, 0,123 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en un disolvente mixto (1,2 ml) de THF y metanol (1:1), después se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 mol/l, 1,0 ml) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 6 mol/l, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en DMF (1 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,104 ml, 0,611 mmol), COMU (79 mg, 0,183 mmol) y diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (47,5 mg, 0,122 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 55/45 a 50/50) para dar el compuesto 8b (15,7 mg, 18 %).
IENEM, M+H)+, m/z: 724,03; RMN de 1H (CDCla, 8) 1,04-1,17 (m, 12H), 1,19-1,40 (m, 5H), 1,94-2,19 (m, 4H), 2,17 2,42 (m, 2H), 2,45-2,73 (m, 5H), 3,45-3,59 (m, 1H), 3,76-3,96 (m, 2H), 4,08-4,22 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,77-5,06 (m, 2H), 6,15-6,28 (m, 1H), 6,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,07-7,35 (m, 8H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,43-7,57 (m, 1H), 8,13 (s a, 1H).
[Ejemplo 8c]
1-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carbonil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 8c)
El compuesto 8c (0,028 g, 40 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,050 g) de trifluoroacetato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida obtenido en la etapa 1 del ejemplo 10e y ácido (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,034 g, 0,10 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 719,71. RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,79-0,88 (m, 1H), 0,94-1,25 (m, 15H), 1,31-1,41 (m, 2H), 1,69 (d, J = 13,37 Hz, 3H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,10-2,29 (m, 3H), 2,56-2,60 (m, 5H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,85-4,03 (m, 2H), 4,11-4,13 (m, 1H), 4,20-4,32 (m, 2H), 4,59-4,79 (m, 2H), 5,90 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,20-7,34 (m, 7H), 7,49-7,51 (m, 1H), 9,69 (s, 1H).
[Ejemplo 8d]
1-((2S*,4R*)-2-Metil-4-(((1r,4R)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-N)ammo)fenM)-1H-pirazoM-N)piperidm-1-carboml)cidohexN)ammo)-3,4-dihidroqumoNn-1(2H)-N)propan-1-ona (Compuesto 8d)
(Etapa 1)
1- ((2S,4R)-4-((4-Bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (60 mg, 0,161 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en un disolvente mixto (1,8 ml) de 1,4-dioxano y agua (8:1), después se añadieron 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (72,8 mg, 0,193 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol) y carbonato de cesio (157 mg, 0,482 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora en una atmósfera de argón con irradiación con microondas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10) para dar 4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 84 %).
(Etapa 2)
4-(4-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1 -propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,55 g, 0,101 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en acetato de etilo (0,8 ml), después se añadió ácido clorhídrico 4 mol/l (0,39 ml, 1,52 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró por succión, y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo para dar un producto en bruto (55 mg) de clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona.
(Etapa 3)
El compuesto 8d (10 mg, 2 etapa rendimiento 12 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (55 mg) de clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-((4-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,039 g, 0,115 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 770 (M+H)+: RMN de 1H (CDCla, 8 ): 1,05-1,19 (m, 12H), 1,19-1,37 (m, 2H), 1,57-1,75 (m, 4H), 1,80 1,90 (m, 2H), 1,89-2,09 (m, 2H), 2,10-2,44 (m, 6 H), 2,45-2,82 (m, 7H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,51-3,63 (m, 1H), 3,81 3,93 (m, 1H), 4,01-4,14 (m, 1H), 4,16-4,27 (m, 1H), 4,31-4,44 (m, 1H), 4,72-5,01 (m, 3H), 6,59-6,67 (m, 2H), 7,06 7,36 (m, 10H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,66-7,74 (m, 1H).
[Ejemplo 8e]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tiofen-2-il)metil)ciclohexano-1-carboxamida (Compuesto 8e)
(Etapa 1)
((5-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tiofen-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (22 mg, 23 %) se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-bromofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (70 mg, 0,188 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 y ácido (5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiofen-2- il)borónico (57,9 mg, 0,225 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 8d.
IEN-EM m/z: 506 (M+H)+
(Etapa 2)
Un producto bruto (25 mg) de clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)tiofen-2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona se obtuvo a partir de ((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tiofen-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (22 mg, 0,044 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 8d.
IEN-EM m/z: 406 (M+H)+
(Etapa 3)
El compuesto 8e (8 mg, rendimiento total de 2 etapas 24 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (25 mg) de clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)tiofen-2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,019 g, 0,057 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 732 (M+H)+: RMN de 1H (CDCla, 8 ): 1,04-1,20 (m, 12H), 1,20-1,39 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 2H), 1,93 2,17 (m, 7H), 2,19-2,44 (m, 2H), 2,45-2,76 (m, 5H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,15-4,29 (m, 1H), 4,53 4,62 (m, 2H), 4,79-5,01 (m, 2H), 5,77-5,86 (m, 1H), 6,59-6,65 (m, 2H), 6,86 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[Ejemplo 8f]
1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)bencil)-N-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)cidohexM)-1H-1,2,3-tnazol-4-carboxamida (Compuesto 8f)
(Etapa 1)
(4-(Hidroximetil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,212) obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 8 se disolvió en tolueno (2 ml), después se añadieron hdifenilfosforil azida (0,055 ml, 0,254 mmol) y DBU (0,038 ml, 0,254 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 8/2 a 5/5) para dar (4-(azidometil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (67 mg, 70 %).
(Etapa 2)
Un producto bruto (40 mg) de ácido 1-(4-((terc-butoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico se obtuvo a partir de (4-(azidometil)fenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,111 mmol) obtenido en la etapa 1 y ácido acetilenomonocarboxílico (0,010 ml, 0,167 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 520.
(Etapa 3)
Un producto bruto (52 mg) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir del producto en bruto (40 mg) de ácido 1-(4-((tercbutoxicarbonil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico obtenido en la etapa 2 y diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (25 mg, 0,064 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 10 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 817.
(Etapa 4)
Un producto bruto del compuesto 8f se obtuvo a partir del producto en bruto (52 mg) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)(4-((4-(((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio al 0,05 %/acetonitrilo = 55/45 a 45/55) para dar el compuesto 8f (13 mg, rendimiento total de 3 etapas 28 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 717. RMN de 1H (CDCla), 8: 1,06-1,12 (m, 6 H), 1,12-1,17 (m, 6 H), 1,23-1,40 (m, 5H), 1,98 2,05 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 3H), 2,22-2,43 (m, 2H), 2,47-2,74 (m, 5H), 3,54 (dd, J = 12,2, 4,1 Hz, 1H), 3,91-3,97 (m, 1H), 3,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,82-4,98 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07-7,32 (m, 10H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,92 (s, 1H).
[Ejemplo 8g]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)ammo)-N-(4-((4-(((2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)fenM)ammo)-4-oxobut-2-m-1-M)cidohexano-1-carboxamida (Compuesto 8g)
(Etapa 1)
(4-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (79 mg, 100%)se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (50 mg, 0,162 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 y ácido 4-((tercbutoxicarbonil)amino)but-2-inoico (32,2 mg, 0,162 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IEN-EM m/z: 491 (M+H)+
(Etapa 2)
Un producto bruto (79 mg) de trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)but-2-inamida se obtuvo a partir de (4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (79 mg, 0,161 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IEN-EM m/z: 391 (M+H)+
(Etapa 3)
El compuesto 8g (25 mg, rendimiento total de 2 etapas 22 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (32 mg, 0,094 mmol) de trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)but-2 - inamida obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (32 mg, 0,094 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 717 (M+H)+: RMN de 1H (CDCla, 8 ): 0,96-1,11 (m, 12H), 1,11-1,23 (m, 2H), 1,40-1,66 (m, 4H), 1,82 2,00 (m, 3H), 2,00-2,13 (m, 3H), 2,13-2,36 (m, 2H), 2,36-2,70 (m, 5H), 3,40-3,52 (m, 1H), 3,86-4,00 (m, 1H), 4,00 4,14 (m, 3H), 4,72-4,88 (m, 2H), 6,37-6,46 (m, 1H), 6,46-6,56 (m, 2H), 6,97-7,15 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,23 7,32 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,96-8,06 (m, 1H).
[Ejemplo 8 h]
1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(((1R,4R)-4-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazm-7-carboml)ddohexM)ammo)-3,4-dihidroqumoMn-1(2H)-M)propan-1-ona (Compuesto 8 h)
(Etapa 1)
3- (4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (0,325 g, 0,63 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 3e se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml), después se añadió solución de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano (4 mol/l, 4,0 ml, 16 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se basificó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 10 %, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,220 g, 84 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 416,27
(Etapa 2)
El compuesto 8h (0,045 g, 30 %) se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,084 g, 0,20 mmol) obtenida en la etapa 1 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 742,7. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,97-1,06 (m, 12H), 1,15-1,23 (m, 1H), 1,41-1,68 (m, 4H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,09-2,34 (m, 4H), 2,54-2,69 (m, 4H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,94 (t, J = 9,10 Hz, 1H), 3,90-4,08 (m, 3H), 4,13-4,40 (m, 4H), 4,65-4,78 (m, 2H), 4,86-5,14 (m, 2H), 6,53-6,63 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 7H), 7,61 (s a, 1H), 9,13 (s a, 2H).
[Ejemplo 8 i]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)feml)tio)etM)ciclohexano-1-carboxamida (Compuesto 8i)
El compuesto 8 i (0,036 g, 30 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-aminoetil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,078 g, 0,19 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 4f y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexano-1-carboxílico (0,06 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 696,68. RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,91-1,22 (m, 15H), 1,31-2,31 (m, 11H), 2,52-2,63 (m, 4H), 2,66-2,76 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H), 3,38 (s a, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,54-4,81 (m, 2H), 6,27 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,08-7,52 (m, 10H), 7,87 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H).
[Ejemplo 8j]
2-(3-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)ureido)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida (Compuesto 8j)
(Etapa 1)
Diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,250 g, 0,64 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron trietilamina (0,18 ml, 1,29 mmol), DMAP (0,196 g, 1,61 mmol) y CDI (0,208 g, 0,64 mmol) a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 45 minutos. Se añadió clorhidrato de glicinato de etilo (0,116 g, 0,84 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 60/40) para dar (((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamoil)glicinato de etilo (0,150 g, 52 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 445,56.
(Etapa 2)
Ácido 2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilamino)ciclohexil)ureido)acético (0,110 g, 79 %) se obtuvo a partir de (((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)carbamoil)glicinato de etilo (0,150 g, 0,34 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f. IENEM, (M+H)+, m/z: 417,36.
(Etapa 3)
Ácido 2-(3-((1R,4r)-4-((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilamino)ciclohexil)ureido)acético (0,110 g, 0,26 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron DCC (0,076 g, 0,37 mmol) y DMAP (0,096 g, 0,79 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il}propan-1-ona (0,082 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua helada y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida. El sólido obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 70/30 a 37/63) para dar el compuesto 8j (0,064 g, 34 %).
IEN-EM m/z: 708,67 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,78-0,86 (m, 1H), 0,93-1,06 (m, 12H), 1,09-1,22 (m, 4H), 1,83-1,99 (m, 4H), 2,07-2,28 (m, 2H), 2,53-2,67 (m, 5H), 3,37-3,38 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 5,48 Hz, 2H), 4,08-4,14 (m, 1H), 4,60-4,78 (m, 2H), 5,87 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,19-7,27 (m, 7H), 7,49 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H).
[Ejemplo 8 k]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclohexano-1-carboxamida (Compuesto 8 k)
Un producto bruto del compuesto 8k se obtuvo a partir del producto en bruto (11 mg) de 1-((2S,4R)-4-((4-(3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 4 del ejemplo 3d y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 (10 mg, 0,029 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. El producto en bruto de compuesto 8k se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de TFA al 0,05 %/acetonitrilo = 65/35 a 55/45) para dar el compuesto 8k (1 mg, 4 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 718. RMN de 1H (CDCI3), 5: 1,11-1,19 (m, 12H), 1,24-1,52 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,03 2,19 (m, 4H), 2,22-2,45 (m, 5H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 3,34-3,44 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 13,1, 3,2 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,89-5,02 (m, 2H), 6,31-6,36 (m, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,18-7,24 (m, 4H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
[Ejemplo 8 l]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-M)ammo)fenM)-1H-1,2,3-tnazol-4-M)metM)cidohexano-1-carboxamida (compuesto 8 l)
(Etapa 1)
Un producto bruto (30 mg) de (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)cidohexano-1-carboxamida se obtuvo a partir de ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexano-1-carboxílico (30 mg, 0,087 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 y propargilamina (0,007 pl, 0,105 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 382.
(Etapa 2)
Un producto bruto del compuesto 8 l se obtuvo a partir del producto en bruto (30 mg) de 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a y el producto en bruto (30 mg) de (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)ciclohexano-1-carboxamida obtenida en la etapa 1 del ejemplo 8 l de la misma manera que en la etapa 3 de 3a. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio al 0,05 %/acetonitrilo = 6/4 a 5/5) para dar el compuesto 8 l (31 mg, rendimiento total de 2 etapas 56 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 717. RMN de 1H (CDCla) 5: 1,06-1,19 (m, 12H), 1,18-1,36 (m, 3H), 1,49-1,55 (m, 2H), 1,92 2,06 (m, 3H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,21-2,44 (m, 2H), 2,47-2,74 (m, 5H), 3,55 (dd, J = 12,2, 4,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,19-4,27 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,80-4,89 (m, 1H), 4,92-5,01 (m, 1H), 6,23 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H).
[Ejemplo 8m]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)benzamida (Compuesto 8 m)
(Etapa 1)
(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil))amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,120 g, 72 %) se obtuvo a partir de diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,120 g, 0,31 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)but-2-inoico (0,062 g, 0,31 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 497,33.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,130 g) de trifluoroacetato de 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)but-2-inamida se obtuvo a partir de (4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil))amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,120 g, 0,24 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 397,44.
(Etapa 3)
El compuesto 8m (0,026 g, rendimiento total de 2 etapas 15 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,126 g) de trifluoroacetato de 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2s,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)but-2-inamida obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,060 g, 0,18 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 717,4. RMN de 1H (DMSO-d6, 5): 0,79-0,86 (m, 1H), 0,91-1,27 (m, 17H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,84-2,03 (m, 2H), 2,06-2,33 (m, 2H), 2,53-2,68 (m, 5H), 3,39-3,52 (m, 2H), 4,16 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 4,26-4,32 (m, 1H), 4 ,57 -4 ,79 (m, 2H ), 6 ,62 -6 ,68 (m , 3H ), 7 ,09 (d, J = 7 ,6 Hz, 1H), 7 ,14 -7 ,32 (m, 6H ), 7 ,46 (s a, 1H), 7 ,65 (d, J = 8 ,77 Hz, 2H ), 8 ,48 -8 ,55 (m , 2H).
[Ejemplo 8 n]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)ammo)-N-(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-metN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)feml)ureido)etM)ddohexano-1-carboxamida (Compuesto 8 n) (Etapa 1)
(2-(3-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)ureido)etil)carbamato de terc-butilo (0,240 g, 60 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,250 g, 0,81 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 y (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (0,16 ml, 1,05 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 14h.
