ES2983314T3 - Macitentan para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a dosis altas de macitentan, es decir, ácido propilsulfámico [5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida o sales, solvatos, hidratos o formas morfológicas farmacéuticamente aceptables del mismo, o de aprocitantan, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Además, la presente invención se refiere al uso de dosis altas de macitentan, o de aprocitantan, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la HAP, así como a un método para el tratamiento y/o prevención de la HAP que comprende dosis altas de macitentan o de aprocitantan. Además, la presente invención se refiere a un régimen de dosificación para el tratamiento y/o prevención de la HAP, así como a una combinación de macitentan o de aprocitantan con uno o más inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), análogos de prostaciclina, agonistas del receptor de prostaciclina o estimuladores de la guanilato ciclasa soluble. En este caso, la HAP es preferiblemente una HAP leve o moderada. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la HAP que comprende una dosis alta de macitentan o de aprocitantan. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Macitentan para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
Campo de la invención
La presente invención se refiere a dosis altas de macitentan (INN), es decir, [5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida del ácido propilsulfámico o a sus sales, solvatos, hidratos o formas morfológicas farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar (PAH). Un aspecto de la invención se expone en la reivindicación 1: macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) en seres humanos, en donde la dosificación de macitentan es de 60 a 90 mg por día. Otros aspectos se exponen a continuación y en las demás reivindicaciones. La presente invención se refiere a un régimen de dosificación para el tratamiento y/o la prevención de la PAH, así como a una combinación de macitentan con uno o más inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), análogos de la prostaciclina, agonistas del receptor de la prostaciclina o estimuladores solubles de la guanilatociclasa. En este caso, la<p>A<h>es preferiblemente PAH leve o moderada. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la PAH que comprende una dosis alta de macitentan, tal como se establece en las reivindicaciones.
Antecedentes
La hipertensión pulmonar (PH) se reportó por primera vez en 1891, cuando la autopsia de un paciente con muerte súbita reveló hipertrofia del ventrículo derecho y esclerosis de la arteria pulmonar sin causa aparente. La hipertensión arterial pulmonar (PAH) es un subgrupo de la PH y es una enfermedad progresiva con una resistencia vascular pulmonar (PVR) elevada como causa básica del aumento de la poscarga e hipertrofia del ventrículo derecho, que finalmente conduce a la dilatación e insuficiencia del ventrículo derecho y a la muerte prematura. La PH se clasifica clínicamente en cinco grupos según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): hipertensión arterial pulmonar (PAH) (grupo 1), PH relacionada con la cardiopatía izquierda (grupo 2), PH debida a enfermedad pulmonar o hipoxia (grupo 3), PH tromboembólica crónica y otras obstrucciones de la arteria pulmonar (grupo 4) y PH con mecanismos poco claros y/o multifactoriales (grupo 5) (Roger Hullin, Cardiovascular Medicine (2018), 21 (7-8): 195-199; Simonneau y col., Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. (2018), 13 de diciembre pii: 1801913. doi: 10.1183/13993003.01913-2018.
[Publicación electrónica antes de la impresión]).
La presente invención se centra en la PAH, que se caracteriza hemodinámicamente por la presencia de una presión arterial pulmonar (PAP) media > 20 mm Hg, una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar (PAWP) < 15 mm Hg y una PVR igual o superior a (>) 3 unidades Wood, alternativamente > 2 unidades Wood, todas medidas en reposo.
En particular, la presente invención se centra en la PAH, que se caracteriza hemodinámicamente por la presencia de una presión arterial pulmonar (PAP) media > 25 mm Hg, una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar (PAWP) < 15 mm Hg y una PVR igual o superior a (>) 3 unidades Wood, alternativamente > 2 unidades Wood, todas medidas en reposo.
La fisiopatología de la PAH se caracteriza por un desequilibrio entre las moléculas que median la vasoconstricción (p. ej., la endotelina o el tromboxano) y/o las moléculas que median la vasodilatación (p. ej., la prostaciclina y el óxido nítrico). Además, los efectos mitogénicos de estas moléculas, con cambios patomorfológicos específicos en la circulación pulmonar, están implicados en la progresión de la enfermedad.
Los compuestos actualmente disponibles aprobados para el tratamiento específico de la PAH se clasifican en tres grupos diferentes: a) antagonistas del receptor de la endotelina, b) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5i) y estimuladores solubles de la guanilatociclasa, y c) moléculas que interfieren con la ruta de la prostaciclina. El tratamiento con estos compuestos, en combinación con medidas generales, ha aumentado la supervivencia a los 3 años tras el primer diagnóstico de la PAH idiopática del 48 % en la década de 1980 al 74 % en las dos últimas décadas, como se muestra en el registro REVEAL (Benza y col., An evaluation of long-term survival from the time of diagnosis in pulmonar arterial hipertension from the REVEAL Registry. CHEST (2012), 142(2), 448-456; y CHEST (2012), 141 (2):354-362).
Bedan y col. “A Focus on Macitentan in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension” , BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY, 2018, vol. 123, no. 2, páginas 103 - 113 se enfoca en el efecto del macitentan en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en comparación con otros antagonistas de los receptores de la endotelina.
Pulido y col. “ Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulomary Arterial Hypertension” THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 2013, vol. 369 , n.° 9, páginas 809-818 se refiere al ensayo SERAPHIN de fase 3 sobre el macitentan en una dosis diaria de 3 o 10 mg, o un placebo una vez al día.
Kunita-Takanezawa y col. “ Novel Dual Endothelin Receptor Anatagonist Macitentan Reverses Severe Pulmonary Arterial Hypertension in Rats” , J CARDIOVASC PHARm Ac OL, 2014, vol 63, no. 5, páginas 473-480 se refiere a un estudio del macitentan realizado en un modelo de hipertensión arterial pulmonar en ratas.
Resumen de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un régimen de medicación y/o tratamiento para la hipertensión arterial pulmonar (PAH). En particular, un objetivo de la presente invención es proporcionar un régimen de medicación y/o tratamiento para el tratamiento de la PAH leve o moderada. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una combinación de medicación y/o tratamiento para la PAH.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una curva dosis-respuesta que muestra el cambio en la hemoglobina (HGB) en función de la dosis de macitentan administrada a un ser humano.
Descripción detallada
Los presentes inventores han reconocido que, a pesar de los temores de una disminución clínicamente relevante de la hemoglobina, una disminución de la presión sanguínea y/o un aumento del edema o la retención de líquidos, es posible, seguro y eficaz tratar a los pacientes con PAH con dosis altas de macitentan. En particular, es posible disminuir el progreso de la enfermedad o incluso mejorar el estado de la enfermedad.
En la presente invención, el macitentan se define como [5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il]-amida del ácido propilsulfámico, es decir, un compuesto de fórmula (I)
o una sal, solvato, hidrato o forma morfológica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El macitentan es un antagonista del receptor de endotelina (ERA) que actúa como antagonista de dos subtipos de receptores de endotelina (ET), ETay ETb(Kholdani y col., Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Vasc. Health Risk Manag. (2014), 10, 665-673). Su vida media en humanos es de aproximadamente 16 horas y el estado estacionario se alcanza al tercer día de la administración (Bruderer y col., Absortion, distribution, metabolism and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica (2012), 42(9), 901-910). Se absorbe lentamente en el plasma (Sidharta et al., Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur. J. Clin. Pharmacol. (2011), 67, 977-984). El macitentan se desalquila en el metabolito activo ACT-132577, que alcanza su concentración plasmática máxima aproximadamente 30 horas después de la administración de la primera dosis, y tiene una vida media de aproximadamente 48 horas. Aunque el ACT-132577 tiene una menor afinidad por los receptores ET que su compuesto original (Iglarz y col., Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 327 (3), 736 745), mantiene concentraciones plasmáticas más altas que el macitentan. Ambos compuestos pueden excretarse del cuerpo a través de la orina o las heces.
