ES2982396A1 - 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato para uso en el tratamiento de patologias oncologicas y del dolor neuropatico - Google Patents
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Abstract
2-Hidroxi-octadecen-9-cis-oato para uso en el tratamiento de patologías oncológicas y del dolor neuropático. El compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato para uso en el tratamiento de patologías oncológicas, entre ellas, glioblastoma de grado IV con IDH nativa, glioma de grado 3, tumor embrionario, tumor de pituitaria, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, mesotelioma, adenocarcinoma de ducto biliar, cáncer de recto, cáncer uracal, adenocarcinoma de vejiga y cáncer esofágico y para el tratamiento del dolor neuropático originado por neuropatía diabética periférica, lesión medular, neuralgia postherpética, agente quimioterapéutico, agente antitumoral, cáncer, fibromialgia o hepatitis. Composición farmacéutica que comprende 2-hidroxi-octadecen-9-cis-oato.
Description
DESCRIPCIÓN
2-HIDROXI-OCTADECEN-9-C/S-OATO PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE
PATOLOGÍAS ONCOLÓGICAS Y DEL DOLOR NEUROPÁTICO
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere al uso del 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato (HOCO), un derivado de ácido graso monoinsaturado hidroxilado en el carbono alfa, sus sales o ésteres, para el tratamiento de patologías oncológicas del sistema nervioso central y patologías relacionadas y para el tratamiento del dolor neuropático causado por dichas patologías oncológicas, por su tratamiento con agentes antitumorales, agentes quimioterapéuticos, así como neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, dolor neuropático tras lesión nerviosa o medular, por fibromialgia o hepatitis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los lípidos que se ingieren en la dieta, incluidos los ácidos grasos, pueden regular la composición lipídica de las membranas celulares. Asimismo, estos cambios en la composición lipídica de las membranas influyen sobre la señalización celular, pudiendo dar lugar al desarrollo de enfermedades o bien, a revertirlas, así como también, a prevenirlas. De forma análoga, intervenciones terapéuticas, nutracéuticas o farmacológicas enfocadas a regular los niveles de lípidos de membrana pueden prevenir y revertir (curar) procesos patológicos.
En la actualidad, es conocido que las membranas celulares están relacionadas con múltiples procesos celulares. Por una parte, sirven de soporte a proteínas implicadas en la señalización celular que regula importantes parámetros orgánicos. Dicha señalización, mediada por numerosas hormonas, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, etc., activan proteínas de membrana (receptores), que propagan la señal recibida al interior celular a través de otras proteínas (proteínas periféricas de membrana), algunas de las cuales también se ubican en la membrana. Dado que (1) estos sistemas funcionan como cascadas de amplificación y (2) los lípidos de membrana pueden regular la localización y función de dichas proteínas periféricas (membrana plasmática o membrana interior o citoplasma, activa o inactiva), la composición lipídica de las membranas puede tener un impacto importante en la funcionalidad celular. En concreto, la interacción de ciertas proteínas periféricas, como las proteínas G, la proteína quinasa C, la proteína Ras, etc., con la membrana celular depende de la composición lipídica de la misma. Por otro lado, la composición lipídica de las membranas celulares está influenciada por el tipo y la cantidad de los lípidos ingeridos. De esto se deduce que la ingesta de lípidos puede regular la composición lipídica de las membranas, que a su vez puede controlar la interacción (y por ello la actividad) de importantes proteínas de señalización celular.
En el estado de la técnica se han realizado estudios en los que se muestra la actividad terapéutica del 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato (HOCO), un derivado de ácido graso monoinsaturado hidroxilado en el carbono alfa, en el tratamiento de varias enfermedades.
Hay pacientes que sufren diversos tipos de cáncer con mal pronóstico con necesidades médicas insatisfechas. Asimismo, hay pacientes que sufren dolor neuropático en el que el tratamiento con analgésicos convencionales no tiene una eficacia adecuada y que tienen, por ello, necesidades médicas insatisfechas. En vista de ello, existe la necesidad de proporcionar nuevos tratamientos para dichos pacientes.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El término "sal o éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal o éster de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental del cual deriva.
El término “tratamiento de mantenimiento” o "terapia de mantenimiento” se refiere a un tratamiento terapéutico administrado como complemento de un tratamiento o terapia primaria o principal, con el propósito de, o bien prevenir o retrasar la reincidencia de la enfermedad, que ha remitido de manera completa o parcial después del tratamiento con un tratamiento o terapia primaria, o bien para ralentizar el desarrollo de una enfermedad tras finalizar el tratamiento con una terapia primaria.
El término “cantidad efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad de un medicamento que proporciona un efecto terapéutico sin proporcionar efectos tóxicos inaceptables en el paciente. La cantidad o dosis efectiva del medicamento depende del compuesto y de la condición o enfermedad tratada y de, por ejemplo, la edad, peso y condición clínica del paciente tratado, la forma de administración, el historial clínico del paciente, la gravedad de la enfermedad y la potencia del compuesto administrado.
El término "RANO” (del inglés “Response Assessment in Neuro-Oncology”) se refiere a los criterios de evaluación de la respuesta en neuro-oncología, que se utilizan en los ensayos clínicos y en la práctica clínica (Brandsma y van den Bent).
El término “RECIST” (del inglés “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors”) se refiere a los criterios de evaluación en tumores sólidos, que se utilizan en pacientes con cáncer primario y/o metastásico o enfermedad metastásica recurrente (Lencioni et al.).
El término “PR” (del inglés “Partial Response”) se refiere a la respuesta parcial y corresponde a la disminución del tamaño de un tumor o en el grado del cáncer en el cuerpo, en respuesta al tratamiento. También llamado remisión parcial.
El término “SD” (del inglés “Stable Disease”) se refiere a enfermedad estable, cuando el cáncer no disminuye ni aumenta en grado de gravedad.
El término “AE” (del inglés “Adverse Event”) se refiere a efecto adverso, que se entiende como un problema médico inesperado que sucede durante el tratamiento con un medicamento u otra terapia. Los efectos adversos son leves, moderados o graves y es posible que tengan otras causas diferentes al medicamento o la terapia que se administra. También se llama evento adverso.
El término “NCI-CTCAE” (del inglés “National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events”) se refiere a los criterios terminológicos comunes para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos.
El problema del estado de la técnica consiste en proporcionar un compuesto para uso en el tratamiento de varios tipos de cáncer con mal pronóstico y/o corta esperanza de vida y en el tratamiento del dolor neuropático, causado por neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, lesión medular, agente quimioterapéutico, agente antitumoral, cáncer, fibromialgia o hepatitis.
La presente invención proporciona una solución a dicho problema técnico.
La presente invención proporciona el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuroglial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
El 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato (HOCO) es un ácido graso monoinsaturado de fórmula
COOH-CHOH-(CH2)6-CH=CH-(CH2)7-CH3
La presente invención también proporciona el uso del compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/soato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
La presente invención adicionalmente proporciona un método de tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuroglial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto.
En los estudios clínicos de fase I con la sal sódica del HOCO (HOCOS, COONa-CHOH-(CH<2>)6-CH=CH-(CH<2>)7-CH<3>) en monoterapia de pacientes con varios tipos de cáncer que no respondían a terapia antitumoral se observó seguridad y eficacia del compuesto frente a dichos tipos de cáncer (Ejemplo 1).
Los tumores cerebrales tienen características moleculares y celulares diferentes, por lo que su tratamiento varía según el tipo de tumor. Es más, se ha comprobado que los tumores cerebrales pediátricos difieren de los tumores en adultos, principalmente desde el punto de vista molecular, por lo que su tratamiento es diferente al de que se aplica a pacientes adultos. Cuando el tumor cerebral procede de células de la glía se denomina glioma y se clasifica, según el tipo de célula glial involucrada, en astrocitomas, ependimomas y oligodendrogliomas. Los astrocitomas provienen de las células conectivas llamadas astrocitos. Son los tumores primarios intraaxiales más comunes. Es el tipo de glioma más común. Los ependimomas se desarrollan de las células ependimarias que revisten los ventrículos. Representan el 2% de todos los tumores cerebrales. Son los más comunes en niños. Los oligodendrogliomas se forman de los oligodendrocitos, las células de sostén del cerebro. Representan entre el 1% y el 2% de todos los tumores cerebrales. Son más comunes en adultos.
El glioblastoma es un astrocitoma que se desarrolla en el cerebro, cerebelo o la médula espinal. Los glioblastomas representan alrededor del 15% de todos los tumores cerebrales. Por ello, son uno de los tipos más comunes de tumores cerebrales primarios. Los glioblastomas pueden afectar a personas de cualquier edad, pero son más comunes en adultos. Los glioblastomas son muy agresivos, crecen con rapidez y pueden esparcirse a lo largo del cerebro. Rara vez se diseminan fuera del cerebro. Por estas características, el glioblastoma puede ser muy difícil de tratar y por lo general no se puede curar. En este sentido, la supervivencia (OS, del inglés "overall survival”) media de los pacientes con glioblastoma es de unos 14 meses con el tratamiento estándar actual, que consiste en radiación y temozolomida, un tratamiento que no se ha modificado en los últimos 20 años.
En el momento de realizar los estudios en humanos completados en la presente invención, los glioblastomas se consideraban gliomas de alto grado (III y IV), definidos por alteraciones genéticas y epigenéticas. Los glioblastomas de grado IV pueden presentar varias mutaciones. El tipo de glioblastoma de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa es el más agresivo y actualmente no existen tratamientos eficaces contra este subtipo de glioblastoma.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, la patología oncológica está seleccionada del grupo que consiste en oligoastrocitoma, glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, astrocitoma pilocítico, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de recto, cáncer de la unión rectosigmoide, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
En realizaciones, el compuesto, sal o éster para uso de la invención es para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa en un sujeto que tiene metilación del promotor del gen metil guanina metil transferasa (MGMT).
