ES2981497T3 - Tratamiento de colangiopatías con seladelpar - Google Patents

Abstract

Seladelpar y sus sales son útiles en el tratamiento de colangiopatías en sujetos intolerantes o con respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o fibratos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de colangiopatías con seladelpar

Campo técnico

Esta invención se refiere al tratamiento de colangiopatías en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato.

Antecedentes de la técnica

Colangiopatías

Los colangiocitos son las células epiteliales que recubren los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos, donde participan en la producción de bilis y la homeostasis. En el hígado sano, los colangiocitos contribuyen a la secreción de bilis mediante la liberación neta de bicarbonato y agua. Los colangiocitos actúan a través del flujo de bilis independiente de los ácidos biliares, que es impulsado por el transporte activo de electrolitos. Los colangiocitos se dañan en una variedad de enfermedades humanas llamadas colangiopatías. La colestasis es una afección en la que el flujo de bilis desde el hígado al duodeno se ralentiza o se bloquea: en la colestasis, la bilis se acumula en el parénquima hepático. La colestasis se puede dividir convenientemente en dos tipos: colestasis intrahepática, dentro del hígado, donde la formación de bilis se ve alterada por afecciones tales como diversas enfermedades, nutrición intravenosa prolongada o como efecto secundario de ciertos medicamentos (como algunos antibióticos); y colestasis extrahepática, que ocurre fuera del hígado, generalmente cuando el flujo de bilis se obstruye por un cierre mecánico parcial o completo del conducto biliar, como por tumores de los conductos biliares, quistes, cálculos en los conductos biliares, estenosis o presión sobre el conducto biliar; aunque la colangitis esclerosante primaria (CEP) puede ser intrahepática o extrahepática. Los síntomas comunes de la colestasis incluyen fatiga, prurito (picazón), ictericia y xantoma (depósitos de material rico en colesterol debajo de la piel). Los efectos de la colestasis son profundos y generalizados y provocan un empeoramiento de la enfermedad hepática con enfermedades sistémicas, insuficiencia hepática y la necesidad de un trasplante de hígado. Como grupo, las colangiopatías representan aproximadamente el 18 % de los trasplantes de hígado en adultos y la mayoría de los trasplantes de hígado en niños.

Las colangiopatías intrahepáticas incluyen, en orden de frecuencia decreciente, colangitis biliar primaria (CBP, antes conocida como cirrosis biliar primaria); colangitis esclerosante primaria (CEP), que, como se señaló anteriormente, también puede ser extrahepática; colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC); y síndrome de Alagille (SA). Otras colangiopatías incluyen la colangiopatía asociada a la fibrosis quística y las colangiopatías inmunomediadas, la colangitis autoinmunitaria y la enfermedad de injerto contra huésped que afecta al hígado. Otras colangiopatías se mencionan, por ejemplo, en el Cuadro 1: Colangiopatías seleccionadas en la página 272 en Banales et al., "Cholangiocyte pathobiology", Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol., vol. 16, páginas 269-281 (2019), u otras referencias sobre colangiopatía.

La CBP es una afección autoinmunitaria del hígado marcada por la destrucción lenta y progresiva de los pequeños conductos biliares del hígado, y los conductos intralobulillares se ven afectados en las primeras etapas de la afección. Cuando estos conductos se dañan, la bilis se acumula en el hígado (colestasis) y con el tiempo daña el tejido, lo que puede provocar cicatrices, fibrosis y cirrosis. Estudios recientes han demostrado que puede afectar hasta 1 de cada 3000-4000 personas, con una proporción de sexos de al menos 9:1 mujeres/hombres. No existe cura para la CBP y, a menudo, es necesario un trasplante de hígado; pero medicamentos como el ácido ursodesoxicólico (AUDC, ursodiol) para reducir la colestasis y mejorar la función hepática, la colestiramina para absorber los ácidos biliares, el modafinilo para la fatiga y las vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E y K, ya que la reducción del flujo de bilis dificulta la absorción de estas vitaminas) pueden retardar la progresión para permitir una esperanza de vida y una calidad de vida normales. El AUDC está aprobado en los Estados Unidos para tratar la CBP, pero se ha notificado que alrededor del 40 % de los pacientes tienen una respuesta inadecuada al AUDC y alrededor del 5 % son intolerantes al tratamiento con AUDC. Investigadores japoneses han descrito que la adición al AUDC de bezafibrato, un panagonista del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) y un agonista del receptor X de pregnano, es útil en el tratamiento de pacientes refractarios a la monoterapia con AUDC, mejorando las enzimas biliares séricas, el colesterol y triglicéridos; investigadores coreanos han descrito la adición de fenofibrato o bezafibrato al AUDC; y el estudio BEZURSO añadió bezafibrato al AUDC. El ácido obeticólico (OCA, ácido 6a-etilquenodesoxicólico, OCALIVA de Intercept), un análogo semisintético de los ácidos biliares que es un agonista muy potente del receptor farnesoide X, fue aprobado en 2016 en los Estados Unidos para el tratamiento de la CBP, ya sea además del AUDC o como único tratamiento cuando no se tolera el AUDC. Sin embargo, se informa que alrededor del 50 % de los pacientes tienen una respuesta inadecuada al OCA, y se informa ampliamente que el OCA agrava el prurito que es uno de los síntomas de la CBP. Según la información de prescripción de OCALIVA, se notificó prurito grave en el 23 % de los pacientes del grupo de 10 mg de OCALIVA, el 19 % de los pacientes del grupo de titulación de OCALIVA y el 7 % de los pacientes del grupo de placebo en un estudio controlado aleatorizado doble ciego de 12 meses de duración con 216 pacientes. Estudios prospectivos, observacionales y multicéntricos han notificado tasas de interrupción del OCA del 12 % al 17 % y una proporción significativa de pacientes (45 % al 71 %) interrumpieron el tratamiento debido al prurito inducido por el mismo.

