RS65749B1 - Preparat atrovastatina - Google Patents
Preparat atrovastatinaInfo
- Publication number
- RS65749B1 RS65749B1 RS20240808A RSP20240808A RS65749B1 RS 65749 B1 RS65749 B1 RS 65749B1 RS 20240808 A RS20240808 A RS 20240808A RS P20240808 A RSP20240808 A RS P20240808A RS 65749 B1 RS65749 B1 RS 65749B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- preparation
- active ingredient
- preparation according
- value
- atorvastatin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na čvrsti oralni farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži, kao aktivni sastojak, so atorvastatina u kristalnom obliku, gde navedeni aktivni sastojak ima distribuciju veličine čestica sa D90 vrednošću od manje od 100 µm i gde je preparat direktno komprimovan, a gde preparat dodatno sadrži hidrogel formirajuću supstancu koja je hidroksipropil metilceluloza i koja ima dinamički viskozitet u opsegu od 50 mPa·s (50 cP) do 500 mPa·s (500 cP), gde su D vrednosti određene u skladu sa Evropskom farmakopejom (European Pharmacopeia), 8. izdanje, poglavlje 2.9.31, strane 455-460 i gde se dinamički viskozitet određuje u skladu sa Evropskom farmakopejom, 8. izdanje, štampano 2014. godine, str.35-36, poglavlje 2.2.9, pomoću 2 % smeše gel formirajuće supstance u vodi na temperaturi od 20 ± 0,1°C.
Atorvastatin je međunarodni nezaštićeni naziv (INN) za (3R,5R)-7-[2-(4-fluorfenil)-5-izopropil-3-fenil-4-(fenilkarbamoil)pirol-1-il]-3,5-dihidroksiheptansku kiselinu. Atorvastatin ima sledeću strukturnu formulu:
Atorvastatin je lek iz grupe statina i koristi se za lečenje hiperholesterolemije. Mehanizam dejstva atorvastatina se zasniva na kompetitivnoj inhibiciji HMG-CoA reduktaze, ključnog enzima biosinteze holesterola. HMG-CoA reduktaza deluje kao katalizator u redukciji 3-hidroksi-3-metilgutaril koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat. Smanjenjem sinteze holesterola, ćelije jetre povećavaju broj LDL receptora na ćelijskoj površini što dovodi do većeg unosa LDL čestica u ćelije jetre i posledičnog smanjenja koncentracije LDL u krvi (videti Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie [Dejstva lekova: Udžbenik farmakologije i toksikologije], 9. izdanje, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, str.534 ff.; ISBN 978-3-8047-1952-1).
Atorvastatin ima relativno lošu rastvorljivost u vodenoj sredini i klasifikovan je u Klasi II Biofarmaceutskog klasifikacionog sistema (BCS). Aktivne supstance iz klase II se odlikuju komparativno malom rastvorljivošću zajedno sa komparativno visokom permeabilnošću, što je razlog zašto je apsorpcija aktivnih supstanci klase II kontrolisana rastvorljivošću i/ili brzinom rastvaranja aktivne supstance.
Usled relativno slabe rastvorljivosti, atorvastatin se generalno koristi u čvrstim oralnim farmaceutskim preparatima u obliku neke od njegovih soli. Međutim, s obzirom da soli atorvastatina takođe imaju komparativno nisku rastvorljivost i brzinu rastvaranja, soli se ugrađuju u preparate bilo u amorfnom obliku ili u mikronizovanom kristalnom obliku. Ipak, kako amorfne soli atorvastatina pokazuju relativno snažnu tendenciju da kristalizuju i stoga promene svoje odlike rastvaranja, mikronizovane kristalne soli atorvastatina su generalno poželjne u preparatima čvrstih oralnih farmaceutskih sredstava.
US 2007/032665 opisuje postupak za proizvodnju atrovastatin kalcijuma. EP 2192113 opisuje kristalnu formu atorvastatin hemikalcijuma. US 2009/143459, slično tome, opisuje kristalne forme atorvastatin hemikalcijuma. Florida S. et al., Dhaka Univ. J. Pharm. Sci.
10(2):79-85, 2011 opisuje proizvodnju i razvoj gastroretentivnih tableta atorvastatin kalcijuma.
U mikronizovanom obliku, konkretnije, atorvastatin i njegove soli imaju komparativno malu stabilnost (videti takođe WO 2005/011638).
