TW201929893A - 用fgf21變體治療代謝障礙之方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了治療、預防和管理代謝或心血管障礙之方法，以及用包括Fc-FGF21變體融合蛋白在內的FGF21蛋白變體降低心血管風險之方法。

Description

用FGF21變體治療代謝障礙之方法
本揭露涉及治療、預防和管理代謝或心血管障礙的方法，以及涉及用包括Fc-FGF21變體融合蛋白在內的FGF21蛋白變體降低心血管風險的方法。
胰島素抗性係常見的，並且在多種疾病的發病機理中起重要作用。中心性異常血脂症(central adiposity)係炎性細胞因子和非酯化脂肪酸(已證明其對胰島素敏感性具有不利作用)的重要來源。與胰島素抗性和異常血脂症相關的代謝障礙以各種形式表現，例如糖尿病、肥胖症、血脂異常、冠心病和NAFLD/NASH。成纖維細胞生長因子21(FGF21)被認為作用於肝臟和脂肪組織，以改善胰島素敏感性、降低甘油三酯和減少異常血脂症。因此，具有臨床上可接受的給藥方案的FGF21類似物被預期成為這些代謝障礙之前沿療法。
FGF21係成纖維細胞生長因子家族的成員，並且具有多種代謝功能。FGF21主要從肝細胞釋放，以及在較小程度上從脂肪和胰臟β細胞釋放。在小鼠中，FGF21已被證明係代謝(其中在饑餓和肥胖症兩者的條件下誘導表現)的關鍵調節子。FGF21誘導各種有益的代謝作用，包括在非臨床 模型和患有2型糖尿病(T2DM)患者兩者中減輕體重，改善胰島素敏感性，增加高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)，以及降低低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)和肝臟TG含量。此外，在非臨床糖尿病動物模型中，FGF21有效地降低葡萄糖而不誘導低血糖症。在具有增加的體重指數的T2DM患者中，用FGF21蛋白類似物治療四週導致脂質譜(profile)的顯著改善，表明在動物模型中觀察到的代謝作用對人的可譯性(translatability)(Gaich等人，2013,Cell Metab.[細胞代謝]18(3)：333-40；Dong等人，2015,Br J Clin Pharmacol.[英國臨床藥理學雜誌]doi：10.1111/bcp.12676)。Gaich等人在患有肥胖症和2型糖尿病患者中進行的隨機的、安慰劑對照的、雙盲概念驗證的試驗(其中患者每天接受安慰劑或3mg、10mg或20mg的LY2405319，持續28天)中描述了LY2405319(FGF21的變體)。Dong等人描述了一項首次人體研究，以評估單次靜脈注射(IV)劑量的PF-05231023(長效成纖維細胞生長因子21(FGF21)類似物)的藥物動力學/藥效動力學(PK/PD)、安全性和耐受性，並報告了PF-05231023水平在IV給藥後立即達到峰值，其中對於完整的C-和N-末端，平均終末半衰期分別為6.5h-7.7h和66.5h-96.6h。
仍然需要具有臨床上可接受的給藥方案的改善的FGF21療法，用於在患者中治療代謝疾病和降低心血管風險。
對FGF21的新穎修飾可改善相比於野生型FGF21的半衰期和/或效力，以提供用於用臨床上較佳的給藥方案治療或管理代謝或心血管障礙 (例如，緩解障礙的一種或多種症狀)或用於降低心血管風險的FGF21治療劑。
在具體方面，本文提供了FGF21蛋白變體(例如，表1中描述的FGF21蛋白變體，例如Fc-融合蛋白)和包含此類FGF21蛋白變體之藥物組成物，用於治療、預防和/或管理高三酸甘油脂血症和心臟病風險、胰島素抗性(例如具有胰島素受體的基因突變的患者)和脂肪營養不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之方法。
V103係人FGF21的基因工程變體，該變體經由引入新雙硫鍵而穩定，並在其N-末端與人IgG1 Fc融合(參見PCT公開WO 2013/049247，其藉由引用以其整體併入本文)。人FGF21突變體與IgG1 Fc的穩定性和融合的組合導致食蟹猴的半衰期(5至8天)與野生型(WT)人FGF21(約2小時)相比提高大約50-100倍。
V103重複了FGF21在胰島素抗性T2DM動物模型中公開的作用：包括體重、葡萄糖、胰島素、血清TG和肝臟TG含量的降低。V103還顯示了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型中肝臟脂質、纖維化和炎症的顯著降低。因此，本文提供了包含FGF21蛋白變體V103(SEQ ID NO：11)之藥物組成物，用於治療、預防和/或管理代謝障礙(包括高三酸甘油脂血症和心臟病風險、胰島素抗性(例如具有胰島素受體的基因突變的患者)和脂肪營養不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的代謝障礙或心血管障礙之方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg至600mg的範圍內的劑量提供用於給藥。在一個方面， 本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的代謝障礙或心血管障礙之方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg至600mg的範圍內的量提供用於給藥。
在該方面的一些實施方式中，該代謝障礙或心血管障礙選自高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在該方面的一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低以下中的一個或多個：受試者的體重、肝臟脂肪含量、升高的LDL-C、總C、甘油三酯和Apo B水平。在其某些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於增加受試者的HDL-C水平。在其一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於在受試者中將甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%。在其一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低受試者的心血管風險。
在該方面的一些實施方式中，人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在其某些實施方式中，人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在該方面的一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的劑量提供用於給藥。在其一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的劑量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg或 150mg的劑量提供。在其一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、250mg、或300mg的劑量提供。
在該方面的一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以皮下給藥的形式提供。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體每月一次或每4週一次、每3週一次、每2週一次或每週一次提供用於給藥。在其一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以每月一次或每4週一次、每3週一次、每2週一次或每週一次的形式提供用於給藥。在其一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以皮下給藥的形式提供。
在一個方面，本文提供了在用於治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙的藥物的製造中的人FGF21蛋白變體，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。在一個方面，本文提供了在用於治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙的藥物的製造中的人FGF21蛋白變體，其中該人FGF21蛋白變體的量在100mg至600mg的範圍內。
在該方面的一些實施方式中，該代謝障礙或心血管障礙選自高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在該方面的一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低以下中的一個或多個：體重、肝臟脂肪含量、升高的LDL-C、總C、甘油三酯和Apo B水平。在其一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於增加HDL-C水平。在其一些實施方式中，甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%。在其一些 實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低心血管風險。
在該方面的一些實施方式中，人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在其一些實施方式中，人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在該方面的一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的劑量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg或150mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、250mg或300mg的劑量提供用於給藥。
在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體每月一次或每4週一次、每3週一次、每2週一次或每週一次提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以每月一次或每4週一次、每3週一次、每2週一次或每週一次的形式提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變 體配製用於皮下給予。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以皮下給藥的形式提供。
在一個方面，本文提供了在人受試者中治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙之方法，其中該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向受試者給予人FGF21蛋白變體。在一個方面，本文提供了在人受試者中治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙之方法，其中該方法包括以100mg至600mg的範圍內的量向受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一些實施方式中，該代謝障礙或心血管障礙選自高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低以下中的一個或多個：受試者的體重、肝臟脂肪含量、升高的LDL-C、總C、甘油三酯和Apo B水平。在某些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於增加受試者的HDL-C水平。在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於在受試者中將甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%。在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低受試者的心血管風險。
在一些實施方式中，人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在某些實施方式中，人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一些實施方式中，該方法包括以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的劑量向受試者給予人FGF21蛋白變體。在一些實施方式中，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、或190mg的劑量向受試者給予人FGF21蛋白變體。在一些實施方式中，該方法包括以大約100mg或150mg的劑量向受試者給予人FGF21蛋白變體。在一些實施方式中，該方法包括以大約200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量向受試者給予人FGF21蛋白變體。在一些實施方式中，該方法包括以約200mg、250mg或300mg的劑量向受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體每月一次或每4週一次、每3週一次、每2週一次或每週一次給予。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體每月一次或每4週一次、每3週一次、每2週一次或每週一次給予。在一些實施方式中，該方法包括以適合於皮下給予的形式給予人FGF21蛋白變體。在一些實施方式中，該方法包括皮下給予人FGF21蛋白變體。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體皮下給予。
前述方面和實施方式中的每一個以及本文描述的其他要素可以以任何方式且沒有限制的進行組合。
本文提供了在治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，緩解障礙的一種或多種症狀)中使用的方法和藥物組成物，包括以100mg 至600mg的範圍內的劑量或量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，將該人FGF21蛋白變體(例如V103(SEQ ID NO：11))以200mg至400mg的範圍內的劑量給予。在具體方面，將該人FGF21蛋白變體(例如V103(SEQ ID NO：11))以至少200mg、至少300mg、或至少400mg的劑量給予。在具體方面，將該人FGF21蛋白變體(例如Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))以100mg至600mg(例如250mg至350mg)的範圍內的劑量每4週一次(或每月一次)、或每3週一次或每2週一次給予。
在一個方面，待藉由本文提供的方法治療、預防或管理的代謝障礙或心血管障礙的非限制性實例包括高三酸甘油脂血症、糖尿病(例如2型糖尿病)、肥胖症、1型糖尿病、胰臟炎、血脂異常、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖失耐、高血糖症、代謝症候群、高血壓、心血管疾病、急性心肌梗塞、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、中風、心臟衰竭、冠心病、腎臟疾病、糖尿病併發症、神經病、與胰島素受體中嚴重失活突變相關的疾病和/或胃輕癱。
術語
關於FGF21，術語“天然”或“野生型”係指生物學活性的天然存在的FGF21，包括生物活性的天然存在的FGF21變體。示例性人FGF21野生型序列具有NCBI參考序號NP_061986.1，並且可以在例如US 6,716,626B1(SEQ ID NO：1)的此類已授權專利中找到。
編碼全長FGF21多肽(NCBI參考序號NM_019113.2)的相應mRNA序列如下所示(SEQ ID NO：2)： 成熟FGF21序列缺少前導序列，並且還可以包括多肽的其他修飾，例如胺基末端(具有或缺少前導序列)和/或羧基末端的蛋白水解加工、從較大的先質切割較小的多肽、N-連接和/或O-連接的糖化、以及熟悉該項技術者理解的其他翻譯後修飾。成熟FGF21序列的代表性實例具有以下序列(SEQ ID NO：3，其代表全長FGF21蛋白序列(NCBI參考序號NP_061986.1)的胺基酸位置29-209)： 編碼成熟FGF21多肽(SEQ ID NO：3)的相應cDNA序列如下所示(SEQ ID NO：4)：
術語“FGF21蛋白變體”、“人FGF21變體”、“FGF21多肽或蛋白變體”、“FGF21突變體”或任何類似術語被定義為包含其中天然存在(即野生型)的FGF21胺基酸序列已經被修飾(例如其中野生型蛋白質的至少一個胺基酸已經被另一個胺基酸取代和/或被去除)的人FGF21。另外地，變體可以包括相對於野生型FGF21蛋白的N-和/或C-末端截短，或相對於野生型人FGF21蛋白的內部胺基酸缺失。一般而言，變體具有野生型蛋白質的一些修飾的特性、結構或功能。例如，變體可以具有在濃縮溶液(例如，較少的疏水性介導的聚集)中增強或改善的物理穩定性、當與血漿一起孵育時增強或改善的血漿穩定性、維持有利的生物活性譜同時的增強或改善的生物活性。
構成本文提供的方法的FGF21多肽和蛋白變體及突變體與野生型FGF21之間的差異的可接受的胺基酸取代和修飾包括但不限於一個或多個胺基酸取代(包括用非天然存在的胺基酸類似物的取代)和截短。因此，FGF21蛋白變體包括但不限於如本文所述的定點FGF21突變體、截短的 FGF21多肽、蛋白水解抗性FGF21突變體、降低聚集的FGF21突變體、FGF21組合突變體、FGF21軛合物(例如，脂肪酸-FGF21軛合物(conjugate)、PEG-FGF21軛合物)和FGF21融合蛋白(例如，Fc結構域融合蛋白、人血清白蛋白融合蛋白)。
變體可以具有與藥物防腐劑(例如間甲酚、苯酚、苄醇)的增加的相容性，因此能夠製備在儲存期間維持蛋白質的生理化學特性和生物活性的保存的藥物配製物。因此，相對於野生型FGF21具有增強的藥物穩定性的變體在生理和保存的藥物配製物條件下在濃縮溶液中具有改善的物理穩定性，同時維持生物效力。作為一組非限制性實例，本文提供的變體可以對蛋白水解和酶促降解更具抗性；可以具有改善的穩定性；並且與野生型對應物相比，不太可能聚集。如本文所用，這些術語不是相互排斥或限制的，完全可能的是給定變體具有野生型蛋白質的一種或多種修飾特性。
在具體方面，FGF21蛋白變體係野生型FGF21蛋白的生物學活性變體，其表現出野生型FGF21的一種或多種生物活性。先前已報導的野生型FGF21的生物活性包括但不限於以下：(i)FGF21已顯示誘導胰島素非依賴性葡萄糖攝取；(ii)FGF21還顯示可以在一系列糖尿病齧齒動物模型中改善高血糖症；(iii)發現過量表現FGF21的轉基因小鼠對飲食誘導的代謝異常具有抗性，並且顯示體重和脂肪量減少，以及胰島素敏感性增強(Badman,M.K.等人(2007)Cell Metab[細胞代謝]5,426-37)；(iv)向糖尿病非人靈長類動物給予FGF21導致空腹血糖、甘油三酯、胰島素和胰高血糖素水平下降，並導致脂蛋白譜(profile)的顯著改善，包括HDL膽固醇增加近80%(Kharitonenkov,A.等人，2007,Endocrinology[內分泌學]148,774-81)；(v)FGF21作為重要的內分泌激素，有助於控制對空腹狀態的適應(Badman等人2009,Endocrinology[內分泌學]150,4931；Inagaki等人，2007,Cell Metabolism[細胞代謝]5,415)；和(vi)FGF21可以調節下游標誌，包括但不限於葡萄糖或2-去氧-葡萄糖攝取、pERK和其他磷酸化或乙醯化蛋白質或NAD水平。
