ES2985416T3 - Nuevos compuestos potentes y selectivos como moduladores del receptor de serotonina 1B - Google Patents

Nuevos compuestos potentes y selectivos como moduladores del receptor de serotonina 1B Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I): como moduladores del receptor de serotonina 1B (5-HTR1B) también conocido como receptor de 5-hidroxitriptamina 1B (5-HT1B). Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el receptor de serotonina tipo 1B (5-HTR1B), tales como cáncer, incluyendo cáncer de sangre y tumores sólidos, enfermedades respiratorias y trastornos hepáticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos com puestos potentes y selectivos como m oduladores del receptor de serotonina 1B
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos potentes y selectivos como moduladores del receptor de serotonina 1B (5-HTR1B) también conocido como receptor de 5-hidroxitriptamina 1B (5-HT1<b>). Los compuestos son de posible utilidad en el tratamiento de enfermedades y estados mediados por el receptor de serotonina tipo 1B (5-HTR1<b>), tal como cáncer, incluyendo neoplasia hematológica y tumores sólidos y enfermedades respiratorias y trastornos hepáticos. La invención también se refiere al uso de tales compuestos como medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a vías de síntesis para su producción.
Antecedentes de la invención
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es una monoamina biogénica que actúa como un neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), mediador local en el intestino y agente vasoactivo en la sangre. Se sintetiza mediante una ruta de dos etapas a partir del aminoácido esencial triptófano. La mayor parte de la serotonina del cuerpo está ubicada en la periferia (Sarrouilhe D.et al, Serotonin and Cáncer: What Is the Link?,Current Molecular Medicine 2015, 15, 62-77).
La serotonina se ha vinculado a una variedad de funciones del SNC tales como desarrollo cerebral, ritmo circadiano, termorregulación, cognición, dolor, apetito, impulso sexual, miedo, estado de ánimo, comportamiento violento, función motora y secreción neuroendocrina. Además, la serotonina está implicada en muchos trastornos del SNC y psiquiátricos: enfermedad de Parkinson, depresión, alucinación, esquizofrenia, bulimia, ansiedad, adicción, estrés crónico. Por consiguiente, los sistemas serotoninérgicos son dianas de una gran variedad de compuestos psicoactivos, tales como antidepresivos, antipsicóticos y alucinógenos (Marin P.et al, 5-HT Receptor-Associated Protein Networks: New Targets for Drug Discovery in Psychiatric Disorders?,Current Drug Targets, 2012, 13, 28-52).
Los mamíferos emplean 5-HT como neurotransmisor en los sistemas nerviosos central y periférico, y también como hormona local en muchos otros tejidos, tales como el tubo gastrointestinal, el sistema cardiovascular y las células inmunitarias. Esta multiplicidad de funciones implica a 5-HT en un amplio abanico de procesos fisiológicos y patológicos. Por consiguiente, esta plétora de funciones ha propiciado el desarrollo de muchos compuestos de valor terapéutico, incluyendo diversos fármacos antidepresivos, antipsicóticos y antieméticos (Barnes N. M.et al, Neurona! 5-HT Receptors and SERT,Tocris Scientific Review Series, https://www.tocris.com/literature/scientific-reviews/5-htreceptors).
Parte de la capacidad de 5-HT para mediar en una amplia gama de acciones se debe al imponente número de receptores de 5-HT, que se dividen en 7 familias, todas menos una de las cuales son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). La excepción es el receptor5-HT3, un canal iónico activado por ligando Cysloop.
En particular, la familia de receptores5-HT1consiste en cinco productos génicos separados: receptores 5-HTm, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y5-HT1F. Cada uno está codificado por un único marco de lectura sin intrones y comparten una considerable homología de secuencia. Todos estos receptores se acoplan a Gi/o para inhibir la adenilil ciclasa y reducir los niveles de AMPc, pero también se han descrito mecanismos adicionales de transducción de señales. Varios de estos receptores son bien conocidos como autorreceptores que regulan la excitabilidad de las neuronas serotoninérgicas y la liberación de serotonina, pero también se expresan en neuronas no serotoninérgicas, en las que pueden tener efectos análogos sobre otros neurotransmisores.
En el caso del receptor5-HT1B, se distribuye ampliamente en el SNC en neuronas serotoninérgicas y no serotoninérgicas. Se ha descubierto que este autorreceptor reduce la síntesis y liberación de serotonina y potencia su recaptación a través del transportador de serotonina. Además, inhibe la liberación de una variedad de neurotransmisores diferentes, dependiendo de los tipos de neuronas que lo expresen. La administración sistémica de agonistas del receptor5-HT1B tiene varios efectos sobre el comportamiento, incluyendo locomoción aumentada, cambios en los mecanismos cerebrales de recompensa y agresividad disminuida, mientras que los antagonistas selectivos pueden tener cierto potencial procognitivo. La expresión de este receptor en conjuntos de neuronas diversos y potencialmente competidores puede afectar a su utilidad como diana clínica, aunque varios agonistas del receptor5-HT1B/D son eficaces como tratamientos antimigrañosos. Los ratones con inactivación del receptor5-HT1B se han sometido a prueba ampliamente y presentan un fenotipo distinto caracterizado por una agresividad aumentada y, en la mayoría de los casos, predisposición a comportamientos similares a la adicción (Barnes N. M.et al, Neurona! 5-HT Receptors and SERT,Tocris Scientific Review Series, https://www.tocris.com/literature/scientificreviews/5-ht-receptors).
Por otro lado, se realizó un estudio centrado en el papel del receptor 5-HT1B en los leiomiomas uterinos (LU), que provocan una variedad de dolencias, tales como hemorragias uterinas anómalas y problemas de fertilidad. El estudio demostró la relación entre la expresión del receptor 5-HT1B y la proliferación/muerte celular en casos de LU. En general, el receptor 5-HT1B está implicado en la proliferación y la supervivencia de las células de LU. La eficacia de los antagonistas del receptor 5-HT1B debe someterse a pruebain vivoen estudios preclínicos para comprender mejor su papel en el crecimiento tumoral y su potencial diana terapéutica para el desarrollo de terapias médicas en la gestión de LU. (Gurbuz, Net al, A selective Serotonin 5-HT1B receptor inhibition suppresses cell proliferation and clonocenicty, and induces of apoptosis in human uterine leiomyoma,Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Noviembre de 2016; 206:114-119).
Otros estudios han indicado que la serotonina está implicada en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y ha sido reconocida como un potente vasoconstrictor pulmonar que se produce de manera natural y un mitógeno de las células musculares lisas. La serotonina promueve la remodelación de la arteria pulmonar (AP) y la proliferación de células musculares lisas de la AP humana (hPASMC) a través del receptor 5-HT1B y el transportador de serotonina (SERT). La serotonina puede inducir la desregulación de Nrf-2 y ROS inducida por Nox1 y regulada por la cinasa relacionada con Src, contribuyendo al aumento de la modificación oxidativa postraduccional de proteínas y la activación de vías de señalización sensibles a redox en hPASMC, asociadas con respuestas mitogénicas. Los receptores 5-HT1B contribuyen a la hipertensión pulmonar experimental al inducir la producción de ROS pulmonares. Estos resultados sugieren que las rutas de Nox1-cinasa relacionada con Src celulares dependientes de los receptores 5-HT1B contribuyen a la remodelación vascular en la HAP. (Hood, K Y.et al, Serotonin Signaling Through the 5-HT1B Receptor and NADPH Oxidase 1 in Pulmonary Arterial Hypertension,Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2017;37:1361-1370).
Además, estudios recientes demuestran que la serotonina tiene un efecto estimulador del crecimiento en varios tipos de carcinoma, carcinoides y otras células tumorales. En cambio, se dispone de pocos datos sobre la implicación de la serotonina en los procesos de migración y metástasis de las células cancerosas. El nivel sérico de serotonina se consideró adecuado para la evaluación del pronóstico del carcinoma urotelial de vejiga urinaria, el adenocarcinoma de próstata y el carcinoma de células renales. (Sarrouilhe D.et al, Serotonin and Cáncer: What Is the Link?,Current Molecular Medicine 2015, 15, 62-77).
Otros estudios han demostrado que los receptores de serotonina 1B y 2B se expresan en pacientes con cáncer hepatocelular. Ambos receptores se asociaron con un mayor índice de proliferación, y el receptor 1B se correlacionó con el tamaño del tumor. Los antagonistas de serotonina de los receptores 1B y 2B disminuyeron sistemáticamente la viabilidad y proliferación en las líneas celulares Huh7 y HepG2. (Soll C.et al, Expression of Serotonin Receptos in Human Hepatocellular Cancer,Clin Cancer Res; 18(21) 1 noviembre de 2012).
Además, se ha demostrado que el antagonista selectivo de 5-HTR1B disminuye la esteatosis celular mediada por serotonina en células HepG2. Además, se demostró que la serotonina modula positivamente la proliferación/supervivencia celular y la esteatosis celular en células de cáncer de hígado mediante la inducción de la autofagia y la activación de la señalización Notch. (Niture S.et al, Serotonin induced hepatic steatosis is associated with modulation of autophagy and notch signaling pathway,Cell Communication and Signaling (2018) 16:78).
La 5-HT se ha implicado en circuitos autocrinos de factores de crecimiento que contribuyen a la proliferación celular en tumores agresivos, pero varios estudios han demostrado que la serotonina también puede ejercer un efecto antineoplásico a través de la inhibición de la angiogénesis. Se realizó un cribadoin silicopara buscar pequeñas moléculas que indujeran la diferenciación terminal y se identificó la apomorfina, un antagonista de HTR1/2. Se realizó un estudio en ratones inmunodeficientes, a los que se trasplantaron células de leucemia mielógena aguda humana (LMA) y se dejaron 7 días para que se estableciera la leucemia. Posteriormente, los ratones se trataron cada 2 días con apomorfina (5 mg/kg de peso) o metiotepina (0,1 mg/kg de peso) durante 14 días. Ambos antagonistas de HTR1 produjeron una reducción significativa de la carga de LMA en la médula ósea (MO) en comparación con los ratones tratados con vehículo. De manera similar, la capacidad clonogénica de las células de LMA injertadas se vio alterada en ambos ratones tratados, lo que subraya el efecto de la inhibición de HTR en la capacidad de autorrenovación de las células de LMA. Los resultados indican que las células de LMA expresan HTRm y HTR1B y su inhibición induce la diferenciación terminal y la muerte celular. Curiosamente, las células madre de la leucemia (LSC) son más sensibles a los antagonistas de HTR1 que los blastocitos más maduros de LMA. Por tanto, HTR1A y HTR1B pueden constituir una diana interesante para la terapia de la LMA. Este estudio demuestra la implicación de HTR1 en las células madre del cáncer, y los resultados destacan el papel biológico de HTR1 en el mantenimiento de la leucemia, lo que sugiere que la señalización de HTR1 está implicada en la supervivencia de los blastocitos de LMA y en la funcionalidad de las LSC. (Etxabe, A.et al, Inhibition of serotonin receptor type 1 in acute myeloid leukemia impairs leukemia stem-cell functionality: A promising novel therapeutic target,Leukemia, 2017, 1 - 15).
Otro estudio ha identificado que la serotonina es un mitógeno bien conocido que media en una amplia variedad de efectos fisiológicos a través de múltiples receptores, de los cuales el receptor subtipo 1B (5-HT1<b>) se ha identificado en líneas celulares de cáncer de próstata (CP). Recientemente, se ha descubierto que la 5-HT demuestra actividad promotora de crecimiento y está relacionada funcionalmente con los oncogenes. (Dizeyi N.et al, Expression of Serotonin Receptors and Role of Serotoninin Human Prostate Cancer Tissue and Cell Lines,The Prostate, 59: 328-336, 2004).