La CEP es una afección hepática colestásica crónica caracterizada por inflamación y fibrosis de los conductos biliares intra o extrahepáticos, que eventualmente conduce a cirrosis. Se cree que la causa subyacente de la inflamación es la autoinmunidad; y alrededor de tres cuartas partes de los pacientes con CEP tienen enfermedad inflamatoria intestinal, generalmente colitis ulcerosa, aunque se informa que esto varía según el país, al igual que la prevalencia (generalmente indicada en aproximadamente 1 en 10000) y la proporción de sexos (generalmente indicada como predominantemente masculina). El tratamiento estándar incluye AUDC, que se ha demostrado que reduce los niveles elevados de enzimas hepáticas en personas con CEP, pero no ha mejorado la supervivencia del hígado ni la supervivencia general; y también incluye antipruriginosos, colestiramina, vitaminas liposolubles y antibióticos para tratar infecciones (colangitis bacteriana). En un estudio publicado en 2009, el tratamiento a largo plazo con dosis altas de AUDC se asoció con una mejora en las pruebas hepáticas séricas en la CEP, pero no mejoró la supervivencia y se asoció con tasas más altas de eventos adversos graves. Se ha probado el fenofibrato solo en la CEP (NCT01142323); y se ha descrito la adición de fenofibrato o bezafibrato al AUDC en pacientes con una respuesta inadecuada al AUDC. El trasplante de hígado es el único tratamiento prolongado demostrado.

PFIC se refiere a un grupo de tres tipos de trastornos autosómicos recesivos de la infancia asociados con colestasis intrahepática: deficiencia de colestasis intrahepática familiar 1 (PFIC-1), deficiencia de la bomba exportadora de sales biliares (PFIC-2) y deficiencia de proteína 3 de resistencia a múltiples fármacos (PFIC-3). Tienen una incidencia combinada de 1 por cada 50000-100000. El inicio de la afección suele ser antes de los 2 años de edad, y la PFIC-3 suele aparecer más tempranamente, pero a los pacientes se les ha diagnosticado PFIC incluso en la adolescencia. Los pacientes suelen mostrar colestasis, ictericia y retraso del crecimiento; y es característico un prurito intenso. Puede aparecer malabsorción de grasas y deficiencia de vitaminas liposolubles. Los marcadores bioquímicos incluyen una yglutamil transpeptidasa (GGT) normal en PFIC-1 y PFIC-2, pero una GGT marcadamente elevada en PFIC-3; mientras que los niveles séricos de ácidos biliares están muy elevados; aunque los niveles de colesterol sérico no suelen estar elevados, como suele observarse en la colestasis, porque la afección se debe a un transportador y no a un problema anatómico con las células biliares. La afección suele ser progresiva sin trasplante de hígado, lo que provoca insuficiencia hepática y muerte en la infancia; y el carcinoma hepatocelular puede desarrollarse en PFIC-2 a una edad muy temprana. La medicación con AUDC es común; complementado con vitaminas liposolubles, colestiramina y enzimas pancreáticas en PFIC-1.

El SA, también conocido como síndrome de Alagille-Watson, insuficiencia sindrómica de los conductos biliares y displasia arteriohepática, es un trastorno autosómico dominante asociado con anomalías hepáticas, cardíacas, oculares y esqueléticas, así como con rasgos faciales característicos; con una incidencia de aproximadamente 1 en 100 000. Las anomalías hepáticas son conductos biliares estrechados y malformados dentro del hígado; y estos resultan en la obstrucción del flujo de bilis, causando cirrosis (cicatrización) del hígado. El SA es causado predominantemente por cambios en el genJaggedl,situado en el cromosoma 20. En el 3-5 % de los casos, el gen completo está eliminado (ausente) de una copia del cromosoma 20; en el resto, hay cambios o mutaciones en la secuencia de ADN delJaggedl.En un número muy pequeño de casos, menos del 1 por ciento, cambios en otro gen, elNotch2,dan lugar al SA. En aproximadamente un tercio de los casos, la mutación se hereda; en aproximadamente dos tercios, la mutación es nueva en ese caso. No existe cura para el SA, aunque la gravedad de la enfermedad hepática suele alcanzar su punto máximo entre los 3 y 5 años de edad y, a menudo, remite entre los 7 y 8 años de edad. En algunas personas, la enfermedad hepática progresará hasta convertirse en una enfermedad hepática terminal y puede requerir un trasplante de hígado; aproximadamente el 15 % de los pacientes con SA requieren un trasplante de hígado. Se han utilizado una serie de medicamentos diferentes, por ejemplo el AUDC, para mejorar el flujo de bilis y reducir la picazón, y muchos pacientes reciben altas dosis de vitaminas liposolubles.

La colangiopatía asociada a fibrosis quística, más comúnmente conocida como enfermedad hepática por fibrosis quística o CFLD (por sus siglas en inglés), es una complicación de la fibrosis quística que, según se ha informado, afecta aproximadamente al 30 % de los pacientes con fibrosis quística y es la tercera causa más frecuente de muerte en pacientes con fibrosis quística. La CFLD puede progresar a través de esteatosis hepática, opcionalmente acompañada de hepatitis, hasta cirrosis biliar focal y cirrosis multilobulillar. En algunos pacientes adultos con CFLD, los síntomas se parecen a los de la CEP. El AUDC es un tratamiento común, al igual que la suplementación con vitaminas liposolubles.

Según Heathcote, "Autoimmune cholangitis", Clinics Liver Dis., vol. 2(2), páginas 303-311 (1998), "El término 'colangitis autoinmunitaria' describe a pacientes cuya enfermedad hepática crónica tiene un patrón biliar típico de la cirrosis biliar primaria (CBP), pero está asociada con anticuerpos no específicos de órganos típicos de la hepatitis autoinmunitaria. Algunos consideran que esta afección es una variante de la hepatitis autoinmunitaria clásica de tipo I; otros la consideran una variante de la CBP debido a la ausencia de anticuerpos mitocondriales en suero". Se han sugerido para el tratamiento el AUDC y agentes inmunosupresores como la azatioprina o corticosteroides como la prednisolona.

