ES2982077T3 - Composición para el alivio de la boca seca - Google Patents

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Abstract

Una formulación mucoadhesiva que contiene un huésped de clatrato que encierra moléculas de agua proporciona un medio eficaz no solo para proporcionar humedad y mantener la humedad en una superficie mucosa, sino también para mantener una alta concentración de un alcohol de azúcar in situ en la superficie mucosa durante períodos prolongados de tiempo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para el alivio de la boca seca
Campo de la invención
La presente solicitud pertenece al campo de las composiciones de uso oral para reducir las molestias relacionadas con la xerostomía.
Antecedentes de la invención
La xerostomía, también conocida como boca seca, es una condición crónica debida a un flujo insuficiente de saliva en la boca. En sí misma no es una enfermedad, sino un síntoma asociado a una gran variedad de causas y condiciones. Hay muchas causas de xerostomía, entre ellas el uso de medicamentos como antihistamínicos, antidepresivos, anticolinérgicos, anorexígenos, antihipertensivos, antipsicóticos, antiparkinsonianos, diuréticos, sedantes, antieméticos, ansiolíticos, descongestionantes, analgésicos, antidiarreicos, broncodilatadores, y relajantes del músculo esquelético. Otra causa de xerostomía es el efecto secundario de una enfermedad. La enfermedad más común que causa xerostomía es el síndrome de Sjogren, una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica. Las enfermedades inflamatorias crónicas, como la sarcoidosis y la amiloidosis, también son causas de xerostomía.
Las enfermedades sistémicas que pueden causar xerostomía incluyen la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia, la diabetes mellitus, la hipertensión, la fibrosis quística, el trasplante de médula ósea, los trastornos endocrinos, las deficiencias nutricionales, la nefritis, la disfunción tiroidea, y enfermedades neurológicas tales como la parálisis de Bell y la parálisis cerebral.
Las condiciones hiposecretoras, tales como la cirrosis biliar primaria, la gastritis atrófica y la insuficiencia pancreática, también pueden causar xerostomía.
La deshidratación resultante de una ingesta deficiente de agua, emesis, diarrea o poliuria, puede provocar xerostomía. Las causas psicógenas, como la depresión, la ansiedad, el estrés o el miedo, también pueden provocar xerostomía. La enfermedad de Alzheimer o el accidente cerebrovascular pueden alterar la capacidad de percibir las sensaciones orales. La sequedad bucal a menudo se agrava por actividades como la hiperventilación, respirar por la boca, fumar o beber alcohol. Los traumatismos en la zona de la cabeza y el cuello pueden dañar los nervios que proporcionan sensibilidad a la boca, lo que afecta a la funcionalidad normal de las glándulas salivales. Adicionalmente, la xerostomía es la toxicidad más frecuente asociada a la radioterapia de cabeza y cuello.
Aunque la xerostomía se da en personas de todas las edades, es una dolencia especialmente frecuente en las personas mayores, y se calcula que afecta aproximadamente al veinte por ciento de los ancianos. En las personas que padecen xerostomía, las quejas habituales secundarias a la xerostomía incluyen sequedad oral al comer, necesidad de sorber líquidos para poder tragar alimentos secos, dificultad para tragar, y percepción de boca seca debido a la escasez de saliva.
La xerostomía también es responsable de efectos secundarios, como una mayor incidencia de caries dental y desmineralización de los dientes, y un mayor riesgo de infecciones secundarias como la candidiasis. Por lo tanto, el tratamiento auxiliar de la xerostomía a menudo incluye el uso de fluoruroterapia para el control de la caries y medicamentos antimicóticos como la nistatina.
Para el tratamiento de la xerostomía propiamente dicha, se puede usar saliva artificial o sustitutos de la saliva para sustituir la humedad y lubricar la boca. Estos sustitutos están disponibles en varias formulaciones, que incluyen soluciones, aerosoles, geles y grageas. Estos sustitutos artificiales de la saliva pueden contener un agente para aumentar la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa, minerales como iones de calcio y fosfato y fluoruro, conservantes, y agentes saborizantes.
El tratamiento oral más usado para la xerostomía es BIOTENE® (GlaxoSmithKline pic, Reino Unido).
