RS65546B1 - Tretman holangiopatija sa seladelparom - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na tretman holangiopatija kod pacijenata koji su netolerantni, ili imaju neadekvatan odgovor, na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat.

Stanje tehnike

Holangiopatije

[0002] Holangiociti su epitelne ćelije koje oblažu intraheptičke i ekstraheptičke žučne kanale, gde učestvuju u proizvodnji žuči i u homeostazi. U zdravoj jetri, holangiociti doprinose izlučivanju žuči preko neto oslobađanja bikarbonata i vode. Holangiociti deluju putem žučne kiseline nezavisnog protoka žuči, koji se pokreće aktivnim transportom elektrolita. Holangiociti su oštećeni u raznim ljudskim bolestima koje se nazivaju holangiopatije. Holestaza je stanje u kom je protok žuči iz jetre u duodenum usporen ili blokiran: kod holestaze, žuč se akumulira u parenhima jetre. Holestaza se može podeliti na dva tipa: intraheptička holestaza, unutar jetre, gde je formiranje žuči poremećeno uslovima kao što su različite bolesti, produžena intravenska ishrana ili kao neželjeni efekat određenih lekova (kao što su neki antibiotici); i ekstraheptička holestaza, koja se javlja izvan jetre, obično gde je protok žuči ometen mehaničkim delimičnim ili potpunim zatvaranjem žučnog kanala, kao što su tumori žučnih kanala, ciste, kamenje u žučnim kanalima, strikture ili pritisak na žučni kanal; iako primarni sklerozirajući holangitis (PSC) može biti intrahepatičan ili ekstrahepatičan. Uobičajeni simptomi holestaze uključuju umor, pruritus (svrab), žuticu i ksantom (naslage materijala bogatog holesterolom ispod kože). Efekti holestaze su duboki i široko rasprostranjeni, što dovodi do pogoršanja bolesti jetre sa sistemskom bolešću, otkazivanjem jetre i potrebom za transplantacijom jetre. Kao grupa, holangiopatije čine približno 18% transplantacija jetre kod odraslih i većinu pedijatrijskih transplantacija jetre.

[0003] Intraheptičke holangiopatije uključuju, redosledom opadanja učestalosti, primarni bilijarni holangitis (PBC, ranije poznat kao primarna bilijarna ciroza); primarni sklerozirajući holangitis (PSC) - koji, kao što je navedeno iznad, takođe može biti ekstrahepatičan; progresivna familijalna intraheptička holestaza (PFIC); i Alažilov sindrom (AS). Druge holangiopatije uključuju holangiopatiju povezanu sa cističnom fibrozom i imunski posredovane holangiopatije, autoimuni holangitis i bolest transplantata protiv domaćina koja uključuje jetru. Druge holangiopatije se pominju u, na primer, Box 1: Selected cholangiopathies na stranici 272 u Banales et al., „Cholangiocyte pathobiology“, Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol., vol.16, stranice 269-281 (2019), ili drugim referencama na holangiopatiju.

[0004] PBC je autoimuno stanje jetre obeleženo sporim progresivnim uništavanjem malih žučnih kanala jetre, sa intralobularnim kanalima koji su zahvaćeni u ranoj fazi stanja. Kada su ovi kanali oštećeni, žuč se nakuplja u jetri (holestaza) i vremenom oštećuje tkivo, što može dovesti do ožiljaka, fibroze i ciroze.

Nedavne studije su pokazale da može uticati na 1 od 3.000 - 4.000 ljudi, sa odnosom od najmanje 9:1 između žena i muškaraca. Ne postoji lek za PBC, i transplantacija jetre često bude neophodna; ali lekovi kao što su ursodezoksiholna kiselina (UDCA, ursodiol) za smanjenje holestaze i poboljšanje funkcije jetre, holestiramin za apsorpciju žučnih kiselina, modafinil za umor i vitamini rastvorljivi u masti (vitamini A, D, E i K, pošto smanjeni protok žuči čini apsorbovanje ovih vitamina teškim) mogu usporiti napredovanje kako bi se omogućio normalan životni vek i kvalitet života. UDCA je odobrena u SAD za tretman PBC, ali je prijavljeno da oko 40% pacijenata ima neadekvatan odgovor na UDCA, a oko 5% je netolerantno na tretman UDCA. Japanski istraživači su izvestili da dodavanje bezafibrata, pan-agonista receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR) i agonista pregnan X receptora, UDCA tretmanu pomaže pri tretmanu pacijenata koji su otporni na monotretman UDCA, poboljšavajući bilijarne enzime u serumu, holesterol i trigliceride; Koreanski istraživači su prijavili dodavanje fenofibrata ili bezafibrata UDCA seraptiji; a BEZURSO studija je dodala bezafibrat UDCA tretmanu. Obetiholna kiselina (OCA, 6αetilhenodezoksiholna kiselina, Intercept OCALIVA), polusintetički analog žučne kiseline koji je veoma moćan agonist farnezoid X receptora, odobren je 2016. u SAD za tretman PBC, bilo pored UDCA ili kao jedini tretman kada se UDCA ne toleriše. Međutim, prijavljeno je da oko 50% pacijenata ima neadekvatan odgovor na OCA, i za OCA se često navodi da pogoršava svrab koji je jedan od simptoma PBC. Prema informacijama o prepisivanju OCALIVA, jak svrab je prijavljen kod 23% pacijenata u OCALIVA grupi od 10 mg, 19% pacijenata u grupi sa OCALIVA titracijom i 7% pacijenata u placebo grupi u 12-mesečnom kontrolnom dvostruko slepom randomizovanom ispitivanju sa 216 pacijenata. Prospektivne, opservacione, multicentrične studije su prijavile stope prekida OCA tretmana od 12% do 17%, sa značajnim delom pacijenata (45% do 71%) koji su prekinuli tretman zbog svraba izazvanog tretmanom.

