ES2983433T3 - Tratamiento de trastornos metabólicos con variantes de FGF21 - Google Patents

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Abstract

En este documento se proporcionan métodos para tratar, prevenir y controlar trastornos metabólicos o cardiovasculares y métodos para reducir el riesgo cardiovascular con variantes de la proteína FGF21, incluidas las proteínas de fusión variantes Fc-FGF21. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de trastornos metabólicos con variantes de FGF21
I. Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a una proteína de fusión Fc-variante de FGF21 para su uso en métodos de tratamiento, prevención y gestión de trastornos metabólicos o cardiovasculares como se define en las reivindicaciones adjuntas.
II. Antecedentes de la invención
La resistencia a la insulina es común y desempeña un papel central en la patogénesis de múltiples enfermedades. La adiposidad central es una fuente importante de citocinas inflamatorias y ácidos grasos no esterificados, que se ha demostrado que tienen efectos perjudiciales sobre la sensibilidad a la insulina. Los trastornos metabólicos asociados con la resistencia a la insulina y la adiposidad se manifiestan en diversas formas, tales como diabetes, obesidad, dislipidemia, cardiopatía coronaria y NAFLD/NASH. Se cree que el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) actúa sobre el hígado y el tejido adiposo mejorando la sensibilidad a la insulina, disminuyendo los triglicéridos y reduciendo la adiposidad. Por lo tanto, se espera que un análogo de FGF21 con un régimen de dosificación clínicamente aceptable se convierta en una terapia de primera línea para estos trastornos metabólicos.
FGF21 es un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos y tiene múltiples funciones metabólicas. FGF21 se libera predominantemente de los hepatocitos y, en menor medida, de las células p adiposas y pancreáticas. En ratones, se ha demostrado que FGF21 es un regulador crítico del metabolismo donde se induce expresión en condiciones tanto de privación como de obesidad. FGF21 induce diversos efectos metabólicos beneficiosos, incluida la reducción del peso corporal, sensibilidad mejorada a la insulina, aumento de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y disminución de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), triglicéridos (TG) y contenido de TG hepático tanto en modelos no clínicos como en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Además, FGF21 reduce eficazmente la glucosa sin inducir hipoglucemia en modelos animales no clínicos de diabetes. En pacientes con T2DM con índice de masa corporal aumentado, un tratamiento de cuatro semanas con un análogo de proteína FGF21 dio como resultado mejoras significativas en los perfiles lipídicos, lo que indica la capacidad de traducción de los efectos metabólicos observados en modelos animales a seres humanos (Gaichet al.,2013, Cell Metab. 18(3):333-40; Donget al.,2015, Br J Clin Pharmacol. doi: 10.1111/bcp. 12676). Gaichet al.describen LY2405319, una variante de FGF21, en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de prueba de concepto con doble enmascaramiento en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2, donde los pacientes recibieron placebo o 3, 10 o 20 mg de LY2405319 diariamente durante 28 días. Donget al. describen un estudio primero en seres humanos para evaluar la farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD), seguridad y tolerabilidad de dosis intravenosas (i.v.) individuales de PF-05231023, un análogo del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) de acción prolongada, y notifican que los niveles de PF-05231023 alcanzaron su punto máximo inmediatamente después de la administración i.v., con semividas terminales medias de 6,5-7,7 h y 66,5-96,6 h para los extremos terminales C y N intactos, respectivamente.
Sigue existiendo la necesidad de terapias mejoradas con FGF21 con un régimen de dosificación clínicamente aceptable útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas y para la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes.
Los documentos US 2012/129766 A1 y WO 2013/049247 dan a conocer variantes de proteína FGF21. No se describen ensayos clínicos ni protocolos de ensayo para la administración a pacientes humanos.
El documento WO 2016/065326 da a conocer numerosos tipos de polipéptidos FGF21 modificados que incluyen una variante de FGF21 humana pegilada que se administra una vez al día o una vez a la semana a pacientes humanos en un ensayo clínico.
III. Sumario de la invención
Modificaciones novedosas en FGF21 pueden mejorar la semivida y/o potencia sobre FGF21 de tipo silvestre para proporcionar un agente terapéutico de FGF21 para tratar o gestionar (por ejemplo, aliviar uno o más síntomas de un trastorno) trastornos metabólicos o cardiovasculares o para reducir el riesgo cardiovascular, con regímenes de dosificación clínicamente preferidos.
La presente invención se refiere a una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de un trastorno metabólico o un trastorno cardiovascular en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas,
en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11, y en donde el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular se selecciona de hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), diabetes tipo 2 y obesidad.
En el presente documento se dan a conocer variantes de proteína FGF21 (por ejemplo, variantes de proteína FGF21 descritas en la tabla 1, por ejemplo, tal como proteínas de fusión de Fc) y composiciones farmacéuticas que comprenden tales variantes de proteína FGF21, para su uso en métodos de tratamiento, prevención y/o gestión de hipertrigliceridemia y riesgo cardíaco, resistencia a la insulina, tal como pacientes con mutaciones genéticas del receptor de insulina y lipodistrofia, diabetes, obesidad y enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
V103 es una variante genéticamente modificada de FGF21 humana, estabilizada por medio de la introducción de un enlace disulfuro novedoso, y fusionada en su extremo N-terminal a Fc de IgG1 humana (véase la publicación PCT WO 2013/049247). Esta combinación de estabilidad y fusión de un mutante de FGF21 humano a Fc de IgG1 da como resultado una mejora de aproximadamente 50-100 veces en la semivida en monos cynomolgus (de 5 a 8 días) en comparación con FGF21 humana de tipo silvestre (WT) (~2 horas).
V103 ha replicado los efectos publicados de FGF21 en modelos animales de T2DM resistente a la insulina incluidos: reducciones en el peso corporal, glucosa, insulina, TG en suero y contenido de TG en hígado. V103 también demostró una reducción significativa en lípidos hepáticos, fibrosis e inflamación en un modelo de ratón de esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Por lo tanto, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden la variante de proteína FGF21 V103 (SEQ ID NO: 11) para el tratamiento, la prevención y/o la gestión de trastornos metabólicos incluidos hipertrigliceridemia y riesgo cardíaco, resistencia a la insulina, tal como pacientes con mutaciones genéticas del receptor de insulina y lipodistrofia, diabetes, obesidad y enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de un trastorno metabólico o un trastorno cardiovascular en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis de 300 mg.
El trastorno metabólico o trastorno cardiovascular se selecciona de hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), diabetes tipo 2 y obesidad.
En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir uno o más de los siguientes: peso corporal, contenido de grasa del hígado, LDL-C elevado, C-total, triglicéridos y niveles de Apo B en el sujeto. En ciertas realizaciones de la misma, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por aumentar los niveles de HDL-C en el sujeto. En algunas realizaciones de la misma, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir los niveles de triglicéridos en el sujeto en al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 %. En algunas realizaciones de la misma, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir el riesgo cardiovascular en el sujeto.
La variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
La variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis de 300 mg.
La variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración una vez al mes o una vez cada 4 semanas. La variante de proteína FGF21 humana se proporciona en una forma para administrarse por vía subcutánea.
IV. Descripción detallada de la invención
En el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento, la prevención o la gestión (por ejemplo, alivio de uno o más síntomas de un trastorno) de un trastorno metabólico o un trastorno cardiovascular, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita la proteína de fusión Fc-mutante de FGF21 V103 (SEQ ID NO: 11) a una dosis o una cantidad de 300 mg. La proteína de fusión Fc-mutante de FGF21 tal como V103 (SEQ ID NO: 11) se administra a una dosis de 300 mg, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes).
Los trastornos metabólicos o trastornos cardiovasculares que van a tratarse, prevenirse o gestionarse incluyen hipertrigliceridemia, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, dislipidemia, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Terminología
El término “nativo” o “de tipo silvestre” , en referencia a FGF21, se refiere a FGF21 biológicamente activa, de origen natural, incluidas variantes de FGF21 biológicamente activas, de origen natural. Una secuencia de tipo silvestre de FGF21 humana a modo de ejemplo tiene el número de secuencia de referencia del NCBI NP_061986.1, y puede encontrarse en patentes concedidas tales como, por ejemplo, US 6.716.626B1, (SEQ ID NO: 1).
Met Asp Ser Asp Glu Thr Gly Phe Glu His Ser Gly Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Val Leu Ala Gly Leu Leu Leu Gly Ala Cys Gln Ala His Pro lie Pro
20 25 30
Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Gln Arg Tyr
35 40 45
Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His Leu Glu lie Arg
50 55 60
Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser Pro Glu Ser Leu
65 70 75 80
Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val lie Gln lie Leu Gly Val
85 90 95
Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly Ala Leu Tyr Gly
100 105 110
Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg Glu Leu Leu Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His Gly Leu Pro Leu
130 135 140
His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro Ala Pro Arg Gly
145 150 155 160
Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Leu Pro Glu
165 170 175
Pro Pro Gly lie Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser Ser Asp
180 185 190
Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser Pro Ser Tyr Ala
195 200 205
Ser
209
La secuencia de ARNm correspondiente que codifica el polipéptido FGF21 de longitud completa (número de secuencia de referencia del NCBI NM_019113.2) se muestra a continuación (SEQ ID NO: 2):
1 ctgtcagctg aggatccagc cgaaagagga gccaggcact caggccacct gagtctactc 61 acctggacaa ctggaatctg gcaccaattc taaaccactc agcttctccg agctcacacc 121 ccggagatca cctgaggacc cgagccattg atggactcgg acgagaccgg gttcgagcac 181 tcaggactgt gggtttctgt gctggctggt cttctgctgg gagcctgcca ggcacacccc 241 atccctgact ccagtcctct cctgcaattc gggggccaag tccggcagcg gtacctctac 301 acagatgatg cccagcagac agaagcccac ctggagatca gggaggatgg gacggtgggg 361 ggcgctgctg accagagccc cgaaagtctc ctgcagctga aagccttgaa gccgggagtt 421 attcaaatct tgggagtcaa gacatccagg ttcctgtgcc agcggccaga tggggccctg 481 tatggatcgc tccactttga ccctgaggcc tgcagcttcc gggagctgct tcttgaggac 541 ggatacaatg tttaccagtc cgaagcccac ggcctcccgc tgcacctgcc agggaacaag 601 tccccacacc gggaccctgc accccgagga ccagctcgct tcctgccact accaggcctg 661 ccccccgcac tcccggagcc acccggaatc ctggcccccc agccccccga tgtgggctcc 721 tcggaccctc tgagcatggt gggaccttcc cagggccgaa gccccagcta cgcttcctga 781 agccagaggc tgtttactat gacatctcct ctttatttat taggttattt atcttattta 841 tttttttatt tttcttactt gagataataa agagttccag aggagaaaaa aaaaaaaaaa 901 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa
La secuencia de FGF21 madura carece de una secuencia líder y también puede incluir otras modificaciones de un polipéptido tal como procesamiento proteolítico del extremo terminal amino (con o sin una secuencia líder) y/o el extremo terminal carboxilo, escisión de un polipéptido más pequeño de un precursor más grande, glicosilación ligada a N y/o ligada a O, y otras modificaciones postraduccionales entendidas por los expertos en la técnica. Un ejemplo representativo de una secuencia de FGF21 madura tiene la siguiente secuencia (SEQ ID NO: 3, que representa las posiciones de aminoácidos 29-209 de la secuencia de proteína FGF21 de longitud completa (número de secuencia de referencia del NCBI NP_061986.1):
His Pro lie Pro Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val
5 10 15
Arg Gln Arg Tyr Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His
20 25 30
Leu Glu lie Arg Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser
35 40 45
Pro Glu Ser Leu Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val lie Gln
50 55 60
lie Leu Gly Val Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly
65 70 75 80
Ala Leu Tyr Gly Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg
85 90 95
Glu Leu Leu Leu Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His
100 105 110
Gly Leu Pro Leu His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro
115 120 125
Ala Pro Arg Gly Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro
130 135 140
Ala Leu Pro Glu Pro Pro Gly lie Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser
165 170 175
Pro Ser Tyr Ala Ser
180
La secuencia de ADNc correspondiente que codifica el polipéptido FGF21 maduro (SEQ ID NO: 3) se muestra a continuación (SEQ ID NO: 4):
1 caccccatcc ctgactccag tcctctcctg caattcgggg gccaagtccg gcagcggtac 61 ctctacacag atgatgccca gcagacagaa gcccacctgg agatcaggga ggatgggacg 121 gtggggggcg ctgctgacca gagccccgaa agtctcctgc agctgaaagc cttgaagccg 181 ggagttattc aaatcttggg agtcaagaca tccaggttcc tgtgccagcg gccagatggg 240 gccctgtatg gatcgctcca ctttgaccct gaggcctgca gcttccggga gctgcttctt 301 gaggacggat acaatgttta ccagtccgaa gcccacggcc tcccgctgca cctgccaggg 360 aacaagtccc cacaccggga ccctgcaccc cgaggaccag ctcgcttcct gccactacca 421 ggcctgcccc ccgcactccc ggagccaccc ggaatcctgg ccccccagcc ccccgatgtg 481 ggctcctcgg accctctgag catggtggga ccttcccagg gccgaagccc cagctacgct 541 tcctga
Los términos “variante de proteína FGF21”, “variante de FGF21 humana”, “variante de proteína o polipéptido FGF21”, “mutante de FGF21” o cualquier término similar, se definen como que comprenden FGF21 humana en la que una secuencia de aminoácidos de FGF21 de origen natural (es decir, de tipo silvestre) se ha modificado, por ejemplo, en la que al menos un aminoácido de la proteína de tipo silvestre se ha sustituido por otro aminoácido, y/o eliminado. Adicionalmente, las variantes pueden incluir truncamientos N- y/o C-terminales en relación con la proteína FGF21 de tipo silvestre, o deleciones de aminoácidos internas en relación con la proteína FGF21 humana de tipo silvestre. En términos generales, una variante posee alguna propiedad modificada, estructural o funcional, de la proteína de tipo silvestre. Por ejemplo, la variante puede tener estabilidad física potenciada o mejorada en disoluciones concentradas (por ejemplo, menos agregación mediada de manera hidrófoba), estabilidad plasmática potenciada o mejorada cuando se incuba con plasma sanguíneo o bioactividad potenciada o mejorada mientras se mantiene un perfil de bioactividad favorable.