Se ha descrito anteriormente que el efecto máximo o casi máximo del macitentan en ratas es de 10 mg/kg. (Agencia Europea de Medicamentos, Informe público europeo de evaluación de Opsumit, procedimiento núm. EMEA/H/C/002697/0000 (2013), pág. 20 (“ Informe de evaluación de la EMA” )). También se ha informado anteriormente de que la dosis máxima eficaz de macitentan en ratas es de 30 mg/kg(Id; p. ej,Iglarz y col., Comparison of Pharmacological Activity of Macitentan and Bosentan in Preclinical Models of Systemic and Pulmonary Hypertension. Life Sci. (2014), 118, 333-339; vertambiénKunita-Takanezawa y col., Novel Dual Endothelin Receptor Antagonist Macitentan Reverses Severe Pulmonary Arterial Hypertension in Rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. (2014), 64(5), 473-480).
En un estudio de dosis múltiples ascendentes en donde se evaluaron dosificaciones de 1 mg, 3 mg, 10 mg y 30 mg de macitentan en sujetos humanos sanos, las concentraciones plasmáticas de ET-1 en estado estacionario mostraron un aumento dependiente de la dosis, sin aumento adicional más allá de la dosis oral de 10 mg, lo que indica un bloqueo a esta dosificación.(Id.en 40). Los evaluadores concluyeron que la dosis de 10 mg parecía estar cerca de la meseta del efecto farmacológico.(Id.en 48). La Agencia Europea de Medicamentos y la U.S. Food and Drug Administration han aprobado la dosificación oral diaria de 10 mg de macitentan para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar. (EMA, Resumen de las características del producto de Opsumit (29 de octubre de 2019), pág. 2; FDA, Información sobre la prescripción de Opsumit (abril de 2019), pág. 1).
A continuación, se explicarán varios aspectos de la invención.
(a) Un aspecto de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) en seres humanos, en donde la dosificación de macitentan es de 60 a 90 mg por día. Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En la presente invención, la PAH se define como hipertensión arterial pulmonar en humanos.
La presente invención se centra en la PAH, que se caracteriza hemodinámicamente por la presencia de una presión arterial pulmonar (PAP) media > 20 mm Hg, una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar (PAWP) < 15 mm Hg y una PVR igual o superior a (>) 3 unidades Wood, alternativamente > 2 unidades Wood, todas medidas en reposo. Además de la caracterización hemodinámica anterior, la PAH se caracteriza clínicamente por la ausencia de cardiopatía manifiesta del lado izquierdo, enfermedad pulmonar grave o enfermedad tromboembólica crónica conocida.
En particular, la invención se centra en la PAH que se caracteriza hemodinámicamente por un cateterismo del corazón derecho como:
• Presión arterial pulmonar media (PAPm) > 25 mm Hg
• Presión de enclavamiento de oclusión pulmonar (PEAP) <15 mm Hg
• Resistencia vascular pulmonar igual o superior a (>) 3 unidades Wood, o bien > 2 unidades Wood.
Además de la caracterización hemodinámica anterior, la PAH se caracteriza clínicamente por la ausencia de cardiopatía manifiesta del lado izquierdo, enfermedad pulmonar grave o enfermedad tromboembólica crónica conocida.
Como se describió anteriormente, el macitentan se administra actualmente como una dosis oral de 10 mg una vez al día. Sin embargo, con la presente invención se sugiere administrar una dosificación alta de macitentan para mejorar el estado de la enfermedad, prevenir la aparición de un empeoramiento de la enfermedad, mejorar o estabilizar la clase funcional de la OMS y mejorar la supervivencia a largo plazo y/o disminuir la tasa de hospitalización. Ventajosamente, si se compara, por ejemplo, con el bosentán, hay menos o ningún efecto secundario sobre la función hepática y una hepatotoxicidad nula o insignificante.
Otras ventajas son la ausencia de una mayor disminución clínicamente relevante de la hemoglobina, la ausencia de una mayor disminución clínicamente relevante de la presión arterial y/o un aumento adicional clínicamente relevante del edema/retención de líquidos.
(b) Otro aspecto de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) según el aspecto (a), en donde el PAH es PAH leve o moderada, preferiblemente PAH moderada.
Sorprendentemente, se ha descubierto que en la PAH leve y moderada, el estado de la enfermedad podría mejorarse o estabilizarse; en particular, la clase funcional de la OMS podría mejorarse en pacientes leves y moderados. La capacidad funcional, medida con una prueba de caminata de 6 minutos, también podría mejorarse. El término “ PAH leve” equivale aproximadamente a las clases funcionales I y II de la OMS.
El término “ PAH moderada” equivale aproximadamente a la clase funcional III de la OMS.
Por el contrario, la clase funcional IV de la OMS equivale a la PAH grave.
Las clases funcionales de la OMS (CF de la OMS) se conocen comúnmente y se definen del siguiente modo:
CF I de la OMS: Ausencia de síntomas de hipertensión arterial pulmonar con ejercicio o en reposo. Es poco frecuente que a un paciente se le diagnostique mientras aún se encuentra en la clase I. Los pacientes que se están sometiendo a pruebas de detección debido a factores de alto riesgo de desarrollar PAH, como los pacientes con esclerodermia o antecedentes familiares de PAH, rara vez pueden ser diagnosticados como de la clase I. Con más frecuencia, esta clasificación se usa para describir a los pacientes que han demostrado una respuesta sustancial al tratamiento y que alguna vez estuvieron en la clase II o III, pero que han mejorado a la clase I.
CF II de la OMS: No presenta síntomas en reposo, pero se siente incómodo, fatigado o con dificultad para respirar con las actividades normales, como subir un tramo de escaleras, ir de compras al supermercado o hacer la cama.
CF III de la OMS: Es posible que los pacientes no presenten síntomas en reposo, pero las actividades normales se ven muy limitadas por la falta de aliento, la fatiga o el hecho de estar a punto de desmayarse. Los pacientes de esta clase tienen dificultades para realizar las tareas normales de la casa y tienen que tomar descansos mientras realizan las actividades de la vida diaria.
CF IV de la OMS: Síntomas en reposo o síntomas graves con cualquier actividad. Los pacientes de esta clase pueden desmayarse con la actividad o al agacharse con la cabeza agachada. Muchos pacientes de esta clase también tienen una sobrecarga de volumen con edema en los pies y los tobillos a causa de la insuficiencia cardíaca derecha.
Una evaluación más detallada de la PAH leve se determina del siguiente modo:
(dleve): Cumplir al menos 3 de los siguientes criterios:
- CF I o II de la OMS;
- Distancia de caminata de seis minutos (6MWD) > 440 m;
- Péptido natriurético tipo B (BNP) < 50 ng/l o Péptido natriurético protipo B N-terminal (NT-proBNP) < 300 ng/l; o RAP < 8 mmg HG;
- CI > 2,5 l/min/m2 o SvO2 > 65 %;
- y no cumple ninguno de los criterios (dgrave).
Una evaluación más detallada de la PAH grave se determina del siguiente modo:
(dgrave): Cumple al menos dos de las siguientes funciones, incluidas Cl o SvO2:
- CF IV de la OMS;
- 6MWD < 165 metros;
- BNP > 300 ng/l o NT-proBNP > 1400 ng/l; o RAP > 14 mmg HG
- Cl < 2,0 l/min/m2 o SvO2 < 60 %.