[0005] PSC je hronično holestatsko stanje jetre koje karakterišu intra- ili ekstraheptička upala žučnih kanala i fibroza, što na kraju dovodi do ciroze. Veruje se da je osnovni uzrok upale autoimunost; oko tri četvrtine pacijenata sa PSC ima inflamatornu bolest creva, obično ulcerozni kolitis, iako se navodi da se to razlikuje od zemlje do zemlje, kao i prevalencija (uglavnom prijavljena na oko 1 od 10.000) i odnos polova (generalno prijavljen kao pretežno muški). Standardni tretman uključuje UDCA, za koju se pokazalo da smanjuje povišene brojeve enzima jetre kod ljudi sa PSC, ali ne poboljšava preživljavanje jetre ili ukupno preživljavanje; i takođe uključuje antipruritike, holestiramin, vitamine rastvorljive u mastima i antibiotike za tretman infekcija (bakterijski holangitis). U studiji objavljenoj 2009. godine, dugotrajni tretman visokim dozama UDCA bio je povezan sa poboljšanjem serumskih testova jetre kod PSC, ali nije poboljšao preživljavanje i bio je povezan sa većim stopama ozbiljnih neželjenih događaja. Sam fenofibrat je testiran kod PSC (NCT01142323); i prijavljen je dodatak fenofibrata ili bezafibrata UDCA tretmanu kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na UDCA. Transplantacija jetre je jedini dokazan dugotrajni tretman.

[0006] PFIC se odnosi na grupu od tri tipa autozomno recesivnih poremećaja u detinjstvu povezanih sa intraheptičkom holestazom: nedostatak porodične intraheptičke holestaze 1 (PFIC-1), nedostatak pumpe za izvoz žučne soli (PFIC-2) i nedostatak proteina multirezistencije na lekove 3 (PFIC-3). Njihova kombinovana incidenca je 1 na 50.000 - 100.000. Početak stanja je obično pre druge godine, gde se PFIC-3 obično javlja najranije, ali ima pacijentima kojima je PFIC dijagnostikovan u adolescenciji. Pacijenti obično pokazuju holestazu, žuticu i probleme sa razvojem; a karakterističan je intenzivan pruritus. Može se pojaviti malapsorpcija masti i nedostatak vitamina rastvorljivih u mastima. Biohemijski markeri uključuju normalnu γ-glutamil transpeptidazu (GGT) kod PFIC-1 i PFIC-2, ali sa značajno povišenim GGT kod PFIC-3; dok su nivoi žučne kiseline u serumu znatno povišeni; iako nivoi holesterola u serumu obično nisu povišeni, kao što se uobičajeno vidi kod holestaze, jer je stanje uzrokovano transporterom, i ne anatomskim problemom sa žučnim ćelijama. Stanje je tipično progresivno bez transplantacije jetre, što dovodi do otkazivanja jetre i smrti u detinjstvu; a hepatocelularni karcinom se može razviti kod PFIC-2 u vrlo ranom dobu. Lekovi sa UDCA su uobičajeni; dopunjeni vitaminima rastvorljivim u mastima, holestiraminom i enzimima pankreasa kod PFIC-1.

[0007] AS, takođe poznat kao Alažil-Votsonov sindrom, odnosno sindrom nedostatka žučnih kanala i arterioheptička displazija, je autozomno dominantni poremećaj povezan sa abnormalnostima jetre, srca, oka i skeleta, kao i karakterističnim crtama lica; sa incidencom od oko 1 na 100.000. Abnormalnosti jetre su suženi i deformisani žučni kanali unutar jetre; a oni rezultuju opstrukcijom protoka žuči, uzrokujući cirozu (ožiljke) jetre. AS je pretežno uzrokovan promenama u Jagged1 genu, koji je lociran na hromozomu 20. U 3 - 5 % slučajeva ceo gen je izbrisan (nedostaje) iz jedne kopije hromozoma 20; u ostatku, postoje promene ili mutacije u Jagged1 DNK sekvenci. U veoma malom broju slučajeva, manje od 1 procenat, promene u drugom genu, Notch2, rezultuju sa AS. U otprilike jednoj trećini slučajeva, mutacija je nasledna; u oko dve trećine mutacija je u tom slučaju nova. Ne postoji lek za AS, iako ozbiljnost bolesti jetre obično dostiže vrhunac u uzrastu od 3 do 5 godina i često se povlači u uzrastu od 7 do 8 godina. Kod nekih ljudi, bolest jetre će napredovati do krajnjeg stadijuma bolesti jetre i može zahtevati transplantaciju jetre; oko 15% pacijenata sa AS zahteva transplantaciju jetre. Brojni različiti lekovi, na primer UDCA, korišćeni su za poboljšanje protoka žuči i smanjenje svraba, i mnogim pacijentima se primenjuju visoke doze vitamina rastvorljivih u mastima.

[0008] Holangiopatija povezana sa cističnom fibrozom, poznatija kao bolest cistične fibroze jetre ili CFLD, je komplikacija cistične fibroze za koju se navodi da pogađa oko 30% pacijenata sa cističnom fibrozom i da je treći najčešći uzrok smrti kod pacijenata sa cističnom fibrozom. CFLD može napredovati kroz steatozu jetre, opciono praćenu hepatitisom, do fokalne bilijarne ciroze i multilobularne ciroze. Kod nekih odraslih pacijenata sa CFLD, simptomi su slični onima kod PSC. UDCA je uobičajen tretman, kao i suplementacija vitaminima rastvorljivim u mastima.

[0009] Prema Heathcote, „Autoimmune cholangitis“, Clinics Liver Dis., vol.2(2), stranice 303-311 (1998), „Izraz 'autoimuni holangitis' opisuje pacijente čija hronična bolest jetre ima bilijarni obrazac tipičan za primarnu bilijarnu cirozu (PBC), ali je povezan sa nespecifičnim antitelima tipičnim za autoimuni hepatitis. Neki smatraju da je ovo stanje varijanta klasičnog autoimunog hepatitisa tipa I, drugi ga smatraju PBC varijantom zbog odsustva serumskih mitohondrijalnih antitela.“ UDCA i imunosupresivni agensi kao što su azatioprin ili kortikosteroidi kao što je prednizolon su predloženi za tretman.

[0010] Bolest transplantat-protiv-domaćina(GVHD) je uobičajena komplikacija nakon alogene transplantacije hematopoetskih ćelija (HCT) koja se obično manifestuje kao povreda kože, gastrointestinalne sluzokože i jetre. Hronični GVHD jetre je tipičnije indolentni holestatski sindrom povezan sa abnormalnostima na koži, oralnoj sluzokoži i suznim žlezdama koji se javlja posle 100 dana nakon alogene HCT. Uobičajeni tretman je imunosupresivni tretman.