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una complicación común después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH) que generalmente se manifiesta como una lesión en la piel, la mucosa gastrointestinal y el hígado. La EICh crónica del hígado es más típicamente un síndrome colestásico indolente asociado con anomalías en la piel, la mucosa oral y las glándulas lagrimales que se presenta después del día 100 posterior al TCH alogénico.

El tratamiento común es la terapia inmunosupresora.

La fosfatasa alcalina (FA) y la GGT son marcadores clave de la colestasis. Si bien la elevación de una de ellas por sí sola no indica colestasis y se necesitarían otros parámetros para su confirmación, la elevación tanto de FA como de GGT es indicativa de colestasis; y una disminución en ambas indica una mejora de la colestasis. Por lo tanto, los niveles de FA y GGT sirven como marcadores bioquímicos de la presencia de fisiopatología biliar presente en las colangiopatías intrahepáticas, y el nivel de FA se ha utilizado como marcador de resultado primario en estudios clínicos de colangiopatías intrahepáticas como la CBP (incluidos los estudios que llevaron a la aprobación en EE. UU. de OCA). Otros marcadores relevantes pueden incluir biomarcadores de degeneración del conducto biliar, como CK19, miR-506 y otros(véase,por ejemplo, Baghdasaryan et al., "Inhibition of intestinal bile acid absorption improves cholestatic liver and bile duct injury in a mouse model of sclerosing cholangitis" J. Hepatology, vol. 64, págs. 674-681 (2016) y Erice et al., "MiRNA-506 promotes primary biliary cholangitis-like features in cholangiocytes and immune activation", Hepatology, vol. 67 (4), págs. 1420-1440 (2018)), marcadores de daño hepático como la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT), y marcadores de fibrosis como Col1a1, ya que la fibrosis se observa con mayor frecuencia en las colangiopatías extrahepáticas que en las intrahepáticas. Los marcadores clínicos que reflejan el tratamiento pueden incluir los biomarcadores mencionados anteriormente, falta de progresión de la fibrosis o progresión a cirrosis; reducción de marcadores de fibrosis sanguíneos como ELF, Pro-C3 y Pro-C5; y falta de eventos adversos relacionados con el hígado, como colangitis, ascitis, hemorragia varicosa o progresión en MELD.

Tratamientos para las colangiopatías

Como se mencionó anteriormente, el AUDC es un tratamiento común para las colangiopatías, debido a su acción para reducir la colestasis y mejorar la función hepática. Sin embargo, una revisión Cochrane de AUDC en CBP en 2012 encontró que, aunque el AUDC mostró una reducción en los biomarcadores de patología hepática, ictericia y ascitis, no había evidencia en la literatura médica de algún beneficio del AUDC sobre la mortalidad o el trasplante de hígado, mientras que su uso se asoció con aumento de peso y costes. Si bien el AUDC también se utiliza en otras colangiopatías, el único tratamiento a largo plazo para muchos pacientes con colangiopatías es el trasplante de hígado.

Además, como se mencionó anteriormente, el OCA fue aprobado en 2016 en los Estados Unidos para el tratamiento de la CBP, ya sea además del AUDC o como tratamiento único cuando no se tolera el AUDC. También se han utilizado fibratos como el fenofibrato y el bezafibrato, al igual que el OCA, ya sea además del AUDC o como tratamiento único cuando el AUDC no se tolera o proporciona una respuesta inadecuada. Otros fármacos, como elafibranor, agonista de PPARa/8, se han probado en la CBP, y tanto el fenofibrato como el bezafibrato también se han probado en la CEP. Otros fármacos para las colangiopatías, en particular los de la PFIC y el SA, se dirigen al prurito colestásico asociado con estas enfermedades mediante la inhibición del transportador apical de sodio y ácidos biliares (ASBT, por sus siglas en inglés) [también conocido como transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés)]. Estos incluyen odevixibat, aprobado como BYL V A Y de Albireo en los Estados Unidos para el tratamiento de la PFlC, y maralixabat, aprobado como LIVMARLI de Mirum en los Estados Unidos para el tratamiento del SA.

Sin embargo, el etiquetado actual de OCALIVA en EE. UU. contiene un "recuadro negro" que advierte contra su uso en pacientes con CBP con cirrosis descompensada (p. ej., Child-Pugh Clase B o C) o un evento de descompensación previo, o cirrosis compensada con evidencia de hipertensión portal; mientras que el etiquetado actual en EE. UU. del fenofibrato (TRICOR de AbbVie) establece que está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluidos aquellos con cirrosis biliar primaria y anomalías persistentes e inexplicables de la función hepática. El bezafibrato no está aprobado en los EE. UU., pero la etiqueta canadiense actual para el bezafibrato de liberación sostenida (BEZALIP SR de Allergan) establece que está contraindicado en la insuficiencia hepática, incluida la cirrosis biliar primaria. Goldstein et al. ("Novel and emerging therapies for cholestatic liver diseases", Liver Int., vol. 38, págs.

1520-1535 (2018)) analiza el papel de los ácidos biliares en la fisiopatología de las enfermedades hepáticas colestásicas y las terapias que están bajo investigación. Silveira et al. ("Investigational drugs in phase II clinical trials for primary biliary cholangitis" Expert Opin. Investig. Drugs, vol. 26, págs. 1115-1121 (2017) analiza las terapias que se están investigando en ensayos clínicos de fase II para la CBP. El documento US2017/340589 divulga el uso de seladelpar para el tratamiento de la colangitis biliar primaria en pacientes en general.

Sería deseable desarrollar tratamientos farmacológicos para las colangiopatías en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato.