Una evaluación más detallada de la PAH moderada se determina del siguiente modo:
(dmoderada) las evaluaciones antes mencionadas de los criterios (dleve) y (dgrave) no permiten clasificar la PAH del paciente como PAH leve ni permiten clasificar la PAH del paciente como PAH grave.
Preferiblemente, se determinará la concentración de NT-proBNP, en lugar de la concentración de BNP, y se usará para decidir si el paciente tiene PAH leve, moderada o grave según las definiciones de evaluación anteriores más detalladas. El BNP se mide del siguiente modo: se recoge una muestra de plasma y se envía congelada (-20 0C o menos) en un tubo de EDTA de plástico y se analiza con un ensayo inmunoquimioluminométrico (ICMA). Los principios de este ensayo ICMA son los siguientes:
• Se utiliza un kit disponible en el mercado (prueba Triage® BNP) con las siguientes 3 soluciones/suspensiones de trabajo:
° S1a: partículas paramagnéticas recubiertas con anticuerpo omniclonal de ratón anti-BNP humano suspendido en solución salina taponada con TRIS (solución acuosa de 150 mM NaCl, 50 mM T ris-HCl, pH 7,6), con albúmina sérica bovina (BSA), 0,1 % de ProClin™ 300 (solución acuosa de 0,60-1,00 % de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona y 2,10-2,80 % 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona) y < 0,1 % de azida de sodio;
° S1b: IgG purificada de ratón y cabra en solución salina taponada con T ris (solución acuosa de 150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl, pH 7,6), con albúmina sérica bovina (BSA), 0,1 % de ProClin™ 300 (solución acuosa de 0,60-1,00 % de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona y 2,10-2,80 % 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona) y < 0,1 % de azida de sodio; y ° S1c: conjugado monoclonal de ratón contra el anticuerpo BNP humano y fosfatasa alcalina bovina en solución salina en PBS taponada con solución salina (pH 7,4; 137 mmol/l NaCl, 2,7 mmol/l KCI, 10 mmol/l Na2HPO4 y 1,8 mmol/l KH2PO4), con albúmina sérica bovina (BSA), 0,1 % de ProClin™ 300 (solución acuosa de 0,60-1,00 % de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona y 2,10-2,80 % de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona) y < 0,1 % de azida de sodio.
• Se extrae la muestra de sangre (500 pl) del paciente y se coloca en un tubo de plástico para extracción de sangre que contiene K2EDTA como anticoagulante. La muestra de sangre debe mezclarse invirtiendo suavemente el tubo varias veces.
• La suspensión S1a y la solución S1c se colocan en un recipiente de reacción y se le añaden 55 ml de la muestra de sangre.
• T ras la incubación en el recipiente de reacción, se utiliza un campo magnético para mantener los materiales unidos a la fase sólida y los materiales no unidos se eliminan mediante lavado con la solución S1 b.
• A continuación, se añade un sustrato quimioluminiscente, Lumi-Phos® 530 (número de sustancia de Chemical Abstracts 146239-76-1), al recipiente de reacción y la luz generada por la reacción se mide con un luminómetro. La luz resultante es proporcional a la concentración de BNP, lo que permite determinar la concentración de BNP en la muestra.
• Para garantizar la precisión de los resultados del ensayo ICMA, el luminómetro debe calibrarse periódicamente con soluciones de referencia disponibles en el mercado.
El NT-proBNP se mide del siguiente modo: se recoge una muestra de suero o plasma y se envía a temperatura ambiente si no han pasado 3 días desde la recolección o se congela en un tubo con tapa roja, después de la centrifugación, y se analiza con un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA). Los principios de este ensayo ECLIA son los siguientes:
• Se utiliza un kit disponible en el mercado con las siguientes 3 soluciones/suspensiones de trabajo:
o S1: Una suspensión (6,5 ml) de micropartículas recubiertas con estreptavidina (0,72 mg/ml) que contiene un conservante;
o S2: Una solución (9 ml) de anti-NT-proBNP-AB-biotina, que contiene un anticuerpo monoclonal anti-NT-proBNP biotinilado (ratón) (1,1 pg/ml), tampón de fosfato de 40 mmol/l, pH 5,8 y conservante; y
o S3: Una solución (9 ml) de anti-NT-proBNP-AB-Ru(bpy), que contiene un anticuerpo monoclonal específico para el NT-proBNP marcado con el complejo tris(2,2'-bipiridil)rutenio (II) (Ru(bpy)) (1,1 pg/ml), tampón de fosfato de 40 mmol/l, pH 5,8 y conservante.
• La muestra (15 pl) se incuba primero con las soluciones S2 y S3; el anticuerpo monoclonal específico del NT-proBNP biotinilado y el anticuerpo monoclonal específico del NT-proBNP marcado con un complejo de rutenio forman un complejo de intercalación.
• A continuación, se lleva a cabo una segunda incubación, donde, tras la adición de la suspensión S1, el complejo se une a la fase sólida mediante la interacción de la biotina y la estreptavidina.
• La mezcla de reacción se aspira a la celda de medición, donde las micropartículas se capturan magnéticamente en la superficie del electrodo. A continuación, se eliminan las sustancias no unidas. La aplicación de un voltaje al electrodo induce entonces una emisión quimioluminiscente que se mide mediante un fotomultiplicador.
• Los resultados se determinan según una curva de calibración utilizando soluciones de referencia disponibles en el mercado.
El CI se mide del siguiente modo: El CI refleja el flujo de sangre (litros/minuto) a través del corazón, lo que se denomina gasto cardíaco (GC), estandarizado según la área de superficie corporal (BSA) del paciente; por lo tanto, el Cl se expresa en litros/minuto/metro2. El cateterismo cardíaco derecho (CCD) es un procedimiento estándar que se usa para diagnosticar la PAH. Es un procedimiento invasivo durante el cual se introduce un catéter a través de una vena grande y después se hace avanzar el catéter hacia el lado derecho del corazón y después hacia la arteria pulmonar. Existen diferentes métodos para medir el Cl, pero los métodos más comunes son el método del índice cardíaco de Fick o el método del índice cardíaco por termodilución. Se trata de métodos estandarizados y bien establecidos. El método más aceptado es el método de termodilución. Según esta invención, el método de termodilución (TD) será el método específico usado para medir el Cl. El TD determina el GC según la rapidez con la que una cantidad determinada de líquido (normalmente a temperatura ambiente, es decir, 25 °C) se mueve desde la aurícula derecha [inyectada en el puerto proximal del catéter de la arteria pulmonar (AP)] hasta la AP (detectada por un sensor térmico cerca de la punta de la parte distal del catéter de la AP). Se genera un área bajo la curva (ABC) del cambio de temperatura. Esto debe repetirse al menos 3 veces y, a continuación, se calculará el valor promedio, pero los valores deben estar entre un (+/-) del 10 al 15 % entre sí para que estas mediciones sean válidas. Las curvas también deben evaluarse para garantizar que el flujo sea uniforme sin cambios bruscos en la curva que puedan sugerir inyecciones o mediciones erróneas. Basado en el ABC promedio obtenido y el BSA del paciente, definido del siguiente modo
se calcula el Cl.
