RS65689B1 - Macitentan za lečenje plućne arterijske hipertenzije - Google Patents

Macitentan za lečenje plućne arterijske hipertenzije

Info

Publication number
RS65689B1
RS65689B1 RS20240742A RSP20240742A RS65689B1 RS 65689 B1 RS65689 B1 RS 65689B1 RS 20240742 A RS20240742 A RS 20240742A RS P20240742 A RSP20240742 A RS P20240742A RS 65689 B1 RS65689 B1 RS 65689B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
macitentan
per day
pah
treatment
dose
Prior art date
Application number
RS20240742A
Other languages
English (en)
Inventor
Dénes Csonka
Wassim Fares
Hans Hoogkamer
Koen Torfs
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=69147670&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65689(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS65689B1 publication Critical patent/RS65689B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na visoke doze macitentana (INN), odnosno propilsulfaminske kiseline [5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4 -il]-amida ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata ili morfološki oblici istih za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji plućne arterijske hipertenzije (PAH). Jedan aspekt pronalaska je izložen u patentnom zahtevu 1: macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji plućne arterijske hipertenzije (PAH) kod ljudi, naznačeno time što je doza macitentana 60 do 90 mg dnevno. Ostali aspekti su navedeni u nastavku i u drugim patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak se odnosi na režim doziranja za lečenje i/ili prevenciju PAH, kao i na kombinaciju macitentana sa jednim ili više inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), analoga prostaciklina, agonista receptora prostaciklina ili rastvorljivih stimulatora gvanilat ciklaze. Pritom, PAH je poželjno blaga ili umerena PAH. Štaviše, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav za lečenje PAH koji sadrži visoku dozu macitentana kao što je navedeno u patentnim zahtevima.
Pozadina
Plućna hipertenzija (PH) je prvi put zabeležena 1891. godine kada je obdukcija pacijenta sa iznenadnom smrću otkrila hipertrofiju desne komore i sklerozu plućne arterije bez ikakvog očiglednog uzroka. Plućna arterijska hipertenzija (PAH) je podgrupa PH i progresivna je bolest sa povišenim plućnim vaskularnim otporom (PVR) kao osnovnim uzrokom povećanog naknadnog opterećenja i hipertrofije desne komore, koja vremenom prelazi u dilataciju i zatajanje desne komore i preranu smrt. PH se klinički klasifikuje u pet grupa prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO): plućna arterijska hipertenzija (PAH) (grupa 1), PH povezana sa oboljenjem leve strane srca (grupa 2), PH zbog bolesti pluća i/ili hipoksije (grupa 3), hronična tromboembolijska PH i druge opstrukcije plućne arterije (grupa 4) i PH sa nejasnim i/ili multifaktorskim mehanizmima (grupa 5) (Roger Hullin, Cardiovascular Medicine (2018.), 21(7–8): 195–199; Simonneau et al., Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. (2018), 13. decembar. pii: 1801913. doi: 10.1183/13993003.01913-2018. [Epub pre štampanja]).
Predmetni pronalazak se fokusira na PAH koju hemodinamski karakteriše prisustvo srednjeg pritiska plućne arterije (PAP) >20 mm Hg, pritiska ukleštene okluzije plućne arterije (PAWP) ≤15 mm Hg i PVR jednak ili veći od (>) 3 Woodove jedinice, alternativno >2 Woodove jedinice, sve mereno u mirovanju.
Posebno, ovaj pronalazak se fokusira na PAH koju hemodinamski karakteriše prisustvo srednjeg pritiska plućne arterije (PAP) ≥25 mm Hg, pritiska ukleštene okluzije plućne arterije (PAWP) ≤15 mm Hg i PVR jednak ili veći od (>) 3 Woodove jedinice, alternativno >2 Woodove jedinice, sve mereno u mirovanju.
Patofiziologiju PAH karakteriše neravnoteža između molekula koji posreduju u vazokonstrikciji (npr. endotelin ili tromboksan) i/ili molekula koji posreduju u vazodilataciji (npr. prostaciklin i azot oksid). Nadalje, mitogeni efekti ovih molekula, sa specifičnim patomorfološkim promenama u plućnoj cirkulaciji, su uključeni u progresiju bolesti.
Trenutno dostupna jedinjenja odobrena za specifično lečenje PAH su u tri različite grupe: a) antagonisti receptora endotelina, b) inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5is) i rastvorljivi stimulatori gvanilat ciklaze, i c) molekuli koji ometaju put prostaciklina. Lečenje ovim jedinjenjima u kombinaciji sa opštim merama povećao je trogodišnji procenat preživljavanja nakon prve dijagnoze idiopatske PAH sa 48% 1980-ih na 74% u poslednje dve decenije, kao što je prikazano u REVEAL registru (Benza et al., An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. CHEST (2012), 142(2), 448–456; i CHEST (2012), 141(2):354–362).
Bedan et al. „A Focus on Macitentan in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension“, BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY, 2018, svezak 123, br. 2, strane 103 – 113 fokusirane su na efekat macitentana u lečenju plućne arterijske hipertenzije u poređenju sa drugim antagonistima receptora endotelina.
Pulido et al. „Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulomary Arterial Hypertension“ THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, 2013, svezak 369, br. 9, stranice 809–818 se odnose na Fazu 3 SERAPHIN ispitivanja vezanog za macitentan pri jednoj dnevnoj dozi od 3 ili 10 mg, ili jednoj dnevnoj dozi placeba.
Kunita-Takanezawa et al. „Novel Dual Endothelin Receptor Anatagonist Macitentan Reverses Severe Pulmonary Arterial Hypertension in Rats“, J CARDIOVASC PHARMACOL, 2014, svezak 63, br. 5, strane 473–480 se odnose na studije macitentana provedeno u pacovskom modelu plućne arterijske hipertenzije.
Sažetak pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi lek i/ili režim lečenja plućne arterijske hipertenzije (PAH). Posebno je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi lek i/ili režim lečenja za lečenje blage ili umerene PAH. Dalji cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi kombinovani lek i/ili tretman za PAH.
Kratak opis slika
Slika 1 je krivulja doza-reakcija koja pokazuje promenu hemoglobina (HGB) uslovljenu dozom macitentana primenjenog na čoveku.
Detaljni opis:
Predmetni pronalazači su prepoznali da je, uprkos strahu od klinički značajnog smanjenja hemoglobina, smanjenja krvnog pritiska i/ili povećanja edema ili zadržavanja tečnosti, moguće i bezbedno i efikasno lečiti pacijente sa PAH visokim dozama macitentana. Posebno, moguće je smanjiti napredak bolesti, ili čak poboljšati stanje bolesti.
U predmetnom pronalasku, macitentan je definisan kao [5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)-etoksi]-pirimidin-4-il]-amid propilsulfaminske kiseline, odnosno jedinjenje formule (I)
ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat ili morfološki oblik istog.
Macitentan je antagonist receptora endotelina (ERA) koji deluje kao antagonist dva podtipa receptora endotelina (ET), ETAi ETB (Kholdani et al, Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Vasc. Health Risk Manag. (2014), 10, 665–673). Njegovo vreme poluraspada kod ljudi je oko 16 sati, a stabilno stanje se postiže do trećeg dana primene (Bruderer et al., Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica (2012), 42(9), 901–910). Polako se apsorbuje u plazmu (Sidharta et al., Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur. J. Clin. Pharmacol. (2011), 67, 977–984). Macitentan se dealkiluje u aktivni metabolit ACT-132577, koji dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi oko 30 sati nakon primene prve doze, i vreme poluraspada mu je približno 48 sati. Iako ACT-132577 ima niži afinitet prema ET receptorima nego njegovo matično jedinjenje (Iglarz et al., Pharmacology of macitentan, an orally active tissuetargeting dual endothelin receptor antagonist. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 327(3), 736–745), održava veće koncentracije u plazmi od macitentana. Oba jedinjenja se mogu izlučiti iz tela putem urina ili fecesa.
Ranije je objavljeno da je maksimalni ili skoro maksimalni efekat macitentana kod pacova 10 mg/kg. (European Medicines Agency, European Public Assessment Report for Opsumit, Procedure No. EMEA/H/C/002697/0000 (2013) str.