BIOTENE® está disponible en formulaciones de enjuague oral y aerosol, así como en formulación de gel oral. Todas las formulaciones de BIOTENE® contienen glicerina acuosa, xilitol y un polímero mucoadhesivo. La formulación del gel BIOTENE® contiene además un carbómero como agente espesante, además de sus propiedades mucoadhesivas. Los alcoholes de azúcar xilitol y sorbitol están presentes en las formulaciones BIOTENE® en pequeñas cantidades para aportar dulzor.
Kawa, la solicitud de patente de EE.UU. No. 2008/0317703 divulga un producto de cuidado bucal para la xerostomía que contiene una combinación de polivinilpirrolidona (PVP, por sus siglas en inglés) o un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo o alcohol vinílico en combinación con un polímero mucoadhesivo aniónico. Kawa divulga que el polímero aniónico tiene afinidad por las membranas mucosas de la cavidad bucal y proporciona un buen recubrimiento de la boca. Sin embargo, estos polímeros a menudo son demasiado pegajosos y, por lo tanto, tienen características sensoriales negativas. La combinación de PVP o copolímero con el polímero mucoadhesivo supera la mala sensación bucal de la composición debida a la presencia del polímero mucoadhesivo.
Kawa divulga además que la composición puede contener excipientes adicionales, uno de los cuales puede ser un humectante. Si está presente, el humectante puede ser glicerina, sorbitol, xilitol, propilenglicol, polietilenglicol o una combinación.
US 2013/0295041 divulga una composición de cuidado bucal para su uso en el tratamiento o alivio de los síntomas de la sequedad bucal que comprende polivinilpirrolidona o derivados de la misma, un polímero mucoadhesivo aniónico y un portador oralmente aceptable.
US 5496558 divulga una forma de dosificación sólida para aliviar los síntomas de xerostomía que comprende un polímero lubricante con óxido de polietileno y un sialogogo en un portador farmacéuticamente aceptable, sustancialmente no cariogénico.
Soderlinget al, Curr. Microbial.,56:382-385 (2008), divulga que el xilitol inhibe el crecimiento deStreptococcus mutans,un organismo que se encuentra comúnmente en la cavidad bucal y que contribuye significativamente al desarrollo de la caries dental.
En 2012, Ashland Inc. (Covington, KY) anunció la liberación de LUBRAJEL® BA para el tratamiento de la sequedad bucal. El hidrogel LUBRAJEL® BA es un clatrato de glicerina y poliacrilato que encierra moléculas de agua mediante puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals. Dado que se une al agua y es un gel muy viscoso, LUBRAJEL® BA se comercializó como ingrediente para proporcionar hidratación a la boca. Ashland divulgó además que las formulaciones que contienen LUBRAJEL® BA tienen un comportamiento similar al de la saliva en condiciones orales variables. Asimismo, estas formulaciones tenían mejor mucoadhesión que la saliva, por lo que se espera que, con formulaciones con LUBRAJEL® BA, la boca mantenga una hidratación más prolongada y se alivie la sequedad bucal (xerostomía).
Existe una necesidad significativa de un producto para el cuidado bucal con xilitol en una concentración suficientemente alta para inhibir el crecimiento de S.mutansy que mantenga la concentración de xilitol en la boca, y en particular en la mucosa bucal, por un tiempo suficiente para que el xilitol inhiba el crecimiento de S.mutansen la boca.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto inesperadamente que, incluso en presencia de una alta concentración de agua, una formulación mucoadhesiva que contiene un hospedero de clatrato que encierra moléculas de agua y que es efectivo para mantener las moléculas de agua en su lugar en una superficie mucosa también es efectivo para mantener un alcohol de azúcar en su lugar en la superficie mucosa, y que la capacidad de mantener el alcohol de azúcar se mantiene incluso en presencia de altas concentraciones de agua.
Sobre la base de este descubrimiento inicial, se ha descubierto además que una formulación mucoadhesiva que contiene un hospedero de clatrato que encierra moléculas de agua proporciona un medio efectivo no solamente para proporcionar humedad a una superficie mucosa y mantenerla en la misma, sino también para mantener una alta concentración de un alcohol de azúcarin situen la superficie mucosa por largos períodos de tiempo. La molécula de azúcar es xilitol y la concentración de xilitol que permanecein situpuede ser lo suficientemente alta como para inhibir el desarrollo de la caries dental.
Por consiguiente, la presente solicitud divulga, en una primera realización, una formulación para proporcionar humedad y la adherencia de xilitol, a una superficie mucosa tal como la mucosa oral.
Una formulación mucoadhesiva de acuerdo con la invención se define en la reivindicación 1.
