ES2981979T3 - Composición de atorvastatina - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una composición farmacéutica sólida oral que comprende una sal de atorvastatina en forma cristalina como principio activo, en la que el principio activo presenta una distribución del tamaño de partícula con un valor D90 inferior a 100 μm. Para perfeccionar dicha composición de forma que presente una estabilidad química relativamente alta con respecto al principio activo, la composición, según la invención, se prensa directamente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición de atorvastatina
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral sólida según la reivindicación 1 que comprende como principio activo una sal de atorvastatina en forma cristalina, en donde el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 100 pm y en donde la composición está comprimida directamente, en donde la composición comprende además un hidrogelificante que es una hidroxipropilmetilcelulosa y tiene una viscosidad dinámica en el intervalo de 50 mPa s (50 cP) a 500 m Pas (500 cP), en donde los valores D se determinan según la Farmacopea Europea, 8.a edición, capítulo 2.9.31, páginas 455-460 (versión en alemán) y en donde la viscosidad dinámica debe determinarse, según la Farmacopea Europea, 8.a edición, obra básica de 2014, capítulo 2.2.9, páginas 35-36 (versión en alemán), con una mezcla del gelificante al 2%en agua a una temperatura de 20 ± 0,1 °C.
Atorvastatina es la denominación común internacional (DCI) del ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico. La atorvastatina tiene la siguiente fórmula estructural:
La atorvastatina es un fármaco del grupo de las estatinas y se utiliza para tratar la hipercolesterolemia. El mecanismo de acción de la atorvastatina se basa en la inhibición competitiva de la HMG-CoA-reductasa, la enzima clave en la biosíntesis del colesterol. La HMG-CoA-reductasa actúa como catalizador en la reducción de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) a mevalonato. Al reducir la síntesis de colesterol, las células del hígado aumentan el número de receptores de LDL en la superficie celular, de modo que aumenta la absorción de LDL en las células del hígado y con ello se reduce el nivel de LDL en la sangre (véase Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9.a edición, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, página 534 y siguientes; ISBN 978-3-8047-1952-1).
La atorvastatina tiene una solubilidad relativamente escasa en medios acuosos y está clasificada en la clase II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB). Los principios activos de la clase II se caracterizan por una solubilidad comparativamente baja combinada con una capacidad de permeación comparativamente alta, por lo que, en los principios activos de la clase II, la absorción está controlada por la solubilidad y/o la velocidad de disolución del principio activo.
Debido a su relativamente escasa solubilidad, en composiciones farmacéuticas orales sólidas la atorvastatina se usa habitualmente en forma de una de sus sales. Sin embargo, dado que las sales de atorvastatina también tienen una solubilidad y una velocidad de disolución comparativamente bajas, las sales se incorporan a las composiciones en forma amorfa o en forma cristalina micronizada. Ya que las sales amorfas de atorvastatina muestran una tendencia relativamente fuerte a cristalizar y por tanto tienden a cambiar sus características de solubilidad, en la preparación de formulaciones farmacéuticas orales sólidas se prefieren generalmente las sales de atorvastatina cristalinas micronizadas.
El documento US 2007/032665 describe un procedimiento para producir atorvastatina cálcica. El documento EP 2192113 describe una forma cristalina de atorvastatina hemicálcica. El documento US 2009/143459 también describe formas cristalinas de atorvastatina hemicálcica. Florida S.et al., Dhaka Univ. J. Pharm. Sci.10(2):79-85, 2011, describen la producción y el desarrollo de un comprimido gastrorretentivo de atorvastatina cálcica.
Especialmente en forma micronizada, la atorvastatina y sus sales tienen una estabilidad comparativamente baja (véase también el documento WO 2005/011638).
Por tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica oral sólida del tipo mencionado anteriormente, caracterizada por una estabilidad relativamente alta del principio activo.
En este contexto, se entiende por "estabilidad” la definición desarrollada por el Grupo de Trabajo de Ingeniería de Procesos Farmacéuticos(Arbeitsgemeinschaft fur pharmazeutische Verfahrenstechnik,APV), según la cual "estabilidad” define la calidad del medicamento conforme a las especificaciones hasta el final de la vida útil establecida por el fabricante. En ello, la calidad del medicamento queda determinada por el contenido y pureza del principio activo, así como por las propiedades perceptibles sensorialmente, físico-químicas y microbiológicas, en donde el contenido del principio activo al final de la vida útil no debe ser inferior al 90 % del valor declarado.