La RAP se mide del siguiente modo: la RAP (denominada ocasionalmente RAPm, es decir, el RAP medio) también se mide durante el procedimiento de RHC, tal como se describió anteriormente para medir el Cl. Hay un sensor de presión en la punta del catéter que se inserta en una vena que llega al lado derecho del corazón. El sensor mide la presión cuando la punta del catéter está en la aurícula derecha, y esa presión medida es la RAP. Se trata de una medición única. El SvO2 se mide del siguiente modo: el SvO2 también se mide durante el procedimiento de CCD tal como se describió anteriormente para medir el Cl. Cuando la punta del catéter se encuentra en una vena central o en la aurícula derecha, se extrae sangre y se analiza la “concentración’7“contenido” de oxígeno (presión parcial de oxígeno en la sangre) de esa muestra de sangre mediante analizadores/sensores de gases en sangre estándar; el % de oxigenación en esa muestra de sangre es el SvO2. También es una medida única.
Para una evaluación más detallada, la PAH leve y moderada se puede definir según un algoritmo que se basa en el Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Diseases Management (Registro para evaluar el tratamiento temprano y a largo plazo de las enfermedades de la PAH, REVEAL). El algoritmo puede describirse como que comprende las siguientes etapas: (i) Determinación del subgrupo del paciente del Grupo I de la OMS y asignación
+1 puntuación para la APAH-CTD (PAH asociada con la enfermedad del tejido conectivo),
+2 puntuaciones para la APAH-PoPH (PAH asociada a la hipertensión portopulmonar),
+2 puntuaciones para la PAHF (PAH familiar, que actualmente se denomina PAH hereditaria);
puntuación de 0 para cualquier otro subgrupo de PAH;
(ii) Determinación de la demografía y las comorbilidades y asignación
+1 puntuación por insuficiencia renal,
+2 puntuaciones para hombres de más de 60 años,
puntuación 0 para otros pacientes;
(iii) Determinación de la clase funcional de la OMS y asignación
-2 puntuaciones para CF I de la OMS
0 puntuaciones para CF II de la OMS
+1 puntuación para CF III de la OMS
+2 puntuaciones para la CF IV de la OMS
(iv) Determinación de los signos vitales y asignación
+1 puntuación para PASS (presión arterial sistémica sistólica) < 110 mmHg,
+1 puntuación para FC (frecuencia cardíaca) > 92 LPM (latidos por minuto),
puntuación 0 para cualquier otro caso;
(v) Determinación de la distancia de caminata de 6 minutos y asignación
-1 puntuación para > 440 metros,
+1 puntuación para < 165 metros,
0 puntos para cualquier otro caso;
(vi) Determinación del BNP (péptido natriurético cerebral) y asignación
-2 puntuaciones para BNP < 50 pg/ml,
+1 puntuación para BNP > 180 pg/ml,
puntuación 0 para el BNP de 50 pg/ml a 180 pg/ml;
(vii) Determinación de un ecocardiograma y asignación
+1 puntuación para derrame pericárdico,
0 puntos para cualquier otro caso;
(viii) Prueba de función pulmonar y asignación
-1 puntuación para el % previsto de DLCO > 80 % (capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón), 1 puntuación para el % de DLCO previsto < 32 %,
0 puntuaciones para el % de DLCO previsto entre el 32 y el 80 %;
(ix) Cateterismo del corazón derecho y asignación
+1 puntuación para RAP (presión arterial derecha media) > 20 mm Hg en 1 año,
+2 puntuaciones para PVR (resistencia vascular pulmonar) > 32 unidades Wood,
0 puntos para cualquier otro caso;
(x) Resuma las puntuaciones obtenidas en los pasos (i) a (ix) y añada el número 6;
(xi) la PAH leve se asigna con una puntuación del 1 al 7, y
la PAH moderada se asigna con una puntuación de 8 o 9.
En el algoritmo anterior, “+” significa sumar, “ -” significa restar.
Una unidad Wood es la medida de un sistema simplificado para medir la resistencia vascular pulmonar (PVR) que utiliza incrementos de presión. La medición de la PVR se realiza restando la presión de enclavamiento de la arteria pulmonar de la presión arterial pulmonar media y dividiéndola por el gasto cardíaco en litros por minuto.
Por lo tanto, la PAH leve se asocia con una puntuación de 1 a 7, y la PAH moderada se asocia con una puntuación de 8 o 9.
Para obtener más definiciones, se hace referencia expresa a las Guías ESC/ERS, European Heart Journal (2016), 37, 67-119.
Se ha notificado la transmisión hereditaria de la PAH en aproximadamente el 6 al 10 % de los pacientes con PAH; en el 50 % al 90 % de estos individuos, se han identificado mutaciones en el BMPR2 (receptor de proteína morfogenética ósea tipo 2). Las mutaciones en el BMPR2 en la hipertensión arterial pulmonar familiar (PAHF) se caracterizan por una anticipación genética y una penetrancia incompleta. La PAHF también se conoce como PAHH (PAH hereditaria). El fenotipo no se expresa en todas las generaciones, pero cuando se expresa, se produce a una edad más temprana y se asocia con una enfermedad más grave y de rápida progresión. Se han identificado muchas otras mutaciones genéticas asociadas con la PAH familiar (hereditaria), pero son mucho menos frecuentes que la mutación BMPR2 (Morrell y col., Eur. Respir. J. (2018), 13 de diciembre pii: 1801899. doi: 10.1183/13993003.01899-2018. [Publicación electrónica antes de la impresión]).
En la presente invención, la APAH-CTD (PAH asociada con la enfermedad del tejido conectivo) se caracteriza por la PAH en una persona que también tiene una enfermedad autoinmune, también llamada enfermedad del tejido conectivo. Las enfermedades del tejido conectivo más comunes que se asocian a la PAH son la esclerodermia (esclerosis sistémica), el lupus (lupus eritematoso sistémico o LES), las enfermedades mixtas del tejido conectivo y la enfermedad de Sjogren. En la presente invención, la APAH-PoPH (PAH asociada a la hipertensión portopulmonar) se caracteriza por la PAH que está asociada a la hipertensión portal. La hipertensión portal se define como el aumento de la presión en la vena porta, como lo demuestra un aumento del gradiente de presión entre la vena porta y la vena hepática de más de 5 mm Hg (adquiere importancia clínica si el gradiente de presión es > 10 mm Hg). La vena porta lleva la sangre del aparato gastrointestinal al hígado. Si bien esto ocurre con mayor frecuencia en presencia de una enfermedad hepática avanzada que causa hipertensión portal, la hipertensión portopulmonar puede ocurrir en ausencia de enfermedad hepática siempre que exista hipertensión portal.
La PAH asociada con la hipertensión portal se denomina comúnmente PoPH. Esta entidad no debe confundirse con el síndrome hepatopulmonar, que se caracteriza por una vasodilatación pulmonar anormal e hipoxemia. Sin embargo, pueden producirse superposiciones entre ambas condiciones. Como implica el término, la PoPH se asocia con la presencia de hipertensión portal tal como se definió anteriormente, no necesariamente con la presencia de enfermedad hepática. Sin embargo, dado que la enfermedad hepática cirrótica es, con mucho, la causa más común de hipertensión portal, la PoPH se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con cirrosis.
Se requiere un estudio diagnóstico completo que incluya un cateterismo cardíaco derecho (CCD) para evaluar la gravedad de la enfermedad, el perfil hemodinámico y otras posibles causas de la hipertensión arterial, como la enfermedad pulmonar, el CCI o la enfermedad tromboembólica crónica (Guías ESC/ERS, European Heart Journal (2016), 37, 67-119).