La formulación mucoadhesiva contiene un polímero mucoadhesivo. De acuerdo con la invención, el polímero mucoadhesivo es poliacrilato.
El polímero mucoadhesivo está presente en la formulación mucoadhesiva en una concentración suficiente para proporcionar la adhesión de la formulación a la mucosa oral. Por ejemplo, la concentración del polímero mucoadhesivo en la formulación puede ser de 0,1 % a 25 % p/p, con un rango preferido de 0,5 % a 10 %, y un rango más preferido de 1,0 % a 7 %.
La formulación mucoadhesiva contiene un hospedero de clatrato capaz de encerrar agua.
El polímero mucoadhesivo y el hospedero de clatrato son el mismo, o el polímero mucoadhesivo es un componente del hospedero de clatrato. De acuerdo con la invención, el polímero/clatrato hospedero mucoadhesivo es un clatrato de glicerina y poliacrilato. La glicerina y el poliacrilato, tales como el poliacrilato de sodio y el ácido poliacrílico, encierran el agua por puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals. Este hospedero de polímero/clatrato mucoadhesivo es comercializado por Ashland Inc. (Covington, KY) como LUBRAJEL® BA. Otros componentes menores de LUBRAJEL® BA son el butilenglicol, el ácido benzoico y el EDTA (por sus siglas en inglés).
La formulación mucoadhesiva contiene agua. Tal como lo suministra el fabricante en forma de hidrogel, LUBRAJEL® BA contiene aproximadamente 50 % de agua p/p y aproximadamente 50 % de ingredientes no acuosos. La formulación mucoadhesiva de la presente solicitud contiene, además del agua que aporta el LUBRAJEL® BA, una concentración de agua que es al menos igual, y preferiblemente varias veces mayor, a la concentración de agua inherente al LUBRAJEL® BA en la formulación. A efectos de esta solicitud, el agua de la formulación que no es un componente de LUBRAJEL® BA en la formulación se denomina “agua libre” Si LUBRAJEL® BA es el hospedero de clatrato en la formulación, el agua libre en la formulación es la concentración total de agua en la formulación menos 50 % de la concentración de LUBRAJEL® BA en la formulación. Como ejemplo ilustrativo, la formulación mucoadhesiva puede contener LUBRAJEL® BA a una concentración de 10 %. De esta cantidad, 50 % es agua y, por lo tanto, 50 % de LUBRAJEL® BA no es agua. Por lo tanto, la concentración de agua inherente a una formulación con 10 % de LUBRAJEL® BA es de 5 %. Por lo tanto, si la concentración de agua libre en este ejemplo de formulación es al menos tan alta como la del agua que forma parte de LUBRAJEL® BA, la formulación mucoadhesiva contiene una concentración de agua libre de al menos 5 % y preferiblemente mayor a 5 %.
Preferiblemente, la concentración de agua libre en la formulación mucoadhesiva es dos o más veces mayor a la concentración de agua que forma parte de LUBRAJEL® BA. En una realización preferida, la concentración de agua libre que se encuentra en la formulación mucoadhesiva es 3 o más veces mayor a la concentración de agua que forma parte de LUBRAJEL® BA. En una realización más preferida, la concentración de agua libre es al menos 4 veces, tal como 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces, 10 veces, 11 veces, 12 veces, 13 veces, 14 veces, 15 veces, o incluso más de 15 veces la concentración de agua en el LUBRAJEL® BA de la formulación.
En la formulación, la concentración de agua libre está entre 5 % y 75 %. Preferiblemente, la concentración de agua libre en la formulación es menor a 50 %, por ejemplo, entre 10 % y 42 %. Como se explica a continuación, se prefiere que la concentración de otros componentes, tales como los alcoholes de azúcar, sea mayor que la del agua libre, y puede ser mayor que la del agua libre más el agua que hay en LUBRAJEL® BA. Es decir, preferiblemente la cantidad total de agua libre en la formulación, de todas las fuentes, y más preferiblemente la cantidad total de agua incluyendo el agua libre y el agua que forma parte de LUBRAJEL® BA, es menor a 50 %.
La formulación mucoadhesiva contiene el alcohol de azúcar xilitol se usa porque, además de su uso como edulcorante, el xilitol inhibe el crecimiento de organismos que contribuyen al desarrollo de la caries dental.