Cilj predmetnog pronalaska jeste, stoga, da obezbedi čvrsti oralni farmaceutski preparat vrste koja je pomenuta u uvodu a koja se odlikuje relativno visokom stabilnošću aktivnog sastojka.
U ovom kontekstu, „stabilnost“ se tumači u skladu sa definicijom koju je izradilo Međunarodno udruženje za farmaceutsku tehnologiju (APV), prema kojoj se „stabilnost“ odnosi na kvalitet medicinskog proizvoda, unutar specifikacije, do kraja roka trajanja koji navodi proizvođač. Kvalitet medicinskog proizvoda se, ovde, određuje u smislu sadržaja i čistoće aktivnog sastojka, kao i organoleptičkih, fizičko-hemijskih i mikrobioloških svojstava; sadržaj aktivnog sastojka ne bi trebalo da se smanji ispod 90 % od deklarisane vrednosti do isteka roka trajanja.
Pronađeno je, što je predstavljalo iznenađenje, da čvrsti oralni farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži, kao aktivni sastojak, so atorvastatina u kristalnom obliku u kome aktivni sastojak ima distribuciju veličina čestica sa D90 vrednošću manjom od 100 µm, ima relativno visoku stabilnost u pogledu aktivnog sastojka, ako se preparat direktno komprimuje.
Direktno komprimovani preparati – ili, kada se govori o tabletama, „direktno tabletirani preparati“, kao i postupci za njihovu proizvodnju, poznati su u struci, na primer iz “Die Tablette” [Tableta], A. Bauer-Brandl et al., 3. izdanje, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3-87193-407-0. Uz to, preparat prema predmetnom pronalasku ima tu prednost da je relativno ekonomičan. Zbog toga što se preparat prema predmetnom pronalasku direktno komprimuje, neki koraci u proizvodnji nisu neophodni, na primer, koraci koji podrazumevaju granulisanje aktivnog sastojka i upotrebu rastvarača, na primer kao tečnosti za granulisanje. Preparat prema predmetnom pronalasku može, shodno tome, da se proizvede relativno ekonomično.
Dalje, ustanovljeno je da praškasta smeša za proizvodnju preparata prema predmetnom pronalasku – iako sadrži aktivni sastojak u potpuno rastresitom mikronizovanom obliku – može da ima dovoljnu „protočnost“ da se relativno brzo prerađuje u veliki broj tableta u konvencionalnom industrijskom uređaju za tabletiranje. Ovo, stoga, obezbeđuje da preparat prema predmetnom pronalasku može da se proizvede uz komparativno niže troškove.
Zamišljeno je da preparat sadrži HPMC kao supstancu za formiranje hidrogela. Ustanovljeno je da oslobađanje aktivnog sastojka preparata prema predmetnom pronalasku može da se menja posebno delotvorno pomoću supstance koja formira hidrogel. Hidrogelovi i supstance koje ih formiraju su poznati u struci, npr. iz “Die Tablette” [Tableta], A. Bauer-Brandl et al., 3. izdanje, Editio-Cantor-Verlag, 2012, ISBN 978-3-87193-407-0 ili iz Schöffling, “Arzneiformenlehre Ein Lehrbuch der Galenik für Theorie und Praxis” [Teorija doznih oblika: udžbenik farmaceutske tehnologije za teoriju i praksu], 5. izdanje, Deutscher Apotheker Verlag, 2009, ISBN 978-3-7692-4093-1.
Prema poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak i supstanca za formiranje hidrogela su prisutni zajedno u smeši. Ova mera omogućava da se željeno otpuštanje aktivnog sastojka prema predmetnom pronalasku posebno delotvorno i lako podešava.
Prema daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, supstanca za formiranje hidrogela je prisutna u preparatu u udelu od 0,1 % u masenim procentima do 30 % u masenim procentima od ukupne mase preparata, poželjnije je da to bude u udelu od 0,5 % u masenim procentima do 10 % u masenim procentima, a još poželjnije je da to bude u udelu od 1,0 % do 5 % u masenim procentima. U pomenutim opsezima udela, može posebno delotvorno i lako da se osigura željeno otpuštanje aktivnog sastojka prema predmetnom pronalasku.
U preparatu prema predmetnom pronalasku, supstanca koja formira hidrogel izabrana je iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil metilceluloze. Ova supstanca za formiranje hidrogela omogućava da željeno otpuštanje aktivnog sastojka prema predmetnom pronalasku može posebno delotvorno i lako da se osigura.
