ES2980614T3 - Composición farmacéutica que contiene lisozima y uso de la misma - Google Patents
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Abstract
Se describe una composición farmacéutica que contiene lisozima y su uso para prevenir la psoriasis, tratar la psoriasis y/o prevenir la recurrencia de la psoriasis. La composición farmacéutica puede prolongar significativamente el tiempo hasta la recurrencia de la enfermedad y reducir significativamente la tasa de recurrencia de enfermedades en comparación con el uso de medicamentos orales tradicionales, agentes inmunosupresores, agentes biológicos, etc. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que contiene lisozima y uso de la misma
Campo técnico
La presente divulgación se refiere al campo de la medicina, en particular a una composición farmacéutica que contiene lisozima y al uso de la misma, especialmente en la prevención de psoriasis, tratamiento de psoriasis y/o prevención de la recurrencia de psoriasis.
Antecedentes
La psoriasis es una enfermedad crónica común de la piel. Según las características patológicas, la psoriasis puede dividirse aproximadamente en psoriasis en placas, psoriasis en gotas, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, etc. La psoriasis en placas es la más común, representando no menos del 90% de las psoriasis, y se caracteriza principal mente por una piel roja elevada cubierta con escamas blancas plateadas. La psoriasis en gotas está causada por una infección bacteriana y se caracteriza por un eritema de tipo pequeñas gotas sobre la piel. La psoriasis pustular se caracteriza principalmente por pústulas estériles en la piel. La psoriasis eritrodérmica se caracteriza principalmente por eritema inflamatorio difuso y escamas cutáneas en un gran área de la piel y a menudo está acompañada de fiebre o incluso fiebre alta. La psoriasis también puede conducir a otras complicaciones, tales como artritis, enfermedades cardiovasculares, trastornos metabólicos y tumores malignos. La incidencia de la psoriasis en todo el mundo ha al canzado el 2-3%, lo que ha afectado seriamente a la calidad de vida de cientos de millones de pacientes.
Existen dos terapias farmacológicas principales para la psoriasis: tratamiento local y tratamiento sistémico, principal mente a través de la resistencia local a la proliferación celular o supresión de la respuesta inmunitaria para mejorar los síntomas de la piel. El tratamiento local es el método más comúnmente utilizado, y los corticosteroides, análogos de vitamina D, análogos de tretinoína, etc., son todos fármacos ampliamente usados. Frecuentemente pueden ser eficaces para una psoriasis incipiente o psoriasis leve, y el uso tópico de los fármacos es conveniente y fácilmente aceptado por los pacientes. Además, para la psoriasis en gotas, puesto que la principal causa de la misma es una infección bacteriana, los bactericidas tópicos o los fármacos antibacterianos tópicos normalmente pueden ser terapéu ticamente eficaces. Sin embargo, los fármacos tópicos sólo pueden usarse para el tratamiento sintomático local y son menos eficaces para la psoriasis con un alcance relativamente amplio de implicación sistémica. El tratamiento sisté mico es principalmente para la psoriasis de moderada a grave y, por ejemplo, se usa comúnmente la administración oral o la inyección de inmunosupresores tales como metotrexato y ciclosporina, o inyección de preparaciones biológi cas dirigidas. El tratamiento sistémico puede regular la inmunidad sistémica y tiene un efecto relativamente fuerte. Sin embargo, el uso sistémico de un inmunosupresor es más tóxico y difícil de tolerar por los pacientes durante un largo periodo de tiempo; y las preparaciones biológicas requieren una inyección, tienen una única diana de acción, son caras y, de forma crítica, normalmente conducen a una recurrencia más rápida de la enfermedad.
Clínicamente, hay muchos pacientes con psoriasis que son resistentes a los fármacos existentes. Algunos pacientes responden muy débilmente a los fármacos existentes, lo dificulta el poder aliviar la enfermedad; para algunos pacien tes, el uso de fármacos provoca que la enfermedad se vuelva a la inversa más grave; y algunos pacientes vuelven a recaer poco después de usar los fármacos existentes para aliviar la afección de la enfermedad, y la afección de recu rrencia es más grave, por lo que es difícil obtener beneficios clínicos al continuar usando las terapias anteriores. Para tales pacientes, existe una necesidad urgente de encontrar una terapia más eficaz.
El documento CN 1557485 A describe el uso de lisozima humana recombinante como un fármaco de preparación para tratar la inflamación causada por una infección con microorganismos patógenos. La inflamación incluye inflamación de la piel, que incluye psoriasis. Para la inflamación de la piel, se especifica que la forma farmacéutica para tratar la inflamación de la piel es la inyección. No se describe ninguna solución técnica para el tratamiento de la psoriasis con preparaciones orales.
El documento CN 1593652 A describe el uso de lisozima humana en la preparación de fármacos para tratar enferme dades de la piel. Describe el uso de lisozima humana en la preparación de fármacos para tratar la psoriasis causada por enfermedades inmunes del cuerpo humano. Sin embargo, las preparaciones orales no están incluidas, y todos son para uso externo.