Por otro lado, se han identificado subtipos de receptores5-HT2A tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en la periferia. Los receptores5-HT2A se han encontrado en muchas partes del SNC, incluyendo la corteza cerebral, los ganglios basales, el hipocampo, el tálamo, el cerebelo y el hipotálamo. En la periferia, los receptores5-HT2A están ubicados en las plaquetas, el músculo liso vascular y el músculo liso uterino. El receptor5-HT2A se ha implicado en diversos procesos tales como la contracción del músculo liso vascular, la contracción del músculo liso extravascular (incluyendo la contracción uterina) y la agregación plaquetaria (Nagatomo Tet al, Functions of 5 -HT2A receptor and its antagonistas in the cardiovascular system,Pharmacology & Therapeutics 104 (2004) 59 - 81).
En relación con los documentos de patente, varias solicitudes de patente que dan a conocer compuestos como moduladores, agonistas o antagonistas, del receptor 5-HT1B, se dirigen a trastornos del SNC tales como migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia, estrés y dolor, entre otros. Véase, por ejemplo, el documento WO 2007/057742 A2.
La solicitud de patente WO 2018/130685 A1 da a conocer una terapia de combinación para tratar cáncer, particularmente leucemia mielógena aguda (LMA), que comprende un agente antineoplásico y un modulador del receptor de serotonina tipo 1 (HTR1/5-HT1), por ejemplo, un antagonista de HTR1, específicamente se describen apomorfina, metiotepina y SB-224289 (SB9) como antagonistas del receptor de serotonina. Todos ellos atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, actuando sobre el sistema nervioso central (SNC), y en el caso de apomorfina y metiotepina son moduladores no selectivos del receptor5-HT1B.
La solicitud de patente WO 95/15954 A1 da a conocer compuestos de bifenililamidas como antagonistas de5-HT1D que van a usarse en el tratamiento de diversos trastornos del SNC, endocrinos y gastrointestinales.
Por tanto, existe una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento relacionadas con el receptor5-HT1, en particular el receptor5-HT1B, que puedan ser útiles para el tratamiento de enfermedades periféricas relacionadas con dicho receptor. Tales enfermedades se seleccionan de cáncer, incluyendo neoplasia hematológica y tumores sólidos, y enfermedades respiratorias. Con el fin de minimizar los efectos secundarios sobre el SNC es deseable desarrollar nuevos compuestos con baja penetración de la barrera cerebral y buena selectividad con respecto a otros receptores de 5-HT, en particular buena selectividad con respecto al receptor5-HT2A.
El problema que va a resolverse por la presente invención es proporcionar moduladores del receptor5-HT1B novedosos, más selectivos y seguros con polaridad mejorada y menos penetración cerebral en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En uno de sus aspectos (aspecto 1), la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I):
en la que:
- G representa un grupo seleccionado de:
a) -C(O)NH,
b) -NHC(O),
- X 1, X2, X3 y X4 representan un átomo de N o grupo C-R5,
- R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
a) átomo de hidrógeno,
b) alquilo C1-C6lineal o ramificado sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -N(R6)R7 y -OR6, átomo de halógeno y cicloalquilo C3-C6,
c) cicloalquilo C3-C6,
- o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un grupo heterocíclico de cuatro a seis miembros, que comprende además un segundo heteroátomo seleccionado de N y O;
- R3 representa un grupo seleccionado de:
a) grupo ciano, y
b) átomo de halógeno,
- R4 representa un grupo seleccionado de:
a) átomo de halógeno,
b) grupo cicloalquilo C3-C4,
c) grupo alcoxilo C1-C3,
d) grupo haloalquilo C1-C3,
e) grupo ciano,
- R5 representa un grupo seleccionado de:
a) átomo de hidrógeno,
b) alquilo C1-C3,
c) átomo de halógeno,
- R6 y R7 representan independientemente un grupo seleccionado de:
a) alquilo C1-C3,
b) átomo de hidrógeno,
con la condición de que al menos uno de X 1, X2, X3 y X4 representa un átomo de N, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otros aspectos de la presente invención se describen a continuación.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos definidos en el primer aspecto.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto definido en el primer aspecto.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un producto de combinación que comprende un compuesto tal como se define en el primer aspecto y otro agente terapéutico seleccionado de agentes para tratar cáncer, enfermedades respiratorias y trastornos hepáticos. El cáncer se selecciona de neoplasia hematológica tal como leucemia mielógena aguda (LMA), y tumores sólidos, las enfermedades respiratorias pueden ser, entre otras, hipertensión arterial pulmonar, y los trastornos hepáticos pueden ser, entre otros, esteatohepatitis no alcohólica.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos del primer aspecto para la fabricación de un medicamento, en particular para tratar enfermedades que pueden mejorarse mediante antagonismo del receptor de serotonina tipo 1 (HTR1), en particular mediante antagonismo de5-HTR1B; en el que la enfermedad o el estado patológico susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor de serotonina5-HTR1B puede seleccionarse de cáncer, enfermedades respiratorias y trastornos hepáticos. El cáncer se selecciona de neoplasia hematológica tal como leucemia mielógena aguda (LMA), y tumores sólidos, las enfermedades respiratorias pueden ser, entre otras, hipertensión arterial pulmonar, y los trastornos hepáticos pueden ser, entre otros, esteatohepatitis no alcohólica.
En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades que pueden mejorarse mediante antagonismo del receptor de serotonina
5-HTR1B, mediante la administración de los compuestos definidos en el primer aspecto o las composiciones farmacéuticas del tercer aspecto o el producto de combinación del cuarto aspecto a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
En un séptimo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto tal como se define en el primer aspecto, una composición farmacéutica tal como se define en el tercer aspecto o un producto de combinación tal como se define en el cuarto aspecto para su uso como medicamento.
En un octavo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto tal como se define en el primer aspecto, una composición farmacéutica tal como se define en el tercer aspecto o un producto de combinación tal como se define en el cuarto aspecto para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado patológico seleccionado del grupo que consiste en cáncer, enfermedades respiratorias y trastornos hepáticos. El cáncer se selecciona de neoplasia hematológica tal como leucemia mielógena aguda (LMA), y tumores sólidos, las enfermedades respiratorias pueden ser, entre otras, hipertensión arterial pulmonar, y los trastornos hepáticos pueden ser, entre otros, esteatohepatitis no alcohólica.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra los histogramas de citometría de flujo que representan la selectividad de varios compuestos contra células leucémicas.
Descripción detallada de la invención
Tal como se comentó anteriormente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejora mediante tratamiento con moduladores/antagonistas del receptor de serotonina tipo 1 (HTR1), en particular moduladores/antagonistas del receptor 5-HTR1B. Tales enfermedades son, por ejemplo, cáncer, enfermedades respiratorias y trastornos hepáticos. El cáncer se selecciona de neoplasia hematológica tal como leucemia mielógena aguda (LMA), y tumores sólidos, las enfermedades respiratorias pueden ser, entre otras, hipertensión arterial pulmonar, y los trastornos hepáticos pueden ser, entre otros, esteatohepatitis no alcohólica.
Por consiguiente, los derivados de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sales de los mismos, pueden usarse en un método de tratamiento de estados patológicos o enfermedad del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, el término átomo de halógeno se usa para designar un átomo seleccionado del grupo que consiste en átomo de cloro, flúor, bromo o yodo, preferiblemente átomo de bromo, flúor o cloro.
Tal como se usa en el presente documento, el término alquilo se usa para designar radicales de hidrocarburos lineales o ramificados (CnH2n+1). Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo y 3-metilpentilo. El término alquilo Cn-Cm ha de entenderse, por tanto, como que designa un alquilo que comprende de n a m átomos de carbono.
Tal como se usa en el presente documento, el término alcoxilo Cn-Cm se usa para designar radicales que contienen un grupo alquilo Cn-Cm lineal o ramificado unido a un átomo de oxígeno. Los radicales alcoxilo preferidos incluyen metoxilo, etoxilo, npropoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término cicloalquilo Cn-Cm se usa para designar grupos cíclicos de hidrocarburos (CnH2n-1) que tienen de n a m átomos de carbono. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un único anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término haloalquilo se usa para designar grupos alquilo en los que uno o más de sus átomos de hidrógeno se han reemplazado por un átomo de halógeno. Los radicales haloalquilo preferidos incluyen clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término heterociclilo de cuatro a seis miembros se usa para designar anillos saturados que tienen de cuatro a seis miembros que comprenden carbono y un segundo heteroátomo seleccionado de N y O como parte del anillo. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
Tal como se usa en el presente documento, algunos de los átomos, radicales, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, cadenas o ciclos pueden estar o bien no sustituidos o bien sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo, 1, 2 o 3 sustituyentes, mediante lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, cadenas o ciclos no sustituidos se reemplazan por átomos, radicales, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal como se usa en el presente documento, el término sal farmacéuticamente aceptable se usa para designar sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio), y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, fenilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X-n), en la que "-n ” indica la carga negativa del anión y es normalmente de -1, -2 o -3, se asocia con la carga positiva del átomo de N. X-n puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X-n es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente, X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R2 son alquilo C1-C3lineal o ramificado. En una realización preferida, R1 y R2 son grupos metilo.
Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), G representa -C(O)NH- en la que el grupo carbonilo se une al ciclo que comprende X3 y X4 y el grupo amina se une al ciclo que comprende X 1 y X2.
Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R3 es un grupo ciano.
Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R4 se selecciona de átomo de halógeno y grupo cicloalquilo C3-C4. En una realización preferida, R4 se selecciona de átomo de cloro, átomo de flúor y grupo ciclopropilo.
Según una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), el núcleo:
En una realización preferida, el núcleo:
es:
En otra realización preferida, el núcleo:
es:
En otra realización preferida, el núcleo:
es:
Según una realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) tienen una de las siguientes fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic)
(Ia),
en las que R4 representa un grupo seleccionado de átomo de halógeno y grupo ciclopropilo.
Los compuestos individuales de la presente invención incluyen:
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)nicotinamida
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2'-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-metoxi-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciano-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
2'-cloro-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2'-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-metoxi-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
2'-ciano-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
2'-cloro-N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
2'-cloro-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2 (dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)nicotinamida
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
4- bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
4-bromo-N-(6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
4-bromo-N-(6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamida
4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
4-bromo-N-(6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
4-ciano-N-(6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
N-(6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamida
4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
4-ciano-N-(6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida.
Según una realización de la presente invención, los compuestos preferidos se seleccionan de:
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)nicotinamida
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
2'-cloro-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
2'-cloro-N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2 (dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)nicotinamida
4-ciano-N-(6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida.
En una realización más preferida de la presente invención, los compuestos se seleccionan de:
N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
2'-cloro-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida
N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2 (dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida.
Cuando los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes terapéuticos, dichos otros agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en fármacos quimioterápicos seleccionados de vincristina, daunorrubicina, citarabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclofosfamida, prednisona, dexametasona, nelarabina y agente inmunoterápico seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-PD1, anticuerpos anti-PDL1 y anticuerpos anti-CTLA4. Específicamente, el agente inmunoterápico se selecciona del grupo que consiste en ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 y MDX-1105.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando los procedimientos descritos a continuación en los esquemas y ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica. Los materiales de partida y productos intermedios pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente, o prepararse usando métodos de síntesis bien conocidos. Para facilitar la descripción de los procedimientos, se han usado ejemplos concretos, pero no limitan en ningún modo el alcance de la presente invención.
Esquema 1
Reactivos y condiciones: a) DCM, 0°C, 3 h; b) Cs2CO3, Dioxano, reflujo, 16 h; c) Zn; NH4Cl, EtOH, 80°C, 16 h.