U preparatu prema predmetnom pronalasku, supstanca za formiranje hidrogela ima hidrodinamički viskozitet u opsegu od 50 mPa·s (50 cP) do 500 mPa·s (500 cP), poželjno je da to bude dinamički viskozitet u opsegu od 50 mPa·s (50 cP) do 200 mPa·s (200 cP). Supstanca za formiranje hidrogela sa navedenim specifikacijama omogućava da željeno otpuštanje aktivnog sastojka prema predmetnom pronalasku može posebno delotvorno i lako da se osigura.
Dinamički viskozitet se određuje u skladu sa Evropskom farmakopejom (Ph. Eur.), 8. izdanje, štampano 2014. godine, str.35-36, poglavlje 2.2.9 “Capillary viscometer” pomoću 2 % smeše supstance koja formira gel u vodi na temperaturi od 20 ± 0,1°C.
U preparatu prema predmetnom pronalasku, kristalna so atorvastatina u mikronizovanom obliku je prisutna kao aktivni sastojak, tj. gde aktivni sastojak ima distribuciju veličine čestica sa D90 vrednošću od manje od 100 µm. Vrednost D90 se meri sa aktivnim sastojkom u obliku slobodnog praha.
U skladu sa daljim poželjnim rešenjem preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak ima distribuciju veličine čestica sa D90 vrednošću manjom od 20 µm. Kada je reč o raspodeli veličina čestica sa posebno niskom D90 vrednošću, preparat prema predmetnom pronalasku takođe pokazuje relativno visoku stabilnost u pogledu aktivnog sastojka.
U skladu sa daljim poželjnim rešenjem preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak ima distribuciju veličine čestica sa D10 vrednošću od 0,6 ± 0,5 µm, D50 vrednošću od 1,8 ± 0,5 µm i D90 vrednošću od 5,5 ± 0,5 µm.
U ovom kontekstu, D10 vrednost se tumači tako da označava veličinu čestica pri kojoj je 10 % čestica, u zapreminskim procentima, manje od D10 vrednosti a 90 % čestica, u zapreminskim procentima, je veće od D10 vrednosti. Slično tome, D50 vrednost se u ovom kontekstu tumači tako da označava veličinu čestica pri kojoj je 50 % čestica, u zapreminskim procentima, manje od D50 vrednosti a 50 % čestica, u zapreminskim procentima, veće od D50 vrednosti. Slično tome, D90 vrednost se u ovom kontekstu tumači tako da označava veličinu čestica pri kojoj je 90 % čestica, u zapreminskim procentima, manje od D90 vrednosti a 10 % čestica, u zapreminskim procentima, je veće od D90 vrednosti.
Vrednosti D10, D50 i D90 aktivnog sastojka se određuju u skladu sa Ph. Eur., 8. izdanje, poglavlje 2.9.31 “Particle size analysis by laser light diffraction”, str. 455-460. Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da se D10, D50 i D90 vrednosti određuju laserskom difrakcijom pomoću uređaja „Mastersizer 2000“ proizvođača Malvern Instruments i programa za analizu podataka Malvern Application v5.60. Podešavanja instrumenta/programa su sledeća: sistem za disperziju: Scirocco 2000; opseg rezultata: 0,02 do 2000 µm; izveštavanje: Fraunhofer; model za proračun: Fraunhofer; osetljivost proračuna: povećana; vreme merenja: 15 s; pozadinsko vreme: 20 s; broj mernih snimaka: 15000; broj pozadinskih snimaka: 20000; postupak dispergovanja: suvo merenje, praškasta supstanca se disperguje u vazduhu; nosač: univerzalni (za opštu upotrebu), otvor od 6 mm; podešavanja uređaja za uzorkovanje: stopa ulaznih vibracija 25 %, pritisak vazduha za dispergovanje 0,5 bara, sito: grubo; granične vrednosti za zaklanjanje: donja granica 0,5 %, gornja granica 6 %; broj merenja: 3.
Prema daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak je kalcijumova so, magnezijumova so, aluminijumova so, so gvožđa ili cinkova so atorvastatina.
U daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak je hemikalcijumova so atorvastatina.
U skladu sa daljim poželjnim rešenjem preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak je trihidratna hemikalcijumova so atorvastatina.