Seladelpar

Seladelpar (Denominación común internacional - DCI) tiene el nombre químico: ácido [4-({(2R)-2-etox¡-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propil}sulfanil)-2-metilfenoxi]acético [nombre IUPAC de la DCI recomendada por la OMS: Lista 77], y el número de código MBX-8025. Seladelpar, y su síntesis, formulación y uso, se divulgan, por ejemplo, en Patente de EE. UU. n.° 7301050 (compuesto 15 en la Tabla 1, Ejemplo M, reivindicación 49), Patente de<E e .>UU. n.° 7635718 (compuesto 15 en la Tabla 1, Ejemplo M), y Patente de EE. UU. n.° 8106095 (compuesto 15 en la Tabla 1, Ejemplo M, reivindicación 14). Las sales de lisina (L-lisina) de seladelpar y compuestos relacionados se divulgan en Patente de EE. UU. n.° 7709682 (sal de L-lisina de seladelpar en todos los Ejemplos, formas cristalinas reivindicadas).

Seladelpar es un potente agonista (2 nM) activo por vía oral de PPAR8. Es específico (>600 veces y >2500 veces en comparación con los receptores PPARa y PPARy). La activación de PPARS estimula la oxidación y utilización de ácidos grasos, mejora el metabolismo de los lípidos y lipoproteínas plasmáticas, la utilización de la glucosa y la respiración mitocondrial, y preserva la homeostasis de las células madre. Según la patente de EE. UU. n.° 7301050, se sugieren agonistas de PPARS, como seladelpar, para tratar afecciones mediadas por PPARS, incluidas "diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome X metabólico, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia de lipoproteínas de alta densidad (HDL), hipercolesterolemia de lipoproteínas de baja densidad (LDL). dislipidemia, aterosclerosis y obesidad", y se dice que la dislipidemia incluye la hipertrigliceridemia y la hiperlipidemia mixta.

La patente de EE. UU n.° 9486428 y la Publicación internacional PCT n.° WO 2015/143178 divulgan el tratamiento de enfermedades colestásicas intrahepáticas, tales como colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, colestasis intrahepática familiar progresiva y síndrome de Alagille, con seladelpar y sus sales; la patente de EE. UU. n.° 10272058 y la Publicación internacional PCT n.° WO 2017/209865 divulgan el tratamiento de las mismas enfermedades con dosis más bajas de seladelpar y sus sales, tales como 5 y 10 mg/día de seladelpar; y la Publicación de solicitud de EE. UU. n.° 2019/0105291 y la Publicación internacional PCT n.° WO 2019/06373 divulgan el tratamiento del prurito colestásico con seladelpar y sus sales.

Seladelpar se ha estudiado en la colangitis biliar primaria (CBP), y se informaron resultados con 50 y 200 mg/día en Jones et al., "Seladelpar (MBX-8025), un agonista selectivo de PPAR-8, en pacientes con colangitis biliar primaria con una respuesta inadecuada al ácido ursodesoxicólico: un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2, de prueba de concepto", Lancet Gastroenterol. Hepatol., 2(10), 716-726 (2017), y para 2, 5 y 10 mg/día en el Congreso Internacional del Hígado™ organizado por la Asociación europea para el estudio de las enfermedades hepáticas (EASL) en París, Francia (del 11 al 15 de abril de 2018): en el cartel LBP-2 (Hirschfield et al., "Treatment Efficacy and Safety of Seladelpar, a Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta agonist, in Primary Biliary Cholangitis Patients: 12- and 26-Week Analyses of an Ongoing, International, Randomized, Dose Ranging Phase 2 Study"), y en el cartel THU-239 (Boudes et al., "Seladelpar's Mechanism of Action as a Potential Treatment for Primary Biliary Cholangitis and Non-Alcoholic Steatohepatitis"), ambos disponibles en https://ir.cymabay.com/presentations; y en presentaciones posteriores. En el estudio de Fase 2b, se encontró que seladelpar produjo disminuciones estadísticamente significativas en FA y GGT, junto con una disminución estadísticamente significativa en ALT y niveles estables de bilirrubina total, durante un período de 52 semanas; mientras que se observaron resultados similares incluso en un subgrupo con cirrosis Child-Pugh A. Seladelpar también se ha propuesto para otras colangiopatías.

Sumario de la invenciónLa invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.

Las referencias a métodos de tratamiento en laDescripción de la invencióndetallada en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

Esta invención se refiere a seladelpar para su uso en métodos de tratamiento de colangiopatías en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato, mediante la administración de seladelpar o una sal del mismo.

En diversos aspectos, esta invención incluye:

seladelpar o una sal del mismo para uso en el tratamiento de colangiopatías en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato;

el uso de seladelpar o una sal del mismo en el tratamiento, o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, de colangiopatías en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato; y

composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden seladelpar o una sal del mismo para el tratamiento de colangiopatías en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato.

En vista de la eficacia demostrada de seladelpar en el tratamiento de la colangitis biliar primaria en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato, como se observa en el Ejemplo 1, y los factores comunes de las colangiopatías, se espera que seladelpar tenga actividad en el tratamiento de otras colangiopatías en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato. Esta actividad se considera especialmente ventajosa a la vista de las advertencias y contraindicaciones contra el uso de estos agentes en colangiopatías como la CBP. Esta actividad se espera tanto si los sujetos no han recibido tratamiento previo, como si son intolerantes o tienen una respuesta inadecuada al ácido ursodesoxicólico.

Las realizaciones preferidas de esta invención se caracterizan por las características de las reivindicaciones 1 a 20 de esta solicitud tal como se presentó.

Descripción detallada

Definiciones

Las colangiopatías y su tratamiento se describen en las secciones tituladas "Colangiopatías" y "Tratamientos para las colangiopatías" en losAntecedentes de la técnica.

Seladelpar se describe en la subsección titulada "Seladelpar" de losAntecedentes de la técnica.