En la presente invención, la insuficiencia renal se caracteriza por una tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 90 ml/min/1,73 m2. La TFG se obtiene obteniendo la concentración sanguínea de creatinina estandarizada (CrS) del paciente y utilizando la ecuación MDRD, que es la siguiente:
TFG = 175 x CrS'1154 * edad 0203 * (0,742 si es mujer) x (1,21 si es afroamericano)
La TFG obtenida según la ecuación anterior se expresa en ml/min por 1,73 m2 de superficie corporal. Si la superficie corporal del paciente es diferente de 1,73 m2, el valor obtenido para la TFG mediante la ecuación MDRD anterior se debe convertir consecuentemente.
El derrame pericárdico es una acumulación de líquido alrededor del corazón. Normalmente, debe haber una capa de líquido muy delgada, generalmente invisible para el ojo normal, que actúa como lubricante para evitar la fricción entre el corazón y el pericardio (capa fibrinosa que rodea y protege el corazón). En el caso de una hipertensión arterial avanzada (así como en muchas otras enfermedades), ese líquido se acumula y forma una acumulación alrededor del corazón, lo que se define como derrame pericárdico. La presencia de un derrame de este tipo presagia un mal pronóstico, ya que significa hipertensión arterial avanzada y disfunción/insuficiencia cardíaca derecha.
La DLCO se mide mediante pruebas de función pulmonar. Estas pruebas se realizan como se ha descrito en Graham y col., 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung, Eur. Respir. J. (2017), 49, 1600016.
El CCD es un procedimiento invasivo, por lo general ambulatorio, que consiste en insertar un catéter a través de una vena central y luego pasarlo por las cavidades cardíacas del lado derecho para llegar a la arteria pulmonar. Durante este procedimiento, se toman diferentes medidas, incluidas las presiones y el flujo sanguíneo, lo que se denomina gasto cardíaco.
(c) Otro aspecto de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (a) o (b), en donde la dosificación de macitentan es de 60 a 90 mg por día. Preferiblemente, la dosificación es de 65 a 85 mg por día, con mayor preferencia la dosificación es de 70 a 80 mg por día y con la máxima preferencia la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Otros rangos preferidos son de 72 a 78 mg por día. Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(g) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (a) o (b), en donde la dosificación de macitentan es de 30 a 45 mg dos veces al día, con mayor preferencia de 35 a 40 mg dos veces al día y con la máxima preferencia de 37,5 mg dos veces al día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores. También se describen dosis de 30 a 40 mg dos veces al día. Otros rangos preferidos son de 36 a 39 mg dos veces al día.
En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(h) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (a) o (b), en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg por día, seguida de 25 a 50 mg por día, preferiblemente 37,5 mg por día, y seguida de 60 a 90 mg por día, preferiblemente 75 mg por día. En este caso, “seguido de 25 a 50 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 30 a 45 mg por día, con mayor preferencia de 35 a 40 mg por día y con la máxima preferencia de 37,5 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 25 a 45 mg por día, o de 25 a 40 mg por día. También se describen dosis de 30 a 50 mg, o de 30 a 40 mg por día. Otros rangos preferidos son de 36 a 39 mg por día. Debe entenderse que cualquier escalamiento a una dosis más alta puede ir seguido de un retorno a la dosis más baja en caso de que no se tolere la dosis más alta.
Además, la frase “ seguido de 60 a 90 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 65 a 85 mg por día, con mayor preferencia la dosificación es de 70 a 80 mg por día y con la máxima preferencia la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Otros rangos preferidos son de 72 a 78 mg por día. Debe entenderse que cualquier escalamiento a una dosis más alta puede ir seguido de un retorno a la dosis más baja en caso de que no se tolere la dosis más alta.
Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En la actualidad, la dosificación de macitentan para su uso en el tratamiento de la PAH es de 10 mg por día. Los pacientes que reciben esta dosificación pueden recibir un incremento inmediato de la dosis a 37,5 mg por día, seguido de 75 mg por día.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (a) o (b), en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg por día, seguida de 25 a 50 mg por día, preferiblemente 37,5 mg por día, seguida de 60 a 90 mg por día, preferiblemente 75 mg por día, opcionalmente seguida de 110 a 200 mg por día, preferiblemente 150 mg por día.
La frase “opcionalmente seguida de 110 a 200 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 125 a 175 mg por día, con mayor preferencia de 140 a 160 mg por día y con la máxima preferencia de 150 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 110 a 175 mg por día, de 110 a 160 mg por día o de 110 a 150 mg por día. También se describen dosis de 125 a 160 mg o de 140 a 175 mg por día. Otros rangos preferidos son de 145 a 155 mg por día. Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada. (i) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (a) o (b), en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg al día, seguida de 60 a 90 mg al día, preferiblemente 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día.
La frase “ seguido de 60 a 90 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 65 a 85 mg por día, con mayor preferencia la dosificación es de 70 a 80 mg por día y, con la máxima preferencia, la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Otros rangos preferidos son de 72 a 78 mg por día. Debe entenderse que cualquier escalamiento a una dosis más alta puede ir seguido de un retorno a la dosis más baja en caso de que no se tolere la dosis más alta.
Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (a) o (b), en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg por día, seguida de 60 a 90 mg por día, preferiblemente 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día, opcionalmente seguida de 110 a 200 mg por día, preferiblemente 150 mg por día.
La frase “opcionalmente seguida de 110 a 200 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 125 a 175 mg por día, con mayor preferencia de 140 a 160 mg por día y con la máxima preferencia de 150 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 110 a 175 mg por día, de 110 a 160 mg por día o de 110 a 150 mg por día. También se describen dosis de 125 a 160 mg o de 140 a 175 mg por día. Otros rangos preferidos son de 145 a 155 mg por día. Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En la actualidad, la dosificación de macitentan para su uso en el tratamiento de la PAH es de 10 mg por día. Los pacientes que reciben esta dosificación pueden recibir un incremento inmediato de la dosis a 75 mg por día.
En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(j) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (h), en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg una vez al día, preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida de 25 a 50 mg al día, preferiblemente 37,5 mg una vez al día, preferiblemente durante 15 a 45 días; y seguida de 60 a 90 mg al día, preferiblemente 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día. Debe entenderse que cualquier escalamiento a una dosis más alta puede ir seguido de un retorno a la dosis más baja en caso de que no se tolere la dosis más alta.
En este caso, el término “ 15 a 45 días” significa preferiblemente de 20 a 40 días, con mayor preferencia de 21 a 35 días, y con la máxima preferencia de 28 a 30 días, es decir, aproximadamente un mes.
Además, la frase “ seguido de 25 a 50 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 30 a 45 mg por día, con mayor preferencia de 35 a 40 mg por día y con la máxima preferencia de 37,5 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 25 a 45 mg por día, o de 25 a 40 mg por día. También se describen dosis de 30 a 50 mg, o de 30 a 40 mg por día. Otros rangos preferidos son de 36 a 39 mg por día.
Además, la frase “ seguido de 60 a 90 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 65 a 85 mg por día, con mayor preferencia la dosificación es de 70 a 80 mg por día y con la máxima preferencia la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Otros rangos preferidos son de 72 a 78 mg al día, o de 36 a 39 mg dos veces al día.
Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (h), en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg una vez al día, preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida de 25 a 50 mg al día, preferiblemente 37,5 mg una vez al día, preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida de 60 a 90 mg al día, preferiblemente 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día, preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida opcionalmente de 110 a 200 mg por día, preferiblemente 150 mg por día.
La frase “opcionalmente seguida de 110 a 200 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 125 a 175 mg por día, con mayor preferencia de 140 a 160 mg por día y con la máxima preferencia de 150 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 110 a 175 mg por día, de 110 a 160 mg por día o de 110 a 150 mg por día. También se describen dosis de 125 a 160 mg o de 140 a 175 mg por día. Otros rangos preferidos son de 145 a 155 mg por día. Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(k) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (i), en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg una vez al día, preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida de 60 a 90 mg al día, preferiblemente 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día.