[0011] Alkalna fosfataza (ALP) i GGT su ključni markeri holestaze. Dok samo povišenje jednog od njih ne ukazuje na holestazu, i drugi parametri bi bili potrebni za potvrdu, povišenje i ALP i GGT ukazuje na holestazu; a smanjenje oba ukazuje na poboljšanje holestaze. Dakle, nivoi ALP i GGT služe kao biohemijski markeri za prisustvo bilijarne patofiziologije prisutne u intraheptičkim holangiopatijama, i nivo ALP je korišćen kao primarni marker ishoda u kliničkim studijama intraheptičkih holangiopatija kao što je PBC (uključujući i studije koje su dovele do odobrenja OCA u SAD). Drugi relevantni markeri mogu uključivati biomarkere degeneracije bilijarnih kanala, kao što su CK19, miR-506 i drugi (pogledati, na primer, Baghdasaryan et al., „Inhibition of intestinal bile acid absorption improves cholestatic liver and bile duct injury in a mouse model of sclerosing cholangitis“ J. Hepatology, vol.64, pp.674-681 (2016) i Erice et al., „iRNA-506 promotes primary biliary cholangitis-like features in cholangiocytes and immune activation“, Hepatology, vol.67(4), pp.1420-1440 (2018)), markere oštećenja jetre kao što su aspartat aminotransferaza (AST) i alanin aminotransferaza (ALT), i markere fibroze kao što je Col1α1, pošto se fibroza češće vidi kod ekstraheptičkih holangiopatija nego kod intraheptičkih holangiopatija. Klinički markeri koji odražavaju tretman mogu uključivati biomarkere navedene iznad, nedostatak progresije fibroze ili progresije do ciroze; smanjenje markera fibroze na bazi krvi kao što su ELF, Pro-C3 i Pro-C5; i nedostatak neželjenih događaja povezanih sa jetrom kao što su holangitis, ascit, krvarenje iz varikoziteta ili progresija u MELD.

Tretmani za holangiopatije

[0012] Kao što je navedeno iznad, UDCA je uobičajen tretman za holangiopatije, zbog svog delovanja pri smanjenju holestaze i poboljšanju funkcije jetre. Međutim, Cochrane Review za UDCA kod PBC iz 2012. godine otkrio je da, iako je UDCA pokazala smanjenje biomarkera patologije jetre, žutice i ascita, u medicinskoj literaturi nema dokaza za bilo kakvu korist UDCA na smrtnost ili transplantaciju jetre, dok njegova upotreba je bila povezana sa povećanjem telesne težine i troškovima. Dok se UDCA takođe koristi u drugim holangiopatijama, jedini dugotrajni tretman za mnoge pacijente sa holangiopatijama je transplantacija jetre.

[0013] Takođe, kao što je navedeno iznad, OCA je odobrena 2016. u SAD za tretman PBC, bilo kao dodatak UDCA tretmanu ili kao jedini tretman kada se UDCA ne toleriše. Fibrati kao što su fenofibrat i bezafibrat su takođe korišćeni, poput OCA, ili kao dodatak UDCA tretmanu ili kao jedini tretman kada se UDCA ne toleriše ili ima neadekvatan odgovor. Drugi lekovi, kao što je agonist PPARα/δ elafibranor, testirani su u PBC, i i fenofibrat i bezafibrat su takođe testirani u PSC. Drugi lekovi za holangiopatije, posebno kao što su PFIC i AS, ciljaju na holestatski svrab povezan sa ovim bolestima tako što inhibiraju apikalni transporter natrijum-žučne kiseline ASBT [koji se takođe naziva ilealni transporter žučne kiseline (IBAT)]. To uključuje odeviksibat, odobren kao Albireo BYL V A Y za tretman PFIC, i maraliksabat, odobren kao Mirum LIVMARLI u SAD za tretman AS.

[0014] Međutim, trenutno SAD označavanje za OCALIVA sadrži „crna kutija“ upozorenje protiv upotrebe kod pacijenata sa PBC sa dekompenzovanom cirozom (npr. Čajld-Pju klasa B ili C) ili prethodnim događajem dekompenzacije, ili kompenzovanom cirozom sa dokazima portalne hipertenzije; dok trenutno SAD označavanje fenofibrata (AbbVie TRICOR) navodi da je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući one sa primarnom bilijarnom cirozom i neobjašnjivim perzistentnim abnormalnostima funkcije jetre. Bezafibrat nije odobren u SAD, ali trenutno kanadsko označavanje bezafibrata sa produženim oslobađanjem (Allergan BEZALIP SR) navodi da je kontraindikovan kod oštećenja jetre, uključujući primarnu bilijarnu cirozu. Goldstein et al. („Novel and emerging therapies for cholestatic liver diseases“, Liver Int., vol 38, pp.1520-1535 (2018)) govore o ulozi žučnih kiselina u patofiziologiji holestatskih oboljenja jetre i tretmanima koje se istražuju. Silveira et al. („Investigational drugs in phase II clinical trials for primary biliary cholangitis“ Expert Opin. Investig. Drugs, vol 26, pp 1115-1121 (2017) govore o tretmanima koji se istražuju u kliničkim ispitivanjima faze II za PBC. Dokument US2017/340589 obelodanjuje upotrebu seladelpara za uopšten tretman primarnog bilijarnog holangitisa kod pacijenata.

[0015] Bilo bi poželjno razviti farmakološke tretmane za holangiopatije kod pacijenata koji su netolerantni na, ili koji imaju neadekvatan odgovor na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat.

Seladelpar

[0016] Seladelpar (međunarodno nezaštićeno ime - INN) ima hemijski naziv [4-({(2R)-2-etoksi-3-[4-(trifluorometil)fenoksi]propil}sulfanil)-2-metilfenoksi]sirćetna kiselina [IUPAC naziv prema SZO preporučenom INN: Lista 77], i kodni broj MBX-8025. Seladelpar, i njegova sinteza, formulacija i upotreba, obelodanjeni su u npr. SAD patentu br.7301050 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M, patentni zahtev 49), SAD patentu br.7635718 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M), i SAD patentu br.8106095 (jedinjenje 15 u Tabeli 1, Primer M, zahtev 14). Lizinske (L-lizin) soli seladelpara i srodnih jedinjenja su obelodanjene u SAD patentu br.7709682 (seladelpar L-lizinska so kroz Primere, kristalni oblici iz patentnih zahteva).