En la presente invención se incluyen sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de seladelpar, y son útiles en los métodos descritos en esta solicitud. Preferiblemente, estas sales se forman con ácidos farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl y Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Suiza, para una discusión extensa sobre las sales farmacéuticas, su selección, preparación y uso. A menos que el contexto requiera lo contrario, cualquier referencia a seladelpar es una referencia tanto al compuesto como a sus sales.

Debido a que seladelpar contiene un grupo carboxilo, puede formar sales cuando el protón ácido presente reacciona con bases orgánicas e inorgánicas. Normalmente, seladelpar se trata con un exceso de un reactivo alcalino, como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene un catión apropiado. Cationes como Na+, K+, Ca2+, Mg2+, y NH4+ son ejemplos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, las bases inorgánicas adecuadas incluyen hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. También se pueden preparar sales usando bases orgánicas, tales como sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales y aminas cíclicas, que incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina y similares. Se espera que las sales útiles incluyan las sales de L-lisina; y, como se indica en la subsección "Seladelpar", seladelpar se formula actualmente como su sal dihidrato de L-lisina.

"Otro agente anticolestático" se refiere a un agente utilizado para el tratamiento de una colangiopatía que no es seladelpar ni una sal de seladelpar, ni ácido obeticólico ni un fibrato. Dichos agentes incluyen ácido ursodesoxicólico (AUDC), como se menciona en losAntecedentes de la técnica.

El término "fibrato" incluye tanto derivados del ácido fíbrico, tales como gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, clofibrida, ciprofibrato, clinofibrato, ronifibrato y simfibrato, como compuestos derivados no del ácido fíbrico que son agonistas de PPARa (incluidos agonistas mixtos siempre que tengan un agonismo significativo de PPARa), como elafibranor, lanifibranor y saroglitazar; particularmente fenofibrato, bezafibrato y elafibranor.

"Intolerante a" o "intolerancia a" o términos similares, con respecto al ácido obeticólico y/o un fibrato, significa que el sujeto al que se le administra el ácido obeticólico y/o el fibrato para el tratamiento de una colangiopatía, experimenta tales efectos secundarios que el sujeto interrumpe el tratamiento con ácido obeticólico y/o fibrato. Los efectos secundarios de ejemplo que pueden hacer que un sujeto sea considerado intolerante al ácido obeticólico incluyen reacciones adversas relacionadas con el hígado, prurito y reducción del HDL-C, por ejemplo, como se describe en el etiquetado actual de OCALIVA. Los efectos secundarios de ejemplo que pueden hacer que un sujeto sea considerado intolerante a un fibrato incluyen toxicidad/mialgia muscular, elevación de la creatinina quina, rabdomiólisis, toxicidad renal (tal como elevación de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, elevación de la ALT, AST o bilirrubina total (TBIL)). "Ácido obeticólico y/o un fibrato" y "al menos uno de ácido obeticólico y un fibrato" se refieren a todo el ácido obeticólico, un solo fibrato, más de un fibrato, ácido obeticólico y un solo fibrato, y ácido obeticólico y más de un fibrato.

Una "respuesta inadecuada", "respuesta incompleta", o términos similares, con respecto al ácido obeticólico y/o un fibrato, significa que el sujeto al que se le administra el ácido obeticólico y/o un fibrato para el tratamiento de una colangiopatía, no experimenta un tratamiento adecuado de su colangiopatía. Una respuesta inadecuada puede evaluarse si el sujeto no logra una reducción adecuada de los marcadores bioquímicos de la colangiopatía, tal como si el sujeto no logra al menos uno de, y generalmente más de uno de, una FA menor que 1,67 veces el límite superior normal, una disminución suficiente (p. ej., al menos 15 %) en FA y/o una bilirrubina total menor que el límite superior normal.

Debido a que el ácido ursodesoxicólico se considera una terapia de primera línea para muchas colangiopatías, generalmente es necesario probar otras terapias, como el ácido obeticólico, en sujetos que son intolerantes o que tienen una respuesta inadecuada al ácido ursodesoxicólico; o se someten a pruebas como complemento del ácido ursodesoxicólico, como en los estudios BEZURSO y POISE. Por lo tanto, la experiencia en sujetos que no han recibido tratamiento previo con ácido ursodesoxicólico, esencialmente no está disponible. Sin embargo, se espera que seladelpar sea igualmente eficaz en sujetos que no han recibido tratamiento previo con ácido ursodesoxicólico, así como en sujetos que son intolerantes o tienen una respuesta inadecuada al ácido ursodesoxicólico.

"Administración concomitante" de seladelpar y otro agente anticolestático, como el ácido ursodesoxicólico, significa la administración de seladelpar y otro agente anticolestático durante el curso del tratamiento de una colangiopatía. Dicha administración concomitante puede implicar la administración de otro agente anticolestático antes, durante y/o después de la administración de seladelpar, de manera que se mantengan niveles terapéuticamente eficaces de cada uno de los compuestos. La administración concomitante se puede lograr mediante la administración de seladelpar y otro agente anticolestático, cada uno en su dosis habitual; pero si ambos son biodisponibles por vía oral y convenientemente tienen una dosificación oral diaria, la administración concomitante podría incluir también la administración de una forma farmacéutica combinada. "Terapia combinada" con seladelpar y otro agente anticolestático tiene el mismo significado que "administración concomitante".

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de seladelpar o una sal del mismo significa aquella cantidad que, cuando se administra para el tratamiento de una colangiopatía en un sujeto (es decir, un ser humano) que es intolerante o que tiene una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato, es suficiente para efectuar el tratamiento de la colangiopatía.

"Tratar" o "tratamiento" de una colangiopatía en un sujeto incluye uno o más de:

(1) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una colangiopatía, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la colangiopatía no se desarrollen en un sujeto que puede estar predispuesto a una colangiopatía pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la colangiopatía (es decir, profilaxis);

(2) inhibir una colangiopatía, es decir, detener o reducir el desarrollo de la colangiopatía o sus síntomas clínicos; y (3) aliviar una colangiopatía, es decir, provocar regresión, reversión o mejora de la colangiopatía o reducir el número, frecuencia, duración o gravedad de sus síntomas clínicos.