術語“天然Fc”係指包含由完整抗體消化造成的或藉由其他方式產生的非抗原結合片段序列的分子或序列，其處於單體或多聚體形式，並且可含有鉸鏈區。天然Fc的原始免疫球蛋白來源較佳的是人來源的並且可以是任何免疫球蛋白，儘管IgG1和IgG2係較佳的。天然Fc分子由可藉由共價(即雙硫鍵)和非共價締合而連接成二聚體或多聚體形式的單體多肽組成。天然Fc分子的單體亞基之間的分子間雙硫鍵的數量範圍為1至4，其取決於類別(例如，IgG、IgA、和IgE)或亞類(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、和IgGA2)。天然Fc的一個實例係由木瓜蛋白酶消化IgG產生的雙硫鍵鍵合的二聚體(參見Ellison等人，1982,Nucleic Acids Res.[核酸研究]10：4071-9)。如本文所用的術語“天然Fc”對於單體、二聚體和多聚體形式係通用的。
術語“Fc變體”係指從天然Fc修飾但仍包含補救受體FcRn(新生兒Fc受體)的結合位點的分子或序列。國際公開案號WO 97/34631和WO 96/32478描述了示例性Fc變體，以及與補救受體的相互作用，並且為此目的藉由引用併入本文。因此，術語“Fc變體”可包含來自非人天然Fc的人源化的分子或序列。此外，天然Fc包含可以被去除的區域，因為它們提供了本發明的融合蛋白的融合分子不需要的結構特徵或生物活性。因此，術語“Fc變體”包含缺少一個或多個天然Fc位點或殘基、或其中一個或多個Fc位點或殘基被修飾的分子或序列，這些Fc位點或殘基影響或參與：(1)雙硫鍵形成，(2)與選擇的宿主細胞不相容，(3)在選擇的宿主細胞中表現後的N-末端異質性，(4)糖化，(5)與補體的相互作用，(6)與除 補救受體之外的Fc受體結合，和/或(7)抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。Fc變體在下文中進一步詳細描述。
術語“Fc結構域”涵蓋如上被定義的天然Fc、以及Fc變體和序列。與Fc變體和天然Fc分子一樣，術語“Fc結構域”包括從完整抗體消化或藉由其他方式產生的處於單體或多聚體形式的分子。在本發明的一些實施方式中，Fc結構域可以經由例如Fc結構域和FGF21序列之間的共價鍵與FGF21或FGF21突變體(包括FGF21的截短形式或FGF21突變體)融合。此類融合蛋白可經由Fc結構域的締合形成多聚體，並且這些融合蛋白和它們的多聚體都是本發明的一個方面。
如本文所用，術語“經修飾的Fc片段”應意指包含經修飾的序列的抗體的Fc片段。Fc片段係包含CH2、CH3和鉸鏈區的部分的抗體部分。經修飾的Fc片段可以衍生自例如IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4。FcLALA係具有LALA突變(L234A、L235A)的經修飾的Fc片段，其以較低的效率觸發ADCC，並且弱結合並活化人補體。Hessell等人2007 Nature[自然]449：101-104。對Fc片段的其他修飾描述於例如美國專利案號7,217,798中，其為此目的將其藉由引用併入。
術語“急性心肌梗塞”係指由於心臟的一部分的血液供應中斷(例如，由於冠狀動脈的急性阻塞)而造成的心肌壞死。由此導致的缺血和缺氧如果長時間未經治療可能導致心肌組織(心肌)的損傷或死亡(梗塞)。
術語“動脈粥樣硬化”係一種血管疾病，其特徵在於大動脈和中動脈的內膜中不規則分佈的脂質沈積，導致動脈腔變窄並最終進展成纖維化和鈣化。病變通常是局灶性的，並且進展緩慢且間歇地。血流的限制係大多數臨床表現的原因，其隨病變的分佈和嚴重度而變化。
術語“心血管疾病”係與心臟或血管有關的疾病。
術語“心血管風險”係指與較高概率發生心血管事件(例如，中風或心臟病發作)相關的因素的組合。此類因素可以包括但不限於體重、BMI、膽固醇水平、血壓、甘油三酯水平、飲食、運動習慣、年齡、性別、家族史、肥胖症、糖尿病和/或其他代謝因素。已經描述了用於評估和管理心血管風險的指南。例如，美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協會(AHA)與國家心臟、肺和血液研究所(NHLBI)以及利益相關者和專業組織合作來開發用於評估心血管風險、改變生活方式以降低心血管風險，管理成人血膽固醇，以及管理成人超重和肥胖症的臨床實踐指南(Stone等人，2014,Journal of the American College of Cardiology[美國心臟病學會雜誌]，63(25，B部分)2889-2934；DOI：10.1016/j.jacc.2013.11.002，其為此目的藉由引用併入本文)。世界衛生組織還提供了用於評估心血管風險的指南，例如，具有持續升高血壓160/100mm Hg、血膽固醇8mmol/l、確診的缺血性心臟病或伴隨腎病的糖尿病的個體。
術語“冠心病”(也稱為冠狀動脈疾病)係向心臟供應血和氧氣的小血管變窄。
術語“糖尿病”和“糖尿病的”係指碳水化合物代謝的進行性疾病，涉及胰島素的產生或利用不足，通常特徵在於高血糖症和糖尿。術語“糖尿病前期”和“糖尿病前期的”係指其中受試者不具有典型地在糖尿病中觀察到的特徵、症狀等但是具有如果不治療則可能會進展成糖尿病的特徵、症狀等的狀態。可以使用例如空腹血漿葡萄糖(FPG)測試、口服葡萄糖耐量測試(OGTT)或血紅蛋白A1c(HbA1c)測試來確定這些病症的存在。對於FPG測試和OGTT，兩者通常都要求受試者在開始測試前至少空腹8小時。在FPG測試中，在空腹結束後測量受試者的血糖；通常，受試者空腹過夜並且在早晨受試者進食前測量血糖。健康受試者通常具有在約 90和約100mg/dl之間的FPG濃度，具有“糖尿病前期”的受試者通常具有在約100至約125mg/dl之間的FPG濃度，以及具有“糖尿病”的受試者通常具有高於約126mg/dl的FPG水平。在OGTT中，在空腹後測量受試者的血糖，並且在飲用富含葡萄糖的飲料後兩小時再次測量。在食用富含葡萄糖的飲料兩小時後，健康受試者通常具有低於約140mg/dl的血糖濃度、前驅糖尿病受試者通常具有約140mg/dl至約199mg/dl的血糖濃度，以及糖尿病受試者通常具有約200mg/dl或更高的血糖濃度。雖然上述血糖值與人受試者有關，但正常血糖、中度高血糖症和明顯高血糖症在小鼠受試者中的比例不同。在空腹四小時後，健康小鼠受試者通常具有在約100mg/dl和約150mg/dl之間的FPG濃度，具有“糖尿病前期”的小鼠受試者通常具有在約175mg/dl和約250mg/dl之間的FPG濃度，以及具有“糖尿病”的小鼠受試者通常具有高於約250mg/dl的FPG濃度。對於HbA1c測試，HbA1c水平<5.7%通常被認為係在正常範圍內，HbA1c水平在5.7%-6.4%的範圍內通常被認為係糖尿病前期水平，以及HbA1c水平在6.5%或以上通常是被認為係糖尿病水平(參見，例如，American Diabetes Association(ADA)[美國糖尿病協會]，Practice Guideline[實踐指南]，Diabetes Care[糖尿病護理]，2018增刊1，其為此目的藉由引用特此併入)。
術語“血脂異常”係脂蛋白代謝障礙，包括脂蛋白過量產生或缺乏。血脂異常可能表現為總膽固醇升高、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酯濃度升高，以及血液中高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度降低。
術語“葡萄糖失耐”或“空腹血糖受損”(IFG)或“糖耐量受損”(IGT)係與心血管病理學風險增加相關的血糖代謝障礙的糖尿病前期狀態。糖尿病前期病症阻止受試者有效地將葡萄糖轉移到細胞中並將其用作有效的燃料來源，導致血液中葡萄糖水平升高和一定程度的胰島素抗性。
術語“心臟衰竭”(也稱為充血性心臟衰竭)係其中心臟無法再將足夠的血液泵送到身體其他部位的病症。
術語“高血糖症”(也稱為高血糖)係指特徵在於血液中葡萄糖(一種糖)高於正常量的病症。可以使用本領域已知的方法(包括測量空腹血糖水平)來診斷高血糖症。
術語“高血壓(hypertension或high blood pressure)”係指全身動脈血壓暫時或持續升高至可能誘發心血管損傷或其他不良後果的水平的病症。高血壓被強制定義為高於140mmHg的收縮壓(SBP)或高於90mmHg的舒張壓(DBP)，但也可以根據公開的臨床指南進行定義。例如，已經描述了以下血壓指南：正常SBP<120mmHg或DBP<80mmHg；120mmHg-129mmHg範圍內的升高的SBP或DBP<80mmHg；高血壓(HTN)1期：130mmHg-139mmHg範圍內的SBP或DBP 80mmHg-89mmHg；和HTN：SBP140或DBP90。
術語“高三酸甘油脂血症”係指甘油三酯的高血液水平(充血)。甘油三酯水平升高與動脈粥樣硬化相關，即使不存在高膽固醇血症(高膽固醇水平)，也易患心血管疾病(例如，促使增加心血管疾病風險)。通常，在150mg/dL至199mg/dL[1.70mmol/L至2.25mmol/L]的範圍內的血清甘油三酯水平被認為係臨界高血清甘油三酯水平；在200mg/dL至499mg/dL[2.26mmol/L至5.64mmol/L]的範圍內的血清甘油三酯水平被認為係高血清甘油三酯水平；以及在500mg/dL[5.65mmol/L]或更高的範圍內的血清甘油三酯水平被認為係非常高的甘油三酯水平。在某些方面，可以基於臨床醫生的更新的臨床指南來調整這些一般指南。
術語“低血糖症”(也稱為低血糖)發生在血糖水平下降過低而無法為身體活動提供足夠能量時。
術語“高胰島素血症”被定義為血液中胰島素高於正常水平。
術語“胰島素抗性”被定義為其中正常量的胰島素產生亞正常生物響應的狀態。
術語“腎臟疾病”或腎病係腎臟的任何疾病。糖尿病腎病係指糖尿病引起的腎臟損害；在嚴重的情況下，它可導致腎功能衰竭，這係患有1型或2型糖尿病的人中發病率和死亡率的主要原因。
術語“代謝症候群”係指一系列疾病(血壓升高、高血糖、腰部周圍體脂過多、膽固醇或甘油三酯水平異常)共同發生，增加心臟病、中風和糖尿病的風險。例如，在大多數男性中，腰部周圍體脂過多與40英吋或更大腰圍相關；高血糖與空腹後血糖/葡萄糖水平至少為110毫克/分升(mg/dl)相關；高甘油三酯與血流中至少150mg/dL的水平相關；低HDL與低於40mg/dl的水平相關；以及血壓升高與130/85mmHg或更高的水平相關。
術語“心肌梗塞”(MI)(也稱為心臟病發作)被定義為由於長期缺乏氧供應(缺血)導致的心肌不可逆死亡(壞死)。
術語“NAFLD”或“非酒精性脂肪性肝病”被定義為其中過量脂肪儲存在肝臟中的病症。這種脂肪堆積不是由大量使用酒精引起的。當大量使用酒精導致肝臟中脂肪堆積時，這種病症被稱為酒精性肝病。典型地，有兩種類型的NAFLD：單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
術語“NASH”或“非酒精性脂肪性肝炎”被定義為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一種形式，其中除肝臟脂肪外，患者還具有肝炎-肝臟炎症-肝細胞損傷。炎症和肝細胞損傷可導致肝臟纖維化或瘢痕形成。在一些情況下，NASH可能導致肝硬化或肝癌。
術語“單純性脂肪肝”(也稱為非酒精性脂肪肝(NAFL))係NAFLD的一種形式，其中患者具有肝臟脂肪，但是很少或沒有炎症或肝細胞損傷。單純性脂肪肝典型地不會進展導致肝損傷或併發症。
術語“胰臟炎”係胰臟的炎症。
“肥胖症”被定義為對健康構成風險的異常或過多的脂肪積累。肥胖症的粗略群體測量係體重指數(BMI=體重(kg)/[身高(m)]2)，即一個人的體重(以千克計)除以他或她身高(以米計)的平方。BMI為30或以上的人通常被認為係肥胖。一般而言，例如針對高加索人BMI等於或大於25的人被認為超重，但該指南可針對種族差異進行調整。例如，藉由種族調整，對於亞洲個體，BMI27.5可被認為係肥胖(WHO Expert Consultation[世界衛生組織專家群]，2004,Lancet[柳葉刀]，363(9403)：157-63)。亞洲個體可以是例如亞洲出身(descent)或亞洲血統(ancestry)的受試者。
術語“外周動脈疾病”或“PAD”係指特徵在於至腿、胃、手臂和頭部的外周動脈(最常見於腿的動脈)狹窄的病症。PAD類似於冠狀動脈疾病(CAD)，因為PAD和CAD兩者都是由使身體各個關鍵區域的動脈變窄並阻塞的動脈粥樣硬化引起的。動脈變窄典型地是由於斑塊，所述斑塊可以隨著時間的推移而使動脈硬化和狹窄，限制富氧血液流向器官和身體其他部位。
術語“中風”係任何急性臨床事件，與持續超過24小時的腦循環受損有關，而較短持續時間被認為係短暫的缺血性發作(TLA)。中風涉及不可逆的腦損傷，並且症狀的類型和嚴重度取決於循環受損的腦組織的位置和範圍。
術語“1型糖尿病”或“T1DM”係特徵在於由缺乏胰島素引起的高血糖水平的病症。當身體的免疫系統攻擊胰臟中產生胰島素的β細胞並將其摧毀時，就會發生這種病症。然後胰臟產生很少或不產生胰島素。
術語“2型糖尿病”或“類型2糖尿病”或“T2D”或“T2DM”係指導致糖在血流中聚集的代謝疾病，並且特徵在於由缺乏胰島素或身體無法有效使用胰島素而引起高血糖水平。血糖水平以毫克/分升(mg/dL)或mmol/L來衡量。
術語“管理(management或manage或managing)”被理解為出於對抗疾病、病症或障礙的目的而管理和護理患者，其不會導致痊癒，但是會導致疾病、病症或障礙的一種或多種症狀的緩解和/或住院時間減少。
術語“預防(prevention或prevent或preventing)”係指對健康受試者或有發展疾病、病症或障礙風險的受試者(例如，被認為係糖尿病前期的受試者)的預防性給藥，以預防本文提到的一種或多種病症的發展。此外，術語“預防”還可以包括對處於待治療病症前期的患者的預防性給藥。
術語“治療(treatment或treat或treating)”被理解為出於對抗疾病、病症或障礙的目的而管理和護理患者，例如，減少或改善疾病、病症或障礙的進展、嚴重度和/或持續時間。在具體方面，在可藉由給予本文提供的FGF21或FGF21變體蛋白來治療的疾病、病症或障礙的上下文中，本文所用的治療可以包括但不限於以下中的一個或多個：(i)降低甘油三酯水平(血液/血清甘油三酯水平)，例如，降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內；(ii)減輕體重，例如，減輕至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內，或減輕至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、 40%、50%、55%、60%或更多；(iii)增加胰島素非依賴性葡萄糖攝取；(iv)降低血液/血清葡萄糖水平(例如，降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內，或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、80%、90%、或95%或更多)；(v)改善脂蛋白譜；(vi)提高HDL膽固醇(HDL-C)水平(例如，增加至少約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多)；(vii)減少LDL膽固醇(LDL-C)和/或總膽固醇(總C)，例如減少至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內，或減少至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多；(viii)降低肝臟脂肪含量，例如降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內，或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多；和(ix)降低併發症發生率。
術語“治療有效量”或“有效量”係指將引發研究人員或臨床醫生正在尋求的組織、系統或動物(包括人)的所期望的生物和/或醫學響應的藥物或治療劑的量。在本文提供的FGF21和FGF21變體蛋白的上下文中，所期望的生物和/或醫學響應可以是以下中的一個或多個：(i)降低甘油三酯水平(血液/血清甘油三酯水平)，例如，降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、80%、90%、或95%或更多；(ii)減輕體重，例如，減輕至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、55%、60%或更多；(iii)增加胰島素非依賴性葡萄糖攝取；(iv)降低血液/血清葡萄糖水平(例如，降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、80%、90%、或95%或更多)；(v)改善脂蛋白譜；(vi)提高HDL膽固醇(HDL-C)水平(例如，增加至少約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多)；(vii)減少LDL膽固醇(LDL-C)和/或總 膽固醇(總C)，例如減少至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多；和(viii)降低肝臟脂肪含量，例如降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多。在某些實施方式中，甘油三酯水平可降低至少約40%或至少約50%。在某些實施方式中，甘油三酯水平可降低至少約40%。在某些實施方式中，甘油三酯水平可降低至少約50%。在一些實施方式中，肝臟脂肪含量可降低至少約5%、10%、20%、30%、40%或50%或更多。在一些實施方式中，肝臟脂肪含量可降低至少約5%。在一些實施方式中，肝臟脂肪含量可降低至少約10%。在一些實施方式中，肝臟脂肪含量可降低至少約20%。在一些實施方式中，肝臟脂肪含量可降低至少約30%。在一些實施方式中，肝臟脂肪含量可降低至少約40%。在一些實施方式中，肝臟脂肪含量可降低至少約50%。在一些實施方式中，肝臟脂肪含量可降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內。
如本文所用，單數形式“一個/一種(a/an)”和“該(the)”包括複數指代物，除非內容另外明確地說明。因此，例如，提及“抗體”包括兩種或更多種此類抗體的混合物。
如本文所用，術語“約”或“大約”係指值的+/- 20%、更較佳的是+/- 10%、或仍更較佳的是+/- 5%。
術語“多肽”和“蛋白質”可互換使用，並且是指任何長度的胺基酸的聚合形式，所述胺基酸可以包括編碼和非編碼胺基酸、天然和非天然存在的胺基酸、化學或生物化學修飾的或衍生的胺基酸、以及具有修飾的肽骨架的多肽。該術語包括融合蛋白，包括但不限於，具有異源胺基酸序列的融合蛋白，具有異源和同源前導序列的融合體(具有或不具有N-末端甲硫胺酸殘基)；免疫標記的蛋白質；等。
如本文所用的術語“片段”係指生物分子的一級結構的物理連續部分。在蛋白質的情況下，部分由該蛋白質的胺基酸序列的連續部分限定，並且是指至少3-5個胺基酸、至少8-10個胺基酸、至少11-15個胺基酸、至少17-24個胺基酸、至少25-30個胺基酸、和至少30-45個胺基酸。在寡核苷酸的情況下，部分由該寡核苷酸的核酸序列的連續部分限定，並且是指至少9-15個核苷酸、至少18-30個核苷酸、至少33-45個核苷酸、至少48-72個核苷酸、至少75-90個核苷酸、和至少90-130個核苷酸。在一些實施方式中，生物分子的部分具有生物活性。在FGF21多肽的上下文中，FGF21多肽片段不包含SEQ ID NO：3中所示的完整FGF21多肽序列。
術語“個體”、“受試者”、“宿主”和“患者”可互換使用，並且是指需要診斷、治療或療法的任何受試者，特別是人。其他受試者可以包括牛、狗、貓、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、馬等。在一些較佳的實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語“樣品”係指來自患者的生物材料。藉由本發明測定的樣品不限於任何特定類型。作為非限制性實例，樣品包括單細胞、多細胞、組織、腫瘤、生物流體、生物分子或任何前述物的上清液或提取物。實例包括針對活檢去除的組織，切除期間去除的組織，血液，尿液，淋巴組織，淋巴液，腦脊髓液，黏液和糞便樣品。所用的樣品將根據測定形式，檢測方法和待測定的腫瘤、組織、細胞或提取物的性質而變化。用於製備樣品的方法係本領域熟知的，並且可以容易地進行調整以獲得與所用方法相容的樣品。
術語“藥學上可接受的載體”係指用於給予治療劑例如抗體或多肽、基因和其他治療劑的載體。該術語係指本身不會誘導產生對接受組成物的個體有害的抗體的任何藥物載體，並且其可以在沒有過度毒性的情況 下給予。合適的載體可以是大的、代謝緩慢的大分子，例如蛋白質、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物、脂質聚集體和/或無活性病毒顆粒。此類載體係熟悉該項技術者熟知的。治療組成物中的藥學上可接受的載體可以包括液體，例如水、鹽水、甘油和/或乙醇。輔助物質例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝物質等也可以在此類運載體中出現。
