ES2985183T3 - Esteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos y su preparación - Google Patents

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ES2985183T3 ES20772006T ES20772006T ES2985183T3 ES 2985183 T3 ES2985183 T3 ES 2985183T3 ES 20772006 T ES20772006 T ES 20772006T ES 20772006 T ES20772006 T ES 20772006T ES 2985183 T3 ES2985183 T3 ES 2985183T3
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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular ésteres de 4-oxo-4-(alcoxi C1-C5)-2-butanol o ésteres de 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C3-C5)-2-butanol de ácidos carboxílicos poliméricos. La invención se refiere también a productos obtenibles de esta manera y a su utilización. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos y su preparación
La presente invención se refiere al campo de los cuerpos cetónicos y al metabolismo asociado con los mismos, así como a la terapia de enfermedades asociadas con los mismos.
En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos así como a los productos de reacción obtenibles o producidos de esa manera (es decir, ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos) y a su uso, en particular en composiciones farmacéuticas, tales como como fármacos o medicamentos, o en productos alimenticios y/o nutricionales, así como sus aplicaciones o usos adicionales.
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas, en particular a fármacos o medicamentos, que comprenden los productos de reacción que se pueden obtener o preparar mediante el procedimiento de preparación según la invención (es decir, ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos), así como a sus aplicaciones o usos.
Finalmente, la presente invención se refiere a productos alimenticios y/o nutricionales, en particular a complementos nutricionales, alimentos funcionales(Functional Food),alimentos nuevos(Novel Food),aditivos alimentarios, aditivos nutricionales, alimentos dietéticos, refrigerios energéticos, supresores del apetito y complementos deportivos de fuerza y/o resistencia, que incluyen los productos de reacción obtenibles o preparados mediante el procedimiento de preparación según la invención (es decir, ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos), así como sus aplicaciones o usos.
En el metabolismo energético humano, la glucosa es la fuente de energía a corto plazo que se metaboliza en energía en las mitocondrias con la liberación de agua y dióxido de carbono. Las reservas de glucógeno del hígado ya se vacían durante el período de sueño nocturno. Sin embargo, el sistema nervioso central (SNC) humano y, en particular, el corazón, necesitan un suministro de energía permanente.
La alternativa fisiológica a la glucosa, que está disponible principalmente en el sistema nervioso central, son las llamadas cetonas (también conocidas como cuerpos cetónicos, designadas también en inglés“Keton Bodies”).
La expresión cuerpos cetónicos es en particular un nombre colectivo para tres compuestos que se forman principalmente en estados metabólicos catabólicos (como en caso de hambre, una dieta reductora o una dieta baja en carbohidratos) y que pueden conducir a una cetosis. La expresión cuerpos cetónicos incluye en particular tres compuestos, acetoacetato (también denominado acetacetato) y acetona, así como el ácido 3-hidroxibutírico (en lo sucesivo también utilizado como sinónimo ácido beta-hidroxibutírico o BHB o 3-BHB) o su sal (es decir, 3-hidroxibutirato o beta-hidroxibutirato), siendo este último compuesto el más importante de los tres compuestos mencionados anteriormente. El ácido 3-hidroxibutírico o su sal se presenta fisiológicamente como enantiómero (R), es decir, como ácido (R)-3-hidroxibutírico (también denominado ácido (3R)-3-hidroxibutírico como sinónimo para enfatizar el centro quiral en la posición 3) o su sal.
Estos cuerpos cetónicos también se producen fisiológicamente en grandes cantidades en caso de ayuno o hambre, a partir de lípidos almacenados en el cuerpo mediante lipólisis y reemplazan casi por completo la fuente de energía de glucosa.
Los cuerpos cetónicos se forman en el hígado a partir de acetil coenzima A (= acetil-CoA), que procede de la betaoxidación; representan una forma transportable de acetil coenzima A en el cuerpo humano. Para el aprovechamiento de los cuerpos cetónicos, el cerebro y los músculos primero deben adaptarse, expresando las enzimas necesarias para convertir los cuerpos cetónicos nuevamente en acetil coenzima A. Los cuerpos cetogénicos contribuyen en gran medida a la producción de energía, especialmente en tiempos de hambre. Por ejemplo, después de un tiempo es posible que el cerebro subsista con solo un tercio de la cantidad diaria de glucosa.
Fisiológicamente, los cuerpos cetónicos se sintetizan a partir de dos moléculas de ácido acético activado en forma de acetil coenzima A, el producto intermedio normal de la descomposición de los ácidos grasos, formándose primero la acetoacetil coenzima A con ayuda de la acetil coenzima A acetiltransferasa, que se forma utilizando otra unidad de la acetil-coenzima A y la enzima HMG-CoA sintasa para alargar el producto intermedio 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), escindiendo finalmente la HMG-CoA liasa el acetoacetato. Estos tres pasos tienen lugar exclusivamente en las mitocondrias del hígado (ciclo de Lynen), siendo finalmente producido el 3-hidroxibutirato en el citosol a través de la D-beta-hidroxibutirato deshidrogenasa. La HMG-CoA también es un producto final de la degradación del aminoácido leucina, mientras que el acetoacetato se forma a partir de la degradación de los aminoácidos fenilalanina y tirosina.
Mediante una descarboxilación espontánea se produce acetona a partir de acetoacetato; ocasionalmente se puede detectar en el aliento de diabéticos y personas que hacen dieta. No puede ser utilizada por el cuerpo. Sin embargo, la proporción de acetona en los cuerpos cetónicos es baja.
Por lo tanto, el acetoacetato se transforma de forma reductora en la forma fisiológicamente relevante de ácido 3-hidroxibutírico o 3-hidroxibutirato, pero también puede descomponerse con liberación de dióxido de carbono en acetona fisiológicamente inutilizable, lo que en caso de una cetosis grave, cetoacidosis (p. ej. en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 sin sustitución de insulina) se puede detectar en la orina y en el aire espirado y se puede percibir olfativamente.
El ácido 3-hidroxibutírico se utiliza y comercializa actualmente en el área del deporte de entrenamiento de fuerza como sal de sodio, magnesio o calcio.
Sin embargo, el ser humano no conoce el ácido 3-hidroxibutírico desde un punto de vista evolutivo o solo lo conoce en cantidades muy pequeñas, ya que las plantas no producen ácido 3-hidroxibutírico y el ácido 3-hidroxibutírico solo se encuentra en el organismo animal de animales muertos y desnutridos que entran en cetosis, de modo que el ácido 3-hidroxibutírico cuando se administra por vía oral provoca náuseas. El ácido 3-hidroxibutírico en forma de ácido libre y sus sales también tiene un sabor muy amargo y puede provocar vómitos y náuseas intensos.
Además, los pacientes, especialmente los recién nacidos, pero también los adultos, no pueden tolerar permanentemente grandes cantidades de sales de ácido 3-hidroxibutírico, porque estos compuestos pueden tener efectos perjudiciales sobre los riñones.
Además, la semivida plasmática del ácido 3-hidroxibutírico y sus sales es tan corta que incluso si se toman varios gramos, la cetosis solo dura unas tres o cuatro horas, es decir, unas tres o cuatro horas, es decir, los pacientes no pueden beneficiarse continuamente del tratamiento con ácido 3-hidroxibutírico o sus sales, especialmente durante la noche. En el caso de enfermedades metabólicas, esto puede provocar situaciones potencialmente mortales.
Por lo tanto, en el caso de una terapia de ese tipo de enfermedades metabólicas, actualmente se utilizan para la terapia cetogénica los llamados triglicéridos de cadena media, los llamados MCTs, es decir, se pretende la conversión metabólica de los ácidos caproico, caprílico y cáprico (es decir, los ácidos grasos Ca, C8 y C10 lineales saturados) procedentes de los triglicéridos correspondientes.
En principio, desde un punto de vista farmacéutico y clínico, el ácido 3-hidroxibutírico representa una molécula diana farmacéutica-farmacológica más eficaz, que, según el estado de la técnica, podría utilizarse en principio para la terapia de una gran cantidad de enfermedades, pero no se utiliza ahí debido a su falta de compatibilidad fisiológica, (p. ej., en caso de enfermedades asociadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular el metabolismo de los cuerpos cetónicos, o enfermedades neurodegenerativas como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, etc., enfermedades del metabolismo de los lípidos, etc.).
La siguiente tabla ilustra, meramente a modo de ejemplo, pero en ningún caso de manera restrictiva, posibles opciones de terapia o posibles indicaciones para el ingrediente activo ácido 3-hidroxibutírico.
Por lo tanto, desde un punto de vista farmacéutico y clínico, es deseable poder encontrar precursores o metabolitos eficaces que permitan fisiológicamente un acceso directo o indirecto al ácido 3-hidroxibutírico o a sus sales, especialmente en el metabolismo fisiológico del cuerpo humano o animal.
Por consiguiente, en el estado de la técnica no han faltado intentos de encontrar precursores o metabolitos fisiológicamente adecuados para el ácido 3-hidroxibutírico o sus sales. Sin embargo, hasta la fecha no se ha encontrado en el estado de la técnica ningún compuesto eficaz a este respecto. El acceso a tales compuestos a este respecto todavía no es posible o no es fácil según el estado de la técnica.
El documento US 2019/177673 se refiere a una bebida que contiene D-etil-3-hidroxibutirato, D-1,3-butanodiol, sales de D-p-hidroxibutirato, monoéster de D-p-hidroxibutirato/D-1,3-butanodiol, D-etilhidroxibutirato, hidroxibutirato y/o ácido D-hidroxibutírico con al menos un 5% en volumen, estando la proporción de D-etil-3-hidroxibutirato, D-1,3-butanodiol, sales de D-p-hidroxibutirato, monoéster de D-p-hidroxibutirato/D-1,3-butanodiol, D-etilhidroxibutirato, hidroxibutirato y/o ácido D-hidroxibutírico entre 5 y 19%, o puede ser superior al 19%, por lo que la bebida se puede mejorar añadiendo sabores de lúpulo y/u otros ingredientes.
Por lo tanto, el problema subyacente a la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación eficiente de precursores y/o metabolitos fisiológicamente adecuados o fisiológicamente compatibles del ácido 3-hidroxibutírico (es decir, ácido beta-hidroxibutírico o BHB o 3-BHB) o sus sales.
Un procedimiento de ese tipo tiene como objetivo, en particular, hacer accesibles de manera eficaz los precursores de BHB y/o los metabolitos de BHB en cuestión, en particular en cantidades mayores y sin cantidades significativas de subproductos tóxicos.
De manera completamente sorprendente, la solicitante ha descubierto ahora que los ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos representan un precursor y/o un metabolito eficaz y fisiológicamente eficaz o fisiológicamente compatible para el cuerpo cetónico ácido 3-hidroxibutírico o sus sales, y en ese contexto ha podido encontrar o desarrollar un procedimiento de preparación eficaz de esos compuestos que permite un acceso directo y eficaz, especialmente económico y a gran escala, a esos compuestos.
Para resolver el problema descrito anteriormente, la presente invención propone por lo tanto - según un primer aspecto de la presente invención: un procedimiento para la preparación de ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos según la reivindicación 1; además, las configuraciones especialmente particulares y/o ventajosas del procedimiento según la invención son objeto de las correspondientes reivindicaciones subordinadas.
Además, la presente invención se refiere a - según un segundo aspecto de la presente invención: un producto de reacción que se puede obtener mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, según la reivindicación independiente pertinente (reivindicación 8) o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico según las reivindicaciones pertinentes (reivindicaciones 9 a 11) o una mezcla de al menos dos ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos obtenibles a este respecto, según la reivindicación pertinente (reivindicación 12); además, las realizaciones especialmente particulares y/o ventajosas de este aspecto de la invención son objeto de las correspondientes reivindicaciones subordinadas.
Asimismo, la presente invención se refiere a - según un tercer aspecto de la presente invención: una composición farmacéutica, en particular un fármaco o un medicamento, según la reivindicación independiente relevante (reivindicación 13); además, las configuraciones especialmente particulares y/o ventajosas de este aspecto de la invención son objeto de la reivindicación subordinada correspondiente.