"Tratamiento" no implica necesariamente "cura" o tratamiento completo, p. ej., tratamiento de todos los síntomas clínicos de una colangiopatía, aunque el "tratamiento" puede incluir la "cura". Más bien, "tratamiento" implica la provisión de un beneficio clínico mediante la administración de seladelpar en comparación con la no administración de seladelpar; y el tratamiento también puede evaluarse mediante la mejora de los marcadores biológicos de la colangiopatía que se está tratando.

La cantidad terapéuticamente eficaz para un sujeto en particular varía dependiendo de la salud y la condición física del sujeto a tratar, el alcance de la colangiopatía, la evaluación de la situación médica y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad terapéuticamente eficaz esté dentro de un intervalo relativamente amplio que pueda determinarse a través de un ensayo establecido.

Si seladelpar se administra concomitantemente con otro agente anticolestático que no sea ácido obeticólico ni un fibrato, entonces una "cantidad terapéuticamente eficaz" de seladelpar, o de otro agente anticolestático administrado concomitantemente con seladelpar, significa que esa cantidad de cada uno de los cuales, cuando el seladelpar y el otro agente anticolestático se administran concomitantemente a un sujeto para tratar una colangiopatía, es suficiente para efectuar el tratamiento de la colangiopatía.

"Que comprende" o "que contiene" y sus variantes gramaticales son palabras de inclusión y no de limitación y significan especificar la presencia de componentes, grupos, etapas y similares indicados, pero no excluir la presencia o adición de otros componentes, grupos, etapas y similares. Por lo tanto, "que comprende" no significa "que consiste en", "que consiste sustancialmente en" o "que consiste únicamente en"; y, por ejemplo, una formulación "que comprende" un compuesto debe contener ese compuesto pero también puede contener otros ingredientes activos y/o excipientes. A menos que el contexto requiera lo contrario, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen referentes en plural. Así, por ejemplo, "el otro agente anticolestático" indica uno o más agentes anticolestáticos diferentes; y "un compuesto seleccionado de seladelpar y sus sales" indica uno o más compuestos elegidos del grupo que consiste en seladelpar y sales de seladelpar.

Formulación y administración

Seladelpar puede administrarse por cualquier vía adecuada para el sujeto que se esté tratando y la naturaleza de la afección del sujeto. Las vías de administración incluyen la administración oral (generalmente preferida, si está disponible); administración mediante inyección, incluyendo inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea; mediante administración transmucosa (por ejemplo, intranasal, bucal, sublingual, rectal o vaginal) o transdérmica (tópica); y similares. Las formulaciones pueden ser formulaciones orales (por ejemplo, comprimidos, cápsulas o soluciones o suspensiones orales); formulaciones inyectables (por ejemplo, soluciones); y formulaciones diseñadas para administrar el fármaco a través de membranas mucosas o por vía transdérmica. Se pueden encontrar formulaciones adecuadas para cada uno de estos métodos de administración, por ejemplo, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20.a ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU. Debido a que seladelpar está disponible por vía oral, las formulaciones típicas serán orales y las formas farmacéuticas típicas serán comprimidos o cápsulas para administración oral. Como se menciona en la subsección "Seladelpar", seladelpar ha sido formulado en cápsulas para ensayos clínicos. Las formulaciones intravenosas pueden ser particularmente aplicables para la administración a sujetos con enfermedades agudas, tales como sujetos que padecen hepatitis alcohólica aguda o fibrosis o cirrosis alcohólica, tales como aquellos sujetos que pueden ser hospitalizados para recibir tratamiento.

Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida, preferiblemente en forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración única de una dosificación precisa. Además de una cantidad eficaz de seladelpar, las composiciones pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, incluidos adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o mezcla de excipientes que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del compuesto o compuestos activos y que no es tóxico ni indeseable de otro modo para el sujeto al que se administra.

Para composiciones sólidas, los excipientes convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas farmacológicamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se describe en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en agua o un excipiente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa y similares, para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de excipientes auxiliares no tóxicos tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina sódica, oleato de trietanolamina, etc.

Para la administración oral, la composición generalmente tomará la forma de un comprimido o cápsula; o, especialmente para uso pediátrico, puede ser una solución, suspensión o jarabe acuoso o no acuoso. Los comprimidos y cápsulas son formas de administración oral preferidas. Los comprimidos y cápsulas para uso oral incluirán generalmente uno o más excipientes habitualmente utilizados, tales como lactosa y almidón de maíz. Habitualmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Cuando se utilizan suspensiones líquidas, el agente activo puede combinarse con excipientes emulsionantes y suspensores. Si se desea, también pueden añadirse agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros excipientes opcionales para incorporar a una formulación oral incluyen conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.

Normalmente, una composición farmacéutica de seladelpar, o un kit que comprende composiciones de seladelpar, se envasa en un recipiente con una etiqueta, instrucciones, o ambas, que indican el uso de la composición farmacéutica o kit en el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica.

Una persona con conocimientos habituales en la técnica de la formulación farmacéutica podrá preparar composiciones farmacéuticas adecuadas de seladelpar eligiendo formas farmacéuticas, excipientes, envasado y similares adecuados, para lograr formulaciones terapéuticamente eficaces sin experimentación indebida y basándose en el conocimiento personal y la divulgación de esta solicitud.