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, la sal es la sal sódica.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el éster es éster metílico o éster etílico.
En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra por vía oral.
En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día.
En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día.
En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 2100 mg/día en tres tomas al día de 700 mg cada una.
En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se administra en una dosis de 12000 mg/día en tres tomas al día de 400 mg cada una.
En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento de primera línea.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el tratamiento de primera línea comprende ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster diariamente durante las tres primeras semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento.
En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento pre quirúrgico o post-quirúrgico para disminuir el tamaño de un tumor.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el sujeto que recibe el tratamiento ha sido previamente tratado con al menos una y hasta cinco líneas de tratamiento quimioterapéutico diferentes.
En realizaciones de la invención, el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento de mantenimiento.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el tratamiento de mantenimiento comprende ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster diariamente durante las tres primeras semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento.
En un estudio clínico de fase M/IM, se investigó el tratamiento en primera línea de HOCOS combinado con radioterapia y temozolomida en pacientes recién diagnosticados de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa (Ejemplo 2). En ensayos en líneas celulares se investigó el tratamiento de varios tipos de cáncer de HOCOS en combinación con varios agentes quimioterapéuticos (Ejemplo 3).
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el tratamiento comprende:
- una fase de quimioradioterapia con una duración de 6 a 7 semanas, que comprende administrar radioterapia diariamente, 5 días por semana; administrar un segundo agente quimioterapéutico en una dosis diaria de 75 mg/m2 desde el primer día de radioterapia; y administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante 4 semanas a partir de la semana 3 contada a partir del inicio de la radioterapia;
- un periodo de descanso del tratamiento de 4 semanas;
- un periodo de mantenimiento de 6 ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el segundo agente quimioterapéutico en una dosis diaria de 150-200 mg/m2, los primeros cinco días de cada ciclo; administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las primeras tres semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento; y
- una fase de monoterapia de ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las tres primeras semanas de cada ciclo, en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento, en el que dichos ciclos continúan de manera indefinida como terapia de mantenimiento.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, la radioterapia se administra en una dosis diaria de 2 Gy.
En realizaciones, el compuesto, sal o éster de la invención es para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con un segundo agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluorouracilo, oxiplatino e irinotecán.
En realizaciones, el compuesto, sal o éster para uso de la invención es para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con temozolomida, en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa.
La invención también proporciona el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del dolor neuropático.
El dolor neuropático no es un dolor convencional activado por receptores específicos de dolor analgésico, característicos de cortes, golpes, quemaduras y similares. El dolor neuropático puede tener origen en varios tipos de sucesos entre los que se encuentran una lesión neuronal, una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico, un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral, cáncer, neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis.
La mayoría de los enfermos que sufren este tipo de dolor neuropático reciben tratamiento con varios medicamentos muy potentes y tóxicos, teniendo unos resultados terapéuticos muy modestos. Un ejemplo es la lesión de la médula dorsal, que se ha mostrado resistente al tratamiento con opiáceos, una familia de fármacos usualmente muy potentes para otros tipos de dolor (Rodgers et al.). De esta manera, los pacientes con dolor neuropático reciben anticonvulsantes, ansiolíticos, antidepresivos, opiáceos e incluso anestésicos, que les permiten tan solo tolerarlo momentáneamente.
La presente invención también proporciona el uso del compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/soato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático.
La presente invención adicionalmente proporciona un método de tratamiento del dolor neuropático que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto 2-hidroxioctadecen-9-c/s-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el dolor neuropático está causado por una lesión neuronal o por una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico. Preferentemente, la lesión neuronal es una lesión medular.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y cáncer.
En realizaciones del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, lesión medular, agente quimioterapéutico, agente antitumoral, cáncer, fibromialgia y hepatitis.
En realizaciones preferentes del compuesto, sal o éster para uso de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis.
En realizaciones, el compuesto, sal o éster de la invención es para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, un analgésico opiáceo, un analgésico esteroideo, un analgésico no esteroideo, un analgésico cannabinoide, un anticonvulsante, un ansiolítico, un anestésico y un antidepresivo.
En realizaciones, el compuesto, sal o éster de la invención es para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en lamotrigina, omeprazol, ácido fenoxipentanoico, metformina, ibuprofeno, dulcolaxo, alprazolam, diazepam, baclofeno, macrogol, duloxetina, levofloxacino, gabapentina, ceftriaxona, enoxaparina, pantoprazol, paracetamol, bromuro de ipratropio, acetilcisteína, metoclopramida, metamizol, teicoplanina, desketoprofeno, oxibutinina, meropenem, dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol, atorvastatina, calcifediol, paroxetina, cianocobalamina, clonazepam, amlodipino, trazodona, flurazepam, tiazidas, losarían, metamizol, sucralfato, lactitol, pancreatina, dimeticona, betanecol, amitriptilina, lorazepam, vitamina D, lormetazepam, solifenacina, simvastatina, cinitaprida, quetiapina, betmiga, valproato, lacosamida, lidocaína, metamizol, finasterida, ácido acetilsalicílico, enalapril, metformina, liraglutida, trospio, tramadol, celcoxib, citalopram, sildenafilo, tamsulosina, loratadina, tizanidina, vortioxetina, zolpidem, bromazepam, dexametasona, dexketoprofeno, losartan, eslicarbazepina, pentoxifilina, mirabegron, fluoxetina, clorazepato, mirtazapina, rosuvastatina, prednisona, beclametasona, metilprednisona, acyclovir, lignocaína, nistatina, delorazepam, ácido alendrónico, carbamazepina, cortisona, hidrocortisona, cannabidiol y tetrahidrocannabinol.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una patología oncológica, seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, la patología oncológica está seleccionada del grupo que consiste en oligoastrocitoma, glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, astrocitoma pilocítico, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colorectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención es para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa en un sujeto que tiene metilación del promotor del gen metil guanina metil transferasa (MGMT).
En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, la sal es la sal sódica.
En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el éster es éster metílico o éster etílico.
En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende un segundo agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluorouracilo, oxiplatino e irinotecán.
En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende temozolomida, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del dolor neuropático.
En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el dolor neuropático está causado por una lesión neuronal o por una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico. Preferentemente, la lesión neuronal es una lesión medular.
En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y cáncer.
En realizaciones de la composición farmacéutica de la invención, el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis.
En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, un analgésico opiáceo, un analgésico esteroideo, un analgésico no esteroideo, un analgésico cannabinoide, un anticonvulsante, un ansiolítico, un anestésico y un antidepresivo.
En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en lamotrigina, omeprazol, ácido fenoxipentanoico, metformina, ibuprofeno, dulcolaxo, alprazolam, diazepam, baclofeno, macrogol, duloxetina, levofloxacino, gabapentina, ceftriaxona, enoxaparina, pantoprazol, paracetamol, bromuro de ipratropio, acetilcisteína, metoclopramida, metamizol, teicoplanina, desketoprofeno, oxibutinina, meropenem, dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol, atorvastatina, calcifediol, paroxetina, cianocobalamina, clonazepam, amlodipino, trazodona, flurazepam, tiazidas, losarían, metamizol, sucralfato, lactitol, pancreatina, dimeticona, betanecol, amitriptilina, lorazepam, vitamina D, lormetazepam, solifenacina, simvastatina, cinitaprida, quetiapina, betmiga, valproato, lacosamida, lidocaína, metamizol, finasterida, ácido acetilsalicílico, enalapril, metformina, liraglutida, trospio, tramadol, celcoxib, citalopram, sildenafilo, tamsulosina, loratadina, tizanidina, vortioxetina, zolpidem, bromazepam, dexametasona, dexketoprofeno, losartan, eslicarbazepina, pentoxifilina, mirabegron, fluoxetina, clorazepato, mirtazapina, rosuvastatina, prednisona, beclametasona, metilprednisona, acyclovir, lignocaína, nistatina, delorazepam, ácido alendrónico, carbamazepina, cortisona, hidrocortisona, cannabidiol y tetrahidrocannabinol.
En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende 1 a 20% (p/p) de un antioxidante, 0,01 a 10% (p/p) de un edulcorante, 0,1 a 20% (p/p) de un gelificante y 0,01 a 10% (p/p) de un saborizante, siendo la suma de los porcentajes de todos los ingredientes de la composición farmacéutica (que incluye el o los principios activos) de 100% (p/p).
En realizaciones, la composición farmacéutica de la invención además comprende 20 a 80% (p/p) de un diluyente, 0,1 a 20% (p/p) de un antioxidante, 0,01 a 10% (p/p) de un edulcorante, 0,1 a 20% (p/p) de un gelificante y 0,01 a 10% (p/p) de un saborizante, siendo la suma de los porcentajes de todos los ingredientes de la composición farmacéutica (que incluye el o los principios activos) de 100% (p/p).
La composición farmacéutica de la invención puede estar en forma de una composición gastro-resistente para evitar la degradación de sus componentes por el bajo pH del entorno gástrico. El excipiente o portador farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitación, diluyentes, antioxidantes, edulcorantes, gelificantes, saborizantes, cargas u otros vehículos, tales como sílice coloidal anhidra y monoestearato de glicerilo. La composición farmacéutica puede estar en forma de una cápsula, polvos, tabletas, emulsión, suspensión, solución o cualquier otra forma farmacéutica, envasadas en blíster, frasco, un sobre de papel, poliéster, polietileno y/o aluminio, o cualquier otro tipo de envase. Al producir la composición farmacéutica de la invención, pueden usarse técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto, sal o éster de la invención puede mezclarse con un portador, o diluirse mediante un portador, o encerrarse dentro de un portador que puede estar en forma de una ampolla, cápsula, un sobre, papel, poliéster, polietileno y/o aluminio, o cualquier otro tipo de envase. Cuando el portador es un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. Algunos ejemplos de diluyentes adecuados son agua, disoluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. La composición farmacéutica de la invención también puede incluir agentes humectantes, antioxidantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes y agentes saborizantes. La composición farmacéutica de la invención puede formularse de modo que proporcionen la liberación rápida, sostenida o retardada de los compuestos dados a conocer en el presente documento después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica de la invención puede ser una composición sólida o una solución líquida.