En el documento CN 105561302 A se describe una composición farmacéutica para tratar la psoriasis, en la que los componentes activos contienen lisozima y danshensu. Todos ellos son para uso externo y el efecto de la lisozima sola no es bueno.
El documento CN 105770869 A describe una composición farmacéutica para tratar la psoriasis, en la que los compo nentes activos contienen lisozima y emodina; todos ellos son para uso externo y el efecto de la lisozima sola no es bueno.
Compendio
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
Un objeto de la presente divulgación es el uso de lisozima en la preparación de un medicamento para prevenir la psoriasis, tratar la psoriasis y/o prevenir la recurrencia de la psoriasis.
Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir la psoriasis, tratar la psoriasis y/o prevenir la recurrencia de la psoriasis.
Las soluciones técnicas utilizadas por la presente divulgación son las siguientes:
Se describe un uso de la lisozima en la preparación de un medicamento para prevenir la psoriasis, tratar la psoriasis, y/o prevenir la recurrencia de la psoriasis. La psoriasis puede ser cualquier tipo de psoriasis, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis vulgar, psoriasis pustular o psoriasis eritrodérmica; y la puntuación del PASI de la psoriasis no es inferior a 5. La lisozima se prepara en un medicamento, y el medicamento es una preparación entérica.
En algunas realizaciones del uso, la puntuación del PASI de la psoriasis no es inferior a 8.
En algunas realizaciones del uso, la psoriasis es psoriasis resistente a fármacos.
En algunas realizaciones del uso, para la psoriasis resistente a fármacos, se ha encontrado que los tratamientos con agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos celulares y/o inmunomoduladores son ineficaces.
En algunas realizaciones del uso, para la psoriasis resistente a fármacos, se ha encontrado que los tratamientos con al menos un elemento seleccionado a partir del grupo que consiste en corticosteroides, análogos de vitamina D, análo gos de tretinoína, inhibidores de calcineurina, antralina, alquitrán de hulla, ácido salicílico, metotrexato, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de receptores de hidrocarburos de arilo, inhibidores de la cinasa de Janus, inhibidores del factor de necrosis tumoral e inhibidores de interleucina, son ineficaces.
En algunas realizaciones del uso, el medicamento es una preparación entérica, que es una preparación que libera el fármaco en el intestino delgado o el intestino grueso. En particular, el intestino delgado es duodeno, yeyuno y/o íleon, y el intestino grueso es ciego, colon y/o recto.
En algunas realizaciones del uso, la preparación entérica es una preparación que libera el fármaco en el intestino grueso, especialmente una preparación que libera el fármaco en el colon, es decir, es una preparación entérica colónica.
En algunas realizaciones del uso, el medicamento puede estar en cualquier forma de dosificación desde comprimidos entéricos, cápsulas entéricas, cápsulas blandas entéricas, píldoras entéricas, gránulos entéricos, píldoras entéricas de goteo, gránulos entéricos, nanopartículas entéricas, preparaciones entéricas de liberación sostenida y preparacio nes entéricas de liberación controlada.
En algunas realizaciones del uso, el medicamento comprende además un excipiente farmacéuticamente aplicable, que incluye pero no está limitado a, un material de matriz entérica, un material de recubrimiento entérico, un diluyente, una carga, un lubricante, un agente disgregante, un agente deslizante, un potenciador de la absorción o un agente aromatizante.
En algunas realizaciones del uso, la potencia de la lisozima en el medicamento es mayor de 20000 U/mg.
En algunas realizaciones del uso, la dosificación de la lisozima en el medicamento es de 0,3-20 g/día.
En algunas realizaciones del uso, la dosificación de la lisozima en el medicamento es de 0,5-15 g/día.
En algunas realizaciones del uso, la dosificación de la lisozima en el medicamento es 1-6 g/día.
Además, el medicamento puede administrarse en dosis divididas, 1-3 veces al día.