IENEM, (M+H)+, m/z: 496,36.
(Etapa 2)
Clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)urea (0,210 g, 100 %) se obtuvo a partir de (2-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)ureido)etil)carbamato de terc-butilo (0,240 g, 0,48 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 396,31.
(Etapa 3)
El compuesto 8n (0,066 g, 19 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-(2-aminoetil)-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)urea (0,210 g, 0,49 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,167 g, 0,49 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 722,67. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,77-0,89 (m, 1H), 0,92-1,19 (m, 15H), 1,39 (c, J = 12,50 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,50 Hz, 3H), 1,90-2,28 (m, 5H), 2,51-2,65 (m, 5H), 3,09 (s a, 4H), 3,46 (dd, J = 11,62, 3,29 Hz, 1H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,56-4,78 (m, 2H), 5,68 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 5,91 (s a, 1H), 6,55 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,12-7,31 (m, 7H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,75 (s a, 1H), 8,02 (s, 1H).
[Ejemplo 8o]
(1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)feml)-1H-pirazoM-M)etM)ddohexano-1-carboxamida (Compuesto 8o)
El compuesto 8o (41,2 mg, 78 %) se obtuvo a partir de ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (25,0 mg, 0,073 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 y 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (29,3 mg, 0,073 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo 6q de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 730; RMN de 1H (CDCla, 8 ) 1,04-1,34 (m, 18H), 1,86-2,17 (m, 5H), 2,19-2,43 (m, 2H), 2,45-2,75 (m, 5H), 3,54 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 3,66-3,79 (m, 2H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,11-4,33 (m, 3H), 4,77-5,20 (m, 2H), 6,08-6,24 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04-7,31 (m, 10H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).
[Ejemplo 8 p]
1-((2S,4R)-2-Metil-4-(((1R,4R)-4-((1R,4R)-5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-M)ammo)benzoM)-2,5-diazabiddo[2.2.1]heptano-2-carboml)ddohexM)ammo)-3,4-dihidroqumolm-1(2H)-il)propan-1 -ona (compuesto 8 p)
El compuesto 8p (27,2 mg, 50 %) se obtuvo a partir de ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (25,0 mg, 0,073 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 y 1-((2S,4R)-4-((4-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (30,4 mg, 0,073 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo 1k de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 745; RMN de 1H (CDCla, 8 ) 0,84-1,36 (m, 18H), 1,72-2,43 (m, 10H), 2,45-2,82 (m, 5H), 3,37 3,88 (m, 5H), 4,08-4,29 (m, 2H), 4,75-5,10 (m, 3H), 6,52-6,67 (m, 2H), 7,04-7,34 (m, 7H), 7,37-7,51 (m, 3H).
[Ejemplo 8q]
1-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)ammo)ddohexano-1-carboml)-N-(4(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperidin-4-carboxamida (Compuesto 8q)
(Etapa 1)
4-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,180 g, 71 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 y ácido 1-(tercbutoxicarbonil)-piperidin-4-carboxílico (0,111 g, 0,48 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 521,41.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,160 g) de clorhidrato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperidin-4-carboxamida se obtuvo a partir de 4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,180 g, 0,35 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 421,32.
(Etapa 3)
El compuesto 8q (0,071 g, 27 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,160 g) de clorhidrato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperidin-4-carboxamida obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,121 g, 0,35 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 747,54. RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,74-0,89 (m, 1H), 0,92-1,06 (m, 12H), 1,08-1,29 (m, 3H), 1,32-1,84 (m, 9H), 1,89-2,03 (m, 2H), 2,07-2,29 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 7H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 11,51, 3,40 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 4,11-4,21 (m, 1H), 4,38-4,47 (m, 1H), 4,58-4,76 (m, 2H), 5,84 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,19-7,32 (m, 7H), 7,47-7,54 (m, 1H), 9,51 (s, 1H).
[Ejemplo 8 r]
1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)-N-((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)ammo)ridohexN)azetidm-3-carboxamida (Compuesto 8 r)
(Etapa 1)
1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-carboxilato de metilo (0,360 g, 70 %) se obtuvo a partir de ácido 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,4 g, 1,18 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 y clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (0,268 g, 1,77 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 436,45.
(Etapa 2)
Ácido 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-carboxílico (0,330 g, 95 %) se obtuvo a partir de 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-carboxilato de metilo (0,360 g, 0,83 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f. IENEM, (M+H)+, m/z: 422,49.
(Etapa 3)
El compuesto 8 r (0,033 g, 19 %) se obtuvo a partir de ácido 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)azetidin-3-carboxílico (0,1 g, 0,24 mmol) obtenido en la etapa 2 y diclorhidrato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,090 g, 0,24 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 719,57. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,75-0,86 (m, 1H), 0,94-1,06 (m, 12H), 1,11-1,26 (m, 5H), 1,80-1,91 (m, 4H), 2,10-2,26 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, 5H), 3,34-3,36 (m, 1H), 3,52-3,54 (m, 2H), 4,22-4,28 (m, 5H), 4,63-4,65 (m, 1H), 4,73-4,75 (m, 1H), 6,63-6,66 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 6 H), 7,43 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,48 (s a, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H).
[Ejemplo 9a]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-(N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)sulfamoil)etil)benzamida (Compuesto 9a)
(Etapa 1)
Diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminocidohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,2 g, 0,51 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 10 se disolvió en diclorometano (5 ml), después se añadió trietilamina (0,29 ml, 2,07 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió (2-(clorosulfonil)etil)carbamato de bencilo (0,143 g, 0,51 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 45/55) para dar (2-(N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)sulfamoil)etil)carbamato de bencilo (0,150 g, 52 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 557,29.
(Etapa 2)
(2-(N-(4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)sulfamoil)etil)carbamato de bencilo (0,150 g, 0,27 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en THF (5 ml), después se añadió paladio sobre carbono (0,2 g, 10 % en peso) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)etano-1-sulfonamida (0,090 g, 80 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 423,37.
(Etapa 3)
El compuesto 9a (0,045 g, 28 %) se obtuvo a partir de 2-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)etano-1-sulfonamida (0,090 g, 0,21 mmol) obtenida en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,072 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 743,47. RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,77-0,85 (m, 1H), 0,93-1,06 (m, 12H), 1,09-1,32 (m, 6H), 1,74 (s a, 1H), 1,90-1,97 (m, 4H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 4H), 3,06-3,11 (m, 1H), 3,19 3,22 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 11,74, 3,42 Hz, 1H), 3,54-3,59 (m, 2H), 4,25-4,31 (m, 1H), 4,60-4,76 (m, 2H), 6,60 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,32 (m, 7H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,15-8,18 (m, 1H).
[Ejemplo 9b]
N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)cidohexM)-2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metM-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)fenM)-1H-pirazoM-M)acetamida (Compuesto 9b)
(Etapa 1)
Ácido 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)acético (0,140 g, 60 %) se obtuvo a partir de 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (0,250 g, 0,56 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 6n de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 419,29.
(Etapa 2)
El compuesto 9b (0,031 g, 12 %) se obtuvo a partir de ácido 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)acético (0,150 g, 0,36 mmol) obtenido en la etapa 1 y diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,113 g, 0,36 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 10 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 716,51. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,85-1,05 (m, 13H), 1,11-1,24 (m, 5H), 1,84-2,33 (m, 7H), 2,54-2,67 (m, 4H), 3,35-3,52 (m, 2H), 4,14-4,19 (m, 1H), 4,66-4,75 (m, 4H), 6,03 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,17-7,30 (m, 9H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (s a, 1H).
[Ejemplo 9c]
N-((1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)-2-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)ureido)acetamida (Compuesto 9c)
El compuesto 9c (0,021 g, 17 %) se obtuvo a partir de ((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)glicina (0,070 g, 0,17 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo 14h y diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,066 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 10 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 14f. IENEM, (M+H)+, m/z: 708,5. RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,76-0,89 (m, 1H), 0,94-1,04 (m, 12H), 1,09-1,23 (m, 6 H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,91-2,00 (m, 2H), 2,07-2,26 (m, 2H), 2,54-2,58 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,65 (d, J = 5,38 Hz, 2H), 4,01-4,07 (m, 1H), 4,59-4,79 (m, 2H), 5,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16-7,29 (m, 7H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H).
[Ejemplo 9d]
(1R,4R)-4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(((1R,4R)-4-(((2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)ammo)ddohexM)ammo)-4-oxobut-2-m-1-M)ddohexano-1-carboxamida (Compuesto 9d)
(Etapa 1)
(4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexil))amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,100 g, 31 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)but-2-inoico comercialmente disponible (0,129 g, 0,65 mmol) y 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,250 g, 0,65 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 497.
(Etapa 2)
Trifluoroacetato de 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)but-2-inamida (0,095 g, 93 %) se obtuvo a partir de (4-(((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil))amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,100 g, 0,20 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M-TFA H)+, m/z: 397.
(Etapa 3)
El compuesto 9d (0,030 g, 28 %) se obtuvo a partir de trifluoroacetato de 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)but-2-inamida (0,089 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,05 g, 0,14 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 11 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 723; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,74-0,87 (m, 2H), 0,88-1,02 (m, 12H), 1,03-1,27 (m, 6 H), 1,30 1,44 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 6 H), 1,86-2,18 (m, 8H), 2,52-2,62 (m, 4H), 3,39-3,58 (m, 3H), 3,98 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,56-4,69 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 6 H), 7,46-7,49 (m, 2H), 8,27 (t, J = 5,48 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H).
[Ejemplo 9h]
1-(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)ddohexano-1-carbonil)azetidin-3-il)-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)urea (Compuesto 9h)
(Etapa 1)
(1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carbonil)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (0,2 g, 55 %) se obtuvo a partir de ácido (1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carboxílico (0,25 g, 0,73 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 11 y azetidin-3-il-carbamato de terc-butilo (0,149 g, 0,87 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 499,38.
(Etapa 2)
Trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)ciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,18 g, 88 %) se obtuvo a partir de (1-((1R,4r)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexano-1-carbonil)azetidin-3-il)carbamato de terc-butilo (0,2 g, 0,40 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 399,37.
(Etapa 3)
Trifluoroacetato de 1-((2S,4R)-4-(((1r,4R)-4-(3-Aminoazetidin-1-carbonil)ciclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,08 g, 0,16 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron CDI (0,038 g, 0,23 mmol), DMAP (0,047 g, 0,39 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,78 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,048 g, 0,16 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, y el sólido resultante se recogió por filtración, y se secó a presión reducida. El sólido obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 90/10 a 10/90) para dar el compuesto 9h (0,054 g, 47 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 734,43. RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,97-1,04 (m, 13H), 1,10-1,17 (m, 2H), 1,40-1,45 (m, 4H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 5H), 2,54-2,62 (m, 3H), 2,91 (s a, 1H), 3,65-3,68 (m, 1H), 3,98-4,08 (m, 3H), 4,40 4,440 (m, 3H), 4,70-4,73 (m, 2H), 5,75 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,52-6,61 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 9,03 (s a, 1H).
[Ejemplo 10a]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-carbonil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 10a)
El compuesto 10a (0,0185 g, 8 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,080 g) de trifluoroacetato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida obtenido en la etapa 1 del ejemplo 10e y diclorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,067 g, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 13 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 14h.
IENEM, (M+H)+, m/z: 720. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,79-0,89 (m, 1H), 0,94-1,04 (m, 12H), 1,13-1,24 (m, 4H), 1,85 1,87 (m, 3H), 2,07-2,28 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 3H), 2,77-2,84 (m, 3H), 3,39-3,50 (m, 2H), 3,66 (d, J = 9,90 Hz, 2H), 3,98-4,00 (m, 4H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,59-4,77 (m, 2H), 5,91 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,14 7,32 (m, 9H), 7,47-7,52 (m, 1H), 9,64 (s, 1H).
[Ejemplo 10b]
4-(((2S*,4R*)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metiM-propioml-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-1-carboxamida (Compuesto 10 b)
(Etapa 1)
Diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (1,0 g, 2,68 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 12 se disolvió en metanol (5 ml), después se añadió una solución acuosa de amoniaco (solución de metanol 7 mol/l, 5 ml) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de bicarbonato de amonio al 0,1 % = 18/82) para dar 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,55 g, 68 %).
(Etapa 2)
1-((2S-,4R-)-2-Metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,2 g, 0,66 mmol) obtenido en la etapa 1 y prop-2-in-1-amina (0,036 g, 0,66 mmol) se disolvieron en THF (10 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,15 ml, 6,64 mmol) y DMAP (0,096 g, 0,79 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió trifosgeno (0,098 g, 0,33 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 40/60) para dar 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1 -il)piperidin-1 -carboxamida (0 ,12 g, 47 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 383,35.
(Etapa 3)
El compuesto 10b (0,058 g, 31 %) se obtuvo a partir de 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)piperidin-1-carboxamida (0,1 g, 0,26 mmol) obtenida en la etapa 2 y el producto en bruto (0,087 g) de 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 5j.
IENEM, (M+H)+, m/z: 718,60. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,82-0,84 (m, 1H), 0,93-1,06 (m, 12H), 1,17-1,23 (m, 3H), 1,83-1,85 (m, 3H), 2,07-2,29 (m, 2H), 2,52-2,66 (m, 4H), 2,78 (t, J = 12,04 Hz, 3H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 2H), 4,26-4,32 (m, 3H), 4,59-4,80 (m, 2H), 6,49 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 5,60 Hz, 1H), 7,14-7,33 (m, 7H), 7,48-7,55 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
[Ejemplo 10c]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-in-1-il)benzamida (Compuesto 10c)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,250 g) de (4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de diclorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,200 g, 0,53 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 13 y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)but-2-inoico comercialmente disponible (0,106 g, 0,53 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 483.
(Etapa 2)
Un producto bruto de trifluoroacetato de 4-amino-1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona (0,170 g) se obtuvo a partir de (4-(4-(((2s,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,170 g, 0,35 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M-TFA H)+, m/z: 383.
(Etapa 3)
El compuesto 10c (0,047 g, 33 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,100 g) de trifluoroacetato de 4-amino-1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,068 g, 0,20 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 703; RMN de 1H (DMSO-da, 8 ) 0,79-0,91 (m, 1H), 0,93-1,06 (m, 12H), 1,20-1,25 (m, 3H), 1,83 1,98 (m, 3H), 2,06-2,17 (m, 1H), 2,19-2,28 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 4H), 2,82-2,95 (m, 2H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,42 3,50 (m, 1H), 4,04-4,14 (m, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 4,21-4,33 (m, 1H), 4,58-4,67 (m, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 6,64 6,68 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 7,13-7,36 (m, 6 H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8 ,8 , 3,2 Hz, 2H), 8,56 8,62 (m, 1H).
[Ejemplo 10d]
4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)piperidin-1-carboxamida (Compuesto 10d)
(Etapa 1)
Clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,160 g, 94 %) se obtuvo a partir de (2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-pupionil-1,2,3,4-tetrahidro-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (0,180 g, 0,36 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 6q de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
(Etapa 2)
El compuesto 10d (0,023 g, 5 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,290 g, 0,66 mmol) obtenido en la etapa 1 y 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,332 g, 0,86 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 12 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 14h.