Además, la presente invención se refiere a - según un cuarto aspecto de la presente invención: un producto de reacción según la invención o un éster de oxobutanol según la invención de un ácido carboxílico polimérico o una mezcla según la invención de al menos dos ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal según la reivindicación independiente pertinente (reivindicación 15).
Además, la presente invención se refiere a - según un quinto aspecto de la presente invención: el uso de un producto de reacción según la invención o un éster de oxobutanol según la invención de un ácido carboxílico polimérico o una mezcla según la invención de al menos dos ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos para la preparación de un fármaco para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal según la reivindicación independiente pertinente (reivindicación 16).
Además, la presente invención se refiere a - según un sexto aspecto de la presente invención: el uso de un producto de reacción según la invención o un éster de oxobutanol según la invención de un ácido carboxílico polimérico o una mezcla según la invención de al menos dos ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos según la correspondiente reivindicación independiente (reivindicación 17).
Además, la presente invención se refiere a - según un séptimo aspecto de la presente invención: un alimento y/o un producto nutricional según la reivindicación independiente relevante (reivindicación 18).
No hace falta decir en las siguientes explicaciones que las configuraciones, realizaciones, ventajas y similares, que solo se explican a continuación para un aspecto de la invención para evitar repeticiones, por supuesto también se aplican correspondientemente a los aspectos restantes de la invención, sin que esto requiera una mención por separado.
Por lo demás, no hace falta decir que los aspectos y las realizaciones individuales de la presente invención también se consideran divulgados en cualquier combinación con otros aspectos y realizaciones de la presente invención y, en particular, también se considera ampliamente divulgada cualquier combinación de características y realizaciones, como resulta de las referencias posteriores de todos los resultados de las reivindicaciones de patentes, y precisamente con respecto a todas las posibles combinaciones resultantes.
En todos los datos relativos, o bien porcentuales referidos al peso citados a continuación, en particular los datos cuantitativos o ponderales relativos, también debe tenerse en cuenta que, en el ámbito de la presente invención, estos deben ser seleccionados por el especialista de tal manera que, en la suma incluyendo todos los componentes, o bien ingredientes, en particular como se define a continuación, siempre se complementen o se añadan para dar 100%, o bien 100% en peso; pero esto es evidente para el especialista.
Por lo demás, se considera que el especialista puede desviarse de los datos de intervalos indicados a continuación si es necesario, dependiendo de la aplicación o debido al caso individual, sin abandonar el ámbito de la presente invención.
Además, se considera que todos los datos de valores, o bien parámetros o similares citados a continuación pueden calcularse, o bien determinarse con métodos de determinación normalizados, o bien estandarizados o indicados explícitamente o, en caso contrario, con métodos de determinación, o bien medición familiares para el especialista en este campo.
Dicho esto, la presente invención se explicará en detalle a continuación.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención - según un primer aspecto de la presente invención - es un procedimiento para preparar ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos,
reaccionando al menos un oxobutanol de Fórmula general (I)
CH<3>-CH(OH)-CH<2>-C(O)OR<1>(I)
representando el radical R<1>en la Fórmula general (I) un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo,
con al menos un ácido carboxílico (II) polimérico, en particular policondensado o polimerizado, que contiene al menos tres grupos carboxilo, seleccionado a partir del grupo de ácido politartárico, ácido polimálico y ácido policítrico y sus sales y sales parciales y sus ésteres y ésteres parciales y sus combinaciones y mezclas, en una reacción de esterificación y/o en condiciones de esterificación,
de modo que se obtiene uno o más ésteres de oxobutanol de ácido carboxílico polimérico (II) como producto de reacción (III).
Según la presente invención se proporciona así un procedimiento de preparación de ésteres de oxobutanol, en particular ésteres de 3-hidroxibutanoato, de ácidos carboxílicos poliméricos. El 3-hidroxibutanoato también se puede denominar éster de ácido 3-hidroxibutírico o 4-oxo-2-butanol como sinónimos.
En este contexto, los ácidos carboxílicos poliméricos son polímeros que se basan en ácidos carboxílicos (es decir, polímeros que se forman mediante policondensación o polimerización de ácidos carboxílicos). Los ácidos carboxílicos poliméricos no deben confundirse con los poli(ácidos carboxílicos), que son moléculas con más de dos grupos carboxilo. En particular, los ácidos carboxílicos poliméricos tienen al menos dos unidades repetidas que se obtienen a partir de o se basan en un ácido carboxílico monomérico. En este contexto, "obtenido a partir de" significa que la unidad repetida se forma a partir del ácido carboxílico monomérico, en particular mediante (poli)condensación (por ejemplo, esterificación) con otros ácidos carboxílicos monoméricos idénticos; es decir, la unidad repetida es, p. ej., el radical doblemente esterificado particular (radical dicarboxilato) del ácido carboxílico monomérico correspondiente.
De hecho, en el contexto de la presente invención, el oxobutanol (también denominado en particular 3-hidroxibutanoato) de Fórmula general (I), es (alquil C<1>-C<5>)-3-hidroxibutanoato (= ácido 3-hidroxibutírico-(alquil C<1>-C<5>)éster), es decir, un alquil C<1>-C<5>-éster del ácido 3-hidroxibutírico, que también es sinónimo de 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol o un hidroxi-alquil C<3>-C<5>)-3-hidroxibutanoato (= ácido 3-hidroxibutírico (hidroxi-alquil C<3>-C<5>)éster), es decir, un hidroxi-alquil C<3>-C<5>-éster del ácido 3-hidroxibutírico, que también se puede utilizar como sinónimo de 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol.
En este contexto, los 3-hidroxibutanoatos pueden prepararse esterificando el ácido 3-hidroxibutírico libre con el alcohol correspondiente (por ejemplo, monoalcohol o diol). A continuación, se muestra esquemáticamente la síntesis de 3-hidroxibutanoato de hidroxibutilo (es decir, 3-hidroxibutanoato de Fórmula general (I) con R1 = hidroxibutilo):
Además, a continuación, se muestra esquemáticamente la síntesis de 3-hidroxibutanoato de hidroxipentilo (es decir, 3-hidroxibutanoato de Fórmula general (I) con R1 = hidroxipentilo):
La preparación o la síntesis de otros 3-hidroxibutanoatos se realiza de manera análoga.
En el marco del procedimiento según la invención, el educto o el compuesto de partida oxobutanol o 3-hidroxibutanoato de Fórmula general (I) actúa como alcohol de esterificación a través del grupo hidroxilo y reacciona con un grupo carboxilo del ácido carboxílico polimérico (II), de modo que se forma el producto de reacción (III), un éster de oxobutanol correspondiente del ácido carboxílico polimérico, en particular un 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o un 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster del ácido carboxílico polimérico (II).
En el contexto de la presente invención, tanto el ácido carboxílico polimérico (II) utilizado como el ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico (II), son ácidos carboxílicos orgánicos (es decir, compuestos orgánicos con uno o varios grupos carboxilo (-COOH), que tienen un carácter ácido).
Mediante el uso de ácidos carboxílicos poliméricos se puede obtener una molécula con una alta densidad de ingredientes activos, en particular una densidad de 3-hidroxibutanoatos o 3-BHB o de derivados correspondientes. Además, los productos (es decir, ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos) se pueden proporcionar en forma sólida si es necesario usando eductos apropiados y ajustando las condiciones de reacción. Una forma de dosificación sólida puede ser ventajosa para el uso en o como fármacos, medicamentos o productos alimenticios y/o nutricionales. Los ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos también tienen una solubilidad diferente, en comparación con los correspondientes ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos monoméricos, que puede verse influenciada por la selección específica de los eductos y las condiciones de reacción.
Sorprendentemente, la solicitante ha encontrado una manera de proporcionar ácido 3-hidroxibutírico o su derivado (es decir, éster) en una forma organolépticamente compatible, por lo que el ácido 3-hidroxibutírico o su propio éster aún pueden liberarse fácilmente, en particular en un cuerpo animal o humano.
Además, la solicitante ha conseguido proporcionar la forma organolépticamente compatible del ácido 3-hidroxibutírico de tal manera que se produce un efecto retardador, es decir, el ácido 3-hidroxibutírico se libera continuamente durante un período de tiempo más largo.
Además, los otros productos de degradación o escisión (es decir, los productos de escisión que se liberan junto o además del ácido 3-hidroxibutírico) también pueden ser utilizados por el cuerpo, o al menos pueden ser procesados por el cuerpo. En particular, además del 3-BHB, se liberan productos de degradación o escisión, que son eductos, productos o productos intermedios del ciclo del citrato o derivados o sales que se forman por oxidación de un educto, un producto o un producto intermedio del ciclo del citrato. Esto significa que los demás productos de degradación o escisión que se forman cuando se libera el ácido 3-hidroxibutírico también pueden ser utilizados como fuente de energía en el cuerpo animal o humano.
Gracias al uso de ácidos carboxílicos poliméricos, está presente una gran cantidad de grupos carboxilo libres, de modo que es posible hacer reaccionar varios oxobutanoles o 3-hidroxibutanoatos con el ácido carboxílico polimérico (es decir, se añaden varios oxobutanoles o 3-hidroxibutanoatos a un ácido carboxílico polimérico), de modo que dentro de una molécula hay una alta densidad de 3-BHB o sus ésteres, lo que significa que se logra una alta densidad de ingredientes activos.
Como se ha indicado anteriormente, la solicitante ha descubierto de forma completamente sorprendente que los ésteres de oxobutanol así obtenidos a partir de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, son eficientes porque son precursores y/o metabolitos fisiológicamente tolerables del ácido 3-hidroxibutírico o sus sales y ésteres, que también pueden usarse farmacéutica o clínicamente en mayores cantidades, ya que son fisiológicamente compatibles. Los ésteres de oxobutanol antes mencionados de ácidos carboxílicos poliméricos, especialmente 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, a los que por primera vez se puede acceder eficazmente mediante el procedimiento de preparación según la invención, representan una alternativa fisiológica y farmacológicamente relevante al ácido 3-hidroxibutírico libre o sus sales o ésteres.
La preparación de ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, especialmente 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-?-butanol-ésteres o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-ésteres de ácidos carboxílicos poliméricos, mediante síntesis orgánica convencional, es compleja y requiere mucho tiempo, ya que el ácido 3-hidroxibutírico tiene una mayor tendencia a la polimerización y a otras reacciones secundarias no deseables (por ejemplo, eliminación de agua, descomposición, etc.). En el marco de la presente invención se ha podido proporcionar por primera vez un procedimiento de preparación funcional eficiente, con el que ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos se pueden producir sin reacciones secundarias no deseables, especialmente en una etapa o como parte de una síntesis en un solo recipiente.
Por lo tanto, el procedimiento según la invención permite por primera vez proporcionar ésteres de oxobutanol no tóxicos de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxialcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, a partir de componentes o eductos (compuestos de partida) conocidos, disponibles comercialmente y, sobre todo, fisiológicamente inofensivos en el contexto de un procedimiento de síntesis menos complejo. Los ésteres de oxobutanol resultantes de ácidos carboxílicos poliméricos, especialmente 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos se pueden descomponer fisiológicamente, especialmente en el estómago y/o el intestino, y liberar o generar la molécula diana "ácido 3-hidroxibutírico" o sus sales o ésteres como ingrediente activo o componente activo.
Además, los ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos mencionados anteriormente, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos también tienen un sabor aceptable, para asegurar una compatibilidad incluso con la administración oral de cantidades mayores durante un período de tiempo más largo (por ejemplo, administración de una dosis diaria de 50 g o más).
Asimismo, el procedimiento de preparación según la invención permite preparar los ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-?-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, exentos de impurezas tóxicas.
Además, con materiales de partida adecuados, la preparación también puede realizarse de forma enantioselectiva. Por ejemplo, el procedimiento de preparación según la invención hace posible preparar la forma biológicamente relevante, es decir, enriquecer el enantiómero (R) de 3-BHB, por ejemplo, mediante catálisis enzimática o mediante la selección selectiva de los compuestos de partida (eductos) utilizados, para no sobrecargar el sistema renal de los pacientes cuando se administra por vía oral (es decir, eliminación a través de los riñones). En principio, sin embargo, también es posible y puede resultar útil, en caso de determinadas condiciones, enriquecer el enantiómero (S) del 3-BHB.