Las sustituciones y modificaciones de aminoácidos aceptables que constituyen diferencias entre los mutantes y variantes de proteína y polipéptido FGF21 de los métodos proporcionados en el presente documento y FGF21 de tipo silvestre incluyen, pero no se limitan a, una o más sustituciones de aminoácidos, incluidas sustituciones con análogos de aminoácidos de origen no natural, y truncamientos. Por lo tanto, las variantes de proteína FGF21 incluyen, pero no se limitan a, mutantes de FGF21 dirigidos al sitio, polipéptidos de FGF21 truncados, mutantes de FGF21 resistentes a la proteólisis, mutantes de FGF21 reductores de la agregación, mutantes de combinación de FGF21, conjugados de FGF21 (por ejemplo, conjugado de ácido graso-FGF21, conjugado de PEG-FGF21) y proteínas de fusión de FGF21 (por ejemplo, proteína de fusión de dominio Fc, proteína de fusión de albúmina sérica humana), como se describe en el presente documento.
La variante puede presentar compatibilidad aumentada con conservantes farmacéuticos (por ejemplo, m-cresol, fenol, alcohol bencílico), permitiendo así la preparación de una formulación farmacéutica conservada que mantiene las propiedades fisicoquímicas y la actividad biológica de la proteína durante el almacenamiento. En consecuencia, variantes con estabilidad farmacéutica potenciada en relación con FGF21 de tipo silvestre tienen estabilidad física mejorada en disoluciones concentradas en condiciones de formulación farmacéutica tanto fisiológicas como conservadas, mientras se mantiene la potencia biológica. Como un conjunto de ejemplos no limitativos, las variantes proporcionadas en el presente documento pueden ser más resistentes a la proteólisis y la degradación enzimática; puede tener una estabilidad mejorada; y puede ser menos probable que se agreguen, que sus homólogos de tipo silvestre. Como se usa en el presente documento, estos términos no son mutuamente excluyentes o limitativos, siendo completamente posible que una variante dada tenga una o más propiedades modificadas de la proteína de tipo silvestre.
En aspectos específicos, las variantes de proteína FGF21 son variantes biológicamente activas de la proteína FGF21 de tipo silvestre que presentan una o más bioactividades de FGF21 de tipo silvestre. La bioactividad de FGF21 de tipo silvestre que se ha notificado previamente incluye, pero no se limita a, lo siguiente: (i) se ha demostrado que FGF21 induce la captación de glucosa independiente de insulina; (ii) también se ha demostrado que FGF21 mejora la hiperglucemia en una variedad de modelos de roedores diabéticos; (iii) se encontró que ratones transgénicos que sobreexpresan FGF21 eran resistentes a las anomalías metabólicas inducidas por la dieta, y demostraron una disminución del peso corporal y la masa grasa, y mejoras en la sensibilidad a la insulina (Badman, M.K.et al.(2007) Cell Metab 5, 426-37); (iv) la administración de FGF21 a primates diabéticos no humanos provocó una disminución de la glucosa plasmática en ayunas, los triglicéridos, los niveles de insulina y glucagón, y condujo a mejoras significativas en los perfiles de lipoproteínas, incluido un aumento de casi el 80 % en el colesterol de HDL (Kharitonenkov, A.et al.,2007, Endocrinology 148, 774-81); (v) FGF21 como una hormona endocrina importante que ayuda a controlar la adaptación al estado de ayuno (Badmanet al.,2009, Endocrinology 150, 4931; Inagakiet al.,2007, Cell Metabolism 5, 415); y (vi) FGF21 puede modular los marcadores aguas abajo que incluyen, sin limitación, captación de glucosa o 2-desoxi-glucosa, pERK y otras proteínas fosforiladas o acetiladas o niveles de NAD.
El término “Fc nativo” se refiere a una molécula o secuencia que comprende la secuencia de un fragmento que no se une al antígeno resultante de la digestión de un anticuerpo completo o producido por otros medios, ya sea en forma monomérica o multimérica, y puede contener la región bisagra. La fuente de inmunoglobulina original del Fc nativo es preferiblemente de origen humano y puede ser cualquiera de las inmunoglobulinas, aunque se prefieren IgG1 e IgG2. Las moléculas Fc nativas se componen de polipéptidos monoméricos que pueden unirse en formas diméricas o multiméricas por asociación covalente (es decir, enlaces disulfuro) y no covalente. El número de enlaces disulfuro intermoleculares entre subunidades monoméricas de moléculas Fc nativas varía de 1 a 4 dependiendo de la clase (por ejemplo, IgG, IgA e IgE) o subclase (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1 e IgGA2). Un ejemplo de un Fc nativo es un dímero unido por disulfuro que resulta de la digestión con papaína de una IgG (véase Ellisonet al.,1982, Nucleic Acids Res. 10: 4071-9). El término “Fc nativo”, como se usa en el presente documento, es genérico para las formas monoméricas, diméricas y multiméricas.
El término “variante de Fc” se refiere a una molécula o secuencia que se modifica a partir de un Fc nativo pero que todavía comprende un sitio de unión para el receptor de rescate, FcRn (receptor de Fc neonatal). Las publicaciones internacionales n.os WO 97/34631 y WO 96/32478 describen variantes de Fc a modo de ejemplo, así como la interacción con el receptor de rescate. Por lo tanto, el término “variante de Fc” puede comprender una molécula o secuencia que se humaniza a partir de un Fc nativo no humano. Además, un Fc nativo comprende regiones que pueden eliminarse porque proporcionan características estructurales o actividad biológica que no se requieren para las moléculas de fusión de las proteínas de fusión de la invención. Por lo tanto, el término “variante de Fc” comprende una molécula o secuencia que carece de uno o más sitios o residuos de Fc nativo, o en el que uno o más sitios o residuos de Fc se han modificado, que afectan o están implicados en: (1) formación de enlaces disulfuro, (2) incompatibilidad con una célula huésped seleccionada, (3) heterogeneidad N-terminal tras la expresión en una célula huésped seleccionada, (4) glicosilación, (5) interacción con el complemento, (6) unión a un receptor de Fc distinto de un receptor de rescate y/o (7) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Se describen variantes de Fc con detalle adicional a continuación.
El término “dominio Fc” abarca Fc nativo y variantes y secuencias de Fc como se definió anteriormente. Como con las variantes de Fc y las moléculas de Fc nativo, el término “dominio Fc” incluye moléculas en forma monomérica o multimérica, ya se digieran a partir de un anticuerpo completo o se produzcan por otros medios. En algunas realizaciones de la presente invención, un dominio Fc puede fusionarse con FGF21 o un mutante de FGF21 (incluida una forma truncada de FGF21 o un mutante de FGF21) por medio de, por ejemplo, un enlace covalente entre el dominio Fc y la secuencia de FGF21. Tales proteínas de fusión pueden formar multímeros por medio de la asociación de los dominios Fc y tanto estas proteínas de fusión como sus multímeros son un aspecto de la presente invención.
El término “fragmento Fc modificado”, como se usa en el presente documento, significará un fragmento Fc de un anticuerpo que comprende una secuencia modificada. El fragmento Fc es una porción de un anticuerpo que comprende el CH2, CH3 y parte de la región bisagra. El fragmento Fc modificado puede derivarse de, por ejemplo, IgGl, IgG2, IgG3 o IgG4. FcLALA es un fragmento Fc modificado con una mutación LALA (L234A, L235A), que desencadena la ADCC con una eficiencia reducida, y se une a y activa débilmente el complemento humano. Hessellet al.2007 Nature 449:101-104. Se describen modificaciones adicionales al fragmento Fc en, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 7.217.798.
El término “infarto agudo de miocardio” se refiere a necrosis miocárdica resultante de la interrupción del suministro de sangre a una parte del corazón, por ejemplo, debido a la obstrucción aguda de una arteria coronaria. La isquemia resultante y la escasez de oxígeno, si se deja sin tratar durante un período de tiempo suficiente, puede provocar daños o muerte (infarto) del tejido muscular del corazón (miocardio).
El término “aterosclerosis” es una enfermedad vascular caracterizada por depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en la íntima de arterias de tamaño grande y mediano, provocando el estrechamiento de las luces arteriales y avanzando eventualmente a fibrosis y calcificación. Las lesiones son habitualmente focales y progresan lenta e intermitentemente. La limitación del flujo de sangre explica la mayoría de las manifestaciones clínicas, que varían con la distribución y gravedad de las lesiones.
El término “enfermedades cardiovasculares” son enfermedades relacionadas con el corazón o los vasos sanguíneos.