La composición farmacéutica de la invención puede esterilizarse y mezclarse, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos dados a conocer anteriormente en el presente documento.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, el término "comprende”, "que comprende” y sus variantes no son de naturaleza limitativa y, por lo tanto, no pretenden excluir otras características técnicas. El término "comprende” , "que comprende” y sus variantes, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, incluye, específicamente, el término "consiste en”, "que consiste en” y sus variantes.
Como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones, las formas singulares "el” , "la” incluyen referencias a las formas plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados a lo largo de la descripción y reivindicaciones, tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en el campo de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Perfil farmacocinético del HOCOS a diferentes dosis. Las gráficas representan log [HOCOS] (ng/ml) sérico de pacientes tras la administración de la primera dosis del primer día de tratamiento (día 1, negro) y el estado estacionario, tras 21 días de tratamiento (día 21, gris) a dosis de 500 mg/día (b.i.d.), 1000 mg/día (b.i.d.), 2000 mg/día (b.i.d.), 4000 mg/día (b.i.d.), 8000 mg/día (b.i.d.), 12000 mg/día (t.i.d.) y 16000 mg/día (b.i.d.), vía oral., Estas dosis diarias se repartieron en dos (b.i.d.) o tres (t.i.d.) tomas diarias.
Figura 2. Eficacia antitumoral durante la monoterapia con HOCOS. Volumen del tumor al abandonar el estudio clínico (% de volumen respecto al del diagnóstico inicial). (A) volumen del tumor de pacientes con glioblastoma con respecto al volumen de referencia en el momento del reclutamiento (0%). Las líneas de puntos describen los límites superior e inferior para considerar la progresión tumoral, la enfermedad estable y la regresión tumoral según los criterios de la RANO. (B) volumen tumoral en pacientes con tumores no-glioblastoma con respecto al volumen basal (0%). En ambas gráficas, las barras grises son pacientes tratados con HOCOS y con enfermedad estable o regresión tumoral que no cumplieron todos los criterios RANO o RECIST y las barras negras son pacientes tratados con HOCOS y con enfermedad estable o regresión tumoral que sí cumplieron con todos los criterios RANO o RECIST.
Figura 3. Ejemplo de respuesta al tratamiento con HOCOS. Las imágenes de resonancia muestran el tamaño del tumor al inicio del tratamiento (imágenes de la primera columna de la izquierda) y la evolución durante el tiempo en el que se administró HOCOS como única terapia (estudio clínico de fase I/II), a los 4 meses (imágenes de la segunda columna desde la izquierda), 9 meses (imágenes de la tercera columna desde la izquierda), 21 meses (imágenes de la cuarta columna desde la izquierda) y 32 meses (imágenes de la quinta columna desde la izquierda). El tumor aparece como la zona blanca dentro del círculo blanco en medio del tejido neural normal (gris). El paciente mostró una regresión tumoral sostenida en el tiempo (según los criterios de la RANO) durante tres años en monoterapia con HOCOS 500 mg vía oral dos veces al día (1 gramo al día, p.o., b.i.d.). Las imágenes cerebrales transversales (exploraciones superiores) y sagitales (exploraciones inferiores) de la resonancia magnética muestran la reducción del glioblastoma (dentro del círculo blanco) a lo largo del período de tratamiento de monoterapia con HOCOS.
Figura 4. Eficacia de HOCOS como tratamiento de primera línea estándar en combinación con temozolomida y radioterapia en pacientes recién diagnosticados de glioblastoma de grado IV con IDH nativa.(A) Supervivencia total de los pacientes(overall survival,OS), que corresponde al tiempo entre el diagnóstico y la muerte de los mismos. (B) Supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS), que corresponde al tiempo (meses) entre diagnóstico y el aumento de tamaño del tumor según criterios RANO. Las barras grises muestran la supervivencia en los pacientes tratados con el tratamiento estándar actual (SoC, del inglés "Standard of Care”), que consiste en radioterapia durante 6 semanas y temozolomida durante 6 meses, las barras negras muestran la supervivencia en el estudio clínico con el tratamiento estándar actual más HOCOS o placebo (concomitante a la temozolomida durante 6 meses y monoterapia posteriormente) y las barras blancas son la extrapolación de la supervivencia de los pacientes tratados con HOCOS más el tratamiento estándar. Además, durante el tratamiento se administró a los pacientes otros medicamentos citados en la presente invención.
Figura 5. Seguridad y eficacia del HOCOS en el tratamiento del dolor neuropático en pacientes con lesión medular.(A) Para evaluar la seguridad farmacológica del producto, se estudia si un efecto adverso (AE) está relacionado con el tratamiento o no. Los investigadores médicos determinaron si los AEs estaban o no relacionados con el tratamiento. El estudio clínico de fase I/II en pacientes con lesión medular constó de 4 grupos a los que se asignaron pacientes aleatoriamente. Al primer grupo se le administró placebo (n=9), al segundo grupo se le administró 1,05 g de HOCOS (n =11), al tercer grupo se le administró 2,1g de HOCOS (n =11), y al cuarto grupo se le administró 4,2 g de HOCOS. Todos los pacientes recibieron además, pregabalina junto con otros medicamentos citados en la presente invención. En las barras de la izquierda se muestran todos los efectos adversos en pacientes tratados con placebo o diferentes dosis de HOCOS (P w/AE). Las barras de la derecha muestran los efectos adversos en pacientes que los investigadores clínicos identificaron como directamente relacionados con el tratamiento (P w/RTAE) con HOCOS o con placebo. (B) A fin de determinar la eficacia del HOCOS frente al placebo en pacientes con dolor neuropático causado por lesión medular, se empleó la escala VAS (del inglésvisual analogue scale).El dolor en la población total de pacientes (panel B) se determinó durante la visita de selección (screening), durante la visita de inicio de estudio (V1), al final del primer mes (V2), segundo mes (V3) y tercer mes de tratamiento (V4) y tras un mes sin tratamiento (V5,seguimiento).La reducción entre el inicio y fin de estudio se calculó en la población total de pacientes como V1-V4. Tras el final del estudio, se analizó V5-V4, que debió de ser positivo en todos los casos, ya que al dejar el tratamiento se espera una subida del dolor, ya sea por el fármaco o por el efecto placebo. La gráfica B muestra los valores de dolor (VAS) en pacientes que recibieron 0,0 (placebo), 1,05, 2,1 o 4,2 gramos diarios de HOCOS. (C) Puesto que la sensación de dolor neuropático puede fluctuar a lo largo del tiempo, puede verse reducido e incluso desaparecer de forma natural se realizó una valoración del dolor una vez acabado el período de tratamiento del estudio (V5). El estudio duraba aproximadamente 6 meses entre screening y V5 y se observó que algunos pacientes mostraban una tendencia continua en su reducción de dolor que proseguía tras terminar el tratamiento (entre V4 y V5). Lo esperable era que entre V4 y V5 hubiera aumento en la sensación de dolor, incluso (aunque en menor medida) en el grupo tratado con placebo. Este comportamiento anómalo se eliminó en un segundo análisis, censurando aquellos pacientes con reducción de dolor entre V4 y V5 o con otras anomalías, como valores erráticos. En esta población censurada se obtuvieron resultados muy similares a los de la población total, pero estadísticamente significativos (ANOVA bidireccional, prueba de la diferencia menos significativa de Fisher -LSD de Fisher-). (D) Valores de dolor en la escala VAS medidos en los pacientes respondedores, que son la población de pacientes no censurados que experimentaron una reducción de dolor de más de 1 punto en la escala de dolor (entre V1 y V4) y que presentaron un incremento de dolor tras terminar el tratamiento (entre V4 y V5). Los resultados muestran los valores±media para cada grupo y punto temporal. Se utilizó un ANOVA de dos colas seguido de un análisis LSD post-hoc de Fisher para determinar la significación de los datos. *p < 0,05 con respecto al dolor basal.
Figura 6. Eficacia de HOCOS medida sobre hiperalgesia térmica mediante el test de “tail flick” contra dolor neuropático inducido por vincristina.Los animales se trataron, en primer lugar, con 0,0 (control), 0,5, 0,75 o 1 mg/kg de vincristina (dosis acumulada en 10 días). La vincristina es un medicamento empleado en la quimioterapia del cáncer y asociado a la aparición de dolor neuropático. A continuación, los mismos animales recibieron un tratamiento oral con suero salino (0 mg/kg HOCOS) o con HOCOS (400 mg/kg) durante 28 días. El tiempo de latencia en los grupos de animales indicados se midió tras los 28 días de tratamiento. El HOCOS demostró incrementar el tiempo de latencia en el estudio de "tail flick, lo que se interpreta como una reducción en el dolor neuropático. Los valores se expresaron en % de tiempo de respuesta al estímulo el día 28 de tratamiento frente al valor basal (día 1).