Además, el procedimiento de preparación según la invención, incluidas opcionalmente otras etapas del procedimiento de procesamiento o purificación, puede realizarse de forma económica y también puede implementarse a escala industrial.
En particular, el procedimiento de preparación según la invención utiliza eductos disponibles comercialmente o que pueden sintetizarse de manera sencilla y a escala industrial y, además, permite en general una conducción del procedimiento relativamente simple, incluso cuando se implementa a escala industrial.
A diferencia de los procedimientos de preparación convencionales del estado de la técnica, el procedimiento de preparación según la invención no requiere eductos complejos y, sobre todo, se realiza en un solo paso. Sin embargo, en el marco del procedimiento de preparación según la invención se consiguen excelentes rendimientos, a la vez que se minimiza o evita la formación de subproductos. Además, el procedimiento según la invención es sencillo y económico. En particular, el procedimiento según la invención se lleva a cabo habitualmente en ausencia de disolventes y/o sin disolventes (es decir, como reacción en masa o como reacción en sustancia o como una denominadareacción masiva,del inglésbulkreaction);por consiguiente, los productos de reacción obtenidos no están contaminados con disolvente y no es necesario eliminar ni separar ni reciclar ningún disolvente de forma compleja y que consuma mucha energía después de la realización del procedimiento o de la reacción. Además, no se forman subproductos tóxicos.
El procedimiento de preparación según la invención conduce normalmente a una mezcla de diferentes ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular diferentes 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, es decir, a una mezcla de al menos dos, en particular tres, ésteres de oxobutanol diferentes de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos. El producto bruto de la reacción o la mezcla bruta resultante se puede purificar según métodos conocidos en sí, en particular se puede liberar de eventuales eductos y/o subproductos aún presentes y además, si se desea, descomponer según métodos conocidos en sí, en particular mediante destilación y/o cromatografía (por ejemplo, fraccionamiento en los ésteres de oxobutanol individuales de ácidos carboxílicos poliméricos, es decir, separación del correspondiente monoéster, diéster, etc., o fraccionamiento en fracciones con proporciones enriquecidas y empobrecidas de ésteres individuales, etc.).
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención según el primer aspecto se refiere por lo tanto a un procedimiento para preparar ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos,
reaccionando al menos un oxobutanol de Fórmula general (I)
CH<3>-CH(OH)-CH<2>-C(O)OR<1>(I)
representando el radical R<1>en la Fórmula general (I) un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo,
con al menos un ácido carboxílico (II) polimérico, en particular policondensado o polimerizado, que contiene al menos tres grupos carboxilo, seleccionado a partir del grupo del ácido politartárico, ácido polimálico y ácido policítrico y sus sales y sales parciales y sus ésteres y ésteres parciales y sus combinaciones y mezclas, en una reacción de esterificación y/o en condiciones de esterificación,
de modo que se obtiene uno o más ésteres de oxobutanol del ácido carboxílico polimérico (II) como producto de reacción (III).
Según una realización particular de la presente invención, el compuesto de Fórmula general (I) se puede utilizar en forma racémica o en forma del enantiómero (R). La configuración (R) se refiere al átomo de carbono quiral en la posición 3 del compuesto de Fórmula general (I).
Según la invención se prefiere que en la Fórmula general (I) el radical R<1>represente etilo.
En otras palabras, se prefiere según la invención que se utilice el compuesto de Fórmula general (I) 3-hidroxibutirato de etilo (también denominado como sinónimo 3-hidroxibutirato de etilo o 4-etoxi-4-oxo-2-butanol) con la fórmula CH<3>-CH(OH) - CH<2>- C(O)OC<2>H<5>.
Esto permite una conducción del procedimiento especialmente eficiente y altos rendimientos con una formación de subproductos minimizada o suprimida. Además, el 3-hidroxibutirato de etilo o el 4-etoxi-4-oxo-2-butanol también se encuentra comercialmente disponible en grandes cantidades y puede utilizarse, en particular, por ejemplo, a escala industrial, p. ej., se puede obtener mediante la condensación de Claisen de acetato de etilo.
Según una realización particular de la presente invención, el ácido carboxílico polimérico (II) se puede utilizar en forma de ácido carboxílico libre, en forma de una sal (parcial) del ácido carboxílico polimérico o en forma de un éster (parcial) del ácido carboxílico polimérico, en particular en forma del ácido carboxílico polimérico libre.
En el marco de la presente invención puede estar previsto que el ácido carboxílico polimérico (II) se produzca mediante policondensación o mediante polimerización, en particular polimerización con apertura de anillo.
Cuando se prepara por policondensación, p. ej., el ácido carboxílico polimérico se esterifica mediante una reacción de esterificación del grupo hidroxilo de un ácido carboxílico con el grupo carboxilo de otro ácido carboxílico. En ese caso, los mismos ácidos carboxílicos están esterificados entre sí, es decir, dos moléculas del mismo ácido carboxílico, por ejemplo, dos moléculas de ácido tartárico o dos moléculas de ácido cítrico se esterifican entre sí. El curso de la reacción se muestra esquemáticamente a continuación utilizando el ácido tartárico como ejemplo:
Alternativamente, el ácido carboxílico polimérico se puede preparar mediante polimerización con apertura de anillo de la lactona del ácido carboxílico. Las lactonas son compuestos heterocíclicos que tienen un enlace éster dentro del anillo. El curso de la reacción se muestra esquemáticamente a continuación utilizando el ácido tartárico como ejemplo:
Los eductos correspondientes para preparar el ácido carboxílico polimérico (es decir, los ácidos carboxílicos monoméricos o sus lactonas correspondientes) están disponibles comercialmente y la policondensación o polimerización con apertura de anillo es simple y puede llevarse a cabo a escala industrial. Alternativamente, también están disponibles comercialmente muchos ácidos carboxílicos poliméricos.
En el marco del procedimiento según la invención puede preferirse que el ácido carboxílico polimérico (II) sea un ingrediente autorizado según la legislación alimentaria, en particular un aditivo.
Los ingredientes o aditivos aprobados según la legislación alimentaria figuran en una lista de aditivos alimentarios en toda la UE y, en este contexto, reciben su propia etiqueta (el denominado número E). Por ejemplo, el ácido metatartárico (E353), también conocido como ácido politartárico, es un ácido carboxílico polimérico aprobado según la legislación alimentaria.
Además, también puede preferirse que el ácido carboxílico polimérico (II) presente dos grupos carboxilo terminales y/o primarios. En este contexto, los grupos carboxilo terminales o primarios se encuentran en los extremos opuestos de la molécula.
Según una realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, puede estar previsto que el ácido carboxílico polimérico (II) contenga al menos dos, en particular de dos a veinte, preferentemente de dos a diez, de forma especialmente preferente de tres a siete unidades de repetición obtenidas a partir del ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico (II).
El ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico (II) es el ácido carboxílico que se policondensa o polimeriza para sintetizar el ácido carboxílico polimérico (II) correspondiente. Por ejemplo, el ácido tartárico es el ácido carboxílico monomérico subyacente al ácido politartárico (ácido metatartárico) y, en el caso del ácido policítrico, el ácido cítrico es el ácido carboxílico monomérico subyacente.
En particular, cada una de las unidades repetidas contiene al menos un grupo carboxilo libre. Gracias a al menos un grupo carboxilo libre en la unidad repetida, se puede esterificar un número especialmente grande de oxobutanoles con el ácido carboxílico polimérico y con ello se puede proporcionar una alta densidad de principios activos.
Según la invención, las unidades repetidas y/o el ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico (II) se obtienen y/o se seleccionan a partir de ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos, preferiblemente se obtienen y/o se seleccionan a partir del grupo de ácido tartárico, ácido málico y ácido cítrico y sus combinaciones y mezclas, de manera particularmente preferida se obtienen y/o se seleccionan a partir del ácido tartárico.
En este contexto, "obtenido a partir de" significa que los ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos se basan en las unidades repetidas o el ácido carboxílico monomérico. En el caso de unidades repetidas, éstas se forman mediante esterificación de los ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos y no son los ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos los que forman las unidades repetidas, sino su (di)carboxilato. Los ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos se refieren a sustancias orgánicas que tienen al menos un grupo hidroxilo y al menos dos grupos carboxilo.
Esos ácidos carboxílicos son particularmente adecuados para la conversión en ácidos carboxílicos poliméricos y también están disponibles comercialmente y por tanto son aditivos o ingredientes aprobados según la legislación alimentaria.
Normalmente, el ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico (II) es un ácido carboxílico de origen natural o su derivado, en particular un producto de reacción, en particular un ácido carboxílico o su derivado, en particular un producto de reacción, que se produce en el metabolismo humano y/o animal.
Los ácidos carboxílicos poliméricos, que se basan en ácidos carboxílicos o derivados, que forman parte del metabolismo humano y/o animal o eductos o productos o productos intermedios del metabolismo humano y/o animal, son particularmente compatibles cuando se utiliza el producto de reacción obtenido en o como fármaco, medicamento o producto alimenticio y/o nutricional. En particular es ventajoso en este contexto que los ácidos carboxílicos monoméricos o sus derivados, en los que se basa el ácido carboxílico polimérico, sean aquellos que aparecen en el ciclo del citrato, se producen en el ciclo del citrato o están relacionados con el ciclo del citrato. Los derivados pueden ser, por ejemplo, sales o ésteres, que se pueden obtener mediante oxidación de un producto metabólico (por ejemplo, del ciclo del citrato). Mediante el uso de ácidos carboxílicos poliméricos, que se basan en ácidos carboxílicos monoméricos o derivados que forman parte del metabolismo humano y/o animal o eductos o productos o productos intermedios del metabolismo humano y/o animal, cuando se utiliza el producto de reacción según la invención, puede suministrar o proporcionar al cuerpo humano y/o animal otra fuente de energía (además del cuerpo cetónico, ácido 3-hidroxibutírico o 3-hidroxibutanoato).
En particular, el ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico (II) es un ingrediente aprobado según la legislación alimentaria, en particular un aditivo.
Por ejemplo, los siguientes ácidos carboxílicos están incluidos en la lista de aditivos alimentarios y también son adecuados para preparar un ácido carboxílico polimérico (II) que puede usarse en el procedimiento según la invención: ácido tartárico (E334), ácido cítrico (E330) y ácido málico (E296). Esos ácidos forman parte del ciclo del citrato o se obtienen mediante la oxidación de un metabolito del ciclo del citrato. El ciclo del citrato es un ciclo de reacciones bioquímicas que juega un papel importante en el metabolismo de las células aeróbicas de los seres vivos y sirve principalmente para la degradación oxidativa de sustancias orgánicas con el fin de producir energía y proporcionar productos intermedios para la biosíntesis. De este modo, el organismo puede utilizar los ácidos carboxílicos que se forman mediante degradación con el uso del producto de reacción (III) obtenible mediante el procedimiento según la invención, como otra fuente de energía alternativa.
Según el procedimiento según la invención, el ácido carboxílico polimérico (II) se selecciona a partir del grupo formado por ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353), ácido polimálico y ácido policítrico, así como sus sales (parciales) y ésteres (parciales). y sus combinaciones y mezclas, de forma especialmente preferente, a partir de ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353), así como sus sales (parciales) y ésteres (parciales) y mezclas de los mismos, con máxima preferencia ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353).
En este contexto, el ácido politartárico o sus sales también se denominan politartato, el ácido polimálico o sus sales también se denominan polimalato y el ácido policítrico o sus sales también se denominan policitrato.
Según una realización de la presente invención, el ácido carboxílico polimérico (II) se selecciona entre el ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353) y sus sales (parciales) y ésteres (parciales) y sus mezclas, en particular el ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353).
El ácido politartárico, también conocido como ácido metatartárico, es especialmente adecuado porque es un aditivo aprobado según la legislación alimentaria (número E: E 353) y, por tanto, es especialmente adecuado para la preparación de un producto que se utiliza como fármaco, medicamento o producto alimenticio y/o nutricional.