治療方法
本文提供了用於治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法和藥物組成物，包括以100mg至600mg的範圍內的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如wV103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，將該人FGF21蛋白變體(例如Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))以200mg至400mg的範圍內的劑量給予。在具體方面，將該人FGF21蛋白變體(例如Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))以大約200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的劑量例如每週一次、每2週一次、每3週一次或每4週一次(或每月一次)給予。在具體方面，將該人FGF21蛋白變體(例如Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))每4週一次(或每月一次)給予。在某些方面中，將該人FGF21蛋白變體(例如V103(SEQ ID NO：11))每3週一次、每2週一次或每週一次給予。
在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症或高三酸甘油脂血症)(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量每週一次或每兩週一次向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21 突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症或高三酸甘油脂血症)(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量每三週一次或每四週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。
在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症或高三酸甘油脂血症)(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以200mg至400mg的範圍內的劑量每週一次或每兩週一次向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症或高三酸甘油脂血症)(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以200mg至400mg的範圍內的劑量每三週一次或每四週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。
在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症或高三酸甘油脂血症)(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以100mg至300mg的範圍內的劑量每週一次或每兩週一次向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症或高三酸甘油脂血症)(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以100mg至300mg的範圍內的劑量每三週一次或每四週一次(或每月一次)向對其 有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。
在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症或高三酸甘油脂血症)(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以至少約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、或350mg的劑量每週一次或每兩週一次向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症或高三酸甘油脂血症)(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以至少約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、或350mg的劑量每三週一次或每四週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc-FGF21突變體融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。
在一個方面，待藉由本文提供的方法治療、預防或管理的代謝障礙或心血管障礙的非限制性實例包括肥胖症、高三酸甘油脂血症、血脂異常、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病(例如，2型糖尿病(T2DM)和1型糖尿病(T1DM))，與胰島素受體中嚴重失活突變相關的疾病、胰臟炎、胰島素抗性、高胰島素血症、葡萄糖失耐、高血糖症、代謝症候群、高血壓、心血管疾病、急性心肌梗塞、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、中風、心臟衰竭、冠心病、腎臟疾病、糖尿病併發症、神經病和胃輕癱。
在一個方面，待藉由本文提供的方法治療、預防或管理的代謝障礙或心血管障礙的非限制性實例包括肥胖症、高三酸甘油脂血症和心臟病風險、胰島素抗性(例如具有胰島素受體的基因突變的患者)和脂肪營養 不良、糖尿病(例如，T1DM或T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一個方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙(例如，肥胖症)或心血管障礙之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量(或更具體地，以100mg至300mg或200mg至400mg的範圍內的劑量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予(例如皮下給予(s.c.))人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙(例如，肥胖症)或心血管障礙之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予(例如s.c.)人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個特定方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙(例如，肥胖症)或心血管障礙之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週(每月)向對其有需要的受試者皮下給予(例如s.c.)人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個特定方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙(例如，肥胖症)或心血管障礙之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週向對其有需要的受試者皮下給予(例如s.c.)人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個特定方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙(例如，肥胖症)或心血管障礙之方 法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週向對其有需要的受試者皮下給予(例如s.c.)人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙(例如，肥胖症)或心血管障礙之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前，該人受試者具有(i)在30kg/m2-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150mg/dL至500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了治療、預防或管理高膽固醇血症、血脂異常(例如混合性血脂異常)或高三酸甘油脂血症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量(或更具體地，以100mg至300mg或200mg至400mg的範圍內的劑量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理高膽固醇血症、血脂異常(例如混合性血脂異常)或高三酸甘油脂血症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包 括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理高膽固醇血症、血脂異常(例如混合性血脂異常)或高三酸甘油脂血症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理高膽固醇血症、血脂異常(例如混合性血脂異常)或高三酸甘油脂血症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理高膽固醇血症、血脂異常(例如混合性血脂異常)或高三酸甘油脂血症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理高膽固醇血症、血脂異常(例如混合性血脂異常)或高三酸甘油脂血症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理高膽固醇血症、血脂異常(例如混 合性血脂異常)或高三酸甘油脂血症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前，該人受試者具有(i)在30kg/m2-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2BMI)，和(ii)在150mg/dL至500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在具體方面，本文提供了減輕體重(例如，將體重減輕至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、或20%或更多)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量(或更具體地，以200mg至400mg或100mg至300mg的範圍內的劑量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了減輕體重(例如，將體重減輕至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、或20%或更多)之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、 340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了減輕體重(例如，將體重減輕至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、或20%或更多)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了減輕體重(例如，將體重減輕至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、或20%或更多)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了減輕體重(例如，將體重減輕至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、或20%或更多)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了減輕體重(例如，將體重減輕至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、或20%或更多)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了減輕體重(例如，將體重減輕至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、或20%或更多)之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方 面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前篩查時，該人受試者具有(i)在30kg/m2-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150mg/dL至500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了治療、預防或管理肥胖症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量(或更具體地，以200mg至400mg或100mg至300mg的範圍內的劑量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理肥胖症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理肥胖症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(每月一次)向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面， 本文提供了治療、預防或管理肥胖症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理肥胖症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理肥胖症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每1週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理肥胖症(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前篩查時，該人受試者具有(i)在30kg/m2-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150mg/dL至500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了治療、預防或管理NASH(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑 量(或更具體地，以200mg至400mg或100mg至300mg的範圍內的劑量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理NASH(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NASH(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NASH(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NASH(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NASH(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白， 如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NASH(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前，該人受試者具有(i)在30-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了治療、預防或管理NAFLD(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量(或更具體地，以200mg至400mg或100mg至300mg的範圍內的劑量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了治療、預防或管理NAFLD(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5 或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NAFLD(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NAFLD(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NAFLD(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NAFLD(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了治療、預防或管理NAFLD(例如，緩解其一種或多種症狀)之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用 於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前，該人受試者具有(i)在30-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了降低肝臟中脂肪或脂質之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量(或更具體地，以200mg至400mg或100mg至300mg的範圍內的劑量)例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者(例如，患有NASH或NAFLD的受試者)給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了降低肝臟中脂肪或脂質之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者(例如，患有NASH或NAFLD的受試者)給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低肝臟中脂肪或脂質之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者(例如，患有NASH或NAFLD的受試者)皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低肝臟中脂肪或脂質之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週一次向對其有需要的受試者(例如，患有NASH或NAFLD的受試者)皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103 (SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低肝臟中脂肪或脂質之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週一次向對其有需要的受試者(例如，患有NASH或NAFLD的受試者)皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低肝臟中脂肪或脂質之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每週一次向對其有需要的受試者(例如，患有NASH或NAFLD的受試者)皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低肝臟中脂肪或脂質之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者(例如，患有NASH或NAFLD的受試者)皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有NASH或NAFLD的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前篩查時，該人受試者具有(i)在30-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在具體方面，本文提供了降低升高的LDL膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(總C)、甘油三酯和/或Apo B之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2 週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在特定方面，本文提供了降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量(或更具體地，以200mg至400mg或100mg至300mg的範圍內的劑量)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(每月一次)向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B之方法， 該方法包括以大約300mg的劑量每週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供的方法將升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B降低至少約5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、或90%或更多。