El término “riesgo cardiovascular” se refiere a una combinación de factores asociados con una mayor probabilidad de evento cardiovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular o ataque al corazón). Tales factores pueden incluir, pero no se limitan a, peso, IMC, nivel de colesterol, tensión arterial, niveles de triglicéridos, dieta, rutina de ejercicio, edad, sexo, antecedentes familiares, obesidad, diabetes y/u otros factores metabólicos. Se han descrito directrices para evaluar y gestionar el riesgo cardiovascular. Por ejemplo, el American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) se han unido al National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) y organizaciones profesionales e interesadas para desarrollar directrices de práctica clínica para la evaluación del riesgo cardiovascular, modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo cardiovascular, gestión del colesterol en sangre en adultos y gestión del sobrepeso y la obesidad en adultos (Stoneet al.,2014, Journal of the American College of Cardiology, 63 (25 Parte B) 2889-2934; DOI: 10.1016/j.jacc.2013.11.002). La Organización Mundial de la Salud también proporciona directrices para evaluar el riesgo cardiovascular, por ejemplo, individuos con tensión arterial elevada persistente > 160/100 mm Hg, colesterol en sangre > 8 mmol/l, cardiopatía isquémica establecida o diabetes con enfermedad renal.
El término “cardiopatía coronaria”, también denominada arteriopatía coronaria, es un estrechamiento de los vasos sanguíneos pequeños que suministran sangre y oxígeno al corazón.
Los términos “diabetes” y “diabético” se refieren a una enfermedad progresiva del metabolismo de los hidratos de carbono que implica una producción o utilización inadecuada de insulina, frecuentemente caracterizada por hiperglucemia y glucosuria. Los términos “prediabetes” y “prediabético” se refieren a un estado en donde un sujeto no tiene las características, síntomas y similares observados normalmente en la diabetes, pero sí tiene características, síntomas y similares que, si no se tratan, pueden progresar a diabetes. La presencia de estas afecciones puede determinarse usando, por ejemplo, la prueba de glucosa en plasma en ayunas (FPG), la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) o la prueba de hemoglobina A1c (HbA1c). Para la prueba de FPG y OGTT, ambas requieren generalmente que un sujeto ayune durante al menos 8 horas antes de iniciar la prueba. En la prueba de FPG, se mide la glucosa en sangre de un sujeto después de la finalización del ayuno; generalmente, el sujeto ayuna durante la noche y se mide la glucosa en sangre por la mañana antes de que el sujeto coma. Un sujeto sano tendría generalmente una concentración de FPG de entre aproximadamente 90 y aproximadamente 100 mg/dl, un sujeto con “prediabetes” tendría generalmente una concentración de FPG de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 125 mg/dl, y un sujeto con “diabetes” tendría generalmente un nivel de FPG por encima de aproximadamente 126 mg/dl. En la OGTT, se mide la glucosa en sangre de un sujeto después de ayunar y de nuevo dos horas después de beber una bebida rica en glucosa. Dos horas después del consumo de la bebida rica en glucosa, un sujeto sano tiene generalmente una concentración de glucosa en sangre por debajo de aproximadamente 140 mg/dl, un sujeto prediabético tiene generalmente una concentración de glucosa en sangre de aproximadamente 140 a aproximadamente 199 mg/dl, y un sujeto diabético tiene generalmente una concentración de glucosa en sangre de aproximadamente 200 mg/dl o por encima. Aunque los valores glucémicos mencionados anteriormente pertenecen a sujetos humanos, la normoglucemia, hiperglucemia moderada e hiperglucemia manifiesta se escalan de manera diferente en sujetos murinos. Un sujeto murino sano después de un ayuno de cuatro horas tendría generalmente una concentración de FPG de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 150 mg/dl, un sujeto murino con “prediabetes” tendría generalmente una concentración de FPG de entre aproximadamente 175 y aproximadamente 250 mg/dl y un sujeto murino con “diabetes” tendría generalmente una concentración de FPG por encima de aproximadamente 250 mg/dl. Para la prueba de HbA1c, niveles de HbA1c <5,7 % se considera generalmente que están en el intervalo normal, niveles de HbA1c en el intervalo del 5,7-6,4 % se considera generalmente que son niveles prediabetes y niveles de HbA1c al 6,5 % o por encima se consideran generalmente que son niveles de diabetes (véase, por ejemplo, American Diabetes Association (ADA), Practice Guideline, Diabetes Care, suplemento 1 de 2018).
El término “dislipidemia” es un trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, incluida la sobreproducción o deficiencia de lipoproteínas. Las dislipidemias pueden manifestarse por la elevación de las concentraciones de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos, y una disminución en la concentración de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en la sangre.
El término “intolerancia a la glucosa” o “glucosa en ayunas alterada” (IFG) o “tolerancia a la glucosa alterada” (IGT) es un estado prediabético de disglucemia que está asociado con un aumento del riesgo de patología cardiovascular. La afección prediabética evita que un sujeto mueva la glucosa a las células de manera eficiente y la utilice como fuente de combustible eficiente, lo que conduce a niveles elevados de glucosa en sangre y cierto grado de resistencia a la insulina.
El término “insuficiencia cardíaca”, también denominada insuficiencia cardíaca congestiva, es una afección en la que el corazón ya no puede bombear suficiente sangre al resto del cuerpo.
El término “hiperglucemia”, también denominado azúcar en sangre alto, se refiere a una afección caracterizada por una cantidad de glucosa (un tipo de azúcar) superior a la normal en la sangre. La hiperglucemia puede diagnosticarse usando métodos conocidos en la técnica, incluida la medición de los niveles de glucosa en sangre en ayunas.
El término “hipertensión” o tensión arterial alta se refiere a una afección que es una elevación transitoria o sostenida de la tensión arterial sistémica a un nivel que probablemente induzca daño cardiovascular u otras consecuencias adversas. La hipertensión se ha definido arbitrariamente como una tensión arterial sistólica (SBP) por encima de 140 mmHg o una tensión arterial diastólica (DBP) por encima de 90 mmHg, pero también puede definirse basándose en las directrices clínicas publicadas. Por ejemplo, se han descrito las siguientes directrices para la tensión arterial: SBP normal <120 mmHg o DBP<80 mmHg; S<b>P elevada en el intervalo de 120-129 mmHg o DBP<80 mmHg; hipertensión (HTN) en fase 1, SBP en el intervalo de 130-139 mmHg o DBP 80-89 mmHg; y HTN, SBP >140 o DBP >90.
El término “hipertrigliceridemia” se refiere a niveles sanguíneos (-emia) altos (hiper) de triglicéridos. Niveles elevados de triglicéridos están asociados con aterosclerosis, incluso en ausencia de hipercolesterolemia (niveles altos de colesterol), y predisponen a la enfermedad cardiovascular (por ejemplo, contribuye a aumentar el riesgo cardiovascular). Generalmente, niveles de triglicéridos en suero en el intervalo de 150 a 199 mg por dl [de 1,70 a 2,25 mmol por l] se consideran niveles de triglicéridos en suero límite-altos; niveles de triglicéridos en suero en el intervalo de 200 a 499 mg por dl [de 2,26 a 5,64 mmol por l] se consideran niveles de triglicéridos en suero altos; y niveles de triglicéridos en suero en el intervalo de 500 mg por dl [5,65 mmol por l] o más se consideran niveles de triglicéridos muy altos. En ciertos aspectos, estas directrices generales pueden ajustarse basándose en directrices clínicas actualizadas para médicos.
El término “hipoglucemia”, también denominado azúcar en sangre bajo, se produce cuando el nivel de glucosa en sangre cae demasiado bajo como para proporcionar suficiente energía para las actividades del cuerpo.
El término “hiperinsulinemia” se define como un nivel de insulina superior al normal en la sangre.
El término “resistencia a la insulina” se define como un estado en el que una cantidad normal de insulina produce una respuesta biológica por debajo de lo normal.
El término “enfermedad renal” o nefropatía es cualquier enfermedad del riñón. La nefropatía diabética se refiere al daño de los riñones provocado por la diabetes; en casos graves puede conducir a insuficiencia renal, una causa importante de morbilidad y mortalidad en personas con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2.
El término “síndrome metabólico” se refiere a un grupo de afecciones: aumento de la tensión arterial, alto contenido de azúcar en sangre, exceso de grasa corporal alrededor de la cintura y niveles anómalos de colesterol o triglicéridos, que se producen juntos, aumentando el riesgo de cardiopatía, accidente cerebrovascular y diabetes. Por ejemplo, el exceso de grasa corporal alrededor de la cintura, en la mayoría de los hombres, está asociado con una cintura de 40 pulgadas (1,016 metros) o mayor; un alto nivel de azúcar en sangre está asociado con un nivel de azúcar/glucosa en sangre de al menos 110 miligramos por decilitro (mg/dl) después del ayuno; los triglicéridos altos están asociados con niveles de al menos 150 mg/dl en el torrente sanguíneo; la HDL baja está asociada con niveles inferiores a 40 mg/dl; y el aumento de la tensión arterial está asociado con niveles de 130/85 mmHg o superiores.
El término “infarto de miocardio” (MI), también denominado ataque al corazón, se define como la muerte irreversible (necrosis) del músculo cardíaco debido a la falta prolongada de suministro de oxígeno (isquemia).
El término “NAFLD” o “enfermedad de hígado graso no alcohólica” se define como una afección en la que el exceso de grasa se almacena en el hígado. Esta acumulación de grasa no está provocada por un alto consumo de alcohol. Cuando un alto consumo de alcohol hace que se acumule grasa en el hígado, esta afección se denomina enfermedad hepática alcohólica. Normalmente, hay dos tipos de NAFLD: hígado graso simple y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
El término “NASH” o “esteatohepatitis no alcohólica” se define como una forma de enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) en la que un paciente tiene hepatitis (inflamación del hígado) y daño de células hepáticas, además de grasa en el hígado. La inflamación y el daño de células hepáticas pueden provocar fibrosis o cicatrización del hígado. En algunos casos, la NASH puede conducir a cirrosis o cáncer de hígado.
El término “hígado graso simple”, también denominado hígado graso no alcohólico (NAFL), es una forma de NAFLD en la que un paciente tiene grasa en el hígado pero poca o ninguna inflamación o daño de células hepáticas. El hígado graso simple normalmente no progresa para provocar daño o complicaciones en el hígado.
El término “pancreatitis” es la inflamación del páncreas.
La “obesidad” se define como una acumulación de grasa anómala o excesiva que presenta un riesgo para la salud. Una medida de la población en bruto de la obesidad es el índice de masa corporal (IMC = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2), el peso de una persona (en kilogramos) dividido entre el cuadrado de su altura (en metros). Una persona con un IMC de 30 o más generalmente se considera obesa. En general, una persona con un IMC igual o superior a 25 se considera con sobrepeso, por ejemplo, para caucásicos, pero esta directriz puede ajustarse para las diferencias étnicas. Por ejemplo, con ajuste étnico, un IMC >27,5 puede considerarse obeso para individuos asiáticos (WHO Expert Consultation, 2004, Lancet, 363(9403):157-63). Los individuos asiáticos pueden ser, por ejemplo, sujetos de ascendencia asiática o de ancestros asiáticos.
El término “enfermedad arterial periférica” o “PAD” se refiere a una afección caracterizada por un estrechamiento de las arterias periféricas a las piernas, estómago, brazos y cabeza (lo más comúnmente en las arterias de las piernas). La PAD es similar a la arteriopatía coronaria (CAD) en que tanto la PAD como la CAD están provocadas por aterosclerosis que estrecha y bloquea las arterias en diversas regiones críticas del cuerpo. El estrechamiento de las arterias se debe normalmente a la placa que, con el tiempo, puede endurecerse y estrechar las arterias limitando el flujo de sangre rica en oxígeno a órganos y otras partes del cuerpo.