Sorprendentemente, se ha encontrado que una composición farmacéutica oral sólida según la reivindicación 1, que comprende como principio activo una sal de atorvastatina en forma cristalina, en donde el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 100 |jm, tiene una estabilidad relativamente alta con respecto al principio activo si la composición está comprimida directamente.
Las composiciones comprimidas directamente, o con respecto a comprimidos: "composiciones comprimidas directamente en comprimidos", y los procedimientos para su producción son conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo,"Die Tablette",A. Bauer-Brandl etal.,3.a edición, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3-87193-407-0. Además, la composición según la invención tiene la ventaja de que es relativamente económica. Dado que la composición según la invención está comprimida directamente, en su producción no existen etapas que impliquen, por ejemplo, la granulación del principio activo y el uso de disolventes, por ejemplo, como líquido de granulación. Por tanto, la composición según la invención puede producirse de manera relativamente económica.
Además, se ha encontrado que la mezcla en polvo para producir la composición según la invención, aunque contiene el principio activo en forma micronizada fluida, puede tener suficiente fluidez para ser procesada de manera relativamente rápida en grandes cantidades para obtener comprimidos en dispositivos de compresión industriales convencionales. De este modo se garantiza también que la composición según la invención pueda producirse de forma comparativamente económica.
Está previsto que la composición comprenda HPMC como hidrogelificante. Se ha podido demostrar que la liberación del principio activo de la composición según la invención puede variarse de forma especialmente eficaz mediante un hidrogelificante. Los hidrogeles y los hidrogelificantes son conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo,"Die Tablette",A. Bauer-Brandl etal.,3.a edición, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3-87193-407-0, o Schoffling,Arzneiformenlehre, Ein Lehrbuch der Galenik fur Theorie und Praxis,5.a edición, Deutscher Apotheker Verlag, 2009, ISBN 978-3-7692-4093-1,
Según una forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que el principio activo y el hidrogelificante estén mezclados entre sí. Esta medida permite ajustar de forma especialmente eficaz y sencilla la liberación deseada del principio activo de la composición según la invención.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que el hidrogelificante esté contenido en la composición en una proporción del 0,1 % en peso al 30 % en peso, con respecto al peso total de la composición, más preferiblemente en una proporción del 0,5 % en peso al 10 % en peso y aún más preferiblemente en una proporción del 1,0 % en peso al 4 % en peso. En los intervalos de proporción indicados puede garantizarse de forma especialmente eficaz y sencilla la liberación deseada del principio activo de la composición según la invención.
En la composición según la invención está previsto que el hidrogelificante se seleccione del grupo de la hidroxipropilmetilcelulosa. Con este hidrogelificante puede garantizarse de forma especialmente eficaz y sencilla la liberación del principio activo de la composición según la invención.
En la composición según la invención está previsto que el hidrogelificante tenga una viscosidad dinámica en el intervalo de 50 mPa s (50 cP) a 500 mPas (500 cP), preferiblemente una viscosidad dinámica en el intervalo de 50 mPa s (50 cP) a 200 mPas (200 cP). Con hidrogelificantes de la especificación mencionada puede garantizarse de forma especialmente eficaz y sencilla la liberación del principio activo de la composición según la invención.
La viscosidad dinámica debe determinarse según la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), 8.a edición, obra básica de 2014, capítulo 2.2.9 "Método del viscosímetro capilar", páginas 35-36 (versión en alemán), con una mezcla del gelificante al 2 % en agua a una temperatura de 20 ± 0,1 °C.
El principio activo en la composición según la invención es una sal de atorvastatina cristalina en forma micronizada, es decir, el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 100 jm . El valor D90 se mide con el principio activo en forma de polvo libre.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que el principio activo tenga una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 20 jm . También teniendo en cuenta una distribución granulométrica con un valor D90 especialmente pequeño, la composición según la invención muestra una estabilidad relativamente alta con respecto al principio activo.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que el principio activo tenga una distribución granulométrica con un valor D10 de 0,6 ± 0,5 jm , un valor D50 de 1,8 ± 0,5 jm y un valor D90 de 5,5 ± 0,5 jm .