[0017] Seladelpar je oralno aktivan, potentan (2 nM) agonist PPARδ. Specifičan je (>600 puta i >2500 puta u poređenju sa PPARα i PPARγ receptorima). Aktivacija PPARδ stimuliše oksidaciju i korišćenje masnih kiselina, poboljšava metabolizam lipida i lipoproteina u plazmi, utilizaciju glukoze i mitohondrijalno disanje i čuva homeostazu matičnih ćelija. Prema SAD patentu br.7301050, PPARδ agonisti, kao što je seladelpar, predlažu se za tretman stanja posredovanih sa PPARδ, uključujući „dijabetes, kardiovaskularne bolesti, metabolički X sindrom, hiperholesterolemiju, holesterolemiju lipoproteina hipo-visoke gustine (HDL), holesterolemiju lipoproteina hipo-niske gustine (HDL), dislipidemiju, aterosklerozu i gojaznost“, gde se za dislipidemiju kaže da uključuje hipertrigliceridemiju i mešovitu hiperlipidemiju.

[0018] SAD patent br.9486428 i PCT međunarodna prijava br. WO 2015/143178 obelodanjuju tretman intraheptičkih holestatskih bolesti, kao što su primarni bilijarni holangitis, primarni sklerozirajući holangitis, progresivna familijalna intraheptička holestaza i Alažilov sindrom, sa seladelparom i njegovim solima; SAD patent br.10272058 i PCT međunarodna prijava br. WO 2017/209865 obelodanjuju tretman istih bolesti nižim dozama seladelpara i njegovih soli, kao što je 5 i 10 mg/dan seladelpara; i US publikacija prijave br.

2019/0105291 i PCT međunarodna prijava br. WO 2019/06373 obelodanjuju tretman holestatskog pruritusa sa seladelparom i njegovim solima.

[0019] Seladelpar je proučavan kod primarnog bilijarnog holangitisa (PBC), i rezultati za 50 i 200 mg/dan su prijavljeni kod Jones et al., „Seladelpar (MBX-8025), a selective PPAR-δ agonist, in patients with primary biliary cholangitis with an inadequate response to ursodeoxycholic acid: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2, proof-of-concept study“, Lancet Gastroenterol. Hepatol., 2(10), 716-726 (2017), i za 2, 5 i 10 mg/dan na The International Liver Congress<™>održanom od strane European Association for the Study of Liver Diseases (EASL) u Parizu, Francuska (April 11-15, 2018): na posteru LBP-2 (Hirschfield et al., „Treatment Efficacy and Safety of Seladelpar, a Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta agonist, in Primary Biliary Cholangitis Patients: 12- and 26-Week Analyses of an Ongoing, International, Randomized, Dose Ranging Phase 2 Study“), i posteru THU-239 (Boudes et al., „Seladelpar's Mechanism of Action as a Potential Treatment for Primary Biliary Cholangitis and Non-Alcoholic Steatohepatitis“), oba dostupna na https://ir.cimabai.com/presentations; i u kasnijim prezentacijama. U studiji faze 2b, utvrđeno je da seladelpar proizvodi statistički značajno smanjenje ALP i GGT, zajedno sa statistički značajnim smanjenjem ALT i stabilnih nivoa ukupnog bilirubina, tokom perioda od 52 nedelje; dok su slični rezultati uočeni čak i u podgrupi sa Čajld-Pju A cirozom. Seladelpar je takođe predložen za druge holangiopatije.

[0020] Rezime pronalaska Pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo u informativne svrhe.

[0021] Reference na postupke tretmana u detaljnom opisu pronalaska u ovom opisu treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.

[0022] Predmetni pronalazak se odnosi na seladelpar za upotrebu u postupcima tretmana holangiopatija kod pacijenata koji su netolerantni na, ili koji imaju neadekvatan odgovor na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat, primenom seladelpara ili njegove soli.

[0023] U različitim aspektima, predmetni pronalazak uključuje:

seladelpar ili njegovu so za upotrebu u tretmanu holangiopatija kod pacijenata koji su netolerantni na, ili koji imaju neadekvatan odgovor na, obetiholnu kiselinu i/ili fibrat;

upotrebu seladelpara ili njegove soli za tretman, ili za proizvodnju leka za tretman, holangiopatija kod pacijenata koji su netolerantni na, ili koji imaju neadekvatan odgovor na, obetiholnu kiselinu i/ili fibrat; i

farmaceutske sastave ili lekovi koji sadrže seladelpar ili njegovu so za tretman holangiopatija kod pacijenata koji su netolerantni na, ili koji imaju neadekvatan odgovor na, obetiholnu kiselinu i/ili fibrat.

[0024] Imajući u vidu dokazanu efikasnost seladelpara u tretmanu primarnog bilijarnog holangitisa kod pacijenata koji su netolerantni na ili imaju neadekvatan odgovor na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat, kao što se vidi u Primeru 1, i uobičajene faktore holangiopatija, očekuje se da seladelpar ima aktivnost u tretmanu drugih holangiopatija kod pacijenata koji su netolerantni na, ili koji imaju neadekvatan odgovor na, obetiholnu kiselinu i/ili fibrat. Ova aktivnost se smatra posebno povoljnom s obzirom na upozorenja i kontraindikacije protiv upotrebe ovih agenasa kod holangiopatija kao što je PBC. Ova aktivnost se očekuje bez obzira na to da li su pacijenti naivni na ursodezoksiholnu kiselinu ili da li su netolerantni na ursodezoksiholnu kiselinu ili imaju neadekvatan odgovor na nju.

[0025] Poželjna otelotvorenja predmetnog pronalaska su okarakterisana Patentnim zahtevima od 1 do 20 ove prijave kako je podneta.

Detaljan opis

Definicije

[0026] Holangiopatije i njihov tretman su opisani u odeljcima pod naslovom Holangiopatije“ i Tretmani za holangiopatije“ u stanju tehnike.

[0027] Seladelpar je opisan u pododeljku pod naslovom „Seladelpar“ u stanju tehnike.

[0028] Soli (na primer, farmaceutski prihvatljive soli) seladelpara su uključene u predmetni pronalazak i korisne su u postupcima opisanim u ovoj prijavi. Ove soli se poželjno formiraju sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Pogledati, na primer, „Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts“, Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Cirih, Švajcarska, za opširnu diskusiju o farmaceutskim solima, njihovom izboru, pripremi i upotrebi. Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, svako upućivanje na seladelpar je referenca i na jedinjenje i na njegove soli.