20 („EMA Assessment Report“)). Takođe je ranije objavljeno da je maksimalna efektivna doza macitentana kod pacova 30 mg/kg (Id; npr.Iglarz et al., Comparison of Pharmacological Activity of Macitentan and Bosentan in Preclinical Models of Systemic and Pulmonary Hypertension. Life Sci. (2014), 118, 333–339; videti takođe Kunita-Takanezawa et al., Novel Dual Endothelin Receptor Antagonist Macitentan Reverses Severe Pulmonary Arterial Hypertension in Rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. (2014), 64(5), 473–480).
U studiji sa višestrukim rastućim dozama koja je ocenjivala doze macitentana od 1 mg, 3 mg, 10 mg i 30 mg kod zdravih ljudi, koncentracije ET-1 u plazmi u stabilnom stanju pokazale su povećanje u zavisnosti od doze, bez daljeg povećanja nakon oralne doze od 10 mg, što ukazuje na blokadu pri ovoj dozi. (Id. str. 40). Ocenjivači su zaključili da se čini da je doza od 10 mg blizu platoa farmakološkog efekta. (Id. str.48). Evropska agencija za lekove i Uprava za hranu i lekove SAD odobrile su oralnu dozu macitentana od 10 mg dnevno za lečenje pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom. (EMA, Summary of Product Characteristics for Opsumit (29. oktobar 2019.) str.2; FDA, Prescribing Information for Opsumit (April 2019) str.1).
U nastavku će biti objašnjeno nekoliko aspekata pronalaska.
(a) Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji plućne arterijske hipertenzije (PAH) kod ljudi, naznačeno time što je doza macitentana 60 do 90 mg dnevno.
Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
U predmetnom pronalasku, PAH je definisana kao plućna arterijska hipertenzija kod ljudi.
Predmetni pronalazak se fokusira na PAH koju hemodinamski karakteriše prisustvo srednjeg pritiska plućne arterije (PAP) >20 mm Hg, pritiska ukleštene okluzije plućne arterije (PAWP) ≤15 mm Hg i PVR jednak ili veći od (>) 3 Woodove jedinice, alternativno >2 Woodove jedinice, sve mjereno u mirovanju. Pored gore navedene hemodinamske karakterizacije, PAH klinički karakteriše odsustvo očigledne bolesti leve strane srca, teške bolesti pluća ili poznate hronične tromboembolijske bolesti.
Posebno, fokus pronalaska je na PAH, koja je hemodinamski karakterisana kateterizacijom desne strane srca kao:
• Srednji pritisak plućne arterije (mPAP) ≥25 mm Hg
• Pritisak ukleštene plućne okluzije (PAWP) ≤15 mm Hg
• Plućni vaskularni otpor jednak ili veći od (>) 3 Woodove jedinice, alternativno >2 Woodove jedinice.
Pored gore navedene hemodinamske karakterizacije, PAH klinički karakteriše odsustvo očigledne bolesti leve strane srca, teške bolesti pluća ili poznate hronične tromboembolijske bolesti.
Kao što je gore opisano, macitentan se trenutno primenjuje kao oralna doza od 10 mg jednom dnevno. Međutim, sa predmetnim pronalaskom se predlaže da se primeni visoka doza macitentana kako bi se poboljšao status bolesti, sprečilo pogoršanje bolesti, poboljšala ili stabilizovala SZO funkcionalna klasa i poboljšao procenat dugoročnog preživljavanja i/ili smanjila stopa hospitalizacija. Povoljno je da ako se na primer uporedi sa bosentanom, postoji manje ili nimalo neželjenih efekata na funkciju jetre i nema ili je beznačajna hepatotoksičnost.
Dalje prednosti su nepostojanje daljeg klinički značajnog smanjenja hemoglobina, nepostojanje daljeg klinički značajnog smanjenja krvnog pritiska i/ili nepostojanje daljeg klinički značajnog povećanja edema / zadržavanja tečnosti.
(b) Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji plućne arterijske hipertenzije (PAH) prema aspektu (a), naznačeno time što je PAH blaga ili umerena PAH, poželjno umerena PAH.
Iznenađujuće je otkriveno da se kod blage i umerene PAH status bolesti može poboljšati ili stabilizovati; posebno, SZO funkcionalna klasa bi se mogla poboljšati kod pacijenata sa blagim i umerenim oboljenjem. Funkcionalni kapacitet, izmeren testom hodanja od 6 minuta, takođe bi mogao da se poboljša.
Izraz „blaga PAH“ približno odgovara SZO funkcionalnoj klasi I i II.
Termin „umerena PAH“ približno odgovara SZO funkcionalnoj klasi III.
Nasuprot tome, SZO funkcionalna klasa IV jednaka je teškoj PAH.
SZO funkcionalne klase (SZO FK) su opšte poznate i definisane na sledeći način:
SZO FK I: Nema simptoma plućne arterijske hipertenzije tokom vežbanja ili u mirovanju. Retko se dešava da pacijentu bude uspostavljena dijagnoza dok je još uvek u klasi I. Pacijenti koji su podvrgnuti skriningu zbog faktora visokog rizika za razvoj PAH, kao što su pacijenti sa sklerodermom ili porodičnom istorijom PAH, retko se mogu dijagnostikovati kao klasa I. Češće se ova klasifikacija koristi za opisivanje pacijenata koji su pokazali značajnu reakciju na terapiju koji su nekada bili klasa II ili III, ali su se poboljšali do klase I.
SZO FK II: Nema simptoma u mirovanju, ali je prisutna neprijatnost, umor ili kratkoća daha pri normalnoj aktivnosti kao što je penjanje uz stepenice, kupovina namirnica ili nameštanje kreveta.
SZO FK III: Pacijenti možda nemaju simptome u mirovanju, ali normalne aktivnosti su u velikoj meri ograničene kratkoćom daha, umorom ili skorom nesvesticom. Pacijentima u ovoj klasi je teško da obavljaju uobičajene kućne poslove i moraju da prave pauze dok obavljaju svakodnevne aktivnosti.
SZO FK IV: Simptomi u mirovanju ili teški simptomi tokom bilo koje aktivnosti. Pacijenti u ovoj klasi mogu se onesvestiti od aktivnosti ili dok se saginju spuštene glave. Mnogi pacijenti u ovoj klasi su takođe preopterećeni edemom u stopalima i gležnjevima zbog zatajanja desne strane srca.
Detaljnija procena za blagu PAH se određuje na sledeći način:
(dblago): Ispunjavanje najmanje 3 od sledećih kriterijuma:
‐ SZO FK I ili II;
‐ Udaljenost od šest minuta hoda (6MWD) >440 m;
‐ Natriuretski peptid B tipa (BNP) <50 ng/l ili N-terminalni natriuretski peptid pro-B tipa (NT-proBNP) <300 ng/l; ili RAP < 8 mmg HG;
‐ Cl ≥2,5 l/min/m<2>ili SvO2 >65%;
‐ i ne ispunjava nijedan od (dteško) kriterijuma.
Detaljnija procena za tešku PAH se određuje na sledeći način:
(dteško): Ispunjava najmanje dve od sledećih karakteristika, uključujući Cl ili SvO2:
‐ SZO FK IV;
‐ 6MWD <165 metara;
‐ BNP > 300 ng/l ili NT-proBNP >1400 ng/l; ili RAP >14 mmg HG
‐ Cl <2,0 l/min/m<2>ili SvO2 <60%.
Detaljnija procena za umerenu PAH se određuje na sledeći način:
(dumereno) ranije pomenute procene (dblago) kriterijuma i (dteško) kriterijuma nijedna ne dozvoljavaju klasifikovanje PAH pacijenta kao blage PAH niti dozvoljavaju klasifikovanje PAH pacijenta kao teške PAH.
Poželjno, koncentracija NT-proBNP, a ne koncentracija BNP, biće određena i korišćena da se odluči da li pacijent ima blagu, umerenu ili tešku PAH u skladu sa prethodnim definicijama detaljnije procene.