Según una realización particular de la presente invención, el ácido carboxílico polimérico (II) de Fórmula general (IId) se puede corresponder con
en donde en la Fórmula general (Ild) la variable n representa un número (entero) > 2, en particular en el intervalo de dos a veinte, preferiblemente en el intervalo de dos a diez, de manera particularmente preferida en el intervalo de tres a siete.
Según una realización particular de la presente invención, la presente invención según este aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<i>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular un procedimiento como el descrito anteriormente,
en donde al menos un oxobutanol, en particular al menos un 3-hidroxibutanoato, preferiblemente al menos un 4-oxo-4-(alcoxi C<i>-C<s>)-2-butanol o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol, de Fórmula general (I)
CH<3>-CH(OH)-CH<2>-C(O)OR<1>(I)
en donde en la Fórmula general (I) el radical R<1>representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo,
reacciona con al menos un ácido carboxílico (II), seleccionado a partir del grupo del ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353), así como sus sales (parciales) y ésteres (parciales) y sus combinaciones y mezclas, en particular preferiblemente a partir de ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353) y sus sales (parciales) y ésteres (parciales) y mezclas de los mismos, lo más preferiblemente ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353), en una reacción de esterificación y/o en condiciones de esterificación,
de modo que como producto de reacción (III) se obtiene uno o más ésteres de oxobutanol del ácido carboxílico polimérico (II), en particular uno o más 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster del ácido carboxílico polimérico (II).
Según una realización particular adicional de la presente invención, la presente invención también se refiere, según este aspecto de la invención, a un procedimiento para preparar ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular un procedimiento como el descrito anteriormente,
en donde al menos un oxobutanol, en particular al menos un 3-hidroxibutanoato, preferiblemente al menos un 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol, de Fórmula general (I)
CH<3>-CH(OH)-CH<2>-C(O)OR<1>(I)
en donde en la Fórmula general (I) el radical R<1>representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo,
reacciona con al menos un ácido carboxílico (II), seleccionado a partir de ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353) y sus sales (parciales) y ésteres (parciales) y sus mezclas, en particular el ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353), en una reacción de esterificación y/o en condiciones de esterificación,
de modo que el producto de reacción (III) es uno o más ésteres de oxobutanol del ácido carboxílico polimérico (II), en particular uno o más 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanoléster del ácido carboxílico polimérico (II).
Además, la presente invención se refiere, según una realización particular de la presente invención, de acuerdo con ese aspecto de la invención, a un procedimiento para preparar ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 44-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular un procedimiento como el descrito anteriormente,
en donde al menos un oxobutanol, en particular al menos un 3-hidroxibutanoato, preferiblemente al menos un 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol, de Fórmula general (I)
CH<3>-CH(OH)-CH<2>-C(O)OR<1>(I)
en donde en la Fórmula general (I) el radical R<1>representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo,
reacciona con al menos un ácido carboxílico (II) de Fórmula general (IId)
en donde en la Fórmula general (Ild) la variable n representa un número (entero) > 2, en particular en el intervalo de dos a veinte, preferiblemente en el intervalo de dos a diez, de manera particularmente preferida en el intervalo de tres a siete, en una reacción de esterificación y/o en condiciones de esterificación,
de modo que el producto de reacción (III) es uno o más ésteres de oxobutanol del ácido carboxílico polimérico (Ild), en particular uno o más 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-?-butanol-éster del ácido carboxílico polimérico (Ild).
Según una realización particular de la presente invención, la reacción se puede llevar a cabo en ausencia de disolventes y/o sin ningún disolvente. Esto significa que la reacción se lleva a cabo como reacción en masa o como reacción en sustancia o como una denominadareacción masiva,del inglésbulk reaction.Esto tiene la ventaja de que los productos de reacción obtenidos no están contaminados con disolvente y no es necesario eliminar, ni separar, ni reciclar ningún disolvente de forma compleja y que requiera mucha energía después de llevar a cabo el procedimiento o la reacción. Sorprendentemente, el procedimiento o la reacción transcurre todavía con rendimientos y beneficios elevados y al menos esencialmente sin formación significativa de subproductos.
Según otra realización particular de la presente invención, la reacción se puede llevar a cabo en ausencia de un catalizador y/o sin ningún catalizador, o alternativamente la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador, en particular una enzima y /o se puede utilizar un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, pudiendo reciclarse el catalizador después de la reacción.
En el marco del procedimiento según la invención se prefiere especialmente que la reacción se lleve a cabo en ausencia de disolventes y/o sin disolventes, y que la reacción se lleve a cabo en ausencia de catalizador y/o sin ningún catalizador.
Debido a la ausencia de disolventes y la ausencia de un catalizador, los productos de reacción no se contaminan con disolvente o un catalizador que no se elimina por completo. Además, ya no son necesarias las etapas de eliminación o separación complejas y que consumen mucha energía. Sorprendentemente, el procedimiento según la invención según esta realización preferida es, sin embargo, económico y produce un rendimiento elevado sin una formación importante de subproductos.
Como se ha indicado anteriormente, según una realización particular del procedimiento de preparación según la invención, la reacción puede llevarse a cabo en ausencia de catalizador y/o sin ningún catalizador.
Si la reacción se lleva a cabo en ausencia de un catalizador y/o sin ningún catalizador, se prefiere que la reacción se lleve a cabo a temperaturas en el intervalo de 20°C a 160°C, en particular en el intervalo de 50°C a 150°C, preferentemente en el intervalo de 70°C a 140°C, de manera especialmente preferida en el intervalo de 80°C a 135°C, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 100°C a 130°C.
En el caso de una reacción en ausencia de catalizador, el intervalo de presión utilizado puede variar ampliamente. En particular, la reacción se puede llevar a cabo en ausencia de catalizador y/o sin catalizador a una presión en el intervalo de 0,0001 bar a 10 bar, en particular en el intervalo de 0,001 bar a 5 bar, preferentemente en el intervalo de 0,01 bar a 2 bar, de manera especialmente preferente en el intervalo de 0,05 bar a 1 bar, muy especialmente a aproximadamente 1 bar.
Cuando se lleva a cabo la reacción en ausencia de un catalizador, se prefiere que la reacción se lleve a cabo en presencia de un gas inerte, en particular en presencia de helio, argón o nitrógeno, preferiblemente en presencia de nitrógeno. De esta manera se pueden evitar en particular reacciones secundarias indeseables, en particular las debidas a oxidación o hidrólisis.
Como alternativa a esta configuración especial, también es posible realizar, por ejemplo, la reacción en presencia de una enzima como catalizador.
La enzima puede seleccionarse en particular entre las sintetasas (ligasas), catalasas, esterasas, lipasas y combinaciones de las mismas. Según la invención, las enzimas de la clase de las ligasas se denominan en particular sintetasas (sinónimo de ligasas); las ligasas son enzimas que catalizan la unión de dos o más moléculas mediante un enlace covalente. Las catalasas en el contexto de la presente invención son en particular enzimas que son capaces de convertir el peróxido de hidrógeno en oxígeno y agua. El término esterasas se refiere en particular a enzimas que son capaces de descomponer hidrolíticamente ésteres en alcohol y ácido (saponificación); se trata, por tanto, en particular de hidrolasas, denominándose también lipasas a las esterasas que descomponen grasas. Las lipasas en el contexto de la presente invención son en particular enzimas que son capaces de separar ácidos grasos libres de lípidos como glicéridos (lipólisis).
En este contexto, la enzima utilizada como catalizador se puede obtener en particular a partir deCandida antárctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Rhizopus delemaryPseudomonassp., así como sus combinaciones, preferentemente a partir deCandida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei)yThermomyces lanuginosus.
Según una realización particular, la enzima se puede utilizar en forma inmovilizada, en particular inmovilizada sobre un soporte, preferiblemente sobre un soporte polimérico, preferiblemente sobre un soporte orgánico polimérico, de manera particularmente preferida con propiedades hidrófobas, de manera muy particularmente preferida sobre un soporte a base de resina de poli(met)acrílica.
En el marco de la presente invención se prefiere que, en el caso de utilizar una enzima como catalizador, la enzima se recicle después de la reacción.
Si la reacción se lleva a cabo como parte del procedimiento de preparación según la invención en presencia de una enzima como catalizador, se prefiere que la reacción se lleve a cabo a temperaturas en el intervalo de 10°C a 80°C, en particular en el intervalo de 20°C a 80°C, preferiblemente en el intervalo de 25°C a 75°C, de manera particularmente preferida en el intervalo de 45°C a 75°C, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 50°C a 70°C.
Si se utiliza una enzima como catalizador, la cantidad de enzima utilizada puede variar dentro de amplios intervalos. En particular, la enzima puede estar presente en cantidades, referidas a la cantidad total de los compuestos de partida (I) y (II), en el intervalo de 0,001% en peso a 20% en peso, en particular en el intervalo de 0,01% en peso a 15% en peso, preferentemente en el intervalo de 0,1% en peso a 15% en peso, preferentemente en el intervalo de 0,5% en peso a 10% en peso. Sin embargo, puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas anteriormente dependiendo del caso individual o de la aplicación, sin salirse del alcance de la presente invención.
Si según una realización particular de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de una enzima como catalizador, el intervalo de presión utilizado también puede variar dentro de amplios márgenes. Normalmente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una enzima como catalizador a una presión en el intervalo de 0,0001 bar a 10 bar, en particular en el intervalo de 0,001 bar a 5 bar, preferentemente en el intervalo de 0,01 bar a 2 bar, de manera especialmente preferente en el intervalo de 0,05 bar a 1 bar, especialmente a aproximadamente 0,5 bar.
Según la realización particular de la presente invención, según la cual la reacción se lleva a cabo en presencia de una enzima como catalizador, se prefiere que la reacción se lleve a cabo en presencia de una enzima en presencia de un gas inerte, en particular en presencia de helio, argón o nitrógeno, preferentemente en presencia de nitrógeno. Como ya se ha explicado anteriormente en relación con la reacción en ausencia de un catalizador, mediante la reacción en presencia de un gas inerte se pueden evitar reacciones secundarias indeseables, en particular debidas a una oxidación o hidrólisis.
Según otra realización alternativa de la presente invención, la implementación se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal.
Según esta realización alternativa de la presente invención, según la cual la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, el catalizador puede seleccionarse en particular entre (i) catalizadores básicos, en particular hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos y alcoholóxidos alcalinos o alcalinotérreos, como NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)<2>, NaOMe, KOMe y Na(OBu-terc.), (ii) catalizadores ácidos, especialmente ácidos minerales y ácidos orgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfónicos, ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico y ácidos carboxílicos, (iii) ácidos de Lewis, en particular ácidos de Lewis basados en compuestos de titanio, estaño, zinc y aluminio, tales como tetrabutilato de titanio, ácidos de estaño, acetato de zinc, tricloruro de aluminio y triisopropilo de aluminio y (iv) catalizadores heterogéneos, en particular a base de silicatos minerales, germanatos, carbonatos y óxidos de aluminio, tales como zeolitas, montmorillonitas, mordenitas, hidrotalcitas y arcillas, así como sus combinaciones.
En esta realización, se puede utilizar como catalizador un ácido de Lewis a base de compuestos de titanio, estaño, zinc y aluminio, como tetrabutilato de titanio, ácidos de estaño, acetato de zinc, tricloruro de aluminio y triisopropilo de aluminio.
En particular, en esta realización también se prefiere que el catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metálica se recicle después de la reacción.
Si, según la realización particular de la presente invención, la reacción tiene lugar en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, las temperaturas pueden variar dentro de amplios intervalos. En particular, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal a temperaturas en el intervalo de 20°C a 160°C, en particular en el intervalo de 50°C a 150°C, preferiblemente en el intervalo de 70°C a 140°C, de manera particularmente preferida en el intervalo de 80°C a 135°C, de manera muy particularmente preferida en el intervalo de 100°C a 130°C.