Prema daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak je hemikalcijumova so atorvastatina koja ima profil difrakcije x-zraka sa praškastog uzorka, dobijen Cu-Kα zračenjem (talasna dužina λ = 1,5406 angstroma, struja: 20 mA, napon: 40 kV), sa signalima pri uglovima difrakcije 2θ od 4,12°, 4,99°, 5,77°, 7,67°, 8,45°, 15,96°, 16,62°, 17,73°, 18,27°, 18,87°, 19,48°, 19,98°, 20,29°, 21,11°, 21,67°, 23,32°, 24,41°, 24,97° i 25,40° ± 0,2°. Navedeni polimorfni oblik hemikalcijumove soli atorvastatina opisan je u EP 0848704 kao oblik III.
U daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, aktivni sastojak je tableta ili kapsula. Na primer, tableta može da se sastoji samo od jezgra tablete ili od jezgra tablete obloženog film oblogom.
U daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, preparat ne sadrži surfaktante, a naročito ne sadrži polisorbate, na primer, ne sadrži polisorbat 80.
U skladu sa daljim poželjnim rešenjem preparata prema predmetnom pronalasku, preparat pokazuje in vitro rastvaranje aktivnog sastojka, mereno pomoću Ph. Eur. postupka sa pljosnatom mešalicom na 75 rpm u 900 ml fosfatnog pufera pH 6,8 na 37 ± 0,5°C, od 35 % do 50 % za 5 min, od 65 % do 90 % za 10 min, od 70 % do 95 % za 15 min, od 80 do 100 % za 30 min i od 85 % do 100 % za 45 min.
In vitro rastvaranje se određuje pomoću aparata sa pljosnatom mešalicom (aparat 2) i postupkom sa pljosnatom mešalicom prema Ph. Eur. (European Pharmacopoeia, 7. izdanje, Dodatak 3, 2.9.3 “Dissolution test for solid dosage forms”, str.5519-5526) na 75 rpm u 900 ml fosfatnog pufera (34,05 g kalijum dihidrogen fosfata se rastvori u 112 ml 1 molarnog NaOH pa se napravi rastvor dopunjavanjem do zapremine od 5 l destilovanom vodom, pri čemu se pH podesi do 6,8 ako je potrebno) sa pH 6,8 na 37 ± 0,5°C. Poželjno je da se količina aktivnog sastojka koji se oslobodi određuje UV detekcijom na 246 nm.
Prema daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, udeo aktivnog sastojka u preparatu je 5 % u masenim procentima do 20 % u masenim procentima, a još poželjnije je da to bude 5 % u masenim procentima do 15 % u masenim procentima.
Prema daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, udeo aktivnog sastojka u preparatu je 0,5 mg do 100 mg, a još poželjnije je da to bude 10 mg do 80 mg.
Prema daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, preparat sadrži jedan ili veći broj farmaceutskih ekscipijenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od punilaca, dezintegranasa, vezivnih sredstava, glidanata, lubrikanasa i sredstava za otpuštanje iz kalupa.
Prema daljem poželjnom rešenju preparata prema predmetnom pronalasku, preparat sadrži granulisano suvo vezivno sredstvo. Ovim se osigurava rastresitost (protočnost) praškaste smeše na kojoj se zasniva preparat prema predmetnom pronalasku. Granulisana suva vezivna sredstva su poznata u struci. Poželjno je da ova suva vezivna sredstva u granulisanom obliku budu proizvedena suvom ili vlažnom granulacijom.
Tipičan čvrsti oralni farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku jeste, na primer, direktno komprimovana – ili drugim rečima direktno tabletirana – tableta sa ili bez film obloge, koja sadrži, kao aktivni sastojak, hemikalcijumovu so atorvastatina u kristalnom obliku, gde aktivni sastojak ima distribuciju veličina čestica sa D90 vrednošću od manje od 100 µm, poželjno je da ima distribuciju veličina čestica sa D90 vrednošću od manje od 20 µm, gde preparat dalje sadrži supstancu za formiranje hidrogela, prema predmetnom pronalasku, hidroksipropil metilcelulozu sa dinamičkim viskozitetom u opsegu od 50 mPa·s (50 cP) do 500 mPa·s (500 cP). Predmetni pronalazak se dalje odnosi na praškastu smešu za proizvodnju preparata prema predmetnom pronalasku, koja sadrži supstancu koja formira hidrogel koja je hidroksipropil metilceluloza i koja ima dinamički viskozitet u opsegu od 50 mPa·s (50 cP) do 500 mPa·s (500 cP) i, kao aktivni sastojak, so atorvastatina u potpuno rastresitom kristalnom obliku, gde navedeni aktivni sastojak ima distribuciju veličina čestica sa D90 vrednošću od manje od 100 µm.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu praškaste smeše prema predmetnom pronalasku za proizvodnju preparata prema predmetnom pronalasku.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje preparata prema predmetnom pronalasku, koji podrazumeva korak komprimovanja praškaste smeše prema predmetnom pronalasku.