IENEM, (M+H)+, m/z: 731,63. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,93-1,08 (m, 13H), 1,11-1,32 (m, 5H), 1,79-1,94 (m, 2H), 2.04- 2,15 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,53-2,67 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,92-3,02 (m, 1H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,88 (d, J = 12,96 Hz, 2H), 4,08-4,20 (m, 3H), 4,59-4,79 (m, 2H), 6,03 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,62-6,67 (m, 3H), 7,16 7,41 (m, 9H), 7,47 (d, J = 6,11 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (s, 1H).
[Ejemplo 10e]
N-(4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piperidin-1-carbonil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 10e)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,250 g) de trifluoroacetato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida se obtuvo a partir de 3-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4te tra h id ro q u in o lin -4 - il)a m in o )fe n il)c a rb a m o il)a z e tid in -1 -c a rb o x ila to de te rc -b u tilo (0 ,290 g, 0 ,66 m m o l) ob te n id o en la e ta pa 1 de l e jem p lo 6d de la m ism a m an e ra que en la e ta pa 2 de l e jem p lo 1k.
IE N E M , (M+H)+, m /z: 393 ,36.
(Etapa 2)
El compuesto 10e (0,011 g, 3 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,250 g) de trifluoroacetato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida obtenido en la etapa 1 y 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,248 g, 0,64 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 12 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 14h.
IENEM, (M+H)+, m/z: 720,47. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,78-0,88 (m, 1H), 0,92-1,08 (m, 12H), 1,12-1,27 (m, 3H), 1,79-2,04 (m, 3H), 2,09-2,38 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 4H), 2,80 (t, J = 11,6 Hz, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H), 3,68 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,96-4,04 (m, 4H), 4,09-4,15 (m, 1H), 4,59-4,68 (m, 2H), 5,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 7H), 7,50 (s a, 1H), 9,64 (s, 1H).
[Ejemplo 10f]
4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-(4-(((1R,3R)-3-(((2S*,4R*)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)ammo)cidobutM)ammo)-4-oxobut-2-m-1-N)benzamida (Compuesto 10 f)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,097 g) de (4-(((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclobutil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,3R)-3-aminociclobutil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,2 g, 0,56 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 14 y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)but-2-inoico (0,110 g, 0,56 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 469,40.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,070 g) de ácido 4-amino-N-((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclobutil)but-2-inamida-trifluoroacético se obtuvo a partir del producto en bruto (0,090 g) de (4-(((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclobutil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 369,35.
(Etapa 3)
El compuesto 10f (0,021 g, rendimiento total de 3 etapas 21 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,070 g) de trifluoroacetato de 4-amino-N-((1R,3r)-3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclobutil)but-2-inamida obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,049 g, 0,14 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 689,45. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,75-0,85 (m, 1H), 0,90-1,09 (m, 12H), 1,22 (td, J = 12,28, 8,55 Hz, 2H), 2,03-2,31 (m, 7H), 2,54-2,69 (m, 4H), 3,44-3,57 (m, 1H), 4,14-4,33 (m, 4H), 4,52-4,79 (m, 2H), 6,62 6,68 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,14-7,32 (m, 6 H), 7,45 (s a, 1H), 7,65 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 8,54 (t, J = 5,48 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 6,4 Hz, 1H).
[Ejemplo 10g]
1-(4-((((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 10g)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,30 g) de 1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoil)azetidin-3-carboxilato de metilo se obtuvo a partir de ácido 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoico (0,25 g, 0,71 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 15 y clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (0,107 g, 0,71 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 450,40.
(Etapa 2)
Ácido 1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoil)azetidin-3-carboxílico (0,12 g, rendimiento total de 2 etapas 39 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,30 g) de 1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoil)azetidin-3-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2 f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 436,40.
(Etapa 3)
Ácido 1-(4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoil)azetidin-3-carboxílico (0,1 g, 0,23 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron DCC (0,071 g, 0,34 mmol) y DMAP (0,084 g, 0,69 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,071 g, 0,23 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, y el sólido resultante se recogió por filtración, y se secó a presión reducida. El sólido obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 55/45 a 10/90) para dar el compuesto 10 g (0,045 g, 27 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 727,45. RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,86-0,89 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,39 Hz, 3H), 0,98-1,04 (m, 9H), 1,14-1,16 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,19-2,28 (m, 1H), 2,47-2,49 (m, 1H), 2,53-2,64 (m, 3H), 2,65-2,70 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 1H), 3,48-3,53 (m, 1H), 3,94-3,97 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 3H), 4,37-4,46 (m, 2H), 4,60-4,76 (m, 2H), 5,92 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 7H), 7,51-7,63 (m, 5H), 9,72 (s, 1H).
[Ejemplo 10h]
4-((((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (Compuesto 10h)
(Etapa 1)
4-((((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (0,18 g, 65 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)benzoico (0,25 g, 0,71 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 15 y prop-2-in-1-amina (0,04 ml, 0,71 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 390,37.
(Etapa 2)
El compuesto 10h (0,065 g, 20 %) se obtuvo a partir de 4-((((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (0,174 g, 0,45 mmol) obtenida en la etapa 1 y el producto en bruto (0,15 g) de 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 5j.
IENEM, (M+H)+, m/z: 725,55. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,89-0,93 (m, 4H), 0,99-1,06 (m, 9H), 1,20-1,22 (m, 1H), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,47-2,48 (m, 1H), 2,56-2,69 (m, 4H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,90-4,03 (m, 2H), 4,21-4,26 (m, 1H), 4,56-4,61 (m, 3H), 4,74-4,76 (m, 1H), 6,49 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 7,14 7,32 (m, 7H), 7,50-7,58 (m, 5H), 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,98 (t, J = 5,60 Hz, 1H).
[Ejemplo 10j]
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-((((1-(6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 10j)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,160 g) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((prop-2-in-1-ilamino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de (4-formilfenil)((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butilo (0,150 g, 0,35 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 8 y prop-2-in-1-amina (0,039 g, 0,71 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 7b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 462.
(Etapa 2)
1-((2S*,4R*)-4-((5-Azidopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,110 g, 68 %) se obtuvo a partir de 1-((2s*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 16 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 3a. IENEM, (M+H)+, m/z: 337.
(Etapa 3)
((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((((1-(6-((2S,4R)-2-metM-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 42 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,137 g) de ((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((prop-2-in-1-ilamino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 y 1-((2S*,4R*)-4-((5-azidopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,100 g, 0,30 mmol) obtenida en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a. iEn EM, (M+H)+, m/z: 798.
(Etapa 4)
El compuesto 10j (0,026 g, 30 %) se obtuvo a partir de ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((((1-(6-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pindin-3-il)-1H-1,2,3-tnazol-4-il)metil)amino)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,12 mmol) obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 698; RMN de 1H (DMSO-da, 8 ) 0,93-1,08 (m, 12H), 1,09-1,31 (m, 2H), 2,14-2,28 (m, 2H), 2,53-2,70 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,01-4,12 (m, 1H), 4,72-4,76 (m, 3H), 5,94 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,14-7,34 (m, 8H), 7,42 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,94, 2,74 Hz, 1H), 8,36-8,41 (m, 2H).
[Ejemplo 10k]
N1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-N5-(6-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)glutaramida (Compuesto 10k)
Un producto bruto del compuesto 10k se obtuvo a partir de 1-((2S,4R)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (50 mg, 0,161 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 17 y ácido 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanoico (80 mg, 0,193 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 6 k de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. El producto en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio al 0,05 %/acetonitrilo = 6/4 a 5/5) para dar el compuesto 10k (48 mg, 41 %).
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 716. RMN de 1H (CDCla, 8 ): 1,11-1,18 (m, 12H), 1,19-1,32 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,29 2,42 (m, 2H), 2,46-2,60 (m, 4H), 2,61-2,71 (m, 2H), 3,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,54-4,65 (m, 2H), 4,87-4,98 (m, 2H), 6,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12-7,21 (m, 4H), 7,25 7,33 (m, 6 H), 7,45 (s, 1H), 7,79-7,83 (m, 2H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
[Ejemplo 10l]
N1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-N5-(5-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)glutaramida (compuesto 10l)
(Etapa 1)
1-((2S*,4R*)-2-Metil-4-((6-nitropiridin-3-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (71,8 mg, 96 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (47,8 mg, 0,219 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 y 5-fluoro-2-nitropiridina (62,2 mg, 0,438 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 16.
IENEM, (M-H)-, m/z: 339.
(Etapa 2)
1-((2S*,4R*)-4-((6-Aminopiridin-3-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (52,8 mg, 81 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((6-nitropiridin-3-il)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (71,8 mg, 0 ,211 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo de referencia 16.
IENEM, (M+H)+, m/z: 311.
(Etapa 3)
El compuesto 10l (4,1 mg, 5 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-((6-aminopiridin-3-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (32,4 mg, 0,104 mmol) obtenida en la etapa 2 y ácido 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanoico (44,0 mg, 0,104 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 6 k de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 716; RMN de 1H (CDCla, 8 ) 1,02-1,08 (m, 14H), 2,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,26-2,73 (m, 10H), 3,71-3,88 (m, 2H), 4,07-4,19 (m, 2H), 4,81-5,04 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 8 ,8 , 2,8 Hz, 1H), 7,07-7,36 (m, 10H), 7,55 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s a, 1H).
[Ejemplo 10m]
1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)-N-(6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4-carboxamida (compuesto 10m)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,130 g) de 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-carboxilato de metilo se obtuvo a partir de ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,1 g, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 y piperidin-4-carboxilato de metilo (0,042 g, 0,29 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 464,33.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,080 g) de ácido 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-carboxílico se obtuvo a partir del producto en bruto (0,130 g) de 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2 f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 450,29.
(Etapa 3)
El compuesto 10m (0,034 g, 26 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,080 g) de ácido 1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoil)piperidin-4-carboxílico obtenido en la etapa 2 y 1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,055 g, 0,18 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 16 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 742,60; RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,99-1,06 (s, 12H), 1,17-1,22 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,80 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,14-2,31 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 5H), 2,88-2,99 (m, 2H), 4,05-4,25 (m, 3H), 4,69-4,75 (m, 3H), 6,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59-6,67 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13-7,30 (m, 10H), 7,67 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
[Ejemplo 10n]
4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-(4-((6-(((2S*,4R*)-2-metM-1-propioml-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)benzamida (Compuesto 10n)
(Etapa 1)
(4-((6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,165 g, 58 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3.4- dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,18 g, 0,58 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 16 y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)but-2-inoico (0,08 g, 0,40 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 492,20.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,15 g) de trifluoroacetato de 4-amino-N-(6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)but-2-inamida se obtuvo a partir de (4-((6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,15 g, 0,30 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (MH)-, m/z: 390,17.
(Etapa 3)
El compuesto 10n (0,05 g, rendimiento total de 2 etapas 23 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,15 g) de trifluoroacetato de 4-amino-N-(6-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)but-2-inamida obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,07 g, 0,20 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 712,43 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,98-1,06 (m, 12H), 1,16-1,26 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 4H), 4,23-4,32 (m, 3H), 4,69-4,75 (m, 3H), 6,63-6,69 (m, 4H), 7,09-7,20 (m, 5H), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,67 (d, J = 8,77 Hz, 3H), 8,12 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 8,60 (t, J = 5,48 Hz, 1H), 10,47 (s a, 1H).
[Ejemplo 10o]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(3-((6-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)benzamida (Compuesto 10o)
El compuesto 10o (10 mg, 31%)se obtuvo a partir del producto en bruto (19 mg) de ácido 3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida)propanoico obtenido en la etapa 2 del ejemplo 2f y 1-(2S*,4R*)-(4-((5-aminopiridin-2-il)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (16 mg, 0,051 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 16 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 702 (M+H)+: RMN de 1H (CDCh, 8 ): 1,10-1,21 (m, 12H), 1,23-1,34 (m, 2H), 2,28-2,45 (m, 2H), 2,48 2,75 (m, 6 H), 3,71-3,84 (m, 2H), 4,16-4,29 (m, 2H), 4,54-4,68 (m, 2H), 4,85-5,07 (m, 2H), 6,37-6,46 (m, 1H), 6,55 6,65 (m, 2H), 6,86-6,99 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 5H), 7,23-7,34 (m, 3H), 7,59-7,72 (m, 2H), 7,72-7,86 (m, 1H), 8,14 8,19 (m, 1H), 8,22-8,32 (m, 1H).
[Ejemplo 10p]
1-(4-((((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)metil)piperidin-1-carbonil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 10 p)
(Etapa 1)
3-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de tercbutilo (80 mg, 0,16 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 6 se disolvió en acetato de etilo (0,8 ml), después se añadió ácido clorhídrico 4 mol/l (0,61 ml, 2,4 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (55 mg) de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida. IEN-EM m/z: 393 (M+H)+
(Etapa 2)
El producto en bruto (51 mg) de N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (1,3 ml), después se añadieron trifosgeno (19 mg, 0,064 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,067 ml, 0,39 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. El diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-2-metil-4-((piperidin-4-ilmetil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,05 g, 0,129 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 18 se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó adicionalmente a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo 3 veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 19/1) para dar el compuesto 10p (38 mg, rendimiento de 2 etapas 50 %).
IEN-EM m/z: 734 (M+H)+: RMN de 1H (CDCla, 8 ): 1,00-1,19 (m, 12H), 1,19-1,37 (m, 2H), 1,74-2,07 (m, 3H), 2,21 2,43 (m, 4H), 2,43-2,90 (m, 10H), 3,29-3,45 (m, 2H), 3,76-4,01 (m, 3H), 4,10-4,33 (m, 4H), 4,70-5,03 (m, 2H), 6,57 6,68 (m, 2H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,08-7,31 (m, 6 H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H).
[Ejemplo 10q]
N,N'-(Propano-1,3-diil)bis(4-(((2S,4R)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida) (Compuesto 10q)
El compuesto 10q (0,065 g, 41 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,1 g, 0,28 mmol) obtenido en la etapa 5 del ejemplo de referencia 19 y propano-1,3-diamina comercialmente disponible (0,0104 g, 0,14 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 751; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,99-1,05 (m, 12H), 1,16-1,24 (m, 2H), 1,70 (quint., J = 6,74 Hz, 2H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 4H), 3,24-3,27 (m, 4H), 4,27-4,33 (m, 2H), 4,73-4,74 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,89 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,77 Hz, 4H), 6,83 (dd, J = 9,10, 2,74 Hz, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,55, 5,04 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,55 Hz, 4H), 8,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
[Ejemplo 10r]
N,N'-(Etano-1,2-diil)bis(4-(((2S,4R)-6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida) (Compuesto 10r)
El compuesto 10r (0,062 g, 40 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((6-fluoro-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,1 g, 0,28 mmol) obtenido en la etapa 5 del ejemplo de referencia 19 y etano-1,2-diamina comercialmente disponible (0,0084 g, 0,14 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 737: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,99-1,05 (m, 12H), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,542 ,64 (m, 4H ), 3 ,36 -3 ,37 (m, 4H ), 4 ,27 -4 ,33 (m , 2H ), 4 ,73 -4 ,74 (m , 2H ), 6 ,56 (d, J = 7 ,67 Hz, 2H ), 6 ,68 (d, J = 8 ,77 Hz, 4H ), 6 ,82 (dd, J = 9 ,10, 2 ,74 Hz, 2H ), 7 ,10 (td, J = 8 ,60, 2 ,96 Hz, 2H ), 7 ,38 (dd, J = 8 ,77, 5 ,04 Hz, 2H ), 7 ,65 (d, J = 8 ,77 Hz, 4H ), 8 ,20 (s a, 2H ).