[0029] Pošto seladelpar sadrži karboksilnu grupu, može da formira soli kada prisutni kiseli proton reaguje sa neorganskim ili organskim bazama. Tipično, seladelpar se tretira sa viškom alkalnog reagensa, kao što su hidroksid, karbonat ili alkoksid, koji sadrži odgovarajući katjon. Katjoni kao što su Na<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, i NH4<+>su primeri katjona prisutnih u farmaceutski prihvatljivim solima. Pogodne neorganske baze, stoga, uključuju kalcijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat i natrijum hidroksid. Soli se takođe mogu pripremiti korišćenjem organskih baza, kao što su soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodno prisutne supstituisane amine i cikličnih amina, uključujući izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, etanolmetilamino, 2-trometamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, N-alkilglukamini, teobromin, purine, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin i slično. Očekuje se da korisne soli uključuju soli L-lizina; i, kao što je navedeno u pododeljku „Seladelpar“, seladelpar je trenutno formulisan kao njegova L-lizinska dihidratna so.

[0030] „Drugi anti-holestatski agens“ se odnosi na agens koje se koristi za tretman holangiopatije koje nije ni seladelpar ni so seladelpara, ni obetiholna kiselina ni fibrat. Takvi agensi uključuju ursodezoksiholnu kiselinu (UDCA), kao što je pomenuto u stanju tehnike.

[0031] Izraz „fibrat“ uključuje i derivate fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat, bezafibrat, klofibrid, ciprofibrat, klinofibrat, ronifibrat i simfibrat, i jedinjenja derivata ne-fibrinske kiseline koja su PPARα agonisti (uključujući pomešane agoniste sve dok imaju značajan PPARα agonizam), kao što su elafibranor, lanifibranor i saroglitazar; posebno fenofibrat, bezafibrat i elafibranor.

[0032] „Netolerantan na“ ili „netolerancija“ ili slični izrazi, u vezi sa obetiholnom kiselinom i/ili fibratom, znače da pacijent kom su primenjeni obetiholna kiselinu i/ili fibrat za tretman holangiopatije, doživljava takve neželjene efekte da pacijent mora prekine tretman obetiholnom kiselinom i/ili fibratom. Primeri neželjenih efekata koji mogu da dovedu do toga da se pacijent smatra netolerantnim na obetiholnu kiselinu uključuju neželjene reakcije u vezi sa jetrom, pruritus i smanjenje HDL-C, na primer kako je opisano u trenutnom označavanju za OCALIVA. Primeri neželjenih efekata koji mogu dovesti do toga da se pacijent smatra netolerantnim na fibrat uključuju mišićnu toksičnost/mijalgiju, povećanje kreatinin kina, rabdomiolizu, renalnu toksičnost (kao što je povećanje serumskog kreatinina ili azota uree u krvi, usporenje glomerularne filtracije, porast ALT, AST ili ukupnog bilirubin (TBIL)). „Obetiholna kiselina i/ili fibrat“ i „najmanje jedno od obetiholne kiseline i fibrata“ odnose se na svu obetiholnu kiselinu, jedan fibrat, više od jednog fibrata, obetiholnu kiselinu i jedan fibrat, i obetiholnu kiselinu i više od jednog fibrata.

[0033] „Neadekvatan odgovor“, „nepotpun odgovor“ ili slični izrazi, u vezi sa obetiholnom kiselinom i/ili fibratom, znače da pacijent kom su primenjeni obetiholna kiselinu i/ili fibrat za tretman holangiopatije, ne doživljava adekvatan tretman svoje holangiopatije. Neadekvatan odgovor se može oceniti neuspehom pacijenta da postigne adekvatno snižavanje biohemijskih markera holangiopatije, kao što je neuspeh pacijenta da postigne najmanje jedno, i generalno više od jednog, od narednog: ALP manji od 1,67× gornja granica normale, dovoljno (npr., najmanje 15%) smanjenje ALP, i/ili ukupan bilirubin manji od gornje granice normale.

[0034] Pošto se ursodezoksiholna kiselina smatra tretmanom prve linije za mnoge holangiopatije, drugi tretmani, kao što je obetiholna kiselina, obično moraju da se testiraju na pacijentima koji su netolerantni na ursodezoksiholnu kiselinu ili imaju neadekvatan odgovor na nju; ili su testirani kao dodatak ursodezoksiholnoj kiselini, kao što su BEZURSO i POISE studije. Dakle, iskustvo sa pacijentima koji su naivni na, tj. koji se ne tretiraju ursodezoksiholnom kiselinom, u suštini nije dostupno. Međutim, očekuje se da će seladelpar biti podjednako efikasan kod pacijenata koji su naivni na ursodezoksiholnu kiselinu, kao i kod pacijenata koji su netolerantni na ursodezoksiholnu kiselinu ili imaju neadekvatan odgovor na nju.

[0035] „Istovremena primena“ seladelpara i drugog anti-holestatskog agensa, kao što je ursodezoksiholna kiselina) odnosi se na primenu seladelpara i drugog anti-holestatskog agensa tokom tretmana holangiopatije. Takva istovremena primena može uključivati primenu drugog anti-holestatskog agensa pre, tokom i/ili posle primene seladelpara, tako da se održavaju terapeutski efikasni nivoi svakog od jedinjenja. Istovremena primena se može postići primenom seladelpara i drugog anti-holestatskog agensa, svakog u uobičajenom doziranju; ali ako su oba oralno biodostupna i pogodno imaju dnevno oralno doziranje, istovremena primena može uključivati i primenu kombinovanog doznog oblika. „Kombinovani tretman“ sa seladelparom i drugim anti-holestatskim agensom ima isto značenje kao „istovremena primena".

[0036] „Terapeutski efikasna količina“ seladelpara ili njegove soli označava količinu koja, kada se primenjuje za tretman holangiopatije kod pacijenta (tj. čoveka) koji je netolerantan, ili ima neadekvatan odgovor, na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat, dovoljan je za tretman holangiopatije.

„Tretman“ ili „tretiranje“ holangiopatije kod pacijenta uključuje jedno ili više od narednog:

(1) sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja holangiopatije, tj. izazivanje da se klinički simptomi holangiopatije ne razviju kod pacijenta koji može biti predisponiran za holangiopatiju, ali koji još ne doživljava niti pokazuje simptome holangiopatije (tj. profilaksa);

(2) inhibiranje holangiopatije, tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja holangiopatije ili njenih kliničkih simptoma; i

(3) ublažavanje holangiopatije, tj. izazivanje regresije, preokreta ili ublažavanje holangiopatije ili smanjenje broja, učestalosti, trajanja ili težine njenih kliničkih simptoma.

[0037] „Tretman” ne podrazumeva nužno „izlečenje” ili kompletan tretman, npr. tretman svih kliničkih simptoma holangiopatije, iako „tretman“ može uključivati „izlečenje“. Umesto toga, „tretman“ podrazumeva pružanje kliničke koristi primenom seladelpara u poređenju sa nedostatkom primene seladelpara; i tretman se takođe može proceniti poboljšanjem bioloških markera holangiopatije koja se tretira.