BNP se meri na sledeći način: uzorak plazme se sakuplja i šalje zamrznut (-20 °C ili hladnije) u plastičnoj EDTA epruveti i analizira se imunohemiluminometrijskim testom (ICMA). Principi ovog ICMA testa su sledeći:
• Koristi se komercijalno dostupan set (Triage<®>BNP test) sa sledeća 3 radna rastvora / suspenzije:
∘ S1a: paramagnetne čestice obložene mišjim omniklonalnim antihumanim BNP antitelom suspendovanim u TRIS puferisanom fiziološkom rastvoru (150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 vod. rastvor), sa goveđim serumskim albuminom (BSA), 0,1% ProClin<™>300 (0,60–1,00% 2-metil-4-izotiazolin-3-ona i 2,10–2,80% 5-hloro-2-metil-4-izotiazolin-3-ona vod. rastvor) i <0,1% natrijum azida;
∘ S1b: prečišćeni mišji i kozji IgG u Tris puferiranom fiziološkom rastvoru (150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 vod. rastvor), sa goveđim serumskim albuminom (BSA), 0,1% ProClin<™>300 (0,60–1,00% 2-metil-4izotiazolin-3-ona i 2,10–2,80% 5-hloro-2-metil-4-izotiazolin-3-ona vod. rastvor) i <0,1% natrijum azida; i
∘ S1c: konjugat mišjeg monoklonskog anti-humanog BNP antitela sa goveđom alkalnom fosfatazom u PBS puferovanom fiziološkom rastvoru (pH 7,4; 137 mmol/l NaCl, 2,7 mmol/l KCl, 10 mmol/l Na2HPO4i 1,8 mmol/l KH2PO4), sa goveđim serumskim albuminom (BSA), 0,1% ProClin<™>300 (0,60–1,00% 2-metil-4-izotiazolin-3-ona i 2,10–2,80% 5-hloro-2-metil-4-izotiazolin-3-ona vod. rastvor) i <0,1% natrijum azida.
• Uzorak krvi (500 µL) se uzima od pacijenta i stavlja u plastičnu epruvetu za vađenje krvi koja sadrži K2EDTA kao antikoagulant. Uzorak krvi treba mešati pažljivim okretanjem epruvete nekoliko puta.
• Suspenzija S1a i rastvor S1c se stavljaju u reakcionu posudu i u nju se dodaje 55 µL uzorka krvi.
• Nakon inkubacije u reakcionom sudu, magnetno polje se koristi da zadrži materijale vezane za čvrstu fazu i nevezani materijali se ispiru rastvorom S1b.
• Hemiluminiscentni supstrat, Lumi-Phos<®>530 (Chemical Abstracts supstanca br.146239-76-1), se zatim dodaje u reakcionu posudu i svetlost koja se stvara reakcijom meri se luminometrom. Rezultujuća svetlost je proporcionalna koncentraciji BNP, što omogućava određivanje koncentracije BNP u uzorku.
• Da bi se osigurala tačnost rezultata ICMA testa, luminometar treba redovno kalibrisati pomoću komercijalno dostupnih referentnih rešenja.
NT-proBNP se meri na sledeći način: uzorak seruma ili plazme se sakuplja i šalje na sobnoj temperaturi ako je u roku od 3 dana od sakupljanja ili zamrznut u epruveti sa crvenim vrhom, nakon centrifugiranja, i analizira se elektrohemiluminiscentnim imunološkim testom (ECLIA). Principi ovog ECLIA testa su sledeći:
• Koristi se komercijalno dostupan set sa sledeća 3 radna rastvora/suspenzije:
∘ S1: Suspenzija (6,5 ml) mikročestica obloženih streptavidinom (0,72 mg/ml) koja sadrži konzervans;
∘ S2: Rastvor (9 ml) Anti-NT-proBNP-Ab-biotina, koji sadrži biotinilovano monoklonsko anti-NT-proBNP antitelo (mišje) (1,1 µg/ml), fosfatni pufer 40 mmol/l, pH 5,8 i konzervans; i
∘ S3: Rastvor (9 ml) Anti-NT-proBNP-Ab-Ru(bpi), koji sadrži monoklonsko NT-proBNP-specifično antitelo obeleženo tris(2,2'-bipiridil)rutenijum(II) kompleksom (Ru(bpy)) (1,1 µg/ml), fosfatnog pufera 40 mmol/l, pH 5,8 i konzervansa.
• Uzorak (15 µL) se prvo inkubira sa rastvorima S2 i S3; biotinilovano monoklonsko NT-proBNP-specifično antitelo i monoklonsko NT-proBNP-specifično antitelo obeleženo kompleksom rutenijuma formiraju sendvič kompleks.
• Zatim se vrši druga inkubacija, pri čemu se, nakon dodavanja suspenzije S1, kompleks vezuje za čvrstu fazu interakcijom biotina i streptavidina.
• Reakciona smeša se usisava u mernu ćeliju gde se mikročestice magnetno hvataju na površinu elektrode. Nevezane supstance se zatim uklanjaju. Primena napona na elektrodu zatim indukuje hemiluminiscentnu emisiju koja se meri fotomultiplikatorom.
• Rezultati se određuju na osnovu kalibracione krivulje korišćenjem komercijalno dostupnih referentnih rastvora.
SI se meri na sledeći način: SI odražava protok krvi (litara/minuti) kroz srce, koji se naziva minutni volumen srca (MVS), standardizovan prema površini tela pacijenta (BSA); Cl se stoga izražava u litrima/minuti/metru<2>. Kateterizacija desne strane srca (RHC) je standardna procedura koja se koristi za dijagnozu PAH. To je invazivna procedura tokom koje se kateter umeće kroz veliku venu, zatim se kateter potiskuje do desne strane srca, i zatim u plućnu arteriju. Postoje različite metode za merenje Cl, ali najčešće metode su Fick postupak srčanog indeksiranja ili termodilucioni postupak srčanog indeksiranja. To su standardizovani i dobro etablirani postupci. Najprihvaćeniji postupak je postupak termodilucije. Prema ovom pronalasku, postupak termodilucije (TD) će biti specifični postupak koji se koristi za merenje Cl. TD određuje CO na osnovu toga koliko brzo se određena količina tečnosti (obično na sobnoj temperaturi, tj. 25 °C) kreće od desne pretkomore [ubrizgana u proksimalni kraj katetera plućne arterije (PA)] do PA (detektovano termosenzorom blizu vrha distalnog dela PA katetera). Generiše se površina ispod krivulje (AUC) promene temperature. Ovo treba ponoviti najmanje 3 puta, a zatim će se izračunati prosečna vrednost, ali vrednosti treba da budu unutar (+/-) 10–15% jedna od druge da bi ova merenja bila validna. Krivulje takođe treba proceniti da bi se uverili da je protok neometan bez oštrih promena u krivulji koje mogu da sugerišu pogrešne injekcije ili merenja. Na osnovu dobijene prosečne AUC i pacijentovog BSA, definisanog na sledeći način
izračunava se Cl.
RAP se meri na sledeći način: RAP (povremeno se naziva mRAP, tj. srednji RAP) se takođe meri tokom RHC procedure, kao što je gore navedeno, za merenje Cl. Na vrhu katetera nalazi se senzor pritiska koji se umeće u venu koja ulazi u desnu stranu srca. Senzor meri pritisak kada je vrh katetera u desnoj pretkomori, i taj izmereni pritisak je RAP. To je jedno merenje.
SvO2 se meri na sledeći način: SvO2se takođe meri tokom RHC procedure, kao što je gore navedeno, za merenje Cl. Kada se vrh katetera nalazi u centralnoj veni ili desnoj pretkomori, krv se povlači i „koncentracija“/„sadržaj“ kiseonika (parcijalni pritisak kiseonika u krvi) u tom uzorku krvi se analizira pomoću standardnih analizatora gasova krvi / senzora; % oksigenacije u tom uzorku krvi je SvO2. To je takođe jedno merenje.