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前篩查時，該人受試者具有(i)在30kg/m2-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150mg/dL至500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在具體方面，本文提供了增加HDL-C(例如，將HDL-C增加至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予治療有效量的包含人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))的融合蛋白。在特定方 面，本文提供了增加HDL-C(例如，將HDL-C增加至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%)之方法，該方法包括以約200mg至400mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了增加HDL-C(例如，將HDL-C增加至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%)之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了增加HDL-C(例如，將HDL-C增加至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)或每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了增加HDL-C(例如，將HDL-C增加至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%)之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。 在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前篩查時，該人受試者具有(i)在30-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在特定方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)(例如，將血液/血清甘油三酯水平降低至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%或更多)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在特定方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如，將血液/血清甘油三酯水平降低至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%或更多)之方法，該方法包括以約200mg至400mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)(例如，將血液/血清甘油三酯水平降低至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%或更多)之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者 給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)(例如，將血液/血清甘油三酯水平降低至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%或更多)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)或每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)(例如，將血液/血清甘油三酯水平降低至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%或更多)之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次或每2週一次或每週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供的方法能夠將甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少約40%或至少約50%，持續至少1-4週的時間。在某個方面，本文提供了將甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少約40%至60%(例如至少約50%)持續至少1-4週的時間之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)或每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了將甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少約40%至60%(例如，至少約50%)持續至少1-4週之方法，該方法包括以200mg至300mg的範圍內(例如至少220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、或280mg)的劑量每4週一次(或每月一次)或每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固 醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前篩查時，該人受試者具有(i)在30-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150至500mg/dL(1.69-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在一個具體方面，本文提供的方法能夠將甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少約40%或至少約50%例如持續至少1-4週的時間，所述方法包括以大約250mg至300mg的範圍內(例如300mg)的劑量每4週一次(或每月一次)或每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了將甘油三酯水平(例如空腹甘油三酯水平)降低至少約40%至60%(例如至少約50%)例如持續至少1-4週的時間之方法，所述方法包括以大約250mg至300mg的範圍內(例如，300mg)的劑量每4週一次(或每月一次)或每3週一次或每2週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。
在特定方面，本文提供了降低心血管風險(例如，降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%或更多)之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予治療有效量的人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在特定方面，本文提供了降低 心血管風險(例如，降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%或更多)之方法，該方法包括以約200mg至400mg或100mg至300mg的範圍內的劑量例如每週一次、每2週一次、每3週一次或每4週一次向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在一個具體方面，本文提供了降低心血管風險(例如，降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%或更多)之方法，該方法包括以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量例如每天一次，每2、3、4、5或6天一次，每週一次，每2週一次，每3週一次，或每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低心血管風險(例如，降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%或更多)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每4週一次(或每月一次)向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低心血管風險(例如，降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%或更多)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低心血管風險(例如，降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%)之方法，該方法包括以大約200mg至250mg的範圍內的劑量每3週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變 體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在某個方面，本文提供了降低心血管風險(例如，降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%或更多)之方法，該方法包括以大約300mg的劑量每2週一次或每週一次向對其有需要的受試者皮下給予人FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103(SEQ ID NO：11))。在具體方面，本文提供的方法用於治療患有高膽固醇血症(例如原發性高膽固醇血症)或血脂異常(例如混合性血脂異常)的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於治療患有高三酸甘油脂血症(特別是嚴重高三酸甘油脂血症)的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療患有2型糖尿病的人受試者或肥胖的人受試者。在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前，該人受試者具有(i)在30kg/m2-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150mg/dL至500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在具體方面，本文提供的方法用於治療18至55歲的人受試者，在給予人FGF21蛋白變體之前篩查時，該人受試者具有(i)在30kg/m2-45kg/m2的範圍內(包括端值)的BMI(其中對於亞洲受試者，種族調整大於或等於27.5kg/m2 BMI)，和(ii)在150mg/dL至500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在各個方面，本文提供的方法用於治療至少18歲的人受試者。在其他方面，本文提供的方法用於治療至少55歲的人受試者。在其他方面，本文提供的方法用於治療至少60歲的人受試者。在其他方面，本文提供的方法用於治療至少65歲的人受試者。
在具體方面，本文提供的方法用於治療具有在30kg/m2至45kg/m2的範圍內的BMI的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療具有大於或等於25kg/m2的BMI的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療具有大於或等於30kg/m2的BMI的人受試者。在某些方面，本文提供的方法用於治療具有大於或等於35kg/m2的BMI的人受試者。在一些方面，本文提供的方法用於治療針對亞洲個體的BMI(具有種族調整)27.5的人受試者。
在特定方面，本文提供的方法用於在給予人FGF21蛋白變體之前治療具有150mg/dL-500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於在給予人FGF21蛋白變體之前治療具有至少150mg/dL(至少1.69mmol/L)的甘油三酯水平的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於在給予人FGF21蛋白變體之前篩查時治療具有至少200mg/dL的甘油三酯水平的人受試者。在特定方面，本文提供的方法用於在給予人FGF21蛋白變體之前治療具有至少500mg/dL(至少5.65mmol/L)的甘油三酯水平的人受試者。
在某些方面，具有以下中的一個或多個的人受試者不根據本文提供的方法治療：
●肝膽管疾病、膽石症、或膽汁淤渣(病史或超音波篩查時)、肝性腦病、食管靜脈曲張或門靜脈分流的病史；
●如在篩查或基線時高於正常上限的肝功能測試(ALT、AST、GGT、鹼性磷酸酶或血清膽紅素)所指示的肝臟疾病或肝臟損傷；
●具有人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)的慢性感染；
●陽性HBV表面抗原(HBsAg)測試，或在標準地方慣例(standard local practice)下，陽性HBV核心抗原測試。
●陽性(可檢測的)HCV RNA；
●胰臟損傷或胰臟炎或其他胰臟疾病的病史；
●篩查或基線時澱粉酶或脂肪酶超過ULN；
●針對類似的生物類、FGF21蛋白類似物或Fc融合蛋白的藥物的超敏反應史；
●骨障礙(包括但不限於骨質疏鬆症、骨質減少、骨軟化，嚴重維生素D缺乏症)的病史；和
●篩查時血漿25-羥基維生素D水平低於正常範圍的下限。
在一個方面，本文提供用於治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙之組合療法，該組合療法包括給予治療有效量的本文所述的FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103)和一種或多種另外的治療活性劑(例如，針對代謝障礙或心血管障礙的治療劑)。與本文提供的FGF21蛋白變體組合使用的其他治療活性劑的非限制性實例包括肥胖症治療劑(例如苯丁胺(phentermine)/托吡酯(topiramate)、奧利司他(orlistat)、氯卡色林(lorcaserin)、利拉魯肽(liraglutide)、安非他酮(bupropion)/納曲酮(naltrexone))，高血壓治療劑(例如利尿劑、β-阻滯劑、α-阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)、直接腎素抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、中樞激動劑、外周腎上腺素能阻滯劑、血管擴張劑、和組合)，糖尿病治療劑(例如胰島素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類、多巴胺激動劑、DPP-4抑制劑、類升糖素肽、氯茴苯酸類(meglitinides)、鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑、磺醯脲類、四氫噻唑二酮類、普蘭林肽)， NAFLD/NASH和心血管治療劑(例如斯他汀類(statin)、貝特類(fibrates)、阿司匹林、抗凝劑)。