La concentración de xilitol en la formulación es suficiente para proporcionar la funcionalidad para la que se contempla. Por lo tanto, si se usa como humectante o como edulcorante, la concentración del alcohol de azúcar es suficiente para proporcionar estas funciones. Las concentraciones de xilitol suficientes como humectante o para aportar dulzor a una formulación están generalmente entre 1,0 % y 10 %.
De acuerdo con la invención, el xilitol, por sus efectos anticaries además de aportar dulzor, tiene una concentración en la formulación mucoadhesiva de al menos 10 %, para poder aportar su efecto anticaries. Más preferiblemente, la concentración de xilitol en la formulación mucoadhesiva es de al menos 15 %, tales como al menos 20 %, o al menos 25 %. En una realización preferida, la concentración de xilitol en la formulación mucoadhesiva es de al menos 30 %, tales como al menos 35 %, o al menos 40 %. Si se desea, se pueden usar concentraciones de xilitol mayores a 40 %, tales como 42 %, 45 % o mayores.
De acuerdo con la invención, la concentración de xilitol en la formulación es de al menos 25 % de la concentración de agua libre en la formulación. Por ejemplo, la concentración de xilitol en la formulación puede ser al menos 33 % de la concentración de agua libre, o al menos 50 % de la concentración de agua libre, en la formulación. Más preferiblemente, la concentración de xilitol en la formulación es de al menos 75 % de la del agua libre. Lo más preferible es que la concentración de xilitol en la formulación sea igual o mayor a la del agua libre. En una realización particularmente preferida, el xilitol es el componente que se encuentra en la concentración más alta de todos los componentes de la formulación mucoadhesiva. Así, se prefiere especialmente que la concentración de agua libre de la formulación sea menor a 50 % p/p.
Un componente adicional opcional de la formulación mucoadhesiva es la glicerina (glicerol). La glicerina es un alcohol de azúcar comúnmente usado en preparados orales como humectante. Aunque la glicerina es un alcohol de azúcar, se trata por separado en esta solicitud porque a menudo se usa en preparados orales además de otros alcoholes de azúcar y, a diferencia del xilitol, no se sabe que la glicerina tenga un efecto anticaries.
Si está presente en la formulación, la glicerina se encuentra en una concentración menor a la del alcohol de azúcar de C4 a C6, tal como el xilitol. Preferiblemente, la concentración de glicerina es menor a la mitad de la concentración del alcohol de azúcar, tal como el xilitol. Más preferiblemente, la concentración de glicerol es menor a 35 % de la concentración del alcohol de azúcar, tal como el xilitol, y más preferiblemente menor a 25 % de la concentración del alcohol de azúcar, tal como el xilitol.
Generalmente, si está presente, la concentración de glicerina en la formulación es menor a 25 %, preferiblemente menor a 20 %, y más preferiblemente menor a 15 %. En una realización más preferida, la glicerina está presente en una concentración menor a 12 %, tal como 10 % o menos.
La formulación mucoadhesiva puede contener opcionalmente otros ingredientes, tales como agentes saborizantes, conservantes, agentes amortiguadores, antioxidantes, compuestos que previenen la caries, tales como fluoruros como el fluoruro de sodio, el fluoruro de estaño y el monofluorofosfato de sodio, y vehículos no acuosos, tal como el propilenglicol. Preferiblemente, la formulación mucoadhesiva no contiene alcoholes distintos de los alcoholes de azúcar.
La formulación mucoadhesiva puede estar en cualquier forma que sea útil para el suministro a la superficie de la mucosa oral, tales como un líquido como un enjuague o aerosol bucal, o como un semisólido, tales como un gel o una pasta. Generalmente, las formulaciones similares se pueden usar como enjuague o como aerosol bucal. Las formulaciones en gel y pasta contienen un agente espesante en cantidad suficiente para que la formulación adopte la forma de un semisólido.
En otra realización, la invención es un método para proporcionar y preferiblemente mantener xilitol,in situen la superficie de la mucosa oral, y adicionalmente proporcionar humedad a la superficie de la mucosa oral. De acuerdo con esta realización, la formulación mucoadhesiva descrita anteriormente en forma de líquido, tales como en un enjuague o aerosol bucal, o como semisólido, tales como en un gel o pasta, se administra en la cavidad bucal de un individuo. La formulación se puede administrar por cualquier medio práctico, tales como enjuague, pulverización o aplicación en la boca.