Za detaljniju procenu, blaga i umerena PAH se mogu definisati prema algoritmu koji se zasniva na Registru za procenu upravljanja ranim i dugoročnim PAH bolestima (REVEAL Registry). Algoritam se može opisati time što sadrži sledeće korake:
(i) Određivanje podgrupe SZO Grupe I kod pacijenta i dodeljivanje 1 vrednosti za APAH-CTD (PAH povezana sa bolešću vezivnog tkiva), 2 vrednosti za APAH-PoPH (PAH povezana sa portopulmonalnom hipertenzijom),
2 vrednosti za FPAH (porodični PAH, koja se trenutno naziva naslednom PAH);
0 vrednosti za bilo koju drugu podgrupu PAH;
(ii) Određivanje demografije i komorbiditeta i dodeljivanje
1 vrednosti za bubrežnu insuficijenciju,
2 vrednosti za muški rod dobi >60 godina,
0 vrednosti za druge pacijente;
(iii) Određivanje SZO funkcionalne klase i dodeljivanje
-2 vrednosti za SZO FK I
0 vrednosti za SZO FK II
1 vrednosti za SZO FG III
2 vrednosti za SZO FG IV
(iv) Određivanje vitalnih znakova i dodeljivanje
1 vrednosti za SBP (sistolni sistemski krvni pritisak) <110 mmHg, 1 vrednosti za HR (otkucaje srca) >92 BPM (otkucaja u minuti), 0 vrednosti za sve druge slučajeve;
(v) Određivanje udaljenosti od 6 minuta hoda i dodeljivanje -1 vrednosti za ≥440 metara,
1 vrednosti za <165 metara,
0 vrednosti za sve druge slučajeve;
(vi) Određivanje BNP (moždanog natriuretičkog peptida) i dodeljivanje -2 vrednosti za BNP <50 pg/ml,
1 vrednosti za BNP >180 pg/ml,
0 vrednosti za BNP od 50 pg/ml do 180 pg/ml;
(vii) Određivanje ehokardiograma i dodeljivanje
1 vrednosti za perikardni izliv,
0 vrednosti za sve druge slučajeve;
(viii) Test plućne funkcije i dodeljivanje
-1 vrednosti za % predviđenog DLCO ≥80% (difuzijski kapacaitet pluća za ugljen monoksid),
1 vrednosti za % predviđenog DLCO ≤32%,
0 vrednosti za % predviđenog DLCO između 32% i 80%;
(ix) Kateterizacija desne strane srca i dodeljivanje
1 vrednosti za RAP (srednji pritisak desne pretkomore) >20 mm Hg u toku 1 godine,
2 vrednosti za PVR (pulmonalni vaskularni otpor) >32 Woodove jedinice, 0 vrednosti za sve druge slučajeve;
(x) Zbrajanje vrednosti dobijenih u koracima (i) do (ix) i dodavanje broja 6;
(xi) blaga PAH se dodeljuje za vrednosti od 1 do 7, i
umerena PAH se dodeljuje za vrednosti od 8 ili 9.
U gore navedenom algoritmu „+“ označava sabiranje, „-“ označava oduzimanje.
Woodova jedinica je mera pojednostavljenog sistema za merenje plućnog vaskularnog otpora (PVR) koja koristi povećanje pritiska. Merenje PVR se vrši oduzimanjem pritiska ukleštene okluzije plućne arterije od srednjeg pritiska plućnog arterijskog pritiska i deljenjem sa minutnim volumenom srca u litrima u minuti.
Dakle, blaga PAH je povezana sa vrednostima od 1–7, i umerena PAH je povezana sa vrednostima od 8 ili 9.
Za dalje definicije, izričito se upućuje na „ESC/ERS Guidelines“, European Heart Journal (2016), 37, 67–119.
Nasledni prenos PAH je zabeležen kod približno 6% do 10% pacijenata sa PAH; kod 50% do 90% ovih osoba identifikovane su mutacije BMPR2 (receptor koštanih morfogenetskih proteina tip-2). Mutacije BMPR2 kod porodične plućne arterijske hipertenzije (FPAH) karakteriše genetska anticipacija i nepotpuna penetracija. FPAH se takođe naziva HPAH (nasledna PAH). Fenotip nije izražen u svim generacijama, ali kada bude izražen, javlja se u ranijoj dobi i povezan je sa težim i brzo napredujućim oboljenjem. Identifikovano je da su mnoge druge genetske mutacije povezane sa porodičnom (naslednom) PAH, ali su one mnogo ređe od mutacije BMPR2 (Morrell et al., Eur. Respir. J. (2018), 13. decembar. pii: 1801899. doi: 10.1183/13993003.01899-2018. [Epub pre štampanja]).
U predmetnom pronalasku, APAH-CTD (PAH povezana sa bolešću vezivnog tkiva) karakteriše PAH kod nekoga ko takođe ima autoimunu bolest, koja se takođe naziva bolest vezivnog tkiva. Najčešća oboljenja vezivnog tkiva koja su povezana sa PAH su skleroderma (sistemska skleroza), lupus (sistemski eritematozni lupus / SLE), različite bolesti vezivnog tkiva i Sjogrenova bolest.
U predmetnom pronalasku, APAH-PoPH (PAH povezana sa portopulmonalnom hipertenzijom) karakteriše PAH koji je povezan sa portalnom hipertenzijom. Portalna hipertenzija se definiše kao povećan pritisak u portalnoj veni što dokazuje povećanje gradijenta pritiska između portalne vene i hepatične vene za više od 5 mm Hg (postaje klinički značajna ako je gradijent pritiska ≥10 mm Hg).
Portalna vena prenosi krv iz gastrointestinalnog sistema do jetre. Iako se ovo dešava češće u prisustvu uznapredovale bolesti jetre koja uzrokuje portalnu hipertenziju, porto-pulmonalna hipertenzija se može desiti u odsustvu bolesti jetre sve dok postoji portalna hipertenzija.
PAH povezana sa portalnom hipertenzijom se obično naziva PoPH. Ovaj pojam ne treba mešati sa hepatopulmonalnim sindromom, koji karakteriše abnormalna plućna vazodilatacija i hipoksemija. Međutim, može doći do preklapanja između obe bolesti. Kao što je implicirano pojmom, PoPH je povezana sa prisustvom portalne hipertenzije kako je gore definisano, ne nužno sa prisustvom bolesti jetre. Međutim, kako je cirotična bolest jetre daleko najčešći uzrok portalne hipertenzije, PoPH se najčešće susreće kod pacijenata sa cirozom.
Potrebna je kompletna dijagnostička obrada uključujući kateterizaciju desne strane srca (RHC) da bi se procenila težina bolesti, hemodinamski profil i drugi potencijalni uzroci PH, uključujući bolest pluća, LHD ili hroničnu tromboembolijsku bolest („ESC/ERS Guidelines“, European Heart Journal (2016), 37, 67–119).
U predmetnom pronalasku, bubrežnu insuficijenciju karakteriše brzina glomerularne filtracije (GFR) ispod 90 ml/min/1,73 m<2>. GFR se dobija dobijanjem standardizovane koncentracije kreatinina u krvi (SCr) od pacijenta i korišćenjem MDRD jednačine kako sledi:
GFR dobijena prema gore pomenutoj jednačini je izražena u ml/min na 1,73 m<2>površine tela. Ako je površina tela pacijenta drugačija od 1,73 m<2>, vrednost dobijena za GFR preko gore pomenute MDRD jednačine treba da se konvertuje u skladu sa tim.
Perikardni izliv je nakupljanje tečnosti oko srca. U normalnim uslovima trebalo bi da postoji veoma tanak, obično normalnom oku nevidljiv, sloj tečnosti koji deluje kao mazivo da spreči trenje između srca i perikardijuma (fibrinozni sloj koji okružuje i štiti srce). U uslovima uznapredovale PH (kao i mnogih drugih bolesti), ta tečnost se nakuplja i formira nakupinu oko srca, definisanu kao perikardni izliv. Prisustvo takvog izliva ukazuje na lošu prognozu jer signalizuje uznapredovalu PH i disfunkciju/zatajenje desne strane srca.
DLCO se meri testovima plućne funkcije. Ovi testovi se izvode kako je opisano u Graham et al., 2017 „ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung“, Eur. Respir. J. (2017), 49, 1600016.
RHC je invazivna, tipično ambulantna procedura koja uključuje umetanje katetera kroz centralnu venu, i zatim prolazak kroz desne srčane komore da bi se stiglo do plućne arterije. Tokom ove procedure vrše se različita merenja, uključujući merenja pritisaka i protoka krvi koji se naziva minutni volumen srca.
(c) Drugi aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (a) ili (b), naznačeno time što je doza macitentana 60 do 90 mg dnevno. Poželjno, doza je 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 72 do 78 mg dnevno. Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(g) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (a) ili (b), naznačeno time što je doza macitentana 30 do 45 mg dva puta dnevno, poželjnije 35 do 40 mg dva puta dnevno i najpoželjnije 37,5 mg dva puta dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore opisanih donjih granica može biti kombinovana sa svakom od gornjih granica. Takođe su otkrivene doze od 30 do 40 mg dva puta dnevno. Dalji poželjni rasponi su 36 do 39 mg dva puta dnevno.
U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(h) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (a) ili (b), naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg dnevno, zatim na 25 do 50 mg dnevno, poželjno 37,5 mg dnevno, i zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg dnevno. Ovde „zatim na 25 do 50 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 30 do 45 mg dnevno, poželjnije 35 do 40 mg dnevno i najpoželjnije 37,5 mg dnevno. Podrazumeva se da se svaka od otkrivenih donjih granica može kombinovati sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 25 do 45 mg dnevno, ili od 25 do 40 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 30 do 50 mg, ili 30 do 40 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 36 do 39 mg dnevno. Podrazumeva se da svako povećanje doze na veću dozu može biti praćeno vraćanjem na nižu dozu u slučaju da se veća doza ne toleriše.