Figura 7. Eficacia HOCOS medida sobre alodinia mecánica mediante el test “Von Frey” contra dolor neuropático inducido por vincristina.Para identificar el efecto de HOCOS frente a otros tipos de dolor neuropáticos diferentes a los causados por lesión medular se estudió el efecto mediante el test de Von Frey. (A) El umbral de presión (gramos) que induce el reflejo plantar en animales tratados previamente con vincristina (VC, dosis acumulada de 1 mg/kg en 10 días) y tras 1, 14, 21 y 28 días de tratamiento en ausencia (0 mg/kg) o presencia de HOCOS (400 mg/g). (B) Resultado de los animales previamente tratados con 0 (control), 0,5, 0,75 o 1 mg/kg de vincristina y posterior tratamiento en ausencia (0 mg/kg) o presencia de HOCOS (400 mg/kg) durante 28 días. Los resultados se expresaron tanto como gramos de presión como % de presión respecto al control.
DESCRIPCIÓN DE MODOS DE REALIZACIÓN
Ejemplo 1: Estudio clínico de fase I en pacientes con glioblastoma y otros tipos de cáncer avanzado
Se realizó un ensayo multicéntrico abierto (sin placebo) en pacientes con glioblastomas (alto grado con IDH nativo o mutado) y gliomas de alto grado y otros tumores sólidos avanzados en fase de crecimiento continuo. Todos los pacientes inscritos dieron su consentimiento informado por escrito y recibían también la medicación concomitante listada en la presente invención. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Directrices del Consejo Internacional de Armonización sobre Buenas Prácticas Clínicas y fue aprobado por el consejo de revisión institucional o los comités de ética de las instituciones participantes. El estudio fue diseñado por Laminar Pharmaceuticals S.A., en colaboración con los investigadores del estudio.
Los objetivos primarios eran determinar la seguridad y la tolerabilidad de HOCOS administrado en monoterapia, y describir la dosis máxima tolerada (DMT), la toxicidad que limita la dosis (DLT) e identificar la dosis recomendable para el tratamiento. Los objetivos secundarios incluían la caracterización de los perfiles farmacocinéticos únicos y en estado estacionario de HOCOS en un esquema de dosificación diaria continua, y evaluar la eficacia antitumoral preliminar del HOCOS.
La enfermedad se documentó mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Los tumores se evaluaron al inicio del estudio y cada dos ciclos de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad según los criterios RANO para los glioblastomas, gliomas y otros tumores del sistema nervioso, o RECIST 1.1 para los tumores sólidos en otros tejidos y órganos.
Se incluyeron pacientes de edad superior a 18 años con tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente, incluidos glioblastomas, y diversos tipos de gliomas de alto grado refractarios al tratamiento estándar, o para los que no existe un tratamiento estándar (Tabla 2) que habían sido previamente tratados con una y hasta cinco líneas de tratamiento diferente para el cáncer y ya no respondían a tratamientos. En la cohorte de gliomas, se incluyeron pacientes con gliomas malignos de grado 3 o 4 que habían recidivado o progresado tras un tratamiento estándar de primera o segunda línea, definiéndose la enfermedad progresiva según los criterios de RANO.
Los criterios clave de exclusión incluían haber recibido terapia anticancerosa en las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento (seis semanas para la mitomicina y las nitrosureas y dos semanas para la radioterapia paliativa y la cirugía); NCI-CTCAE de grado >1 no resuelto de la terapia anticancerosa anterior; disfunción gastrointestinal que pudiera alterar la absorción del fármaco; antecedentes de hiperlipidemia y/o necesidad de terapia hipolipemiante; enfermedad cardiovascular significativa no controlada; y hemorragia intracraneal o intratumoral reciente en la tomografía computarizada o la resonancia magnética.
El HOCOS se administró en forma de polvo seco en sobres de poliéster, aluminio y poliestireno de baja densidad, y fue reconstituido como suspensión oral en agua entre 30 minutos y 2 horas después de la comida en ciclos de 21 días. La suspensión contenía la cantidad de HOCOS y los excipientes indicados en la Tabla 1 para los diferentes niveles de dosis.
Tabla 1. Formulaciones de HOCOS para el tratamiento de cáncer
La dosis inicial fue de 250 mg dos veces al día (b.i.d), o sea, 500 mg diarios. Se utilizó un diseño estándar de escalada de dosis "3+3" con siete cohortes (dosis diaria total de 500mg a 16000 mg, ver Tabla 2). Las dosis de 500, 1000, 2000, 4000, 8000 y 16000 mg diarios se obtuvieron aplicando 2 administraciones diarias (b.i.d.), mientras que la dosis de 12000 mg diarios se obtuvo administrando 4000 mg tres veces al día (t.i.d.). Se inscribieron tres pacientes por nivel de dosis y se observaron para detectar cualquier DLT durante el primer ciclo de tratamiento. Se pasó a niveles de dosis más altos si no se observaba ninguna DLT en ningún paciente. Se incluyeron otros 3 pacientes en un nivel determinado de dosis si 1 de cada 3 pacientes experimentaba toxicidad limitante de dosis (DLT). Dentro de cada cohorte, los pacientes ingresaron con un intervalo mayor o igual a 1 semana entre el primer paciente y los siguientes.
Para ser evaluables para las decisiones de aumento de dosis, los pacientes debían haber tomado más del 80% del fármaco del estudio o tener una DLT durante el período de observación de DLT.
Las decisiones de escalado de la cohorte de dosis también se basaron en una revisión clínica de todos los datos relevantes disponibles de las cohortes de dosis contemporáneas y anteriores. La dosis máxima administrada se definió como el nivel de dosis en el que se observó una DLT durante el ciclo de tratamiento en más del 33% de los pacientes evaluables, y la dosis mínima tolerada (DMT) se definió como el nivel de dosis más alto por debajo del anterior.
El tratamiento se mantuvo hasta la progresión clínica o radiológica de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, la retirada del consentimiento o la decisión del investigador. Se permitieron modificaciones del programa de tratamiento, retrasos de dosis de hasta 14 días y hasta 2 reducciones de dosis por toxicidad. Se permitieron aumentos de dosis dentro del paciente si éste había obtenido un beneficio clínico con su nivel de dosis inicial o actual, a criterio del investigador y en consulta con el monitor médico.
La farmacocinética se evaluó mediante HPLC-tándem MS para medir las concentraciones de HOCOS. Se midieron los perfiles farmacocinéticos (antes de la dosis, y 1, 2, 4, 6 y 8 horas después de la dosis) en el ciclo 1, días 1 y 21. Esto incluyó la exposición farmacocinética en sangre (dosis, concentración, concentración máxima [Cmáx], área bajo la curva tiempoplasma [AUC]) y parámetros farmacocinéticos poblacionales (volumen de distribución [Vd] y aclaramiento [CL]). En las cohortes de aumento de dosis, también se midieron los niveles mínimos antes de la dosis en los días 8 y 15. En la cohorte de seguridad ampliada, sólo se midió el perfil farmacocinético del día 1. Se tomó una última muestra farmacocinética en la visita final del estudio.
El tamaño máximo de la muestra previsto se determinó mediante la modelización de los criterios clínicos de parada de la escalada de dosis, con pacientes adicionales en las 2 cohortes de seguridad ampliadas.
La población del análisis de eficacia incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una cantidad igual o mayor al 80% de las dosis administradas en el ciclo 1 y que se sometieron a al menos una evaluación tumoral en el estudio. Las respuestas se resumieron descriptivamente mediante distribuciones de frecuencia. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) se estimó mediante un análisis de Kaplan-Meier. También se determinó la supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS, es decir, el porcentaje de pacientes vivos y libres de progresión a los 180 días del inicio del tratamiento).
La población del análisis farmacocinético incluyó a los pacientes que recibieron HOCOS y proporcionaron al menos una muestra de sangre para la farmacocinética evaluable antes y después de la dosis. Los parámetros farmacocinéticos se resumieron mediante estadísticas descriptivas. Los perfiles de concentración individual y media frente al tiempo se presentaron en una escala lineal y logarítmica. Se utilizó un modelo de potencia para probar la proporcionalidad de la dosis.
Resultados
Se trataron 54 pacientes en 5 centros de investigación del Reino Unido y España (Tabla 2). Ningún paciente se retiró debido a un evento adverso (EA) o a un evento adverso grave (EAG) tanto en la fase de aumento de dosis como en la fase de expansión del estudio. Treinta y dos pacientes (15 con glioblastoma/glioma y 17 con otros tumores sólidos avanzados) se incluyeron en la fase de aumento de dosis (500 mg/día hasta 16000 mg/día) del estudio. 22 pacientes (12 con glioma y 10 con tumores sólidos avanzados) se incluyeron en las cohortes de seguridad ampliadas y todos los pacientes recibieron el fármaco del estudio (12000 mg/día). De estos pacientes, 44 fueron evaluables para analizar la eficacia del HOCOS, ya que para evaluar este parámetro los pacientes tenían que haber sido sometidos a dos análisis radiológicos al menos.
La dosis media acumulada fue de 318571,4 mg (1143-2912571 mg), y la duración media del tratamiento fue de 41 días (2-989). El escalado de dosis fue de 0,5 a 16 g/día. El HOCOS se absorbió rápidamente, con una exposición proporcional a la dosis (Figura 1). Se observó una actividad prometedora en pacientes con gliomas de alto grado. El estudio clínico fue altamente positivo, ya que ninguno de los 21 pacientes con glioblastoma y gliomas de alto grado mostraron efectos adversos serios y la media de PFS fue de 40 días, habiendo respuestas de hasta más de 3 años. La PFS a 18 meses en estos pacientes con una esperanza de vida de unas semanas fue un esperanzador 18,5%. Por otro lado, los pacientes con otros tumores sólidos en diferentes órganos tuvieron una PFS de 42 días de media. En conclusión, el HOCOS demostró un perfil de seguridad muy bueno y una actividad preliminar alentadora en esta población de pacientes con tumores en cerebro y otros órganos, de naturaleza maligna, difíciles de tratar y con una esperanza de vida bajísima. Hay que tener en cuenta que estos pacientes están en progresión tumoral continua y ya han dejado de responder a cualquier tipo de terapia, por lo que tanto la detención del avance de la enfermedad (enfermedad estable ostable disease,SD), como las respuestas parciales (reducciones del tumor:partial response,PR) se consideran respuestas positivas a la terapia.