Preferiblemente, el individuo mantiene la formulación en la cavidad bucal por un periodo de tiempo suficiente para permitir que la formulación se adhiera a la mucosa bucal. Esto se puede conseguir al hacer gárgaras o simplemente al mantener la formulación en la boca. El tiempo necesario para que la formulación se adhiera a la boca puede ser, en algunos casos, instantáneo. En tales situaciones, la mera administración de la formulación en la cavidad oral sería suficiente para tal adherencia.
Por sus efectos anticaries, el alcohol de azúcar de acuerdo con la invención es el xilitol. Por lo tanto, como se ha indicado anteriormente, se prefiere que el xilitol sea el componente de mayor concentración en la formulación mucoadhesiva, con la posible excepción del agua.
Un descubrimiento inesperado relativo a la administración de la formulación mucoadhesiva que contiene xilitol, tal como se ha descrito anteriormente, a la mucosa oral es la capacidad de la formulación para “mantener” el xilitolin situen la mucosa oral a concentraciones elevadas y por periodos de tiempo prolongados. Por ejemplo, se observó que una formulación que comprende agua, xilitol y un clatrato de glicerina y poliacrilato se mantiene en la mucosa oral por varios minutos en relaciones de concentración casi idénticas a las de la propia formulación. Como se describe más adelante en los Ejemplos, se comprobó que esta capacidad está presente en formulaciones en las que la relación en la formulación de las concentraciones de agua libre y de agua en el clatrato fue más de 10 veces y la concentración en la formulación de xilitol fue seis veces la del clatrato. Esto establece que el clatrato de la formulación no solamente retiene agua, en concentraciones dramáticamente altas, sino que junto con esas altas concentraciones de agua, retiene simultáneamente xilitol en altas concentraciones.
Además, un método de acuerdo con la invención se define por los atributos de la reivindicación 11.
En una realización, se puede proporcionar un método para proporcionar y retener la humedadin situen la superficie de la mucosa oral. De acuerdo con esta realización, la formulación mucoadhesiva descrita anteriormente en forma de líquido, tales como en un enjuague o aerosol bucal, o como semisólido, tales como en un gel o pasta, se administra en la cavidad bucal de un individuo. La formulación se puede administrar por cualquier medio práctico, tales como enjuague, pulverización o aplicación en la boca.
De acuerdo con esta realización de la invención, se ha descubierto inesperadamente que la combinación, en una formulación que contiene agua, xilitol y un hospedero de clatrato que encierra moléculas de agua y que es efectivo para mantener las moléculas de agua en su lugar en una superficie mucosa proporciona la retención de una cantidad de agua significativamente mayor que la obtenida por el uso del hospedero de clatrato sin xilitol.
Como se ha comentado anteriormente, el hospedero de clatrato puede ser un polímero mucoadhesivo o tener un polímero mucoadhesivo como componente del hospedero de clatrato. Un ejemplo preferido de hospedero de clatrato en el que un polímero mucoadhesivo es el hospedero de clatrato o un componente del hospedero de clatrato es un clatrato de glicerina y poliacrilato como poliacrilato de sodio y ácido poliacrílico que encierra agua por puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals, tal como LUBRAJEL® BA.
De acuerdo con esta realización de la invención, las concentraciones relativas en % p/p del hospedero de clatrato, tal como LUBRAJEL® BA, y el xilitol están preferiblemente entre 1:1 y 1:10, con un rango más preferido entre 1:2 y 1:8, y un rango más preferido entre 1:4 y 1:6.
Preferiblemente, la concentración de xilitol en la formulación es de al menos 25%de la concentración de agua libre en la formulación. Más preferiblemente, la concentración de xilitol es al menos 50 % de la concentración de agua libre en la formulación. Aún más preferiblemente, la concentración de xilitol es al menos 75 % de la concentración de agua libre en la formulación. En una realización preferida, la concentración de xilitol en la formulación es igual o mayor que la concentración de agua en la formulación.
La invención se ilustra con más detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 - Retención del xilitol en la mucosa por una formulación líquida de una técnica anterior (no acorde a la invención)
Se evaluó la capacidad de una formulación líquida del estado de la técnica divulgada en Kawa, solicitud de patente de EE.UU. No. 2008/0317703, para retener el xilitol en una superficie mucosa. La formulación de la técnica anterior con los siguientes ingredientes, como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Los portaobjetos de microscopio de plástico se recubrieron con polímero AVALURE™ UR 450 (Lubrizol Corp., Wickliffe, OH), una membrana artificial de poliuretano que imita la superficie de la mucosa oral. El recubrimiento se secó durante la noche a temperatura ambiente. Tras el secado, los portaobjetos se sumergieron en agua desionizada por 25 minutos, momento en el que se determinó que el recubrimiento había pasado de transparente a ligeramente opaco, lo que indica que se ha absorbido humedad.