Primeri navedeni ispod služe za ilustrovanje predmetnog pronalaska.
Komparativni primer 1:
Tablete sa film oblogom dobijene su kao preparat sa formulacijom prikazanom u tabeli 1.
Tabela 1:
Tablete sa film oblogom su dobijene na sledeći način: atorvastatin hemikalcijum, Cellactose<®>, Destab<®>, kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat su pomešani u konvencionalnoj mešalici do homogenosti, čime je dobijena praškasta smeša. Ova praškasta smeša je direktno komprimovana u jezgra tableta pomoću konvencionalne prese za tabletiranje.
Jezgra tableta dobijena na ovaj način su obložena film oblogom u konvencionalnom uređaju za oblaganje film oblogom, prskanjem suspenzijom za oblaganje. Suspenzija za oblaganje je dobijena suspendovanjem komercijalno dostupnog Opadry<®>belog sistema za oblaganje film oblogom u vodi.
Dobijene tablete sa film oblogom pokazuju in vitro rastvaranje aktivnog sastojka, mereno pomoću Ph. Eur. postupka sa pljosnatom mešalicom na 75 rpm u 900 ml fosfatnog pufera pH 6,8 na 37 ± 0,5°C, od 78 % za 5 min, 87 % za 10 min, 90 % za 15 min, 95 % za 30 min i od 97 % za 45 min.
Primer rešenja 2:
Tablete sa film oblogom dobijene su kao preparat prema predmetnom pronalasku sa formulacijom prikazanom u tabeli 2.
Tabela 2:
Tablete sa film oblogom su dobijene na sledeći način: atorvastatin hemikalcijum, Cellactose<®>, Destab<®>, kroskarmeloza natrijum, HPMC i magnezijum stearat su pomešani u konvencionalnoj mešalici do homogenosti, čime je dobijena praškasta smeša prema predmetnom pronalasku. Ova praškasta smeša je direktno komprimovana u jezgra tableta pomoću konvencionalne prese za tabletiranje u skladu sa postupkom prema predmetnom pronalasku.
Jezgra tableta dobijena na ovaj način su obložena film oblogom u konvencionalnom uređaju za oblaganje film oblogom, prskanjem suspenzijom za oblaganje. Suspenzija za oblaganje je dobijena suspendovanjem komercijalno dostupnog Opadry<®>belog sistema za oblaganje film oblogom u vodi.
Dobijene tablete sa film oblogom pokazuju in vitro rastvaranje aktivnog sastojka, mereno pomoću Ph. Eur. postupka sa pljosnatom mešalicom na 75 rpm u 900 ml fosfatnog pufera pH 6,8 na 37 ± 0,5°C, od 43 % za 5 min, 71 % za 10 min, 78 % za 15 min, 88 % za 30 min i od 94 % za 45 min.
Primer rešenja 3:
Tablete sa film oblogom dobijene su kao preparat prema predmetnom pronalasku sa formulacijom prikazanom u tabeli 3.
1
Tabela 3:
Tablete sa film oblogom su dobijene na način analogan onom iz primera rešenja 2. Dobijene tablete sa film oblogom pokazuju in vitro rastvaranje aktivnog sastojka, mereno pomoću Ph. Eur. postupka sa pljosnatom mešalicom na 75 rpm u 900 ml fosfatnog pufera pH 6,8 na 37 ± 0,5°C, od 23 % za 5 min, 60 % za 10 min, 74 % za 15 min, 85 % za 30 min i od 90 % za 45 min.
Primer rešenja 4:
Tablete sa film oblogom dobijene su kao preparat prema predmetnom pronalasku sa formulacijom prikazanom u tabeli 4.