在一個方面，本文提供用於治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙之組合療法，該組合療法包括給予治療有效量的本文所述的FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103)和選自以下的一種或多種治療活性劑：阿米洛利(amiloride)(蒙達清(Midamor))，布美他尼(bumetanide)(Bumex)，氯噻酮(chlorthalidone)(海固酮(Hygroton))，氯噻(chlorothiazide)(氯噻(Diuril))，呋喃苯胺酸(furosemide)(呋塞米(Lasix))，氫氯噻(hydrochlorothiazide)或HCTZ(Esidrix、雙氫克尿塞(Hydrodiuril)、Microzide)，吲達帕胺(indapamide)(Lozol)，甲苯喹唑磺胺(metolazone)(美托拉宗(Mykrox)、托拉宗(Zaroxolyn))，安體舒通(spironolactone)(螺內酯(Aldactone))，胺苯喋啶(triamterene)(苯蝶啶(Dyrenium))，醋丁洛爾(Acebutolol)(醋丁醯心安(Sectral))，阿替洛爾(Atenolol)(天諾敏(Tenormin))，倍他洛爾(Betaxolol)(卡爾侖(Kerlone))，比索洛爾(Bisoprolol)(Zebeta)，卡替洛爾(Carteolol)(Cartrol)，美托洛爾(Metoprolol)(甲氧乙心安(Lopressor)、倍他樂克(Toprol)XL)，納多洛爾(Nadolol)(康加爾多(Corgard))，奈必洛爾(Nebivolol)(奈比洛爾(Bystolic))，噴布特羅(Penbutolol)(噴布洛爾(Levatol))，吲哚洛爾(Pindolol)(心得靜(Visken))，普萘洛爾(Propranolol)(心得安(Inderal))，甲磺胺心定(Sotalol)(索他洛爾(Betapace))，噻嗎心胺(Timolol)(噻嗎洛爾(Blocadren))，多沙唑(Doxazosin)(可多華(Cardura))，哌唑(Prazosin)(脈甯平(Minipress))，特拉唑(Terazosin)(高特靈(Hytrin))，貝那普利(Benazepril)(洛汀新(Lotensin))，甲巰丙脯酸(Captopril)(開 搏通(Capoten))，依那普利(Enalapril)(普利(Vasotec))，福辛普利(Fosinopril)(蒙諾(Monopril))，賴諾普利(Lisinopril)(心甯衛(Prinivil)、捷賜瑞(Zestril))，莫西蔔裡(Moexipril)(莫西普利(Univasc))，培哚普利(Perindopril)(艾聲諾(Aceon))，喹那普利(Quinapril)(普利(Accupril))，雷米普利(Ramipril)(Altace)，群多普利(Trandolapril)(Mavik)，活絡喜(Norvasc)(胺氯地平(amlodipine))，波依定(Plendil)(非洛地平(felodipine))，導脈順(DynaCirc)(依拉地平(isradipine))，尼卡地平(Cardene)(硝苯苄胺啶(nicardipine))，利心平(Procardia)XL、硝苯吡啶(Adalat)(心痛定(nifedipine))，恬爾心(Cardizem)、Dilacor、鹽酸地爾硫(Tiazac)、Diltia XL(地爾硫卓(diltiazem))，尼索的平(Sular)(尼索地平(Nisoldipine))，異搏定(Isoptin)、卡蘭(Calan)、Verelan、Covera-HS(維拉帕米(維拉帕米(verapamil)))，開搏通(Capoten)(甲巰丙脯酸(captopril))，普利(Vasotec)(依那普利(captopril))，心甯衛(Prinivil)、捷賜瑞(Zestril)(賴諾普利(lisinopril))，洛汀新(Lotensin)(苯那普利(benazepril))，蒙諾(Monopril)(福辛普利(fosinopril))，Altace(雷米普利(ramipril))，普利(Accupril)(喹那普利(quinapril))，艾聲諾(Aceon)(培哚普利(perindopril))，Mavik(群多普利(trandolapril))，莫西普利(Univasc)(莫西蔔裡(moexipril))，坎地沙坦(Atacand)(坎替沙坦(candesartan))，伊貝沙坦(Avapro)(厄貝沙坦(irbesartan))，奧美沙坦酯(Benicar)(奧美沙坦(olmesartan))，科素亞(Cozaar)(洛沙坦(losartan))，Diovan(纈沙坦(valsartan))，美卡素(Micardis)(替米沙坦(telmisartan))，依普羅沙坦(Teveten)(依普沙坦(eprosartan))，氯噻酮(chlorthalidone)(海固酮(Hygroton))，氯噻(chlorothiazide)(氯噻(Diuril))， 氫氯噻(hydrochlorothiazide)或HCTZ(Esidrix、雙氫克尿塞(Hydrodiuril)、Microzide)，吲達帕胺(indapamide)(Lozol)，甲苯喹唑磺胺(metolazone)(美托拉宗(Mykrox)、托拉宗(Zaroxolyn))，阿米洛利(amiloride)(蒙達清(Midamor))，布美他尼(bumetanide)(Bumex)，呋喃苯胺酸(furosemide)(呋塞米(Lasix))，安體舒通(spironolactone)(螺內酯(Aldactone))，胺苯喋啶(triamterene)(苯蝶啶(Dyrenium))，醋丁洛爾(Acebutolol)(醋丁醯心安(Sectral))，阿替洛爾(Atenolol)(天諾敏(Tenormin))，倍他洛爾(Betaxolol)(卡爾侖(Kerlone))，比索洛爾(Bisoprolol)(Zebeta、Ziac)，卡替洛爾(Carteolol)(Cartrol)，卡維地洛(Carvedilol)(卡維洛爾(Coreg))，拉貝洛爾(Labetalol)(柳胺苄心定(Normodyne)、湍泰低(Trandate))，美托洛爾(Metoprolol)(甲氧乙心安(Lopressor)、倍他樂克(Toprol)-XL)，納多洛爾(Nadolol)(康加爾多(Corgard))，奈必洛爾(Nebivolol)(奈比洛爾(Bystolic))，噴布特羅(Penbutolol)(噴布洛爾(Levatol))，吲哚洛爾(Pindolol)(心得靜(Visken))，Propanolol(心得安(Inderal))，甲磺胺心定(Sotalol)(索他洛爾(Betapace))，噻嗎心胺(Timolol)(噻嗎洛爾(Blocadren))，纖維酸衍生物、鹽酸、和ω-3脂肪酸、非諾貝特，吉非貝琪，阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，羅蘇伐他汀，辛伐他汀，普蘭林肽，阿卡波糖(acarbose)(阿卡糖(Precose))，米格列醇(miglitol)(米各尼醇(Glyset))，二甲雙胍，溴隱亭，阿格列汀，利拉利汀，沙格列汀，西格列汀，阿必魯肽(albiglutide)(阿必魯泰(Tanzeum))，度拉糖肽(dulaglutide)(度拉魯肽(Trulicity))，艾塞那肽(exenatide)(百泌達(Byetta))，依克那肽(exenatide)緩釋(艾塞那肽(Bydureon))，利拉魯肽(liraglutide)(諾和力(Victoza))，那格列奈(nateglinide)(唐 力(Starlix))，瑞格列萘(repaglinide)(瑞格列奈(Prandin))，瑞格列萘(repaglinide)-二甲雙胍(metformin)(Prandimet)，達格列(dapagliflozin)(達格列淨(Farxiga))，瑞格列萘(repaglinide)-二甲雙胍(metformin)(Xigduo XR)，卡格列淨(canagliflozin)(Invokana)，卡格列淨(canagliflozin)-二甲雙胍(metformin)(Invokamet)，依帕列淨(empagliflozin)(恩格列淨(Jardiance))，依帕列淨(empagliflozin)-利拉利汀(linagliptin)(Glyxambi)，依帕列淨(empagliflozin)-二甲雙胍(metformin)(Synjardy)，索格列淨(sotagliflozin)，托格列淨(tofogliflozin)，瑞格列淨(remogliflozin)，魯格列淨(luseogliflozin)，伊格列淨(ipragliflozin)，阿格列淨(atigliflozin)，bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin、格列美脲(glimepiride)(弧挺花石(Amaryl))，格列美脲(glimepiride)-吡格列酮(pioglitazone)(Duetact)，格列美脲(glimeperide)-羅格列酮(rosiglitazone)(Avandaryl)，格列齊特(gliclazide)、格列吡(glipizide)-二甲雙胍(metformin)(Metaglip)，格列本脲(glyburide)(達安療(DiaBeta)、優降糖(Glynase)、格列苯脲(Micronase))，格列本脲(glyburide)-二甲雙胍(metformin)(Glucovance)，氯磺丙脲(chlorpropamide)(特泌胰(Diabinese))，妥拉磺脲(tolazamide)(托拉唑胺(Tolinase))，甲糖寧(tolbutamide)(山地酶(Orinase)、Tol-Tab)，羅格列酮(rosiglitazone)(文迪雅(Avandia))，羅格列酮(rosiglitazone)-格列美脲(glimepiride)(Avandaryl)，羅格列酮(rosiglitizone)-二甲雙胍(metformin)(Amaryl M)，吡格列酮(pioglitazone)(愛妥糖(Actos))，吡格列酮(pioglitazone)-阿洛利停(alogliptin)(Oseni)，吡格列酮(pioglitazone)-格列美脲(glimepiride)(Duetact)，以及吡格列酮(pioglitazone)-二甲雙胍(metformin)(Actoplus Met、Actoplus Met XR)。
在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑選自達格列淨、恩格列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin、和這些中的任何的藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係達格列。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係依帕列淨。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係卡格列淨。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係埃格列淨。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係licogliflozin。
在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係達格列或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係依帕列淨或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係卡格列淨或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係埃格列淨或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑係licogliflozin或其藥學上可接受的鹽。
在具體方面，將包括給予FGF21蛋白變體(例如，Fc融合蛋白，如V103)的本文提供的方法用作飲食(例如，健康飲食、限制卡路里的飲食)、運動和/或其他生活方式改變的輔助。
FGF21變體
對FGF21的修飾可改善相比於野生型FGF21的半衰期和/或效力，以提供用於用臨床上較佳的給藥方案治療或管理代謝或心血管障礙(例如，緩解障礙的一種或多種症狀)或用於降低心血管風險的FGF21治療劑。
在具體方面，本文提供了FGF21蛋白變體(例如表1中描述的FGF21蛋白變體)，用於治療或管理代謝或心血管障礙(例如，緩解障礙的一種或多種症狀)的或用於降低心血管風險的方法中。
構成本文提供的方法的FGF21多肽和蛋白變體及突變體與野生型FGF21之間的差異的可接受的胺基酸取代和修飾包括但不限於一個或多個胺基酸取代(包括用非天然存在的胺基酸類似物的取代)和截短。因此，FGF21蛋白變體包括但不限於定點FGF21突變體、截短的FGF21多肽、蛋白水解抗性FGF21突變體、降低聚集的FGF21突變體、FGF21組合突變體、FGF21軛合物(例如，脂肪酸-FGF21軛合物、PEG-FGF21軛合物)和FGF21融合蛋白(例如，Fc結構域融合蛋白、人血清白蛋白融合蛋白)。
在一個方面，FGF21蛋白變體包含相對於野生型FGF21進行的一個或多個或所有以下殘基(根據SEQ ID NO：1的編號方案)的取代：Q55、R105、G148、K150、P158、S195、P199、和G202。
在一個方面，FGF21蛋白變體包含相對於野生型FGF21進行的一個或多個或所有以下取代(根據SEQ ID NO：1的編號方案)：Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A。
本文提供的示例性融合蛋白序列列於表1中。所述融合體的描述包括FGF21變體和接頭(適用時)。FGF21變體採用的改變或取代相對於野生型FGF21進行編號和描述。
舉例來說，“變體101(V101)”(SEQ ID NO：10)係具有兩個胺基酸接頭和相對於野生型FGF21進行的以下取代(根據SEQ ID NO：1的編號方案)的Fc-FGF21融合體：Q55C、A109T、G148C、K150R、P158S、P174L、S195A、P199G、和G202A。
另舉例來說，“變體103(V103)”(SEQ ID NO：11)係具有兩個胺基酸接頭(GS)和相對於野生型FGF21進行的以下取代(根據SEQ ID NO：1的編號方案)的Fc-FGF21融合體：Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、G202A。
*-注意，除非另外說明，否則該表中FGF21野生型序列係指NCBI參考序號NP_061986.1(SEQ ID NO：1)。
FGF21部分中的所有突變和所述突變的相應胺基酸編號參考(SEQ ID NO：1)而不是該表中的也可以包括Fc和接頭區的全長序列。
在具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症、NALFD、NASH或糖尿病)之方法，所述方法包括給予人FGF21蛋白變體，該蛋白變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區(例如，經修飾的人Fc區)的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1的編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。
在具體方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙(例如，肥胖症、NALFD、NASH或糖尿病)之方法，所述方法包括給予人FGF21蛋白變體，該蛋白變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區(例如，經修飾的人Fc區)的融合蛋白，例如包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列的V103。
已經描述了用於確定或測量FGF21或其變體或其片段的生物活性的功能測定，例如，參見PCT公開案號WO 2013/049247，將其藉由引用以其整體併入本文。在特定方面，功能測定係體外測定。在其他方面，功能測定係體內測定。在某些方面，功能測定係離體測定。
在具體方面，可以評估FGF21下游生物標誌以確定FGF21或其變體或其片段的生物活性。如本文所用，“FGF21下游生物標誌”係基因或基因產物，或基因或基因產物的可測量標記。在一些方面，作為FGF21的下游標誌的基因或活性表現出改變的表現水平，或表現於血管組織中。在一些方面，在FGF21調節劑的存在下下游標誌的活性改變。在一些方面， 當FGF21被FGF21調節劑擾亂時，下游標誌表現出改變的表現水平。FGF21下游標誌包括但不限於葡萄糖或2-去氧-葡萄糖攝取、pERK和其他磷酸化或乙醯化蛋白質或NAD水平。
藥物組成物和配製物
在具體方面，本文提供了包含FGF21蛋白變體(例如表1中描述的FGF21蛋白變體，例如V103(SEQ ID NO：11))的藥物組成物，用於治療、預防和/或管理代謝或心血管障礙(例如高三酸甘油脂血症和心臟病風險、胰島素抗性(例如具有胰島素受體的基因突變的患者)和脂肪營養不良、糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH))之方法。
本文所述的藥物組成物可包含治療有效量的FGF21蛋白變體和藥學上或生理學上可接受的載體。通常選擇載體以適合於預期的給予方式，並且可以包括用於改變、維持或保持例如組成物的pH、滲量、黏度、澄清度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸附和/或滲透的試劑。典型地，這些載體包括水溶液或醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和/或緩衝介質。
包含在藥物組成物中的合適的試劑包括但不限於胺基酸(例如甘胺酸、麩醯胺酸，天冬醯胺、精胺酸、組胺酸或賴胺酸)，抗微生物劑，抗氧化劑(例如抗壞血酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)，緩衝劑(例如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸)，填充劑(例如甘露醇或甘胺酸)，螯合劑(例如乙二胺四乙酸(EDTA))，錯合劑(例如咖啡因、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精)，填充劑，單糖，二糖和其他碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖或糊精)，蛋白質(例如游離血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白)，著色劑，調味劑和稀釋劑， 乳化劑，親水性聚合物(例如聚乙烯吡咯啶酮)，低分子量多肽，成鹽抗衡離子(例如鈉)，防腐劑(例如殺藻胺、苯甲酸、水楊酸、乙汞硫柳酸鈉、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或過氧化氫)，溶劑(例如甘油、丙二醇或聚乙二醇)，糖醇(例如甘露醇或山梨糖醇))，懸浮劑，表面活性劑或潤濕劑(例如普郎尼克類(pluronics)；PEG；山梨糖醇酯；聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)；Triton；胺丁三醇；卵磷脂；膽固醇或泰洛沙星(tyloxapal))，穩定性增強劑(例如蔗糖或山梨糖醇)，張力性增強劑(例如鹼金屬鹵化物(如氯化鈉或氯化鉀)、或甘露醇山梨糖醇)，遞送運載體，稀釋劑，賦形劑和/或藥物佐劑
腸胃外運載體包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、右旋糖和氯化鈉以及乳酸林格氏液。可以包括合適的生理學上可接受的增稠劑，例如羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、明膠和藻酸鹽。靜脈內運載體包括液體和營養補充劑和電解質補充劑，例如基於林格氏右旋糖的那些。在一些情況下，較佳的是包括調節組成物的張力的試劑，例如，藥物組成物中的糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇或氯化鈉。例如，在許多情況下，希望組成物基本上是等滲的。還可以存在防腐劑和其他添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體。精確的配製物將取決於給予途徑。藥物配製物的另外的相關原理、方法和組分係熟知的。(參見，例如，Allen,Loyd V.編輯，(2012)Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，第22版，其為此目的藉由引用併入)
當考慮腸胃外給予時，藥物組成物通常處於無菌、無熱原、腸胃外可接受的組成物的形式。用於腸胃外注射的特別合適的運載體係適當保存的無菌等滲溶液。藥物組成物可以處於凍乾物的形式，例如凍乾餅。
在某些方面，本文提供的藥物組成物(例如，包含FGF21蛋白變體V103的組成物)用於皮下給予。用於皮下給予多肽治療劑(例如，抗體、融合蛋白等)的合適配製物組分和方法係本領域已知的。參見，例如，已公開的美國專利申請案號2011/0044977和美國專利案號8,465,739以及美國專利案號8,476,239，為此目的其各自藉由引用併入。典型地，用於皮下給予的藥物組成物含有合適的穩定劑(例如胺基酸，如甲硫胺酸和/或糖類，如蔗糖)，緩衝劑和/或張力劑。
在具體方面，本文提供了包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的作為凍乾物的藥物組成物。在特定方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的作為凍乾配製物的本文提供的藥物組成物在向受試者給予(例如，皮下給予)之前重構為溶液。