Štaviše, izraz „zatim na 60 do 90 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza od 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza od 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 72 do 78 mg dnevno. Podrazumeva se da svako povećanje doze na veću dozu može biti praćeno vraćanjem na nižu dozu u slučaju da se veća doza ne toleriše.
Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
Trenutno, doza macitentana za upotrebu u lečenju PAH je 10 mg dnevno. Pacijenti koji dobiju ovu dozu mogu odmah da dobiju povećanje doze na 37,5 mg dnevno, zatim na 75 mg dnevno.
Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (a) ili (b), naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg dnevno, zatim na 25 do 50 mg na dan, poželjno 37,5 mg dnevno, zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg dnevno, opciono zatim na 110 do 200 mg dnevno, poželjno 150 mg dnevno.
Izraz „opciono zatim na 110 do 200 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 125 do 175 mg dnevno, poželjnije 140 do 160 mg dnevno i najpoželjnije 150 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore opisanih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza može biti od 110 do 175 mg dnevno, od 110 do 160 mg dnevno ili od 110 do 150 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 125 do 160 mg ili 140 do 175 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 145 do 155 mg dnevno. Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(i) Dalji aspekt ovog predmetnog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (a) ili (b), naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg dnevno, zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno.
Izraz „zatim na 60 do 90 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza od 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza od 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 72 do 78 mg dnevno. Podrazumeva se da svako povećanje doze na veću dozu može biti praćeno vraćanjem na nižu dozu u slučaju da se veća doza ne toleriše.
Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (a) ili (b), naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg dnevno, zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno, opciono zatim na 110 do 200 mg dnevno, poželjno 150 mg dnevno.
Izraz „opciono zatim na 110 do 200 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 125 do 175 mg dnevno, poželjnije 140 do 160 mg dnevno i najpoželjnije 150 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore opisanih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza može biti od 110 do 175 mg dnevno, od 110 do 160 mg dnevno ili od 110 do 150 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 125 do 160 mg ili 140 do 175 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 145 do 155 mg dnevno. Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
Trenutno, doza macitentana za upotrebu u lečenju PAH je 10 mg dnevno. Pacijenti koji dobiju ovu dozu mogu odmah da dobiju povećanje doze na 75 mg dnevno.
U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(j) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (h), naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg jednom dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; zatim na 25 do 50 mg dnevno, poželjno 37,5 mg jednom dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; i zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno. Podrazumeva se da svako povećanje doze na veću dozu može biti praćeno vraćanjem na nižu dozu u slučaju da se veća doza ne toleriše.
Ovde, izraz „15 do 45 dana“ znači poželjno 20 do 40 dana, poželjnije 21 do 35 dana, i najpoželjnije 28 do 30 dana, tj. oko jedan mesec.
Štaviše, izraz „zatim na 25 do 50 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 30 do 45 mg dnevno, poželjnije 35 do 40 mg dnevno i najpoželjnije 37,5 mg dnevno. Podrazumeva se da se svaka od otkrivenih donjih granica može kombinovati sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 25 do 45 mg dnevno, ili od 25 do 40 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 30 do 50 mg, ili 30 do 40 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 36 do 39 mg dnevno.
Štaviše, izraz „zatim na 60 do 90 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza od 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza od 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 72 do 78 mg dnevno, ili 36 do 39 mg dva puta dnevno.
Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (h), naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg jednom dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; zatim na 25 do 50 mg dnevno, poželjno 37,5 mg jednom dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; opciono zatim na 110 do 200 mg dnevno, poželjno 150 mg dnevno.
Izraz „opciono zatim na 110 do 200 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 125 do 175 mg dnevno, poželjnije 140 do 160 mg dnevno i najpoželjnije 150 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore opisanih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza može biti od 110 do 175 mg dnevno, od 110 do 160 mg dnevno ili od 110 do 150 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 125 do 160 mg ili 140 do 175 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 145 do 155 mg dnevno. Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(k) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (i), naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg jednom dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno.
Ovde, izraz „15 do 45 dana“ znači poželjno 20 do 40 dana, poželjnije 21 do 35 dana, i najpoželjnije 28 do 30 dana, tj. oko jedan mesec.
Izraz „zatim na 60 do 90 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza od 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza od 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 72 do 78 mg dnevno, ili 36 do 39 mg dva puta dnevno.
Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema (i), naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg jednom dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; opciono zatim na 110 do 200 mg dnevno, poželjno 150 mg dnevno. Izraz „opciono zatim na 110 do 200 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 125 do 175 mg dnevno, poželjnije 140 do 160 mg dnevno i najpoželjnije 150 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore opisanih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza može biti od 110 do 175 mg dnevno, od 110 do 160 mg dnevno ili od 110 do 150 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 125 do 160 mg ili 140 do 175 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 145 do 155 mg dnevno.
Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(l) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom aspektu (a) do (c), naznačeno time što se doza macitentana povećava na 25 do 50 mg dnevno, poželjno 37,5 mg dnevno; poželjno 15 do 45 dana; zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg dnevno; pod uslovom da je pacijent već lečen antagonistom receptora endotelina poželjno odabranim između bosentana i ambrisentana. Podrazumeva se da svako povećanje doze na veću dozu može biti praćeno vraćanjem na nižu dozu u slučaju da se veća doza ne toleriše.
Ovde, izraz „15 do 45 dana“ znači poželjno 20 do 40 dana, poželjnije 21 do 35 dana, i najpoželjnije 28 do 30 dana, tj. oko jedan mesec.
Štaviše, izraz „zatim na 25 do 50 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 30 do 45 mg dnevno, poželjnije 35 do 40 mg dnevno i najpoželjnije 37,5 mg dnevno. Podrazumeva se da se svaka od otkrivenih donjih granica može kombinovati sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 25 do 45 mg dnevno, ili od 25 do 40 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 30 do 50 mg, ili 30 do 40 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 36 do 39 mg dnevno.
Štaviše, izraz „zatim na 60 do 90 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza od 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza od 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 72 do 78 mg dnevno, ili 36 do 39 mg dva puta dnevno.
Podrazumeva se da se opciono doza macitentana može dalje povećati na 110 do 200 mg dnevno. Doza se time povećava kao u aspektu (i), (j) ili (k).
Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(m) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom aspektu (a) do (c), naznačeno time što je doza macitentana 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg dnevno; pod uslovom da je pacijent već lečen antagonistom receptora endotelina poželjno odabranim između bosentana i ambrisentana.
Izraz „60 do 90 mg dnevno“ znači da je poželjno doza 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza od 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza od 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni rasponi su 72 do 78 mg dnevno, ili 36 do 39 mg dva puta dnevno.
Podrazumeva se da se opciono doza macitentana može dalje povećati na 110 do 200 mg dnevno. Doza se time povećava kao u aspektu (i), (j) ili (k).
Prema poželjnijem aspektu, ove doze se primenjuju jednom dnevno.
U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(n) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom aspektu (a) do (m), naznačeno time što je macitentan kombinovan sa PDE5 inhibitorom i/ili analog prostaciklina, i/ili agonist receptora prostaciklina i/ili rastvorljivi stimulator gvanilat ciklaze.
Inhibicija enzima fosfodiesteraze tipa 5 koji razgrađuje ciklični gvanozin monofosfat (cGMP) dovodi do vazodilatacije putem NO/cGMP puta na mestima eksprimiranja ovog enzima. Pošto plućna vaskulatura sadrži značajne količine fosfodiesteraze tipa 5, ispitana je potencijalna klinička korist od inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5is) u PAH. Uz to, PDE5is ispoljavaju antiproliferativne efekte („ESC/ERS Guidelines“; European Heart Journal (2016), 37, 67–119).
Prostaciklin se pretežno proizvodi u endotelnim ćelijama i izaziva snažnu vazodilataciju svih vaskularnih slojeva. Ovo jedinjenje je najmoćniji endogeni inhibitor agregacije trombocita i takođe naizgled ima i citoprotektivnu i antiproliferativnu aktivnost. Disregulacija metaboličkih puteva prostaciklina je prikazana kod pacijenata sa PAH, što je procenjeno smanjenjem ekspresije prostaciklin sintaze u plućnim arterijama i metabolita prostaciklina u urinu. Klinička upotreba prostaciklina kod pacijenata sa PAH je proširena sintezom stabilnih analoga koji poseduju različita farmakokinetička svojstva, ali dele kvalitativno slične farmakodinamičke efekte („ESC/ERS Guidelines“; European Heart Journal (2016), 37, 67–119).