Se espera que una cantidad adecuada (es decir, terapéuticamente eficaz) de seladelpar o una sal del mismo para dosificación oral sea equivalente a al menos 0,5 mg/día, por ejemplo al menos 1 mg/día, tal como al menos 2 mg/día, o al menos 5 mg/día de seladelpar; pero equivalente a no más de 50 mg/día, por ejemplo no más de 25 mg/día, tal como no más de 15 mg/día, o no más de 10 mg/día de seladelpar; por ejemplo, dentro de cualquier rango definido por uno de los valores de "al menos" y uno de los valores de "no más de", tal como al menos 1 mg/día y no más de 25 mg/día (es decir, 1-25 mg/día) o al menos 2 mg/día y no más de 10 mg/día; por ejemplo, 2 mg/día, 5 mg/día o 10 mg/día, para un sujeto adulto que es intolerante o que tiene una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato, dependiendo de la extensión y gravedad de la colangiopatía y factores como la función hepática y renal. Es decir, se espera que una cantidad adecuada de seladelpar para dosificación oral en adultos para tratar afecciones como la CBP sea aproximadamente la misma que para un sujeto similar que no es intolerante o que tiene una respuesta adecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato. Se realizarán reducciones adecuadas en la dosis hacia o por debajo del extremo inferior del rango externo anterior para sujetos que son niños con enfermedades como PFIC y SA, dependiendo de factores adicionales como la edad y la masa corporal; y en sujetos con insuficiencia hepática significativa, como sujetos en las clases B y C de Child-Pugh, según el grado de insuficiencia. Estas cantidades representan una dosis diaria promedio, y no necesariamente una cantidad dada en una sola dosis. La dosificación puede ser tan frecuente como más de una vez al día (donde la cantidad, o dosis diaria, se dividirá entre el número de administraciones por día), pero más típicamente será una vez al día (donde la cantidad se administra en una sola dosis). Opcionalmente, particularmente en casos de insuficiencia hepática significativa, la dosificación puede ser menos frecuente que una vez/día, tal como entre una vez/semana y cada dos días, por ejemplo una vez/semana, dos veces/semana (especialmente con las dosis de al menos tres días separados), tres veces por semana (especialmente con las dosis con al menos dos días de diferencia), o cada dos días; de modo que, a modo de ejemplo, un sujeto puede recibir 5 mg dos veces por semana para una cantidad (dosis diaria) de 1,4 mg/día. Una cantidad de sal de seladelpar que es "equivalente a" una cantidad particular de seladelpar se refiere a esa cantidad de sal que es la cantidad particular multiplicada por la relación del peso fórmula de la sal al peso fórmula de seladelpar. Por ejemplo, si se utiliza la sal de seladelpar L-lisina dihidrato, dado que el peso fórmula de la sal de seladelpar L-lisina dihidrato es aproximadamente 1,41 veces el peso fórmula de seladelpar, una cantidad de aproximadamente 14,1 mg/día de sal de seladelpar L-lisina dihidrato equivaldrá a una cantidad de 10 mg/día de seladelpar.

Cuando se administran concomitantemente seladelpar o una sal de seladelpar y otro agente anticolestático, se espera que una cantidad adecuada de seladelpar o una sal de seladelpar sea la misma que cuando seladelpar o una sal de seladelpar se administra solo; y se espera que una cantidad adecuada del otro agente anticolestático sea similar a la cantidad aprobada o utilizada en ensayos clínicos, como se describe en losAntecedentes de la técnica. Es decir, las cantidades adecuadas de seladelpar o una sal de seladelpar y otro agente anticolestático para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz de la terapia combinada serán similares a las cantidades empleadas en los ensayos clínicos. Sin embargo, es posible que las cantidades terapéuticamente efectivas de cualquiera de ellos sean menores en la terapia combinada que cuando se usan como monoterapia porque se espera que cada uno de ellos sea efectivo en el tratamiento de una colangiopatía.

Una persona con conocimientos habituales en la técnica del tratamiento de colangiopatías podrá determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de seladelpar o una sal de seladelpar, cuando se utiliza solo o concomitantemente con otro agente anticolestático, y el otro agente anticolestático cuando se utiliza en administración concomitante, para un paciente y etapa particular de la colangiopatía, para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz sin experimentación indebida y basándose en el conocimiento personal y la divulgación de esta solicitud.

Ejemplos

Ejemplo 1: Colangitis biliar primaria

Sujetos con colangitis biliar primaria que se inscribieron en un estudio de fase 2 abierto (NCT02955602, EudraCT 2016-002996-91) o un estudio de fase 3 aleatorizado y controlado con placebo (NCT03602560, EudraCT 2018 001171-20) de seladelpar en sujetos, se agruparon los que eran intolerantes o tenían una respuesta inadecuada al ácido ursodesoxicólico; y se seleccionaron para el análisis sujetos que eran intolerantes o que tenían una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato. Los sujetos del ensayo eran adultos, hombres o mujeres, con un diagnóstico de CBP según al menos dos de los tres criterios siguientes: (a) antecedentes de FA por encima del límite superior normal (LSN) durante al menos seis meses, (b) títulos de anticuerpos antimitocondriales positivos > 1/40 en inmunofluorescencia o M2 positivo mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima o anticuerpos antinucleares específicos de la CBP positivos, y (c) resultado documentado de una biopsia hepática coincidente con CBP, con una dosis estable y recomendada de AUDC durante los últimos doce meses o intolerante al AUDC, y FA > 1,67 * LSN. Los criterios de exclusión incluyeron AST o ALT > 3 * LSN, TBIL > 2 * LSN, hepatitis autoinmunitaria o antecedentes de hepatitis viral crónica, CEP, el uso actual de fibratos o simvastatina, el uso de colchicina, metotrexato, azatioprina o esteroides sistémicos en los dos meses anteriores, el uso de un tratamiento experimental para la CBP y el uso de un inmunosupresor experimental o no aprobado. Los sujetos recibieron sal dihidrato de seladelpar L-lisina en una cantidad equivalente a 10 mg/día o 5 mg/día de seladelpar (S), o placebo, por vía oral una vez al día en forma de cápsulas. La eficacia se evaluó en sujetos tratados durante tres meses. El criterio de valoración compuesto fue la tasa de respuesta para los sujetos que alcanzaron FA <1,67 * LSN, disminución >15 % de FA y TBIL < LSN. Los criterios de valoración adicionales fueron FA < LSN, cambio de FA basal y otros marcadores de la función hepática. La seguridad se evaluó durante un año.