En este caso, el término “ 15 a 45 días” significa preferiblemente de 20 a 40 días, con mayor preferencia de 21 a 35 días, y con la máxima preferencia de 28 a 30 días, es decir, aproximadamente un mes.
La frase “ seguido de 60 a 90 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 65 a 85 mg por día, con mayor preferencia la dosificación es de 70 a 80 mg por día y, con la máxima preferencia, la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Otros rangos preferidos son de 72 a 78 mg al día, o de 36 a 39 mg dos veces al día.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según (i), en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg una vez al día, preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida de 60 a 90 mg al día, preferiblemente 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día, preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida opcionalmente de 110 a 200 mg por día, preferiblemente 150 mg por día. La frase “opcionalmente seguida de 110 a 200 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 125 a 175 mg por día, con mayor preferencia de 140 a 160 mg por día y con la máxima preferencia de 150 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 110 a 175 mg por día, de 110 a 160 mg por día o de 110 a 150 mg por día. También se describen dosis de 125 a 160 mg o de 140 a 175 mg por día. Otros rangos preferidos son de 145 a 155 mg por día.
Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(l) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según cualquiera de los aspectos (a) a (c), en donde la dosificación de macitentan se incrementa a 25 a 50 mg por día, preferiblemente a 37,5 mg por día; preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida de 60 a 90 mg al día, preferiblemente de 75 mg al día; siempre que el paciente ya esté tratado con un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente seleccionado de bosentán y ambrisentán. Debe entenderse que cualquier escalamiento a una dosis más alta puede ir seguido de un retorno a la dosis más baja en caso de que no se tolere la dosis más alta.
En este caso, el término “ 15 a 45 días” significa preferiblemente de 20 a 40 días, con mayor preferencia de 21 a 35 días, y con la máxima preferencia de 28 a 30 días, es decir, aproximadamente un mes.
Además, la frase “ seguido de 25 a 50 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 30 a 45 mg por día, con mayor preferencia de 35 a 40 mg por día y con la máxima preferencia de 37,5 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 25 a 45 mg por día, o de 25 a 40 mg por día. También se describen dosis de 30 a 50 mg, o de 30 a 40 mg por día. Otros rangos preferidos son de 36 a 39 mg por día.
Además, la frase “ seguido de 60 a 90 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 65 a 85 mg por día, con mayor preferencia la dosificación es de 70 a 80 mg por día y con la máxima preferencia la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Otros rangos preferidos son de 72 a 78 mg al día, o de 36 a 39 mg dos veces al día.
Debe entenderse que, opcionalmente, la dosificación de macitentan se puede aumentar adicionalmente de 110 a 200 mg por día. De este modo, la dosificación se incrementa como en los aspectos (i), (j) o (k).
Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(m) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según cualquiera de los aspectos (a) a (c), en donde la dosificación de macitentan es de 60 a 90 mg por día, preferiblemente 75 mg por día; siempre que el paciente ya esté tratado con un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente seleccionado de bosentán y ambrisentán.
La frase “ 60 a 90 mg por día” significa preferiblemente que la dosificación es de 65 a 85 mg por día, más preferiblemente la dosificación es de 70 a 80 mg por día y, con la máxima preferencia, la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Otros rangos preferidos son de 72 a 78 mg al día, o de 36 a 39 mg dos veces al día.
Debe entenderse que, opcionalmente, la dosificación de macitentan se puede aumentar adicionalmente de 110 a 200 mg por día. De este modo, la dosificación se incrementa como en los aspectos (i), (j) o (k).
Según un aspecto más preferido, estas dosificaciones se aplican una vez al día.
En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(n) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según cualquiera de los aspectos (a) a (m), en donde el macitentan se combina con un inhibidor de la PDE5 y/o un análogo de la prostaciclina, y/o un agonista del receptor de prostaciclina y/o un estimulador de la guanilatociclasa soluble.
La inhibición de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 que degrada el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) produce una vasodilatación a través de la vía NO/cGMP en los sitios que expresan esta enzima. Dado que la vasculatura pulmonar contiene cantidades sustanciales de fosfodiesterasa tipo 5, se ha investigado el posible beneficio clínico de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5i) en la PAH. Además, los PDE5is ejercen efectos antiproliferativos (Guías ESC/ERS; European Heart Journal (2016), 37, 67-119).
La prostaciclina es producida predominantemente por las células endoteliales e induce una potente vasodilatación de todos los lechos vasculares. Este compuesto es el inhibidor endógeno más potente de la agregación plaquetaria y también parece tener actividades tanto citoprotectoras como antiproliferativas. Se ha demostrado una desregulación de las vías metabólicas de la prostaciclina en pacientes con PAH, evaluada por una reducción de la expresión de la prostaciclina sintasa en las arterias pulmonares y de los metabolitos urinarios de la prostaciclina.
El uso clínico de la prostaciclina en pacientes con PAH se ha ampliado mediante la síntesis de análogos estables que poseen diferentes propiedades farmacocinéticas pero que comparten efectos farmacodinámicos cualitativamente similares (Guías ESC/ERS); European Heart Journal (2016), 37, 67-119).
Hasta el momento, no se ha observado ninguna interacción farmacológica entre el macitentan y su metabolito activo, el ACT-132577.
Por ejemplo, la administración de 10 mg de macitentan por día por vía oral no ha mostrado ningún efecto sobre la farmacocinética de 1 mg de rosuvastatina, lo que sugiere que no se han inhibido los transportadores de BCRP. La BCRP es una bomba de salida ubicada en el intestino, el hígado, la membrana canalicular y el riñón, y está expuesta a concentraciones intracelulares de fármacos en el hígado y el riñón.
Macitentan y ACT-132577 activaron la PXR humana con valores de EC<50>de 1,1 a 1,2 pm y de 7,2 a 8,7 pm, respectivamente. En los hepatocitos humanos, ambos compuestos provocaron aumentos dependientes de la concentración en la actividad enzimática y del ARNm del CYP3A4.
Se espera que las concentraciones plasmáticas máximas previstas de macitentan y ACT-132577 en pacientes con PAH a dosis de 75 mg al día sean de alrededor de 5 pm y 14 pm, respectivamente, según el subestudio farmacocinético y suponiendo la linealidad de la dosis. Teniendo en cuenta el alto grado de unión a proteínas, se espera que las concentraciones plasmáticas libres estén en el rango de 0,02 pm a 0,07 pm para macitentan y ACT-132577, respectivamente. No es probable que estas concentraciones libres de macitentan y ACT-132577 provoquen una inhibición de la BCRP en el hígado o el riñón o una inducción de la enzima CYP3A4 en el hígado.
Por lo tanto, la dosificación de macitentan es de 60 a 90 mg por día en el aspecto (n). Preferiblemente, la dosificación es de 65 a 85 mg por día, con mayor preferencia la dosificación es de 70 a 80 mg por día y con la máxima preferencia la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Un rango de dosificación preferido adicional es de 72 a 78 mg por día.
Además, la dosificación de macitentan puede incrementarse desde 10 mg por día, seguida de 25 a 50 mg por día, preferiblemente 37,5 mg por día, seguida de 60 a 90 mg por día, preferiblemente 75 mg por día, opcionalmente seguida de 100 a 200 mg por día, preferiblemente 150 mg por día.