En el grupo de pacientes con glioblastomas y gliomas, se observó una disminución de la proteína cerebral específica de las células de la astroglia(glial fibrílary acidic protein,GFAP) plasmática en 12 de 15 pacientes (80%) en el día 8 del ciclo 1 (4 horas después de la dosis), con una mediana de cambio porcentual con respecto al valor inicial de -20,1%. En este contexto, los niveles de GFAP se correlacionan con el volumen del tumor y constituyen un potencial biomarcador del glioma. La tendencia fue menos marcada en el día 1 del ciclo 2 (antes de la dosis), con una disminución de la GFAP observada en 8 de 13 (61,5%) pacientes y una mediana de cambio porcentual con respecto a la línea de base de -10,51%.
Veintiún (21) pacientes con glioblastoma o glioma y otros tumores neurológicos (Tabla 2) se sometieron a una evaluación radiológica (resonancia, MRI:magnetic resonance imaging)al inicio y en al menos un punto de tiempo posterior al inicio. En esta población de pacientes se observaron tanto respuestas parciales (PR) como enfermedad estable (SD) según los criterios de la RANO (Figura 2A, Tabla 2). Un paciente experimentó una respuesta parcial sostenida de más de 3 años con 1000 mg de HOCOS diarios entre el ciclo 1 y el ciclo 44, y luego con 12000 mg diarios entre el ciclo 45 y el ciclo 48 (Figura 2A y Figura 3). Todos los pacientes habían recibido 2 líneas de tratamiento sin bevacizumab. La media de SD fue de 40 días, teniendo el 18,5% de los pacientes un período libre de enfermedad de 6 meses o más.
Además, se incluyeron en el estudio otros 24 pacientes con otros tumores sólidos avanzados en la población prevista para el tratamiento. En estos pacientes, también se observaron reducciones en el tamaño del tumor en algunos y estabilización de la enfermedad en otros (Figura 2B, Tabla 2), siendo la media de estabilización tumoral de 42 días.
En este primer estudio de fase I/IIA en humanos, la monoterapia con HOCOS fue bien tolerada, y los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, náuseas y vómitos, que ocurrieron con poca frecuencia y pudieron manejarse con medicación. Los acontecimientos estaban relacionados con la dosis y eran previsibles dado el estado de salud de la población de pacientes, así como la naturaleza de la formulación de suspensión oral de HOCOS. No se produjeron AEs atribuibles al fármaco del estudio ni AEs que provocaran la muerte. Por lo tanto, el HOCOS fue bien tolerado en la dosis de 4000 mg tres veces al día (12 gramos p.o., t.i.d.).
La monoterapia con HOCOS demostró una prometedora actividad antitumoral en pacientes con glioma de alto grado (grado 3) y glioblastoma (grado 4) y con otros tipos de cáncer. Se pudo observar que los pacientes con glioblastoma, glioma y otros tipos de cáncer experimentaron PR o una SD según los criterios de la RANO, con un beneficio clínico que duró más de 6 meses en 5 pacientes, incluyendo un paciente con glioblastoma de grado IV que había sido pretratado, pero ya no respondía a ningún tratamiento y que experimentó una respuesta que duró más de 3 años (Figura 3). La tasa de supervivencia libre de progresión (FPS) a los 6 meses en la población de gliomas fue del 18,5%, lo que resulta sorprendente para este tipo de pacientes, que no responden ya a ningún tratamiento cuando su enfermedad está en progresión y su muerte suele ocurrir a los pocos meses de la recidiva.
La alentadora respuesta clínica observada en una población con tan mal pronóstico y con claras necesidades médicas insatisfechas, apoya la eficacia terapéutica de este producto.
Tabla 2. Pacientes tratados en el estudio clínico con monoterapia de HOCOS
La monoterapia con HOCOS, prescrito como tratamiento de rescate en pacientes con cáncer, que han sido tratados previamente con otros agentes, mostró una actividad antitumoral alentadora, junto con un perfil de seguridad manejable, considerablemente menos tóxico que otras quimioterapias; lo que lo sitúa como candidato ideal para el tratamiento de primera línea de los gliomas, glioblastomas de grado IV con IDH nativo, y otros tipos de cáncer.
Criterios de inclusión
En este estudio clínico se incluyeron pacientes con glioblastoma/glioma y otros tipos de tumores. A estos pacientes se administró HOCOS en monoterapia con las dosis indicadas en la Tabla 2. Los criterios para incluir estos pacientes fueron los siguientes:
- Capaces y dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito.
- Pacientes de sexo masculino o femenino >18 años de edad.
- Con una neoplasia sólida avanzada confirmada histológica o citológicamente que sea refractaria al tratamiento estándar o para la que no exista una terapia estándar.
Criterios de inclusión para pacientes con tumores neurológicos
- Tener diagnóstico de glioblastoma, glioma maligno de grado 3 o 4, o tumores neurológicos similares, que reaparecen (recidiva) o progresan después del tratamiento estándar de primera o segunda línea o líneas posteriores.
- Enfermedad verdaderamente progresiva, confirmada según los criterios de la RANO. - Una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Estado de rendimiento ECOG de 0-2.
- Capaz de tragar e ingerir medicación oral.
- Capacidad de someterse a una imagen tumoral adecuada, mediante TAC o RMN, para evaluar la evolución de la enfermedad.
- Valores hematológicos en el momento del cribado/línea base: hemoglobina >90 g/L (9 g/dL) o 5,6 mmol/L, recuento absoluto de neutrófilos >1,5 x 109/L, plaquetas >100 x 109/L.
- Valores de coagulación en el cribado/línea base: Relación Internacional Normalizada (INR) <1,5, tiempo parcial de tromboplastina (PTT) <2 x límite superior de la normalidad (ULN).
- Valores de las pruebas de la función hepática en el momento del cribado/la línea de base: bilirrubina total <1,5 * ULN - a menos que se explique por un síndrome genético como el de Gilberts; alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 * ULN.
- Valor de la prueba de la función renal en el momento del cribado/línea base: creatinina sérica <1,5 x ULN.
- Ausencia de antecedentes de prolongación del intervalo QT (QTc) corregido, y un intervalo QTc normal en el momento del cribado/línea base (QTc <450 mseg).
- Pacientes femeninas (o paciente masculino cuya pareja lo sea) sin potencial de procrear (definidas como >2 años después de la última menstruación o quirúrgicamente estériles), pacientes femeninas con potencial de procrear con una prueba de embarazo negativa en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de HOCOS o en un plazo de 14 días, seguido de una prueba de embarazo confirmatoria negativa en orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de HOCOS, y que utilicen (o si son varones y no son quirúrgicamente estériles, cuya pareja esté utilizando) medios anticonceptivos eficaces y no hormonales (dispositivo anticonceptivo intrauterino no hormonal, método anticonceptivo de barrera junto con gel espermicida).
Criterios de inclusión para pacientes con tumores sólidos distintos del glioblastoma/glioma
- La presencia de lesiones adecuadas para la biopsia (obligatoria para los pacientes sin glioma inscritos en la cohorte de seguridad ampliada y muy deseable para los pacientes no glioma inscritos en la fase de aumento de dosis).
Ejemplo 2: Estudio clínico de primera línea en pacientes recién diagnosticados con glioblastoma con HOCOS en combinación con temozolomida y radioterapia
Este estudio clínico se hizo con formato de doble ciego controlado por placebo. Para ello, se incluyeron 27 pacientes. Del total de pacientes, el 50% fueron asignados de forma aleatoria al grupo placebo y la otra mitad se asignaron al grupo tratado con HOCOS, sin que ni el médico, ni el paciente supieran quién tomabaplacebooverum.Dos de los pacientes reclutados se retiraron del ensayo antes de comenzar el tratamiento por lo cual no fueron válidos para el análisis. Se incluyeron en el estudio los pacientes con glioblastoma o glioma de grado IV recién diagnosticados y con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa (sin mutaciones) y metilación del promotor del gen MGMT. Todos los pacientes recibían, además de temozolomida otros medicamentos citados en la presente invención. Además, los pacientes recibieron quimioterapia siguiendo el protocolo indicado anteriormente.
El tratamiento utilizado en el ensayo clínico consistió en 5 fases:
Fase 1. Tratamiento del paciente con cirugía para la extracción del glioblastoma.
Fase 2. Someter al paciente a quimioradioterapia con una duración entre 6 a 7 semanas que comprende la administración de radioterapia a fracciones diarias de 2 Gy, 5 días por semana; temozolomida en una dosis de 75 mg/m2 al día que se administra concomitante a la radioterapia; HOCOS en dosis de 12.000 mg/día o placebo.
Fase 3. Un periodo de lavado de 4 semanas donde se suspende la radioterapia el HOCOS y la temozolomida.
Fase 4. Un periodo de mantenimiento de 6 ciclos, donde cada ciclo tiene una duración de 4 semanas y cada ciclo consiste en administrar temozolomida (150-200 mg/m2) y HOCOS (12000 mg/día) o placebo diariamente durante las primeras tres semanas de cada ciclo y, a continuación, 7 días de descanso sin tratamiento por cada ciclo.