El esquema 1 ilustra una de las rutas de síntesis que conducen a compuestos de fórmula (VI), que son productos intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula (I). Partiendo del derivado de 2-aminoetan-1-ol (II), la reacción con cloruro de metanosulfonilo da como resultado la formación del metanosulfonato de 2-aminoetilo (III), que se hace reaccionar con el alcohol heteroarílico o fenol (IV) para formar el éter de los compuestos (V). Tras la hidrogenación, por ejemplo, con polvo de zinc y cloruro de amonio, se obtuvieron los productos intermedios de fórmula (VI).
Esquema 2
Reactivos y condiciones: d) N-halosuccinimida, AcOH, TA; e) Zn(CN)2, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), 1,1 -ferrocenodiN-bis(difenNfosfina) (dppf), DMF, 120°C, 12h; f) bis(trimetilsilil)amida de potasio 1 M en THF, temperatura ambiente, 12 h.
En el caso particular de los productos intermedios (VI) en los que X2 representa un átomo de nitrógeno, la síntesis comienza con la halogenación de 6-fluoropiridin-2-amina con N-halosuccinimida en ácido acético a temperatura ambiente para proporcionar productos intermedios de fórmula (VlIa).
Para la síntesis de los compuestos de la presente invención en los que R3 es un grupo ciano, el compuesto 6-fluoro-5-iodopiridin-2-amina reacciona con Zn(CN)2mediante un complejo de paladio para dar el producto intermedio de fórmula (VIIb). Finalmente, los productos intermedios (VIIa) o (VIIb) se hacen reaccionar con aminoetanol disustituido en presencia de una base, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de potasio en THF a temperatura ambiente para formar el éter de amino (VIa), según el esquema 2.
Esquema 3
Reactivos y condiciones: g) N-halosuccinimida, DMF, TA; h) Zn(CN)2, (Pd2(dba)3), (dppf), DMF, 120°C, 12h; i) bis(trimetilsilil)amida de potasio 1 M en THF, TA, 12 h.
Por otro lado, el producto intermedio de fórmula (VIb) se obtiene aplicando reacciones similares a las descritas en el esquema 2. En este caso, 4-cloropirimidin-2-amina se halogena con N-halosuccinimida en DMF a temperatura ambiente para obtener productos intermedios de fórmula (VIIa). Para la síntesis de los compuestos de la presente invención en los que R3 es un grupo ciano, la introducción de dicho grupo se cataliza mediante un complejo de paladio, para proporcionar el producto intermedio (VIIIb), que se convierte en el producto intermedio (VIb) mediante la reacción con aminoetanol disustituido en presencia de una base, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de potasio en THF a temperatura ambiente, tal como se describe en el esquema 3.
Esquema 4
Reactivos y condiciones: j) N-halosuccinimida, acetonitrilo, TA; k) decarbonato de diterc-butilo, TEA, DMAP, THF, 40°C, 3h; l) Zn(CN)2, (Pd2(dba)3), (dppf), DMF, 120°C, 12 h; m) HO-CH2-CH2-NR1R2, NaH, DMF, 80°C, 6 h; n) ácido trifluoroacético, DCM, TA.
La halogenación de 4-fluoropiridin-2-amina con N-halosuccinimida en ácido acético a temperatura ambiente da productos intermedios de fórmula (VIIc). El grupo amino se protege mediante la formación de productos intermedios de fórmula (VlId). La introducción de ciano en el grupo R3 tal como se describió anteriormente da el precursor (XII). La reacción con HO-CH2-CH2-NR1R2 en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio en DMF, da como resultado la formación del producto intermedio (XIII) que, después de la desprotección con ácido trifluoroacético en DCM, da el producto intermedio (VId), según el esquema 4.
Esquema 5
Reactivos y condiciones: o) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (Pd(dppf)CEDCM), KOAc, dioxano/H2O, 100°C, 8 h; p) o q) Pd(dppf)CEDCM, Cs2CO3, dioxano/H2O, 100°C, 12 h.
En el esquema 5 se representan dos rutas para sintetizar ácidos carboxílicos de fórmula (XVII) cuando el grupo G de compuestos de fórmula general (I) representa una amida (-C(O)NH). Puede reaccionar el precursor de bromuro de heteroarilo o fenilo (XIV) con bis(pinacolato)diboro en presencia de catalizador de paladio para dar el producto intermedio (XV). Al aplicar reacciones de Suzuki, estos productos intermedios pueden convertirse en ácidos de fórmula (XVIII) mediante la reacción con el precursor de bromuro (XVI). Una ruta alternativa es posible mediante la reacción de acoplamiento del precursor (XVIII) con los ácidos borónicos (XIX), en condiciones catalizadas por paladio.
Esquema 6
Reactivos y condiciones:
r) Procedimiento general A: HATU, DIPEA, DCM, TA, durante la noche;
r) Procedimiento general B: ácido carboxílico (XVII) convertido en cloruro de ácido y luego hecho reaccionar con amina (VI) usando TEA, DCM, TA, durante la noche.
La síntesis de las amidas de fórmula (Id) se lleva a cabo mediante la reacción de las aminas de fórmula (VI) con los correspondientes ácidos carboxílicos (XVII) en presencia de un agente de acoplamiento, tal como HATU, y una base a temperatura ambiente, tal como se describe en el esquema 6.
Alternativamente, pueden convertirse ácidos carboxílicos de fórmula (XVII) en los correspondientes cloruros de ácido usando procedimientos convencionales. Al hacer reaccionar los correspondientes cloruros de ácido del precursor (XVII) con el precursor de aminas de fórmula (VI) en presencia de una base tal como trietilamina, también se obtienen derivados de fórmula (Id).
Esquema 7a
Reactivos y condiciones: s) CS2CO3, dioxano, reflujo, 12 h; t) NaOH, MeOH, TA, 3 h; u) o; v) Pd(dppf)CEDCM, Cs2CO3, dioxano/H2O, 100°C, 12 h; w) HATU, DIPEA, DCM, TA, durante la noche.
En el esquema 7 se describe la ruta para obtener la amida inversa (-NHC(O)) (le) en los restos G de los compuestos de fórmula general (I), que también son objeto de esta patente. La formación de éter del precursor (XX) con metanosulfonato de 2-aminoetilo (III) da el precursor (XXI) que, después de la hidrólisis, produce ácidos de fórmula (XXII). Por otro lado, el precursor de amina (XXV) puede sintetizarse mediante la reacción de acoplamiento de tipo Suzuki de los ácidos borónicos o derivados de boronato (XXIII) con el precursor (XXIV), usando un catalizador de paladio. También es posible cambiando la funcionalidad de los productos intermedios en una reacción similar dependiendo de si el producto es comercial o no de esta manera, tal como se muestra en la reacción del precursor (XXVI) con los ácidos borónicos o derivados de boronato (XXVII), en condiciones catalizadas con paladio. La síntesis de las amidas inversas de fórmula (Ie) se lleva a cabo mediante la reacción del precursor de amina de fórmula (XXV) con los correspondientes ácidos carboxílicos (XXII) en presencia de un agente de acoplamiento, tal como HATU, y una base, a temperatura ambiente.
La síntesis de los compuestos de la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que incluyen la preparación de los productos intermedios, que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Abreviaturas
En la presente solicitud, se usan las siguientes abreviaturas, con las correspondientes definiciones:
ACN: acetonitrilo
CN: grupo ciano
TA: temperatura ambiente
Halo: átomo de halógeno
HATU: N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio
EDTA: ácido etilendiaminotetraacético
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DME: dimetoxietanol
DMF: dimetilformamida
DCM: diclorometano
NBS: N-bromosuccinimida
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
DMSO: dimetilsulfóxido
Actividad farmacológica
Determinación de la unión en los receptores de serotonina humanos
Unión competitiva en receptor 5-HT1B humano:
Se llevaron a cabo experimentos de unión competitiva del receptor de serotonina 5-HT1B en una placa de 96 pocilios de polipropileno. En cada pocilio se incubaron 5 jg de membranas de la línea celular Hela-5-HT1B preparada en el laboratorio (lote: A001/14-11-2011, concentración de proteína=3179 |jg/ml), [3H]-GR1257431,5 nM (77,3 Ci/mmol, 0,1 mCi/ml, Perkin Elmer NET1172100UC) y compuestos estudiados y patrón. La unión no específica se determinó en presencia de GR55562 10 |<j>M (TOCRIS 1054). La mezcla de reacción (Vt: 250 jl/pocillo) se incubó a 25°C durante 90 min, se transfirieron 200 j l a una placa GF/C de 96 pocillos (Millipore, Madrid, España) tratada previamente con el 0,5% de PEI y tratada con tampón de unión (Tris-HCl 50mM, EDTA 1 mM, MgCh 10 mM, pH=7,4), después se filtró y se lavó cuatro veces con 250 j l de tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, pH=7,4), antes de medir en un contador de centelleo beta de microplaca (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, España). Los datos de radioactividad sin procesar se ajustan a una regresión logística de 4 parámetros usando el software GraphPad Prism, a partir de la unión específica se obtiene el valor de CI50. A partir de la CI50se calcula la Ki según la siguiente fórmula:
Siendo:
- CI50: concentración inhibitoria,
- D: concentración real de radioligando y
- Kd: constante de disociación (afinidad del radioligando al receptor).
Unión competitiva en receptor5-HT2A humano:
Se llevaron a cabo experimentos de unión competitiva del receptor de serotonina5-HT2A en una placa de 96 pocillos de polipropileno. En cada pocillo se incubaron 80 jg de membranas de la línea celular CHO-5-HT2A preparada en el laboratorio (concentración de proteína=4337 jg/m l), [3H]-ketanserina 1 nM (47,3 Ci/mmol, 1 mCi/ml, Perkin Elmer NET791250UC) y compuestos estudiados y patrón. La unión no específica se determinó en presencia de metisergida 1 pM (Sigma M137). La mezcla de reacción (Vt: 250 pl/pocillo) se incubó a 37°C durante 30 min, se transfirieron 200 pl a una placa GF/B de 96 pocillos (Millipore, Madrid, España) tratada previamente con el 0,5% de PEI y tratada con tampón de unión (Tris-HCl 50 mM, pH=7,4), después se filtró y se lavó seis veces con 250 pl de tampón de lavado (Tris-HCl 50 mM, pH=6,6), antes de medir en un contador de centelleo beta de microplaca (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, España).
Los datos de radioactividad sin procesar se ajustan a una regresión logística de 4 parámetros usando el software GraphPad Prism, a partir de la unión específica se obtiene el valor de CI50. A partir de la CI50se calcula la Ki según la siguiente fórmula:
Siendo:
- CI50: concentración inhibitoria,
- D: concentración real de radioligando y
- Kd: constante de disociación (afinidad del radioligando al receptor).
Ensayo de viabilidad celular
Se cultivaron 0,15 x 106 líneas celulares de LMA (HL-60 o MonoMac-1) por ml en medio RPMI completo, complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10%. Los compuestos se añadieron al medio a la concentración indicada (0,1, 1 y 10 pM), mientras que los controles se trataron con una concentración equivalente de vehículo (DMSO). Los cribados de validación primaria se analizaron después de 72 h de tratamiento, la CE50se determinó tras 48 h de tratamiento. Las células se tiñeron con el colorante de discriminación células vivas-muertas 7-aminoactinomicina D (7-AAD) y Hoechst 33342 y se adquirieron en un citómetro de flujo, con un recuento volumétrico. Las células vivas se discriminaron basándose en un perfil FSC-SSC discreto, negatividad a 7-AAD y tenue positividad a Hoechst 33342. La CE50se calculó con el software Prism GraphPad.