Se describe una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad, en donde la composición com prende lisozima; prevenir o tratar la enfermedad se refiere a prevenir la psoriasis, tratar la psoriasis y/o prevenir la recurrencia de psoriasis; y la psoriasis puede ser cualquier tipo de psoriasis, incluyendo pero sin estar limitada a, psoriasis vulgar, psoriasis pustular o psoriasis eritrodérmica.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la puntuación del PASI de la psoriasis no es inferior a 5. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la puntuación del PASI de la psoriasis no es inferior a 8. En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la psoriasis es una psoriasis resistente a fármacos.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, para la psoriasis resistente a fármacos, se ha encontrado que los tratamientos con agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos celulares y/o inmunomoduladores son ineficaces.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, para la psoriasis resistente a fármacos, se ha encontrado que los tratamientos con al menos un elemento seleccionado a partir del grupo que consiste en corticosteroides, análogos de vitamina D, análogos de tretinoína, inhibidores de calcineurina, antralina, alquitrán de hulla, ácido salicílico, metotrexato, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de receptores de hidrocarburos de arilo, inhibidores de la cinasa de Janus, inhibidores del factor de necrosis tumoral e inhibidores de interleucina, son ineficaces.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica es una preparación oral.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la preparación oral es una preparación entérica, que es una preparación que libera el fármaco en el intestino delgado o el intestino grueso. En particular, el intestino delgado es duodeno, yeyuno y/o íleon, y el intestino grueso es ciego, colon y/o recto.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la preparación entérica es una preparación que libera el fármaco en el intestino grueso, especialmente una preparación que libera el fármaco en el colon, es decir, una prepa ración entérica colónica.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica está en cualquier forma de dosificación desde comprimidos entéricos, cápsulas entéricas, cápsulas blandas entéricas, píldoras entéricas, granu los entéricos, píldoras entéricas de goteo, gránulos entéricos, nanopartículas entéricas, preparaciones entéricas de liberación sostenida y preparaciones entéricas de liberación controlada.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende además un exci piente farmacéuticamente aplicable, que incluye pero sin estar limitado a, un material de matriz entérica, un material de recubrimiento entérico, un diluyente, una carga, un lubricante, un agente disgregante, un agente deslizante, un potenciador de la absorción o un agente aromatizante.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la potencia de la lisozima en la composición farmacéutica es mayor de 20000 U/mg.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la dosificación de la lisozima en la composición farmacéutica es de 0,3-20 g/día.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la dosificación de la lisozima en la composición farmacéutica es de 0,5-15 g/día.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica, la dosificación de la lisozima en la composición farmacéutica es de 1-6 g/día.
Además, después de determinar la dosificación del fármaco, el fármaco se administra 1-3 veces al día.
Efectos beneficiosos de la divulgación:
La solicitante ha descubierto inesperadamente que la lisozima tiene excelentes efectos clínicos sobre el tratamiento o la prevención de la psoriasis resistente a fármacos, y en comparación con el uso de fármacos orales tradicionales, inmunosupresores, preparaciones biológicas, etc., el tiempo antes de una recurrencia de la enfermedad puede pro longarse significativamente y la tasa de recurrencia de la enfermedad puede reducirse significativamente. Dado que la propia lisozima es una sustancia con buena seguridad, el método proporcionado por la presente divulgación es muy adecuado para niños, mujeres embarazadas y pacientes con psoriasis resistente a fármacos que tienen baja inmuni dad o funciones hepáticas y renales relativamente insuficientes.
Descripción detallada
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o los métodos de diagnósticoin vivoen los ejemplos a continuación de esta descripción, deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en esos métodos.
Las realizaciones se especifican adicionalmente a continuación para ilustrar la presente divulgación en detalle. Tam bién debe entenderse que las siguientes realizaciones solo se usan para ilustrar adicionalmente la presente divulga ción y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente divulgación, y algunas mejoras y ajustes no esenciales realizados por los expertos en la técnica basándose en los principios expuestos en la presente divulgación, entran todos dentro del alcance de la presente divulgación. Los parámetros de procedimiento específicos, etc. en las siguientes realizaciones también son solo ejemplos en los intervalos apropiados, es decir, los expertos en la técnica serían capaces de realizar selecciones dentro de los intervalos apropiados de acuerdo con la descripción en el pre sente documento, sin limitarse a los datos específicos ejemplificados a continuación en el presente documento.
Definición:
El término chino Rongjunmei quiere decir lisozima. La lisozima de la presente divulgación, puede ser lisozima obtenida a partir de animales, plantas o microorganismos, o productos recombinantes de lisozima natural. Por ejemplo, puede ser lisozima de clara de huevo, lisozima humana, lisozima humana recombinante, lisozima de fago, etc. La lisozima en la presente divulgación incluye sales farmacéuticamente aceptables de la misma, tales como sales clorhidrato, de cloruro, sulfato o aminoácidos. La lisozima fue descubierta por primera vez por Fleming como una enzima endógena ampliamente presente en los organismos. La lisozima se ha aprobado para uso comestible o medicinal en todo el mundo. En los Estados Unidos, la lisozima se ha reconocido generalmente como segura (GRAS, por sus siglas en inglés, Generally Recognized as Safe). La OMS, muchos países europeos, Japón y China la han aprobado para uso como aditivo alimentario. Se ha aprobado para uso medicinal en China, Japón, Singapur y otros países para el trata miento de rinitis, laringofaringitis, úlceras orales, viruela del pollo, herpes zoster, verrugas planas, etc. Los productos en el mercado incluyen Neuzym®, Mucozome®, Laisuorui®, etc. El mecanismo del efecto antibacteriano de la lisozima implica principalmente hidrolizar el peptidoglicano en la pared celular de las bacterias, y el mecanismo del efecto antiviral implica principalmente la interacción de cargas con virus cargados negativamente.