Para determinar el porcentaje de sólidos en la formulación del estado de la técnica, se pesaron los portaobjetos sin tratar y se recubrieron con la formulación del estado de la técnica de la Tabla 1 usando un pincel de barniz. La cantidad de solución recubierta en los portaobjetos se determinó al medir la pérdida de peso del envase original. Tras el recubrimiento, se pesaron los portaobjetos, posteriormente se dejaron secar a una temperatura de 37 °C, y se volvieron a pesar. Tras el recubrimiento, se pesaron los portaobjetos, posteriormente se dejaron secar a una temperatura de 37 °C, y se volvieron a pesar. Se determinó que el peso residual constante de la formulación de la técnica anterior, el que queda después de que se evaporaran los componentes volátiles, fue de 52,9 %.
Se pesaron portaobjetos de microscopio de plástico, se recubrieron con el polímero UR 450 y se dejaron secar. Posteriormente, se pesaron los portaobjetos con una precisión de 0,001 g. Los portaobjetos se recubrieron con la formulación de la Tabla 1 y se pesaron una vez humedecidos. Posteriormente, los portaobjetos se colocaron en un reactor de biopelícula de flujo por goteo modelo DFR 110 (BioSurface Technologies Corporation, Bozeman MT) con una inclinación de 10 grados por una hora y se expusieron a un flujo por goteo de agua a una tasa de 0,35 mL/min para imitar el flujo de saliva. Los portaobjetos se sacaron del reactor, se dejaron secar y se volvieron a pesar con una precisión de 0,001 g. La cantidad residual de recubrimiento húmedo se determinó usando el cálculo de sólidos descrito anteriormente.
Tras el tratamiento de flujo de goteo de una hora, se determinó que no había ningún recubrimiento residual de la formulación de la técnica anterior en los portaobjetos, lo que indica que ninguno de los sólidos, incluido el xilitol, permanece en la superficie del sustitutoin vitrode la mucosa oral.
Como control, los portaobjetos recubiertos únicamente con el polímero UR 450 se colocaron en el reactor de flujo de goteo y se trataron de la misma manera que los portaobjetos recubiertos con la formulación de la técnica anterior. Se determinó que el peso de los portaobjetos fue el mismo antes de colocarlos en el reactor de flujo por goteo y después del tratamiento de una hora con secado subsecuente.
Ejemplo 2 - Retención del xilitol en la mucosa por la formulación líquida de la invención
Se repitió el estudio del Ejemplo 1 excepto que se usó una formulación líquida como la que se muestra a continuación en la Tabla 2 en lugar de la formulación de la técnica anterior de la Tabla 1.
Tabla 2
Se determinó que el peso en seco de la formulación líquida fue de 45,8 %, compuesto principalmente por el xilitol y el hidrogel. Los pesos originales del recubrimiento en los portaobjetos antes del secado y antes del tratamiento por goteo fueron de 0,097 g y 0,113 g, y los pesos residuales tras el tratamiento y el secado subsecuente fueron de 0,020 g y 0,031 g, respectivamente.
Al dividir el peso residual por el peso original multiplicado por el porcentaje de peso seco, se determinó el porcentaje de peso seco residual retenido en los portaobjetos. El resultado es que se retiene 45,0 % y 59,9 % de la formulación en cada muestra, respectivamente.
Este estudio estableció que la formulación líquida de la invención mantiene el xilitol en contacto con la mucosa oral por más de una hora en presencia de una tasa de flujo de líquido que se encuentra típicamente en un individuo que sufre de una condición de boca seca.
Ejemplo 3 - Retención del xilitol en la mucosa por una formulación de gel de una técnica anterior
Se repitió el estudio del Ejemplo 1 excepto que se usó una formulación en gel de una técnica anterior (gel hidratante de boca seca BIOTENE® ORAL BALANCE®, GlaxoSmithKline, Philadelphia, PA) en lugar de la formulación líquida de la técnica anterior de la Tabla 1. La formulación de gel de la técnica anterior contiene los siguientes ingredientes. No se determinó la concentración de los ingredientes. Gel hidratante de boca seca BIOTENE® ORAL BALANCE® contiene glicerina, agua, sorbitol, xilitol, carbómero, hidroxietilcelulosa, hidróxido de sodio, y propilparabeno.