El término “accidente cerebrovascular” es cualquier evento clínico agudo, relacionado con el deterioro de la circulación cerebral que dura más de 24 horas, mientras que una duración más corta se considera un ataque isquémico transitorio (TIA). Un accidente cerebrovascular implica daño cerebral irreversible, dependiendo el tipo y la gravedad de los síntomas de la ubicación y la extensión del tejido cerebral cuya circulación se ha visto comprometida.
El término “diabetes mellitus tipo 1” o “T1DM” es una afección caracterizada por altos niveles de glucosa en sangre provocados por la falta de insulina. Esto puede producirse cuando el sistema inmunitario del cuerpo ataca las células beta productoras de insulina en el páncreas y las destruye. El páncreas produce entonces poca o nada de insulina.
El término “diabetes tipo 2” o “diabetes mellitus tipo 2” o “T2D” o “T2DM” se refiere a una enfermedad metabólica que hace que el azúcar se acumule en el torrente sanguíneo y se caracteriza por altos niveles de glucosa en sangre provocados o bien por la falta de insulina o bien la incapacidad del cuerpo para usar la insulina eficientemente. Los niveles de azúcar en sangre se miden en miligramos por decilitro (mg/dl) o mmol/l.
El término “gestión” o “gestiona(n)” o “que gestiona” se entiende como la gestión y el cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno, que no da como resultado una cura, si no un alivio de uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno y/o la reducción del tiempo de estancia en el hospital.
El término “prevención” o “previene(n)” o “que previene” se refiere a la administración profiláctica a un sujeto sano o a un sujeto en riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno (por ejemplo, un sujeto que se considera que es prediabético) para prevenir el desarrollo de una o más afecciones mencionadas en el presente documento. Además, el término “prevención” también puede incluir la administración profiláctica a pacientes que se encuentran en una fase previa de las afecciones que van a tratarse.
El término “tratamiento” o “trata(n)” o “que trata” se entiende como la gestión y el cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno, por ejemplo, la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de una enfermedad, trastorno o afección. En aspectos específicos, el tratamiento como se usa en el presente documento puede incluir, pero no se limita a, uno o más de los siguientes en el contexto de enfermedades, trastornos o afecciones que pueden tratarse administrando FGF21 o proteínas variantes de FGF21 proporcionadas en el presente documento: (i) reducción de los niveles de triglicéridos (niveles de triglicéridos en sangre/suero), por ejemplo, reducción hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o las directrices clínicas; (ii) reducción del peso corporal, por ejemplo, reducción hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o las directrices clínicas o en al menos aproximadamente un 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 50 %, 55 %, 60 % o más; (iii) aumento de la captación de glucosa independiente de insulina; (iv) reducción de los niveles de glucosa en sangre/suero (por ejemplo, reducción hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o directrices clínicas o en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % o más); (v) mejora en los perfiles de lipoproteínas; (vi) aumento en los niveles de colesterol de HDL (HDL-C) (por ejemplo, aumento en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más); (vii) reducción en el colesterol de LDL (LDL-C) y/o colesterol total (C-total), por ejemplo, reducción hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o directrices clínicas o en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % o más; (viii) reducción en el contenido de grasa del hígado, por ejemplo, reducción hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o directrices clínicas o en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % o más; y (ix) reducción de las tasas de complicaciones.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente terapéutico que provocará la respuesta biológica y/o médica deseada de un tejido, sistema o un animal (incluido el hombre) que está buscado un investigador o médico. En el contexto de FGF21 y proteínas variantes de FGF21 proporcionadas en el presente documento, la respuesta biológica y/o médica deseada puede ser una o más de las siguientes: (i) reducción de los niveles de triglicéridos (niveles de triglicéridos en sangre/suero), por ejemplo, en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % o más; (ii) reducción del peso corporal, por ejemplo, en al menos aproximadamente un 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 50 %, 55 %, 60 % o más; (iii) aumento de la captación de glucosa independiente de insulina; (iv) reducción de los niveles de glucosa en sangre/suero (por ejemplo, en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % o más); (v) mejora en los perfiles de lipoproteínas; (vi) aumento de los niveles de colesterol de HDL (HDL-C) (por ejemplo, aumento en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o más); (vii) reducción del colesterol de LDL (LDL-C) y/o colesterol total (C-total), por ejemplo, en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % o más; y (viii) reducción del contenido de grasa del hígado, por ejemplo, en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % o más. En ciertas realizaciones, los niveles de triglicéridos pueden reducirse en al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 %. En ciertas realizaciones, los niveles de triglicéridos pueden reducirse en al menos aproximadamente un 40 %. En ciertas realizaciones, los niveles de triglicéridos pueden reducirse en al menos aproximadamente un 50 %. En algunas realizaciones, el contenido de grasa del hígado puede reducirse en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % o más. En algunas realizaciones, el contenido de grasa del hígado puede reducirse en al menos aproximadamente un 5 %. En algunas realizaciones, el contenido de grasa del hígado puede reducirse en al menos aproximadamente un 10 %. En algunas realizaciones, el contenido de grasa del hígado puede reducirse en al menos aproximadamente un 20 %. En algunas realizaciones, el contenido de grasa del hígado puede reducirse en al menos aproximadamente un 30 %. En algunas realizaciones, el contenido de grasa del hígado puede reducirse en al menos aproximadamente un 40 %. En algunas realizaciones, el contenido de grasa del hígado puede reducirse en al menos aproximadamente un 50 %. En algunas realizaciones, el contenido de grasa del hígado puede reducirse hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o directrices clínicas.
Como se usan en el presente documento, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referencias en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a “un anticuerpo” incluye una mezcla de dos o más de tales anticuerpos.
Como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” o “de manera aproximada” se refiere a /- 20 %, más preferiblemente, /-10 %, o todavía más preferiblemente, /- 5 % de un valor.
Los términos “polipéptido” y “proteína”, se usan indistintamente y se refieren a una forma polimérica de aminoácidos de cualquier longitud, que pueden incluir aminoácidos codificados y no codificados, aminoácidos de origen natural y no natural, aminoácidos modificados o derivatizados química o bioquímicamente y polipéptidos que tienen cadenas principales peptídicas modificadas. El término incluye proteínas de fusión, incluidas, pero sin limitarse a, proteínas de fusión con una secuencia de aminoácidos heteróloga, fusiones con secuencias líder heterólogas y homólogas, con o sin restos de metionina N-terminales; proteínas etiquetadas inmunológicamente; y similares.
El término “fragmento”, como se usa en el presente documento, se refiere a una porción físicamente contigua de la estructura primaria de una biomolécula. En el caso de proteínas, una porción se define por una porción contigua de la secuencia de aminoácidos de esa proteína y se refiere a al menos 3-5 aminoácidos, al menos 8-10 aminoácidos, al menos 11-15 aminoácidos, al menos 17-24 aminoácidos, al menos 25-30 aminoácidos y al menos 30-45 aminoácidos. En el caso de oligonucleótidos, una porción se define por una porción contigua de la secuencia de ácido nucleico de ese oligonucleótido y se refiere a al menos 9-15 nucleótidos, al menos 18-30 nucleótidos, al menos 33-45 nucleótidos, al menos 48-72 nucleótidos, al menos 75-90 nucleótidos y al menos 90-130 nucleótidos. En algunas realizaciones, porciones de biomoléculas tienen una actividad biológica. En el contexto del polipéptido FGF21, los fragmentos polipeptídicos de FGF21 no comprenden la secuencia polipeptídica de FGF21 completa expuesta en SEQ ID NO: 3.
Los términos “ individuo”, “sujeto”, “huésped” y “paciente” se usan indistintamente y se refieren a cualquier sujeto para el que se desea el diagnóstico, tratamiento o terapia, particularmente seres humanos. Otros sujetos pueden incluir ganado vacuno, perros, gatos, cobayas, conejos, ratas, ratones, caballos, y similares. En algunas realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, el término “muestra” se refiere a material biológico de un paciente. La muestra analizada por la presente invención no se limita a ningún tipo particular. Las muestras incluyen, como ejemplos no limitativos, células individuales, células múltiples, tejidos, tumores, fluidos biológicos, moléculas biológicas o sobrenadantes o extractos de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos incluyen tejido extraído para biopsia, tejido extraído durante la resección, sangre, orina, tejido linfático, fluido linfático, líquido cefalorraquídeo, mucosa y muestras de heces. La muestra utilizada variará basándose en el formato de ensayo, el método de detección y la naturaleza de los tumores, tejidos, células o extractos que van a analizarse. En la técnica se conocen bien métodos para preparar muestras y pueden adaptarse fácilmente para obtener una muestra que sea compatible con el método utilizado.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador para la administración de un agente terapéutico, tal como anticuerpos o un polipéptido, genes y otros agentes terapéuticos. El término se refiere a cualquier portador farmacéutico que no induzca por sí mismo la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que recibe la composición, y que puede administrarse sin toxicidad indebida. Los portadores adecuados pueden ser grandes macromoléculas metabolizadas lentamente tales como proteínas, polisacáridos, poli(ácidos lácticos), poli(ácidos glicólicos), aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, agregados lipídicos y/o partículas virales inactivas. Tales portadores los conocen bien los expertos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables en composiciones terapéuticas pueden incluir líquidos tales como agua, solución salina, glicerol y/o etanol. Sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias tamponantes del pH, y similares, también pueden estar presentes en tales vehículos.
Métodos terapéuticos
En el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método para tratar, prevenir o gestionar (por ejemplo, aliviar de uno o más síntomas de) hipercolesterolemia, dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta) o hipertrigliceridemia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En aspectos específicos, en el presente documento se proporciona un método para reducir el peso corporal (por ejemplo, reducir el peso corporal en al menos un 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 % o 20 %, o más). En un cierto aspecto, en el presente documento se proporciona un método para reducir el peso corporal (por ejemplo, reducir el peso corporal en al menos un 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 % o 20 %, o más), que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia primaria) o dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 -5,65 mmol/l), en el cribado antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En un cierto aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar, prevenir o gestionar (por ejemplo, aliviar uno o más síntomas de) la obesidad, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (una vez al mes). En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia primaria) o dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), en el cribado antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En un cierto aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar, prevenir o gestionar (por ejemplo, aliviar uno o más síntomas de) NASH, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia primaria) o dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En un cierto aspecto, en el presente documento se proporciona un método para tratar, prevenir o gestionar (por ejemplo, aliviar uno o más síntomas de) NAFLD, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia primaria) o dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En un cierto aspecto, en el presente documento se proporciona un método para reducir grasas o lípidos en el hígado, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un sujeto con NASH o NAFLD) una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia primaria) o dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), en el cribado antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En un cierto aspecto, en el presente documento se proporciona un método para reducir LDL-C, C-total, triglicéridos, y/o Apo B elevados, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En un aspecto específico, los métodos proporcionados en el presente documento reducen LDL-C, C-total, triglicéridos y/o Apo B elevados en al menos aproximadamente un 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 % o 90 % o más. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia primaria) o dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de<i>M<c>para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), en el cribado antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En un cierto aspecto, se proporciona en el presente documento un método para aumentar HDL-C (por ejemplo, aumentar HDL-C en al menos un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 %), que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia primaria) o dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), en el cribado antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En un cierto aspecto, en el presente documento se proporciona un método para reducir los niveles de triglicéridos, por ejemplo, niveles de triglicéridos en ayunas, (por ejemplo, reducir los niveles de triglicéridos en sangre/suero en al menos un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % o más), que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En un cierto aspecto, se proporciona en el presente documento un método para reducir los niveles de triglicéridos, por ejemplo, niveles de triglicéridos en ayunas, en al menos aproximadamente de un 40 % a un 60 % (por ejemplo, al menos aproximadamente un 50 %) durante un período de al menos 1-4 semanas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipercolesterolemia (por ejemplo, hipercolesterolemia primaria) o dislipidemia (por ejemplo, dislipidemia mixta). En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con hipertrigliceridemia, en particular, hipertrigliceridemia grave. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con diabetes tipo 2 o a un sujeto humano que es obeso. En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), en el cribado antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En un aspecto específico, los métodos proporcionados en el presente documento pueden reducir los niveles de triglicéridos, por ejemplo, niveles de triglicéridos en ayunas, en al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 %, por ejemplo, durante un período de al menos 1-4 semanas, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes). En un cierto aspecto, en el presente documento se proporciona un método para reducir los niveles de triglicéridos, por ejemplo, niveles de triglicéridos en ayunas, en al menos aproximadamente de un 40 % a un 60 % (por ejemplo, al menos aproximadamente un 50 %), por ejemplo, durante un período de al menos 1-4 semanas, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas (o una vez al mes).