Preparación entérica: Una preparación entérica se refiere a una preparación que no libera o que apenas libera el fármaco en el estómago, pero puede liberar la mayor parte o todo el fármaco en ciertas partes del intestino cuando entra en el intestino. El intestino humano incluye el intestino delgado y el intestino grueso, en donde el intestino delgado se divide adicionalmente en duodeno, yeyuno e íleon, y el intestino grueso se divide adicionalmente en ciego, colon y recto. Diferentes partes del tracto digestivo tienen diferentes valores de pH. Por ejemplo, el valor del pH en el estómago es de aproximadamente 1 -3, el valor del pH en el intestino delgado es de aproximadamente 4-7 y el valor de pH en el intestino grueso es de aproximadamente 7-8. Seleccionando un material degradable dependiente del pH como exci piente de la preparación, es posible preparar una preparación que libera direccionalmente el fármaco en una parte específica del tracto digestivo, por ejemplo, una preparación entérica para el intestino delgado o una preparación entérica para el intestino grueso. En particular, las preparaciones incluyen preparaciones entéricas duodenales, pre paraciones entéricas yeyunales, preparaciones entéricas ileales, preparaciones entéricas cecales, preparaciones en téricas colónicas o preparaciones entéricas rectales, etc.
El término chino Yinxiebing, es decir, psoriasis, puede evaluarse de acuerdo con métodos estándar de diagnóstico médico. La psoriasis se puede clasificar de diferentes maneras. La psoriasis se puede clasificar en tipos de acuerdo con características patológicas, por ejemplo, psoriasis en gotas, psoriasis vulgar, psoriasis pustular o psoriasis eritrodérmica, etc. Los métodos de distinción específicos son bien conocidos en el campo del diagnóstico médico. La pso riasis se puede dividir en leve, moderada y grave de acuerdo con la gravedad. La gravedad se puede determinar mediante la puntuación del índice PASI (por sus siglas en inglés, Psoriasis Area Severity Index). El PASI es un conjunto de indicadores para una puntuación que se usan ampliamente de forma internacional para reflejar la gravedad de la psoriasis. En el sistema de puntuación, se usan cuatro partes, es decir, la cabeza, las extremidades superiores, el torso y las extremidades inferiores, para una puntuación exhaustiva de acuerdo con indicadores tales como eritema, descamación, infiltración y área de implicación. Cuanto mayor es la puntuación, más grave es la afección de psoriasis. Las normas de puntuación específicas son bien conocidas en el campo del diagnóstico médico. Además, según el lugar en donde se produce la enfermedad, la psoriasis también puede dividirse en psoriasis del cuero cabelludo, psoriasis intertriginosa, psoriasis de uñas de las manos/uñas de los pies, etc.
La psoriasis resistente a fármacos se refiere a una psoriasis que es resistente a ciertos fármacos, y esos fármacos se han encontrado ineficaces para esa psoriasis después de administrarlos al sujeto. Esos fármacos incluyen fármacos de tratamiento tópico y fármacos de tratamiento sistémico, en donde los fármacos de tratamiento tópico incluyen, pero no se limitan a, corticosteroides, análogos de vitamina D, análogos de tretinoína, inhibidores de calcineurina, agonistas de receptores de hidrocarburos de arilo, antralina, alquitrán de hulla, ácido salicílico y otros fármacos adecuados para ejercer localmente un efecto terapéutico sobre la psoriasis, y los fármacos de tratamiento sistémico incluyen, pero no se limitan a, análogos de tretinoína, metotrexato, inhibidores de calcineurina, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibido res de la cinasa de Janus, inhibidores del factor de necrosis tumoral, inhibidores de interleucina y otros fármacos adecuados para ejercer sistémicamente un efecto terapéutico sobre la psoriasis.
Eficaz: La puntuación del PASI de la psoriasis después del tratamiento es menor o igual al 50% de la puntuación antes del tratamiento, es decir, la puntuación del PASI después del tratamiento se reduce en un 50% o más de un 50%.
Ineficaz: La puntuación del PASI de la psoriasis después del tratamiento es más del 50% de la puntuación antes del tratamiento, es decir, PASI después del tratamiento -f PASI antes del tratamiento x 100% > 50%.
Recurrencia: Para pacientes que se han tratado de manera eficaz, después de interrumpir el tratamiento durante un período de tiempo, la puntuación del PASI aumenta de nuevo hasta no menos del 50% de la puntuación del PASI antes del tratamiento.
En la presente descripción, se utilizaron animales como modelo de psoriasis inducida por imiquimod para seleccionar individuos sobre los que el efecto farmacológico tópico era relativamente mediocre, y se utilizó imiquimod en dosis bajas para mantener las lesiones psoriásicas en los animales en los que el nivel global de factores inflamatorios no era alto. Se trataron con una preparación oral ordinaria de lisozima y una preparación entérica de lisozima, respectivamente, y los resultados mostraban que la preparación entérica tenía mejores efectos. Se observó que las células dendríticas intestinales animales (especialmente células dendríticas colónicas) tratadas con las diferentes pre paraciones mostraban una diferencia significativa en la cantidad. Además, la inmunoglobulina E relacionada con la hipersensibilidad aumentaba significativamente, y era coherente con la tendencia creciente de una cantidad de células dendríticas intestinales. Los resultados sugerían que la proliferación excesiva de células dendríticas intestinales y el aumento excesivo de la sensibilidad corporal incluyen una de las razones para la resistencia a los fármacos de ciertas psoriasis resistentes a fármacos; el mecanismo de preparación de lisozima entérica en el tratamiento de la psoriasis resistente a fármacos y la prevención de la recurrencia de la enfermedad, están relacionados con el efecto inhibidor sobre las células dendríticas intestinales; y para ese tipo de psoriasis resistente a fármacos, con simplemente ajustar el nivel de factores inflamatorios según los métodos de tratamiento convencionales, no puede lograr el efecto de un tratamiento y prevención de la recurrencia.