[Ejemplo 10s]
N1-(4-(((2S*,4R*)-7-(3-Aminopropil)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-N5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)glutaramida (Compuesto 10s)
El compuesto 10s (0,054 g, 37 %) se obtuvo a partir de N1-(4-(((2S*,4R*)-7-((E)-3-aminoprop-1-en-1-il)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-N5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)glutaramida (0,150 g, 0,19 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo 10t de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 b.
IEN-EM m/z: 772,62 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,98-1,04 (m, 12H), 1,09-1,19 (m, 2H), 1,63 (dc, J = 14,63, 7,25 Hz, 2H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,21-2,29 (m, 6 H), 2,53-2,60 (m, 8H), 2,89-2,97 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 2H), 4,68 4,73 (m, 2H), 5,81 (dd, J = 17,98, 7,89 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 8,77, 4,17 Hz, 4H), 6,97-7,17 (m, 5H), 7,23-7,31 (m, 6 H), 9,51 (s, 2H).
[Ejemplo 10t]
N1-(4-(((2S*,4R*)-7-((E)-3-Aminoprop-1-en-1-il)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-N5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinotin-4-il)amino)fenil)glutaramida (Compuesto 10t)
(Etapa 1)
((E)-3-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanamida)fenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)alil)carbamato de terc-butilo (0,190 g, 77 %) se obtuvo a partir de ((E)-3-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)alil)carbamato de terc-butilo (0,131 g, 0,28 mmol) obtenido en la etapa 6 del ejemplo de referencia 20 y ácido 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanoico (0,120 g, 0,28 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 6 k de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 870,90.
(Etapa 2)
El compuesto 10t (0,036 g, 21 %) se obtuvo a partir de ((E)-3-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanamida)fenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)alil)carbamato de terc-butilo (0,190 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1a. IEN-EM m/z: 770,64 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,98-1,06 (m, 12H), 1,11 1,20 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 2H), 2,20-2,33 (m, 6 H), 2,53-2,67 (m, 4H), 3,57-3,63 (m, 2H), 4,09-4,15 (m, 2H), 4,64 4,78 (m, 2H), 6,27 (dt, J = 15,89, 6,52 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,89 Hz, 4H), 6,70-6,74 (m, 1H), 7,17 (d, J = 3,51 Hz, 3H), 7,23-7,32 (m, 7H), 7,39 (s, 1H), 8,02 (s a, 3H), 9,53 (s, 2H).
[Ejemplo 10u]
N1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-N5-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)glutaramida (compuesto 10u)
(Etapa 1)
4-((2S*,4R*)-2-Metil-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanamida)fenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (0,080 g, 36 %) se obtuvo a partir de 4-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,121 g, 0,25 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 21 y ácido 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanoico (0,105 g, 0,25 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 6 k de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 896,76.
(Etapa 2)
El compuesto 10u (0,036 g, 21 %) se obtuvo a partir de 4-((2S*,4R*)-2-metil-4-((4-(5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanamida)fenil)amino)-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,08 g, 0,09 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IEN-EM m/z: 796,57 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 5): 0,98-1,05 (m, 12H), 1,10-1,19 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 6 H), 233-2,37 (m, 1H), 2,51-2,62 (m, 6 H), 2,94 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 18,85 Hz, 2H), 4,08 4,13 (m, 2H), 4,68-4,78 (m, 2H), 5,81-5,84 (m, 2H), 6,20 (s a, 1H), 6,57-6,59 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,51 Hz, 2H), 7,21-7,31 (m, 8H), 9,50 (s, 2H).
[Ejemplo 12a]
1-(3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperidin-4-carboxamida (Compuesto 12a)
(Etapa 1)
{[5-(4-{[(2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]aminolfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (0,2 g, 0,41 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 3c se disolvió en acetato de etilo (3 ml), después se añadió solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (4 mol/l, 2 ml, 8 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar clorhidrato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,150 g, 86 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 392,35.
(Etapa 2)
El compuesto 12a (0,021 g, 12 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,113 g, 0,27 mmol) obtenido en la etapa 1 y ácido 1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-carboxílico (0,08 g, 0,24 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 24 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 704,35. RMN de 1H (DMSO-d6, 5): 1,01-1,06 (m, 6 H), 1,22-1,27 (m, 1H), 1,62-1,71 (m, 4H), 1,86-2,00 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 3,35-3,46 (m, 2H), 4,29-4,34 (m, 1H), 4,50 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 4,72-4,75 (m, 1H), 6,61-6,80 (m, 5H), 6,88 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,48, 1,22 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 8,56 (s a, 1H), 9,53 (s a, 1H).
[Ejemplo 12b]
1-(1-(3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-carbonil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida (Compuesto 12b)
El compuesto 12b (0,046 g, 21 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,168 g) de trifluoroacetato de N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)azetidin-3-carboxamida obtenido en la etapa 1 del ejemplo 10e y ácido 1-(3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-carboxílico (0,1 g, 0,30 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo de referencia 24 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 705,39. RMN de 1H (DMSO-d6, 5): 0,98-1,04 (m, 6 H), 1,13-1,16 (m, 1H), 1,52-1,58 (m, 4H), 1,92-1,97 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,56-2,62 (m, 2H), 2,82-2,85 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 9,54, 5,62 Hz, 1H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,20-4,23 (m, 1H), 4,29 (t, J = 8,07 Hz, 1H), 4,72-4,73 (m, 1H), 5,93 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,58-6,61 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,15-7,16 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 4H), 9,51 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H).
[Ejemplo 12c]
N1-(1-(3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-5-hidroxibencil)piperidin-4-il)-N5-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)glutaramida (Compuesto 12c)
El compuesto 12c (0,036 g, 21 %) se obtuvo a partir de diclorhidrato de 3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenol (0,079 g, 0,24 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 25 y ácido 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanoico (0,1 g, 0,24 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 6 k de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IEN-EM, (M+H)+, m/z: 707,41. RMN de 1H (DMSO-d6, 5): 0,98-1,04 (m, 6 H), 1,13-1,15 (m, 1H), 1,35-1,38 (m, 2H), 1,69-1,78 (m, 4H), 1,99 (t, J = 10,46 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 7,41 Hz, 2H), 2,18-2,23 (m, 6 H), 2,38 (s, 3H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,49-3,58 (m, 1H), 4,06-4,14 (m, 1H), 4,67-4,77 (m, 1H), 5,85 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 6,56-6,61 (m, 3H), 6,69 (d, J = 16,80 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 4,90, 1,20 Hz, 2H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,72 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 9,22-9,80 (m, 2H).
[Ejemplo 12d]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-4-(3-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)propil)piperidin-1-carboxamida (Compuesto 12d)
(Etapa 1)
4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1, 2, 3,4-tetrahidroquinol in-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)propil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,34 g, 73 %) se obtuvo a partir de N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrobencenosulfonamida (0,3 g, 0,74 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 12e y 4-(3-bromopropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,339 g, 1,11 mmol) de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 12 e.
IENEM, (M+H)+, m/z: 629,70.
(Etapa 2)
Clorhidrato de N-((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitro-N-(3-(piperidin-4-il))propil)bencenosulfonamida (0,25 g, 82 %) se obtuvo a partir de 4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)propil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,34 g, 0,54 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 529,36.
(Etapa 3)
Clorhidrato de N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitro-N-(3-(piperidin-4-il))propil)bencenosulfonamida (0,24 g, 0,42 mmol) obtenido en la etapa 2 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,131 g, 0,42 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 se disolvieron en THF (5 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,12 mmol) y DMAP (0,129 g, 1,06 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió trifosgeno (0,083 g, 0,42 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar un producto en bruto (0,2 g) de 4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)propil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxamida.
IENEM, (M+H)+, m/z: 864,39.
(Etapa 4)
El compuesto 12d (0,028 g, rendimiento total de 2 etapas 10 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,2 g) de 4-(3-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sutfonamida)propil)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperidin-1-carboxamida obtenida en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 5 del ejemplo 12e.
IEN-EM, (M+H)+, m/z: 679,51. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,81-0,83 (m, 1H), 0,93-1,06 (m, 14H), 1,09-1,18 (m, 1H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,37-1,47 (m, 1H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,85-2,01 (m, 1H), 2,07-2,17 (m, 1H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 5H), 2,65-2,76 (m, 3H), 3,24-3,29 (m, 1H), 4,08-4,09 (m, 3H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,68-4,77 (m, 1H), 5,72 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,13-7,29 (m, 7H), 7 ,44-7,47 (m, 1H), 8,05 (s, 1H).
[Ejemplo 12e]
1-((2S*,4R*)-2-Metil-4-((2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 12e)
(Etapa 1)
1- ((2S*4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,5 g, 2,29 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en piridina (10 ml), después se añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (0,609 g, 2,75 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 10/90) para dar N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrobencenosulfonamida (0,25 g, 27 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 404,19.
(Etapa 2)
N-((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrobencenosulfonamida (0,5 g, 1,24 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron carbonato de potasio (0,513 g, 3,72 mmol) y 2- (2-bromoetoxi)etan-1-ol (0,41 ml, 3,72 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 20/80) para dar N-(2-(2h id ro x ie to x i)e til) -N -((2 S *,4 R *)-2 -m e til-1 -p ro p io n il-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro q u in o lin -4 - il) -2 -n itro b e n c e n o s u lfo n a m id a (0 ,25 g, 41% ).
IE N E M , (M+H)+,m /z :492 ,29.
(Etapa 3)
N-(2-(2-Hidroxietoxi)etil)-N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrobencenosulfonamida (0,18 g, 0,37 mmol) obtenida en la etapa 2 se disolvió en 1,4-dioxano (3 ml), después se añadieron bromuro de propargilo (0,218 g, 1,83 mmol), solución acuosa de hidróxido de sodio al 40 % (3,0 ml) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,024 g, 0,07 mmol) a la solución a 10 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se lavó con acetato de etilo. Se añadió ácido cítrico a la capa acuosa, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 20/80) para dar N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitro-N-(2-(2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi)etil)bencenosulfonamida (0,15 g, 77 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 530,23.
(Etapa 4)
Un producto bruto (0,15 g) de N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etil)-2-nitrobencenosulfonamida se obtuvo a partir de N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitro-N-(2-(2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi)etil)bencenosulfonamida (0,15 g, 0,28 mmol) obtenida en la etapa 3 y el producto en bruto (0,094 g) de 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 5j.
IENEM, (M+H)+, m/z: 865,36.
(Etapa 5)
El producto en bruto (0,15 g) de N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-N-(2-(2-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etil)-2-nitrobencenosulfonamida obtenida en la etapa 4 se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron carbonato de potasio (0,047 g, 0,35 mmol) y bencenotiol (0,022 g, 0,21 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 75/25 a 30/70) para dar el compuesto 12e (0,035 g, rendimiento de 2 etapas 18 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 680,41. RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,45-0,66 (m, 1H), 0,91-1,07 (m, 12H), 1,18-1,26 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,48-2,49 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 4H), 2,79-2,80 (m, 1H), 2,86-2,88 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 6 H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,60 (s, 3H), 4,71-4,80 (m, 1H), 6,50 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,14-7,21 (m, 5H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 8,52 (s, 1H).
[Ejemplo 12f]
5-(((2S*,4R*)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metiM-propioml-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)pentanamida (Compuesto 12f)
(Etapa 1)
5-((N-((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)pentanoato de metilo (0,25 g, 65 %) se obtuvo a partir de N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrobencenosulfonamida (0,3 g, 0,74 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 12e y 5-bromopentanoato (0,21 ml, 1,49 mmol) de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 12e.
IENEM, (M+H)+, m/z: 518,31.
(Etapa 2)
Ácido 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)pentanoico (0,2 g, 82 %) se obtuvo a partir de 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)pentanoato de metilo (0,25 g, 0,48 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2 f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 504,31.
(Etapa 3)
5-((N-((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)-N-(prop-2-in-1il)pentanamida (0,18 g, 83 %) se obtuvo a partir de ácido 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)pentanoico (0,2 g, 0,40 mmol) obtenido en la etapa 2 y propargilamina (0,03 ml, 0,60 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 541,24.
(Etapa 4)
5-((N-((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)pentanamida (0,25 g, 86 %) se obtuvo a partir de 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)-N-(prop-2-in-1-il)pentanamida (0,18 g, 0,33 mmol) obtenida en la etapa 3 y el producto en bruto (0,111 g, 0,33 mmol) de 1-((2S,4R)-4-((4-azidofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 5j.
IENEM, (M+H)+, m/z: 876,45.
(Etapa 5)
El compuesto 12f (0,060 g, 30 %) se obtuvo a partir de 5-((N-((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-2-nitrofenil)sulfonamida)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)pentanamida (0,25 g, 0,30 mmol) obtenida en la etapa 4 de la misma manera que en la etapa 5 del ejemplo 12 e.
IENEM, (M+H)+, m/z: 691,43. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,79-0,81 (m, 1H), 0,92-1,06 (m, 12H), 1,20-1,22 (m, 1H), 1,44-1,52 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 2,09-2,17 (m, 3H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,48-2,49 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 4H), 2,66-2,74 (m, 1H), 3,25-3,29 (m, 1H), 4,23-4,27 (m, 1H), 4,35 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 4,56-4,64 (m, 1H), 4,71-4,79 (m, 1H), 6,49 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,14-7,22 (m, 5H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7.42- 7,43 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 8,30-8,32 (m, 2H).
[Ejemplo 12g]
9-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionyt-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)nonanamida (Compuesto 12g)
(Etapa 1)
1-((2S*,4R*)-4-Amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,25 g, 1,15 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en DMF (4 ml), después se añadieron carbonato de potasio (0,316 g, 2,29 mmol) y 9-bromononanoato de etilo (0,302 g, 1,15 mmol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 80/20) para dar 9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nonanoato de etilo (0,3 g, 65 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 403,36.
(Etapa 2)
Ácido 9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nonanoico (0,17 g, 73 %) se obtuvo a partir de 9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nonanoato de etilo (0,25 g, 0,62 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2 f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 375,36.
(Etapa 3)
El compuesto 12g (0,063 g, 25 %) se obtuvo a partir de ácido 9-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)nonanoico (0,14 g, 0,37 mmol) obtenido en la etapa 2 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,115 g, 0,37 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 666,52. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,83-0,90 (m, 1H), 0,92-1,04 (m, 12H), 1,13-1,16 (m, 1H), 1,30-1,35 (m, 8H), 1,53-1,58 (m, 4H), 2,13-2,23 (m, 4H), 2,51-2,67 (m, 5H), 3,32-3,38 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,64-4,71 (m, 2H), 5,85 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,81 Hz, 2H), 7,23-7,30 (m, 7H), 7.42- 7,44 (m, 1H), 9,47 (s, 1H).