Fase 5. Monoterapia de mantenimiento, de ciclos de 4 semanas que consiste en administrar HOCOS (12000 mg/día) o placebo diariamente durante las primeras 3 semanas de cada ciclo, seguidas de 7 días de lavado sin tratamiento, donde dichos ciclos continúan de manera permanente como terapia de mantenimiento hasta que el tumor muestre progresión, según criterios RANO.
El ensayo clínico realizado fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 brazos paralelos (proporción 1:1), para evaluar la eficacia y seguridad de la sal sódica de HOCO frente a placebo en pacientes recién diagnosticado con glioblastoma, (glioma grado IV) y con IDH nativo. En todos los brazos, los pacientes recibiron el tratamiento estándar (temozolomida y radioterapia) junto con diferentes medicamentos citados en la presente invención y fueron aleatorizados para recibir placebo (brazo A) o una dosis de 12000 mg/día de HOCOS (brazo B).
En este estudio se evalúa la supervivencia sin progresión (PFS, del inglés "Progression-Free Survival”), como el período de tiempo que pasa entre que se diagnostica el glioblastoma y el momento en el que se observa aumento del tumor en base a criterios RANO. Además, se estudia el tiempo de vida desde el diagnóstico, denominado supervivencia total (OS, del inglés "Overall Survival” Figura 3).
Resultados
Se ha hecho el seguimiento de la supervivencia (tanto OS como PFS) de 24 pacientes durante un período de 28 meses. La Figura 4 muestra los resultados de este estudio. La randomización 1:1 (1 paciente tratado conplacebopor cada paciente tratado con HOCOS) indica que la mitad de los pacientes recibieron un producto investigacional (HOCOS) y la otra mitad recibió placebo. En la Figura 4A se muestra la supervivencia total de los pacientes participantes en el estudio realizado en la presente invención (barras negras: combinatorio HOCOS+temozolomida), comparada con la supervivencia del tratamiento estándar (SoC, barras grises: solo temozolomida). Como se puede apreciar, la supervivencia total de los pacientes en la población mixta tratada con temozolomida más HOCOS o placebo es mucho mayor (60% y 44% de supervivencia a los 17 y 28 meses desde el diganóstico respectivamente) que la del tratamiento estándar con temozolomida como única quimioterapia (38% y 9,4% de supervivencia a 17 y 28 meses, tras diagnóstico, respectivamente). Un aumento similar se observa en la supervivencia libre de progresión (Figura 4B), dado que los porcentajes de PFS a 17 y 28 meses fueron del 28% y 24%, respectivamente, mientras que con el tratamiento estándar las PFS fueron de 18% y 2,8%. Estos datos claramente indican que los pacientes tratados con HOCOS más temozolomida obtienen un beneficio terapéutico adicional al tratamiento con temozolomida como único agente de quimioterapia. Teniendo en cuenta que aproximadamente la mitad de los pacientes están tratados con HOCOS y la otra mitad están tratados con placebo, el porcentaje potencial de pacientes beneficiados por este nuevo compuesto químico se calculó como:
0,5 x (%HOCOS) 0,5 x (%SoC) = %MIN
Donde %MIN es el porcentaje de pacientes con supervivencia (PFS u OS, según el caso) en la población mixta de pacientes tratados y no tratados con HOCOS del estudio de la presente invención, %SoC es el porcentaje de pacientes que aparece en los estudios realizados con el tratamiento estándar (solo temozolomida) y %HOCOS es el porcentaje de pacientes con supervivencia (PFS u OS, según el caso) que habría si todos los pacientes con glioblastoma multiforme grado IV con IDH nativo estuvieran tratados con HOCOS (más temozolomida y los medicamentos citados en la presente invención). En esta ecuación, %HOCOS es la única incógnita. Los datos de %MIN se obtienen del presente estudio y los datos de %SoC se obtuvieron de la literatura (metaanálisis con todos los estudios realizados en pacientes con glioblastoma y tratados con temozolomida). Este cálculo, que indica el potencial terapéutico del HOCOS, claramente demuestra el beneficio terapéutico de este compuesto, ya que las supervivencias, o sea los valores OS y PFS, a 28 meses fueron de 79% y 37,5% para HOCOS+temozolomida y tan solo de 9,4% y 2,8% para temozolomida en monoterapia. Estos resultados indican que el HOCOS produce un incremento marcado y significativo en la esperanza de vida de pacientes con glioblastoma de grado IV con IDH nativa, y que su uso combinado con temozolomida puede salvar muchas vidas. Además, su administración oral y ausencia de efectos adversos hacen que el HOCOS se pueda administrar de forma permanente como única terapia de mantenimiento antitumoral, mientras que la temozolomida solo se puede administrar durante 6 meses debido a su toxicidad.
Ejemplo 3. Ensayos en líneas celulares con HOCOS en combinación con otros compuestos en el tratamiento de varios tipos de cáncer
Se cultivaron células de glioblastoma humano de las líneas SNB19 y SF268 y de cáncer de páncreas con las líneas BxPC-3 (adenocarcinoma pancreático) y MIAPaCa-2 (cáncer de páncreas neuroendocrino) y se trataron en ausencia o presencia de diferentes agentes quimioterapéuticos y de combinaciones de HOCOS con dichos compuestos. Los compuestos empleados para este estudio fueron temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluoroacilo, oxiplatino e irinotecan. Los resultados obtenidos muestran como la combinación de HOCOS con temozolomida es unas 3 veces más potente que el HOCOS solo (Tabla 3). Además, se observó que todas las combinaciones empleadas tenían una potencia antitumoral superior al de un solo medicamento, tanto sobre glioblastoma como sobre cáncer de páncreas. Por lo tanto, dado que el HOCOS es un compuesto sin toxicidad a dosis terapéuticas y con un mecanismo de acción diferente al resto de antitumorales que hace que aumente la potencia de estos, se puede emplear en terapias combinatorias junto a otros medicamentos para el tratamiento de glioblastoma u otros tipos de cáncer.
Tabla 3. Eficacia de HOCOS combinado con otros fármacos antitumorales
Ejemplo 4: Estudio clínico en pacientes con dolor neuropático causado por lesiones medulares
Se realizó un estudio clínico con HOCOS en personas con lesión medular que padecían dolor neuropático. El objetivo del estudio era demostrar la seguridad farmacológica (ausencia de toxicidad) y eficacia farmacológica contra el dolor neuropático en pacientes con lesión nerviosa. En este estudio clínico, el dolor neuropático medio de los pacientes que participaron en la investigación estaba entre 7 y 8, considerándose 10 el máximo dolor que se puede tener y 0 la ausencia de dolor, según la escala VAS. Por lo tanto, se trata de una población con un dolor crónico elevado. Un dolor que, a pesar de los muchos medicamentos analgésicos que utilizan, no se mitiga al ser una patología diferente al dolor convencional.
En una población de 44 pacientes, se segregaron de forma aleatoria (doble ciego) los pacientes en 4 grupos. Se administró HOCOS en comprimidos a dosis de 0,0 (placebo), 1,05, 2,1 o 4,2 gramos al día (en 3 tomas y por administración oral) y se registró el dolor neuropático según la escala VAS como medida de eficacia. Además, todos los pacientes recibieron medicación concomitante descrita en la presente invención. La composición de dichos comprimidos se describe en la Tabla 4.
Tabla 4. Composición comprimidos de HOCOS para el tratamiento de dolor
neuropático
Para seleccionar a aquellos pacientes que cumplieran los requisitos de inclusión para el estudio, principalmente tener lesión medular, tener dolor neuropático y recibir tratamiento con pregabalina, los pacientes pasaron por una visita de screening (SV). Una vez seleccionados para el mismo, se realizaba una primera visita (V1) en la que se les informaba del estudio, se cuantificaba el dolor, se les administraba la medicación necesaria para un mes y se tomaba una muestra de sangre para evaluar el estado basal del paciente. Al cabo de 1 ,2 y 3 meses de tratamiento, se realizaban las visitas V2, V3 y V4, respectivamente, para evaluar la eficacia del tratamiento y tomar muestras de sangre. A partir de V4, se suspendía la medicación y se realizaba una visita tras un mes sin tratamiento (V5). Por lo tanto, la V5 era una visita en la que se esperaba incremento del nivel de dolor en todos los pacientes, tanto en aquellos en los que el tratamiento funcionó y dejaron de tomar el producto, como en aquellos pacientes que tuvieron un efecto placebo. En todas las visitas, screening y V1 a V5, se midió el dolor con la escala VAS (Tabla 5).
Tabla 5. Datos de dolor neuropático (escala VAS) en pacientes con lesión medular
Medida de los efectos adversos de HOCOS
En este estudio clínico, el HOCOS produjo menos efectos adversos por paciente (P w/AE) que el placebo: 1 efecto adverso por paciente con placebo frente a 0,5 efectos adversos por paciente tratado con HOCOS (Figura 5A). Es más, los efectos adversos atribuibles al tratamiento fueron también mayores en los pacientes que recibían placebo (0,44 eventos adversos por paciente, relacionados con el tratamiento con placebo, P w/RTAE) con respecto a los que recibían HOCOS (0,08 eventos adversos por paciente, relacionados con tratamiento con HOCOS, P w/RTAE) en pacientes con la dosis óptima (2,1 gramos por día). La reducción de más de un 80% en este parámetro en el grupo con la dosis seleccionada para los tratamientos posteriores (2,1 gramos diarios) sugiere que HOCOS es seguro (no tóxico) y que, además, protege contra problemas de salud general y/o problemas derivados de otra medicación citada en esta invención) en pacientes con lesión medular. Por lo tanto, estos datos indican que HOCOS tiene un efecto positivo sobre la salud general de pacientes con lesión medular (paraplejia y tetraplejia).