Un total de 71 sujetos de los 384 inscritos en los dos estudios eran intolerantes o tenían una respuesta inadecuada al OCA (47), a un fibrato (16) o a ambos (8). Cincuenta y un sujetos fueron tratados durante 3 meses; y 37 fueron evaluados; con los resultados en la siguiente tabla:

S 10 mg/día S 5 mg/día Placebo

Número de sujetos 12 13 12

FA basal media (U/L) 307 345 334

ALT basal media (U/L) 48 55 48

TBIL basal media (mg/dL) 0,77 0,85 0,71

Se cumplió el criterio de valoración compuesto 79 % 40 % 8%

FA < LSN 21 % 0 0

Cambio medio en FA -45 % -31 % -9 %

Cambio medio en ALT -21 % -13 % -7 %

Cambio medio en TBIL -9 % -3 % 3 % Eventos adversos de prurito experimentados 7% 15 % 18 %

Se realizó un análisis de seguridad en los 71 sujetos. Cuatro sujetos experimentaron un evento adverso grave (tres con seladelpar 5 mg/día y uno con placebo), todos ellos no relacionados con seladelpar; dos sujetos interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos: uno por elevación de ALT/AST y otro por enfermedad por reflujo gastroesofágico, ambos con seladelpar 5 mg/día. En sujetos con CBP que son intolerantes o que tuvieron una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato, seladelpar pareció ser seguro, bien tolerado y mostró una mejora significativa en los marcadores bioquímicos de colestasis.

Ejemplo 2: Colangitis esclerosante primaria

Los sujetos del ensayo son adultos, hombres o mujeres, con un diagnóstico de CEP según al menos dos de los tres criterios siguientes: (a) evidencia histórica de una FA elevada > LSN a partir de cualquier resultado de laboratorio previo, (b) biopsia hepática coincidente con CEP y (c) colangiografía anormal coincidente con CEP medida mediante CPRM, CPRE o colangiografía transhepática percutánea; con una dosis estable y recomendada de AUDC < 20 mg/kg/día durante los últimos seis meses o al menos doce semanas sin tratamiento con AUDC; e intolerante o que tiene una respuesta inadecuada al ácido obeticólico y/o un fibrato. Otros criterios incluyen FA > 1,5 * LSN, TBIL < 2 * LSN, ALT y As T ambas < 5 * LSN, TFGe > 60 ml/min/1,73 m2, plaquetas > 140 * 103/|jL, INR < 1,3 (en ausencia de warfarina u otro tratamiento anticoagulante) y albúmina > 3,5 g/dL. Los criterios de exclusión incluyen enfermedad hepática aguda o crónica clínicamente significativa de una etiología distinta a la CEP, un diagnóstico de hepatitis autoinmunitaria superpuesta (HAI) y CEP, colangitis esclerosante secundaria o relacionada con IgG4, CEP de conducto pequeño, presencia de un colangiocarcinoma en la colangiografía o resonancia magnética, endoprótesis de conductos biliares, antecedentes, evidencia o alta sospecha de colangiocarcinoma u otra neoplasia maligna hepatobiliar, colangitis aguda presunta o diagnosticada dentro de las doce semanas y evidencia de cirrosis compensada o descompensada. El criterio de valoración principal del estudio es el cambio relativo en la FA sérica basal en la semana 24; y los criterios de valoración secundarios son la incidencia de eventos adversos que surgen del tratamiento, la incidencia y gravedad de los síntomas o procedimientos relacionados con la CEP y la incidencia de eventos de progresión de la enfermedad hepática. Los sujetos se asignan al azar para recibir placebo, seladelpar o una sal del mismo en una cantidad equivalente a 5, 10 o 20 mg/día de seladelpar, por vía oral una vez al día durante 24 semanas. Los sujetos muestran reducciones en FA relacionadas con la dosis, y demuestran mejoras en los síntomas relacionados con la CEP.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado de seladelpar y sus sales para usar en el tratamiento de una colangiopatía en un sujeto que es intolerante o que tiene una respuesta inadecuada a al menos uno de entre ácido obeticólico y un fibrato.

2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, donde el compuesto es una sal de L-lisina de seladelpar.

3. El compuesto para uso de la reivindicación 2, donde el compuesto es la sal dihidrato de L-lisina de seladelpar.

4. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto se administra por vía oral.

5. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la cantidad del compuesto es equivalente a 0,5-50 mg/día de seladelpar.

6. El compuesto para uso de la reivindicación 5, donde la cantidad del compuesto es equivalente a 1-25 mg/día de seladelpar.

7. El compuesto para uso de la reivindicación 6, donde la cantidad del compuesto es equivalente a 2-10 mg/día de seladelpar.

8. El compuesto para uso de la reivindicación 7, donde la cantidad del compuesto es equivalente a 5 mg/día o 10 mg/día de seladelpar.

9. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el compuesto se administra una vez al día.

10. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la colangiopatía es colangitis biliar primaria.

11. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la colangiopatía es colangitis esclerosante primaria.

12. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la colangiopatía es colestasis intrahepática familiar progresiva.

13. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la colangiopatía es el síndrome de Alagille.

14. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la colangiopatía es una colangiopatía asociada a fibrosis quística.

15. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la colangiopatía es colangitis autoinmunitaria.

16. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la colangiopatía es una enfermedad de injerto contra huésped que afecta al hígado.

17. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el sujeto no ha recibido tratamiento previo con ácido ursodesoxicólico.

18. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el sujeto es intolerante o tiene una respuesta inadecuada al ácido ursodesoxicólico.

19. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde el sujeto es intolerante o tiene una respuesta inadecuada al ácido obeticólico.

20. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde el sujeto es intolerante o tiene una respuesta inadecuada a un fibrato.