Además, en esta realización, el catalizador (es decir, en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal) puede variar en amplios intervalos de cantidad: de este modo, el catalizador se puede usar en cantidades basadas en la cantidad total de los compuestos de partida (I) y (II), en el intervalo de 0,01% en peso a 30% en peso, en particular en el intervalo de 0,05% en peso a 15% en peso, preferentemente en el intervalo de 0,1% a 15% en peso, más preferentemente en el intervalo de 0,2% en peso a 10% en peso. Sin embargo, dependiendo de la aplicación o de casos individuales, es posible desviarse de las cantidades mencionadas anteriormente sin salirse del alcance de la presente invención.
Si según esta realización particular de la presente invención, la reacción tiene lugar en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, el intervalo de presión puede variar igualmente en un amplio intervalo: en particular, la reacción puede tener lugar en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal a una presión en el intervalo de 0,0001 bar a 10 bar, en particular en el intervalo de 0,001 bar a 5 bar, preferentemente en el intervalo de 0,01 bar a 2 bar, de manera especialmente preferida en el intervalo de 0,05 bar a 1 bar, muy especialmente a aproximadamente 1 bar.
Además, según esta realización particular de la presente invención, según la cual la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un gas inerte, en particular en presencia de helio, argón o nitrógeno, preferentemente en presencia de nitrógeno. Como se ha indicado anteriormente, la reacción en presencia de un gas inerte evita reacciones secundarias indeseables, en particular debidas a oxidación o hidrólisis.
En cuanto a la cantidad total de eductos o compuestos de partida, ésta puede variar dentro de un amplio margen.
Teniendo en cuenta la economía del procedimiento y la optimización del desarrollo del procedimiento, en particular con respecto a la minimización de subproductos, es ventajoso que el oxobutanol de la Fórmula general (I), basado en los grupos carboxilo del ácido carboxílico polimérico (II), se encuentre en cantidades molares en un intervalo de cantidades equimolares hasta un exceso molar de 200% en moles, en particular en un intervalo de una cantidad equimolar a un exceso molar de 150% en moles, preferiblemente en un intervalo de una cantidad equimolar a un exceso molar de 100% en moles.
Teniendo igualmente en cuenta la economía del procedimiento y la optimización del desarrollo del procedimiento, en particular con respecto a la minimización de subproductos, es ventajoso que el oxobutanol de la Fórmula general (I) y el ácido carboxílico polimérico (II) en una proporción molar de oxobutanol de Fórmula general (I)/grupos carboxilo del ácido carboxílico polimérico (II) se puedan utilizar en un intervalo de 1:1 a 10:1, en particular en un intervalo de 2:1 a 8:1, preferiblemente en un intervalo de 3:1 a 6:1.
En el marco del procedimiento según la invención, al hacer reaccionar el oxobutanol de Fórmula general (I) con un ácido carboxílico polimérico (II) en forma de ácido libre, se forma al mismo tiempo agua. En particular, se prefiere que el agua se elimine de la reacción, en particular de manera continua, en particular mediante eliminación preferiblemente continua, en particular por destilación o adsorción.
Alternativamente, en el marco del procedimiento según la invención, se forma un mol del alcohol correspondiente por cada mol de grupo éster que reacciona al hacer reaccionar el oxobutanol de Fórmula general (I) con un ácido carboxílico polimérico (II) en forma del éster. En particular, se prefiere que el alcohol se elimine de la reacción, en particular de manera continua, en particular mediante eliminación preferiblemente continua, en particular por destilación o adsorción.
En este contexto, la expresión "grupo éster reaccionado" se refiere al grupo éster que se transesterifica en el procedimiento según la invención, es decir, al grupo éster que reacciona con el oxobutanol. En este caso se separa el alcohol correspondiente; es decir, si está presente un éster etílico del ácido carboxílico polimérico, el etanol se separa mediante transesterificación con un oxobutanol.
Mediante la eliminación continua del subproducto (es decir, agua o alcohol), el equilibrio químico en particular puede desplazarse hacia los productos y, por tanto, puede aumentar el rendimiento.
En el marco del procedimiento de preparación según la invención, la composición del producto de reacción, en particular la presencia de diversos ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, así como su proporción en el caso de una mezcla, se puede controlar y/o dirigir mediante las condiciones de reacción, en particular mediante una selección de la temperatura de reacción (temperatura de reacción) y/o una selección de la presión de reacción (presión de reacción) y/o una ausencia o provisión de un catalizador y su selección en relación con el tipo y/o cantidad y/o selección de las cantidades de los compuestos de partida (eductos) y/o una previsión de la eliminación de eventuales subproductos formados, en particular agua y/o alcohol.
Por lo tanto, es posible adaptar la composición exacta del producto dependiendo de la aplicación, en particular, por ejemplo, se puede ajustar el número de radicales de oxobutanol sustituidos (radicales 3-hidroxibutanoato) de modo que la densidad de los cuerpos cetónicos en forma de oxobutanoles o 3-hidroxibutanoatos por molécula se puede ajustar de forma selectiva.
Después de la reacción, el producto de reacción obtenido puede someterse a otras etapas de purificación o tratamiento, habituales o conocidas.
En este contexto, el producto de reacción obtenido se puede fraccionar una vez finalizada la reacción, en particular mediante destilación.
Los compuestos de partida (I) y/o (II) que no han reaccionado también pueden separarse del producto de reacción y después reciclar.
Según una realización particular del procedimiento de preparación según la invención, se puede proceder en particular de tal manera que los posibles grupos hidroxilo y/o grupos carboxilo aún presentes en el producto de reacción después de la reacción se eliminen al menos en parte, preferentemente en su totalidad. funcionalizados, en particular esterificados.
En particular, a la reacción le puede seguir una funcionalización parcial, en particular completa, en particular una esterificación, de los grupos hidroxilo y/o de los grupos carboxilo todavía presentes.
En esta realización particular del procedimiento según la invención, la funcionalización, en particular la esterificación de grupos hidroxilo y/o carboxilo aún presentes, se puede llevar a cabo mediante la reacción con un anhídrido carboxílico de, por ejemplo, ácidos carboxílicos C<2>-C<30>o ácidos grasos C<2>-C<30>en los grupos hidroxilo libres o alcoholes grasos C<2>-C<30>en el caso de grupos carboxilo libres. Se puede tratar de anhídridos carboxílicos C<2>-C<30>o anhídridos de ácidos grasos C<2>-C<30>o alcoholes grasos C<2>-C<30>lineales o ramificados, saturados o mono o poliinsaturados. En este caso se puede hacer reaccionar los grupos hidroxilo aún presentes, en particular con anhídridos de ácidos carboxílicos o ácidos grasos, y los grupos carboxilo aún presentes pueden reaccionar en particular con alcoholes grasos, para proporcionar los correspondientes ésteres.
En el marco del procedimiento según la invención, como producto de reacción (III) se puede obtener uno o varios ésteres de oxobutanol del ácido carboxílico polimérico (II), en particular uno o varios 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanoléster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster del ácido carboxílico polimérico (II).
En particular, en el procedimiento de preparación según la invención, como producto de reacción (III) se puede obtener uno o varios ésteres de oxobutanol del ácido carboxílico polimérico (II), en particular uno o varios 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster del ácido carboxílico polimérico (II), tal como se define a continuación.
Según una realización particular del procedimiento según la invención, como producto de reacción se puede obtener una mezcla de al menos dos, en particular al menos tres, ésteres de oxobutanol del ácido carboxílico polimérico (II) diferentes, en particular uno o varios 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanoléster del ácido carboxílico polimérico (II), en particular como se han definido anteriormente y más adelante.
Otro objeto - según un segundo aspecto de la presente invención, es un producto de reacción, en particular un producto (químico) o una mezcla de productos, preferiblemente éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de un ácido carboxílico polimérico, o una mezcla de varios ésteres de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico, en particular una mezcla de varios 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-ésteres o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-ésteres de un ácido carboxílico polimérico, que se puede obtener según el procedimiento descrito anteriormente.
Un objeto de la presente invención es en particular un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico,
seleccionándose el ácido carboxílico polimérico a partir del grupo de ácido politartárico, ácido polimálico y ácido policítrico y sus sales y sales parciales y ésteres y ésteres parciales y sus combinaciones y mezclas; y
esterificando al menos un grupo carboxilo, en particular al menos un grupo carboxilo terminal y/o primario, del ácido carboxílico polimérico con un oxobutanol de Fórmula general (I)
CH<3>-CH(OH)-CH<2>-C(O)OR<1>(I)
representando el radical R<1>en la Fórmula general (I) un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo.
Según ese aspecto de la invención, al menos un grupo carboxilo, en particular al menos un grupo carboxilo terminal y/o primario, del ácido carboxílico polimérico está esterificado con un oxobutanol, en particular con al menos un 3-hidroxibutanoato, preferiblemente con al menos un 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol, de Fórmula general (I)
CH<3>-CH(OH)-CH<2>-C(O)OR<1>(I)
representando el radical R<1>en la Fórmula general (I) un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo.
Según otra realización particular de ese aspecto de la invención, el ácido carboxílico polimérico se puede preparar mediante policondensación o mediante polimerización, en particular polimerización con apertura de anillo.
Según ese aspecto de la invención, puede preferirse que el ácido carboxílico polimérico sea un ingrediente, en particular un aditivo, aprobado por la legislación alimentaria. Como ya se ha indicado anteriormente en relación con el procedimiento según la invención, los ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos según la invención, que contienen ácidos carboxílicos poliméricos aprobados por la legislación alimentaria, son especialmente adecuados para el uso en o como fármacos, medicamentos, productos alimenticios y/o nutricionales.
Además, según ese aspecto de la invención, también puede preferirse que el ácido carboxílico polimérico presente dos grupos carboxilo terminales y/o primarios.
Según realización particular de ese aspecto de la invención, puede ser ventajoso que el ácido carboxílico polimérico contenga al menos dos, en particular de dos a veinte, preferiblemente de dos a diez, de manera particularmente preferida de tres a siete, unidades repetidas derivadas del ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico.
Normalmente, cada una de las unidades repetidas contiene al menos un grupo carboxilo libre. Si cada unidad repetida contiene al menos un grupo carboxilo libre, es posible proporcionar una alta densidad de ingrediente activo ya que cada grupo carboxilo libre puede esterificarse a través de o con un oxobutanol.
En particular, las unidades repetidas y/o el ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico se obtienen y/o se seleccionan a partir de ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos, preferiblemente se obtienen y/o se seleccionan a partir del grupo de ácido tartárico, ácido málico y ácido cítrico y combinaciones y mezclas de los mismos, en particular preferiblemente se obtienen y/o se seleccionan a partir del ácido tartárico.
Como ya se ha indicado anteriormente, "obtenido a partir de" significa que los ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos se basan en las unidades repetidas o en el ácido carboxílico monomérico. En el caso de unidades repetidas, éstas se forman mediante esterificación de los ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos y no son los ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos los que forman las unidades repetidas. Los ácidos hidroxidicarboxílicos e hidroxipolicarboxílicos se refieren a sustancias orgánicas que tienen al menos un grupo hidroxilo y al menos dos grupos carboxilo.
El ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico es preferiblemente un ácido carboxílico natural o su derivado, en particular un producto de reacción, en particular un ácido carboxílico o su derivado que se presenta en el metabolismo humano y/o animal, en particular un producto de reacción.
Como ya se ha indicado anteriormente, los ácidos carboxílicos poliméricos, que se basan en ácidos carboxílicos o derivados que forman parte del metabolismo humano y/o animal o un educto o un producto o intermedio del metabolismo humano y/o animal, son particularmente compatibles cuando se utiliza el producto de reacción obtenido en o como fármaco, medicamento o producto alimenticio y/o nutricional. En particular, es ventajoso en ese contexto que los ácidos carboxílicos monoméricos o sus derivados, en los que se basa el ácido carboxílico polimérico, sean aquellos que aparecen en el ciclo del citrato, surgen del ciclo del citrato o están relacionados con el ciclo del citrato. Los derivados pueden ser, por ejemplo, sales o ésteres que se pueden obtener mediante oxidación de un producto metabólico (por ejemplo, del ciclo del citrato). Mediante el uso de ácidos carboxílicos poliméricos, que se basan en ácidos carboxílicos monoméricos o derivados que forman parte del metabolismo humano y/o animal o un educto, un producto o intermedio del metabolismo humano y/o animal, cuando se utiliza el producto de reacción según la invención, se puede proporcionar al cuerpo humano y/o animal otra fuente de energía (además del cuerpo cetónico, ácido 3-hidroxibutírico o 3-hidroxibutanoato).