Medida de la eficacia de HOCOS contra dolor neuropático
La eficacia del HOCOS contra el dolor neuropático en pacientes con lesión medular se determinó usando la escala VAS que consiste en una línea recta cuyos extremos definen "ningún dolor” (0 en la escala) y el "peor dolor posible” (10 en la escala) (Haefeli y Elfering). Se pide al paciente que marque la intensidad de su dolor entre estos dos puntos. Se han utilizado escalas de longitud entre 5 y 20 cm, aunque los mejores resultados se han obtenido con longitudes de 10 a 15 cm. En este estudio clínico se evaluó la eficacia del HOCOS en 44 pacientes con lesión medular y dolor neuropático utilizando 2 medidas de base, la visita de screening (SV) y la primera visita (V1), en la que el paciente todavía no había recibido medicación. El tratamiento oral duró 3 meses y se evaluó el dolor tras un mes (V2), dos meses (V3) y 3 meses (V4) de tratamiento. A la V4 también se denominó visita de Fin de Tratamiento (EoT, del inglés "End of Treatment”). Los pacientes permanecieron un mes sin medicación y, posteriormente, fueron evaluados en una quinta visita (V5), también denominada visita de Fin de Estudio (EoS, del inglés "End of Study”). El análisis de la eficacia se realizó tanto en la "Población Total” del estudio (44 pacientes: Figura 5B), como en una "Población Censurada” de pacientes (34 pacientes: Figura 5C). El parámetro seleccionado para censurar los pacientes fue el comportamiento del dolor entra las visitas 4 y 5. Dado que el estudio clínico mostrado en la presente invención duró unos 6 meses desde el screening del paciente hasta el EoS, cabe la posibilidad de que varios pacientes entraran en un ciclo de reducción de dolor de forma espontánea y natural. Los pacientes que han mostrado una reducción del dolor debido al tratamiento experimentan una subida en el dolor tras la finalización del período de tratamiento, por lo que se censuraron aquellos pacientes cuyo dolor disminuyó al finalizar el tratamiento, entre V4 y V5. Esta censura se llevó a cabo de forma equivalente en todos los grupos experimentales. Adicionalmente, se analizó el dolor en el grupo de pacientes censurados respondedores, aquellos que tuvieron una reducción en dolor superior a 1 punto en la escala VAS (Figura 5D). Como se puede apreciar, hay una reducción importante en los pacientes tratados con HOCOS, especialmente en el grupo de 2,1 gramos diarios (0,7 gramos 3 veces al día, Tablas 4 y 5). Esta diferencia es significativa cuando se eliminan los pacientes censurados, cuyo dolor no sube entre V4 y V5. No hay grandes diferencias en los valores absolutos de reducción entre los 3 análisis realizados con (1) todos los pacientes (Figura 5B), (2) los pacientes no censurados (Figura 5C), y (3) los pacientes censurados respondedores (Figura 5D), lo que indica que la disminución de dolor global no se ve afectada por este tipo de análisis. La significancia estadística, sin embargo, sí que mejora entre estos análisis, lo que demuestra que se estudian poblaciones más homogéneas de pacientes.
Estos resultados indican que el HOCOS es eficaz para tratar el dolor neuropático. Es muy importante considerar que todos los pacientes en este estudio estaban tratados con pregabalina y otros medicamentos, que solo conseguían una mitigación parcial del dolor de los pacientes. La reducción observada en los pacientes debida al tratamiento con HOCOS es importante (hasta 3 puntos en la escala VAS), y además ocurre de manera adicional al efecto de pregabalina y de los otros medicamentos. Dado que HOCOS tiene un mecanismo de acción diferente al de resto de compuestos, puede inducir este efecto tanto en solitario como en combinación con otros medicamentos. De hecho, los pacientes de este estudio recibían combinaciones de medicamentos diferentes en cada caso, por lo que la eficacia no está exclusivamente relacionada con ninguna de las combinaciones. En otras palabras, el HOCOS puede presentar eficacia como monoterapia o terapia combinatoria con pregabalina, opiáceos, anticonvulsantes, ansiolíticos, anestésicos, antidepresivos, etc.
En la población no censurada de 2,1 gramos diarios (dosis terapéutica más eficaz) mostró su eficacia en un 75% de los pacientes, en los que el efecto medio fue de aproximadamente 2 puntos de reducción en la escala VAS de dolor (Tablas 5 y 6). En un estudio previo con pregabalina (Cardenas et al.) se observó que solo aproximadamente un 50% de los pacientes respondían al tratamiento con una reducción media de 1,2 puntos en la escala VAS. Por ello, se puede concluir que el HOCOS es más eficaz que la pregabalina y, además, que su efecto se superpone al de esta, siendo aditivo a la misma y al resto de medicamentos citados en la presente invención.
El efecto aditivo del HOCOS, junto al resto de medicamentos, para inducir una reducción marcada del dolor neuropático tiene varias consideraciones de interés que hay que resaltar. En primer lugar, esta reducción es mayor que la que produce el medicamento de referencia para el tratamiento de dolor neuropático, la pregabalina (junto al resto de medicamentos aquí citados), que solo disminuye el dolor neuropático en 1,2 puntos en la escala VAS (Cardenas et al.). Por otro lado, el porcentaje de pacientes respondedores a la pregabalina fue un 33% en el grupo placebo y 48% en el grupo de pregabalina, con una diferencia de 0,82 puntos de diferencia entre estos grupos en la escala VAS (Cardenas et al.). En este estudio con una dosis diaria de 2,1 g de HOCOS, se produjeron reducciones de dolor de 1,92 puntos en la escala VAS entre V1 y V4 para la población total. La censura de pacientes no supuso diferencias en los valores absolutos de dolor, pero sí en la significancia del estudio según el test estadístico empleado (ANOVA bidireccional, prueba LSD de Fisher). En cuanto al porcentaje de pacientes respondedores al tratamiento con HOCOS en la población censurada, se observaron disminuciones superiores a 1 punto VAS en un 55% de los pacientes tratados con 1,05 gramos por día, un 75% en los tratados con 2,1 g/día y un 56% en los tratados con 4,2 g/día (Tabla 6). Por el contrario, solo un 17% de pacientes tratados con placebo y censurados mostraron reducciones marcadas en el dolor neuropático (Tabla 6). Estos datos claramente indican que el HOCOS tiene más eficacia que la pregabalina. Es más, todos los pacientes de este estudio estaban en tratamiento con pregabalina, por lo que el efecto observado es aditivo al de la pregabalina. Este efecto aditivo se debe a la diferencia en mecanismo de acción de ambos compuestos.
Tabla 6. Pacientes totales, no censurados y respondedores
1<los pacientes que no experimentaron efecto por abstinencia de placebo u HOCOS entre V4 y V5 fueron>censurados para el segundo análisis.
2<pacientes con reducción marcada de dolor (V4-V1>1 análisis VAS).>
Ejemplo 5. Eficacia del HOCOS contra dolor neuropático en un modelo de rata tratada con vincristina
La eficacia del HOCOS contra dolor neuropático fue también investigada en un modelo de rata tratada con vincristina (0,5 mg/kg hasta 1 mg /kg), un fármaco empleado en la quimioterapia del cáncer y asociado a la aparición de dolor neuropático. Este modelo induce una neuropatía periférica similar a la que podría observarse en otros tipos de pacientes, como los que tienen fibromialgia, dolor por quimioterapia, dolor postherpético o tras diabetes o hepatitis, ya que no se produce por lesión traumática de los nervios. Por ello, este modelo es diferente al de lesión medular y constituye un ejemplo de la utilidad del HOCOS en otros tipos de dolor neuropático distinto a las lesiones nerviosas, en general, y a la lesión medular, en particular. En animales de experimentación se registró el nivel de dolor utilizando analgesímetros basados en la reducción de la hiperalgesia (dolor exacerbado producido por estímulos leves, como una presión con palillo de dientes) o alodinia (dolor producido por no dolorosos, como presiones suaves, el roce de una sábana o de un dedo sobre la piel). En este sentido, se realizaron 2 tipos de test. (1) El "tail flick” permite medir la hiperalgesia térmica y consiste en aplicar una fuente de calor sobre la cola, mediante un haz de luz láser o similar, y registrar el tiempo que tarda el animal en apartar su cola del haz de luz. Cuanto más tiempo aguanta el animal, mayor es la temperatura que resiste y menor es su umbral de dolor. Este test mide la latencia o período (segundos) entre el inicio del estímulo en el animal y su respuesta al mismo, de manera que menores valores de latencia corresponden a un mayor nivel de dolor neuropático (Klazas et al.). En este sentido, mientras que la vincristina redujo de forma dosis-dependiente el tiempo de latencia, el HOCOS incrementó dicho tiempo en animales tratados, lo que indica que es capaz de revertir el dolor neuropático inducido por vincristina (Figura 6). Estos resultados demuestran la posibilidad de utilizar HOCOS en el tratamiento de pacientes de cáncer y pacientes que presentan dolor inducido por agentes quimioterapéuticos antitumorales.
Además de las medidas de hiperalgesia termal, se midió la alodinia mecánica, empleando el test de Von Frey. En este test, se induce un estímulo no doloroso (por ejemplo, una presión plantar con una fibra de plástico) y se observa la reacción del animal a dicho estímulo. La figura 5 muestra cómo el efecto de HOCOS, medido por el test de Von Frey, es muy marcado y significativo, a la vez aumenta durante el tiempo de tratamiento (0-28 días) y se mantiene frente a dosis altas de agente citotóxico (Figuras 7A y 7B). La alodinia mecánica es un tipo de dolor que aparece frecuentemente en pacientes que sufren de fibromialgia, dolor por quimioterapia, dolor postherpético o tras diabetes o hepatitis. Por ello, el HOCOS es útil para tratar estos tipos de dolor neuropático.