La presente divulgación se ilustrará específicamente a continuación a través de experimentos y casos con animales.
Los animales de los ensayos, los reactivos, etc., usados estaban todos disponibles comercialmente. Los métodos de ensayo relevantes usados en los experimentos, los métodos operativos específicos de los instrumentos relevantes, etc., eran bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los gránulos de lisozima, los gránulos entéricos de lisozima y los gránulos entéricos de placebo usados se prepararon en nuestro laboratorio. El método de preparación implicaba: tomar lisozima con una potencia de más de 20000 U/mg como materia prima, añadir la misma cantidad de almidón, mezclar ambos hasta uniformidad, añadir un aglutinante (agua) para la granulación y secar los gránulos para obtener gránulos de lisozima. Los gránulos de lisozima preparados se recubrieron con un recubrimiento entérico (HPMC) para obtener gránulos entéricos de lisozima. Se prepararon gránulos entéricos de placebo mediante el mismo procedimiento que para los gránulos entéricos de lisozima, excepto que no se utilizó lisozima y sólo se usó almidón como materia prima. Los comprimidos bucales de lisozima utilizados eran "Xinrong Junmei" producidos por Xiangbei Welman Pharmaceutical Co., Ltd., y se prepararon principalmente utilizando excipientes para comprimidos y agentes aromatizantes ordinarios. Los comprimidos entéricos de lisozima usados eran "Laisuorui" producidos por Xiangbei Welman Pharmaceutical Co., Ltd., y se prepararon principalmente usando excipientes para comprimidos ordinarios y un material de recubrimiento entérico para facilitar la liberación del fármaco principalmente en el intestino delgado. Los comprimidos de lisozima entérica colónica usados los prepararon Xiangbei Welman Pharmaceutical Co., Ltd., presionando lisozima como materia prima y excipientes para comprimidos ordinarios en forma de comprimidos y luego recubriendo los comprimidos con un material de recubrimiento entérico colónico disponible comercialmente, para facilitar la liberación del fármaco principalmente en el área del colon.
Ejemplo 1 Efectos de los gránulos de lisozima y los gránulos entéricos de lisozima sobre un modelo animal similar a la psoriasis inducida por imiquimod
Fármacos del ensayo: gránulos de lisozima, gránulos entéricos de lisozima y gránulos entéricos de placebo.
Animales del ensayo: ratones BALB/C que pesaban 18-22 g.
Modelado: Se usó imiquimod para inducir lesiones similares a psoriasis en la piel de los ratones. El lomo de cada ratón se rasuró para formar un área de piel desnuda de aproximadamente 3 cm x 2 cm, y a los animales en un grupo de modelado se les aplicó aproximadamente 60 mg de crema de imiquimod al 5% diariamente en el área de la piel desnuda, mientras que a los animales en un grupo de control normal se les aplicó una cantidad igual de vaselina durante 7 días consecutivos. Se observó que el día 2, la piel de los animales en el grupo de modelado mostraba eritema, y los días 3 y 4 aparecieron escamas, acompañadas de piel significativamente engrosada y eritema gradual mente oscurecido. Esos cambios eran muy similares al daño que se produce en la piel humana con psoriasis; además, los niveles de factores tales como TNF-a e IL-17 eran significativamente superiores a los de los ratones en el grupo de control normal, lo que indicaba que el modelado era exitoso. Haciendo referencia a los patrones de evaluación del PASI humano, se estableció un método para evaluar la gravedad de la psoriasis en los ratones que implicaba que, tomando el eritema, las escamas y el espesor de la piel como indicadores, se puntuaba de 0 a 4 según el grado de los síntomas y se añadían las puntuaciones de los tres indicadores para obtener la puntuación total del mPASI. Los patrones de la puntuación eran: 0 puntos para asintomáticos, 1 punto para enfermedad leve, 2 puntos para moderada, 3 puntos para grave y 4 puntos para extremadamente grave.
Selección: Después de 7 días del modelado, cada ratón sometido a ensayo con éxito se puntuó mediante mPASI. Puesto que la interrupción de la aplicación de imiquimod podía provocar que los síntomas similares a la psoriasis de los ratones disminuyeran gradualmente con el tiempo, se siguió aplicando crema de imiquimod en dosis bajas de 10 mg al día, para el mantenimiento después de la finalización del modelado. Además, en el área de la lesión se aplicaron aproximadamente 30 mg de una pomada de calcipotriol al 0,005% una vez al día durante 3 días consecutivos. Después de utilizar calcipotriol durante 3 días, se seleccionaron los animales cuyas puntuaciones de mPASI mejoraban menos del 50%, y se utilizó un total de 24 animales para la siguiente etapa operativa.