En particular, el ácido carboxílico monomérico en el que se basa el ácido carboxílico polimérico es un ingrediente aprobado por la legislación alimentaria, en particular un aditivo.
Como ya se ha indicado anteriormente, por ejemplo, los siguientes ácidos carboxílicos están incluidos en la lista de aditivos alimentarios y también son adecuados para preparar un ácido carboxílico polimérico (II) que puede usarse en el procedimiento según la invención: ácido tartárico (E334), ácido cítrico (E330) y ácido málico (E296). Estos ácidos forman parte del ciclo del citrato o se obtienen mediante la oxidación de un metabolito del ciclo del citrato. El ciclo del citrato es un ciclo de reacciones bioquímicas que tiene un papel importante en el metabolismo de las células aeróbicas de los seres vivos y sirve principalmente para la degradación oxidativa de sustancias orgánicas con el fin de producir energía y proporcionar productos intermedios para la biosíntesis. De ese modo, los ácidos que se forman mediante degradación al utilizar el producto de reacción (III), que se puede obtener mediante el procedimiento según la invención, pueden ser aprovechados por el organismo como otra fuente de energía alternativa.
Según este aspecto de la invención, el ácido carboxílico polimérico se selecciona a partir del grupo de ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353), ácido polimálico y ácido policítrico así como sus sales (parciales) y ésteres (parciales) y sus combinaciones y mezclas, de manera especialmente preferente a partir de ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353), así como de sus sales (parciales) y ésteres (parciales) y mezclas de los mismos, de manera especialmente preferida ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353).
Según este aspecto de la invención, el ácido carboxílico polimérico se selecciona entre ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353) y sus sales (parciales) y ésteres (parciales) y sus mezclas, en particular ácido politartárico (ácido metatartárico o E 353).
Además, según una realización particular de este aspecto de la invención, el ácido carboxílico polimérico de Fórmula general (Ild) se puede corresponder con
representando en la Fórmula general (Ild) la variable n un número (entero) > 2, en particular en el intervalo de dos a veinte, preferiblemente en el intervalo de dos a diez, de manera particularmente preferida en el intervalo de tres a siete.
Además, también es objeto de la presente invención, según otra realización particular adicional, un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<i>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de un ácido carboxílico polimérico, en particular un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico como se ha definido anteriormente,
que se corresponde con el éster de oxobutanol de Fórmula general (IIId)
en donde en la Fórmula general (Illd)
• la variable n representa un número (entero) > 2, en particular en el intervalo de dos a veinte, preferentemente en el intervalo de dos a diez, de manera especialmente preferente en el intervalo de tres a siete;
• R<3>, independientemente uno de otro con respecto a la unidad repetida respectiva, representa: hidrógeno o un radical -CH(CH<3>)-CH<2>-C(O)OR<1>, en donde el radical R<1>representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo;
• R<4>, independientemente uno de otro, representa hidrógeno o un radical -CH(CH<3>)-CH<2>-C(O)OR<1>en donde el radical R<1>representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo;
sin embargo, con la condición de que al menos uno, en particular al menos dos, de los radicales R<3>y R<4>, representen un radical -CH(CH<3>)-CH<2>-C(O)OR<1>, como se ha definido anteriormente, preferiblemente con la condición (añadida) de que al menos un radical R<4>represente un radical -CH(CH<3>)-CH<2>-C(O)oR<1>, como se ha definido anteriormente.
Según una realización particular, la presente invención tiene también por objeto una mezcla que comprende al menos dos, en particular al menos tres, ésteres de oxobutanol diferentes uno de otro, de un ácido carboxílico polimérico, en particular uno o más 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de un ácido carboxílico polimérico como se ha definido anteriormente.
El producto de reacción obtenible según el procedimiento según la invención o según la invención tal como se ha definido anteriormente y/o el éster de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, como se ha definido anteriormente, y/o la mezcla que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención o la mezcla según la invención, como se ha definido anteriormente, en comparación con la técnica anterior tiene un gran número de ventajas y características especiales:
Como ha descubierto sorprendentemente la solicitante, el producto de reacción obtenible de acuerdo con el procedimiento según la invención o según la invención, tal como se ha definido anteriormente, y/o el éster de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos obtenible o según la invención, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, como se ha definido anteriormente, y/o de acuerdo con el procedimiento de preparación según la invención o la mezcla según la invención, como se ha definido anteriormente, en particular como precursor o metabolito del ácido 3-hidroxibutírico o sus sales, ya que éste o éstas, por un lado, se transforma fisiológicamente, especialmente en el tracto gastrointestinal, en ácido 3- hidroxibutírico o sus sales y, por otro lado, presenta al mismo tiempo una buena compatibilidad o tolerabilidad fisiológica, especialmente en lo que respecta a la falta de toxicidad y propiedades organolépticas aceptables.
Además, el producto de reacción obtenible mediante el procedimiento según la invención o según la invención, tal como se ha definido anteriormente, y/o el éster de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4- (alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, como se ha definido anteriormente, y/o la mezcla según la invención que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente, son fácilmente accesibles o están disponibles de forma sintética, incluso a escala industrial, y también con la calidad farmacéutica o farmacológica requerida.
Además, el producto de reacción obtenible mediante el procedimiento según la invención o según la invención, tal como se ha definido anteriormente, y/o el éster de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, tal como se ha definido anteriormente, y/o la mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención o la mezcla según la invención, tal como se ha definido anteriormente, dado el caso se encuentra en forma enantioméricamente pura o enantioméricamente enriquecida.
El producto de reacción obtenible según el procedimiento según la invención o según la invención tal como se ha definido anteriormente y/o el éster de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de ácidos carboxílicos poliméricos, como se ha definido anteriormente, y/o la mezcla que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención o la mezcla según la invención, como se ha definido anteriormente, representan por lo tanto una diana del ingrediente activo farmacológico eficaz, en el contexto de una terapia de cuerpos cetónicos del cuerpo humano o animal.
Los aspectos restantes de la invención se explican y describen con más detalle a continuación.
Otro objeto de la presente invención - según un tercer aspecto de la presente invención - es una composición farmacéutica, en particular un fármaco o medicamento, que comprende un producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente, y/o un éster de oxobutanol obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención a partir de un ácido carboxílico polimérico, en particular un 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxialcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de un ácido carboxílico polimérico, como se ha definido anteriormente, y/o una mezcla que puede obtenerse mediante el procedimiento de preparación según la invención o una mezcla según la invención, como se ha definido anteriormente.
En particular, según este aspecto de la invención, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o para el uso en un tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal. Estas pueden ser en particular enfermedades asociadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de los cuerpos cetónicos, como en particular traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxia, enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres como los linfomas de linfocitos T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de una quimioterapia.
Otro objeto de la presente invención - según uno cuarto aspecto de la presente invención es un producto de reacción que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente, y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C<1>-C<5>)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C<3>-C<5>)-2-butanol-éster de un ácido carboxílico polimérico, como se ha definido anteriormente, y/o una mezcla que puede obtenerse mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente, para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, en particular enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular el metabolismo de los cuerpos cetónicos, como en particular traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxia, enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres como los linfomas de linfocitos T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de una quimioterapia.
Igualmente, otro objeto de la presente invención - según uno quinto aspecto de la presente invención - es el uso de un producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente, y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C1-C5)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C3-C5)-2-butanol-éster de un ácido carboxílico polimérico, como se ha definido anteriormente, y/o una mezcla que puede obtenerse mediante el procedimiento de preparación según la invención o una mezcla según la invención, como se ha definido anteriormente, para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o para la preparación de un fármaco para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, en particular enfermedades relacionadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de los cuerpos cetónicos, como en particular traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxia, enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres como los linfomas de linfocitos T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de una quimioterapia.
Igualmente, otro objeto de la presente invención - según un sexto aspecto de la presente invención - es el uso de un producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente, y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico, en particular 4-oxo-4-(alcoxi C1-C5)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C3-C5)-2-butanol-éster de un ácido carboxílico polimérico, como se ha definido anteriormente, y/o una mezcla según la invención que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente, para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o para la preparación de un fármaco para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o para el uso de/en situaciones metabólicas catabólicas, tales como hambre, dietas o nutrición baja en carbohidratos.
Igualmente, otro objeto de la presente invención - según un séptimo aspecto de la presente invención - es un producto alimenticio y/o nutricional que comprende un producto de reacción que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente, y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico que se puede obtener mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, en particular un 4-oxo-4-(alcoxi C1-C5)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C3-C5)-2-butanoléster de un ácido carboxílico polimérico, como se ha definido anteriormente, y/o una mezcla que puede obtenerse mediante el procedimiento de preparación según la invención o según la invención, como se ha definido anteriormente.
Según una realización particular, el producto alimenticio y/o nutricional puede ser en particular un complemento nutricional, un alimento funcional(Functional food),un alimento nuevo(Novel food),un aditivo alimentario, un complemento nutricional, un alimento dietético, un refrigerio energético, un supresor del apetito o un complemento deportivo de fuerza y/o resistencia.
Además, se puede prever el uso de un producto de reacción obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, tal como se ha definido anteriormente, y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico, en particular un 4-oxo-4-(alcoxi C1-C5)-2-butanol-éster o 4-oxo-4-(hidroxi-alcoxi C3-C5)-2-butanol-éster de un ácido carboxílico polimérico, como se ha definido anteriormente, y/o una mezcla obtenible mediante el procedimiento de preparación según la invención, como se ha definido anteriormente, en un producto alimenticio y/o nutricional.
En ese contexto, el producto alimenticio y/o nutricional puede ser en particular un complemento nutricional, un alimento funcional(Functional food),un alimento nuevo(Novel food),un aditivo alimentario, un complemento nutricional, un alimento dietético, un refrigerio energético, un supresor del apetito o un complemento deportivo de fuerza y/o resistencia.
Otras ejecuciones, modificaciones y variaciones de la presente invención serán fácilmente evidentes o realizables para los expertos en la técnica al leer la descripción, sin apartarse del alcance de la presente invención.
La presente invención se ilustra utilizando las siguientes realizaciones ejemplares, que de ninguna manera pretenden limitar la presente invención, sino que solo pretenden explicar una manera ejemplar y no limitante de llevar a cabo la ejecución de la presente invención.
Ejemplos de realizaciones:
Abreviaturas utilizadas
• 3-BHB-EE=BHB-EE: Éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico (= 3-hidroxibutanoato de etilo o 4-etoxi-4-oxobutan-2-ol) (educto)
• EE-BHB-PWS Éster etílico de 3-hidroxibutanoato de ácido politartárico
• EE-BHB-PÁS Éster etílico de 3-hidroxibutanoato de ácido polimálico
• EE-BHB-PCS Éster etílico de 3-hidroxibutanoato de ácido policítrico
I Ejemplos de preparación de una realización especial del procedimiento según la invención sin el uso de un catalizador
I. 1. Preparación de ésteres de 4-etoxi-4-oxobutan-2-ol (= ésteres etílicos de 3-hidroxibutanoato) de ácido metatartárico
En un matraz de varias bocas de 100 ml con deflegmador (condensador parcial) y puente de destilación, se añaden I I g de éster etílico del ácido (R)/(S)-3-hidroxibutírico (3-BHB-EE = 3-hidroxibutanoato de etilo o 4-etoxi-4-oxobutano-2-ol) (racémico) y 5 g de ácido metatartárico (ácido politartárico). La mezcla de reacción se deja reaccionar con agitación a 120°C durante 6 h y el agua de reacción resultante se elimina continuamente por destilación. Después de 3 h y de 6 h se toma una muestra de la mezcla de reacción para su posterior análisis. Luego se evapora el exceso de éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico en una corriente de nitrógeno a 70°C y luego se toma otra muestra. El residuo obtenido se trata con vapor de agua en alto vacío durante 2 a 4 horas.