En un aspecto preferido, estas combinaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(o) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (n), en donde el inhibidor de la PDE5 se selecciona entre sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo y udenafilo; el análogo de prostaciclina se selecciona entre epoprostenol, treprostinil, iloprost y beraprost; el agonista del receptor de prostaciclina se selecciona entre selexipag y ralinepag; y el estimulador de guanilatociclasa soluble se selecciona entre riociguat y vericiguat.
En este caso, el macitentan tiene una dosificación o régimen de dosificación según cualquiera de los aspectos (a) a (l) y (n). En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada.
En un aspecto preferido, estas combinaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(p) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (n) o (o), en donde el macitentan se combina con tadalafilo y/o selexipag o ralinepag. Preferiblemente, el macitentan se combina con tadalafilo y/o selexipag.
En este caso, el macitentan tiene una dosificación o régimen de dosificación según cualquiera de los aspectos (a) a (k) y (n). En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada.
En un aspecto preferido, estas combinaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(q) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según el aspecto (p), en donde el tadalafilo, si aplica, tiene una dosis de 20 a 40 mg al día, preferiblemente 40 mg al día, el selexipag, si aplica, tiene una dosis de 0,2 a 1,6 mg dos veces al día, y el ralinepag, si aplica, tiene una dosis de 0,05 a 1,45 mg por día.
En este caso, el macitentan tiene una dosificación o régimen de dosificación según cualquiera de los aspectos (a) a (k) y (n). En un aspecto preferido, estas dosificaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada.
En un aspecto preferido, estas combinaciones se refieren al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH leve o moderada, preferiblemente de la PAH moderada.
(r) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la PAH según cualquiera de los aspectos (a) a (c), que comprende macitentan y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que contiene macitentan en una cantidad de 37,5 mg o 75 mg, preferiblemente 75 mg. En un aspecto preferido, la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento y/o prevención de la PAH leve o moderada. (s) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica según el aspecto (r), que comprende
i) macitentan en una cantidad total del 10 al 50 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, ii) un material de carga, que consiste en lactosa monohidratada con celulosa microcristalina, en una cantidad total de 10 a 85 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica,
iii) un desintegrante, que consiste en almidón glicolato sódico o una combinación de almidón glicolato sódico y polivinilpirrolidona, en una cantidad total del 1 al 10 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, iv) un surfactante, que consiste en un polisorbato, en una cantidad total del 0,1 al 1 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, y
v) un lubricante, que consiste en estearato de magnesio, en una cantidad total del 0,05 al 5 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica.
(t) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica según el aspecto (r) o (s), que está en forma de una cápsula o un comprimido (en particular en forma de un comprimido, en particular un comprimido que contiene 75 mg de macitentan).
(u) Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según cualquiera de los aspectos (a) a (q), en donde el tratamiento y/o la prevención significan la reducción del riesgo de morbilidad y/o mortalidad por PAH. Es decir, este aspecto de la presente invención se refiere al macitentan para su uso en la reducción del riesgo de morbilidad y/o mortalidad por PAH, en donde el macitentan se usa de un modo según cualquiera de los aspectos (a) a (q).
La reducción del riesgo de morbilidad y/o mortalidad por PAH puede evaluarse como la reducción del riesgo compuesto de morbilidad/mortalidad, por ejemplo, en cuanto al tiempo transcurrido hasta el primer empeoramiento clínico hasta 7 días después del FT (final del tratamiento), definido como el tiempo transcurrido desde el inicio hasta el primero de los siguientes eventos (el criterio de valoración principal):
Muerte (mortalidad por cualquier causa);
Hospitalización relacionada con la hipertensión pulmonar (incluso por empeoramiento de la PAH, septostomía auricular, trasplante de pulmón con o sin trasplante de corazón o inicio de prostaciclinas parenterales);
Empeoramiento de la PAH que provoca el inicio de la terapia prostanoide parenteral;
La progresión de la enfermedad relacionada con la hipertensión pulmonar, definida como:
Para los pacientes de clase funcional II y III al inicio del estudio (deben cumplirse ambos criterios):
Disminución de más del 15 % en la distancia de caminata de 6 minutos (6MWD) con respecto al valor nicial, confirmada por dos pruebas de 6MWD realizadas en días distintos con 2 semanas de diferencia;
Inicio de un tratamiento adicional para la PAH o empeoramiento de la clasificación funcional de la OMS; Para los pacientes de clase funcional IV al inicio del estudio (deben cumplirse ambos criterios):
Disminución de más del 15 % en la 6MWD con respecto al valor basal, confirmada por dos pruebas de la 6MWD realizadas en días distintos con 2 semanas de diferencia entre sí;
Inicio de un tratamiento adicional para la PAH.
Alternativamente, la reducción del riesgo de morbilidad y/o mortalidad por PAH puede evaluarse por separado. La evaluación anterior puede realizarse, por ejemplo, mediante el siguiente cronograma:
i) Período inicial (por ejemplo, 4 semanas) con una dosificación de macitentan de 10 mg por día;
ii) Período de ajuste de dosis (por ejemplo, 4 semanas) con una dosificación de macitentan de 37,5 mg al día; iii) Período de mantenimiento con la dosificación de macitentan de 75 mg al día.
La evaluación anterior puede realizarse, por ejemplo, mediante una prueba a doble ciego en la que el grupo de control reciba la dosificación de macitentan de 10 mg por día durante el período de valoración y mantenimiento. Para reducir el riesgo de morbilidad y/o mortalidad por PAH, la dosificación de macitentan es de 60 a 90 mg por día. Preferiblemente, la dosificación es de 65 a 85 mg por día, con mayor preferencia la dosificación es de 70 a 80 mg por día y con la máxima preferencia la dosificación es de 75 mg por día. Debe entenderse que cada uno de los límites inferiores descritos anteriormente puede combinarse con cada uno de los límites superiores, es decir, la dosificación también podría ser de 60 a 85 mg, de 60 a 80 mg o de 60 a 75 mg por día. También se describen dosificaciones de 65 a 90 mg, o de 65 a 75 mg por día. Un rango de dosificación preferido adicional es de 72 a 78 mg por día.
Además, la dosificación de macitentan puede incrementarse desde 10 mg por día, seguida de 25 a 50 mg por día, preferiblemente 37,5 mg por día, seguida de 60 a 90 mg por día, preferiblemente 75 mg por día, opcionalmente seguida de 100 a 200 mg por día, preferiblemente 150 mg por día.
El macitentan tiene un metabolito activo, conocido con el nombre en clave ACT-132577 y la denominación común internacional aprocitentan, que tiene la fórmula química
por lo que cualquier cantidad en peso de macitentan corresponde a una cantidad 5 veces en peso de aprocitentan. Además, las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva.
Abreviaturas
APAH-CTD PAH asociada a enfermedad del tejido conectivo
APAH-PoPH PAH asociada a hipertensión portopulmonar
ac. acuoso
BNP péptido natriurético cerebral
LPM latidos por minuto
CI índice cardíaco
DLCO capacidad de difusión de CO(monóxido de carbono) del pulmón
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
ERA antagonista del receptor de endotelina
ET endotelina
FPAH PAH familiar
FC frecuencia cardíaca
IgG inmunoglobulina G
K2EDTA sal dipotásica del ácido etilendiaminotetraacético
Mpap presión arterial pulmonar media
6MWD distancia de caminata de seis minutos
NT-proBNP péptido natriurético procerebral de N-terminal
PAH hipertensión arterial pulmonar
PAOP presión de oclusión de arteria pulmonar, que es sinónimo de PAWP
PAWP presión de enclavamiento capilar pulmonar, que es sinónimo de PAOP PAP presión arterial pulmonar
PBS solución salina taponada con fosfato
PD farmacodinámica
PDE5 guanosina 3',5'-monofosfato cíclica (cGMP) fosfodiesterasa tipo 5
PDE5i inhibidores de PDE5
PH hipertensión pulmonar
PK farmacocinética
PVR resistencia vascular pulmonar
RAP presión arterial derecha (a veces también denominada mRAP)
CCD cateterismo cardíaco derecho
PASS presión arterial sistémica sistólica
SvO2 saturación de oxígeno venoso mixta
Tris tris(hidroximetil)aminometano
OMS Organización Mundial de la Salud
CF de la OMS Clase funcional de la Organización Mundial de la Salud
Parte experimental
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención.