En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de 18 a 55 años de edad, que tiene (i) un IMC dentro del intervalo de 30-45 kg/m2, inclusive (con ajuste étnico mayor o igual a 27,5 kg/m2 de IMC para sujetos asiáticos) y (ii) niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 a 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), en el cribado antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
En diversos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de al menos 18 años de edad. En otros aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de al menos 55 años de edad. En otros aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de al menos 60 años de edad. En otros aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano de al menos 65 años de edad.
En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano que tiene un IMC dentro del intervalo de 30 a 45 kg/m2. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano que tiene un IMC mayor o igual a 25 kg/m2. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano que tiene un IMC mayor o igual a 30 kg/m2. En ciertos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano que tiene un IMC mayor o igual a 35 kg/m2. En algunos aspectos, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano con un IMC (con ajuste étnico) >27,5 para individuos asiáticos.
En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano que tiene niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 - 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), antes de la administración de una variante de proteína FGF21 humana. En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano que tiene niveles de triglicéridos que son al menos de 150 mg/dl (al menos 1,69 mmol/l), antes de la administración de una variante de proteína FGF21 humana. En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano que tiene niveles de triglicéridos que son al menos de 200 mg/dl, en el cribado antes de la administración de una variante de proteína FGF21 humana. En aspectos particulares, los métodos proporcionados en el presente documento son para tratar a un sujeto humano que tiene niveles de triglicéridos que son al menos de 500 mg/dl (al menos 5,65 mmol/l), antes de la administración de una variante de proteína FGF21 humana.
En ciertos aspectos, un sujeto humano con uno o más de los siguientes no se trata según los métodos proporcionados en el presente documento:
• Antecedentes de enfermedad hepatobiliar, colelitiasis o lodo biliar por antecedentes o en ultrasonidos de cribado, encefalopatía hepática, varices esofágicas o derivación porticaval;
• enfermedad hepática o lesión hepática como se indica mediante pruebas de función hepática anómala (ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en suero) por encima del límite superior de lo normal en el cribado o el nivel basal;
• infección crónica con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC);
• una prueba positiva de antígeno de superficie de VHB (HBsAg), o si es práctica local estándar, una prueba positiva de antígeno central del VHB.
• ARN positivo (detectable) del VHC;
• antecedentes de lesión pancreática o pancreatitis, u otra enfermedad pancreática;
• amilasa o lipasa por encima de ULN en el cribado o el nivel basal;
• antecedentes de hipersensibilidad a fármacos de clase biológica similar, análogo de proteína FGF21 o proteínas de fusión de Fc;
• antecedentes de trastornos óseos que incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis, osteopenia, osteomalacia, deficiencia grave de vitamina D; y
• el nivel de 25-hidroxivitamina D en plasma está por debajo del límite inferior del intervalo normal en el cribado.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan terapias de combinación para tratar, prevenir o gestionar un trastorno metabólico o un trastorno cardiovascular que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una variante de proteína FGF21 descrita en el presente documento (por ejemplo, proteína de fusión de Fc tal como V103) y uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales (por ejemplo, agentes terapéuticos para trastornos metabólicos o trastornos cardiovasculares). Los ejemplos no limitativos de otros agentes terapéuticamente activos para su uso en combinación con variantes de proteína FGF21 proporcionados en el presente documento incluyen terapias para la obesidad (por ejemplo, fentermina/topiramato, orlistat, lorcaserina, liraglutida, bupropión/naltrexona), terapias para tensión arterial alta (por ejemplo, diuréticos, beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueantes del receptor de angiotensina II (ARB), inhibidores directos de renina, bloqueantes de canales de calcio, agonistas centrales, bloqueantes adrenérgicos periféricos, vasodilatadores, y combinaciones), terapias para la diabetes (por ejemplo, insulina, inhibidores de alfa-glucosidasa, biguanidas, agonista de dopamina, inhibidores de DPP-4, péptidos de tipo glucagón, meglitinidas, inhibidores del transportador de glucosa y sodio (SGLT), sulfonilureas, tiazolidindionas, amilinomiméticos), terapias para NAFLD/NASH y cardiovasculares (por ejemplo, estatinas, fibratos, aspirina, anticoagulantes).
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan terapias de combinación para tratar, prevenir o gestionar un trastorno metabólico o un trastorno cardiovascular que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una variante de proteína FGF21 descrita en el presente documento (por ejemplo, proteína de fusión de Fc tal como V103) y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de los siguientes: amilorida (Midamor), bumetanida (Bumex), clortalidona (Hygroton), clorotiazida (Diuril), furosemida (Lasix), hidroclorotiazida o HCTZ (Esidrix, Hydrodiuril, Microzide), indapamida (Lozol), metolazona (Mykrox, Zaroxolyn), espironolactona (Aldactone), triamtereno (Dyrenium), acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol (Zebeta), carteolol (Cartrol), metoprolol (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), nebivolol (Bystolic), penbutolol (Levatol), pindolol (Visken), propranolol (inderal), sotalol (Betapace), timolol (Blocadren), doxazosina (Cardura), prazosina (Minipress), terazosina (Hytrin), benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisinopril (Prinivil, Zestril), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accupril), ramipril (Altace), trandolapril (Mavik), Norvasc (amlodipino), Plendil (felodipino), DynaCirc (isradipino), Cardene (nicardipino), Procardia XL, Adalat (nifedipino), Cardizem, Dilacor, Tiazac, Diltia XL (diltiazem), Sular (nisoldipino), Isoptin, Calan, Verelan, Covera-HS (verapamilo), Capoten (captopril), Vasotec (enalapril), Prinivil, Zestril (lisinopril), Lotensin (benazepril), Monopril (fosinopril), Altace (ramipril), Accupril (quinapril), Aceon (perindopril), Mavik (trandolapril), Univasc (moexipril), Atacand (candesartán), Avapro (irbesartán), Benicar (olmesartán), Cozaar (losartán), Diovan (valsartán), Micardis (telmisartán), Teveten (eprosartán), clortalidona (Hygroton), clorotiazida (Diuril), hidroclorotiazida o HCTZ (Esidrix, Hydrodiuril, Microzide), indapamida (Lozol), metolazona (Mykrox, Zaroxolyn), amilorida (Midamor), bumetanida (Bumex), furosemida (Lasix), espironolactona (Aldactone), triamtereno (Dyrenium), acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlone), bisoprolol (Zebeta, Ziac), carteolol (Cartrol), carvedilol (Coreg), Labetalol (Normodyne, Trandate), metoprolol (Lopressor, Toprol-XL), nadolol (Corgard), nebivolol (Bystolic), penbutolol (Levatol), pindolol (Visken), propanolol (Inderal), sotalol (Betapace), timolol (Blocadren), derivados de ácido fíbrico, niacina, y ácidos grasos omega-3, fenofibrato, gemfibrozilo, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, pramlintida, acarbosa (Precose), miglitol (Glyset), metformina, bromocriptina, alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, albiglutida (Tanzeum), dulaglutida (Trulicity), exenatida (Byetta), liberación prolongada de exenatida (Bydureon), liraglutida (Victoza), nateglinida (Starlix), repaglinida (Prandin), repaglinida-metformina (Prandimet), dapagliflozina (Farxiga), dapagliflozina-metformina (Xigduo XR), canagliflozina (Invokana), canagliflozinametformina (Invokamet), empagliflozina (Jardiance), empagliflozina-linagliptina (Glyxambi), empagliflozina-metformina (Synjardy), sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, glimepirida (Amaryl), glimepirida-pioglitazona (Duetact), glimeperida-rosiglitazona (Avandaryl), gliclazida, glipizida-metformina (Metaglip), gliburida (DiaBeta, Glynase, Micronase), gliburida-metformina (Glucovance), clorpropamida (Diabinese), tolazamida (Tolinase), tolbutamida (Orinase, Tol-Tab), rosiglitazona (Avandia), rosiglitazona-glimepirida (Avandaryl), rosiglitizona-metformina (Amaryl M), pioglitazona (Actos), pioglitazona-alogliptina (Oseni), pioglitazona-glimepirida (Duetact) y pioglitazona-metformina (Actoplus Met, Actoplus Met XR).
En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) se selecciona de dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es dapagliflozina. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es empagliflozina. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es canagliflozina. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es ertugliflozina. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es licogliflozina.
En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es dapagliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es empagliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es canagliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es ertugliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el inhibidor del transportador de glucosa y sodio (SGLT) es licogliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En aspectos específicos, los métodos proporcionados en el presente documento que comprenden administrar una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, proteína de fusión de Fc tal como V103) son para su uso como adyuvante de la dieta (por ejemplo, dieta saludable, dieta restringida en calorías), ejercicio y/u otras modificaciones del estilo de vida.
Variantes de FGF21
Modificaciones en FGF21 pueden mejorar la semivida y/o potencia sobre FGF21 de tipo silvestre para proporcionar un agente terapéutico de FGF21 para tratar o gestionar (por ejemplo, aliviar uno o más síntomas de un trastorno) trastornos metabólicos o cardiovasculares o para reducir el riesgo cardiovascular, con regímenes de dosificación clínicamente preferidos.
En el presente documento se dan a conocer variantes de proteína FGF21, por ejemplo, variantes de proteína FGF21 descritas en la tabla 1, para su uso en los métodos para tratar o gestionar (por ejemplo, aliviar uno o más síntomas de un trastorno) trastornos metabólicos o cardiovasculares o para reducir el riesgo cardiovascular.
Las sustituciones y modificaciones de aminoácidos aceptables que constituyen diferencias entre las variantes y mutantes de proteínas y polipéptidos FGF21 de los métodos proporcionados en el presente documento y FGF21 de tipo silvestre incluyen, pero no se limitan a, una o más sustituciones de aminoácidos, incluidas sustituciones con análogos de aminoácidos de origen no natural, y truncamientos. Por lo tanto, las variantes de proteína FGF21 incluyen, pero no se limitan a, mutantes de FGF21 dirigidos al sitio, polipéptidos FGF21 truncados, mutantes de FGF21 resistentes a la proteólisis, mutantes de FGF21 reductores de la agregación, mutantes de combinación de FGF21, conjugados de FGF21 (por ejemplo, conjugado de ácido graso-FGF21, conjugado de PEG-FGF21) y proteínas de fusión de FGF21 (por ejemplo, proteína de fusión de dominio Fc, proteína de fusión de albúmina sérica humana).