Estudio de selectividad frente a las células leucémicas
Una muestra primaria de paciente con LMA de sangre periférica en el momento del diagnóstico se sometió a purificación con Ficoll para obtener células mononucleares (CMN). Las CMN aisladas se cultivaron en medio IMDM complementado con suero fetal bovino al 3% inactivado por calor, 1x BIT (StemCell Technologies), 5 ng/ml de IL3 humana, NaPyr 2 mM y 5 x 10-5 M de p-mercaptoetanol. Las células se trataron con control de vehículo (DMSO) y 10 pM de un compuesto seleccionado (compuesto de ejemplo o compuesto de referencia) durante 72 h a 37°C y el 5% de CO2. Después del tratamiento, las células se tiñeron para el marcador panhematopoyético CD45 y el discriminador de células vivas-muertas 7-AAD y se adquirieron en una citometría de flujo. Los análisis se realizaron dentro de la ventana de adquisición selectiva de eventos de interés(live gate)(perfil FSC-SSC discreto, población tenue a 7-AAD). Los histogramas muestran la intensidad de la tinción de CD45 (eje X) y SSC (eje Y) dentro de la ventana de adquisición selectiva de eventos de interés. La ventana de blastocitos (arriba a la derecha) y la ventana de linfocitos (abajo a la izquierda) se indican en cada histograma. La selectividad frente a blastocitos de LMA se representa por la reducción de la frecuencia relativa de blastocitos de LMA frente a linfocitos.
Células sanguíneas sanas - ensayo de viabilidad
Se cultivaron 0,5 x 106 células mononucleares de sangre periférica por ml en medio RPMI completo, complementado con FBS al 10%. Los compuestos se añadieron al medio a 0,5/1/5/10/50 pM, mientras que los controles se trataron con una concentración equivalente de vehículo (DMSO). Tras 48 h de tratamiento, las células se tiñeron con el colorante de discriminación de células vivas-muertas 7-AAD y Hoechst 33342, el marcador de superficie panhematopoyético CD45, y se adquirieron en un citómetro de flujo, con recuento volumétrico. Las células vivas se discriminaron basándose en un perfil FSC-SSC discreto, negatividad a 7-AAD, tenue positividad a Hoechst 33342 y positividad al CD45. La CE50se calculó con el software Prism GraphPad.
Estimación de la penetración cerebral
Los valores de tPSA de varios compuestos se determinaron teóricamente usando la versión profesional de programa ChemDraw 17.0.0.206 (121) de Perkin Elmer Informatics, Inc. Se ha usado PSA como predictor de la penetración en la barrera hematoencefálica (BHE) (véase, por ejemplo, Lenz GR. Technical problems in getting results. En: From data to drugs: strategies for benefiting from the new drug discovery technologies (Feng MR, Assessment of blood-brain barrier penetration:in silico, in vitroandin vivo; Curr Drug Metab. Diciembre de 2002; 3(6):647-57).
Resultados
Determinación de la unión a los receptores humanos de serotonina h5-HTiB y h5-HT2A
La tabla 1 muestra la unión de algunos compuestos de la presente invención en receptores de serotonina.
Tabla 1
SB41= SB-216641 (n.° de CAS 193611-67-5) clorhidrato de N-[3-[3-(dimetilamino)etoxi]-4-metoxifenil]-2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
SB9 = SB-224289-HCl (n.° de CAS 180084-26-8) clorhidrato de 1'-metil-5-[[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]carbonil]-2,3,6,7-tetrahidroespiro [furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidina.
Resultados del ensayo de viabilidad celular
La tabla 2 muestra la capacidad citotóxica de algunos compuestos de la presente invención sobre líneas celulares de LMA.
Tabla 2
SB41= SB-216641 (n.° de CAS 193611-67-5) clorhidrato de N-[3-[3-(dimetilamino)etoxi]-4-metoxifenil]-2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
SB9 = SB-224289-HCl (n.° de CAS 180084-26-8) clorhidrato de 1'-metil-5-[[2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]carbonil]-2,3,6,7-tetrahidroespiro[furo[2,3-f]indol-3,4'-piperidina.
Estudio de selectividad frente a células leucémicas
Tal como se muestra en la figura 1, varios compuestos fueron altamente selectivos frente a los blastocitos de LMA basándose en la eliminación de la población de blastocitos y la supervivencia de la población de linfocitos no oncológicos. Sin embargo, después del tratamiento con el antagonista convencional de HTR1B, SB-224289, la frecuencia de cada población se asemejó a la del control de vehículo DMSO.
Células sanguíneas sanas - ensayo de viabilidad
La tabla 3 muestra la capacidad citotóxica de algunos compuestos de la presente invención sobre líneas celulares sanas.
Tabla 3
SB41= SB-216641 (n.° de CAS 193611-67-5) clorhidrato de N-[3-[3-(dimetilamino)etoxi]-4-metoxifenil]-2'-metil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida.
Valor de tPSA
La tabla 4 a continuación muestra el valor estimulado de tPSA para algunos compuestos ejemplificados.
Tabla 4
Tal como puede observarse a partir de los resultados descritos anteriormente, los compuestos de la presente invención son potentes moduladores del receptor 5-HT1B con una buena selectividad frente al otro receptor de serotonina, y más específicamente frente al receptor 5-HT2A.
Además, los compuestos de la presente invención muestran una actividad citotóxica potenciada contra células de LMA, significativamente menos citotóxica contra las líneas celulares sanas y un menor potencial de penetración cerebral, en comparación con los moduladores del receptor 5-HT1B notificados.
Los derivados de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejora mediante tratamiento con un modulador del receptor de serotonina 5-HT1B. Tales enfermedades son, por ejemplo, cáncer seleccionado de neoplasia hematológica tal como leucemia mielógena aguda (LMA), y tumores sólidos, y enfermedades respiratorias tales como hipertensión arterial pulmonar.
Por consiguiente, los derivados de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sales de los mismos, pueden usarse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con otros agentes terapéuticos, tal como se ha mencionado anteriormente, y con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un portador o diluyente. El principio activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferentemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se va a realizar una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se presentan en una forma adecuada para la administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo o las sales de tal compuesto para formar las composiciones de esta invención son bien conocidosper sey los excipientes reales usados dependen, entre otras cosas, del método previsto de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para la administración inyectable y oral (por vía oral). En este caso, las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, todos ellos conteniendo el compuesto de la invención; tales preparados pueden elaborarse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden usarse en la preparación de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede presentarse en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden o no liofilizarse y que pueden disolverse en medios acuosos libres de pirógenos u otro fluido de inyección parenteral apropiado.
Las dosis eficaces se sitúan normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de principio activo al día. La dosificación diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de desde 1 hasta 4 tratamientos, al día.
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Se dan a título ilustrativo y no limitan en modo alguno el alcance de la invención. La síntesis de los compuestos de la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, incluyendo la preparación de los productos intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la invención.
EJEMPLOS
General
Se adquirieron los reactivos, disolventes y productos de partida de fuentes comerciales. El término “concentración” se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción se purificaron mediante cromatografía "ultrarrápida" sobre gel de sílice (40-63 pm) con el sistema de disolvente indicado. Los datos espectroscópicos se midieron en un espectrómetro Varian Mercury 400. Se midieron los puntos de fusión en un instrumento Büchi 535. Se realizaron HPLCEM en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un desgasificador a vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un divisor Gilson 1/1000, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170 y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS
Procedim iento general
Producto in term edio 1: m etanosulfonato de 2-(d im etilam ino)etilo
A una disolución de 2-(dimetilamino)etan-1-ol (2000 mg, 22,44 mmol) en 40 ml de DCM seco a 0°C, se le añadió cloruro de metanosulfonilo gota a gota (2,083 ml, 26,92 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 4 h y se eliminó el disolvente a vacío hasta sequedad obteniendo un sólido blanco (3600 mg, 96%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 4,59 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
Producto in term edio 2: 2-(2-brom o-5-nitrofenoxi)-N,N-dim etiletan-1-am ina
A una disolución de 2-bromo-5-nitrofenol (500 mg, 2,29 mmol) y carbonato de cesio (1120,9 mg, 3,44 mmol) en 10,0 ml de 1,4-dioxano seco se le añadió metanosulfonato de 2-(dimetilamino)etilo (767,1 mg, 4,59 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el dioxano a vacío y se añadió NaHCO3saturado. Se extrajo la mezcla con diclorometano y se secó la fase orgánica, se concentró y se purificó mediante columna de cromatografía CombiFlash (DCM:MeOH) dando 306,1 mg (46,2%) de 2-(2-bromo-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetiletan-1-amina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,90 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 4,29 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,25 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,580 m/z 289,0 (MH+).
Se sintetizó el siguiente producto intermedio usando el procedimiento descrito para el producto intermedio 2.
Producto intermedio 3:2-(2-cloro-5-nitrofenoxi)-N,N-dimetiletan-1-aminaObtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 2 pero usando 2-cloro-5-nitrofenol.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,93 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,30 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,24 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,54 m/z: 245,1 (MH+).
Producto intermedio 4:2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-nitrobenzonitrilo
A una disolución de 2-hidroxi-4-nitrobenzonitrilo (500 mg, 3,05 mmol) y carbonato de cesio (1489 mg, 4,57 mmol) en 15 ml de 1,4-dioxano seco se le añadió metanosulfonato de 2-(dimetilamino)etilo (1019 mg, 6,09 mmol). Se agitó la suspensión durante 16 horas a 60°C en un tubo sellado. Se evaporó la mezcla de reacción, y se dividió el residuo entre diclorometano y NaHCO3saturado. Se secó la fase orgánica con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en fase normal obteniendo 2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-nitrobenzonitrilo como un sólido amarillo (452 mg, 63%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,07 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 4,39 (t, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 1,64 m/z 206,1 (MH+).
Producto intermedio 5:4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina
Se agitó una disolución de 2-(2-bromo-5-nitrofenoxi)-W,W-dimetiletan-1-amina (405 mg, 1,40 mmol) y polvo de zinc (412,1 mg, 6,30 mmol) en 16,2 ml de metanol y 4 ml de cloruro de amonio acuoso saturado durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se dividió el residuo entre diclorometano y NaHCO3saturado y se secó la fase orgánica con Na2SO4y se concentró a vacío para dar el producto intermedio de amina (317,7 mg, 87,6%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,09 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,09 (dd, 1H), 5,26 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,24 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,06 m/z 259,0 (MH+).
Producto intermedio 6:4-cloro-3-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 5 pero usando el producto intermedio 3 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 6,96 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,12 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,23 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,96 m/z 215,1 (MH+).
Producto intermedio 7:4-amino-2-(2-(dimetilamino)etoxi)benzonitriloObtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 6 pero usando el producto intermedio 4 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,23 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,23 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 1,64 m/z 206,1 (MH+).
Producto intermedio 8:6-fluoro-5-iodopiridin-2-amina
A una disolución de 6-fluoropiridin-2-amina (500 mg, 4,46 mmol) en 6 ml de ácido acético, se le añadió gradualmente N-yodosuccinimida (1003,4 mg, 4,46 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se secó a vacío la reacción y se neutralizó con disolución de NaHCO3saturado. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo dos veces. Se secó la fase orgánica con Na2SO4y se concentró hasta sequedad. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía CombiFlash (hexano/acetato de etilo) para obtener el producto intermedio deseado (698,9 mg, 65,8%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,74 (t, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,19 (dd, 1H).
HPLC-EM: tR 2,09 m/z 438,9 (MH+).
Producto in term edio 9 : 4 -fluoro -5-iodop irid in -2-am ina
Se resolvió 4-fluoropiridin-2-amina (1000 mg, 8,92 mmol) en 10 ml de acetonitrilo anhidro. Se añadieron lentamente W-yodosuccinimida (2207,5 mg, 9,81 mmol) y 0,34 ml de ácido trifluoroacético a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica con Na2SO4y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante columna de cromatografía CombiFlash (hexano/acetato de etilo). Se lavó el sólido con dietil éter obteniendo el producto intermedio deseado (1550 mg, 73%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,18 (d, 1H), 6,71 (s a, 2H), 6,40 (d, 1H).