Agrupamiento y administración: Los 24 ratones seleccionados se dividieron aleatoriamente en tres grupos: un grupo de gránulos de lisozima, un grupo de gránulos entéricos de lisozima y un grupo de gránulos de placebo con recubri miento entérico, con 8 ratones en cada grupo. Además, se usaron 8 ratones del grupo de control normal en la etapa de modelado como grupo de control normal. A cada grupo se le administró el fármaco correspondiente, respectiva mente. Se administraron gránulos de lisozima a los animales del grupo de gránulos de lisozima, a los animales del grupo de gránulos entéricos de lisozima se administraron gránulos entéricos de lisozima y a los animales del grupo de gránulos entéricos de placebo y del grupo de control normal se administraron gránulos entéricos de placebo, con una dosificación de 20 mg/kg, una vez al día, durante 7 días consecutivos. Durante ese periodo, se siguió aplicando a todos los grupos, excepto al grupo de control normal, la crema de imiquimod al 5% en una dosis baja de 10 mg al día. Todos los animales completaron el procedimiento experimental excepto un ratón que murió en el grupo placebo.
Resultado y análisis: Después de completar la administración, se puntuaron los ratones supervivientes mediante mPASI, y se calculó la tasa de mejoría del mPASI en comparación con el mPASI antes de la administración. Tasa de mejoría de mPASI = (mPASI antes de la administración - mPASI después de la administración) -f mPASI antes de la administración. Se tomó sangre venosa de los ratones, y se determinaron los niveles séricos de TNF-a, IFN-y, IL-17 e IgE mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas. Después de sacrificar los animales, se extirparon el intestino delgado y el colon y se prepararon respectivamente en una suspensión de células individuales de intestino delgado y una suspensión de células individuales de colon, la suspensión de células individuales de intestino delgado y la suspensión de células individuales de colon se marcaron con anticuerpo monoclonal CD11c de ratón, y se deter minaron las cantidades (porcentaje) de células dendríticas en la suspensión de células individuales de intestino del gado y la suspensión de células individuales de colon mediante citometría de flujo, respectivamente. Las Tablas 1-3 son los resultados de datos experimentales después de un análisis estadístico, en donde el símbolo * indicaba p < 0,05, en comparación con el grupo de placebo, y el símbolo * indicaba p < 0,01, en comparación con el grupo de placebo; el símbolo # indicaba p < 0,05, en comparación con el grupo de gránulos ordinario, y el símbolo ## indicaba p < 0,01, en comparación con el grupo de gránulos ordinario; y el símbolo & indicaba p < 0,05, en comparación con el grupo de control normal, y el símbolo && indicaba p < 0,01, en comparación con el grupo de control normal.
Tabla 1. Tasa de mejoría de mPASI de ratones como modelo de psoriasis después del tratamiento
Tabla 2. Efectos sobre los indicadores serológicos de ratones como modelo de psoriasis después del tratamiento
Tabla 3. Efectos sobre la cantidad de células dendríticas intestinales en ratones como modelo de psoriasis después del tratamiento
Ejemplo 2. Efecto de los comprimidos entéricos de lisozima sobre la psoriasis contra la cual halometasona y betametasona/calcipotriol eran ineficaces
Una paciente femenina de 48 años tenía un historial de 10 años de psoriasis. La paciente se aplicó crema de halome tasona y pomada de betametasona y calcipotriol alternativamente; sin embargo, el efecto fue insuficiente, y la puntua ción del PASI era 6,8. A continuación, tomó los comprimidos entéricos de lisozima dos veces al día, 100 mg cada vez, y después de un uso continuo durante 2 meses, no se apreció ninguna mejora significativa y el PASI era de 6,5. A continuación, la administración se ajustó para tomar comprimidos entéricos de lisozima dos veces al día, 250 mg cada vez, y después de una administración continuada durante 2 meses, la puntuación del PASI disminuyó en un 52%. Después de continuar la administración dos veces al día, 1000 mg cada vez durante 3 meses, la puntuación del PASI disminuyó en un 90%, las escamas básicamente desaparecieron y había una pequeña cantidad de eritemas. Después de continuar la administración dos veces al día, 500 mg cada vez durante 2 meses, desaparecieron todas las lesiones cutáneas y el eritema y la piel volvieron al estado normal, por lo que se detuvo la administración del fármaco. Se realizó un seguimiento de la paciente durante un año, y no se encontraron síntomas de psoriasis. Tres años después, la paciente informó que estaba en buen estado y no había habido una recurrencia de la psoriasis. Durante ese período, no tomó otros fármacos para tratar la psoriasis.