En un aspecto, una variante de proteína FGF21 divulgada en el presente documento comprende sustituciones en uno o más o todos los siguientes residuos realizadas en relación con FGF21 de tipo silvestre según el esquema de numeración de SEQ ID NO: 1: Q55, R105, G148, K150, P158, S195, P199 y G202.
En un aspecto, una variante de proteína FGF21 divulgada en el presente documento comprende una o más o todas las siguientes sustituciones realizadas en relación con FGF21 de tipo silvestre según el esquema de numeración de SEQ ID NO: 1: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A.
Se enumeran secuencias de proteínas de fusión a modo de ejemplo divulgadas en el presente documento en la tabla 1. Las descripciones de dichas fusiones incluyen la variante de FGF21 y, cuando sea aplicable, un enlazador. Los cambios o sustituciones empleados por la variante de FGF21 están numerados y descritos en relación con FGF21 de tipo silvestre.
A modo de ejemplo de referencia, la “variante 101 (V101)” (SEQ ID NO: 10) es una fusión Fc-FGF21 con un enlazador de dos aminoácidos y las siguientes sustituciones realizadas en relación con FGF21 de tipo silvestre según el esquema de numeración de SEQ ID NO: 1: Q55C, A109T, G148C, K150R, P158S, P174L, S195A, P199G, G202A.
A modo de ejemplo de la invención, la “variante 103 (V103)” (SEQ ID NO: 11) es una fusión Fc-FGF21 con un enlazador de dos aminoácidos (GS) y las siguientes sustituciones realizadas en relación con FGF21 de tipo silvestre según el esquema de numeración de SEQ ID NO: 1: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G, G202A.
Tabla 1: Variantes de FGF21 a modo de ejemplo
*- Obsérvese que la secuencia de tipo silvestre de FGF21 en esta tabla se refiere al número de secuencia de referencia del NCBI NP_061986.1 (SEQ ID NO: 1) a menos que se especifique lo contrario.
Todas las mutaciones en el resto FGF21 y la numeración de aminoácidos correspondiente de dichas mutaciones se refiere de nuevo a (SEQ ID NO: 1), no a las secuencias de longitud completa en esta tabla que también pueden incluir regiones Fc y enlazadoras.
En el presente documento se dan a conocer métodos de tratamiento, prevención o gestión de un trastorno metabólico o trastorno cardiovascular (por ejemplo, obesidad, NAFLD, NASH o diabetes), dichos métodos comprenden administrar una variante de proteína FGF21 humana que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. Se han descrito ensayos funcionales para determinar o medir la bioactividad de FGF21 o una variante de la misma o un fragmento de la misma, por ejemplo, véase la publicación PCT n.° WO 2013/049247. En aspectos específicos, los ensayos funcionales son ensayosin vito.En otros aspectos, los ensayos funcionales son ensayosin vivo.En ciertos aspectos, los ensayos funcionales son ensayosex vivo.
En aspectos específicos, pueden evaluarse biomarcadores aguas abajo de FGF21 para determinar la bioactividad de FGF21 o una variante de la misma o un fragmento de la misma. Un “biomarcador aguas abajo de FGF21”, como se usa en el presente documento, es un gen o producto génico, o indicios medibles de un gen o producto génico. En algunos aspectos, un gen o actividad que es un marcador aguas abajo de FGF21 presenta un nivel de expresión alterado, o en un tejido vascular. En algunos aspectos, una actividad del marcador aguas abajo se altera en presencia de un modulador de FGF21. En algunos aspectos, los marcadores aguas abajo muestran niveles alterados de expresión cuando el FGF21 se perturba con un modulador de FGF21. Los marcadores aguas abajo de FGF21 incluyen, sin limitación, captación de glucosa o 2-desoxi-glucosa, pERK y otras proteínas fosforiladas o acetiladas o niveles de NAD.
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
En aspectos específicos, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una variante de proteína FGF21 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11, para su uso en métodos de tratamiento, prevención y/o gestión de trastornos metabólicos o cardiovasculares, por ejemplo, hipertrigliceridemia y riesgo cardíaco, resistencia a la insulina, tal como pacientes con mutaciones genéticas del receptor de insulina y lipodistrofia, diabetes, obesidad y enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de una variante de proteína FGF21 y un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable. El portador generalmente se selecciona para que sea adecuado para el modo de administración previsto y puede incluir agentes para modificar, mantener o conservar, por ejemplo, el pH, la osmolaridad, viscosidad, claridad, el color, la isotonicidad, el olor, la esterilidad, la estabilidad, la velocidad de disolución o liberación, la adsorción y/o la penetración de la composición. Normalmente, estos portadores incluyen disoluciones acuosas o alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluida solución salina y/o medios tamponados.
Los agentes adecuados para su inclusión en las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos (tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina, histidina o lisina), antimicrobianos, antioxidantes (tales como ácido ascórbico, sulfito de sodio o hidrogenosulfito de sodio), tampones (tales como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos u otros ácidos orgánicos), agentes de carga (tales como manitol o glicina), agentes quelantes (tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA)), agentes complejantes (tales como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina o hidroxipropil-beta-ciclodextrina), cargas, monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono (tales como glucosa, manosa o dextrinas), proteínas (tales como albúmina sérica libre, gelatina o inmunoglobulinas), agentes colorantes, aromatizantes y diluyentes, agentes emulsionantes, polímeros hidrófilos (tales como polivinilpirrolidona), polipéptidos de bajo peso molecular, contraiones formadores de sales (tales como sodio), conservantes (tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno), disolventes (tales como glicerina, propilenglicol o polietilenglicol), alcoholes de azúcar (tales como manitol o sorbitol), agentes de suspensión, tensioactivos o agentes humectantes (tales como plurónicos; PEG; ésteres de sorbitán; polisorbatos tales como polisorbato 20 o polisorbato 80; Triton; trometamina; lecitina; colesterol o tiloxapal), agentes potenciadores de la estabilidad (tales como sacarosa o sorbitol), agentes potenciadores de la tonicidad (tales como haluros de metales alcalinos, tales como cloruro de sodio o potasio, o manitol sorbitol), vehículos de administración, diluyentes, excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos
Los vehículos parenterales incluyen disolución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio y Ringer con lactato. Pueden incluirse espesantes fisiológicamente aceptables adecuados tales como carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina y alginatos. Los vehículos intravenosos incluyen reabastecedores de fluidos y nutrientes y reabastecedores de electrolitos, tales como los basados en dextrosa de Ringer. En algunos casos, será preferible incluir agentes para ajustar la tonicidad de la composición, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, o cloruro de sodio en una composición farmacéutica. Por ejemplo, en muchos casos, es deseable que la composición sea sustancialmente isotónica. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes y gases inertes. La formulación precisa dependerá de la vía de administración. Se conocen bien principios, métodos y componentes relevantes adicionales para formulaciones farmacéuticas (véase, por ejemplo, Allen, Loyd V. Ed, (2012) Remington's Pharmaceutical Sciences, 22a edición).
Cuando se contempla la administración parenteral, las composiciones farmacéuticas están habitualmente en forma de una composición estéril, libre de pirógenos, aceptable por vía parenteral. Un vehículo particularmente adecuado para inyección parenteral es una disolución estéril, isotónica, apropiadamente conservada. La composición farmacéutica puede estar en forma de un liofilizado, tal como un polvo para suspensión liofilizado.
En ciertos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento (por ejemplo, una composición que comprende la variante de proteína f Gf2 i V103) es para administración subcutánea. En la técnica se conocen bien componentes de formulación adecuados y métodos para la administración subcutánea de agentes terapéuticos polipeptídicos (por ejemplo, anticuerpos, proteínas de fusión y similares). Véanse, por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos publicada n.° 2011/0044977 y la patente de Estados Unidos n.° 8.465.739 y la patente de Estados Unidos n.° 8.476.239. Normalmente, las composiciones farmacéuticas para administración subcutánea contienen estabilizantes adecuados (por ejemplo, aminoácidos, tales como metionina, y/o sacáridos tales como sacarosa), agentes tamponantes y/o agentes tonificantes.
En aspectos específicos, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) como un liofilizado. En aspectos particulares, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la proteína FGF21 V103) como una formulación liofilizada se reconstituye como una disolución antes de la administración (por ejemplo, administración subcutánea) a un sujeto.
En aspectos particulares, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende 100 mg/ml de la variante de proteína FGF21 tal como V103. En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende al menos aproximadamente 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 110 mg/ml, 120 mg/ml, 130 mg/ml, 140 mg/ml o 150 mg/ml de la variante de proteína FGF21 tal como V103. En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende de aproximadamente 50 mg/ml a 150 mg/ml o de 100 mg/ml a 150 mg/ml de la variante de proteína FGF21 tal como V103. En un aspecto, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende de aproximadamente 75 mg/ml a 150 mg/ml de V103, por ejemplo, 100 mg/ml de V103 (SEQ ID NO: 11).
En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende tampón trometamol, por ejemplo, a una concentración de tampón de trometamol 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM o 50 mM. En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la proteína f Gf21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende tampón trometamol, por ejemplo, a una concentración de tampón trometamol 10 mM a 50 mM, por ejemplo, tampón de trometamol 30 mM.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende sacarosa, por ejemplo, al menos aproximadamente sacarosa 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 mM, 250 mM, 260 mM, 270 mM, 280 mM, 290 mM o 300 mM. En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende sacarosa, por ejemplo, al menos aproximadamente sacarosa 250 mM a 300 mM, por ejemplo 270 mM.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende polisorbato, tal como polisorbato 20. En aspectos específicos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende al menos aproximadamente el 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 % o 0,10 % de polisorbato 20. En aspectos específicos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende del 0,02 % al 0,10 % de polisorbato 20, por ejemplo el 0,06 % de polisorbato 20.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) a un pH en el intervalo de 6,5 a 9, por ejemplo, un pH de 8,0. En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 expuesta en la tabla 1 tal como V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) a un pH de al menos aproximadamente 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0 o 9,5.
En algunos aspectos, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende tampón trometamol, sacarosa y polisorbato 20.
En aspectos particulares, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende de aproximadamente 80 mg/ml a 100 mg/ml de la variante de proteína FGF21 tal como V103 (SEQ ID NO: 11), aproximadamente 30 mM de tampón de trometamol, sacarosa 270 mM y un 0,06 % de polisorbato 20, a pH 7,5 a 8,5, por ejemplo pH 8,0.
En aspectos particulares, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103) está en forma de una disolución (por ejemplo, después de la reconstitución de un liofilizado) que comprende aproximadamente 100 mg/ml de la variante de proteína FGF21 tal como V103 (SEQ ID NO: 11), aproximadamente 30 mM de tampón trometamol, sacarosa 270 mM y un 0,06 % de polisorbato 20, a pH 8,0.
En ciertos aspectos, en el presente documento se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103), dicho método comprende formular la variante de proteína FGF21 como un liofilizado adecuado para la reconstitución en una disolución.
En ciertos aspectos, en el presente documento se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103), dicho método comprende reconstituir un liofilizado en una disolución descrita en el presente documento, por ejemplo, una disolución que comprende hasta aproximadamente 100 mg/ml (por ejemplo, de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml de la variante de proteína FGF21 tal como V103 (SEQ ID NO: 11), aproximadamente 30 mM de tampón trometamol, sacarosa 270 mM y un 0,06 % de polisorbato 20, a pH 8,0.