HPLC-EM: tR 1,94 m/z 238,9 (MH+).
Producto in term edio 10: 4-cloro-5-yodopirim idin-2-am ina
A una disolución de 4-cloropirimidin-2-amina (1000 mg, 7,72 mmol) en 10 ml de DMF anhidro, se le añadió gradualmente N-yodosuccinimida (3473 mg, 15,44 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la reacción en agua fría (50 ml) y se filtró el precipitado obtenido, se lavó con agua, pentano y se secó a vacío. Se purificó el sólido mediante cromatografía en fase normal para obtener el producto intermedio deseado (1235 mg, 62%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,46 (s, 1H), 7,26 (s, 2H).
HPLC-EM: tR 1,93 m/z 256,0 (MH+).
Se sintetizó el producto intermedio 11 usando el procedimiento anterior, pero usando N-bromosuccinimida.
Producto in term edio 11: 5-brom o-4-cloropirim id in-2-am ina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,41 (s, 1H), 7,34 (s, 2H).
HPLC-EM: tR 1,87 m/z 209,8 (MH+).
Producto in term edio 12: 2-am ino-4-c lo rop irim id in -5-carbon itrilo
A una disolución de 2,4-dicloropirimidin-5-carbonitrilo (500 mg, 2,87 mmol) en 5 ml de etanol, se le añadió una disolución de amoníaco 2 M en etanol (5 ml, 10,06 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se filtró el precipitado formado y se lavó con etanol para obtener 320 mg 360 mg (72%) de 2-amino-4-cloropirimidin-5-carbonitrilo como sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,68 (s, 1H), 8,24 (s, 2H).
HPLC-EM: tR 1,41 m/z: 154,9 (MH+).
Producto in term edio 13: 2-am ino-4-(2-(d im etilam ino)etoxi)p irim idin-5-carbonitrilo
A una disolución de 2-(dimetilamino)etan-1-ol (0,486 ml, 4,85 mmol) en 8 ml de THF anhidro, se le añadieron disolución de bis(trimetilsilil)amida de potasio 1 M en THF (6,47 ml, 6,47 mmol) y 2-amino-4-cloropirimidin-5-carbonitrilo (500 mg, 3,23 mmol) disuelto en THF anhidro (5 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad obteniendo 360 mg (53%) de 2-amino-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido amarillo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,44 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 4,43 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,20 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 1,43 m/z: 208,1 (MH+).
Producto in term edio 14: N -(terc-butoxicarbonil)-N -(4-fluoro-5-iodopirid in-2-il)carbam ato de te rc-bu tilo
En un matraz de fondo redondo con 4-fluoro-5-iodopiridin-2-amina (1500 mg, 6,30 mmol) en 15 ml de THF, se añadieron trietilamina (2,6 ml, 18,91 mmol), DMAP (84,7 mg, 0,69 mmol) y decarbonato de di-terc-butilo (3438,8 mg, 15,76 mmol). Se agitó la mezcla a 40° durante tres horas. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y disolución de NaHCO3 saturado. Se secó la fase orgánica con Na2SO4y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante columna de cromatografía CombiFlash (hexano/acetato de etilo). Se lavó el sólido con dietil éter obteniendo el producto intermedio deseado (1400 mg, 50%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,79 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 1,40 (s, 18H).
HPLC-EM: tR 3,39 m/z 439,1 (MH+).
Producto in term edio 15: 6 -am ino-4-fluoron icotinon itrilo
Se desgasificaron 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina (400 mg, 2,10 mmol), cianuro de zinc (257 mg, 2,19 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) (96 mg, 0,105 mmol) y 1,1'-ferrocenodiN-bis(difenNfosfina) (dppf) (116 mg, 0,21 mmol) en DMF seco (8 ml). Se agitó la mezcla a 120°C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3acuoso saturado, se extrajo con EtOAc (4 veces), se secaron las fases de EtOAc combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando hexano/EtOAc (3/1) como eluyente, para dar 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (192 mg, rendimiento del 67%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,39 (d, 1H), 7,40 (s, 2H), 6,31 (d, 1H).
HPLC-EM: tR 1,39 m/z 138,0 (MH+).
Se sintetizó el producto intermedio 16 usando el procedimiento anterior, pero usando 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina.
Producto in term edio 16: 6 -am ino-2-fluoron icotinon itrilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,82 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 6,38 (dd, 1H).
HPLC-EM: tR 1,51 m/z 138,0 (MH+).
Producto in term edio 17: 6-am ino-4-(2 -(d im etilam ino)etoxi)n ico tinon itrilo
Se añadió una disolución de disolución de bis(trimetilsilil)amida de potasio 1 M en THF (4,00 ml, 4,00 mmol) a una disolución de 2-(dimetilamino)etan-1-ol (0,20 ml, 2,00 mmol) en THF seco (5 ml) a ta. Después de 2 minutos, se añadió 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (250 mg, 1,82 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a ta. Se dividió la mezcla entre NH4Cl acuoso saturado y EtOAc, se extrajo con EtOAc (3*), se lavaron las fases de EtOAc combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (93/7) como eluyente, para dar 6-amino-4-(2-(dimetilamino)etoxi)nicotinonitrilo (211,3 mg, rendimiento del 56,3%). ;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,13 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,11 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,22 (s, 6H). ;HPLC-EM: tR 1,48 m/z 207,1 (MH+). ;;Se sintetizó el producto intermedio 18 usando el procedimiento anterior, pero usando 6-amino-2-fluoronicotinonitrilo. ;;Producto intermedio 18:6-amino-2-(2-(dimetilamino)etoxi)nicotinonitrilo;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,59 (d, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,20 (s, 6H). ;HPLC-EM: tR 1,58 m/z 207,1 (MH+). ;;Producto intermedio 19: 5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-amina;;; ;; Se añadió una disolución de disolución de bis(trimetilsilil)amida de potasio 1 M en THF (6,33 ml, 6,33 mmol) a una disolución de 2-(dimetilamino)etan-1-ol (0,32 ml, 3,15 mmol) en THF seco (12 ml) a ta. Después de 2 minutos, se añadió 5-bromo-4-cloropirimidin-2-amina (600 mg, 2,87 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a ta. Se dividió la mezcla entre NH4Cl acuoso saturado y EtOAc, se extrajo con EtOAc (3*), se lavaron las fases de EtOAc combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (93/7) como eluyente, para dar 5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-amina (533 mg, rendimiento del 71%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =8,09 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,21 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 1,78 m/z 262,9 (MH+).
Producto in term edio 20: 4-brom o-3-(2-(dim etilam ino)etoxi)benzoato de m etilo
Se agitaron 2-bromofenol-5-carboxilato de metilo (1000 mg, 4,33 mmol), carbonato de cesio (2115,2 mg, 6,49 mmol) y metanosulfonato de 2-(dimetilamino)etilo (1457,4 mg, 4,33 mmol) en 30 ml de 1,4-dioxano seco a 90°C durante la noche. Se eliminó el dioxano a vacío y se añadió NaHCO3saturado. Se extrajo la mezcla con diclorometano y se secó la fase orgánica, se concentró y se purificó mediante columna de cromatografía CombiFlash (DCM/MeOH) dando 958,5 mg (73,3%) de 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzoato de metilo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,74 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 2,25 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,63 m/z 304,1 (MH+).
Producto in term edio 21: ácido 4-bromo-3-(2-(dim etilam ino)etoxi)benzoico
Se resolvió 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzoato de metilo (405 mg, 1,34 mmol) en 10 ml de THF y se añadieron 8 ml de metanol y 6,7 ml (6,7 mmol) de NaOH 1 M. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante tres horas. Se eliminaron los disolventes a presión reducida, y se acidificó la fase acuosa con HCl 1 M hasta pH=4. Se concentró la fase acuosa hasta sequedad. Se suspendió el residuo en DCM/MeOH al 20% y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío para obtener el derivado ácido (366,9 mg, 95,02%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,71 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,59 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 1,39 m/z 288,1 (MH+).
Producto in term edio 22: 4-ciano-3-hidroxibenzoato de m etilo
Se suspendieron 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 0,87 mmol), cianuro de zinc (112 mg, 0,95 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (42 mg, 0,05 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml) en un tubo sellado. Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno y se agitó a 120°C durante 16 horas. Se filtró la reacción a través de Celite que eluía acetato de etilo y se lavó el filtrado con H2O y salmuera. Se secó la fase orgánica con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el sólido obtenido mediante cromatografía en fase normal para dar 4-ciano-3-hidroxibenzoato de metilo como un sólido marrón pálido (120 mg, 78%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,58 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,86 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,26 m/z 178,0 (MH+).
A una disolución de 4-ciano-3-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1,13 mmol) y carbonato de cesio (551 mg, 1,69 mmol) en 7 ml de 1,4-dioxano seco se le añadió metanosulfonato de 2-(dimetilamino)etilo (377 mg, 2,26 mmol). Se agitó la suspensión durante 5 horas a 100°C en un tubo sellado. Se evaporó la mezcla de reacción, y se dividió el residuo entre diclorometano y NaHCO3saturado. Se secó la fase orgánica con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en fase normal obteniendo 4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzoato de metilo como sólido amarillo pálido (260 mg, 93%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,89 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 2,24 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,19 m/z 249,2 (MH+).
Producto in term edio 24 : ácido 4-c iano-3-(2-(d im etilam ino)etoxi)benzo ico
A una disolución de 4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzoato de metilo (1020 mg, 4,11 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), se le añadió NaOH acuoso 1 M (12,32 ml, 12,32 mmol). Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con NaOH acuoso 0,1 M (5 ml) y se evaporó el tetrahidrofurano. Se ajustó el pH de la fase acuosa hasta 3 y se evaporó hasta sequedad. Se suspendió el residuo en diclorometano-MeOH (8:2) y se filtró. Se evaporó el filtrado hasta sequedad y se lavó el sólido obtenido con dietil éter-metanol (4:1) para dar ácido 4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzoico como sólido blanco (860 mg, 88%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,86 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,67 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 1,16 m/z 235,1 (MH+).
Producto intermedio 25: 4-amino-3-bromobenzonitrilo
A una disolución de 4-aminobenzonitrilo (1500 mg, 12,70 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió NBS (2757 mg, 15,49 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en fase normal dio 4-amino-3-bromobenzonitrilo (1726 mg, 69%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,82 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,36 (s, 2H). HPLC-EM: tR 2,08 m/z: 198,94 (MH+).
Producto intermedio 26:4-amino-3-clorobenzonitrilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 25 pero usando N-clorosuccinimida en ACN a 90°C durante 3 h.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =7,69 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,42 (s, 2H). HPLC-EM: 2,01 m/z 152,9 tR (MH+).
Producto in term edio 27 : 4-am ino-3-c ic loprop ilbenzon itrilo
Se desgasificó con N2una disolución de 600 mg (3,05 mmol) de 4-amino-3-bromobenzonitrilo, ácido ciclopropilborónico (523 mg, 6,09 mmol), acetato de paladio(II) (68,4 mg, 0,3 mmol), triciclohexilfosfina (170,8 mg, 0,61 mmol) y fosfato de potasio (1939 mg, 9,14 mmol) en 17 ml de tolueno y 1,7 ml de H2O y se agitó a 90°C durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se eluyó con EtOAc y se lavó el filtrado con NaOH 1 M, NaHCO3saturado y salmuera. Se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía en fase normal (hexano/acetato de etilo) para obtener 4-amino-3-ciclopropilbenzonitrilo (350 mg, 72%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,27 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 1,62 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,52 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 2,19 m/z: 159,06 (MH+).