Los ensayo y resultados anteriormente expuestos demuestran que el HOCOS es eficaz para el tratamiento de dolor neuropático provocado por causas distintas a las lesiones nerviosas o medulares.
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Claims (38)
1. El compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colorectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
2. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 1, en el que la patología oncológica está seleccionada del grupo que consiste en oligoastrocitoma, glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, astrocitoma pilocítico, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
3. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 1 o 2, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa en un sujeto que tiene metilación del promotor del gen metil guanina metil transferasa (MGMT).
4. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal es la sal sódica.
5. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el éster es éster metílico o éster etílico.
6. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto, sal o éster se administra por vía oral.
7. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1a 6, que se administra en una dosis de 500 mg/día a 16000 mg/día.
8. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se administra en una dosis seleccionada del grupo que consiste en 500 mg/día, 1000 mg/día, 1050 mg/día, 2000 mg/día, 2100 mg/día, 4000 mg/día, 4200 mg/día, 6000 mg/día, 8000 mg/día, 10000 mg/día, 12000 mg/día, 14000 mg/día y 16000 mg/día.
9. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento de primera línea.
10. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 9, en el que el tratamiento de primera línea comprende ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster diariamente durante las tres primeras semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento.
11. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento pre-quirúrgico o post-quirúrgico para disminuir el tamaño de un tumor.
12. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el sujeto que recibe el tratamiento ha sido previamente tratado con al menos una y hasta cinco líneas de tratamiento quimioterapéutico diferentes.
13. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 11o 12, en el que el compuesto, sal o éster se utiliza como tratamiento de mantenimiento.
14. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 13, en el que el tratamiento de mantenimiento comprende ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster diariamente durante las tres primeras semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento.
15. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el tratamiento comprende:
- una fase de quimioradioterapia con una duración de 6 a 7 semanas, que comprende administrar radioterapia diariamente, 5 días por semana; administrar un segundo agente quimioterapéutico en una dosis diaria de 75 mg/m2 desde el primer día de radioterapia; y administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante 4 semanas a partir de la semana 3 contada a partir del inicio de la radioterapia; - un periodo de descanso del tratamiento de 4 semanas;
- un periodo de mantenimiento de 6 ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el segundo agente quimioterapéutico en una dosis diaria de 150-200 mg/m2, los primeros cinco días de cada ciclo; administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las primeras tres semanas de cada ciclo y en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento; y
- una fase de monoterapia de ciclos de 4 semanas, en el que cada ciclo comprende administrar el compuesto, sal o éster en una dosis de 12000 mg/día durante las tres primeras semanas de cada ciclo, en el que durante la cuarta semana no se administra tratamiento, en el que dichos ciclos continúan de manera indefinida como terapia de mantenimiento.
16. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con un segundo agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluorouracilo, oxiplatino e irinotecán.
17. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 16, para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con temozolomida, en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa.
18. El compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/s-oato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del dolor neuropático.
19. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 18, en el que el dolor neuropático está causado por una lesión neuronal o por una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico.
20. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 19, en el que la lesión neuronal es una lesión medular.
21. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 18, en el que el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y cáncer.
22. El compuesto, sal o éster para uso según la reivindicación 18, en el que el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis.
23. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, un analgésico opiáceo, un analgésico esteroideo, un analgésico no esteroideo, un analgésico cannabinoide, un anticonvulsante, un ansiolítico, un anestésico y un antidepresivo.
24. El compuesto, sal o éster para uso según cualquiera de las reivindicación 18 a 23, para uso simultáneo, separado o secuencial en combinación con al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en lamotrigina, omeprazol, ácido fenoxipentanoico, metformina, ibuprofeno, dulcolaxo, alprazolam, diazepam, baclofeno, macrogol, duloxetina, levofloxacino, gabapentina, ceftriaxona, enoxaparina, pantoprazol, paracetamol, bromuro de ipratropio, acetilcisteína, metoclopramida, metamizol, teicoplanina, desketoprofeno, oxibutinina, meropenem, dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol, atorvastatina, calcifediol, paroxetina, cianocobalamina, clonazepam, amlodipino, trazodona, flurazepam, tiazidas, losarían, metamizol, sucralfato, lactitol, pancreatina, dimeticona, betanecol, amitriptilina, lorazepam, vitamina D, lormetazepam, solifenacina, simvastatina, cinitaprida, quetiapina, betmiga, valproato, lacosamida, lidocaína, metamizol, finasterida, ácido acetilsalicílico, enalapril, metformina, liraglutida, trospio, tramadol, celcoxib, citalopram, sildenafilo, tamsulosina, loratadina, tizanidina, vortioxetina, zolpidem, bromazepam, dexametasona, dexketoprofeno, losartan, eslicarbazepina, pentoxifilina, mirabegron, fluoxetina, clorazepato, mirtazapina, rosuvastatina, prednisona, beclametasona, metilprednisona, acyclovir, lignocaína, nistatina, delorazepam, ácido alendrónico, carbamazepina, cortisona, hidrocortisona, cannabidiol y tetrahidrocannabinol.
25. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/soato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una patología oncológica seleccionada del grupo que consiste en glioblastoma multiforme de grado IV con la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) nativa, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, oligoastrocitoma, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, glioma de grado bajo, glioma de grado 3, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, adenocarcinoma de colon, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colorectal, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, adenocarcinoma de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, adenocarcinoma de páncreas, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
26. La composición farmacéutica según la reivindicación 25, en la que la patología oncológica está seleccionada del grupo que consiste en oligoastrocitoma, glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa, oligodengroglioma, ependimoma, xantoastrocitoma, meduloblastoma, astrocitoma pilocítico, glioma pontino, tumor ependimal, subependimoma, gliomatosis cerebri, tumor embrionario, tumor atípico teratoide rabdoide, tumor de nervios craneales y espinales, tumor mixto neuro-glial, tumor de pituitaria, tumor de células germinales, tumor de meninges, meningioma, hemangiopericitoma, hemangioblastoma, tumor del plexo coroide, papiloma del plexo coroide, pineocitoma, pineoblastoma, mesotelioma, mesotelioma pleural, adenocarcinoma de ducto biliar, adenocarcinoma metastático de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de recto, cáncer de la unión recto-sigmoide, adenocarcinoma rectal metastático, adenocarcinoma sigmoide metastático de colon, adenocarcinoma colo-rectal metastático, cáncer de fístula uracal, adenocarcinoma uracal, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas neuroendocrino, condrosarcoma de útero, adenocarcinoma de intestino ciego, adenocarcinoma de vejiga, cáncer esofágico y cáncer esofágico microcítico metastático.
27. La composición farmacéutica según la reivindicación 25 o 26, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa en un sujeto que tiene metilación del promotor del gen metil guanina metil transferasa (MGMT).
28. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en la que la sal es la sal sódica.
29. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en la que el éster es éster metílico o éster etílico.
30. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, que además comprende un segundo agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, tiamina, gemcitabina, fluorouracilo, oxiplatino e irinotecán.
31. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, que además comprende temozolomida, para uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme de grado IV con IDH nativa.
32. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2-hidroxi-octadecen-9-c/soato, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del dolor neuropático.
33. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, en la que el dolor neuropático está causado por una lesión neuronal o por una lesión de nervios del sistema nervioso central y/o periférico.
34. La composición farmacéutica según la reivindicación 33, en el que la lesión neuronal es una lesión medular.
35. La composición farmacéutica según la reivindicación 34, en el que el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, un agente antitumoral y cáncer.
36. La composición farmacéutica según la reivindicación 33, en la que el dolor neuropático está originado por una causa seleccionada del grupo que consiste en neuropatía diabética periférica, neuralgia postherpética, fibromialgia y hepatitis.
37. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, que además comprende al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, un analgésico opiáceo, un analgésico esteroideo, un analgésico no esteroideo, un analgésico cannabinoide, un anticonvulsante, un ansiolítico, un anestésico y un antidepresivo.
38. La composición farmacéutica según la reivindicación 37, que además comprende al menos otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en lamotrigina, omeprazol, ácido fenoxipentanoico, metformina, ibuprofeno, dulcolaxo, alprazolam, diazepam, baclofeno, macrogol, duloxetina, levofloxacino, gabapentina, ceftriaxona, enoxaparina, pantoprazol, paracetamol, bromuro de ipratropio, acetilcisteína, metoclopramida, metamizol, teicoplanina, desketoprofeno, oxibutinina, meropenem, dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol, atorvastatina, calcifediol, paroxetina, cianocobalamina, clonazepam, amlodipino, trazodona, flurazepam, tiazidas, losarían, metamizol, sucralfato, lactitol, pancreatina, dimeticona, betanecol, amitriptilina, lorazepam, vitamina D, lormetazepam, solifenacina, simvastatina, cinitaprida, quetiapina, betmiga, valproato, lacosamida, lidocaína, metamizol, finasterida, ácido acetilsalicílico, enalapril, metformina, liraglutida, trospio, tramadol, celcoxib, citalopram, sildenafilo, tamsulosina, loratadina, tizanidina, vortioxetina, zolpidem, bromazepam, dexametasona, dexketoprofeno, losartan, eslicarbazepina, pentoxifilina, mirabegron, fluoxetina, clorazepato, mirtazapina, rosuvastatina, prednisona, beclametasona, metilprednisona, acyclovir, lignocaína, nistatina, delorazepam, ácido alendrónico, carbamazepina, cortisona, hidrocortisona, cannabidiol y tetrahidrocannabinol.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA2A | Patent application published |
Ref document number: 2982396 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20241015 |
|
| PC2A | Transfer of patent |
Owner name: LAMINAR PHARMACEUTICALS S.A. Effective date: 20241105 |
|
| FA2A | Application withdrawn |
Effective date: 20250130 |