En este contexto, se entiende por valor D10 el tamaño de partícula para el que el 10 % de las partículas, con respecto al volumen, son más pequeñas que el valor D10 y el 90 % de las partículas, con respecto al volumen, son más grandes que el valor D10. De manera análoga, en el contexto mencionado anteriormente se entiende por valor D50 el tamaño de partícula, para el que el 50%de las partículas, con respecto al volumen, son más pequeñas que el valor D50 y el 50 % de las partículas, con respecto al volumen, son más grandes que el valor D50. De manera análoga, en el contexto mencionado anteriormente se entiende por valor D90 el tamaño de partícula, para el que el 90 % de las partículas, con respecto al volumen, son más pequeñas que el valor D90 y el 10 % de las partículas, con respecto al volumen, son más grandes que el valor D90.
Los valores D10, D50 y D90 del principio activo deben determinarse según Ph. Eur., 8.a edición, capítulo 2.9.31 "Análisis del tamaño de partícula por difracción de luz láser", páginas 455-460 (versión en alemán). En ello, según la invención, los valores D10, D50 y D90 se determinan preferiblemente mediante difracción láser con el uso de un aparato denominado “Mastersizer 2000” de la empresa “Malvern Instruments” y el programa de análisis de datos Malvern Application v5.60. Los ajustes del aparato/programa son los siguientes: sistema de dispersión Scirocco 2000; intervalo de medición 0,02 a 2000 pm; análisis de Fraunhofer; modelo de cálculo de Fraunhofer; sensibilidad de cálculo mejorada; tiempo de medición 15 s; tiempo de fondo 20 s; registros de mediciones 15.000; registros de fondo 20.000; método de dispersión de medición en seco, el polvo se dispersa en el aire; bandeja universal, apertura de 6 mm; ajustes del muestreador: velocidad de alimentación de vibración 25 %, presión de aire para dispersión 500 hPa (0,5 bar), tamiz grueso; límites de oscurecimiento: límite inferior 0,5 %, límite superior 6 %; número de mediciones 3.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que el principio activo sea una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de aluminio, una sal de hierro o una sal de zinc de atorvastatina.
En otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que el principio activo sea una sal hemicálcica de atorvastatina.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que el principio activo sea un trihidrato de la sal hemicálcica de atorvastatina.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que el principio activo sea una sal hemicálcica de atorvastatina con un patrón de difracción de rayos X en polvo, obtenido mediante radiación Cu-Ka (longitud de onda A = 1,5406 A, intensidad de corriente: 20 mA, tensión: 40 kV), con señales para los ángulos de difracción 20 de 4,12°, 4,99°, 5,77°, 7,67°, 8,45°, 15,96°, 16,62°, 17,73°, 18,27°, 18,87°, 19,48°, 19,98°, 20,29°, 21,11°, 21,67°, 23,32°, 24,41°, 24,97° y 25,40° ± 0,2°. La mencionada forma polimórfica de la sal hemicálcica de atorvastatina se conoce del documento EP 0848704 con la denominación forma III.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que la composición sea un comprimido o una cápsula. En ello, por ejemplo, el comprimido puede constar únicamente del núcleo del comprimido o del núcleo del comprimido recubierto con una película.
En otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que la composición no contenga tensioactivos, en particular no contenga polisorbatos, por ejemplo, no contenga polisorbato 80.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que la composición tenga una velocidad de liberación del principio activoin vitro,medida por el método del agitador de paletas planas según Ph. Eur. a 75 rpm en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 37 ± 0,5 °C, del 35 % al 50 % en 5 min, del 65 % al 90 % en 10 min, del 70 % al 95 % en 15 min, del 80 % al 100 % en 30 min y del 85 % al 100 % en 45 min.
La velocidad de liberaciónin vitrose determina mediante el aparato agitador de paletas planas (aparato 2) y el método del agitador de paletas planas según Ph. Eur. (Farmacopea Europea, 7.a edición, 3.er adendum, 2.9.3 "Ensayo de disolución para formas farmacéuticas sólidas", páginas 5519-5526 (versión en alemán)), a 75 rpm en 900 ml de tampón fosfato (se disuelven 34,05 g de dihidrogenofosfato de potasio en 112 ml de NaOH 1 M y el volumen de la solución se completa hasta 5 l con agua destilada; si es necesario, se ajusta el pH a 6,8) de pH 6,8 a 37 ± 0,5 °C. La cantidad de principio activo liberada se determina preferiblemente mediante detección UV a 246 nm.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que la proporción de principio activo en la composición sea del 5 % en peso al 20 % en peso, más preferiblemente del 5 % en peso al 15 % en peso.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención está previsto que el contenido de principio activo en la composición sea de 0,5 mg a 100 mg, más preferiblemente de 10 mg a 80 mg.
En otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que la composición comprenda uno o más excipientes farmacéuticos seleccionados del grupo que consiste en cargas, disgregantes, aglutinantes, reguladores de flujo, lubricantes y desmoldeantes.
Según otra forma de realización preferida de la composición según la invención, está previsto que la composición comprenda un aglutinante seco granular. Esto garantiza una mejor fluidez de la mezcla en polvo en la que se basa la composición según la invención. Los aglutinantes secos granulares son conocidos en el estado de la técnica. Se trata de aglutinantes secos en forma de granulados, que se obtienen preferiblemente mediante granulación seca o húmeda.
Una composición farmacéutica oral sólida típica preferida según la invención es, por ejemplo, un comprimido obtenido por compresión directa, o en otras palabras comprimido directamente, con o sin recubrimiento de película, que comprende como principio activo una sal hemicálcica de atorvastatina en forma cristalina, en donde el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 100 pm, preferiblemente una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 20 pm, en donde la composición comprende además un hidrogelificante, según la invención una hidroxipropilmetilcelulosa, que tiene una viscosidad dinámica en el intervalo de 50 mPas (50 cP) a 500 mPa s (500 cP).
La presente invención se refiere además a una mezcla en polvo para producir la composición según la invención que comprende un hidrogelificante, que es una hidroxipropilmetilcelulosa y tiene una viscosidad dinámica en el intervalo de 50 mPas (50 cP) a 500 mPas (500 cP), y como principio activo una sal de atorvastatina en forma cristalina fluida, en donde el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 100 pm.
La presente invención se refiere además al uso de la mezcla en polvo según la invención para producir la composición según la invención.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para producir la composición según la invención, que comprende la etapa de comprimir la mezcla en polvo según la invención.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención.
Ejemplo comparativo 1:
Se produjeron comprimidos recubiertos con película como composición con la formulación proporcionada en la tabla 1 :
Tabla 1
Los comprimidos recubiertos con película se prepararon de la siguiente manera: se mezclaron entre sí atorvastatina hemicálcica, Cellactose®, Destab®, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio en un mezclador convencional hasta homogeneidad para obtener una mezcla en polvo. Esta mezcla en polvo se comprimió directamente mediante una prensa de comprimidos convencional para obtener núcleos de comprimidos
Los núcleos de comprimidos así obtenidos se recubrieron con película en un dispositivo de recubrimiento con película convencional mediante pulverización con una suspensión de recubrimiento. La suspensión de recubrimiento se preparó suspendiendo en agua el sistema de recubrimiento pelicular Opadry® blanco, disponible comercialmente.
Los comprimidos recubiertos con película resultantes tienen una velocidad de liberación del principio activoin vitro,medida mediante el método del agitador de paletas planas según Ph. Eur. a 75 rpm en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 37 ± 0,5 °C, del 78 % en 5 min, del 87 % en 10 min, del 90 % en 15 min, del 95 % en 30 min y del 97 % en 45 min.
Ejemplo de realización 2:
Se produjeron comprimidos recubiertos con película como composición según la invención con la formulación proporcionada en la tabla 2 :
Tabla 2
Los comprimidos recubiertos con película se prepararon de la siguiente manera: se mezclaron entre sí atorvastatina hemicálcica, Cellactose®, Destab®, croscarmelosa de sodio, HPMC y estearato de magnesio en un mezclador convencional hasta homogeneidad para obtener la mezcla en polvo según la invención. Esta mezcla en polvo se comprimió directamente mediante una prensa de comprimidos convencional según el procedimiento según la invención para obtener núcleos de comprimidos.
Los núcleos de comprimidos así obtenidos se recubrieron con película en un dispositivo de recubrimiento con película convencional mediante pulverización con una suspensión de recubrimiento. La suspensión de recubrimiento se preparó suspendiendo en agua el sistema de recubrimiento pelicular Opadry® blanco, disponible comercialmente.
Los comprimidos recubiertos con película resultantes tienen una velocidad de liberación del principio activoin vitro,medida mediante el método del agitador de paletas planas según Ph. Eur. a 75 rpm en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 37 ± 0,5 °C, del 43 % en 5 min, del 71 % en 10 min, del 78 % en 15 min, del 88 % en 30 min y del 94 % en 45 min.