Tabela 4:
Tablete sa film oblogom su dobijene na način analogan onom iz primera rešenja 2. Dobijene tablete sa film oblogom pokazuju in vitro rastvaranje aktivnog sastojka, mereno pomoću Ph. Eur. postupka sa pljosnatom mešalicom na 75 rpm u 900 ml fosfatnog pufera pH 6,8 na 37 ± 0,5°C, od 20 % za 5 min, 47 % za 10 min, 64 % za 15 min, 82 % za 30 min i od 90 % za 45 min.
Komparativni primer 5:
Tablete sa film oblogom dobijene su kao preparat sa formulacijom prikazanom u tabeli 5.
Tabela 5:
Tablete sa film oblogom su dobijene na način analogan onom iz primera rešenja 2.
1
Claims (14)
1. Čvrsti oralni farmaceutski preparat naznačen time što sadrži, kao aktivni sastojak, so atorvastatina u kristalnom obliku, gde navedeni aktivni sastojak ima distribuciju veličine čestica sa D90 vrednošću od manje od 100 µm i gde je preparat direktno komprimovan, a gde preparat dodatno sadrži hidrogel formirajuću supstancu koja je hidroksipropil metilceluloza i koja ima dinamički viskozitet u opsegu od 50 mPa·s (50 cP) do 500 mPa·s (500 cP), gde su D vrednosti određene u skladu sa Evropskom farmakopejom (European Pharmacopeia), 8. izdanje, poglavlje 2.9.31, strane 455-460 i gde se dinamički viskozitet određuje u skladu sa Evropskom farmakopejom, 8. izdanje, štampano 2014. godine, str. 35-36, poglavlje 2.2.9, pomoću 2 % smeše gel formirajuće supstance u vodi na temperaturi od 20 ± 0,1°C.
2. Preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što su aktivni sastojak i hidrogel formirajuća supstanca prisutni u smeši jedno s drugim.
3. Preparat prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što hidrogel formirajuća supstanca ima dinamički viskozitet u opsegu od 50 mPa·s (50 cP) do 200 mPa·s (200 cP).
4. Preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što aktivni sastojak ima distribuciju veličine čestica sa D90 vrednošću manjom od 20 µm.
5. Preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što aktivni sastojak ima distribuciju veličine čestica sa D10 vrednošću od 0,6 ± 0,5 µm, D50 vrednošću od 1,8 ± 0,5 µm i D90 vrednošću od 5,5 ± 0,5 µm.
6. Preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je aktivni sastojak hemikalcijumova so atorvastatina.
7. Preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je aktivni sastojak hemikalcijumova so atorvastatina koja ima profil difrakcije x-zraka sa praškastog uzorka, dobijen Cu-Kα zračenjem, sa signalima na difrakcionim uglovima 2θ od 4,12°, 4,99°, 5,77°, 7,67°, 8,45°, 15,96°, 16,62°, 17,73°, 18,27°, 18,87°, 19,48°, 19,98°, 20,29°, 21,11°, 21,67°, 23,32°, 24,41°, 24,97° i 25,40° ± 0,2°.
8. Preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što preparat jeste tableta ili kapsula.
9. Preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što preparat ne sadrži surfaktante.
10. Preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što preparat pokazuje in vitro brzinu rastvaranja aktivnog sastojka, merenu pomoću Ph. Eur. postupka sa pljosnatom mešalicom na 75 rpm u 900 ml fosfatnog pufera pH 6,8 na 37 ± 0,5°C, od 35 % do 50 % za 5 min, od 65 % do 90 % za 10 min, od 70 % do 95 % za 15 min, od 80 do 100 % za 30 min i od 85 % do 100 % za 45 min.
11. Preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što preparat sadrži granulisano suvo vezivno sredstvo.
12. Praškasta smeša za proizvodnju preparata iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time što sadrži hidrogel formirajuću supstancu koja je hidroksipropil metilceluloza i koja ima dinamički viskozitet u opsegu od 50 mPa·s (50 cP) do 500 mPa·s (500 cP) i, kao aktivni sastojak, so atorvastatina u potpuno rastresitom kristalnom obliku, gde navedeni aktivni sastojak ima distribuciju veličina čestica sa D90 vrednošću od manje od 100 µm.
13. Upotreba praškaste smeše iz patentnog zahteva 12 za proizvodnju preparata iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 11.