En ciertos aspectos, en el presente documento se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103), dicho método comprende preparar una disolución que comprende aproximadamente 100 mg/ml de la variante de proteína FGF21 tal como V103 (SEQ ID NO: 11), aproximadamente 30 mM de tampón trometamol, sacarosa 270 mM y un 0,06 % de polisorbato 20, a pH 8,0.
En un aspecto particular, un método para preparar una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende la etapa de diluir una disolución que contiene una variante de proteína FGF21 (por ejemplo, la variante de proteína FGF21 V103), a una concentración en el intervalo de 10 mg/ml a 90 mg/ml. En un aspecto específico, la disolución se diluye con solución salina, por ejemplo, solución salina al 0,9 %.
V. Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención. Las abreviaturas se usan como es convencional en la técnica.
Ejemplo 1
Se ha descrito una proteína de fusión Fc-variante de FGF21, por ejemplo, V103 que comprende SEQ ID NO: 11, véase, por ejemplo, la publicación PCT n.° WO2013/049247. Por ejemplo, se ha notificado que V103 induce la captación de 2-desoxiglucosa por adipocitos 3T3L1 de ratón, induciendo la señalización de ERK en ensayos de fosforilación de ERK basados en células, y reduciendo la glucosa en plasma total, la insulina plasmática y el peso corporal en ratones ob/ob (ratones que carecen de leptina funcional como modelo de ratón para diabetes tipo 2). También se ha notificado que V103 tiene una semivida más larga y es más termodinámicamente estable, por ejemplo, según lo evaluado por la temperatura de fusión.
Las características PK de V103 en monos cynomolgus se han determinado en un estudio de toxicidad de inyección IV y SC de 2 dosis con un período de recuperación de 4 semanas y en un estudio de toxicidad de inyección IV y SC de 13 semanas con un período de recuperación de 13 semanas, respectivamente.
La farmacocinética de V103 fue similar en ambos estudios, sin diferencias de género aparentes. Se observó una acumulación moderada de V103 en el estudio de toxicidad de GLP de 13 semanas (índice de acumulación 1,15-2,36 en los cuatro grupos de dosis, tal como se mide por Cmáx. y AUC 0-7d después de la primera y última dosis).
Las exposiciones a V103 (Cmáx. y AUC) aumentaron aproximadamente de manera proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 0,3-100 mg/kg. La farmacocinética después de la administración intravenosa fue biexponencial, con una fase de eliminación terminal lineal. V103 se absorbió lentamente después de la administración subcutánea (100 mg/kg) y la exposición máxima se observó 1-4 días después de la administración SC. La fase de eliminación terminal no estaba limitada por la absorción y la biodisponibilidad subcutánea estimada fue del 60-90 %. La tabla 2 a continuación resume los parámetros toxicocinéticos medios calculados para la penúltima (día 85) y la última dosis (día 92) del estudio de toxicología conforme a GLP de 13 semanas.
Tabla 2 Parámetros TK medios obtenidos para la penúltima (día 85) y la última dosis (día 92) del estudio de toxicidad conforme a GLP de 13 semanas en mono cynomolgus
Día del Parámetro TK Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 estudio 0,3 mg/kg i.v. 3,0 mg/kg i.v. 30 mg/kg i.v. 30 mg/kg sc Media ± DE Media ± DE Media ± DE Media ± DE85 Tmáx. (h) 0,25 0,00 5,50 9,58 1,54 3,16 22,7 12,6 85 Cmáx. (|ig/ml) 20,7 4,20 231 87,0 2290 1110 1440 257 85 Cmáx/dosis 69,0 14,0 76,9 28,9 76,4 37,0 48,1 8,55 85 AUC0-7d 1990 408 19200 6680 189000 96100 186000 31200 85 AUC0-7d/dosis 6630 1360 6390 2230 6300 3190 6190 1040 92 Tmáx. (h) 2,19 3,88 48,0 27,7 92 Cmáx. (|ig/ml) 2020 256 1190 158 92 Cmáx./dosis 67,3 8,52 39,5 5,25 92 AUC0-7d 189000 6920 154000 33300 92 AUC0-7d/dosis 6310 231 5140 1110 Día 85, n = 6 animales por grupo principal 0,3, 3,0, 30 mg/kg i.v. y 30 mg/kg sc de V103. Día 92, n = 4 animales por grupo de recuperación 30 mg/kg i.v. y 30 mg/kg sc de V103.
Cmáx./dosis ((|ig/ml)/(mg/kg)); AUC0-7d (|igxh/ml); AUC0-7d/dosis ((|igxh/ml)/(mg/kg))
El ensayo PK basado en MSD validado por GLP usado para la determinación de las concentraciones de V103 en suero de mono cynomolgus cuantifica las formas bioactivas pero parcialmente también truncadas/inactivas de V103.
Según la farmacocinética de la rata, las evaluaciones de HPLC-EM/EM confirmaron que,in vivoen monos cynomolgus, la parte central del subdominio FGF21 de V103 es más estable (T<1/2>~ 9-12 días) que el subdominio C-terminal, requerido para la unión y actividad del receptor de FGF21 (T<1/2>~ 5-8 días). La tabla 3 a continuación resume las propiedades farmacocinéticas de las formas bioactivas y truncadas/inactivas de V103 determinadas en el estudio de toxicología conforme a GLP de 13 semanas.
Tabla 3 Integridadin vivode V103 después de la administración semanal IV y SC en el estudio de toxicidad conforme a GLP de 13 semanas en monos cynomolgus
Parámetro TK V103a V103 (péptido C-terminal de V103 (péptido central de FGF21)b FGF21)b
Grupo 5 AUC* 423000 224000 483000
30 mg/kg SC T1/2 (días) 10,0 8,2 12,3
Los parámetros TK se calcularon a partir de los perfiles de TK medios después de la última dosis (día 92) *AUC0-90 días (|igxh/ml)
a medido por el ensayo basado en MSD
b medido por el ensayo basado en CL-EM/EM.
Se observaron anticuerpos anti-V103 (ADA) en varios animales. En la mayoría de los casos, la respuesta de ADA relacionada con el tratamiento estaba asociada con un aclaramiento acelerado de V103, sin embargo, el impacto global sobre la exposición total y sostenida a V103 en estos estudios fue mínimo. La selectividad de la respuesta de ADA se evaluó durante el estudio de toxicidad de GLP de 13 semanas y ninguna de las muestras positivas para ADA reaccionó de manera cruzada con el FGF21 de tipo silvestre endógeno.
Ejemplo 2
El propósito del estudio clínico es evaluar la seguridad y tolerabilidad de múltiples dosis de V103 administradas por vía subcutánea durante 3 meses en sujetos obesos. Además, el estudio también determinará las señales de eficacia temprana en diversas enfermedades metabólicas asociadas con triglicéridos elevados y/u obesidad, y si V103 muestra el perfil de seguridad clínica y eficacia como un agente terapéutico adecuado para el desarrollo en las enfermedades metabólicas de hipertrigliceridemia, obesidad y/o enfermedad de hígado graso no alcohólica.
Objetivos y criterios de valoración
El/los objetivo(s) principal(es) es/son evaluar la seguridad y tolerabilidad en sujetos obesos después de la dosificación repetida de V103 mediante inyección subcutánea (SC) durante 12 semanas. Los criterios de valoración relacionados con este objetivo incluyen:
• Acontecimientos adversos (AA)
• Signos vitales
• Pruebas de función hepática aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), bilirrubina total (Bili total) y fosfatasa alcalina (ALP)
• Cortisol urinario de 24 horas
• Electrolitos
Los objetivos secundarios incluyen:
• Evaluar los efectos de V103 sobre los triglicéridos y los perfiles lipídicos a las 12 semanas de tratamiento.
• Evaluar los posibles efectos de V103 sobre biomarcadores óseos de resorción, formación de hueso y equilibrio de resorción con respecto a deposición a las 12 semanas de tratamiento.
• Evaluar los efectos de V103 sobre el peso medido por peso corporal, índice de masa corporal (IMC) y circunferencia de la cintura a las 12 semanas.
Los criterios de valoración relacionados con estos objetivos incluyen:
• colesterol total, LDL-C, HDL-C y triglicéridos (en ayunas) a las 12 semanas
• biomarcadores de resorción ósea (CTX-1 en suero, NTX-1 en orina) a las 12 semanas
• y biomarcadores de formación de hueso (BSAP en suero, P1NP y osteocalcina) a las 12 semanas
• peso, índice de masa corporal (IMC), circunferencia de la cintura y porcentaje de fracción de grasa del hígado medido por MRI a las 12 semanas
Otros objetivos del estudio incluyen:
• Evaluar la farmacocinética (PK) de V103 en sujetos obesos después de la dosificación repetida durante 12 semanas.
• Evaluar la inmunogenicidad de V103 después de la dosificación SC repetida de V103.
• Evaluar los posibles efectos metabólicos glucémicos de V103.
Los ejemplos no limitativos de criterios de valoración relacionados con estos otros objetivos del estudio incluyen: • se determinarán los parámetros PK, incluidos: AUCúltimo, Cmáx. y Tmáx.;
• glucosa en ayunas, insulina, glucagón y péptido C, y estimaciones derivadas de secreción y sensibilidad a la insulina (HOMA) hasta 12 semanas;
• HbA1c, albúmina glicosilada;
• adiponectina; y
• anticuerpos anti-fármaco antes y después de la dosis (ADA) durante 26 semanas.
Diseño del estudio:
El estudio está diseñado como un estudio de seguridad no confirmatorio, multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento para el investigador y el sujeto, controlado por placebo en sujetos obesos con V103 o placebo administrado por vía subcutánea con dosificación repetida durante 3 meses.
Se aleatorizarán aproximadamente 60 sujetos (1:1, principio activo:placebo) para recibir V103300 mg cada 4 semanas durante tres dosis mediante inyección subcutánea (SC), o un placebo coincidente.
El ensayo consiste en tres períodos principales: (1) cribado, que durará en el intervalo de 1 a 4 semanas, (2) un periodo de tratamiento aleatorizado con enmascaramiento para el sujeto y el investigador, proyectado para durar 12 semanas, y (3) una evaluación de fin de estudio, aproximadamente 120 días (aproximadamente 6 semividas) después de la última dosis del fármaco del estudio.
Expansión de la cohorte: Después del análisis provisional (por ejemplo, después de que aproximadamente 15 sujetos en cada grupo alcanzaran el final del tratamiento (día 84)), puede evaluarse una cohorte de dosis más baja si hay evidencia de eficacia y una necesidad de evaluar dosis adicionales para informar estudios futuros antes de la expansión de la población.
Población:
La población de estudio estará compuesta por aproximadamente 60 sujetos obesos adultos masculinos y femeninos de 18 a 55 años de edad (inclusive).
Criterios de inclusión clave:
• Sujetos masculinos y femeninos de 18 a 55 años de edad inclusive;
• índice de masa corporal (IMC) dentro del intervalo de 30 a 45 kg/m2, inclusive, con ajuste étnico >27,5 para individuos asiáticos (WHO Expert Consultation, 2004, Lancet, 363(9403):157-63); IMC = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2, inclusive; y
• triglicéridos 150 - 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l), inclusive, en el cribado.