Za macitentan i njegov aktivni metabolit, ACT-132577, do sada nije primećena interakcija lek-lek.
Na primer, macitentan 10 mg dnevno nije pokazao nikakav efekat na farmakokinetiku 1 mg rosuvastatina, što sugeriše da nije došlo do inhibicije BCRP transportera. BCRP je efluks pumpa koja se nalazi u crevima, membrani kanala jetre i bubrezima i izložena je intracelularnoj koncentraciji leka u jetri i bubrezima.
Macitentan i ACT-132577 su aktivirali humani PXR sa EC50 vrednostima od 1,1 do 1,2 µM i 7,2 do 8,7 µM, respektivno. U humanim hepatocitima, oba jedinjenja su izazvala povećanje delovanja mRNK CYP3A4 i enzima zavisno od koncentracije.
Očekuje se da će predviđene vršne koncentracije macitentana i ACT-132577 u plazmi kod pacijenata sa PAH pri dozi od 75 mg dnevno biti oko 5 µM odnosno 14 µM, na osnovu PK pod-studije i uz pretpostavku linearnosti doze. Uzimajući u obzir visok stepen vezivanja za proteine, očekuje se da će koncentracije slobodne plazme biti u rasponu od 0,02 µM do 0,07 µM za macitentan i ACT-132577, respektivno. Nije verovatno da ove nevezane koncentracije macitentana i ACT-132577 rezultuju bilo kakvom inhibicijom BCRP u jetri ili bubrezima ili indukcijom enzima CYP3A4 u jetri.
Stoga, doza macitentana je 60 do 90 mg dnevno u aspektu (n). Poželjno, doza je 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni raspon doza je 72 do 78 mg dnevno.
Dalje, doza macitentana može se povećati sa 10 mg dnevno, zatim na 25 do 50 mg dnevno, poželjno 37,5 mg dnevno, zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg dnevno, opciono zatim na 100 do 200 mg dnevno, poželjno 150 mg dnevno.
U poželjnom aspektu, ove kombinacije se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(o) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (n), naznačeno time što je PDE5 inhibitor izabran između sildenafila, tadalafila, vardenafila i udenafila; analog prostaciklina je izabran između epoprostenola, treprostinila, iloprosta i beraprosta; agonist receptora prostaciklina izabran između seleksipaga i ralinepaga; i stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze izabran između riociguata i vericiguata.
Pritom, macitentan ima doziranje ili režim doziranja prema bilo kom aspektu (a) do (l) i (n). U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH.
U poželjnom aspektu, ove kombinacije se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(p) Dalji aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (n) ili (o), naznačeno time što je macitentan kombinovan sa tadalafilom i/ili seleksipagom ili ralinepagom. Poželjno, macitentan je kombinovan sa tadalafilom i/ili seleksipagom.
Pritom, macitentan ima doziranje ili režim doziranja prema bilo kom aspektu (a) do (k) i (n). U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH.
U poželjnom aspektu, ove kombinacije se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(q) Dalji aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema aspektu (p), naznačeno time što tadalafil, ako je primenjivo, ima dozu od 20 do 40 mg dnevno, poželjno 40 mg dnevno, seleksipag, ako je primenjivo, ima dozu od 0,2 do 1,6 mg dva puta dnevno, i ralinepag, ako je primenjivo, ima dozu od 0,05 do 1,45 mg dnevno.
Pritom, macitentan ima doziranje ili režim doziranja prema bilo kom aspektu (a) do (k) i (n). U poželjnom aspektu, ove doze se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH.
U poželjnom aspektu, ove kombinacije se odnose na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH, poželjno umerene PAH.
(r) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutski sastav za upotrebu u lečenju PAH prema bilo kom aspektu (a) do (c), koji sadrži macitentan i najmanje farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, koji sadrži macitentan u količini od 37,5 mg ili 75 mg, poželjno 75 mg. U poželjnom aspektu, farmaceutski sastav je za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji blage ili umerene PAH.
(s) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutski sastav prema aspektu (r), koji sadrži
i) macitentan u ukupnoj količini od 10 do 50% težine na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava,
ii) punilo, koje se sastoji od monohidratne laktoze sa mikrokristalnom celulozom, u ukupnoj količini od 10 do 85% težine na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava,
iii) dezintegrant, koji se sastoji od natrijum skrob glikolata ili kombinacije natrijum skrob glikolata i polivinilpirolidona, u ukupnoj količini od 1 do 10% težine na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava,
iv) surfaktant, koji se sastoji od polisorbata, u ukupnoj količini od 0,1 do 1% težine na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava, i
v) lubrikant, koji se sastoji od magnezijum stearata, u ukupnoj količini od 0,05 do 5% po težini na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava.
(t) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutski sastav prema aspektu (r) ili (s), koji je u obliku kapsule ili tablete (posebno u obliku tablete, posebno tablete koja sadrži 75 mg macitentana).
(u) Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom aspektu (a) do (q), naznačeno time što lečenje i/ili prevencija znači smanjenje rizika morbiditeta i/ili mortaliteta od PAH. To jeste, ovaj aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na macitentan za upotrebu u smanjenju rizika morbiditeta i/ili mortaliteta od PAH, naznačeno time što se macitentan koristi na način prema bilo kom aspektu (a) do (k).
Smanjenje rizika morbiditeta i/ili mortaliteta od PAH može se ocenjivati kao smanjenje zbirnog rizika morbiditeta/smrtnosti, na primer, po vremenu do prvog kliničkog pogoršanja, do 7 dana nakon EOT (kraja lečenja), definisanog kao vreme od prvobitnog stanja do prvog od sledećih događaja (primarne krajnje tačke):
• Smrt (smrtnost od svih uzroka);
• Hospitalizacija povezana sa plućnom hipertenzijom (uključujući pogoršanje PAH, atrijalnu septostomiju, transplantaciju pluća sa transplantacijom srca ili bez nje, ili započinjanje parenteralne primene prostaciklina);
• Pogoršanje PAH koje rezultuje započinjanjem parenteralne prostanoidne terapije;
• Progresija bolesti povezana sa plućnom hipertenzijom, definisana kao:
• Za pacijente funkcionalne klase II i III u prvobitnom stanju (oba kriterijuma moraju biti zadovoljena):
• Više od 15% smanjena udaljenost od 6 minuta hoda (6MWD) u odnosu na prvobitno stanje, potvrđeno sa dva 6MWD testa izvedena različitih dana u razmaku od 2 nedelje;
• Započinjanje dodatne PAH terapije ili pogoršanje SZO funkcionalne klase;
• Za pacijente funkcionalne klase IV u prvobitnom stanju (oba kriterijuma moraju biti zadovoljena):
• Smanjenje 6MWD za više od 15% u odnosu na prvobitno stanje, potvrđeno sa dva 6MWD testa izvršena različitih dana u razmaku od 2 nedelje;
• Iniciranje dodatne PAH terapije.
Alternativno, smanjenje rizika morbiditeta i/ili mortaliteta od PAH može se ocenjivati odvojeno.
Gore navedena evaluacija se može izvršiti na primer prema sledećem rasporedu:
i) Period uvođenja (na primer 4 nedelje) sa dozom macitentana od 10 mg dnevno;
ii) Period titracije (na primer 4 nedelje) sa dozom macitentana od 37,5 mg dnevno;
iii) Period održavanja sa dozom macitentana od 75 mg dnevno.
Gore navedena procena se može izvršiti na primer dvostruko slepim testom sa kontrolnom grupom koja je primala dozu macitentana od 10 mg dnevno u periodu titracije i održavanja.
Za smanjenje rizika morbiditeta i/ili mortaliteta od PAH, doza macitentana je 60 do 90 mg dnevno. Poželjno, doza je 65 do 85 mg dnevno, poželjnije je doza 70 do 80 mg dnevno, i najpoželjnije je doza 75 mg dnevno. Podrazumeva se da svaka od gore otkrivenih donjih granica može da se kombinuje sa svakom od gornjih granica, tj. doza takođe može biti od 60 do 85 mg, od 60 do 80 mg, ili od 60 do 75 mg dnevno. Takođe su otkrivene doze od 65 do 90 mg, ili 65 do 75 mg dnevno. Dalji poželjni raspon doza je 72 do 78 mg dnevno.