14. Proces za proizvodnju preparata iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 11, naznačen time što podrazumeva korak komprimovanja praškaste smeše iz patentnog zahteva 12.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16180093.3A EP3272336A1 (de) | 2016-07-19 | 2016-07-19 | Atorvastatin-zusammensetzung |
| EP17745676.1A EP3487484B1 (de) | 2016-07-19 | 2017-07-18 | Atorvastatin-zusammensetzung |
| PCT/EP2017/068099 WO2018015374A1 (de) | 2016-07-19 | 2017-07-18 | Atorvastatin-zusammensetzung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS65749B1 true RS65749B1 (sr) | 2024-08-30 |
Family
ID=56497607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20240808A RS65749B1 (sr) | 2016-07-19 | 2017-07-18 | Preparat atrovastatina |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP3272336A1 (sr) |
| ES (1) | ES2981979T3 (sr) |
| RS (1) | RS65749B1 (sr) |
| WO (1) | WO2018015374A1 (sr) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT848704E (pt) | 1995-07-17 | 2002-03-28 | Warner Lambert Co | Forma cristalina iii de um hemi-sal de calcio do acido ¬r-(r*,r*)|-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-di-hidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-¬(fenilamino)carbonil|-1h-pirrole-1-heptanico(atorvastatina) |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2535225A1 (en) | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Zentiva, A.S. | Methods for the stabilization of atorvastatin |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
-
2016
- 2016-07-19 EP EP16180093.3A patent/EP3272336A1/de not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-07-18 ES ES17745676T patent/ES2981979T3/es active Active
- 2017-07-18 WO PCT/EP2017/068099 patent/WO2018015374A1/de not_active Ceased
- 2017-07-18 EP EP17745676.1A patent/EP3487484B1/de active Active
- 2017-07-18 RS RS20240808A patent/RS65749B1/sr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3272336A1 (de) | 2018-01-24 |
| EP3487484B1 (de) | 2024-06-19 |
| ES2981979T3 (es) | 2024-10-14 |
| WO2018015374A1 (de) | 2018-01-25 |
| EP3487484A1 (de) | 2019-05-29 |
| EP3487484C0 (de) | 2024-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12233069B2 (en) | Oral solid tablet comprising Bruton's Tyrosine Kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| TWI454265B (zh) | 含有羅蘇伐他汀鈣（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｃａｌｃｉｕｍ）之藥學組成物 | |
| US6531153B2 (en) | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa | |
| US20150056284A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US9629805B2 (en) | Stabilization of moisture-sensitive drugs | |
| JP2012508230A (ja) | ロスバスタチンカルシウム組成物の取得方法及び得られた産物 | |
| Yamashita et al. | Expedited Tablet Formulation Development of a Highly Soluble Carbamazepine Cocrystal Enabled by Precipitation Inhibition in Diffusion Layer: Yamashita and Sun | |
| JP6630229B2 (ja) | レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法 | |
| CN104688708B (zh) | 一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法 | |
| JP7245694B2 (ja) | リナグリプチン含有医薬組成物及びその製造方法、並びにリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法 | |
| WO2017194432A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| RS65749B1 (sr) | Preparat atrovastatina | |
| JP5235676B2 (ja) | （ｅ）−７−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−〔メチル（メチルスルホニル）アミノ〕ピリミジン−５−イル〕−（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸を含む医薬組成物 | |
| US20080213356A1 (en) | Pharmaceutical Composition Containing Hmg-Coa Reductase Inhibitor And Method For The Preparation Thereof | |
| Aggarwal et al. | Solubility and dissolution enhancement of poorly aqueous soluble drug atorvastatin calcium using modified gum karaya as carrier: In vitro-In vivo evaluation | |
| EP2671569B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions with fast onset | |
| US20210077408A1 (en) | Immediate-release pharmaceutical compositions containing ketoprofen lysine salt | |
| US20150306049A1 (en) | Immediate release formulations of cinacalcet | |
| RS20050898A (sr) | Tablete deramciklan-fumarata | |
| EP2779999A2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride | |
| WO2009091346A2 (en) | Stable pharmaceutical formulation and preparation methods | |
| KR101953294B1 (ko) | 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| JP2013103924A (ja) | 結晶性アトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造方法 | |
| HK40062459A (en) | Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| WO2019025600A1 (en) | SOFOSBUVIR HYDRATE |