Criterios de exclusión clave:
• Antecedentes de enfermedad hepatobiliar, colelitiasis o lodo biliar por antecedentes o en ultrasonidos de cribado, encefalopatía hepática, varices esofágicas o derivación porticaval;
• enfermedad hepática o lesión hepática como se indica mediante pruebas de función hepática anómala (ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en suero) por encima del límite superior de lo normal en el cribado o el nivel basal;
• infección crónica con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Una prueba positiva de antígeno de superficie del VHB (HBsAg), o si es práctica local estándar, una prueba positiva de antígeno central del VHB, excluye a un sujeto. Los sujetos con una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC deben tener niveles de ARN del VHC medidos. Los sujetos con ARN de VHC positivo (detectable) deben excluirse;
• triglicéridos en ayunas mayores o iguales a 500 mg/dl [5,65 mmol/l], o uso concomitante de tratamiento farmacológico para hipertrigliceridemia (fibratos, ácidos grasos omega-3, ácido nicotínico);
• antecedentes de lesión pancreática o pancreatitis, u otra enfermedad pancreática. Amilasa o lipasa por encima de ULN en el cribado o el nivel basal;
• antecedentes de hipersensibilidad a fármacos de clase biológica similar, análogo de proteína FGF21 o proteínas de fusión de Fc;
• antecedentes de trastornos óseos que incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis, osteopenia, osteomalacia, deficiencia grave de vitamina D;
• el nivel de 25-hidroxivitamina D en plasma está por debajo del límite inferior del intervalo normal en el cribado; • contraindicaciones de MRI;
• cambio en el peso corporal (más del 5 % autodeclarado o 5 kg de cambio autodeclarado durante los 3 meses anteriores);
• uso de fármacos para la pérdida de peso: orlistat (Xenical, Alli), lorcaserina (Belviq), fentermina-topiramato (Qsymia), naltrexona-bupropión (Contrave) o liraglutida (Victoza o Saxenda) u otros agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1) (exenatida (Byetta/Bydureon), lixisenatida (Luxumia), albiglutida (Tanzeum) o dulaglutida (Trulicity) u otros); e
• inclusión en una dieta, pérdida de peso o programas de ejercicio con la intención específica de perder peso, en el plazo de 3 meses antes de la aleatorización, o diagnóstico clínico de cualquier trastorno alimentario también es una exclusión.
Evaluaciones farmacocinéticas: Cmáx., Tmáx., Cúltimo, Túltimo, AUCúltimo, AUCtau, AUCinf, T1/2, Vz/F y CL/F a partir de los datos de concentración en suero-tiempo, si es factible
Evaluaciones de eficacia/PD:
• Triglicéridos en ayunas
• Peso corporal
• Evaluaciones de seguridad clave
• Monitorización de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
• Biomarcadores óseos
• Función hepática
• Ultrasonidos
• Función pancreática
• Función hipofisaria-suprarrenal
• Otra monitorización de seguridad hipofisaria-endocrina
• Exámenes físicos y signos vitales
• Monitorización de marcadores de laboratorio rutinarios en sangre y orina
• Electrocardiograma
• Escala de clasificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)
• Biomarcadores mecanicistas y biomarcadores de inflamación
Realizaciones adicionales
En el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de un trastorno metabólico o un trastorno cardiovascular en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis de 300 mg, en donde el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular se selecciona de hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), diabetes tipo 2 y obesidad.
En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir uno o más de los siguientes: peso corporal, contenido de grasa del hígado, LDL-C elevado, C-total, triglicéridos y niveles de Apo B en el sujeto. En ciertas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por aumentar los niveles de HDL-C en el sujeto. En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir los niveles de triglicéridos en el sujeto en al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 %. En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir los niveles de triglicéridos en el sujeto en al menos aproximadamente un 40 %. En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir los niveles de triglicéridos en el sujeto en al menos aproximadamente un 50 %.
En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir el riesgo cardiovascular en el sujeto.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es dislipidemia, dislipidemia opcionalmente mixta, hipertrigliceridemia, opcionalmente hipertrigliceridemia grave o hipercolesterolemia, opcionalmente hipercolesterolemia primaria. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En ciertas realizaciones, el sujeto tiene de 18 a 55 años de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) dentro del intervalo de 30 a 45 kg/m2, inclusive, con ajuste étnico >27,5 para un sujeto de ascendencia asiática o de ancestros asiáticos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) dentro del intervalo de 30 a 45 kg/m2, inclusive, opcionalmente en donde el IMC es >27,5 para un sujeto de ascendencia asiática o de ancestros asiáticos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene niveles de triglicéridos en el intervalo de 150 - 500 mg/dl (1,69 - 5,65 mmol/l) cuando se mide antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
La variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
La variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis de 300 mg.
La variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración una vez al mes o una vez cada 4 semanas. La variante de proteína FGF21 humana se proporciona en una forma para administrarse por vía subcutánea.
El trastorno metabólico o trastorno cardiovascular se selecciona de hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), diabetes tipo 2 y obesidad.
En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir uno o más de los siguientes: peso corporal, contenido de grasa del hígado, LDL-C elevado, C-total, triglicéridos y niveles de Apo B en el sujeto. En ciertas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por aumentar los niveles de HDL-C en el sujeto.
En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir los niveles de triglicéridos en el sujeto en al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 %. En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir los niveles de triglicéridos en el sujeto en al menos aproximadamente un 40 %. En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir los niveles de triglicéridos en el sujeto en al menos aproximadamente un 50 %.
En algunas realizaciones, tratar, prevenir o gestionar el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular comprende o se caracteriza por reducir el riesgo cardiovascular en el sujeto.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es dislipidemia, hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es hipercolesterolemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es dislipidemia mixta. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es hipertrigliceridemia grave. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es hipercolesterolemia primaria. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD). En algunas realizaciones, el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En ciertas realizaciones, el sujeto tiene de 18 a 55 años de edad. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) dentro del intervalo de 30 a 45 kg/m2, inclusive, con ajuste étnico >27,5 para un sujeto de ascendencia asiática o de ancestros asiáticos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC)
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la hipercolesterolemia en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. La variante de FGF21 humana se proporciona a una dosis de 300 mg para su administración una vez cada cuatro semanas o una vez al mes.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la dislipidemia en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. La variante de FGF21 humana se proporciona a una dosis de 300 mg para su administración una vez cada cuatro semanas o una vez al mes.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la hipertrigliceridemia en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización de la misma, la variante de FGF21 humana se proporciona a una dosis de aproximadamente 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg o 300 mg para su administración una vez a la semana. La variante de FGF21 humana se proporciona a una dosis de 300 mg para su administración una vez cada cuatro semanas o una vez al mes.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. La variante de FGF21 humana se proporciona a una dosis de 300 mg para su administración una vez cada cuatro semanas o una vez al mes.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. La variante de FGF21 humana se proporciona a una dosis de 300 mg para su administración una vez cada cuatro semanas o una vez al mes.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la diabetes tipo 2 en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. La variante de FGF21 humana se proporciona a una dosis de 300 mg para su administración una vez cada cuatro semanas o una vez al mes.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la obesidad en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. La variante de FGF21 humana se proporciona a una dosis de 300 mg para su administración una vez cada cuatro semanas o una vez al mes.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. La variante de FGF21 humana se proporciona para su administración una vez cada cuatro semanas o una vez al mes.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), diabetes tipo 2 u obesidad en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg una vez cada cuatro semanas o una vez al mes, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la hipercolesterolemia en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales es un inhibidor de SGLT seleccionado del grupo que consiste en dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización de la misma, el inhibidor de SGLT es licogliflozina.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la dislipidemia en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales es un inhibidor de SGLT seleccionado del grupo que consiste en dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización de la misma, el inhibidor de SGLT es licogliflozina.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la hipertrigliceridemia en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales es un inhibidor de SGLT seleccionado del grupo que consiste en dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización de la misma, el inhibidor de SGLT es licogliflozina.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales es un inhibidor de SGLT seleccionado del grupo que consiste en dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización de la misma, el inhibidor de SGLT es licogliflozina.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales es un inhibidor de SGLT seleccionado del grupo que consiste en dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización de la misma, el inhibidor de SGLT es licogliflozina.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la diabetes tipo 2 en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales es un inhibidor de SGLT seleccionado del grupo que consiste en dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización de la misma, el inhibidor de SGLT es licogliflozina.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la obesidad en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales es un inhibidor de SGLT seleccionado del grupo que consiste en dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, tofogliflozina, remogliflozina, luseogliflozina, ipragliflozina, atigliflozina, bexagliflozina, henagliflozina, licogliflozina, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En una realización de la misma, el inhibidor de SGLT es licogliflozina.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg una vez cada cuatro semanas y en donde el contenido de grasa del hígado del sujeto se reduce hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o las directrices clínicas o en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % o más, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con licogliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde el contenido de grasa del hígado del sujeto se reduce hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o las directrices clínicas o en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % o más, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración en combinación con licogliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en donde el contenido de grasa del hígado del sujeto se reduce hasta dentro de un intervalo gestionable o intervalo normal según lo determinado por un médico o las directrices clínicas o en al menos aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % o más, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de la trigliceridemia, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis o una cantidad de 300 mg una vez cada cuatro semanas, o una vez al mes y en donde los niveles de triglicéridos en el sujeto se reducen en al menos aproximadamente un 40 % o al menos aproximadamente un 50 %, y en donde la variante de FGF21 humana es una proteína de fusión que comprende una región Fc humana fusionada a una proteína FGF21 humana madura o un fragmento de la misma que comprende una o más mutaciones seleccionadas de: Q55C, R105K, G148C, K150R, P158S, S195A, P199G y G202A según la numeración de SEQ ID NO: 1, en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Variante de proteína FGF21 humana para su uso en un método de tratamiento, prevención o gestión de un trastorno metabólico o un trastorno cardiovascular en un sujeto humano, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona para su administración a una dosis de 300 mg, por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas,
en donde la variante de proteína FGF21 humana comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11, y
en donde el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular se selecciona de hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), diabetes tipo 2 y obesidad.
2. Variante de proteína FGF21 humana para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno metabólico o trastorno cardiovascular es enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
3. Variante de proteína FGF21 humana para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) dentro del intervalo de 30 a 45 kg/m2, inclusive, con ajuste étnico >27,5 para un sujeto de ascendencia asiática o ancestros asiáticos.
4. Variante de proteína FGF21 humana para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto tiene niveles de triglicéridos en el intervalo de 150-500 mg/dl (1,69-5,65 mmol/l) cuando se miden antes de la administración de la variante de proteína FGF21 humana.
5. Variante de proteína FGF21 humana para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la variante de proteína FGF21 humana se proporciona en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales.
6. Variante de proteína FGF21 humana para su uso según la reivindicación 5, en donde el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en compuestos útiles en terapias de obesidad, diuréticos, beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueantes del receptor de angiotensina II (ARB), inhibidores directos de renina, bloqueantes de canales de calcio, agonistas centrales, bloqueantes adrenérgicos periféricos, vasodilatadores, insulina, inhibidores de alfa-glucosidasa, biguanidas, agonista de dopamina, inhibidores de DPP-4, péptidos de tipo glucagón, meglitinidas, inhibidores del transportador de glucosa y sodio (SGLT), sulfonilureas, tiazolidindionas, amilinomiméticos, estatinas, fibratos, aspirina y anticoagulantes.
7. Variante de proteína FGF21 humana para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la variante de proteína FGF21 humana es la proteína de fusión Fc-mutante de FGF21 V103 (SEQ ID NO: 11).
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