Se obtiene una mezcla de mono-, di- y ésteres superiores de 3-hidroxibutanoato de etilo del ácido metatartárico (es decir, una mezcla de mono(4-etoxi-4-oxo-butan-2-ol)éster del ácido metatartárico, di(4-etoxi-4-oxo-butan-2-ol)éster del ácido metatartárico y poli(4-etoxi-4-oxo-butan-2-ol)éster del ácido metatartárico).
La caracterización se lleva a cabo mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) y determinación del índice de acidez.
El índice de acidez (SZ) indica la masa de hidróxido de potasio (KOH) en miligramos (mg) que se necesita para neutralizar un gramo del ácido que se va a analizar (en este caso, ácido metatartárico). El número de acidez es una medida de los grupos de ácido carboxílico en un compuesto químico y se utiliza para cuantificar la acidez de una sustancia.
El índice de acidez del ácido metatartárico puro (educto) es de 469 mg de KOH/g y el índice de acidez del producto de reacción obtenido es de 190 mg de KOH/g. Por lo tanto, la cantidad de grupos de ácido carboxílico libres ha disminuido claramente, de modo que se ha producido una esterificación exitosa con éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico.
Las muestras tomadas durante el procedimiento de síntesis (después de un tiempo de reacción de 3 h, así como después de un tiempo de reacción de 6 h y después de la evaporación del nitrógeno), así como el ácido metatartárico puro (educto), se analizan mediante cromatografía de permeación en gel (GPC); los análisis del área de GC se resumen en la Tabla 1:
Tabla 1: Análisis del área de GC [%] de la reacción de ácido metatartárico con 3-hidroxibutanoato de etilo
El curso de la reacción se muestra esquemáticamente a continuación:
1.2. Preparación de ésteres de 4-etoxi-4-oxobutan-2-ol (= ésteres de 3-hidroxibutanoato de etilo) de ácido polimálico
En un matraz de varias bocas de 100 ml con deflegmador (condensador parcial) y puente de destilación, se añaden 11 g de éster etílico del ácido (R)/(S)-3-hidroxibutírico (3-BHB-EE = 3-hidroxibutanoato de etilo o 4-etoxi-4-oxobutano-2-ol) (racémico) y 5 g de ácido polimálico. La mezcla de reacción se hace reaccionar con agitación a 120°C durante 6 h y el agua de reacción resultante se elimina continuamente por destilación. Luego se evapora el exceso de éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico en una corriente de nitrógeno a 70°C y luego se toma otra muestra. El residuo obtenido se trata con vapor de agua en alto vacío durante 2 a 4 horas.
Se obtiene una mezcla de mono-, di- y ésteres superiores de 3-hidroxibutanoato de etilo del ácido polimálico.
La caracterización se lleva a cabo mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) y determinación del índice de acidez.
1.3. Preparación de ésteres de 4-etoxi-4-oxobutan-2-ol (= ésteres de 3-hidroxibutanoato de etilo) de ácido policítrico
En un matraz de varias bocas de 100 ml con deflegmador (condensador parcial) y puente de destilación, se añaden 11 g de éster etílico del ácido (R)/(S)-3-hidroxibutírico (3-BHB-EE = 3-hidroxibutanoato de etilo o 4-etoxi-4-oxobutano-2-ol) (racémico) y 5 g de ácido policítrico. La mezcla de reacción se hace reaccionar con agitación a 120°C durante 6 h y el agua de reacción resultante se elimina continuamente por destilación. Luego se evapora el exceso de éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico en una corriente de nitrógeno a 70°C y después se toma otra muestra. El residuo obtenido se trata con vapor de agua en alto vacío durante 2 a 4 horas.
Se obtiene una mezcla de mono-, di- y ésteres superiores de 3-hidroxibutanoato de etilo del ácido policítrico.
La caracterización se lleva a cabo mediante cromatografía de permeación en gel (GPC) y determinación del índice de acidez.
I. 4. Preparación de otros ésteres de 4-etoxi-4-oxobutan-2-ol (= ésteres de 3-hidroxibutanoato de etilo) de ácidos carboxílicos poliméricos
Adicionalmente se repiten las síntesis mencionadas anteriormente en los apartados número I.1, I.2 y I.3, pero cada una con diferentes 3-hidroxibutanoatos (a saber, éster (hidroxibutílico) del ácido 3-hidroxibutírico o éster (hidroxipentílico) del ácido 3-hidroxibutírico, en lugar de éster etílico del ácido 3-hidroxibutírico). El éster (hidroxibutílico) del ácido 3-hidroxibutírico se obtiene mediante esterificación del ácido 3-hidroxibutírico con butanodiol (por ejemplo, con 1,3-butanodiol), mientras que el éster (hidroxipentílico) del ácido 3-hidroxibutírico se obtiene mediante esterificación del ácido 3-hidroxibutírico con pentanodiol (por ejemplo, con 1,3-pentanodiol). Se obtienen resultados comparables. La purificación y la separación tienen lugar de la misma manera.
Se repiten también los ejemplos de preparación mencionados anteriormente, pero con los ésteres metílicos y etílicos de los ácidos carboxílicos poliméricos. Se obtienen resultados comparables. La purificación y la separación tienen lugar de la misma manera.
II. Ejemplos de preparación de una realización especial alternativa del procedimiento según la invención utilizando un catalizador metálico
Todos los ejemplos de síntesis química descritos previamente en el apartado I, se llevan a cabo nuevamente, pero con la adición de tetrabutilato de titanio como catalizador (catalizador de titanio(IV)). El catalizador de titanio(IV) se dispone en el matraz junto con los demás reactivos. El desarrollo de la reacción corresponde a continuación a los ejemplos descritos anteriormente. Se logran resultados comparables. Una vez finalizada la reacción, se separa el catalizador y se recicla.
III. Ejemplos de preparación de otra realización especial alternativa del procedimiento según la invención utilizando un catalizador enzimático
Todos los ejemplos de síntesis química descritos previamente en el apartado I se llevan a cabo nuevamente, pero con la adición de una enzima inmovilizada (lipasa CALb sobre soporte polimérico, obtenida a partir deCandida antárctica,p. ej., Novozym® 435 de Sigma-Aldrich o Merck o Lipozym® 435 de Strem Chemicals, Inc.) como catalizador y a 70°C al vacío. Se logran resultados comparables. El catalizador (es decir, la enzima) se separa y se recicla una vez finalizada la reacción.
IV. Experimentos de aplicación fisiológica: experimentos de digestiónin vitro.
Experimentos de digestión (experimentos de escisión o disociación) de ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácidos carboxílicos poliméricos según la invención
Los experimentos de escisión muestran que los ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácidos carboxílicos poliméricos o sus mezclas preparados según la invención (véanse los experimentos descritos anteriormente según I, II y III), incluidos los subproductos de la reacción, se pueden escindir en el tracto gastrointestinal humano.
Como mezcla de partida se utilizan productos de reacción purificados obtenidos mediante el procedimiento según la invención (es decir, ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácido politartárico, ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácido polimálico y ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácido policítrico).
Para las pruebas de escisión se examinan dos medios en condiciones cercanas a las del organismo:
• FaSSGF, que simula el estómago
• FaSSIF, que simula el tracto intestinal
Ambos medios proceden de la empresa Biorelevant®, Ltd., Gran Bretaña. Además, en algunos experimentos se añade páncreas porcino a ambos medios (Panzytrat® 40.000, Allergan).
Los resultados de los experimentos de escisión en un medio FaSSGF o FaSSIF con Panzytrat® y sin Panzytrat ® (35°C cada uno, 24 h) muestran que las muestras en condiciones de FaSSGF con Panzytrat® y sin Panzytrat® se hidrolizan; esto se debe principalmente al bajo valor del pH (pH = 1,6) del medio. En condiciones de FaSSIF hay menos conversión que usando Panzytrat®.
Los experimentos de escisión muestran que la escisión del 3-hidroxibutanoato se produce en cascada (es decir, que el 3-hidroxibutanoato se libera paso a paso y posteriormente se puede escindir aún más para formar ácido 3-hidroxibutanoico libre y etanol).
Otros experimentos de digestión (experimentos de escisión) de ácidos carboxílicos según la invención de 3-hidroxibutanoato
Experimentos de escisión con pancreatina
Se disuelven 2 g de un éster de 3-hidroxibutanoato de un ácido carboxílico polimérico preparado como se ha descrito anteriormente o una mezcla correspondiente en 50 g de agua y se añaden 0,5 g (1% en peso) de pancreatina. La pancreatina se utiliza en forma del producto comercial Panzytrat® 40.000 de Allergan. Se agita todo sobre una placa caliente a 50°C; el curso de la reacción se determina determinando y controlando continuamente el índice de acidez a lo largo del tiempo. El índice de acidez aumenta durante el período de observación (división de los ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácidos carboxílicos poliméricos hasta el 3-hidroxibutanoato libre). La conversión/transcurso temporal de la disociación acuosa de los ésteres de 3-hidroxibutanoato de los ácidos carboxílicos poliméricos según la invención usando pancreatina, incluido un aumento del índice de acidez con el tiempo, demuestra la descomposición deseada de la mezcla de eductos en ácido carboxílico polimérico libre y 3-hidroxibutanoato. Esto se confirma mediante análisis apropiados. El experimento demuestra que la mezcla de partida según la invención es un precursor fisiológico adecuado del ácido 3-hidroxibutírico o de sus ésteres (3-hidroxibutanoatos) para las correspondientes terapias con cuerpos cetónicos.
La prueba se realiza y se verifica utilizando los ésteres individuales en su forma pura. Se obtienen resultados comparables en cada caso, es decir, los ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácidos carboxílicos poliméricos son escindidos por la pancreatina para proporcionar ácido carboxílico polimérico libre y 3-hidroxibutanoato.
Los experimentos de escisión descritos anteriormente demuestran que los ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácidos carboxílicos poliméricos representan precursores o metabolitos eficaces del ácido hidroxibutírico libre o de sus ésteres (en este caso: éster etílico, éster hidroxibutílico y éster hidroxipentílico), especialmente en lo que respecta al efecto pretendido, que es una forma fisiológicamente tolerable o fisiológicamente compatible. Asimismo, también se forman ácidos carboxílicos poliméricos que son metabólicamente utilizables o convertibles y que se basan en ácidos carboxílicos que aparecen en el metabolismo natural (por ejemplo, ciclo del citrato) (por ejemplo, ácido policítrico o policitratos, ácido polimálico o polimalatos, ácido politartárico o ácido metatartárico o politartratos, etc.).
VI. Pruebas adicionales (organolépticas y de toxicidad)
Se llevan a cabo otros experimentos y series de pruebas con respecto a las propiedades organolépticas y la toxicidad de los ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácidos carboxílicos poliméricos según la invención. Estos muestran que los ésteres de 3-hidroxibutanoato de ácidos carboxílicos poliméricos según la invención son organolépticamente aceptables y compatibles, tienen propiedades organolépticas significativamente mejoradas, en particular en comparación con el ácido 3-hidroxibutírico puro y sus sales y ésteres, y además no presentan ninguna toxicidad. que interfiera con la aplicación.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la preparación de ésteres de oxobutanol de ácidos carboxílicos poliméricos, en donde al menos un oxobutanol de Fórmula general (I) CH<3>-CH(OH)-CH<2>-C(O)OR<1>(I) en donde el radical R<1>en la Fórmula general (I) representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, en particular etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, de forma especialmente preferente etilo, reacciona con al menos un ácido carboxílico (II) polimérico, en particular policondensado o polimerizado, que contiene al menos tres grupos carboxilo, seleccionado a partir del grupo del ácido politartárico, ácido polimálico y ácido policítrico así como sus sales y sales parciales y sus ésteres y ésteres parciales y sus combinaciones y mezclas, en una reacción de esterificación y/o en condiciones de esterificación, de modo que se obtiene uno o más ésteres de oxobutanol de ácido carboxílico polimérico (II) como producto de reacción (III).