Dalje, doza macitentana može se povećati sa 10 mg dnevno, zatim na 25 do 50 mg dnevno, poželjno 37,5 mg dnevno, zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg dnevno, opciono zatim na 100 do 200 mg dnevno, poželjno 150 mg dnevno.
Macitentan ima aktivni metabolit, poznat pod kodnim nazivom ACT-132577 i međunarodnim nezaštićenim nazivom aprocitentan, koji ima hemijsku formulu
pri čemu bilo koja težinska količina macitentana odgovara 5-strukoj težinskoj količini aprocitentana.
Štaviše, sledeće skraćenice se koriste u predmetnoj specifikaciji.
Skraćenice
APAH-CTD PAH povezana sa bolešću vezivnog tkiva
APAH-PoPH PAH povezana sa porto-pulmonalnom hipertenzijom vod. vodeni
BNP moždani natriuretski peptid
BPM otkucaja u minuti
SI srčani indeks
DLCO difuzijski kapacitet pluća za CO (ugljen monoksid) EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina
ERA antagonist receptora endotelina
ET endotelin
FPAH porodična PAH
HR otkucaja srca
IgG imunoglobin G
K2EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina dikalijumova so Mpap srednji pritisak plućne arterije
6MWD udaljenost 6 minuta hoda
NT-proBNP N-terminalni pro-moždani natriuretski peptid PAH plućna arterijska hipertenzija
PAOP pritisak okluzije plućne arterije, što je istoznačno sa PAWP
PAWP pritisak ukleštene okluzije plućne arterije, što je istoznačno sa PAOP
PAP pritisak plućne arterije
PBS fosfatom puferovan fiziološki rastvor
PD farmakodinamika
PDE5 ciklična gvanozin 3',5'-monofosfat (cGMP) fosfodiesteraza tip 5
PDE5is PDE5 inhibitori
PH plućna hipertenzija
PK farmakokinetika
PVR plućni vaskularni otpor
RAP pritisak desne pretkomore (ponekad se naziva i mRAP) RHC kateterizacija desne strane srca
SBP sistolni sistemski krvni pritisak
SvO2 mešana venska saturacija kiseonikom
Tris tris(hidroksimetil)aminometan
SZO Svetska zdravstvena organizacija
SZO FK Funkcionalna klasa Svetske zdravstvene organizacije
Eksperimentalni deo
Sledeći neograničavajući primeri ilustruju pronalazak.
Primeri
Uticaj macitentana na smanjenje koncentracije hemoglobina
Merenja hemoglobina su objedinjena iz 3 kliničke studije faze I na zdravim volonterima:
• Studija AC-055-102: Ispitivanje PK, PD, bezbednosti i podnošljivosti macitentana kod subjekata muškog pola (protokol studije je opisan u sledećoj publikaciji: Sidharta et al., „Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects“. J. Clin. Pharmacol. (2013), 53(11), 1131–1138)
• Studija AC-055-116: Ispitivanje PK, PD, bezbednosti i podnošljivosti macitentana kod japanskih subjekata muškog pola (protokol studije je opisan u sledećoj publikaciji: Yokoyama et al., „Tolerability, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Macitentan, a New Endothelin Receptor Antagonist, in Healthy Japanese Male Subjects“. Rinsho yakuri/Japanese Journal of Clinical Pharmacologi and Therapeutics (2016), 47, 143–150)
• Studija AC-055-117: Ispitivanje PK, PD, bezbednosti i podnošljivosti macitentana kod korejskih subjekata muškog pola (protokol studije je opisan u sledećoj publikaciji: Ahn et al., „Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of macitentan, a new endothelin receptor antagonist, after multiple dosing in healthy Korean subjects“, Am. J. Cardiovasc. Drugs (2014), 14(5), 377–385)
U analizi su korišćene koncentracije hemoglobina izmerene na jutro 11. dana tretmana macitentanom i u prvobitnom stanju -1. dana. Promene u koncentracijama hemoglobina u poređenju sa prvobitnim stanjem su regresirane u odnosu na različite nivoe doza macitentana, uključujući placebo.
Uspostavljena je Emax krivulja sa prvobitnim stanjem i sledeći parametri su procenjeni nelinearnom regresijom:
• E0: Promena hemoglobina bez macitentana
• Emax: Maksimalnu promenu hemoglobina teoretski može izazvati macitentan
• ED50: doza koja rezultuje smanjenjem hemoglobina za 50%
Korišćena je sledeća formula:
Dobijena krivulja doza-reakcija je prikazana na slici 1.
Na osnovu analize, maksimalni efekat macitentana na smanjenje hemoglobina bio bi oko 1,23 g/dl, i efekat macitentana na smanjenje hemoglobina dostigne plato već pri dozi od 10 mg (videti sliku 1). Stoga se ne očekuje klinički značajno smanjenje hemoglobina iznad doze macitentana od 10 mg kod ljudi.

Claims (25)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji plućne arterijske hipertenzije (PAH) kod ljudi, naznačeno time što je doza macitentana 60 do 90 mg dnevno.
2. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je doza macitentana 70–80 mg dnevno.
3. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što je doza macitentana 75 mg dnevno.
4. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 3, naznačeno time što je PAH blagi ili umereni PAH, poželjno umereni PAH.
5. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, naznačeno time što je doza macitentana 30 do 45 mg dva puta dnevno, poželjno 35 do 40 mg dva puta dnevno.
6. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, naznačeno time što je doza macitentana 37,5 mg dva puta dnevno.
7. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg dnevno, zatim na 25 do 50 mg dnevno, poželjno 37,5 mg dnevno, i zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg dnevno.
8. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg dnevno, zatim na 37,5 mg dnevno, i zatim na 75 mg dnevno.
9. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg dnevno, zatim na 60 do 90 mg dnevno.
10. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg dnevno, zatim na 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno.
11. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg jednom dnevno tokom 15 do 45 dana; zatim na 25 do 50 mg dnevno tokom 15 do 45 dana; zatim na 60 do 90 mg dnevno.
12. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg jednom dnevno tokom 15 do 45 dana; zatim na 37,5 mg jednom dnevno tokom 15 do 45 dana; zatim na 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno.
13. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg jednom dnevno tokom 15 do 45 dana; zatim na 60 do 90 mg dnevno.
14. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 10 mg jednom dnevno tokom 15 do 45 dana; zatim na 75 mg jednom dnevno ili 37,5 mg dva puta dnevno.
15. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, naznačeno time što se doza macitentana povećava sa 25 do 50 mg dnevno, poželjno 37,5 mg dnevno, poželjno tokom 15 do 45 dana; zatim na 60 do 90 mg dnevno, poželjno 75 mg dnevno; pod uslovom da je pacijent već lečen antagonistom receptora endotelina poželjno odabranim između bosentana i ambrisentana.
16. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, pod uslovom da je pacijent već lečen antagonistom receptora endotelina poželjno odabranim između bosentana i ambrisentana.
17. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 16, naznačeno time što je macitentan kombinovan sa PDE5 inhibitorom i/ili analogom prostaciklina odabranim između epoprostenola, treprostinila, iloprosta i beraprosta, i/ili agonistom receptora prostaciklina i/ili rastvorljivim stimulatorom gvanilat ciklaze.
18. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što je PDE5 inhibitor izabran između sildenafila, tadalafila, vardenafila i udenafila; agonist receptora prostaciklina izabran između seleksipaga i ralinepaga; i stimulator rastvorljive gvanilat ciklaze izabran između riociguata i vericiguata.
19. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 17 ili 18, naznačeno time što je macitentan kombinovan sa tadalafilom i/ili seleksipagom ili ralinepagom, poželjno sa tadalafilom i/ili seleksipagom.
20. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što tadalafil, ako je primenjivo, ima dozu od 20 do 40 mg dnevno, poželjno 40 mg dnevno, selekipag, ako je primenjivo, ima dozu od 0,2 do 1,6 mg dva puta dnevno, i ralinepag, ako je primenjivo, ima dozu od 0,05 do 1,45 mg dnevno.
21. Macitentan za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji PAH prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 20, naznačeno time što lečenje i/ili prevencija znači smanjenje rizika od morbiditeta i/ili mortaliteta od PAH.
22. Farmaceutski sastav za upotrebu u lečenju PAH koji sadrži macitentan i najmanje farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, koji sadrži macitentan u količini od 75 mg.
23. Macitentan za upotrebu u lečenju PAH prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se macitentan primenjuje u obliku farmaceutskog sastava, koji sadrži macitentan u količini od 37,5 mg ili 75 mg.
24. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 22 ili macitentan za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, naznačeno time što farmaceutski sastav sadrži
(i) macitentan u ukupnoj količini od 10 do 50% težine na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava,
(ii) punilo, koje se sastoji od monohidratne laktoze sa mikrokristalnom celulozom, u ukupnoj količini od 10 do 85% težine na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava,
(iii) dezintegrant, koji se sastoji od natrijum skrob glikolata ili kombinacije natrijum skrob glikolata i polivinilpirolidona, u ukupnoj količini od 1 do 10% težine na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava,
(iv) surfaktant, koji se sastoji od polisorbata, u ukupnoj količini od 0,1 do 1% težine na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava, i
(v) lubrikant, koji se sastoji od magnezijum stearata, u ukupnoj količini od 0,05 do 5% po težini na osnovu ukupne težine farmaceutskog sastava.
25. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom patentnom zahtevu 22 ili 24, ili macitentan za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, naznačeno time što je farmaceutski sastav u obliku kapsule ili tablete.
RS20240742A 2018-12-21 2019-12-20 Macitentan za lečenje plućne arterijske hipertenzije RS65689B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2018086724 2018-12-21
EP2019051830 2019-01-25
EP2019060151 2019-04-18
EP2019066494 2019-06-21
EP2019067186 2019-06-27
EP19832954.2A EP3897646B1 (en) 2018-12-21 2019-12-20 Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension
PCT/EP2019/086754 WO2020128017A1 (en) 2018-12-21 2019-12-20 Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65689B1 true RS65689B1 (sr) 2024-07-31

Family

ID=69147670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240742A RS65689B1 (sr) 2018-12-21 2019-12-20 Macitentan za lečenje plućne arterijske hipertenzije

Country Status (30)

Country Link
US (3) US11234980B2 (sr)
EP (1) EP3897646B1 (sr)
JP (2) JP2022512493A (sr)
KR (1) KR20210109558A (sr)
CN (1) CN113194953A (sr)
AU (1) AU2019410727B2 (sr)
BR (1) BR112021011999A2 (sr)
CA (1) CA3123990A1 (sr)
CL (1) CL2021001636A1 (sr)
CO (1) CO2021007186A2 (sr)
DK (1) DK3897646T3 (sr)
ES (1) ES2983314T3 (sr)
FI (1) FI3897646T3 (sr)
HR (1) HRP20240875T1 (sr)
HU (1) HUE067126T2 (sr)
IL (1) IL284136A (sr)
JO (1) JOP20210153B1 (sr)
LT (1) LT3897646T (sr)
MA (1) MA54522B1 (sr)
MX (1) MX2021007455A (sr)
PH (1) PH12021551371A1 (sr)
PL (1) PL3897646T3 (sr)
PT (1) PT3897646T (sr)
RS (1) RS65689B1 (sr)
SG (1) SG11202105098VA (sr)
SI (1) SI3897646T1 (sr)
SM (1) SMT202400274T1 (sr)
TW (1) TWI841649B (sr)
WO (1) WO2020128017A1 (sr)
ZA (1) ZA202105111B (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3658140B1 (en) 2017-02-27 2025-05-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinations of aprocitentan with further active ingredients for the treatment of resistant hypertension
CA3116166C (en) * 2018-10-12 2026-02-17 Sanotize Research And Development Corp. Gas-evolving compositions and container and delivery systems
SMT202400274T1 (it) 2018-12-21 2024-09-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Macitentan per il trattamento di ipertensione arteriosa polmonare
TW202042818A (zh) * 2019-01-25 2020-12-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物
BR112022010311A2 (pt) * 2019-11-29 2022-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Métodos de tratamento de hipertensão arterial pulmonar
CA3208560A1 (en) * 2021-02-26 2022-09-01 Mark Rocco Methods for treating pulmonary hypertension in patients with left ventricular assist device implantation

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002053557A1 (en) 2000-12-18 2002-07-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
WO2007031933A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
ES2763176T3 (es) 2008-08-13 2020-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapéuticas que contienen macitentan
KR20230021186A (ko) 2016-11-10 2023-02-13 아레나 파마슈티칼스, 인크. 라리네팍 및 다른 제제의 조합에 의한 pah의 치료 방법
WO2018153925A1 (en) * 2017-02-22 2018-08-30 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Stable pharmaceutical compositions comprising macitentan
EP3658140B1 (en) * 2017-02-27 2025-05-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinations of aprocitentan with further active ingredients for the treatment of resistant hypertension
SMT202400274T1 (it) 2018-12-21 2024-09-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Macitentan per il trattamento di ipertensione arteriosa polmonare
TW202042818A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物
TW202103703A (zh) 2019-04-05 2021-02-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療門脈肺高血壓之方法
CA3158468A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Denes Csonka Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary vascular disease and/or cardiac dysfunction in fontan-palliated patients

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021007455A (es) 2021-08-05
SMT202400274T1 (it) 2024-09-16
JP2022512493A (ja) 2022-02-04
CL2021001636A1 (es) 2022-02-18
HUE067126T2 (hu) 2024-10-28
JP2024105450A (ja) 2024-08-06
AU2019410727B2 (en) 2025-05-08
TW202034923A (zh) 2020-10-01
EP3897646A1 (en) 2021-10-27
DK3897646T3 (da) 2024-07-01
CN113194953A (zh) 2021-07-30
US20220096476A1 (en) 2022-03-31
JOP20210153A1 (ar) 2023-01-30
PH12021551371A1 (en) 2021-11-29
AU2019410727A1 (en) 2021-08-12
US20210196715A1 (en) 2021-07-01
TWI841649B (zh) 2024-05-11
ES2983314T3 (es) 2024-10-22
US11234980B2 (en) 2022-02-01
WO2020128017A1 (en) 2020-06-25
IL284136A (en) 2021-08-31
US20230020241A1 (en) 2023-01-19
ZA202105111B (en) 2023-03-29
CO2021007186A2 (es) 2021-06-10
SI3897646T1 (sl) 2024-08-30
MA54522B1 (fr) 2024-07-31
US11464777B2 (en) 2022-10-11
LT3897646T (lt) 2024-07-10
HRP20240875T1 (hr) 2024-10-11
PT3897646T (pt) 2024-07-08
JOP20210153B1 (ar) 2024-12-22
FI3897646T3 (fi) 2024-06-26
SG11202105098VA (en) 2021-06-29
BR112021011999A2 (pt) 2021-09-08
PL3897646T3 (pl) 2024-07-22
EP3897646B1 (en) 2024-05-22
KR20210109558A (ko) 2021-09-06
MA54522A (fr) 2022-03-23
CA3123990A1 (en) 2020-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11464777B2 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CN103884841B (zh) 利用新颖标志物CT‑proADM进行诊断和危险分层
Cheung Plasma concentration of brain natriuretic peptide is related to diastolic function in hypertension
EP3482208B1 (en) Adrenomedullin for assessing congestion in a subject with acute heart failure
US20220041703A1 (en) Anti-adrenomedullin (adm) antibody or anti-adm antibody fragment or anti-adm non-ig scaffold for use in intervention and therapy of congestion in a patient in need thereof
Fei et al. Angiotensin I, II, and III in sheep. A model of angiotensin production and metabolism.
Akashi et al. Atrial natriuretic peptide and related peptides.
Kitamura Glucagon: Physiological and pharmacological functions and pathophysiological significance in type 2 diabetes
HK40063595A (en) Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension
HK40063595B (en) Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension
Gabra et al. Pulmonary arterial hypertension and therapeutic interventions
EA044958B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения легочной артериальной гипертензии
KR20250120357A (ko) 이종이량체 릴랙신 융합체를 사용한 투여 요법
EP3914253A1 (en) Pharmaceutical composition comprising macitentan for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension
JP5084481B2 (ja) 血圧調節剤のスクリーニング方法及び評価方法
Porta et al. Plasma B-type natriuretic peptide levels are poorly related to the occurrence of ischemia or ventricular arrhythmias during symptom-limited exercise in low-risk patients
WO2025125648A1 (en) Bicyclic peptide complex for use in treating cancer
石川真理子 Inhibition of nitric oxide synthase unmasks vigorous vasoconstriction in established pulmonary arterial hypertension
Paul et al. Stimulation of rat mesangial cell thromboxane A2 receptors inhibits particulate but not soluble guanylyl cyclase
Ståhle Molecular imaging and immunotherapy in atherosclerotic cardiovascular disease