[0038] Terapeutski efikasna količina za određenog pacijenta varira u zavisnosti od zdravlja i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira, obima holangiopatije, procene medicinske situacije i drugih relevantnih faktora. Očekuje se da će terapeutski efikasna količina pasti u relativno širokom rasponu koji se može odrediti kroz rutinsko ispitivanje.

[0039] Ako se seladelpar primenjuje istovremeno sa drugim anti-holestatskim agensom koji nije obetiholna kiselina ili fibrat, tada „terapeutski efikasna količina“ seladelpara ili drugog anti-holestatskog agensa koji se primenjuje istovremeno sa seladelparom označava onu količinu koja je, kada se seladelpar i drugi antiholestatski agens istovremeno primenjuju pacijentu za tretman holangiopatije, dovoljna da utiče na tretman holangiopatije.

[0040] „Sadrži“ ili „sastoji“ i njihove gramatičke varijante su reči uključivanja, a ne ograničenja, i označavaju prisustvo navedenih komponenti, grupa, koraka i slično, ali ne isključuju prisustvo ili dodavanje drugih komponenti, grupa, koraka i slično. Dakle, „sadrži“ ne znači „sastoji se od“, „sastoji se u suštini od“ ili „sastoji se samo od“; i, na primer, formulacija koja „sadrži“ jedinjenje mora da sadrži to jedinjenje, ali takođe može da sadrži druge aktivne sastojke i/ili ekscipijense. Osim ako kontekst ne zahteva drugačije, oblici jednine uključuju referencije u množini. Tako, na primer, „drugi anti-holestatski agens“ označava jedan ili više drugih anti-anti-holestatskih agenasa; i „jedinjenje izabrano od seladelpara i njegovih soli“ označava jedno ili više jedinjenja izabranih iz grupe koju čine seladelpar i soli seladelpara.

Formulacija i primena

[0041] Seladelpar se može primeniti na bilo koji način koji odgovara pacijentu koji se tretira i prirodi stanja pacijenta. Putevi primene uključuju oralnu primenu (generalno poželjno, ako je dostupno); primenu injekcijom, uključujući intravensku, intraperitonealnu, intramuskularnu i subkutanu injekciju; transmukoznu (npr. intranazalna, bukalna, sublingvalna, rektalna ili vaginalna) ili transdermalnu (topikalna) primenu; i slično. Formulacije mogu biti oralne formulacije (npr. tablete, kapsule ili oralni rastvori ili suspenzije); formulacije za injekcije (npr. rastvori); i formulacije dizajnirane za primenu leka preko mukoznih membrana ili transdermalno. Pogodne formulacije za svaki od ovih postupaka primene mogu se naći, na primer, u „Remington: The Science and Practice of Pharmacy“, 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfija, Pa., SAD. Zbog toga što je seladelpar oralno dostupan, tipične formulacije će biti oralne, i tipični oblici doze će biti tablete ili kapsule za oralnu primenu. Kao što je pomenuto u pododeljku „Seladelpar“, seladelpar je formulisan u kapsulama za klinička ispitivanja. Intravenske formulacije mogu biti posebno primenljive za primenu akutno bolesnim pacijentima, kao što su pacijenti koji pate od akutnog alkoholnog hepatitisa ili alkoholne fibroze ili ciroze, kao što su oni pacijenti koji mogu biti hospitalizovani radi tretmana.

[0042] U zavisnosti od nameravanog načina primene, farmaceutski sastavi mogu biti u obliku čvrstih, polučvrstih ili tečnih doznih oblika, poželjno u jediničnom doznom obliku pogodnom za jednokratnu primenu precizne doze. Pored efikasne količine seladelpara, sastavi mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense, uključujući adjuvanse koji olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu farmaceutski koristiti. „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ se odnosi na ekscipijens ili mešavinu ekscipijenasa koji ne ometaju efikasnost biološke aktivnosti aktivnih jedinjenja i koji nisu toksični ili na drugi način nepoželjni za pacijenta kom se primenjuju.

[0043] Za čvrste sastave, konvencionalni ekscipijensi uključuju, na primer, farmaceutske kvalitet manitola, laktoze, skroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, talka, celuloze, glukoze, saharoze, magnezijum karbonata i slično. Tečni farmakološki primenljive sastavi mogu se, na primer, pripremiti rastvaranjem, raspršivanjem, itd., aktivnog jedinjenja kao što je ovde opisano i opcionih farmaceutskih adjuvanasa u vodi ili vodenom ekscipijensu, kao što su, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i slično, kako bi se formirali rastvor ili suspenzija. Po želji, farmaceutski sastav koji se primenjuje može takođe sadržati manje količine netoksičnih ekscipijenasa kao što su agensi za vlaženje ili emulgovanje, pH puferski agensi i slično, na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin natrijum acetat, trietanolamin itd.

[0044] Za oralnu primenu, sastav će generalno imati oblik tablete ili kapsule; ili, posebno za pedijatrijsku upotrebu, može biti vodeni ili nevodeni rastvor, suspenzija ili sirup. Tablete i kapsule su poželjni oblici oralne primene. Tablete i kapsule za oralnu primenu će generalno uključivati jedan ili više ekscipijenasa kao što su laktoza i kukuruzni skrob. Agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum stearat, takođe se tipično dodaju. Kada se koriste tečne suspenzije, aktivni agens se može kombinovati sa ekscipijensima za emulgovanje i suspendovanje. Po želji se mogu dodati i arome, boje i/ili zaslađivači. Drugi opcioni ekscipijensi za inkorporaciju u oralnu formulaciju uključuju konzervanse, agense za suspendovanje, agense za zgušnjavanje i slično.

[0045] Tipično, farmaceutski sastav seladelpara, ili komplet koji sadrži sastave seladelpara, pakuje se u kontejner sa etiketom, ili uputstvima, ili oboje, koji ukazuju na upotrebu farmaceutskog sastava ili kompleta u tretmanu alkoholnog oboljenja jetre.

[0046] Osoba uobičajene veštine u oblasti farmaceutske formulacije biće u stanju da pripremi odgovarajuće farmaceutske sastave seladelpara odabirom odgovarajućih doznih oblika, ekscipijenasa, pakovanja i slično, kako bi se postigle terapeutski efikasne formulacije bez nepotrebnog eksperimentisanja i oslanjajući se na lično znanje i obelodanjenje ove prijave.