Ejemplo de realización 3:
Se produjeron comprimidos recubiertos con película como composición según la invención con la formulación proporcionada en la tabla 3:
Tabla 3
Los comprimidos recubiertos con película se prepararon de forma análoga al ejemplo 2.
Los comprimidos recubiertos con película resultantes tienen una velocidad de liberación del principio activoin vitro,medida mediante el método del agitador de paletas planas según Ph. Eur. a 75 rpm en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 37 ± 0,5 °C, del 23 % en 5 min, del 60 % en 10 min, del 74 % en 15 min, del 85 % en 30 min y del 90 % en 45 min.
Ejemplo de realización 4:
Se produjeron comprimidos recubiertos con película como composición según la invención con la formulación proporcionada en la tabla 4:
Tabla 4:
Los comprimidos recubiertos con película se prepararon de forma análoga al ejemplo 2.
Los comprimidos recubiertos con película resultantes tienen una velocidad de liberación del principio activoin vitro,medida mediante el método del agitador de paletas planas según Ph. Eur. a 75 rpm en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 37 ± 0,5 °C, del 20 % en 5 min, del 47 % en 10 min, del 64 % en 15 min, del 82 % en 30 min y del 90 % en 45 min.
Ejemplo comparativo 5:
Se prepararon comprimidos recubiertos con película como composición con la formulación proporcionada en la tabla 5:
Tabla 5:
Los comprimidos recubiertos con película se prepararon de forma análoga al ejemplo 2.
Claims (14)
1. Composición farmacéutica oral sólida que comprende como principio activo una sal de atorvastatina en forma cristalina, en donde el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 100 pm y en donde la composición está comprimida directamente, en donde la composición comprende adicionalmente un hidrogelificante, que es una hidroxipropilmetilcelulosa y tiene una viscosidad dinámica dentro del intervalo de 50 mPas (50 cP) a 500 mPa s (500 cP), en donde los valores D se determinan según la Farmacopea Europea, 8.a edición, capítulo 2.9.31, páginas 455-460 (versión en alemán) y en donde la viscosidad dinámica debe determinarse según la Farmacopea Europea, 8.a edición, obra básica de 2014, capítulo 2.2.9, páginas 35-36 (versión en alemán), con una mezcla del gelificante al 2 % en agua a una temperatura de 20 ± 0,1 °C.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el principio activo y el hidrogelificante están mezclados entre sí.
3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que el hidrogelificante tiene una viscosidad dinámica dentro del intervalo de 50 mPas (50 cP) a 200 mPas (200 cP).
4. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 20 pm.
5. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D10 de 0,6 ± 0.5 pm, un valor D50 de 1,8 ± 0,5 pm y un valor D90 de 5,5 ± 0.5 pm.
6. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el principio activo es una sal hemicálcica de atorvastatina.
7. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el principio activo es una sal hemicálcica de atorvastatina que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, obtenido mediante radiación Cu-Ka, con señales para los ángulos de difracción 20 de 4,12°, 4,99°, 5,77°, 7,67°, 8,45°, 15,96°, 16,62°, 17,73°, 18,27°, 18,87°, 19,48°, 19,98°, 20,29°, 21,11°, 21,67°, 23,32°, 24,41°, 24,97° y 25,40° ± 0,2°.
8. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición es un comprimido o una cápsula.
9. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición no contiene tensioactivos.
10. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición tiene una velocidad de liberación del principio activoin vitro,medida mediante el método del agitador de paletas planas según Ph. Eur. a 75 rpm en 900 ml de tampón fosfato de pH 6,8 a 37 ± 0,5°C, del 35 % al 50 % en 5 min, del 65 % al 90 % en 10 min, del 70 % al 95 % en 15 min, del 80 % al 100 % en 30 min y del 85 % al 100 % en 45 min.
11. Composición según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición comprende un aglutinante seco granular.
12. Mezcla en polvo para producir una composición según una de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende un hidrogelificante, que es una hidroxipropilmetilcelulosa y tiene una viscosidad dinámica dentro del intervalo de 50 mPas (50 cP) a 500 mPas (500 cP), y como principio activo una sal de atorvastatina en forma cristalina fluida, en donde el principio activo tiene una distribución granulométrica con un valor D90 inferior a 100 pm.
13. Uso de una mezcla en polvo según la reivindicación 12 para producir una composición según una de las reivindicaciones 1 a 11.
14. Procedimiento para producir una composición según una de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende la etapa de comprimir una mezcla en polvo según la reivindicación 12.
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