[Ejemplo 12h]
8-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)octanamida (Compuesto 12h)
(Etapa 1)
1-((2S*,4R*)-4-Amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,450 g, 2,06 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 se disolvió en DMF (3 ml), después se añadieron 8-bromooctanoato de metilo (0,733 g, 3,09 mmol) y carbonato de potasio (0,854 g, 6,19 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 85/15) para dar 8-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)octanoato de metilo (0,234 g, 30 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 375,29.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,135 g) de 8-((terc-butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)octanoato de metilo se obtuvo a partir de 8-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)octanoato de metilo (0,234 g, 0,62 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 3d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 475,34.
(Etapa 3)
Un producto bruto (0,140 g) de ácido 8-((terc-butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)octanoico se obtuvo a partir del producto en bruto (0,150 g) de 8-((terc-butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)octanoato de metilo obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2 f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 461,38.
(Etapa 4)
Un producto bruto (0,150 g) de ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il) (8-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-8-oxooctil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir del producto en bruto (0,150 g) de ácido 8-((terc-butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetra hidroquinolin-4-il)amino)octanoico obtenido en la etapa 3 y 1-((2S,4R)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,087 g, 0,28 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 752,65.
(Etapa 5)
El compuesto 12h (0,030 g, rendimiento total de 4 etapas 8,5 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,130 g) de ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(8-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-8-oxooctil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 4 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IEN-EM m/z: 652,52 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,79-0,84 (m, 1H), 0,92-1,04 (m, 12H), 1,13-1,18 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 6 H), 1,42-1,61 (m, 4H), 2,11-2,26 (m, 4H), 2,44-2,49 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 4H), 2,68-2,72 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 12,28, 3,73 Hz, 2H), 4,08-4,12 (m, 1H), 4,58-4,77 (m, 2H), 5,86 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,95 Hz, 2H), 7,22-7,30 (m, 7H), 7,44-7,47 (m, 1H), 9,48 (s, 1H).
[Ejemplo 12i]
4-(((2S*,4R*)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metiM-propioml-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)butanamida (Compuesto 12i)
(Etapa 1)
4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)butanoato de metilo (273 mg, 62 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (300 mg, 1,374 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 y 4-bromobutanoato de metilo (0,207 ml, 1,649 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 15.
IENEM, (M+H)+, m/z: 319.
(Etapa 2)
4-((terc-Butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)butanoato de metilo (70,5 mg, 54 %) se obtuvo a partir de 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)butanoato de metilo (100 mg, 0,314 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo de referencia 8.
IENEM, (M+H)+, m/z: 419.
(Etapa 3)
4- ((terc-Butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)butanoato de metilo (180 mg, 0,430 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en THF (2 ml), después se añadió trimetilsilanolato de potasio (110 mg, 0,860 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto (263 mg) de ácido 4-((tercbutoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)butírico.
IENEM, (M+H)+, m/z: 405.
(Etapa 4)
((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)amino)-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (44,5 mg, 79 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (29,0 mg) de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)butírico obtenido en la etapa 3 y 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (31,8 mg, 0,079 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo 6q de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 790.
(Etapa 5)
El compuesto 12i (25,5 mg, 66 %) se obtuvo a partir de ((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)amino)-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (44,5 mg, 0,056 mmol) obtenido en la etapa 4 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k. IENEM, (M+H)+, m/z: 690; RMN de 1H (CDCh, 8 ) 0,82-0,96 (m, 2H), 1,04-1,12 (m, 6 H), 1,15-1,18 (m, 6 H), 1,22-1,36 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 2H), 2,18-2,92 (m, 10H), 3,38 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,84-3,98 (m, 1H), 4,18-4,33 (m, 3H), 4,72-5,03 (m, 2H), 6,49-6,57 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07-7,33 (m, 9H), 7,37-7,43 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
[Ejemplo 12j]
5- (((2S*,4R*)-2-MetiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)-N-((5-(4-(((2S,4R)-2-metiM-propioml-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)pentanamida (Compuesto 12j)
(Etapa 1)
Metil-5-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pentanoate (273 mg, 61 %) se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (300 mg, 1,374 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 1 y 5-bromopentanoato de metilo (0,288 ml, 2,020 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 12 i.
IENEM, (M+H)+, m/z: 333.
(Etapa 2)
5-((terc-Butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pentanoato de metilo (33,4 mg, 61 %) se obtuvo a partir de 5-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pentanoato de metilo (42,3 mg, 0,127 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 12i.
IENEM, (M+H)+, m/z: 433.
(Etapa 3)
5-((terc-Butoxicarbonil)((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)pentanoato (20,6 mg, 0,048 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvió en THF (0,4 ml), después se añadió trimetilsilanolato de potasio (110 mg, 0,860 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en DMF (0,5 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,240 mmol), COMU (30,8 mg, 0,072 mmol) y 1-((2S,4R)-4-((4-(5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (18,8 mg, 0,048 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo 5g a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto 12j (9,8 mg, 30 %) se obtuvo a partir del residuo obtenido de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 692; RMN de 1H (CDCla, 8) 0,99-1,45 (m, 16H), 1,76-1,92 (m, 2H), 2,18-3,04 (m, 11H), 3,42 (dd, J = 12,4, 4 ,0 Hz, 1H), 4 ,22 -4 ,43 (m, 2H ), 4 ,73 (d, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 4 ,77 -5 ,05 (m , 2H ), 6 ,51 -6 ,60 (m, 1H), 6 ,67 (d, J = 9 ,2 Hz, 2H ), 7 ,06 -7 ,13 (m, 1H), 7 ,16 -7 ,35 (m , 6H ), 7 ,39 -7 ,47 (m , 1H), 7 ,84 (d, J = 9 ,2 Hz, 2H).
[Ejemplo 13a]
2-((S)-2,3,9-TrimetN-4-(4-((2-((4-(((2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il)amino)fenil)tio)etil)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-(dimetilamino)etilo (Compuesto 13a)
El compuesto 13a (0,038 g, 26 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[(2-aminoetil)tio]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,070 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 4f y ácido (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,083 g, 0,17 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 26 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 833,51. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 0,98-1,05 (m, 6 H), 1,13-1,19 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 2,15 (s, 6 H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,48-2,49 (m, 2H), 2,54-2,65 (m, 5H), 2,86-2,93 (m, 2H), 3,38-3,46 (m, 4H), 4,09-4,20 (m, 3H), 4,48-4,55 (m, 1H), 4,67-4,78 (m, 1H), 6,26 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,12 7,31 (m, 6 H), 7,48 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 8,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 13b]
2-((S)-2,3,9-TrimetN-4-(4-(3-(4-(((2S,4R)-2-metiM-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il)amino)benzamida)azetidin-1-carbonil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-(dimetilamino)etilo (Compuesto 13b)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,070 g) de (S)-2-(4-(4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)azetidin-1-carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-(dimetilamino)etilo se obtuvo a partir de ácido (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,1 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 26 y clorhidrato de azetidin-3-il-carbamato de terc-butilo (0,043 g, 0,21 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 636,43.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,06 g) de trifluoroacetato de (S)-2-(4-(4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-(dimetilamino)etilo se obtuvo a partir del producto en bruto (0,070 g) de (S)-2-(4-(4-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)azetidin-1-carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-(dimetilamino)etilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 536,42.
(Etapa 3)
El compuesto 13b (0,027 g, rendimiento total de 3 etapas 15 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,06 g) de trifluoroacetato de (S)-2-(4-(4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-fJ[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-(dimetilamino)etilo obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,031 g, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 856,3. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 1,00 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 1,20-1,24 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,14 (s, 6 H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,56-2,64 (m, 6 H), 3,36-3,51 (m, 2H), 4,03-4,11 (m, 1H), 4,13-4,21 (m, 3H), 4,24-4,35 (m, 2H), 4,47-4,53 (m, 1H), 4,54-4,61 (m, 1H), 4,67-4,81 (m, 2H), 6,62-6,67 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 9,16 Hz, 4H), 8,59 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
[Ejemplo 13c]
2-((S)-2,3,9-TrimetN-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il)amino)benzamida)propil)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-(dimetilamino)etilo (Compuesto 13c)
El compuesto 13c (0,035 g, 17 %) se obtuvo a partir de ácido (S)-4-(6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,118 g, 0,24 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 26 y clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,105 g, 0,24 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 858,49 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 1,01 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 1,13-1,27 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,73-1,76 (m, 2H), 2,16 (s, 6 H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,58-2,65 (m, 5H), 3,26-3,45 (m, 4H), 3,44-3,47 (m, 2H), 4,17-4,20 (m, 2H), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,51-4,55 (m, 1H), 4,68-4,79 (m, 1H), 6,58 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 7,32, 0,92 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 8,11 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 8,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
[Ejemplo 13d]
2-((S)-2,3,9-TrimetN-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il)amino)benzamida)propil)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 4-h idroxiciclohexilo (Compuesto 13d)
El compuesto 13d (0,027 g, 14 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((S)-6-(2-(((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)oxi)-2-oxoetil)-2.3.9- trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,115 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 27 y clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,097 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IEN-EM m/z: 885,53 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17-1,32 (m, 3H), 1,37-1,45 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,72-1,78 (m, 4H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,54 2,63 (m, 5H), 3,25-3,27 (m, 2H), 3,34-3,35 (m, 2H), 3,40 (d, J = 7,23 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 8,22, 4,22 Hz, 1H), 4,23 4,29 (m, 1H), 4,48-4,53 (m, 2H), 4,70-4,75 (m, 2H), 6,54 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 8,07 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 6,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 13e]
4-((S)-6-(2-(Etilamino)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N-(3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida)propil)benzamida (Compuesto 13e)
El compuesto 13e (0,040 g, 16 %) se obtuvo a partir de ácido (S)-4-(6-(2-(etilamino)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,135 g, 0,31 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 28 y clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,133 g, 0,31 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IEN-EM m/z: 814,50 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,99-1,09 (m, 9H), 1,17-1,25 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,74 (quintuplete, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,54-2,67 (m, 4H), 3,07-3,29 (m, 9H), 4,25-4,29 (m, 1H), 4,50-4,54 (m, 1H), 4,72-4,75 (m, 1H), 6,54 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 8,07 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 13f]
4-((S)-6-(2-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N-(3-(4-(((25,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida)propil)benzamida (Compuesto 13f)
El compuesto 13f (0,040 g, 23 %) se obtuvo a partir de ácido (S)-4-(6-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-oxoetil)-2.3.9- trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,1 g, 0,19 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 29 y clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,082 g, 0,19 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IEN-EM m/z: 899,60 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,13-1,27 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,72-1,75 (m, 2H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,37-2,39 (m, 2H), 2,41-2,44 (m, 5H), 2,57-2,63 (m, 5H), 3,27-3,31 (m, 6 H), 3,41-3,42 (m, 2H), 3,51-3,55 (m, 3H), 3,64-3,66 (m, 3H), 4,21-4,28 (m, 1H), 4,45 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,68-4,72 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,10 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,61 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
[Ejemplo 13g]
2-((S)-2,3,9-TrimetN-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il)amino)benzamida)propil)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-hidroxietilo (Compuesto 13g) (Etapa 1)
2-((S)-2,3,9-Trimetil-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida)propil)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-metoxietilo (0,075 g, 33 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,125 g, 0,27 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h y ácido (S)-4-(6-(2-(2-metoxietoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,114 g, 0,27 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 31 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IEN-EM m/z: 844 (M+H)+
(Etapa 2)
2-((S)-2,3,9-Trimetil-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida)propil)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 2-metoxietilo (0,19 g, 0,22 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (5 ml), después se añadió tribromuro de boro (0,1 ml, 1 ,1 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron metanol y agua secuencialmente a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 65/35 a 30/70) para dar el compuesto 13g (50 mg, 27 %).
IEN-EM m/z: 831 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,92-1,06 (m, 6 H), 1,17-1,25 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,71-1,77 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,55-2,67 (m, 5H), 3,24-3,27 (m, 2H), 3,33-3,34 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,60 (c, J = 5,33 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 7,78, 6,47 Hz, 1H), 4,71-4,78 (m, 1H), 4,81 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (td, J = 7,29, 1,21 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 8,07 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 13h]
2-((S)-2,3,9-TrimetN-4-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-metN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-il)amino)benzamida)propil)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de 3-metoxipropilo (Compuesto 13h)
El compuesto 13h (0,045 g, 19 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,116 g, 0,27 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h y ácido (S)-4-(6-(2-(3-metoxipropoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,13 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 30 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IEN-EM m/z: 859 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 1,01 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 1,20-1,23 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,74 (quint., J = 6,87 Hz, 2H), 1,82 (quint., J = 6,33 Hz, 2H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,41 (d, J = 0,61 Hz, 3H), 2,57-2,62 (m, 5H), 3,20 (s, 3H), 3,23-3,28 (m, 4H), 3,36 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,39-3,52 (m, 2H), 4,11 4,18 (m, 2H), 4,24-4,28 (m, 1H), 4,52 (dd, J = 7,93, 6,41 Hz, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 6,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,40, 1,07 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 8,10 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 8,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 13i]
2- ((S)-2,3,9-TrimetN-4-(4-((3-((4-(((2S*,4R*)-2-metM-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-il)amino)fenil)amino)-3-oxopropil)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (Compuesto 13i)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,180 g) de (3-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-3- oxopropil)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-((4-aminofenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,100 g, 0,32 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 7 y ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico comercialmente disponible (0,061 g, 0,32 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 479.
(Etapa 2)
Clorhidrato de 3-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propanamida (0,180 g, rendimiento total de 2 etapas 93 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,240 g) de (3-((4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 381.
(Etapa 3)
El compuesto 13i (0,025 g, 10 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 3-amino-N-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)propanamida (0,130 g, 0,31 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (0,145 g, 0,31 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 829; RMN de 1H (DMSO-da, 8 ) 0,92-1,04 (m, 6 H), 1,10-1,21 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,59 (s, 3H), 2,20-2,33 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,52-2,67 (m, 7H), 3,34-3,38 (m, 2H), 3,50-3,55 (m, 2H), 4,07-4,13 (m, 1H), 4,42-4,45 (m, 1H), 4,70-4,73 (m, 1H), 5,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,48 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,63-8,64 (m, 1H), 9,58 (s, 1H).
[Ejemplo 13j]
2-((S)-2,3,9-TNmetM-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-metiM-propioml-1,2,3,4-tetrahidroqumo lm-4-il)amino)benzamida)piperidin-1-carbonil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (Compuesto 13j)
(Etapa 1)
(S)-2-(4-(4-(4-((Benciloxi)carbonil)amino)piperidin-1-carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (0,12 g, 69 %) se obtuvo a partir de ácido (S)-4-(6-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,12 g, 0,257 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 y clorhidrato de bencilpiperidin-4-il-carbamato comercialmente disponible (0,07 g, 0,25 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 683.