[0047] Očekuje se da će odgovarajuća (tj. terapeutski efikasna) količina seladelpara ili njegove soli za oralno doziranje biti ekvivalentna najmanje 0,5 mg/dan, na primer najmanje 1 mg/dan, kao što je najmanje 2 mg/dan, ili najmanje 5 mg/dan seladelpara; ali ekvivalentno ne više od 50 mg/dan, na primer ne više od 25 mg/dan, kao što je ne više od 15 mg/dan, ili ne više od 10 mg/dan seladelpara; na primer u okviru bilo kog raspona definisanog jednom od „najmanje“ vrednosti i jednom od „ne više od“ vrednosti, kao što je najmanje 1 mg/dan i ne više od 25 mg/dan (tj.1 - 25 mg/dan) ili najmanje 2 mg/dan i ne više od 10 mg/dan; na primer 2 mg/dan, 5 mg/dan ili 10 mg/dan, za odraslog pacijenta koji je netolerantan, ili koji ima neadekvatan odgovor, na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat, u zavisnosti od obima i težine holangiopatija i faktora kao što su funkcija jetre i bubrega. Odnosno, očekuje se da će odgovarajuća količina seladelpara za oralno doziranje kod odraslih za tretman stanja kao što je PBC biti približno ista kao za sličnog pacijenta koji nije netolerantan na, ili koji ima adekvatan odgovor na, obetiholnu kiselinu i/ili fibrat. Odgovarajuća smanjenja doze prema ili ispod donjeg kraja gornjeg spoljašnjeg raspona biće napravljena za pacijente koji su deca sa bolestima kao što su PFIC i AS, u zavisnosti od takvih dodatnih faktora kao što su uzrast i telesna težina; i kod pacijenata sa značajnim oštećenjem jetre, kao što su pacijenti sa Čajld-Pju klasama B i C, u zavisnosti od stepena oštećenja. Ove količine predstavljaju prosečnu dnevnu dozu, i ne nužno količinu koja se primenjuje jednom dozom. Doziranje može biti često više od jednom dnevno (gde će količina ili dnevna doza biti podeljena između broja primena dnevno), ali će češće biti jednom dnevno (kada se količina daje u jednoj primeni). Opciono, posebno u slučajevima značajnog oštećenja jetre, doziranje može biti manje često od jednom dnevno, na primer između jednom nedeljno i svakog drugog dana, na primer jednom nedeljno, dva puta nedeljno (posebno sa dozama u razmaku od najmanje tri dana), tri puta nedeljno (posebno sa dozama u razmaku od najmanje dva dana), ili svaki drugi dan; tako da, na primer, pacijent može da prima 5 mg dva puta nedeljno za količinu (dnevnu dozu) od 1,4 mg/dan. Količina soli seladelpara koja je „ekvivalentna“ određenoj količini seladelpara odnosi se na onu količinu soli koja predstavlja određenu količinu pomnoženu odnosom formule težine soli i formule težine seladelpara. Na primer, ako se koristi seladelpar L-lizinska dihidratna so, pošto je formula težine seladelpar L-lizinske dihidratne soli oko 1,41 puta veća od formule težine seladelpara, količina od oko 14,1 mg/dan seladelpar L-lizinske dihidratne soli biće ekvivalentna količini od 10 mg/dan seladelpara.

[0048] Kada se seladelpar ili so seladelpara i drugi anti-holestatski agens primenjuju istovremeno, očekuje se da će odgovarajuća količina seladelpara ili soli seladelpara biti ista kao kada se seladelpar ili so seladelpara primenjuju sami; i očekuje se da će odgovarajuća količina drugog anti-holestatskog agensa biti slična količini odobrenoj ili korišćenoj u kliničkim ispitivanjima, kao što je opisano u stanju tehnike. To jest, odgovarajuće količine seladelpara ili soli seladelpara i drugog anti-holestatskog agensa za postizanje terapeutski efikasne količine kombinovanog tretmana biće slične količinama koje se koriste u kliničkim ispitivanjima. Međutim, moguće je da terapeutski efikasne količine jednog i drugog mogu biti manje u kombinovanom tretmanu nego kada se koriste kao monotretman jer se očekuje da će svaki od njih biti efikasan u tretmanu holangiopatije.

[0049] Stručnjak u oblasti tretmana holangiopatija će moći da utvrdi terapeutski efikasnu količinu seladelpara ili soli seladelpara, kada se koriste sami ili istovremeno sa drugim anti-holestatskim agensom, i drugog anti-holestatskog agensa kada se koristi se u istovremenoj primeni, za određenog pacijenta i stadijum holangiopatije, kako bi se postigla terapeutski efikasna količina bez nepotrebnog eksperimentisanja i oslanjajući se na lično znanje i obelodanjenje ove prijave.

Primeri

Primer 1: Primarni bilijarni holangitis

[0050] Pacijenti sa primarnim bilijarnim holangitisom koji su bili uključeni u otvorenu studiju faze 2 (NCT02955602, EudraCT 2016-002996-91) ili randomizovanu i placebo kontrolisanu studiju faze 3 (NCT03602560, EudraCT 2018-001171-20) seladelpara kod pacijenata koji su bili netolerantni ili su imali neadekvatan odgovor na ursodezoksiholnu kiselinu, bili su udruženi; a za analizu su odabrani pacijenti koji su bili netolerantni ili su imali neadekvatan odgovor na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat. Pacijenti su bili odrasli, muškarci ili žene, sa dijagnozom PBC prema najmanje dva od sledeća tri kriterijuma: (a) istorija ALP iznad gornje granice normale (ULN) najmanje šest meseci, (b) pozitivni titri anti-mitohondrijalnih antitela > 1/40 na imunofluorescenciji ili M2 pozitivan putem enzimskog imunosorbentnog testa ili pozitivnih antinuklearnih antitela specifičnih za PBC, i (c) dokumentovani rezultat biopsije jetre u skladu sa PBC, na stabilnoj i preporučenoj dozi UDCA tokom poslednjih dvanaest meseci ili netolerantno na UDCA, i ALP ≥ 1,67 × ULN. Kriterijumi za isključenje su uključivali AST ili ALT ≥ 3 × ULN, TBIL ≥ 2 × ULN, autoimuni hepatitis ili istoriju hroničnog virusnog hepatitisa, PSC, trenutnu upotrebu fibrata ili simvastatina, upotrebu kolhicina, metotreksata, azatioprina ili sistemskih steroida u prethodna dva meseca, korišćenje eksperimentalnog tretmana za PBC i upotrebu eksperimentalnog ili neodobrenog imunosupresiva. Pacijenti su primali seladelpar L-lizinsku dihidratnu so u količini koja je ekvivalentna ili 10 mg/dan ili 5 mg/dan seladelpara (S), ili placebo, oralno jednom dnevno u obliku kapsula. Efikasnost je procenjena na pacijentima koji su tretirani tri meseca. Kompozitna krajnja tačka je bila stopa odgovora za pacijente koji su postigli ALP < 1,67 × ULN, > 15% smanjenje ALP i TBIL ≤ ULN. Dodatne krajnje tačke bile su ALP ≤ ULN, promena ALP u odnosu na osnovicu i drugi markeri funkcije jetre. Bezbednost je procenjena tokom jedne godine.