Producto in term edio 28: 4-brom o-3-cic loprop ilbenzon itrilo
A una disolución de 4-amino-3-ciclopropilbenzonitrilo (350 mg, 2,21 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 ml) a 0°C se le añadió gota a gota nitrito de isopentilo (0,414 ml, 3,10 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min y se añadió bromuro de cobre (II) (622 mg, 2,79 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se distribuyó la mezcla entre EtOAc y HCl (1M). Se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en fase normal (hexano/EtOAc) para obtener 4-bromo-3-ciclopropilbenzonitrilo (410 mg, 82%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,81 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 3,01 m/z: 222,10 (MH+).
Producto in term edio 29: 4 -brom o-3-c lorobenzon itrilo
A una disolución de 4-amino-3-clorobenzonitrilo (750 mg, 4,92 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) a 0°C se le añadió gota a gota nitrito de isopentilo (0,92 ml, 6,88 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min y se añadió bromuro de cobre (II) (1383 mg, 6,19 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se distribuyó la mezcla entre EtOAc y HCl (1M). Se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en fase normal (hexano/EtOAc) para obtener 4-bromo-3-clorobenzonitrilo (800 mg, 75%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,26 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H).
Producto in term edio 30: 4-brom o-3-cic loprop il-N -h idroxibencim idam ida
A un tubo sellado con 4-bromo-3-ciclopropilbenzonitrilo (850,6 mg, 3,83 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (478 mg, 6,89 mmol) en 15 ml de etanol, se le añadió trietilamina (0,959 ml, 6,89 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se trituró el residuo en agua durante 30 min. Se filtró el sólido obtenido y se secó para obtener un sólido blanco (764,6 mg, 92%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =9,69 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 2,26 m/z: 255,02 (MH+).
Producto in term edio 31: (Z)-4-brom o-3-fluoro-N '-hidroxibencim idam ida Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 30 pero usando 4-bromo-3-fluorobenzonitrilo como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,89 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 5,97 (s, 2H).
HPLC-EM: tR 1,88 m/z 232,9 (MH+).
Producto intermedio 32:4-bromo-3-cloro-N-hidroxibencimidamida
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 30 pero usando 4-bromo-3-clorobenzonitrilo como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =9,90 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 5,98 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,08 m/z 250,9 (MH+).
Producto intermedio 33:4-bromo-N-hidroxi-3-(trifluorometil)bencimidamidaObtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 30 pero usando 4-bromo-3-(trifluorometil)benzonitrilo como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,97 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 6,08 (s, 2H).
HPLC-EM: tR 2,24 m/z 282,9 (MH+).
Producto intermedio 34: (Z)-4-bromo-N'-hidroxi-3-metoxibencimidamida Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 30 pero usando 4-bromo-3-metoxibenzonitrilo como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,75 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,83 m/z 246,9 (MH+).
Producto intermedio 35:4-amino-3-bromo-N-hidroxibencimidamida
Se calentaron 4-amino-3-bromobenzonitrilo (1000 mg, 5,08 mmol) y carbonato de sodio (349 mg, 3,3 mmol) en etanol/agua (4,5 ml/1,6 ml) hasta 60°C. Luego, se añadió lentamente clorhidrato de hidroxilamina (423 mg, 6,09 mmol) disuelto en 1,6 ml de agua gota a gota a 60°C. Se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 16 h. Se enfrió la mezcla y se concentró hasta sequedad. Se distribuyó el producto en bruto de reacción entre EtOAc/H2O y se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trituró el producto en bruto en Et2O frío para obtener 4-amino-3-bromo-N-hidroxibencimidamida (500 mg, 43%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,36 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 5,51 (s, 2H).
HPLC-EM: tR 1,23 m/z: 229,9 (MH+).
Producto intermedio 36:3-(4-bromo-3-ciclopropilfenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Se agitó una disolución de 500 mg (2 mmol) de 4-bromo-3-ciclopropil-N-hidroxibencimidamida en 1,4 ml de anhídrido acético durante 16 horas a 80°C. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua fría y se filtró. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía CombiFlash (hexano/acetato de etilo) para dar el producto intermedio deseado (336,5 mg, 61,5%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,78 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,53 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 3,24 m/z: 279,03 (MH+).
Producto intermedio 37:3-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazolObtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 36 pero usando 4-bromo-3-fluoro-N-hidroxibencimidamida como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,92 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 2,68 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,89 m/z 256,9 (MH+).
Producto intermedio 38:3-(4-bromo-3-clorofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazolObtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 36 pero usando 4-bromo-3-cloro-N-hidroxibencimidamida como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,11 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 2,68 (s, 3H). HPLC-EM: tR 3,13 m/z 274,9 (MH+).
Producto intermedio 39:3-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazolObtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 36 pero usando 4-bromo-N-hidroxi-3-(trifluorometil)bencimidamida como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,27 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 2,70 (s, 3H). HPLC-EM: tR 3,14 m/z 306,9 (MH+).
Producto intermedio 40:3-(4-bromo-3-metoxifenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazolObtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 36 pero usando 4-bromo-N-hidroxi-3-metoxibencimidamida como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,78 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,76 m/z 269,0 (MH+).
Producto intermedio 41:2-bromo-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina
A una disolución de 4-amino-3-bromo-N-hidroxibencimidamida (490 mg, 2,13 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (3 ml) se le añadieron acetato de etilo (0,312 ml, 3,19 mmol) y NaOH en polvo (127 mg, 3,19 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió la mezcla a agua fría (30 ml) y se eliminó por filtración el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en fase normal (hexano/EtOAc) para obtener 2-bromo-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina (362 mg, 67%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,90 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,31 m/z 255,9 (MH+).
Producto intermedio 42:2-amino-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
Se suspendieron 2-bromo-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)anilina (950 mg, 3,74 mmol), cianuro de zinc (307 mg, 2,62 mmol), Pd2(dba)3(171 mg, 0,19 mmol), polvo de zinc (171 mg, 3,74 mmol), dppf (207 mg, 0,37 mmol) en acetonitrilo anhidro (15 ml) en un tubo sellado. Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno y se agitó a 85°C durante 24 horas. Se filtró la reacción a través de Celite, se eluyó con EtOAc y se lavó el filtrado con NH4OH (ac)/NH4Cl (sat) (1:1) y salmuera. Se secó la fase orgánica con Na2SO4anhidro y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el sólido obtenido mediante cromatografía en fase normal para dar 2-amino-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo como un sólido marrón pálido (320 mg, 42%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,92 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,73 (s, 2H), 2,61 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,93 m/z 201,0 (MH+).
Producto in term edio 43: 2-bromo-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
A una disolución de 2-amino-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo (936 mg, 4,68 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 ml) a 0°C se le añadió gota a gota nitrito de isopentilo (0,875 ml, 6,55 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 min y se añadió bromuro de cobre (II) (1315 mg, 5,89 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se distribuyó la mezcla entre EtOAc y HCl (1 M). Se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en fase normal (hexano/EtOAc) para obtener 2-bromo-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo (710 mg, 57%).
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 36 pero usando 4-bromo-3-ciano-N-hidroxibencimidamida como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,42 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 2,69 (s, 3H). HPLC-EM: tR 2,59 m/z 265,9 (MH+).
Producto in term edio 44: 3-(3-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Se desgasificó con N2una disolución de 3-(4-bromo-3-ciclopropilfenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (553 mg, 1,98 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (602,0 mg, 2,37 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (80,7 mg, 0,10 mmol), y acetato de potasio (581,6 mg, 5,93 mmol) en dioxano (7 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 8 horas a 90°C se filtró a través de Celite y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con H2O dos veces. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo) y se evaporó para dar el producto como un sólido amarillo (540,2 mg, 83,6%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =7,75 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 2,65 (s,3H), 1,33 (s, 12H), 1,16 (d, 1H), 1,02 (q, 2H), 0,69 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 3,46 m/z 327,1 (MH+).
Producto intermedio 45: 3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 44 pero usando el precursor 37 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =7,84 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). HPLC-EM: tR 1,13 m/z 223,1 (MH+).
Producto intermedio 46: 3-(3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 44 pero usando el precursor 38 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,96 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,33 (s, 12H).
HPLC-EM: tR 3,19 m/z 321,1 (MH+).
Producto in term edio 47: 5-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorom etil)fenil)-1 ,2,4-oxadiazol
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 44 pero usando el precursor 39 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,27 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 2,70 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
HPLC-EM: tR 3,41 m/z 355,0 (MH+).
Producto in term edio 48: 3-(3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 44 pero usando el precursor 40 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,29 (s, 12H).
HPLC-EM: tR 1,83 m/z 235,0 (MH+).
Producto in term edio 49: 5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d ioxaboro lan-2-il)benzonitrilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 44 pero usando el precursor 43 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,32 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 2,70 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
Producto in term edio 50: ácido 2’-c ic loprop il-4 ’-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1’-b ifen il]-4-carboxílico
En un tubo sellado se mezclaron 3-(4-bromo-3-ciclopropilfenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (441 mg, 1,58 mmol), ácido 4-boronobenzoico (262,2 mg, 1,58 mmol), carbonato de sodio (703,4 mg, 6,63 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (27,4 mg, 0,02 mmol) en 6 ml de DME y 1 ml de H2O. Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno y se agitó a 100°C durante 8 horas. Se extinguió la mezcla con HCl 1 M hasta pH=2-3. Se extrajo la disolución con acetato de etilo dos veces. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron con Na2SO4y se eliminó el acetato de etilo a vacío. Se purificó el sólido obtenido mediante columna de cromatografía CombiFlash (DCM/MeOH) para dar el compuesto deseado (315,8 mg, 62,4%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,05 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). HPLC-EM: tR 1,83 m/z 321,17 (MH+).
Producto intermedio 51:ácido 2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 50 pero usando el precursor 37 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,12 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,74 (d, 2H), 2,69 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,68 m/z 299,0 (MH+).
Producto intermedio 52:ácido 2’-cloro-4’-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 50 pero usando el precursor 38 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,13 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,64 (m, 3H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,76 m/z 315,0 (MH+).
Producto intermedio 53:ácido 4’-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 50 pero usando el precursor 39 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,15 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,86 m/z 349,0 (MH+).
Producto in term edio 54: ácido 2'-metoxi-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-b ifen il]-4-carboxílico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 50 pero usando el precursor 40 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 12,91 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,63 m/z 311,0 (MH+).
Producto in term edio 55: ácido 2'-ciano-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-b ifen il]-4-carboxílico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 50 pero usando el precursor 43 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,22 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,61 m/z 306,0 (MH+).
Producto in term edio 56: 6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fen il)n ico tina to de m etilo
A una disolución de 3-(3-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (544,7 mg, 1,67 mmol), 6-bromonicotinato de metilo (431,8 mg, 2,00 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (81,6 mg, 0,10 mmol) en 12,5 ml de dioxano se le añadió Cs2CO32 M (2,5 ml, 5,00 mmol). Se desgasificó la mezcla con N2y se agitó durante la noche a 90°C. Después de completarse la reacción, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3sat. Y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo) y se evaporó para dar el producto deseado como sólido blanco (407,2 mg, 72,7%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,21 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 0,94 - 0,87 (m, 2H), 0,66 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 2,84 m/z 336,1 (MH+).
Producto intermedio 57:6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinato de metilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 56 pero usando el precursor 45 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,24 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,81 m/z 314,0 (MH+).
Producto intermedio 58:6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinato de metilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 56 pero usando el precursor 46 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,22 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,81 m/z 330,0 (MH+).
Producto_______ intermedio_______ 59:6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinato de metilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 56 pero usando el precursor 47 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,17 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,88 m/z 364,0 (MH+).
Producto intermedio 60:6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinato de metilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 56 pero usando el precursor 48 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,18 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,66 m/z 326,0 (MH+).