(Etapa 2)
(S)-2-(4-(4-(4-((Benciloxi)carbonil)amino)piperidin-1-carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (0,12 g, 0,17 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en metanol (5 ml), después se añadió hidróxido de paladio al 20 % (0,06 g) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (S)-2-(4-(4-(4-aminopiperidin-1-carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (0,09 g, 94 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 549.
(Etapa 3)
El compuesto 13j (0,033 g, 14 %) se obtuvo a partir de (S)-2-(4-(4-(4-aminopiperidin-1-carbonil)fenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de terc-butilo (0,046 g, 0,136 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,075 g, 0,136 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 869: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,95 (t, J = 7,48 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,49-1,53 (m, 1H), 1,66-1,70 (m, 4H), 1,86 (m, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, 5H), 2,93 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 1H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,42-4,46 (m, 2H), 4,73-4,74 (m, 1H), 4,73-4,75 (m, 1H), 6,57 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,63 Hz, 1H)
[Ejemplo 14a]
2-(4-(4-(((25,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)acetamida (Compuesto 14a)
El compuesto 14a (0,029 g, 10 %) se obtuvo a partir de 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina (0,123 g, 0,38 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 22 y 2-(4-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (0,170 g, 0,38 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 6 n de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 6 b.
IEN-EM m/z: 724,43 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,99-1,06 (m, 6 H), 1,13-1,24 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 2,18-2,31 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,54-2,64 (m, 5H), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,68-4,80 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,20 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
[Ejemplo 14b]
N-(2-(4-(4-(((2S,4R)-2-MetiM-propioml-1,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)ammo)feml)-1H-pirazoM-il)etM)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida (Compuesto 14b)
El compuesto 14b (0,031 g, 20 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,112 g, 0,25 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 10d y ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,075 g, 0,21 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IEN-EM m/z: 738,43 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 0,98-1,05 (m, 6 H), 1,13-1,21 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 2,19-2,28 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,54-2,67 (m, 5H), 3,66 (c, J = 5,85 Hz, 2H), 4,12-4,18 (m, 2H), 4,27 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 4,66 4,81 (m, 1H), 5,28 (d, J = 12,50 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,25-7,31 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 14c]
N-(4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-MetM-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il)ammo)ciclohexM)ammo)-4-oxobut-2-in-1-il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida (Compuesto 14c)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,048 g) de (4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino))ciclohexil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de diclorhidrato de 1-((2S*,4R*)-4-(((1r,4R)-4-aminociclohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,02 g, 0,051 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 10 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 9d.
IENEM, (M+H)+, m/z: 497.
(Etapa 2)
Un producto bruto (34 mg) de trifluoroacetato de 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)but-2-inamida se obtuvo a partir del producto en bruto (0,048 g) de (4-(((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino))ciclohexil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1k. IENEM, (M+H)+, m/z: 397.
(Etapa 3)
El compuesto 14c (25 mg, rendimiento total de 3 etapas 66 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (34 mg) de trifluoroacetato de 4-amino-N-((1R,4r)-4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexil)but-2-inamida obtenido en la etapa 2 y ácido 4-(2,3-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (24 mg, 0,071 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 731 (M+H)+: RMN de 1H (CDCla, 8 ): 1,05-1,15 (m, 6 H), 1,19-1,41 (m, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,91-2,11 (m, 7H), 2,21-2,33 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,46-2,64 (m, 2H), 2,64-2,74 (m, 4H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,66-3,81 (m, 1H), 4,13 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,26-4,33 (m, 2H), 4,77-4,95 (m, 1H), 5,52 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,52-6,63 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,21-7,35 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,75-7,84 (m, 3H).
[Ejemplo 14d]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-2-(2-oxo-2-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)etoxi)acetamida (Compuesto 14d)
(Etapa 1)
2-(2-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxietoxi)acetato de metilo (0,130 g, 46 %) se obtuvo a partir de 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,2 g, 0,65 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 y ácido 2-(2-metoxi-2-oxietoxi)acético (0,143 g, 0,97 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 440,25.
(Etapa 2)
El compuesto 14d (0,025 g, 11 %) se obtuvo a partir de 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina (0,095 g, 0,29 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 22 y 2-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxietoxi)acetato de metilo (0,13 g, 0,29 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 6 b.
IEN-EM m/z: 731,45 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,99-1,05 (m, 6 H), 1,12-1,19 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 2,21-2,26 (m , 1H), 2 ,40 (s, 3H ), 2 ,55 -2 ,62 (m, 5H ), 4 ,10 -4 ,15 (m , 2H ), 4 ,20 (s, 2H ), 4 ,25 (s, 2H ), 4 ,68 -4 ,78 (m , 1H), 5 ,22 (d, J = 13 ,0 Hz, 1H), 5 ,96 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 6 ,62 (d, J = 9 ,0 Hz, 2H ), 7 ,16 -7 ,18 (m , 2H ), 7 ,24 -7 ,30 (m, 2H ), 7 ,35 (d, J = 9 ,0 Hz, 2H ), 7 ,43 (d, J = 8 ,5 Hz, 2H ), 7,71 (d, J = 9 ,0 Hz, 2H ), 9 ,72 (s, 1H), 10 ,33 (s, 1H).
[Ejemplo 14e]
N-(4-Oxo-4-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)but-2-in-1 -il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida (Compuesto 14e)
(Etapa 1)
(4-Oxo-4-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)but-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,06 g, 25 %) se obtuvo a partir de 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina (0,150 g, 0,46 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 22 y ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)but-2-inoico (0,097 g, 0,49 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IEN-EM (M+H)+: 505,29
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,05 g) de trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(2,3,9-tnmetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)but-2-inamida se obtuvo a partir de (4-oxo-4-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)but-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,05 g, 0,1 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IEN-EM (M+H)+: 405,22
(Etapa 3)
El compuesto 14e (0,033 g, 40 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,120 g) de trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)but-2-inamida obtenido en la etapa 2 y ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,04 g, 0,11 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 739,63 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,58 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,40 (s, 6 H), 2,59 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,09-4,20 (m, 2H), 4,32 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,19-5,30 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,20 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H).
[Ejemplo 14f]
N-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-2-(3-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)ureido)acetamida (Compuesto 14f)
(Etapa 1)
Clorhidrato de glicinato de etilo (0,086 g, 0,62 mmol) y trifosgeno (0,073 g, 0,25 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 ml), después se añadió trietilamina (0,34 ml, 2,47 mmol) a la solución a -10 °C, y la mezcla se agitó a -10 °C durante 1 hora. 4-(2,3,9-Trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina (0,2 g, 0,62 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 22 se añadió a la mezcla de reacción a -10 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 1/1) para dar ((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il))fenil)carbamoil)glicinato de etilo (0,1 g, 36 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 453,27.
(Etapa 2)
((4-(2,3,9-Trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)carbamoil)glicina (0,080 g, 86 %) se obtuvo a partir de ((4-(2,3,9-tnmetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il))fenil)carbamoil)glicinato de etilo (0,1 g, 0 ,22 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2 f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 425,31
(Etapa 3)
((4-(2,3,9-Trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)carbamoil)glicina (0,08 g, 0,19 mmol) obtenida en la etapa 2 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,047 g, 0,15 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 se disolvieron en DMF (2 ml), después se añadió DMAP (7 mg, 0,057 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió DCC (0,054 g, 0,26 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, después se recogió el sólido resultante por filtración, y se secó a presión reducida. El sólido obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 60/40 a 10/90) para dar el compuesto 14f (0,030 g, 22 %).
IEN-EM m/z: 716,39 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8): 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,11-1,19 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,53-2,63 (m, 5H), 3,88 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,70-4,76 (m, 1H), 5,18 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,51 Hz, 2H), 7,23-7,35 (m, 6 H), 7,42-7,45 (m, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
[Ejemplo 14g]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(4-oxo-4-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)but-2-in-1-il)benzamida (Compuesto 14g)
El compuesto 14g (0,016 g, 25 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,05 g) de trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)but-2-inamida obtenido en la etapa 2 del ejemplo 14e y ácido 4-{[(2s,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,03 g, 0,09 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IEN-EM m/z: 725,36 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 1,01 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 1,21-1,25 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 5H), 4,10 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 4,25-4,32 (m, 3H), 4,73-4,75 (m, 1H), 5,21 (d, J = 12,82 Hz, 1H), 6,66-6,69 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 8,63 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H)
[Ejemplo 14h]
2-(3-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)ureido)-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)acetamida (Compuesto 14h)
(Etapa 1)
1-{(2S,4R)-4-[(4-Aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,32 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 y clorhidrato de glicinato de etilo (0,058 g, 0,42 mmol) se disolvieron en THF (5 ml), después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,61 mmol) y DMAP (0,209 g, 1,71 mmol) a la solución a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos. Se añadió trifosgeno (0,048 g, 0,16 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C, la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 horas, y después se agitó a reflujo durante 16 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 % = 40/60 a 50/50) para dar ((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)glicinato de etilo (0,065 g, 46 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 439,24.
(Etapa 2)
((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)glicina (0,050 g, 83 %) se obtuvo a partir de ((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)glicinato de etilo (0,065 g, 0,15 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 411,23
(Etapa 3)
((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)carbamoil)glicina (0,05 g, 0,12 mmol) obtenida en la etapa 2 y 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina (0,039 g, 0,12 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 22 se disolvieron en diclorometano (2 ml), después se añadieron DMAP (0,004 g, 0,04) y DCC (0,035 g, 0,17 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 70/30 a 10/90) para dar el compuesto 14h (0,015 g, 17 %).
IEN-EM m/z: 716,43 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,98-1,04 (m, 6 H), 1,13-1,15 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 2,22-2,26 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,54-2,59 (m, 5H), 3,90 (d, J = 5,48 Hz, 2H), 4,09-4,12 (m, 2H), 4,66-4,75 (m, 1H), 5,20 (d, J = 12,50 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
[Ejemplo 14i]
N-(4-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)-4-(2,3,9-trímetN-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]tríazolo[4,3-a][1,4]diazepm-4-N)benzamida (Compuesto 14i)
(Etapa 1)
(4-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,180 g, 76 %) se obtuvo a partir de 1-{(2s,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,150 g, 0,48 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7 y ácido 4-((tercbutoxicarbonil)amino)but-2-inoico (0,097 g, 0,48 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 491,29.
(Etapa 2)
Trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)but-2-inamida (0,180 g, 97 %) se obtuvo a partir de (4-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-in-1-il)carbamato de terc-butilo (0,180 g, 0,37 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 k.
IENEM, (M+H)+, m/z: 391,22.
(Etapa 3)
El compuesto 14i (0,035 g, 16 %) se obtuvo a partir de trifluoroacetato de 4-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)but-2-inamida (0,150 g, 0,30 mmol) obtenido en la etapa 2 y ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,094 g, 0,27 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 725,43 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-da, 8): 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,14-1,16 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 2,22-2,25 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 4,09-4,12 (m, 1H), 4,18 (d, J = 12,82 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 4,67-4,77 (m, 1H), 5,29 (d, J = 12,51 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 9,18 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H).
[Ejemplo 14j]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-((5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)tiofen-2-il)metil)benzamida (Compuesto 14j)
(Etapa 1)
4-(4-Bromofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (0,150 g, 0,39 mmol) obtenida en la etapa 3 del ejemplo de referencia 4 se disolvió en un disolvente mixto (5 ml) de 1,4-dioxano y agua (4:1), después se añadieron ácido (5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiofen-2-il)borónico (0,109 g, 0,43 mmol), carbonato de cesio (0,379 g, 1,16 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,045 g, 0,04 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora en una atmósfera de argón con irradiación con microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con éter dietílico para dar un producto en bruto (0,160 g) de ((5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)tiofen-2-il)metil)carbamato de terc-butilo.
IENEM, (M+H)+, m/z: 520,25.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,160 g) de clorhidrato de (5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)tiofen-2-il)metanamina se obtuvo a partir del producto en bruto (0,160 g) de ((5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)tiofen-2-il)metil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 420,82
(Etapa 3)
El compuesto 14j (0,055 g, rendimiento total de 3 etapas 19 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,144 g) de clorhidrato de (5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)tiofen-2-il)metanamina obtenido en la etapa 2 y ácido 4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzoico (0,107 g, 0,32 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IEN-EM m/z: 740,36 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17-1,25 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,54-2,67 (m, 5H), 4,13 (d, J = 12,50 Hz, 1H), 4,25-4,31 (m, 1H), 4 ,58 (d, J = 5 ,70 Hz, 2H ), 4 ,71 -4 ,77 (m, 1H), 5 ,25 (d, J = 12 ,50 Hz, 1H), 6 ,59 (d, J = 7 ,89 Hz, 1H), 6 ,66 (d, J = 8 ,77 Hz, 2H ), 7,01 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7 ,09 (d, J = 7 ,6 Hz, 1H), 7 ,16 (td, J = 7 ,34 , 1 ,32 Hz, 1H), 7 ,24 -7 ,31 (m, 2H ), 7 ,41 -7 ,47 (m, 3H ), 7 ,66 (dd, J = 16,99, 8 ,66 Hz, 4H ), 8 ,73 (t, J = 6 ,0 Hz, 1H).
[Ejemplo 14k]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil)azetidin-3-il)benzamida (compuesto 14k)
El compuesto 14k (0,050 g, 20 %) se obtuvo a partir de trifluoroacetato de 1-[(2S,4R)-4-{[4-(3-aminoazetidin-1-carbonil)fenil]amino}-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,180 g, 0,35 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1n y ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,125 g, 0,35 mmol) obtenido en la etapa 4 del ejemplo de referencia 4 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a. IENEM, (M+H)+, m/z: 727; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,98-1,06 (m, 6 H), 1,19-1,23 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 2,23-2,25 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,54-2,67 (m, 5H), 4,04-4,07 (m, 1H), 4,16-4,20 (m, 2H), 4,28-4,34 (m, 2H), 4,57 (c, J = 8,48 Hz, 1H), 4,69-4,74 (m, 2H), 5,28 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 6,63-6,67 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,34 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 8,44 Hz, 4H), 8,61 (d, J = 6,85 Hz, 1H).
[Ejemplo 14l]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(2-oxo-3-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida)propil)benzamida (compuesto 14l)
(Etapa 1)
N-(2-Hidroxi-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida)propil)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida (0,150 g, 59 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,152 g) de clorhidrato de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida obtenido en la etapa 2 del ejemplo 7r y ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,120 g, 0,34 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 745.
(Etapa 2)
El compuesto 14l (0,040 g, 26 %) se obtuvo a partir de N-(2-hidroxi-3-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida)propil)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida (0,150 g, 0,20 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo 7r. IENEM, (M+H)+, m/z: 743; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,99-1,06 (m, 6 H), 1,21-1,26 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,67 (m, 5H), 4,12 (d, J = 5,70 Hz, 2H), 4,16-4,20 (m, 3H), 4,27-4,30 (m, 1H), 4,70-4,78 (m, 1H), 5,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 7,34, 1,32 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 8,43 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 8,88 (t, J = 5,59 Hz, 1H).