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de disolventes y/o sin ningún disolvente; y en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de un catalizador y/o sin ningún catalizador.
  3. 3. El procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de un catalizador y/o sin ningún catalizador; especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de un catalizador y/o sin ningún catalizador a temperaturas en el intervalo de 20°C a 160°C, especialmente en el intervalo de 50°C a 150°C, preferentemente en el intervalo de 70°C a 140°C, más preferiblemente en el intervalo de 80°C a 135°C, incluso más preferiblemente en el intervalo de 100°C a 130°C; y/o especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de un catalizador y/o sin ningún catalizador a una presión en el intervalo de 0,0001 bar a 10 bar, especialmente en el intervalo de 0,001 bar a 5 bar, preferentemente en el intervalo de 0,01 bar a 2 bar, más preferentemente en el intervalo de 0,05 bar a 1 bar, incluso más preferentemente a aproximadamente 1 bar; y/o especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de un catalizador y/o sin ningún catalizador en presencia de un gas inerte, especialmente en presencia de helio, argón o nitrógeno, preferiblemente en presencia de nitrógeno.
  4. 4. El procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una enzima como catalizador; especialmente en donde la enzima se selecciona entre sintetasas (ligasas), catalasas, esterasas, lipasas y combinaciones de las mismas; especialmente en donde la enzima se deriva deCandida antárctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei), Thermomyces lanuginosus, Candida rugosa, Aspergillus oryzae, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fíuorescens, Rhizopus delemaryPseudomonas sp.así como combinaciones de las mismas, preferentemente deCandida antarctica, Mucor miehei (Rhizomucor miehei)yThermomyces lanuginosus;y/o especialmente en donde la enzima se usa en forma inmovilizada, especialmente inmovilizada sobre un soporte, preferiblemente sobre un soporte polimérico, preferiblemente sobre un soporte orgánico polimérico, más preferiblemente con propiedades hidrófobas, incluso más preferiblemente sobre un soporte a base de resina poli(met)acrílica; y/o especialmente en donde la enzima se recicla después de la reacción; y/o especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una enzima como catalizador a temperaturas en el intervalo de 10°C a 80°C, especialmente en el intervalo de 20°C a 80°C, preferentemente en el intervalo de 25°C a 75°C, más preferiblemente en el intervalo de 45°C a 75°C, incluso más preferiblemente en el intervalo de 50°C a 70°C; y/o especialmente en donde la enzima se usa en cantidades, referidas a la cantidad total de los compuestos de partida (I) y (II), en el intervalo de 0,001% en peso a 20% en peso, especialmente en el intervalo de 0,01% en peso a 15% en peso, preferentemente en el intervalo de 0,1% en peso a 15% en peso, más preferentemente en el intervalo de 0,5% en peso a 10% en peso; y/o especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una enzima como catalizador a una presión en el intervalo de 0,0001 bar a 10 bar, especialmente en el intervalo de 0,001 bar a 5 bar, preferentemente en el intervalo de 0,01 bar a 2 bar, más preferentemente en el intervalo de 0,05 bar a 1 bar, incluso más preferentemente a aproximadamente 0,5 bar; y/o especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una enzima en presencia de un gas inerte, especialmente en presencia de helio, argón o nitrógeno, preferiblemente en presencia de nitrógeno.
  5. 5. El procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal; especialmente en donde el catalizador se selecciona entre (i) catalizadores básicos, especialmente hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos y alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos, tales como NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)<2>, NaOMe, KOMe y Na(OBu-terc.), (ii) catalizadores ácidos, especialmente ácidos minerales y ácidos orgánicos, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos sulfónicos, ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico y ácidos carboxílicos, (iii) ácidos de Lewis, especialmente ácidos de Lewis a base de compuestos de titanio, estaño, zinc y aluminio, tales como tetrabutilato de titanio, ácidos de estaño, acetato de zinc, tricloruro de aluminio y triisopropilo de aluminio, y (iv) catalizadores heterogéneos, especialmente a base de silicatos minerales, germanatos, carbonatos y óxidos de aluminio, tales como zeolitas, montmorillonitas, mordenitas, hidrotalcitas y alúminas, así como sus combinaciones; y/o especialmente en donde se utiliza como catalizador un ácido de Lewis a base de compuestos de titanio, estaño, zinc y aluminio, tales como tetrabutilato de titanio, ácidos de estaño, acetato de zinc, tricloruro de aluminio y triisopropilo de aluminio; y/o especialmente en donde el catalizador se recicla después de la reacción; y/o especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal a temperaturas en el intervalo de 20°C a 160°C, especialmente en el intervalo de 50°C a 150°C, preferiblemente en el intervalo de 70°C a 140°C, más preferiblemente en el intervalo de 80°C a 135°C, incluso más preferiblemente en el intervalo de 100°C a 130°C; y/o especialmente en donde el catalizador se usa en cantidades, referidas a la cantidad total de compuestos de partida (I) y (II), en el intervalo de 0,01% en peso a 30% en peso, especialmente en el intervalo de 0,05% en peso a 15% en peso, preferentemente en el intervalo de 0,1% en peso a 15% en peso, más preferentemente en el intervalo de 0,2% en peso a 10% en peso; y/o especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal a una presión en el intervalo de 0,0001 bar a 10 bar, especialmente en el intervalo de 0,001 bar a 5 bar, preferentemente en el intervalo de 0,01 bar a 2 bar, más preferentemente en el intervalo de 0,05 bar a 1 bar, incluso más preferentemente a aproximadamente 1 bar; y/o especialmente en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido o básico que contiene metal y/o a base de metal en presencia de un gas inerte, especialmente en presencia de helio, argón o nitrógeno, preferiblemente en presencia de nitrógeno.
  6. 6. El procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el oxobutanol de Fórmula general (I), referido a los grupos carboxilo del ácido carboxílico polimérico (II), se usa en cantidades molares en un intervalo desde una cantidad equimolar hasta un exceso molar de 200% en moles, especialmente en un intervalo desde una cantidad equimolar hasta un exceso molar de 150% en moles, preferentemente en un intervalo desde una cantidad equimolar hasta un exceso molar de 100% en moles; y/o en donde el oxobutanol de Fórmula general (I) y el ácido carboxílico polimérico (II) se usan en una relación molar de oxobutanol de Fórmula general (I) / grupos carboxilo del ácido carboxílico polimérico (II) en un intervalo de 1:1 a 10:1, especialmente en un intervalo de 2:1 a 8:1, preferentemente en un intervalo de 3:1 a 6:1.
  7. 7. El procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde los grupos hidroxilo y/o grupos carboxilo aún presentes en el producto de reacción después de realizada la reacción, están al menos parcialmente, preferiblemente completamente, funcionalizados, especialmente esterificados; y/o en donde a la reacción le sigue una funcionalización parcial, especialmente completa, en particular una esterificación, de los grupos hidroxilo y/o carboxilo aún presentes.
  8. 8. Producto de reacción obtenible mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes.
  9. 9. Éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico, en donde el ácido carboxílico polimérico se selecciona a partir del grupo de ácido politartárico, ácido polimálico, ácido policítrico así como sus sales y sales parciales y ésteres y ésteres parciales y sus combinaciones y mezclas; y en donde al menos un grupo carboxilo, especialmente al menos un grupo carboxilo terminal y/o primario, del ácido carboxílico polimérico está esterificado con un oxobutanol de Fórmula general (I) CH<a>- CH(OH) - CH<2>- C(O)OR<1>(I) en donde, en la Fórmula general (I), el radical R<1>representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, especialmente etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, más preferentemente etilo.
  10. 10. El éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico según la reivindicación 9, en donde el ácido carboxílico polimérico corresponde a la Fórmula general (IId)
    en donde, en la Fórmula general ( IId), la variable n representa un número (entero) > 2, especialmente en el intervalo de dos a veinte, preferiblemente en el intervalo de dos a diez, más preferiblemente en el intervalo de tres a siete.
  11. 11. El éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde el éster de oxobutanol corresponde a la Fórmula general (IIId)
    en donde, en la Fórmula general (IIId), • la variable n representa un número (entero) > 2, especialmente en el intervalo de dos a veinte, preferiblemente en el intervalo de dos a diez, más preferiblemente en el intervalo de tres a siete; • R<3>, independientemente uno de otro con respecto a la unidad repetida respectiva, representa: hidrógeno o un radical -CH(CH<3>)-CH<2>-C(O)OR<1>, en donde el radical R<1>representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, especialmente etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, más preferentemente etilo; • R<4>, independientemente uno de otro, representa hidrógeno o un radical -CH(CH<3>)-CH<2>-C(O)OR<1>, en donde el radical R<1>representa un alquilo C<1>-C<5>o un hidroxi-alquilo C<3>-C<5>, especialmente etilo, butilo, pentilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, preferentemente etilo, hidroxibutilo o hidroxipentilo, más preferentemente etilo; sin embargo, con la condición de que al menos uno, especialmente al menos dos, de los radicales R<3>y R<4>represente un radical -CH(CH<3>)-CH<2>-C(O)OR<1>, como se ha definido anteriormente, preferentemente con la condición (adicional) de que al menos un radical R<4>represente un radical -CH(CH<3>)-CH<2>-C(O)OR<1>, como se ha definido anteriormente.
  12. 12. Mezcla que comprende al menos dos, especialmente al menos tres, ésteres de oxobutanol diferentes unos de otros, de un ácido carboxílico polimérico, como se ha definido en las reivindicaciones 8 a 11 precedentes.
  13. 13. Composición farmacéutica, especialmente un fármaco o un medicamento, que comprende un producto de reacción según la reivindicación 8 y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico según una de las reivindicaciones 9 a 11 y/o una mezcla según la reivindicación 12.
  14. 14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, especialmente enfermedades asociadas con un trastorno del metabolismo energético, especialmente el metabolismo de los cuerpos cetónicos, como especialmente traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxia, enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres como los linfomas de linfocitos T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de una quimioterapia.
  15. 15. El producto de reacción según la reivindicación 8 y/o el éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico según una de las reivindicaciones 9 a 11 y/o la mezcla según la reivindicación 12, para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, especialmente enfermedades asociadas con un trastorno del metabolismo energético, especialmente del metabolismo de los cuerpos cetónicos, como especialmente traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxia, enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres como los linfomas de linfocitos T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de una quimioterapia.
  16. 16. Uso de un producto de reacción según la reivindicación 8 y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico según una de las reivindicaciones 9 a 11 y/o una mezcla según la reivindicación 12, para preparar un fármaco para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del cuerpo humano o animal, en particular enfermedades asociadas con un trastorno del metabolismo energético, en particular del metabolismo de los cuerpos cetónicos, como especialmente traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, hipoxia, enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio, síndrome de realimentación, anorexia, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades metabólicas lipídicas como el defecto del transportador de glucosa (defecto GLUT1), VL-FAOD y mitocondriopatías como el defecto de la tiolasa mitocondrial, la enfermedad de Huntington, cánceres como los linfomas de linfocitos T, astrocitomas y glioblastomas, VIH, enfermedades reumáticas como artritis reumatoide y artritis úrica, enfermedades del tracto gastrointestinal como enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, en particular colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades de depósito lisosomal como esfingolipidosis, en particular enfermedad de Niemann-Pick, diabetes mellitus y efectos o efectos secundarios de una quimioterapia.
  17. 17. Uso de un producto de reacción según la reivindicación 8 y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico según una de las reivindicaciones 9 a 11 y/o una mezcla según la reivindicación 12, para preparar un fármaco para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico o para la aplicación en estados metabólicos catabólicos, como hambre, dietas o alimentación baja en carbohidratos.
  18. 18. Producto alimenticio y/o nutricional que comprende un producto de reacción según la reivindicación 8 y/o un éster de oxobutanol de un ácido carboxílico polimérico según una de las reivindicaciones 9 a 11 y/o una mezcla según la reivindicación 12.
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