在特定方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含100mg/mL的FGF21蛋白變體(如V103)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含至少約50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、或150mg/mL的FGF21蛋白變體(如V103)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含約50mg/mL至150mg/mL或100mg/mL至150mg/mL的FGF21蛋白變體(如V103)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。在一個方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組 成物處於包含約75mg/mL至150mg/mL的V103(例如100mg/mL V103(SEQ ID NO：11))的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含胺丁三醇緩衝液(例如10mM、20mM、30mM、40mM、或50mM胺丁三醇緩衝液的濃度)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含胺丁三醇緩衝液(例如，10mM至50mM胺丁三醇緩衝液，例如30mM胺丁三醇緩衝液的濃度)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白變體的(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含蔗糖(例如，至少約200mM、210mM、220mM、230mM、240mM、250mM、260mM、270mM、280mM、290mM、或300mM蔗糖)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含蔗糖(例如至少約250mM至300mM蔗糖，例如270mM)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。在具體方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含至少約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、或0.10%聚山梨醇酯20的溶液(例如，在 凍乾物重構後)的形式。在具體方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含0.02%至0.10%聚山梨醇酯20(例如0.06%聚山梨醇酯20)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於在6.5至9的範圍內的pH(例如8.0的pH)的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於在至少約6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0或9.5的pH的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。
在一些方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含胺丁三醇緩衝液、蔗糖和聚山梨醇酯20的溶液(例如，在凍乾物重構後)的形式。
在特定方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含約80mg/mL至100mg/mL的FGF21蛋白變體(例如V103(SEQ ID NO：11))、約30mM的胺丁三醇緩衝液、270mM蔗糖和0.06%聚山梨醇酯20的溶液(pH 7.5至8.5，例如pH 8.0)(例如，在凍乾物重構後)的形式。
在特定方面，包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的本文提供的藥物組成物處於包含約100mg/mL的FGF21蛋白變體(例如V103(SEQ ID NO：11))、約30mM的胺丁三醇緩衝液、270mM蔗糖和0.06%聚山梨醇酯20的溶液(例如，在凍乾物重構後)(pH 8.0)的形式。
在某些方面，本文提供了製備包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的藥物組成物之方法，所述方法包括將FGF21蛋白變體配製為適合於重構成溶液的凍乾物。
在某些方面，本文提供了製備包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的藥物組成物之方法，所述方法包括將凍乾物重構成本文所述的溶液，例如包含高達約100mg/mL(例如，約50mg/mL至約100mg/mL)的FGF21蛋白變體(例如V103(SEQ ID NO：11))、約30mM的胺丁三醇緩衝液、270mM蔗糖和0.06%聚山梨醇酯20的溶液(pH 8.0)。
在某些方面，本文提供了製備包含FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的藥物組成物之方法，所述方法包括製備包含約100mg/mL的FGF21蛋白變體(例如V103(SEQ ID NO：11))、約30mM的胺丁三醇緩衝液、270mM蔗糖和0.06%聚山梨醇酯20的溶液(pH 8.0)。
在一個特定方面，製備本文所述的藥物組成物的方法包括將含有FGF21蛋白變體(例如，表1中所示的FGF21蛋白變體，如V103)的溶液稀釋至10mg/mL至90mg/mL的範圍內的濃度的步驟。在一個具體方面，將溶液用鹽水溶液(例如0.9%鹽水溶液)稀釋。
V.實例
下列實施方式僅意欲闡述本發明，並非對其加以限定。如本領域常規來使用縮寫。
實例1
已經描述了Fc-FGF21變體融合蛋白(例如包含SEQ ID NO：11的V103)，參見例如PCT公開案號WO 2013/049247。例如，已報導V103藉由 小鼠3T3L1脂肪細胞誘導2-去氧葡萄糖更新，以在基於細胞的ERK磷酸化測定中誘導ERK訊號傳導，並降低ob/ob小鼠(作為2型糖尿病小鼠模型的缺乏功能性瘦蛋白的小鼠)中的總血漿葡萄糖、血漿胰島素和體重。已報導V103具有更長的半衰期並且例如如藉由熔化溫度評估在熱力學上更穩定。
食蟹猴中V103的PK特徵已經分別在2劑IV和SC注射毒性研究(其中恢復期為4週)和在13週IV和SC注射毒性研究(其中恢復期為13週)中確定。
這兩項研究中V103的藥物動力學相似，沒有明顯的性別差異。在13週GLP毒性研究中觀察到中度積累的V103(四個劑量組的累積指數1.15-2.36，如藉由第一劑和最後一劑後C最大和AUC 0-7d所測量的)。
在0.3-100mg/kg的劑量範圍內，V103暴露(C最大和AUC)大約與劑量成比例地增加。靜脈內的藥物動力學係雙指數的，並且具有線性末端消除階段。皮下給予(100mg/kg)後V103被緩慢吸收，並且在SC給予後1-4天觀察到最大暴露。末端消除階段不是吸收限制的並且估計的皮下生物利用度為60%-90%。下表2總結了針對13週GLP順從性毒理學研究的倒數第二個(第85天)和最終劑量(第92天)計算的平均毒物動力學參數。
第85天，n=6隻動物/主要組，0.3mg/kg、3.0mg/kg、30mg/kg iv和30mg/kg sc V103。第92天，n=4隻動物/恢復組，30mg/kg iv和30mg/kg sc V103。C最大/劑量((μg/mL)/(mg/kg))；AUC0-7d(μg×h/mL)；AUC0-7d/劑量((μg×h/mL)/(mg/kg))用於確定食蟹猴血清中V103濃度的GLP驗證的基於MSD的PK測定法定量了生物活性，但部分也是截短/無活性形式的V103。
與大鼠藥物動力學一致，HPLC-MS/MS評估證實了在食蟹猴的體內，V103的FGF21亞結構域的中心部分(T1/2約9-12天)比FGF21受體結合和活性所需的，C-末端亞結構域(T1/2約5-8天)更穩定。下表3總結了在13週GLP順從性毒理學研究中確定的生物活性和截短/無活性形式的V103的藥物動力學特性。
TK參數由最後一劑(第92天)後的平均TK譜計算得出*AUC0-90天(μg×h/mL)a如藉由基於MSD的測定所測量的b如藉由基於LC-MS/MS的測定所測量的
在許多動物中觀察到抗V103抗體(ADA)。在大多數情況下，有關治療的ADA響應與V103的加速清除相關，然而，在這些研究中對V103 的總的和持續暴露的總體影響很小。在13週GLP毒性研究期間評估ADA響應的選擇性，並且沒有ADA陽性樣品與內源野生型FGF21交叉反應。
實例2
臨床研究目的是在肥胖受試者中評估皮下給予超過3個月的多劑量V103的安全性和耐受性。此外，該研究還將確定與升高的甘油三酯和/或肥胖症相關的各種代謝疾病的早期功效訊號，以及V103是否顯示作為適合於高三酸甘油脂血症、肥胖症/或非酒精性脂肪性肝病的代謝疾病的發展的治療劑的臨床安全性和功效特徵。
目標和終點
一個或多個主要目標係評估在經12週藉由皮下(SC)注射重複給藥V103後肥胖受試者的安全性和耐受性。與此目標有關的終點包括：
˙不良事件(AE)
˙生命體征
˙肝功能測試天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、總膽紅素(總膽汁)和鹼性磷酸酶(ALP)
˙24小時尿皮質醇
˙電解質
次要目標包括：
˙評估治療12週時V103對甘油三酯和脂質譜的作用。
˙評估治療12週時V103對再吸收、骨形成和吸收與沈積的平衡的骨生物標誌的潛在作用。
˙評估12週時V103對體重的作用，如藉由體重、體重指數(BMI)和腰圍所測量的。
與這些目標有關的終點包括：
˙12週時的總膽固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯(空腹)
˙12週時的骨再吸收的生物標誌(血清CTX-1、尿液NTX-1)
˙以及12週時的骨形成的生物標誌(血清BSAP、P1NP和骨鈣素)
˙如藉由MRI所測量的12週時的體重、體重指數(BMI)、腰圍和肝臟脂肪百分比
其他研究目標包括：
˙在12週內重複給藥後評估肥胖受試者中V103的藥物動力學(PK)。
˙在重複SC給藥V103後評估V103的免疫原性。
˙評估V103的潛在的血糖代謝作用。
與這些其他研究目標有關的終點的非限制性實例包括：˙將確定PK參數，包括：AUC最後，C最大和T最大；˙長達12週的空腹血糖、胰島素、胰高血糖素和C肽，以及胰島素敏感性和分泌(HOMA)的推測估計；˙HbA1c、糖化白蛋白；˙脂聯素；以及˙經26週的劑量前和劑量後的抗藥物抗體(ADA)。
研究設計：
該研究被設計為在肥胖受試者中進行的非驗證性、多中心、隨機的、研究者和受試者盲的、安慰劑對照的安全性研究，其中V103或安慰劑皮下給予，並經3個月重複給藥。
將大約60名受試者隨機化(1：1，活性劑：安慰劑)以藉由皮下(SC)注射接受V103 300mg q 4週(三次劑量)或匹配的安慰劑。
試驗由三個主要時期組成：(1)篩查，持續1至4週，(2)受試者和研究者盲法隨機治療期，預計持續12週，和(3)研究結束評估，最後一劑研究藥物後約120天(大約6個半衰期)。
組擴充：在中期分析之後(例如，在每組中大約15名受試者達到治療結束後(第84天))，如果有證據表明有功效並需要評估另外的劑量，則可以評估較低劑量組，以便在群體擴充前為將來的研究提供資訊。
群體：
研究群體將包括大約60名18至55歲(包括端值)的成年男性和女性肥胖受試者。
關鍵入選標準：˙在18至55歲(包括端值)的男性和女性受試者；˙體重指數(BMI)在30kg/m2至45kg/m2(包括端值)的範圍內，其中對於亞洲個體，種族調整27.5(WHO Expert Consultation[世界衛生組織專家群]，2004,Lancet[柳葉刀]，363(9403)：157-63)；BMI=體重(kg)/[身高(m)]2，包括端值；以及˙篩查時甘油三酯150mg/dL-500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)，包括端值。
關鍵排除標準：˙肝膽管疾病、膽石症、或膽汁淤渣(病史或超音波篩查時)、肝性腦病、食管靜脈曲張或門靜脈分流的病史；˙如在篩查或基線時高於正常上限的肝功能測試(ALT、AST、GGT、鹼性磷酸酶或血清膽紅素)所指示的肝臟疾病或肝臟損傷；˙具有人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)的慢性感染；陽性HBV表面抗原(HBsAg)測試，或在標準地方慣例 (standard local practice)下的陽性HBV核心抗原測試排除受試者。具有陽性HCV抗體測試的受試者應測量HCV RNA水平。應排除具有陽性(可檢測的)HCV RNA的受試者；˙空腹甘油三酯大於或等於500mg/dL[5.65mmol/L]，或同時使用藥物治療高三酸甘油脂血症(貝特類、ω-3脂肪酸、菸鹼酸)；˙胰臟損傷或胰臟炎或其他胰臟疾病的病史；篩查或基線時澱粉酶或脂肪酶超過ULN；˙針對類似的生物類、FGF21蛋白類似物或Fc融合蛋白的藥物的超敏反應史；˙骨障礙(包括但不限於骨質疏鬆症、骨質減少、骨軟化，嚴重維生素D缺乏症)的病史；˙篩查時血漿25-羥基維生素D水平低於正常範圍的下限；˙MRI的禁忌症；˙體重變化(在過去3個月期間，自我報告超過5%的或自我報告5kg的變化)；˙使用如下體重減輕藥物：奧利司他(Orlistat)(賽尼可(Xenical)，阿萊(Alli)，氯卡色林(lorcaserin)(沛麗婷(Belviq))，苯丁胺(phentermine)-托吡酯(topiramate)(Qsymia)，環丙甲羥二羥嗎啡酮(naltrexone)-安非他酮(bupropion)(Contrave)，或利拉魯肽(liraglutide)(諾和力(Victoza)或拉魯肽(Saxenda))或其他類升糖素肽-1(GLP1)受體激動劑(艾塞那肽(exenatide)(依克那肽(Byetta)/依森泰德(Bydureon))，利西拉來(lixisenatide)(利西拉肽(Luxumia))，阿必魯肽(albiglutide)(阿必魯泰(Tanzeum))或度拉糖肽(dulaglutide)(度拉魯肽(Trulicity)或其他)；以及 ˙還排除在隨機化前3個月內在減輕體重的特定意圖下進行飲食、減輕體重或鍛煉鍛練計畫，或任何進食障礙的臨床診斷。
藥物動力學評估：如果可行，來自血清濃度-時間數據的C最大、T最大、C最後、T最後、AUC最後、AUCtau、AUCinf、T1/2、Vz/F和CL/F
功效/PD評估：
˙空腹甘油三酯
˙體重
˙關鍵安全評估
˙不良事件和嚴重不良事件監測
˙骨生物標誌
˙肝功能
˙超音波
˙胰臟功能
˙垂體-腎上腺功能
˙其他垂體-內分泌安全監測
˙體格檢查和生命體征
˙血液和尿液中常規實驗室標誌的監測
˙心電圖
˙哥倫比亞-自殺嚴重度評定量表(C-SSRS)
˙機制生物標誌和炎症的生物標誌
另外的實施方式
在一個方面，本文提供了治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在另一方面，本文提供了治療、預防或管理高膽固醇血症、混合性血脂異常或高三酸甘油脂血症之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在另一方面，本文提供了減輕體重之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在另一方面，本文提供了降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在另一方面，本文提供了增加HDL-C之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在另一方面，本文提供了降低甘油三酯水平之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在另一方面，本文提供了降低心血管風險之方法，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙的方法中使用的人FGF21蛋白變體，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理高膽固醇血症、混合性血脂異常或高三酸甘油脂血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了用於在減輕體重的方法中使用的人FGF21蛋白變體，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了用於在降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B的方法中使用的人FGF21蛋白變體，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了用於在增加HDL-C的方法中使用的人FGF21蛋白變體，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了用於在降低甘油三酯水平的方法中使用的人FGF21蛋白變體，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了用於在降低心血管風險的方法中使用的人FGF21蛋白變體，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製備用於在治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙的方法中使用的藥物中之途，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製備用於在治療、預防或管理高膽固醇血症、混合性血脂異常或高三酸甘油脂血症的方法中使用的藥物中之途，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製備用於在減輕體重的方法中使用的藥物中之途，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製備用於在降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B的方法中使用的藥物中的用途，該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製備用於在增加HDL-C的方法中使用的藥物中之途，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製備用於在降低甘油三酯水平的方法中使用的藥物中之途，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製備用於在降低心血管風險的方法中使用的藥物中之途，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製備用於在降低心血管風險的方法中使用的藥物中之途，所述方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向對其有需要的受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製備用於在治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙的方法中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製備用於在治療、預防或管理高膽固醇血症、混合性血脂異常、或高三酸甘油脂血症的方法中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製備用於在減輕體重的方法中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製備用於在降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B的方法中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製備用於在增加HDL-C的方法中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製備用於在降低甘油三酯水平的方法中使用的藥物中之用途。