[0051] Ukupno 71 pacijent od 384 upisana pacijenta u dve studije nije podnosio ili je imao neadekvatan odgovor na OCA (47), fibrat (16) ili oba (8). Pedeset i jedan pacijent je tretiran tokom 3 meseca; i 37 je procenjeno; sa rezultatima u tabeli u nastavku:

[0052] Urađena je bezbednosna analiza za svih 71 pacijenta. Četiri pacijenta su doživela ozbiljan neželjeni događaj (tri na seladelparu od 5 mg/dan i jedan na placebu), od kojih nijedan nije bio povezan sa seladelparom; dva pacijenta su prekinula tretman zbog neželjenih događaja: jedan zbog povišenja ALT/AST i jedan zbog gastroezofagealne refluksne bolesti, oba na seladelparu 5 mg/dan. Kod pacijenata sa PBC koji su netolerantni na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat ili su imali neadekvatan odgovor na njih, seladelpar se pokazao bezbednim, dobro tolerisanim i pokazao je značajno poboljšanje u biohemijskim markerima holestaze.

Primer 2: Primarni sklerozirajući holangitis

[0053] Pacijenti su odrasli, muškarci ili žene, sa dijagnozom PSC prema najmanje dva od sledeća tri kriterijuma: (a) istorijski dokaz o povišenom AP > ULN iz bilo kog prethodnog laboratorijskog rezultata, (b) biopsija jetre u skladu sa PSC, i (c) abnormalna holangiografija u skladu sa PSC mereno pomoću MRCP, ERCP ili perkutanom transheptičkom holangiografijom; na stabilnoj i preporučenoj dozi UDCA ≤ 20 mg/Kg/dan tokom poslednjih šest meseci ili najmanje dvanaest nedelja bez UDCA tretmana; i netolerantni su ili imaju neadekvatan odgovor na obetiholnu kiselinu i/ili fibrat. Ostali kriterijumi uključuju ALP ≥ 1,5 × ULN, TBIL ≤ 2 × ULN, ALT i AST oba ≤ 5 × ULN, eGFR > 60 mL/min/1,73 m<2>, trombociti ≥ 140 × 10<3>/µL, INR ≤ 1,3 (u odsustvu varfarina ili druge antikoagulantnog tretmana), i albumin ≥ 3,5 g/dL.

Kriterijumi za isključenje uključuju klinički značajnu akutnu ili hroničnu bolest jetre druge etiologije osim PSC, dijagnozu preklapajućeg autoimunog hepatitisa (AIH) i PSC, sekundarni ili IgG4 povezan sklerozirajući holangitis, PSC malih kanala, prisustvo holangiokarcinoma na holangiografiji ili MRI, stentiranje žučnih kanala, istorija, dokazi ili velika sumnja na holangiokarcinom ili drugi hepatobilijarni malignitet, pretpostavljeni ili dijagnostikovan akutni holangitis u roku od dvanaest nedelja i dokazi o kompenzovanoj ili dekompenzovanoj cirozi. Primarna krajnja tačka studije je relativna promena početne vrednosti ALP u serumu u nedelji 24; i sekundarne krajnje tačke su incidencija neželjenih događaja izazvanih tretmanom, incidencija i ozbiljnost simptoma ili procedura povezanih sa PSC, i incidencija događaja progresije bolesti jetre. Pacijenti su randomizovani da primaju ili placebo, ili seladelpar ili njegovu so u količini koja je ekvivalentna 5, 10 ili 20 mg/dan seladelpara, oralno jednom dnevno tokom 24 nedelje. Pacijenti pokazuju smanjenje ALP u zavisnosti od doze i pokazuju poboljšanja simptoma povezanih sa PSC.

1

Claims (20)

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje odabrano od seladelpara i njegovih soli za upotrebu u tretmanu holangiopatije kod pacijenta koji je netolerantan na, ili koji ima neadekvatan odgovor na najmanje jedno od obetiholne kiseline i fibrata.

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 gde je jedinjenje seladelpar L-lizinska so.

3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, gde je jedinjenje seladelpar L-lizinska dihidratna so.

4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 3 gde se jedinjenje primenjuje oralno.

5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 4, gde je količina jedinjenja ekvivalentna 0,5 - 50 mg/dan seladelpara.

6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, gde je količina jedinjenja ekvivalentna 1 - 25 mg/dan seladelpara.

7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je količina jedinjenja ekvivalentna 2 - 10 mg/dan seladelpara.

8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde je količina jedinjenja ekvivalentna 5 mg/dan ili 10 mg/dan seladelpara.

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 8, gde se jedinjenje primenjuje jednom dnevno.

10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 gde je holangiopatija primarni bilijarni holangitis.

11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 gde je holangiopatija primarni sklerozirajući holangitis.

12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 gde je holangiopatija progresivna familijalna intraheptička holestaza.

13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 gde je holangiopatija Alažilov sindrom.

14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 gde je holangiopatija holangiopatija povezana sa cističnom fibrozom.

15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 gde je holangiopatija autoimuni holangitis.

16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 9 gde je holangiopatija bolest transplantata protiv domaćina koja uključuje jetru.

17. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 16, gde je pacijent naivan (nije tretiran) na ursodezoksiholnu kiselinu.

18. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 16 gde je pacijent netolerantan na ursodezoksiholnu kiselinu ili ima neadekvatan odgovor na nju.

19. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 18, gde je pacijent netolerantan, ili ima neadekvatan odgovor, na obetiholnu kiselinu.

20. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu od 1 do 19 gde je pacijent netolerantan na fibrat ili ima neadekvatan odgovor na njega.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5