Producto in term edio 61: 6-(2-ciano-4-(5-m etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinato de m etilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 56 pero usando el precursor 49 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,25 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,53 m/z 321,0 (MH+).
Producto in term edio 62: 2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fen il)p irim id in -5-carboxila to de etilo
En un tubo sellado se mezclaron 541,5 mg (1,66 mmol) de 3-(3-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol, 2-cloropirimidin-5-carboxilato de etilo (404,1 mg, 2,16 mmol) y 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (81,6 mg, 0,09 mmol), fosfato de potasio (1060,7mg, 4,99 mmol) en 15 ml de DME anhidro y 3 ml de H2O. Se agitó la mezcla a 90°C durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, se eluyó con EtOAc y se lavó el filtrado con NaHCO3saturado. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo) para obtener 2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (278,6 mg, 47,9%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,38 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,41 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (ddd, 1H), 1,37 (t, 3H), 0,96 - 0,87 (m, 2H), 0,64 (q, 2H). HPLC-EM: tR 3,01 m/z 351,1 (MH+).
Producto in term edio 63: ácido 6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fen il)n icotín ico
A una disolución del producto intermedio 56, 6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinato de metilo (325,3 mg, 0,97 mmol) en THF (4 ml) se le añadió NaOH 1 M (4,8 ml, 4,80 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, y se ajustó el valor de pH hasta 2,0 mediante la adición de HCl 1 M. Se filtró el sólido y se lavó con agua y pentano (284,6 mg, 91,3%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,49 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,14 (ddd, 1H), 0,95 - 0,87 (m, 2H), 0,67 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 1,63 m/z 322,1 (MH+).
Producto in term edio 64: ácido 2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fen il)p irim id in -5-carboxílico
A una disolución de 2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (276,8 mg, 0,79 mmol) en 6 ml de THF y 2 ml de MeOH se le añadieron 4 ml (3,99 mmol) de NaOH 1 M. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente a vacío. Se neutralizó la fase acuosa con HCl 4 M y se acidificó hasta pH=2 con HCl 1M. Se filtró el sólido obtenido y se lavó con agua y pentano (218 mg, 85,6%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,88 (s, 1H), 9,36 (s, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (ddd, 1H), 0,95 - 0,87 (m, 2H), 0,64 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 1,54 m/z: 323,0 (MH+).
Producto intermedio 65:ácido 6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotínico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 63 pero usando el precursor 57 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,56 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,53 m/z 300,0 (MH+).
Producto intermedio 66:ácido 6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotínico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 63 pero usando el precursor 58 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,59 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,56 m/z 316,0 (MH+).
Producto intermedio 67:ácido 6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotínico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 63 pero usando el precursor 59 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,60 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,40 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,68 m/z 350,0 (MH+).
Producto intermedio 68:ácido 6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotínico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 63 pero usando el precursor 60 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 13,43 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,48 m/z 312,0 (MH+).
Producto intermedio 69:ácido 6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotínico
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 63 pero usando el precursor 61 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,21 (dd, 1H), 8,48 (m, 2H), 8,41 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 1,46 m/z 307,0 (MH+).
Producto intermedio 70:cloruro de 6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinoílo
Se suspendió el producto intermedio 63, ácido 6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotínico (385,6 mg, 1,12 mmol) en 2,6 ml (35,64 mmol) de cloruro de tionilo y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante tres horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a vacío. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 71:cloruro de 2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carbonilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 64 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 72:cloruro de 2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 51 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 73:cloruro de 2'-cloro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 52 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 74:cloruro de 4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 53 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 75:cloruro de 2'-metoxi-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 54 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 76:cloruro de 2'-ciano-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 55 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 77:cloruro de 6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinoílo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 65 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 78:cloruro de 6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinoílo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 66 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 79:cloruro de 6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinoílo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 67 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 80:cloruro de 6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinoílo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 68 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 81:cloruro de 6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinoílo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 70 pero usando el precursor 69 como compuesto de partida. Se usó el sólido en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Producto intermedio 82:6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amina
Se agitó una disolución de 541,49 mg (1,66 mmol) de 3-(3-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol, 6-bromopiridin-3-amina (288,2 mg, 1,66 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (81,6 mg, 0,09 mmol) y fosfato de potasio (707,2, 3,33 mmol) en 15 ml de DME y 2,5 ml de H2O a 90°C durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó el filtrado con NaHCO3saturado dos veces. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo) para obtener el producto intermedio de amina (279,5 mg, 57,6%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,05 (d,1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,22 (tt, 1H), 0,95 - 0,87 (m, 2H), 0,68 - 0,61 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 2,24 m/z 293,1 (MH+).
Producto intermedio 83:6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amina
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 82 pero usando el precursor 45 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,11 (dd, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,73 (s, 2H), 2,68 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,81 m/z 499,1 (MH+).
Producto intermedio 84:6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amina
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 82 pero usando el precursor 46 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,06 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,68 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,23 m/z 287,0 (MH+).
Producto_______ intermedio_______85:6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-amina
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 82 pero usando el precursor 47 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,30 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,38 m/z 321,1 (MH+).
Producto intermedio 86:6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amina
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 82 pero usando el precursor 48 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,04 m/z 283,0 (MH+).
Producto intermedio 87:2-(5-aminopiridin-2-il)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
Obtenido usando el procedimiento descrito en el producto intermedio 82 pero usando el precursor 49 como compuesto de partida.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,32 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,06 m/z 278,0 (MH+).
EJEMPLOS
Ejemplo 1:N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
(Ejemplo de un procedimiento general A según el esquema 6)
A una disolución del producto intermedio 63, ácido 6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotínico (109,3 mg, 0,34 mmol) en DMF anh. (1,7 ml), se le añadieron HATU (141,6 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol). Después de agitar la reacción a ta bajo N2durante 15 minutos, se añadió 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina (105,3 mg, 0,41 mmol) y se permitió agitar la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con NaHCO3sat. y acetato de etilo dos veces. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano:metanol al 10%) para dar el producto como sólido blanco (95,4 mg, 49,9%).
Procedimiento general B según el esquema 6
A una disolución de 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina (64,8 mg, 0,25 mmol) y W,W-dimetilpiridin-4-amina (1,5 mg, 0,01 mmol) en CH3CN anh., se le añadió trietilamina (104,1 pl, 0,75 mmol). Después de agitar la reacción a ta bajo N2durante 15 minutos, se añadió gota a gota cloruro de 6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinoílo (84,6 mg, 0,25 mmol) a 0°C, y se permitió agitar la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con NaHCÜ3sat. y acetato de etilo dos veces. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano:metanol al1 0%) para dar el producto como sólido blanco (84,5 mg, 60,3%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,61 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,31 (s,6H), 2,18 (ddd, 1H), 0,97 - 0,87 (m, 2H), 0,69 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 2,99 m/z 563,1 (MH+).
Los siguientes ejemplos 2 -6se sintetizaron según el procedimiento general A descrito para el ejemplo1usando el ácido carboxílico y la amida aromática correspondientes.
Ejemplo 2:N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,62 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,03 (dd, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 4,12 (t, 2H), 2,72 (d, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s,6H).
HPLC-EM: tR 2,96 m/z 541,9 (MH+).
Ejemplo 3:N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,65 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,14 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,98 m/z 557,9 (MH+).
Ejemplo 4:N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,65 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 4,13 (t, 2H), 2,72 (m, 5H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,04 m/z 591,9 (MH+).
Ejemplo 5:N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,58 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,86 m/z 554,0 (MH+).
Ejemplo 6:N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,67 (s, 1H), 9,29 (dd, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,81 m/z 549,0 (MH+).
Los siguientes ejemplos 7- 64 se sintetizaron según el procedimiento general B descrito para el ejemplo 1 usando el cloruro de ácido carboxílico y la amida aromática correspondientes.
Ejemplo 7:N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =10,86 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,17 (dd, 1H), 0,92 (d, 2H), 0,69 (d, 2H).
HPLC-EM: tR 2,76 m/z 509,1 (MH+).
Ejemplo 8:N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,85 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR m/z 2,73 m/z 487,0 (MH+).
Ejemplo 9:6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,93 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,40 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,74 m/z 503,0 (MH+).
Ejemplo_____10:N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =10,93 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,83 m/z 537,0 (MH+).
Ejemplo 11:N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,81 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (d, 3H), 7,53 (dd, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,72 (m, 5H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,61 m/z 499,0 (MH+).
Ejemplo 12:N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,90 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 4,22 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,51 m/z 494,1 (MH+).
Ejemplo 13:N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 2,84 (d, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), 0,67 (q, 2H). 10,74 (s, 1H), 9,42 (s, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 0,95 - 0,91 (m, 2H), 0,67 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 2,89 m/z 564,0 (MH+).
Ejemplo 14:N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,00 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 7,93 (dd, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), 0,67 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 2,74 m/z 510,0 (MH+).
Ejemplo 15:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =11,02 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 1,91 (td, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 3,29 m/z 564,0 (MH+).
Ejemplo 16:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,06 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,11 m/z 540,0 (MH+).
Ejemplo 17:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,06 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 4,28 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,24 m/z 557,9 (MH+).
Ejemplo 18:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,07 (s, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 4,27 (t, 2H), 2,73 (m, 5H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,28 m/z 592,0 (MH+).
Ejemplo 19:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-metoxi-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,99 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (m, 3H), 7,70 (dd, 4H), 7,55 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,29 (s, 6H). HPLC-EM: tR 3,04 m/z 554,0 (MH+).
Ejemplo 20:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciano-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,12 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 4,27 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,93 m/z 549,0 (MH+).
Ejemplo 21:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,34 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 1,91 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 3,04 m/z 509,3 (MH+).
Ejemplo 22: N-(5-ciano-4-(2-(dim etilam ino)etoxi)p irid in-2-il)-2 '-fluoro-4 '-(5-m etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxam ida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,37 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,15 (d, 3H), 7,91 (dd, 2H), 7,81 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 4,33 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,88 m/z 487,1 (MH+).
E jemplo 23: 2'-cloro-N-(5-ciano-4-(2-(dim etilam ino)etoxi)p irid in-2-il)-4 '-(5-m etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxam ida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,38 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, 4H), 8,05 (d, 1H), 7,66 (m, 3H), 4,34 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,99 m/z 503,0 (MH+).
E jemplo 24: N-(5-ciano-4-(2-(dimetilam ino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2 '-(trifluorom etil)-[1,1 '-b ifen il]-4-carboxam ida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,41 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 4,39 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,36 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,04 m/z 537,1 (MH+).
E jemplo 25: N-(5-ciano-4-(2-(dim etilam ino)etoxi)piridin-2-il)-2 '-m etoxi-4'-(5-m etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxam ida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,31 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,69 (dd, 4H), 7,55 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,26 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,81 m/z 499,1 (MH+).
E jemplo 26: 2 '-ciano-N-(5-ciano-4-(2-(dim etilam ino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-m etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxam ida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,45 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,18 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,71 m/z 494,0 (MH+).
E jemplo 27: N -(5-brom o-6-(2-(dim etilam ino)etoxi)pirid in-2-il)-2 '-ciclopropil-4 '-(5-m etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxam ida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,72 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,47 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,92 (ddd, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,73 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 3,51 m/z 563,9 (MH+).
Ejemplo 28:N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,75 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 4,47 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,24 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,31 m/z 541,9 (MH+).
Ejemplo 29:N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,77 (s, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,03 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (m, 3H), 4,47 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,25 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,44 m/z 557,8 (MH+).
Ejemplo 30:N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,10 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,61 (t, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 1,91 (ddd, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,74 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 3,21 m/z 509,0 (MH+).