Se determinó que el peso en seco de la formulación de gel de la técnica anterior fue de 70,1 %. Los pesos originales del recubrimiento en los portaobjetos antes del secado y antes del tratamiento por goteo fueron de 0,526 g y 0,248 g, y los pesos residuales tras el tratamiento y el secado subsecuente fueron de 0,219 g y 0,077 g, respectivamente.
Al dividir el peso residual por el peso original multiplicado por el porcentaje de peso seco, se determinó el porcentaje de peso seco residual retenido en los portaobjetos. El resultado es que se retiene 49 % y 37 % de la formulación en cada muestra, respectivamente.
Ejemplo 4 - Retención del xilitol en la mucosa por la formulación en gel de la invención
Se repitió el estudio del Ejemplo 3 excepto que se usó una formulación en gel como la que se muestra a continuación en la Tabla 3 en lugar de la formulación de la técnica anterior del Ejemplo 3.
Tabla 3
Se determinó que el peso en seco de la formulación de gel fue de 55,9 % de sólidos, compuestos principalmente por el xilitol y el hidrogel. Los pesos originales del recubrimiento en los portaobjetos antes del secado y antes del tratamiento por goteo fueron de 0,150 g y 0,129 g, y los pesos residuales tras el tratamiento y el secado subsecuente fueron de 0,033 g y 0,037 g, respectivamente.
Al dividir el peso residual por el peso original multiplicado por el porcentaje de peso seco, se determinó el porcentaje de peso seco residual retenido en los portaobjetos. El resultado es que se retiene 39 % y 51 % de la formulación en cada muestra, respectivamente.
Ejemplo 5 - Retención de humedad
La retención de humedad se determinó al aplicar 0,4 g de cada producto en una incubadora de flujo por gravedad a 37 °C por 2 horas y volviendo a pesar la cantidad de producto restante después de ese tiempo. Esta prueba se ejecutó en un primer ensayo al comparar el aerosol para boca seca BIOTENE® (que contiene los ingredientes mostrados en la Tabla 1), SPRY RAIN con xilitol (que contiene agua, xilitol, concentrado de aloe vera, glicerina, aromatizante, glicerofosfato de calcio, goma de celulosa y extracto de semilla de pomelo como conservante), y la formulación líquida del Ejemplo 2. Esta prueba se realizó en un segundo ensayo al comparar el Aerosol para boca seca BIOTENE®, la formulación líquida del Ejemplo 2, y una formulación similar a la del Ejemplo 2 pero sin xilitol (58 % de agua, 35 % de glicerina, y 7 % de hidrogel LUBRAJEL® BA. Los resultados se muestran a continuación en las Tablas 4 y 5.
Tabla 4
Tabla 5
Los resultados de las Tablas 4 y 5 establecen que la inclusión de xilitol en una formulación que contiene un hospedero de clatrato que encierra agua, como LUBRAJEL® BA, proporciona inesperadamente un aumento espectacular de la capacidad de retención de humedad de la formulación que contiene el hospedero de clatrato.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación mucoadhesiva que comprende:
una composición que comprende un hospedero de clatrato y agua, en donde el hospedero de clatrato es capaz de encerrar agua y es un clatrato de glicerina y poliacrilato,
agua libre en una concentración menor a 75 %, en donde el agua libre es agua en la formulación que no es un componente de la composición, en donde el agua libre está en una concentración que es al menos tan alta como la concentración de agua de la composición acuosa de hospedero de clatrato, y
xilitol en una concentración de al menos 25 % de la concentración del agua libre en la formulación y de al menos 10 % de la formulación, y la concentración relativa de la composición acuosa de hospedero de clatrato y xilitol está entre 1:2 y 1:8; en donde la formulación mucoadhesiva es efectiva para mantener el xilitol y el agua en su lugar sobre una superficie mucosa.
2. La formulación mucoadhesiva de la reivindicación 1, en donde la concentración de xilitol es al menos 50 % de la concentración de agua libre en la formulación.
3. La formulación mucoadhesiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la concentración de xilitol es al menos igual a la concentración de agua libre en la formulación.
4. La formulación mucoadhesiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la concentración de xilitol es mayor a 35 % de la formulación.