[Ejemplo 14m]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(3-oxo-3-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)propil)benzamida (Compuesto 14m)
(Etapa 1)
(3-Oxo-3-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)propil)carbamato de tercbutilo (0 ,11 g, 72 %) se obtuvo a partir de 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina obtenida en el ejemplo de referencia 22 y ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico comercialmente disponible (0,058 g, 0,30 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 495.
(Etapa 2)
Clorhidrato de 3-amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)propanamida (0,09 g, 95 %) se obtuvo a partir de (3-oxo-3-((4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (0 ,11 g, 0 ,22 mmol) obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M-(HCl) H)+, m/z: 395.
(Etapa 3)
El compuesto 14m (0,055 g, 37 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 3-amino-N-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)propanamida (0,09 g, 0,20 mmol) obtenido en la etapa 2 y 1-{(2S,4R)-4-[(4-aminofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,07 g, 0,20 mmol) obtenida en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 basándose en la manera de la etapa 3 del ejemplo 1b. IENEM, (M+H)+, m/z: 715; RMN de 1H (DMSO-da, 8 ) 0,99-1,05 (m, 6 H), 1,16-1,25 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,60-2,70 (m, 7H), 3,48-3,52 (m, 2H), 4,09 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,71-4,76 (m, 1H), 5,20 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,55, 6,80 Hz, 4H), 8,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 10,14 (s a, 1H).
[Ejemplo 14n]
N-((1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(2,3,9-trímetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]tríazolo[4,3-a][1,4]diazepm-4-N)benzamida (Compuesto 14n)
(Etapa 1)
N-(Prop-2-in-1-il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida (0,1 g, 90 %) se obtuvo a partir de ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,1 g, 0,28 mmol) obtenido en la etapa 4 del ejemplo de referencia 4 y prop-2-in-1-amina comercialmente disponible (0,019 ml, 0,31 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 390.
(Etapa 2)
El compuesto 14n (0,038 g, 19 %) se obtuvo a partir de N-(prop-2-in-1-il)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida (0,1 g, 0,25 mmol) obtenida en la etapa 1 y el producto en bruto (0,086 g) de 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 725; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,99-1,06 (m, 6 H), 1,08-1,25 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,64-2,67 (m, 5H), 4,17 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,72 4,78 (m, 1H), 5,28 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,25 7,32 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 4H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 9,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 14o]
N,N'-(2-Oxopropano-1,3-diil)bis(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida) (Compuesto 14o)
(Etapa 1)
Ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,2 g, 0,56 mmol) obtenido en la etapa 4 del ejemplo de referencia 4 se disolvió en DMF (5 ml), después se añadieron hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) (0,88 g, 1,70 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,84 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 1,3-diaminopropan-2-ol comercialmente disponible (0,025 g, 0,28 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo = 7/3) para dar N,N'-(2-hidroxipropano-1,3-diil)bis(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida) (0,12 g, 28 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 759.
(Etapa 2)
El compuesto 14o (0,1 g, 9 %) se obtuvo a partir de N,N'-(2-hidroxipropano-1,3-diil)bis(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida) (0,12 g, 0,15 mmol) obtenida en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo 7r.
IENEM, (M+H)+, m/z: 725; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 1,58 (s, 6 H), 2,40 (s, 6 H), 2,61 (m, 6 H), 4,17-4,23 (m, 6 H), 5,29 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,90 (d, J = 8,54 Hz, 4H), 8,94 (t, J = 5,80 Hz, 2H).
[Ejemplo 14p]
(S)-2-(2,3,9-Trimetil-4-(4-((1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil)piperidin-4-il)carbamoil)fenil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato de tercbutilo (Compuesto 14p)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,14 g) de 1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo se obtuvo a partir de ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,1 g, 0,28 mmol) obtenido en la etapa 4 del ejemplo de referencia 4 y piperidin-4-il-carbamato de terc-butilo comercialmente disponible (0,059 g, 0,29 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 535.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,12 g) de clorhidrato de (4-aminopiperidin-1-il)(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)metanona se obtuvo a partir del producto en bruto (0,14 g) de 1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 435.
(Etapa 3)
El compuesto 14p (0,043 g, rendimiento total de 3 etapas 26 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,12 g, 0,25 mmol) de clorhidrato de (4-aminopiperidin-1-il)(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)metanona obtenido en la etapa 2 y ácido (S)-4-{6-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il}benzoico (0,118 g, 0,25 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 883; RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 1,44-1,64 (m, 17H), 1,77-1,90 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,96-3,18 (m, 2H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,51 (s, 1H), 4,08 (s a, 1H), 4,18 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,23 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 7,45 Hz, 1H).
[Ejemplo 14q]
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-((1-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (Compuesto 14q)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,5 g) de 4-(4-azidofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina se obtuvo a partir de 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina (0,3 g, 0,92 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 22 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 3a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 350.
(Etapa 2)
El compuesto 14q (0,035 g, rendimiento total de 2 etapas 6 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,418 g) de 4-(4-azidofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina obtenido en la etapa 1 y 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (0,3 g, 0,8 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo 15h de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 725: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ) 0,99-1,06 (m, 6 H), 1,64 (s, 3H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,55-2,64 (m, 5H), 2,94 (s, 1H), 4,18 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,22-4,31 (m, 1H), 4,56 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,65-4,80 (m, 1H), 5,28 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 18,96, 8,66 Hz, 4H), 7,98 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 8,62 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
[Ejemplo 14r]
1-((2S,4R)-2-Metil-4-((4-(7-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil)amino)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (Compuesto 14r)
El compuesto 14r (0,03 g, 13 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-((2S,4R)-2-metil-4-{[4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)fenil]amino}-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,14 g, 0,309 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo 3f y ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,23 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 750. RMN de 1H (DMSO-de, 8 ): 0,99-1,05 (m, 6 H), 1,13-1,22 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,61 (s, 6 H), 3,70 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 4,55-4,85 (m, 3H), 5,29 (d, J = 12,72 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,89 Hz, 2H), 7,17-7,18 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,44 (s, 2H), 7,50 7,58 (m, 4H).
[Ejemplo 14s]
N-(2-((4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tio)etil)-4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzamida (Compuesto 14s)
(Etapa 1)
1-{(2S,4R)-4-[(4-Bromofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona (0,1 g, 0,26 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2 se disolvió en 1,4-dioxano (6 ml), después se añadieron xantphos (0,062 g, 0,107 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,806 mmol), Pd2(dba)3 (0,05 g, 0,053 mmol) y (2-mercaptoetil)carbamato de tercbutilo (0,137 ml, 0,80 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 90 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/diclorometano = 1/9) para dar un producto en bruto (0,18 g) de (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tio)etil)carbamato de terc-butilo.
IENEM, (M+H)+, m/z: 470.
(Etapa 2)
Un producto bruto (0,16 g) de clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-((2-aminoetil)tio)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona se obtuvo a partir del producto en bruto (0,18 g) de (2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)tio)etil)carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M-HCl H)+, m/z: 370.
(Etapa 3)
El compuesto 13s (0,03 g, 16 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,12 g, 0,29 mmol) de clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-((2-aminoetil)tio)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona obtenido en la etapa 2 y ácido 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)benzoico (0,105 g, 0,29 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM (M+H)+, m/z: 704: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,98-1,05 (m, 6 H), 1,16-1,19 (m, 1H), 1,57 (m, 3H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 5H), 2,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 14t]
N1-(4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-N5-(4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)fenil)glutaramida (Compuesto 14t)
El compuesto 14t (0,04 g, 15 %) se obtuvo a partir de ácido 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-l-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoico (0,15 g, 0,35 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 4a y 4-(2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)anilina (0,114 g, 0,35 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 22 de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 729: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,98-1,04 (m, 6 H), 1,10-1,16 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,20-2,33 (m, 3H), 2,36-2,40 (m, 5H), 2,53-2,61 (m, 5H), 4,09 (dd, J = 12,06, 3,95 Hz, 2H), 4,66-4,79 (m, 1H), 5,20 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,51 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).
[Ejemplo 15a]
1-(4-(5-((4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumoMn-4-N)ammo)fenM)ammo)-5-oxopentanamida)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo (Compuesto 15a)
(Etapa 1)
Un producto bruto (2,0 g) de 1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de metilo se obtuvo a partir de 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de metilo (1,80 g, 9,33 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 32 y (4-(bromometil)fenil)carbamato de terc-butilo (2,66 g, 9,33 mmol) de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo de referencia 32.
IENEM, (M+H)+, m/z: 399,26.
(Etapa 2)
Un producto bruto (1,5 g) de ácido 1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto en bruto (2,0 g) de 1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de metilo obtenido en la etapa 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 2 f.
IENEM, (M+H)+, m/z: 385,26.
(Etapa 3)
Un producto bruto (1,1 g) de 1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo se obtuvo a partir del producto en bruto (1,5 g) de ácido 1-(4-((tercbutoxicarbonil)amino)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxílico obtenido en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 5 del ejemplo de referencia 32.
IENEM, (M+H)+, m/z: 456,37.
(Etapa 4)
Un producto bruto (0,8 g) de clorhidrato de 2-(dimetilamino)etil 1-(4-aminobencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato se obtuvo a partir del producto en bruto (1,1 g) de 1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo obtenido en la etapa 3 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 356,24.
(Etapa 5)
El compuesto 15a (0,054 g, rendimiento total de 5 etapas 6 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,100 g) de clorhidrato de 2-(dimetilamino)etil 1-(4-aminobencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato obtenido en la etapa 4 y ácido 5-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-5-oxopentanoico (0,108 g, 0,25 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 6 k de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IEN-EM m/z: 761,57 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,96-1,06 (m, 6 H), 1,14 (td, J = 12,04, 9,06 Hz, 1H), 1,86 (quint., J = 7,27 Hz, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,17 (s, 6 H), 2,19-2,40 (m, 7H), 2,52-2,62 (m, 4H), 2,77 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,23 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 4,67-4,78 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,85 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8,58 Hz, 2H), 9,51 (s, 1H), 9,91 (s, 1H).
[Ejemplo 15b]
1-(4-(((5-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)carbamoil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo (Compuesto 15b)
El compuesto 15b (0,050 g, 19 %) se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-[(2S,4R)-4-({4-[5-(aminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil}amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il]propan-1-ona (0,150 g, 0,35 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 12a y ácido 4-((2-((2-(dimetilamino)etoxi)carbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico (0,135 g, 0,35 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 32 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IEN-EM m/z: 758,44 (M+H)+; RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,99-1,06 (m, 6 H), 1,22-1,24 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,16 (s, 6 H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,56-2,68 (m, 4H), 2,71-2,78 (m, 2H), 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,26-4,32 (m, 1H), 4,70-4,75 (m, 3H), 5,67 (s, 2H), 6,77-6,86 (m, 3H), 7,09-7,19 (m, 5H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 9,16 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 15c]
1- (4-((2-(1-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)carbamoil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo (Compuesto 15c)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,280 g) de 1-(4-(but-3-in-1-ilcarbamoil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2- (dimetilamino)etilo se obtuvo a partir de ácido 4-((2-((2-(dimetilamino)etoxi)carbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico (0,250 g, 0,65 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 32 y clorhidrato de but-3-in-1-amina (0,068 g, 0,65 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 436,33.
(Etapa 2)
El producto en bruto (0,150 g, 0,34 mmol) de 1-(4-(but-3-in-1-ilcarbamoil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo obtenido en la etapa 1 se disolvió en t-butanol (5 ml), después se añadieron el producto en bruto (0,114 g) de 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a, L-ascorbato de sodio (0,027 g, 0,14 mmol), pentahidrato de sulfato de cobre (0,017 g, 0,07 mmol) y agua (2 ml) a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se diluyó con agua, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida. El sólido obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mmol/l/acetonitrilo = 60/40) para dar el compuesto 15c (0,055 g, 21 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 771,46 RMN de 1H (DMSO-da, 8 ): 1,00-1,07 (m, 6 H), 1,17-1,26 (m, 1H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2.15 (s, 6 H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,39 (t, J = 6,03 Hz, 2H), 2,55-2,69 (m, 4H), 2,74 (t, J = 5,92 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,13 Hz, 2H), 3,57 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 4,17-4,29 (m, 3H), 4,69-4,80 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,46 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,89 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 15d]
1-(4-((2-(4-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamoil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo (Compuesto 15d)
El compuesto 15d (0,062 g, 26 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((2-((2-(dimetilamino)etoxi)carbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico (0,120 g, 0,31 mmol) obtenido en la etapa 6 del ejemplo de referencia 32 y clorhidrato de 1-((2S,4R)-4-((4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (0,137 g, 0,31 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 10d de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1 b.
IEN-EM m/z: 770,45 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ): 0,97-1,07 (m, 6 H), 1,11-1,22 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2.15 (s, 6 H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,45-2,48 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,66 (c, J = 6,08 Hz, 2H), 4,15-4,26 (m, 5H), 4,70-4,78 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 6,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 15e]
1- (4-((3-(4-(((2S,4R)-2-MetN-1-propiomM,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il)amino)benzamida)propil)carbamoil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo (Compuesto 15e)
El compuesto 15e (0,060 g, 20 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((2-((2-(dimetilamino)etoxi)carbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico (0,1 g, 0,19 mmol) obtenido en la etapa 6 del ejemplo de referencia 32 y clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,082 g, 0,19 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b. IEN-EM m/z: 761,54 (M+H)+: RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17-1,25 (m, 1H), 1,71 (quint., J = 6,80 Hz, 2H), 2,03 (quint., J = 6,80 Hz, 2H), 2,16 (s, 6 H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,39 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,52-2,63 (m, 4H), 2,75 (t, J = 5,92 Hz, 2H), 3,24-3,27 (m, 4H), 4,19-4,29 (m, 3H), 4,69-4,79 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,54 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,08-7,11 (m, 3H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 8,06 (t, J = 5,70 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
[Ejemplo 15f]
4-((2-Etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)-N-((1-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)benzamida (Compuesto 15f)
(Etapa 1)
4-((2-Etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (0,105 g, 94 %) se obtuvo a partir de ácido 4-[(2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil]benzoico (0,1 g, 0,33 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo de referencia 5 y propargilamina comercialmente disponible (0,023 ml, 0,37 mmol) de la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 1 a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 335.
(Etapa 2)
El compuesto 15f (0,085 g, 42 %) se obtuvo a partir de 4-((2-etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)-N-(prop-2- in-1-il)benzamida (0,105 g, 0,31 mmol) obtenida en la etapa 1 y el producto en bruto (0,105 g) de 1-{(2S,4R)-4-[(4-azidofenil)amino]-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il}propan-1-ona obtenida en la etapa 2 del ejemplo 3a de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 670; RMN de 1H (DMSO-da, 5): 0,99-1,10 (m, 9H), 1,14-1,25 (m, 1H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,21 2,33 (m, 3H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 4H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,98 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
[Ejemplo 15g]
1-(4-((3-(4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propioml-1,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-il)amino)benzamida)propil)carbamoil)bencil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indolo-2-carboxilato de metilo (Compuesto 15g)
El compuesto 15g (0,075 g, 35 %) se obtuvo a partir de ácido 4-((2-(metoxicarbonil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)benzoico (0,1 g, 0,30 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 34 y clorhidrato de N-(3-aminopropil)-4-{[(2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}benzamida (0,144 g, 0,33 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 1h de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 704; RMN de 1H (DMSO-d6, 5) 0,99-1,06 (m, 6 H), 1,20-1,25 (m, 1H), 1,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,22-2,28 (m, 1H), 2,40 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,03 Hz, 2H), 3,25-3,26 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 4,21-4,31 (m, 1H), 4,66-4,79 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 6,54 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8,06 (t, J = 5,48 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 5,48 Hz, 1H).