Ejemplo 3. Efectos de los comprimidos bucales de lisozima y comprimidos entéricos de lisozima sobre la psoriasis contra la cual el calcipotriol era ineficaz
Un paciente masculino de 58 años con psoriasis había estado enfermo durante 4 años, y las principales partes afec tadas eran brazos, muslos y parte inferior de las piernas. El paciente se aplicó una pomada de calcipotriol durante 1 mes. La irritación de la piel era grave, y la afección no tenía signos de alivio. La puntuación del PASI era 5,3, que era solo un 10% mejor que antes del tratamiento. A continuación, tomó comprimidos bucales de lisozima dos veces al día, 500 mg cada vez, y después de tomarlos continuamente durante 2 meses, no se apreció alivio. Después de una administración adicional dos veces al día, 1000 mg cada vez, durante 1 mes, tampoco se apreció alivio, por lo que se interrumpió la administración del fármaco. Dos años después, se realizó un seguimiento del paciente, y él mismo informó que después de la retirada del fármaco de lisozima, tomó comprimidos de metotrexato y la psoriasis se alivió; sin embargo, tuvo dos recaídas después, y todavía tenía un gran número de eritemas en los muslos. Se recomendó a ese paciente probar los comprimidos entéricos de lisozima. Por tanto, se aconsejó al paciente que tomara los compri midos entéricos de lisozima tres veces al día, 1000 mg cada vez, y después de un uso continuado durante 6 meses, la piel volvió gradualmente al estado normal.
Ejemplo 4. Efecto de los comprimidos entéricos de lisozima sobre la psoriasis contra la cual el metotrexato era ineficaz
Una paciente femenina de 41 años tenía un historial de psoriasis de 3 años. Se curó después de aplicar crema de tretinoína, pomada de calcipotriol y otros tratamientos, sin embargo, recayó tres meses después de la retirada del fármaco. Después de un tratamiento con metotrexato oral, la afección no mejoró. La puntuación del PASI era 9,3, y la descamación y la infiltración de la piel aparecieron en múltiples áreas de la parte delantera del pecho y la espalda. A continuación, tomó los comprimidos entéricos de lisozima tres veces al día, 2000 mg cada vez. Después de un uso continuado durante 4 meses, la afección mejoró, se redujeron significativamente las lesiones cutáneas y la descama ción en las áreas afectadas, y disminuyó el PASI en un 60%. Después de un uso adicional durante 3 meses, sólo quedaba una pequeña cantidad de eritemas, y el PASI era 1,7. El tratamiento continuó con una dosis de 1000 mg dos veces al día durante otros 3 meses, la piel volvió a la normalidad, y se interrumpió la administración del fármaco. Tres años después de la retirada del fármaco, se realizó un seguimiento de la paciente y ella mismo informó que no había habido una recurrencia de la psoriasis.
Ejemplo 5. Efecto de los comprimidos entéricos de lisozima colónica sobre la psoriasis contra la que la ciclosporina era ineficaz
Una paciente femenina de 52 años tenía un historial de psoriasis de 6 años. Se observó que dos meses de tratamiento con crema de tazaroteno eran ineficaces, después de lo cual la paciente se trató con cápsulas de ciclosporina, y después de 10 días, pequeñas pústulas comenzaron a aparecer densamente en múltiples áreas de la piel. Se diag nosticó psoriasis pustular, y la puntuación del PASI alcanzó 11,7. A continuación, tomó los comprimidos entéricos de lisozima colónica tres veces al día, 2000 mg cada vez. Después de un uso continuado durante 2 meses, desapareció una gran área de pústulas y el PASI disminuyó en un 85%. Después de continuar el uso durante otro mes, las pústulas desaparecieron completamente. Después de continuar adicionalmente la administración con una dosis de 1000 mg dos veces al día durante 1 mes, la piel volvió a la normalidad, y se detuvo la administración del fármaco. Pasaron cinco años desde la retirada del fármaco, y la paciente tenía una dieta y vida normales sin recurrencia de la psoriasis.
Ejemplo 6. Efecto de los comprimidos entéricos de lisozima colónica sobre la psoriasis contra la que los inhi bidores de TNF-a eran ineficaces
Un hombre de 37 años tenía un historial de 5 años de psoriasis, con descamación e infiltración de la piel en múltiples áreas del pecho delantero y la espalda. Había usado crema de tretinoína, pomada de calcipotriol, comprimidos de metotrexato y otros tratamientos en el pasado. La afección no se alivió e incluso se convirtió en psoriasis grave con una puntuación de PASI de 13,8. Se usó adalimumab para el tratamiento, y después de un ciclo de tratamiento, el PASI solo disminuyó en un 32%. A continuación, tomó los comprimidos entéricos de lisozima colónica dos veces al día, 2000 mg cada vez. Después de un uso continuo durante un mes y medio, la afección mejoró significativamente, y apenas se detectaba en las áreas afectadas de las extremidades superiores. Después de un uso adicional durante un mes, los muslos, la parte delantera del pecho y la espalda mejoraron significativamente, y la puntuación del PASI era 1,1. El tratamiento continuó con una dosis de 1000 mg dos veces al día durante otro mes, la piel volvió básicamente a la normalidad y se interrumpió la administración del fármaco. T res años después de la retirada del fármaco, se realizó un seguimiento del paciente y él mismo informó que no había tenido lugar una recurrencia de la psoriasis.