5. La formulación mucoadhesiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que no contiene alcoholes distintos de los alcoholes de azúcar.
6. La formulación mucoadhesiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el xilitol es el componente de mayor concentración de todos los componentes de la formulación mucoadhesiva.
7. La formulación mucoadhesiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además la adición de un componente adicional de glicerina.
8. La formulación mucoadhesiva de la reivindicación 7, en donde la concentración del componente adicional de glicerina es menor a la mitad de la concentración del xilitol en la formulación.
9. La formulación mucoadhesiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de la xerostomía.
10. La formulación mucoadhesiva de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la inhibición del desarrollo de caries.
11. Un método para hacer una formulación mucoadhesiva al combinar:
una composición que comprende un hospedero de clatrato y agua, en donde el hospedero de clatrato es capaz de encerrar agua y es un clatrato de glicerina y poliacrilato,
agua libre en una concentración menor a 75 %, en donde el agua libre es agua en la formulación que no es un componente de la composición, en donde el agua libre está en una concentración que es al menos tan alta como la concentración de agua de la composición acuosa de hospedero de clatrato, y
xilitol en una concentración de al menos 25 % de la concentración del agua libre en la formulación y de al menos 10 % de la formulación, y la concentración relativa de la composición acuosa de hospedero de clatrato y xilitol está entre 1:2 y 1:8; en donde la formulación mucoadhesiva es efectiva para mantener el xilitol y el agua en su lugar sobre una superficie mucosa.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3400026A4 (en) 2016-01-10 2019-08-14 Smilesonica Inc. VISCOSITY AND STABILITY-MODIFIED ULTRASOUND GEL
CN105833278B (zh) * 2016-04-25 2018-05-08 北京嘉安医疗器械科技有限公司 用于治疗口腔干燥和口腔疾病的组合物
AU2018225819B2 (en) 2017-02-22 2023-08-10 Smilesonica Inc. Artificial saliva, related methods, and uses
US20230414463A1 (en) * 2020-10-15 2023-12-28 Advantage Silver Dental Arrest, Llc A thickened silver diamine fluoride composition

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3970747A (en) 1974-03-11 1976-07-20 Colgate-Palmolive Company Humectant sweetener
US4340583A (en) * 1979-05-23 1982-07-20 J. M. Huber Corporation High fluoride compatibility dentifrice abrasives and compositions
US4997654A (en) * 1989-08-14 1991-03-05 Warner-Lambert Company Method for increasing salivation for xerostomia patients
US5496558A (en) 1993-03-02 1996-03-05 Block Drug Company Inc. Solid form xerostomia product
US5900230A (en) 1997-08-18 1999-05-04 Squigle, Inc. Dental products to treat and prevent periodontal disease
EP1068871A1 (en) * 1999-07-07 2001-01-17 Jean-Paul Perraudin Novel methods and medicament for treating infections diseases involving microbial biofilms
BRPI0514037B8 (pt) 2004-08-02 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composição para o cuidado oral
CN101945886A (zh) * 2008-02-25 2011-01-12 西格纳姆生物科学公司 采用含有脂质修饰半胱氨酸的肽的局部组合物和方法
US8735374B2 (en) 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
JP5433355B2 (ja) * 2009-09-16 2014-03-05 サンスター株式会社 口腔用組成物
US8658139B1 (en) 2010-02-27 2014-02-25 Squigle, Inc. Prevention and treatment of oral diseases
US20130209376A1 (en) 2010-04-14 2013-08-15 Ips Investments Inc. Oral care compositions
JP5723001B2 (ja) 2010-06-23 2015-05-27 コルゲート・パーモリブ・カンパニーＣｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 治療用口腔用組成物
US20120053130A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Composition for enhancing absorption of a drug and method
WO2012083017A2 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
PH12013501155A1 (en) 2010-12-23 2019-06-14 Colgate Palmolive Co Aqueous oral care composition comprising xanthan gum, cellulose gum and carbomer
EP2758037B1 (en) 2011-09-23 2018-01-24 Emerald Hilton Davis, LLC Self-assembled nano-structure particle and method for preparing
WO2013089734A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Colgate-Palmolive Company Aqueous oral care compositions
US9724542B2 (en) 2012-10-12 2017-08-08 Premier Dental Products Company Remineralizing and desensitizing compositions, treatments and methods of manufacture

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EP3229792B1 (en) 2024-02-07
WO2016094054A1 (en) 2016-06-16

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