Ejemplos
Efecto del macitentan sobre la disminución de la concentración de hemoglobina
Las mediciones de hemoglobina se agruparon de 3 estudios clínicos de fase I en voluntarios sanos • Estudio AC-055-102: Investigación de la farmacocinética, la farmacodinámica, la seguridad y la tolerabilidad del macitentan en sujetos varones (el protocolo del estudio se describe en la siguiente publicación: Sidharta y col., Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol. (2013), 53(11),1131-1138)
• Estudio AC-055-116: Investigación de la farmacocinética, la farmacodinámica, la seguridad y la tolerabilidad del macitentan en sujetos varones japoneses (el protocolo del estudio se describe en la siguiente publicación: Yokoyama y col., Tolerability, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Macitentan, a New Endothelin Receptor Antagonist, in Healthy Japanese Male Subjects. Rinsho yakuri/Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2016), 47, 143-150)
• Estudio AC-055-117: Investigación de la farmacocinética, la farmacodinámica, la seguridad y la tolerabilidad del macitentan en sujetos coreanos de sexo masculino (el protocolo del estudio se describe en la siguiente publicación: Ahn y col., Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of macitentan, a new endothelin receptor antagonist, after multiple dosing in healthy Korean subjects, Am. J. Cardiovasc. Drugs (2014), 14(5), 377-385) En el análisis se utilizaron las concentraciones de hemoglobina medidas en la mañana del día 11 del tratamiento con macitentan y al valor basal el día -1. Los cambios en las concentraciones de hemoglobina en comparación con los valores basales disminuyeron en función de los diferentes niveles de dosis de macitentan, incluido el placebo. Se ajustó una curva Emáx. con el valor basal y se estimaron los siguientes parámetros mediante regresión no lineal:
• E0: Cambio en la hemoglobina sin macitentan
• Emáx: Teóricamente, el macitentan podría provocar el máximo cambio en la hemoglobina
• ED50: la dosis que resulta en una reducción del 50 % de la hemoglobina
Se usó la siguiente fórmula:
Cambio en la hemoglobina = E0 ((dosis de macitentan x Emáx)/(dosis de macitentan ED50)) La curva dosis-respuesta resultante se muestra en la figura 1.
Según el análisis, el efecto máximo del macitentan sobre la disminución de la hemoglobina sería de aproximadamente 1,23 g/dl y el efecto del macitentan sobre la disminución de la hemoglobina se estabiliza ya con la dosis de 10 mg (ver figura 1). Por lo tanto, no se espera una disminución clínicamente relevante de la hemoglobina por encima de una dosis de 10 mg de macitentan en humanos.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) en seres humanos, en donde la dosificación de macitentan es de 60 a 90 mg por día.
2. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 1, en donde la dosificación de macitentan es de 70 a 80 mg por día.
3. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 1 o 2, en donde la dosificación de macitentan es de 75 mg al día.
4. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la PAH es una PAH leve o moderada, preferiblemente una PAH moderada.
5. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosificación de macitentan es de 30 a 45 mg dos veces al día, preferiblemente de 35 a 40 mg dos veces al día.
6. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosificación de macitentan es de 37,5 mg dos veces al día.
7. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg por día, seguida de 25 a 50 mg por día, preferiblemente 37,5 mg por día, y seguida de 60 a 90 mg por día, preferiblemente 75 mg por día.
8. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 7, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg por día, seguida de 37,5 mg por día y seguida de 75 mg por día.
9. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg por día, seguida de 60 a 90 mg por día.
10. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 9, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg al día, seguida de 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día.
11. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 8, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg una vez al día durante 15 a 45 días; seguida de 25 a 50 mg por día durante 15 a 45 días; seguida de 60 a 90 mg por día.
12. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 11, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg una vez al día durante 15 a 45 días; seguida de 37,5 mg una vez al día durante 15 a 45 días; seguida de 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día.
13. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 9, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg una vez al día durante 15 a 45 días; seguida de 60 a 90 mg por día.
14. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 10, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 10 mg una vez al día durante 15 a 45 días; seguida de 75 mg una vez al día o 37,5 mg dos veces al día.
15. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosificación de macitentan se incrementa desde 25 a 50 mg por día, preferiblemente 37,5 mg por día, preferiblemente durante 15 a 45 días; seguida de 60 a 90 mg al día, preferiblemente de 75 mg al día; siempre que el paciente ya esté tratado con un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente seleccionado de bosentán y ambrisentán.
16. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, siempre que el paciente ya esté tratado con un antagonista del receptor de la endotelina, preferiblemente seleccionado de bosentán y ambrisentán.
17. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el macitentan se combina con un inhibidor de la PDE5 y/o un análogo de prostaciclina seleccionado de epoprostenol, treprostinil, iloprost, y beraprost, y/o un agonista del receptor de prostaciclina y/o un estimulador de guanilatociclasa soluble.
18. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 17, en donde el inhibidor de la PDE5 se selecciona de sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, y udenafilo; el agonista del receptor de prostaciclina se selecciona entre selexipag y ralinepag; y el estimulador de guanilatociclasa soluble se selecciona entre riociguat y vericiguat.
19. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 17 o 18, en donde el macitentan se combina con tadalafilo y/o selexipag o ralinepag, preferiblemente con tadalafilo y/o selexipag.
20. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según la reivindicación 19, en donde el tadalafilo, si aplica, tiene una dosis de 20 a 40 mg al día, preferiblemente 40 mg al día, el selexipag, si aplica, tiene una dosis de 0,2 a 1,6 mg dos veces al día y el ralinepag, si aplica, tiene una dosis de 0,05 a 1,45 mg al día.
21. Macitentan para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la PAH según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el tratamiento y/o la prevención significan la reducción del riesgo de morbilidad y/o mortalidad por PAH.
22. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la PAH que comprende macitentan y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que contiene macitentan en una cantidad de 75 mg.
23. Macitentan para su uso en el tratamiento de la PAH según la reivindicación 1, en donde el macitentan se administra en la forma de una composición farmacéutica que contiene macitentan en una cantidad de 37,5 mg o 75 mg.
24. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 22 o el macitentan para su uso según la reivindicación 23, en donde la composición farmacéutica comprende
(i) macitentan en una cantidad total de 10 a 50 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica,
(ii) un material de carga, que consiste en lactosa monohidratada con celulosa microcristalina, en una cantidad total de 10 a 85 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, (iii) un desintegrante, que consiste en almidón glicolato sódico o una combinación de almidón glicolato sódico y polivinilpirrolidona, en una cantidad total de 1 a 10 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica,
(iv) un surfactante, que consiste en un polisorbato, en una cantidad total de 0,1 a 1 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica, y
(v) un lubricante, que consiste en estearato de magnesio, en una cantidad total de 0,05 a 5 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica.
25. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22 o 24, o el macitentan para su uso según la reivindicación 23, en donde la composición farmacéutica está en forma de una cápsula o un comprimido.
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