[Ejemplo 15h]
N-((1-(4-((2-Etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)-4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzamida (Compuesto 15h)
(Etapa 1)
Un producto bruto (0,18 g) de 1-(4-azidobencil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona se obtuvo a partir de 1-(4-aminobencil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (0,2 g, 0,74 mmol) obtenida en la etapa 2 del ejemplo de referencia 23 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 3a.
IENEM, (M+H)+, m/z: 295.
(Etapa 2)
4-(((2S,4R)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (0,15 g, 68 %) se obtuvo a partir de ácido 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)benzoico (0,2 g, 0,59 mmol) obtenido en la etapa 7 del ejemplo de referencia 1 de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 3b. IENEM, (M+H)+, m/z: 376.
(Etapa 3)
El compuesto 15h (0,03 g, rendimiento total de 2 etapas 6,1 %) se obtuvo a partir del producto en bruto (0,18 g) de 1-(4-azidobencil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona obtenida en la etapa 1 y 4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (0,23 g, 0,61 mmol) obtenida en la etapa 2 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 3a. IENEM, (M+H)+, m/z: 670: RMN de 1H (DMSO-d6, 5) 0,99-1,12 (m, 9H), 1,20-1,22 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 3H), 2,44 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65-4,80 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 12,4, 8,0 Hz, 3H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 18,96, 8,66 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,61 (t, J = 5,26 Hz, 1H).
[Ejemplo 15i]
N1-(4-((2-Etil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il)metil)fenil)-N5-(4-(((2S,4R))-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)glutaramida (Compuesto 15i)
El compuesto 15i (0,027 g, 8 %) se obtuvo a partir de ácido 5-[(4-{[(2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il]amino}fenil)amino]-5-oxopentanoico (0,1 g, 0,23 mmol) obtenido en la etapa 2 del ejemplo 4a y 1-(4-aminobencil)-2-etil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona (0,071 g, 0,23 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 23 de la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 1b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 674; RMN de 1H (DMSO-d6, 5) 0,98-1,11 (m, 9H), 1,13-1,19 (m, 1H), 1,86 (quint., J = 3,8 Hz, 2H), 2,00 (quint., J = 6,0 Hz, 2H), 2,20-2,35 (m, 7H), 2,42 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,03 Hz, 2H), 4,07-4,13 (m, 1H), 4,67-4,79 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,83 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3,51 Hz, 2H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 9,50 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
[Ejemplo 15j]
2-(4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexilideno)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)acetamida (Compuesto 15j)
(Etapa 1)
4-(((2S*,4R*)-2-Metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)cidohexan-1-ona (418 mg, 60%)se obtuvo a partir de 1-((2S*,4R*)-4-(((1s,4S)-4-hidroxicidohexil)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (70,3 mg, 2,22 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 7d de la misma manera que en la etapa 4 del ejemplo 7r.
IENEM, (M+H)+, m/z: 315.
(Etapa 2)
Fosfonoacetato de trietilo (48,1 mg, 0,215 mmol) se disolvió en THF (0,22 ml), después se añadió hidruro de sodio (60 % p/p (mezcla de aceite mineral), 8,6 mg, 0,215 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Una solución en T<h>F (3 ml) de 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexan-1-ona (45,0 mg, 0,143 mmol) obtenida en la etapa 1 se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución acuosa de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 7/3 a 1/1) para dar 2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexilideno)acetato de etilo (38,9 mg, 71 %).
IENEM, (M+H)+, m/z: 385.
(Etapa 3)
El compuesto 15j (29,1 mg, 42 %) se obtuvo a partir de 2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexilideno)acetato de etilo (38 mg, 0,099 mmol) obtenido en la etapa 2 y clorhidrato de 2-amino-N-(4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida (80,0 mg, 0,198 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo 7d de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 8b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 705; RMN de 1H (CDCla, 8 ) 1,07-1,43 (m, 17H), 1,94-2,13 (m, 2H), 2,15-2,43 (m, 5H), 2,46-2,72 (m, 4H), 2,89-3,04 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,63-3,74 (m, 1H), 3,79-3,86 (m, 1H), 4,08 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12-4,20 (m, 1H), 4,78-5,02 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,18-6,32 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04-7,34 (m, 9H), 7,43-7,56 (m, 1H), 7,97-8,12 (m, 1H).
[Ejemplo 15k]
2-Fluoro-2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexilideno)-N-(2-((4-(((2S,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)amino)-2-oxoetil)acetamida (Compuesto 15k)
(Etapa 1)
2-Fluoro-2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexilideno)acetato de etilo (66,7 mg, 95 %) se obtuvo a partir de 4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexan-1-ona (55,0 mg, 0,175 mmol) obtenido en la etapa 1 del ejemplo 15j y 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo (63,6 mg, 0,262 mmol) de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 15j.
IENEM, (M+H)+, m/z: 403.
(Etapa 2)
El compuesto 15k (16,4 mg, 71 %) se obtuvo a partir de 2-fluoro-2-(4-(((2S*,4R*)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)ciclohexilideno)acetato de etilo (13 mg, 0,032 mmol) obtenido en la etapa 1 y clorhidrato de 2-amino-N-(4-(((2s,4R)-2-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)amino)fenil)acetamida (26 mg, 0,064 mmol) obtenido en la etapa 3 del ejemplo 7d de la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 8b.
IENEM, (M+H)+, m/z: 723; RMN de 1H (CDCla, 8 ) 1,03-1,49 (m, 16H), 1,94-2,14 (m, 3H), 2,20-2,44 (m, 3H), 2,46-2,72 (m, 4H), 2,78-3,01 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,07 4,22 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,78-5,21 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96-7,34 (m, 10H), 7,44-7,57 (m, 1H), 7,76-7,86 (m, 1H).

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    (en donde, L1 y L2 son iguales o diferentes y representa cada uno un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (A) a (F), y S representa un grupo representado por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (S1) a (S18):
    en donde, la línea ondulada representa un sitio de enlace a S, RA1, RA2 y RA3 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, RA5 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, dihidro-1H-pirrolilo opcionalmente sustituido o tetrahidro-1H-azepinilo opcionalmente sustituido, el anillo RA representa bencenodiílo, cicloalcanodiílo, piridinadiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo, n1A representa 0 o 1 , RB1 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilmetilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilmetilo opcionalmente sustituido, o -CH2CONRB5RB6 (en donde, RB5 y RB6 son iguales o diferentes y representa cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, o representan un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido junto con un átomo de nitrógeno adyacente), RB2 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido, RB3 y RB4 son iguales o diferentes y representa cada uno un halógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, RC1 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o alcanoílo inferior, RC3 representa un átomo de hidrógeno o hidroxi, el anillo RC representa bencenodiílo, piperidinadiílo, azetidinadiílo, pirrolidinadiílo u homopiperidinadiílo, RD1 representa alquilo inferior opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, RE1 y RF1 tienen la misma definición que RA1, RE2 y RF2 tienen la misma definición que RA2, RE3 y RF3 tienen la misma definición que RA3, RE5 y RF5 tienen la misma definición que RA5, y RF7 representa un átomo de hidrógeno o un halógeno);
    (en donde, la línea ondulada representa un sitio de enlace a L1 o L2, n1a y n1b son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1 , X1a y X1b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X1a es -NH-SO2-, y X1b es -SO2-NH-, (ii) n1a y n1b son 0, X1a es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH-, y X1b es -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, y (iii) X1a es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- y X1b es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-), R1a representa un átomo de hidrógeno y R1b representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, o R1a y R1b juntos representan carbonilo, X2a representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-, X2b representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2- o -CH2- (excepto para el caso en el que X2a es -NH-SO2- y X2b es -SO2-NH-), Z2 representa CH o N (excepto para los casos en los que (i) Z2 es N y X2b es -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2- y (ii) Z2 es CH y X2b es -CH2-), n3a y n3b son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2 , X3 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2-, Z3 representa CH o N (excepto para los casos en los que (i) Z3 es N y X3 es -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-NH- o - NH-CH2- y (ii) Z3 es N y n3a o n3b es 1), X5a y X5b son iguales o diferentes y representa cada uno - C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-SO2-(excepto para el caso en el que X5a es -NH-SO2- y X5b es -SO2-NH-), n6 representa 1 o 2 , Ar6 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo, X6 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -CH2-NH- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) Ar6 es oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo y X6 es -NH-SO2- y (ii) n6 es 1, Ar6 es pirazoldiílo o tetrahidropiridinadiílo, y X6 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -CH2-NH- o -NH-C(=O)-NH-), X7 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-, n7 representa 1,2 o 3, Z7 representa S, SO o SO2, X8a representa -C(=O)-, -CH2- o -NH-C(=O)-, X8b representa un enlace, -C(=O)-, -CH2- o -CH(OH)-, Ar9 representa triazoldiílo u oxazoldiílo, Z9 representa CH2 o NH (excepto para los casos en los que (i) Ar9 es triazoldiílo y Z9 es NH y (ii) Ar9 es oxazoldiílo y Z9 es CH2), Z10 representa O o NH, X11a representa -C(=O)-NH-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-, X11b representa -C(=O)-NH- o -C(=O)-, X12 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH-, Z12a representa CH2 o NH (excepto para el caso en el que X12 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH- o -NH-C(=O)-NH- y Z12a es NH), Z12b representa CH2 u O (excepto para el caso en el que Z12a es NH y Z12b es O), Z12c representa un enlace, CH2 u O (excepto para los casos en los que (i) Z12b es O y Z12c es O y (ii) Z12a es NH y Z12c es CH2 u O), n13 *representa 0 , 1 o 2 , n16 representa 1 o 2 , Z16 representa un enlace, CH2 u O, X16 representa -CH2-O-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para el caso en el que Z16 es O y X16 es -NH-C(=O)- o -NH-C(=O)-NH-), Ar16 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo o pirazoldiílo excepto para los casos en los que (i) X16 es -CH2-O- y Ar16 es oxadiazoldiílo o pirazoldiílo y (ii) n16 es 1, X16 es -C(=O)-Nh - o -NH-C(=O)-NH-, y Ar16 es pirazoldiílo), n17 representa 1 o 2 , X17 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2- o -NH-C(=O)-NH-, y n18a, n18b y n18c son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C), (D) o (F), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C) o (D), y S es un grupo representado por la fórmula (S1).
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S2).
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B) o (C), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), y S es un grupo representado por la fórmula (S3).
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S4) o (S5).
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B), (C) o (D), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), (B) o (D), y S es un grupo representado por la fórmula (S6 ).
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S7).
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S8 ).
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S9).
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S10).
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A) o (B) , y S es un grupo representado por la fórmula (S11).
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (A), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S12), (S13), (S14) o (S15).
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 representa un grupo representado por la fórmula (E), L2 representa un grupo representado por la fórmula (A), y S es un grupo representado por la fórmula (S16), (S17) o (S18).
  14. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (A) es la siguiente fórmula (A)-1:
    en donde, la línea ondulada representa el sitio de enlace a S, RA1-1 representa un átomo de hidrógeno, RA2-1 y RA3-1 son iguales o diferentes y representa cada uno alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, RA5-1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido, el anillo RA-1 representa bencenodiílo, cicloalcanodiílo, piridinadiílo o piperidinadiílo, y n1A-1 representa 0 o 1.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S1)-1:
    en donde, la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2, n1a-1 y n1b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno 0 o 1 , X 1a-1 y X 1b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- (excepto para los casos en los que (i) X 1a-1 es -NH-SO2- y X1b-1 es -SO2-NH-, (ii) n1a-1 y n1b-1 son 0, X 1a-1 es -C(=O)-NH-, -SO2-NH-, -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-NH-, y X 1b-1 es -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-, y (iii) X1a-1 es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH- y X 1b-1 es -O-C(=S)-NH-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- o -NH-C(=O)-NH-), y R1a-1 representa un átomo de hidrógeno y R1b-1 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o R1a-1 y R1b-1 juntos representan carbonilo.16
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S3)-1:
    en donde, la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2, n3a-1 y n3b-1 son iguales o diferentes y representa cada uno 1 o 2 , X3-1 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-CH2-, y Z3-1 representa CH o N (excepto para los casos en los que (i) Z3-1 es N y X3-1 es -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- o -N H -c H 2-y (ii) Z3-1 es N y n3a-1 o n3b-1 es 1.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 6 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde S es la siguiente fórmula (S6)-1:
    en donde, la línea ondulada representa el sitio de enlace a L1 o L2, n6-1 representa 1 o 2 , Ar6-1 representa triazoldiílo, oxadiazoldiílo, pirazoldiílo, tiofenodiílo o tetrahidropiridinadiílo, y X6-1 representa -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- o -CH2-NH-, excepto para el caso en el que (i) n6-1 es 1, Ar6-1 es pirazoldiílo o tetrahidropiridinadiílo, y X6-1 es -C(=O)-NH- o- c H 2-N H -.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicina.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11629152B2 (en) * 2018-03-30 2023-04-18 Kyowa Kirin Co., Ltd. Compound with anticancer activity
CN120623106A (zh) * 2019-09-30 2025-09-12 协和麒麟株式会社 Bet降解剂
CN110693864B (zh) * 2019-10-31 2022-08-26 重庆医科大学 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用
JP7419406B2 (ja) * 2020-02-06 2024-01-22 田辺三菱製薬株式会社 Ｂｒｄ４蛋白質分解誘導作用を有するスルホンアミドあるいはスルフィンアミド化合物及びその医薬としての用途
JP7614145B2 (ja) * 2021-08-05 2025-01-15 田辺三菱製薬株式会社 Ｂｒｄ４蛋白質分解誘導剤を含む医薬
WO2025127150A1 (ja) * 2023-12-15 2025-06-19 協和キリン株式会社 ２価ｂｅｔ分解薬およびターゲティング分子－薬物複合体

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
JPS61148141A (ja) 1984-12-21 1986-07-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸メチルまたは重水素化メタクリル酸メチルの製造法
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) * 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
HUE043568T2 (hu) 2013-03-14 2019-08-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-diszubsztituált 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolin származékok és bromodomén inhibitorokkénti felhasználásuk
WO2015081284A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
MX2018006499A (es) * 2015-11-25 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos.
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
WO2018111805A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 St. Jude Children's Research Hospital Tetrahydroquinoline-based bromodomain inhibitors
US11629152B2 (en) * 2018-03-30 2023-04-18 Kyowa Kirin Co., Ltd. Compound with anticancer activity

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