Ejemplo 7. Efecto de los comprimidos entéricos de lisozima colónica sobre la psoriasis contra la que los inhi bidores de IL-17 eran ineficaces
Una paciente femenina de 62 años tenía un historial de psoriasis de 15 años. En el último tratamiento, se empleó secukinumab; sin embargo, se produjo intolerancia. Se evaluó que el PASI disminuía sólo en un 10%, y la puntuación era todavía tan alta como 8,7. A continuación, tomó los comprimidos entéricos de lisozima colónica dos veces al día, 1000 mg cada vez. Después de un uso continuado durante 2 meses, el PASI disminuyó a 2,0. El tratamiento se mantuvo con una dosis de 500 mg dos veces al día durante otros 2 meses, la piel de la paciente volvió a la normalidad, por lo que se interrumpió la administración del fármaco. Tres años después de la retirada del fármaco, se realizó un seguimiento de la paciente y ella mismo informó que no había tenido lugar una recurrencia de la psoriasis.
Los estudios de casos anteriores mostraban que para algunos pacientes con psoriasis para los que el tratamiento con fármacos existentes era ineficaz, las puntuaciones del PASI de esos pacientes generalmente no eran inferiores a 5, y después de usar preparaciones de lisozima, obtenían inesperadamente muy buenos resultados. Después de un uso a largo plazo, la enfermedad básicamente se aliviaba por completo. De manera crucial, no había habido una recaída de la psoriasis durante varios años desde la retirada del fármaco, y no se produjeron efectos adversos asociados con la lisozima. Se observó que en esos pacientes con psoriasis resistente a fármacos que tomaron preparaciones de lisozima, las preparaciones orales ordinarias de lisozima (tales como comprimidos bucales) eran menos eficaces, mientras que las preparaciones entéricas (tales como comprimidos entéricos) tenían efectos relativamente buenos. Además, las preparaciones entéricas colónicas (tales como comprimidos entéricos colónicos) tenían los mejores efec tos y tenían lugar rápidamente.
Claims (12)
1. Lisozima para uso en la prevención de la psoriasis, el tratamiento de la psoriasis y/o la prevención de una recurrencia de la psoriasis, en donde la puntuación del PASI de la psoriasis no es inferior a 5, en donde la lisozima se prepara en un medicamento y el medicamento es una preparación entérica.
2. Lisozima para uso según la reivindicación 1, en donde la puntuación del PASI de la psoriasis no es inferior a 8; y preferiblemente, la psoriasis es psoriasis resistente a fármacos.
3. Lisozima para uso según la reivindicación 2, en donde los tratamientos con agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos celulares y/o inmunomoduladores para la psoriasis resistente a fármacos han resultado ineficaces.
4. Lisozima para uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la preparación entérica es una preparación entérica colónica.
5. Lisozima para uso según la reivindicación 1, en donde la lisozima se prepara en un medicamento, y la potencia de la lisozima en el medicamento es superior a 20000 U/mg.
6. Lisozima para uso según la reivindicación 5, en donde la dosificación de lisozima en el medicamento es de 0,3-20 g/día; preferiblemente, la dosificación de lisozima en el medicamento es de 0,5-15 g/día; y más preferiblemente, la dosificación de lisozima en el medicamento es de 1 -6 g/día; además, después de determinar la dosificación de lisozima en el medicamento, el medicamento se administra 1 -3 veces al día.
7. Una composición farmacéutica para uso en la prevención de la psoriasis, la prevención de una recurrencia de la psoriasis o en el tratamiento de la psoriasis, en donde la composición comprende lisozima, en donde la composición farmacéutica es una preparación entérica.
8. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 7, en donde la puntuación del PASI de la psoriasis no es inferior a 5; preferentemente, la puntuación del PASI de la psoriasis no es inferior a 8; y más preferentemente, la psoriasis es una psoriasis resistente a fármacos.
9. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 8, en donde los tratamientos con agentes antiinfla matorios, agentes antiproliferativos celulares y/o inmunomoduladores para la psoriasis resistente a fármacos han re sultado ineficaces.
10. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 7 u 8, en donde la preparación entérica es una preparación entérica colónica.
11. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en donde la potencia de la lisozima en la com posición farmacéutica es superior a 20000 U/mg.
12. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11, en donde la dosificación de lisozima en la com posición farmacéutica es de 0,3-20 g/día; preferiblemente, la dosificación de lisozima en la composición farmacéutica es de 0,5-15 g/día; y más preferiblemente, la dosificación de lisozima en la composición farmacéutica es de 1 -6 g/día; además, después de determinar la dosificación de lisozima en la composición farmacéutica, la composición farmacéu tica se administra 1 -3 veces al día.
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