在一個實施方式中，該方法將甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製備用於在降低心血管風險的方法中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製造用於在治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製造用於在治療、預防或管理高膽固醇血症、混合性血脂異常、或高三酸甘油脂血症中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製造用於在減輕體重中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製造用於在降低升高的LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製造用於在增加HDL-C中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製造用於在降低甘油三酯中使用的藥物中之用途。
在一個實施方式中，該方法將甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%。
在一個方面，本文提供了100mg至600mg的範圍內的量的人FGF21蛋白變體在製造用於在降低心血管風險中使用的藥物中之用途。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製造用於治療代謝障礙或心血管障礙的藥物中之用途，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製造用於治療高膽固醇血症、混合性血脂異常或高三酸甘油脂血症的藥物中之用途，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製造用於減輕體重的藥物中之用途，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製造用於降低LDL-C、總C、甘油三酯和/或Apo B水平的藥物中之用途，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製造用於在增加HDL-C的方法中使用的藥物中之用途，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製造用於降低甘油三酯水平的藥物中之用途，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。
在一個方面，本文提供了人FGF21蛋白變體在製造用於在降低心血管風險的方法中使用的藥物中之用途，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的代謝障礙或心血管障礙的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg至600mg的範圍內的劑量提供用於給藥。在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的代謝障礙或心血管障礙的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg至600mg的範圍內的量提供用於給藥。
在這些方面的一些實施方式中，該代謝障礙或心血管障礙選自高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在這些方面的一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低以下中的一個或多個：受試者的體重、肝臟脂肪含量、升高的LDL-C、總C、甘油三酯和Apo B水平。在某些實施方 式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於增加受試者的HDL-C水平。
在這些方面的一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於在受試者中將甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%。在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於在受試者中將甘油三酯水平降低至少約40%。在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於在受試者中將甘油三酯水平降低至少約50%。
在這些方面的一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低受試者的心血管風險。
在這些方面的一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係血脂異常(視情況混合性血脂異常)、高三酸甘油脂血症(視情況嚴重高三酸甘油脂血症)、或高膽固醇血症(視情況原發性高膽固醇血症)。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在某些實施方式中，受試者係18至55歲。在一些實施方式中，受試者的體重指數(BMI)在30kg/m2至45kg/m2(包括端值)的範圍內，其中對於亞洲出身或亞洲血統的受試者，種族調整27.5。在一些實施方式中，受試者的體重指數(BMI)在30kg/m2至45kg/m2(包括端值)的範圍內，視情況其中對於亞洲出身或亞洲血統的受試者，BMI27.5。在一些實施方式中，當給予該人FGF21蛋白變體之前測量時，該受試者具有在150mg/dL-500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
在這些方面的一些實施方式中，人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片 段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。在某些實施方式中，人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在這些方面的一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的劑量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg或150mg的劑量提供。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、250mg、或300mg的劑量提供。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少100mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約100mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少150mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約150mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少200mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約200mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少250mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約250mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以250mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少300mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約 300mg的劑量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以300mg的劑量提供用於給藥。
在這些方面的一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg或190mg的量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg或150mg的量提供。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、250mg、或300mg的量提供。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少100mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約100mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少150mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約150mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少200mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約200mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少250mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約250mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以250mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以至少300mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以大約300mg的量提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以300mg的量提供用於給藥。
在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以皮下給藥的形式提供。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體每月一次或每4週一次、每3週一次、每2週一次或每週一次提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以每月一次或每4週一次、每3週一次、每2週一次或每週一次的形式提供用於給藥。在一些實施方式中，將該人FGF21蛋白變體以皮下給藥的形式提供。
在一個方面，本文提供了在人受試者中治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙的方法，其中該方法包括以100mg至600mg的範圍內的劑量向受試者給予人FGF21蛋白變體。在一個方面，本文提供了在人受試者中治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙的方法，其中該方法包括以100mg至600mg的範圍內的量向受試者給予人FGF21蛋白變體。
在一些實施方式中，該代謝障礙或心血管障礙選自高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低以下中的一個或多個：受試者的體重、肝臟脂肪含量、升高的LDL-C、總C、甘油三酯和Apo B水平。在某些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於增加受試者的HDL-C水平。
在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於在受試者中將甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%。在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於在受試者中將甘油三酯水平降低至少約40%。在一些實施方式中， 治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於在受試者中將甘油三酯水平降低至少約50%。
在一些實施方式中，治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低受試者的心血管風險。
在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係血脂異常、高三酸甘油脂血症或高膽固醇血症。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係血脂異常。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係高三酸甘油脂血症。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係高膽固醇血症。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係混合性血脂異常。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係嚴重高三酸甘油脂血症。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係原發性高膽固醇血症。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些實施方式中，代謝障礙或心血管障礙係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在某些實施方式中，受試者係18至55歲。在一些實施方式中，受試者的體重指數(BMI)在30kg/m2至45kg/m2(包括端值)的範圍內，其中對於亞洲出身或亞洲血統的受試者，種族調整27.5。在一些實施方式中，受試者具有體重指數(BMI)
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，視情況其中將該人 FGF21蛋白變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的劑量提供，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每兩週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每三週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每四週一次或每月一次提供用於給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的血脂異常的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的劑量提供，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含 SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每兩週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每三週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每四週一次或每月一次提供用於給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高三酸甘油脂血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的劑量提供，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每兩週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300 mg的劑量每三週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每四週一次或每月一次提供用於給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的劑量提供，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每兩週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每三週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每四週一次或每月一次提供用於給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該 人FGF21蛋白變體以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的劑量提供，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每兩週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每三週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每四週一次或每月一次提供用於給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的2型糖尿病的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的劑 量提供，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每兩週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每三週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每四週一次或每月一次提供用於給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg、或300mg的劑量提供，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、 150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每兩週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每三週一次提供用於給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體以大約100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的劑量每四週一次或每月一次提供用於給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每兩週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每三週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每四週一次或每月一次給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以150mg的範圍 內的劑量或量提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每兩週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每三週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每四週一次或每月一次給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以200mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每兩週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每三週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每四週一次或每月一次給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以250mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每兩週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每三週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每四週一次或每月一次給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以300mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每兩週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每三週一次給藥。