Ejemplo 31:N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,09 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (t, 3H), 4,54 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,67 (d, 2H), 2,24 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,03 m/z 487,0 (MH+).
Ejemplo 32:2'-cloro-N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,12 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,09 (m, 4H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (d, 3H), 4,54 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 2,24 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,14 m/z 503,0 (MH+).
Ejemplo 33:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,12 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,91 (td, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 2,99 m/z 565,0 (MH+).
Ejemplo 34:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,15 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,21 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,81 m/z 542,9 (MH+).
Ejemplo 35:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,18 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (m, 3H), 7,66 (m, 3H), 4,51 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,94 m/z 558,8 (MH+).
Ejemplo 36:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =11,56 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 2,83 m/z 510,3 (MH+).
Ejemplo 37:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,56 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,52 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,20 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,68 m/z 488,0 (MH+).
Ejemplo 38:2'-cloro-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,97 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,67 (m, 3H), 4,61 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,37 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,78 m/z 504,0 (MH+).
Ejemplo 39:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,29 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,18 (td, 1H), 0,96 - 0,89 (m, 2H), 0,68 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 2,91 m/z 564,1 (MH+).
Ejemplo 40:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,31 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (t, 2H), 7,90 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,88 m/z 542,8 (MH+).
Ejemplo 41:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1.2.4- oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,33 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,89 m/z 558,9 (MH+).
Ejemplo 42:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,34 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,39 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,98 m/z 593,0 (MH+).
Ejemplo 43:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,25 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,76 m/z 554,9 (MH+).
Ejemplo 44:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,41 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,46 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,62 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,71 m/z 549,9 (MH+).
Ejemplo 45:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 =11,60 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,18 (ddd, 1H), 0,97 - 0,88 (m, 2H), 0,69 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 2,70 m/z 510,1 (MH+).
Ejemplo 46:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,62 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,00 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 4,34 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,64 m/z 488,0 (MH+).
Ejemplo 47:6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2 (dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,64 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,10 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,69 m/z 504,0 (MH+).
Ejemplo 48:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,65 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,39 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 4,34 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,26 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,74 m/z 538,1 (MH+).
Ejemplo 49:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,55 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,56 m/z 500,0 (MH+).
Ejemplo 50:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,70 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,45 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,49 m/z 495,0 (MH+).
Ejemplo 51:N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,99 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 4,50 (t, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,18 (m, 1H), 0,92 (d, 2H), 0,69 (d, 2H).
HPLC-EM: tR 3,18 m/z 564,9 (MH+).
Ejemplo 52:N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,00 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,03 (dd, 3H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,47 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,68 (d, 2H), 2,25 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,13 m/z 542,9 (MH+).
Ejemplo 53:N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,03 (s, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,46 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,24 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 3,16 m/z 558,8 (MH+).
Ejemplo 54:N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,31 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,69 (s, 5H), 2,26 (s, 6H), 2,18 (s, 1H), 0,92 (d, 2H), 0,69 (d, 2H).
HPLC-EM: tR 2,88 m/z 510,0 (MH+).
Ejemplo 55:N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,32 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,23 (dd, 2H), 8,02 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H), 4,54 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,68 (d, 2H), 2,24 (s, 6H). HPLC-EM: tR 2,83 m/z 488,0 (MH+).
Ejemplo 56:6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,36 (s, 2H), 9,21 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,92 (t, 2H), 7,85 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,25 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,84 m/z 504,0 (MH+).
Ejemplo 57:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,36 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 4,51 (t, 2H), 2,75 - 2,64 (m, [5H(2H+3H)]), 2,24 (s, 1H), 2,17 (dd, 1H), 0,92 (d, 2H), 0,69 (d, 2H).
HPLC-EM: tR 2,66 m/z 565,9 (MH+).
Ejemplo 58:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,38 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,01 (ddd, 2H), 7,91 (dd, 1H), 4,47 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,20 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,61 m/z 543,9 (MH+).
Ejemplo 59:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,38 (s, 1H), 9,17 (d,1H), 8,65 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 4,48 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,22 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,64 m/z 559,8 (MH+).
Ejemplo 60:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,74 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 2,71 - 2,65 (m, 5H (2H+3H)), 2,22 (s, 6H), 2,17 (ddd, 1H), 0,96 - 0,89 (m, 2H), 0,72 - 0,66 (m, 2H). HPLC-EM: tR 2,46 m/z 511,1 (MH+).
Ejemplo 61:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,67 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,02 (td, 2H), 7,92 (m, 1H), 4,55 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,39 m/z 489,0 (MH+).
Ejemplo 62:6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)nicotinamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,73 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,15 (d,1H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 4,53 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,22 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,43 m/z 505,0 (MH+).
Ejemplo 63:N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,49 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7.92 (q, 2H), 7,67 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,63 (td, 1H), 2,28 (s, 6H), 0,98 - 0,88 (m, 2H), 0,66 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 2,89 m/z 565,0 (MH+).
Ejemplo 64:N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,78 (s, 1H), 9,44 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7.92 (q, 2H), 7,67 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,63 (td, 1H), 2,27 (s, 6H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), 0,66 (q, 2H).
HPLC-EM: tR 2,67 m/z 511,0 (MH+).
Ejemplo 65:4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
(Ejemplo de un procedimiento general según el esquema 7b)
A una disolución de ácido 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzoico (80 mg, 0,29 mmol), HATU (124,1 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,65 mmol) en 0,5 ml de DMF anhidro, se le añadió gota a gota 6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amina (85,3 mg, 0,29 mmol) en 1,0 ml de DMF anhidro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3saturado dos veces. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante columna de cromatografía CombiFlash (DCM/MeOH) para dar 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida (91,4 mg, 57,1%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,82 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,96 (t, 2H), 7,86 (dd, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,63 (d, 2H), 2,95 (d, 6H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,98 m/z 542,0 (MH+).
Los ejemplos 66 a 76 se han obtenido tal como se muestra en el ejemplo 65 a partir del ácido carboxílico y la amina correspondientes.
Ejemplo______ 66:4-bromo-N-(6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,62 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 3H), 4,45 - 4,39 (m, 2H), 2,68 (s, 5H), 2,65 (s, 6H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 0,92 (d, 2H), 0,67 (d, 2H).
HPLC-EM: tR 2,99 m/z 564,0 (MH+).
Ejemplo 67:4-bromo-N-(6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,72 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,71 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 3,01 m/z: 557,9 (MH+).
Ejemplo 68:4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,76 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,36 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 3,06 m/z: 592,0 (MH+).
Ejemplo 69:4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,62 (s, 1H), 9,05 (m, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,00 (dd, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,83 (s, 5H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,84 m/z 553,9 (MH+).
Ejemplo 70:4-bromo-N-(6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,75 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 4,48 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,84 m/z: 548,9 (MH+).
Ejemplo 71:4-ciano-N-(6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,75 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 4,38 (t, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 0,92 (q, 2H), 0,72 - 0,63 (m, 2H).
HPLC-EM: tR 2,74 m/z 509,1 (MH+).
Ejemplo 72:4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,15 (s, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (t, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,73 (m, 2H), 3,64 (d, 2H), 2,92 (d, 6H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,71 m/z 487,1 (MH+).
Ejemplo 73:N-(6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 11,11 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,72 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,93 (d, 6H), 2,70 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,74 m/z: 503,1 (MH+).
Ejemplo 74:4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,82 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,46 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,53 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,81 m/z: 537,1 (MH+).
Ejemplo 75:4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,73 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,96 (m, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,40 (s, 6H).
HPLC-EM: tR 2,59 m/z 499,0 (MH+).
Ejemplo 76:4-ciano-N-(6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,89 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,03 (t, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 4,56 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,72 (s, 3H).
HPLC-EM: tR 2,56 m/z 494,0 (MH+).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 Un compuesto de fórmula (I):
    en la que: - G representa un grupo seleccionado de: a) -C(O)NH-, b) -NHC(O)-, - X 1, X2, X3 y X4 representan un átomo de N o grupo C-R5, - R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: a) átomo de hidrógeno, b) alquilo C1-C6lineal o ramificado sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de -N(R6)R7, -OR6, átomo de halógeno y cicloalquilo C3-C6, c) cicloalquilo C3-C6, - o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un grupo heterocíclico de cuatro a seis miembros, que comprende además un segundo heteroátomo seleccionado de N y O; - R3 representa un grupo seleccionado de: a) grupo ciano, y b) átomo de halógeno, - R4 representa un grupo seleccionado de: a) átomo de halógeno, b) grupo cicloalquilo C3-C4, c) grupo alcoxilo C1-C3, d) grupo haloalquilo C1-C3, e) grupo ciano, - R5 representa un grupo seleccionado de: a) átomo de hidrógeno, b) alquilo C1-C3, c) átomo de halógeno, - R6 y R7 representan independientemente un grupo seleccionado de: a) alquilo C1-C3, b) átomo de hidrógeno, con la condición de que al menos uno de X 1, X2, X3 y X4 representa un átomo de N, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son grupos metilo. 3- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que G representa -C(O)NH en la que el grupo carbonilo se une al ciclo que comprende X3 y X4 y el grupo amina se une al ciclo que comprende X 1 y X2. 4- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es un grupo ciano. 5- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 se selecciona de átomo de halógeno y grupo cicloalquilo C3-C4. 6- Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R4 se selecciona de átomo de cloro, átomo de flúor y grupo ciclopropilo. 7- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el núcleo:
    se selecciona de:
    en la que X3 es N y X 1, X2, X4 y G son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3
    en la que X 1 es N y X2, X3, X4 y G son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3; y
    en la que X 1 y X3 son N y X2, X4 y G son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3. 8- Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el núcleo:
    es:
    en la que G es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3. 9- Un compuesto según la reivindicación 7, en el que el núcleo:
    es:
    en la que G es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3. 10- Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una de las siguientes fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic)
    (Ia),
    en las que R4 representa un grupo seleccionado de átomo de halógeno y grupo ciclopropilo. 11- Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida 6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)nicotinamida N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida N-(4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2'-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-metoxi-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciano-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida 2'-cloro-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2'-(trifluorometil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-metoxi-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida 2'-ciano-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida 2'-cloro-N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-cloro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-ciclopropil-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-2'-fluoro-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida 2'-cloro-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-4'-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida 6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2 (dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nicotinamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida 6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)nicotinamida 6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-2-il)nicotinamida N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-2-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-carboxamida 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida 4-bromo-N-(6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida 4-bromo-N-(6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamida 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida 4-bromo-N-(6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida 4-ciano-N-(6-(2-ciclopropil-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida 4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida N-(6-(2-cloro-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida 4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamida 4-ciano-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(6-(2-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamida 4-ciano-N-(6-(2-ciano-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzamida. 12- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 13- Un producto de combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y se selecciona un agente terapéutico de fármacos quimioterápicos seleccionados de vincristina, daunorrubicina, citarabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclofosfamida, prednisona, dexametasona, nelarabina, y uno o más agentes inmunoterápicos seleccionados del grupo que consiste en anticuerpos anti-PD1, anticuerpos anti-PDL1 y anticuerpos anti-CTLA4, tales como ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 y MDX-1105. 14- Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, composición farmacéutica según la reivindicación 12 o producto de combinación según la reivindicación 13, para su uso como medicamento. 15- Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, composición farmacéutica según la reivindicación 12 o producto de combinación según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado patológico susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor 5-HT1B seleccionado de cáncer, enfermedades respiratorias y trastornos hepáticos. 16- Compuesto, composición farmacéutica o producto de combinación para su uso según la reivindicación 15, en el que la enfermedad o el estado patológico susceptible de mejora mediante antagonismo del receptor 5-HT1B se selecciona de neoplasia hematológica y tumores sólidos más preferiblemente leucemia mielógena aguda.
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