在其一個實施方式中，將該人FGF21變體提供用於每四週一次或每月一次給藥。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg或150mg的範圍內的劑量或量每週一次提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以每兩週一次150mg或200mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以每三週一次200mg或250mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1 進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病或肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以每四週一次或每月一次250mg或300mg的範圍內的劑量或量提供用於給藥，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高膽固醇血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與一種或多種另外的治療活性劑組合給予，其中該一種或多種另外的治療活性劑係選自下組的SGLT抑制劑，該組由以下組成：達格列、依帕列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin和任何這些的藥學上可接受的鹽，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，SGLT抑制劑係licogliflozin。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的血脂異常的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與一種或多種另外的治療活性劑組合給予，其中該一種或多種另外的治療活性劑係選自下組的SGLT抑制劑，該組由以下組成：達格列、依帕列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin和任何這些的藥學上可接受的鹽，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，SGLT抑制劑係licogliflozin。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的高三酸甘油脂血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與一種或多種另外的治療活性劑組合給予，其中該一種或多種另外的治療活性劑係選自下組的SGLT抑制劑，該組由以下組成：達格列、依帕列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin和任何這些的藥學上可接受的鹽，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，SGLT抑制劑係licogliflozin。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與一種或多種另外的治療活性劑組合給予，其中該一種或多種另外的治療活性劑係選自下組的SGLT抑制劑，該組由以下組成：達格列、依帕列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin和任何這些的藥學上可接受的鹽，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，SGLT抑制劑係licogliflozin。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與一種或多種另外的治療活性劑組合給予，其中該一種或多種另外的治療活性劑係選自下組的SGLT抑制劑，該組由以下組成：達格列、依帕列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin和任何這些的藥學上可接受的鹽，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，SGLT抑制劑係licogliflozin。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的2型糖尿病的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與一種或多種另外的治療活性劑組合給予，其中該一種或多種另外的治療活性劑係選自下組的SGLT抑制劑，該組由以下組成：達格列、依帕列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin和任何這些的藥學上可接受的鹽，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，SGLT抑制劑係licogliflozin。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的肥胖症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與一種或多種另外的治療活性劑組合給予，其中該一種或多種另外的治療活性劑係選自下組的SGLT抑制劑，該組由以下組成：達格列、依帕列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin和任何這些的藥學上可接受的鹽，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。在其一個實施方式中，SGLT抑制劑係licogliflozin。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg的範圍內的劑量或量每週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg的範圍內的劑量或量每兩週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg的範圍內的劑量或量每三週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床 醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg的範圍內的劑量或量每四週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以150mg的範圍內的劑量或量每週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、 R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以150mg的範圍內的劑量或量每兩週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以150mg的範圍內的劑量或量每三週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21 蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以150mg的範圍內的劑量或量每四週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以200mg的範圍內的劑量或量每週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以200mg的範圍內的劑量或量每兩週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟 人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以200mg的範圍內的劑量或量每三週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以200mg的範圍內的劑量或量每四週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以250mg的範圍內的劑量或量每週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以250mg的範圍內的劑量或量每兩週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以250mg的範圍內的劑量或量每三週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床 醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以250mg的範圍內的劑量或量每四週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以300mg的範圍內的劑量或量每週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、 R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以300mg的範圍內的劑量或量每兩週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以300mg的範圍內的劑量或量每三週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21 蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以300mg的範圍內的劑量或量每四週一次提供用於給藥，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與licogliflozin或其藥學上可接受的鹽組合給予，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理人受試者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體提供用於與licogliflozin或其藥學上可接受的鹽組合給予，並且其中受試者的肝臟脂肪含量降低至如藉由臨床醫生或臨床指南確定的可管理範圍或正常範圍內或降低至少約5%、10%、20%、30%、40%、或50%或更多，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片 段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以100mg的範圍內的劑量或量每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、或每月一次提供用於給藥，並且其中受試者的甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以150mg的範圍內的劑量或量每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、或每月一次提供用於給藥，並且其中受試者的甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以200mg 的範圍內的劑量或量每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、或每月一次提供用於給藥，並且其中受試者的甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以250mg的範圍內的劑量或量每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、或每月一次提供用於給藥，並且其中受試者的甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
在一個方面，本文提供了用於在治療、預防或管理甘油三酯血症的方法中使用的人FGF21蛋白變體，其中將該人FGF21蛋白變體以300mg的範圍內的劑量或量每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、或每月一次提供用於給藥，並且其中受試者的甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%，並且其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、 G148C、K150R、P158S、S195A、P199G、和G202A，視情況其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
前述方面和實施方式中的每一個以及本文描述的其他要素可以以任何方式且沒有限制的進行組合。

Claims (20)

  1. 人FGF21蛋白變體在製造用於治療、預防或管理代謝障礙或心血管障礙的藥物中之用途，其中該人FGF21蛋白變體的單位劑量在100mg至600mg的範圍內。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該代謝障礙或心血管障礙選自高膽固醇血症、血脂異常、高三酸甘油脂血症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肥胖症。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低以下中的一個或多個：體重、肝臟脂肪含量、升高的LDL-C、總C、甘油三酯和Apo B水平。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於增加HDL-C水平。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中甘油三酯水平降低至少約40%或至少約50%。
  6. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之用途，其中治療、預防或管理該代謝障礙或心血管障礙包含或特徵在於降低心血管風險。
  7. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該代謝障礙或心血管障礙係血脂異常、視情況混合性血脂異常，或高三酸甘油脂血症、視情況嚴重高三酸甘油脂血症，或高膽固醇血症、視情況原發性高膽固醇血症。
  8. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該代謝障礙或心血管障礙係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  9. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該受試者患有2型糖尿病或肥胖。
  10. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該受試者為18至55歲。
  11. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該受試者的體重指數(BMI)在30kg/m 2至45kg/m 2的包括端值的範圍內，其中對於亞洲出身或亞洲血統的受試者，種族調整 27.5。
  12. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中當給予該人FGF21蛋白變體之前測量時，該受試者具有在150mg/dL-500mg/dL(1.69mmol/L-5.65mmol/L)的範圍內的甘油三酯水平。
  13. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該人FGF21變體係包含與成熟人FGF21蛋白或其片段融合的人Fc區的融合蛋白，該成熟人FGF21蛋白或其片段包含選自以下的一個或多個突變：根據SEQ ID NO：1進行編號的Q55C、R105K、G148C、K150R、P158S、S195A、P199G和G202A。
  14. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該人FGF21蛋白變體包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列。
  15. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中將該人FGF21蛋白變體以至少100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、或400mg的劑量提供用於給藥。
  16. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中將該人FGF21蛋白變體以大約200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、或350mg的劑量提供用於給藥，視情況其中將該人FGF21蛋白變體以大約250mg或300mg的劑量給藥。
  17. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中該藥物另外地包含一種或多種另外的治療活性劑。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該一種或多種另外的治療活性劑選自下組，該組由以下組成：用於肥胖症療法的化合物、利尿劑、β-阻滯劑、α-阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)、直接腎素抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、中樞激動劑、外周腎上腺素能阻滯劑、血管擴張劑、胰島素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類、多巴胺激動劑、DPP-4抑制劑、類升糖素肽、氯茴苯酸類、鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑、磺醯脲類、四氫噻唑二酮類、普蘭林肽、斯他汀類、貝特類、阿司匹林和抗凝劑。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT)抑制劑選自達格列淨、恩格列淨、卡格列淨、埃格列淨、索格列淨、托格列淨、瑞格列淨、魯格列淨、伊格列淨、阿格列淨、bexagliflozin、henagliflozin、licogliflozin、和這些中的任何的藥學上可接受的鹽。
  20. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之用途，其中將該人FGF21蛋白變體配製用於皮下給予。
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