RS65956B1 - Moćna i selektivna jedinjenja kao modulatori serotonin 1b receptora - Google Patents

Moćna i selektivna jedinjenja kao modulatori serotonin 1b receptora

Info

Publication number
RS65956B1
RS65956B1 RS20240938A RSP20240938A RS65956B1 RS 65956 B1 RS65956 B1 RS 65956B1 RS 20240938 A RS20240938 A RS 20240938A RS P20240938 A RSP20240938 A RS P20240938A RS 65956 B1 RS65956 B1 RS 65956B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
ethoxy
oxadiazol
dimethylamino
phenyl
Prior art date
Application number
RS20240938A
Other languages
English (en)
Inventor
Palomino Laria Julio Castro-
Gómez Juan Alberto Camacho
Risueño Ruth Muñoz
Lise Clément-Demange
Original Assignee
Leukos Biotech S L
Fundacio Inst De Recerca Contra La Leucemia Josep Carreras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leukos Biotech S L, Fundacio Inst De Recerca Contra La Leucemia Josep Carreras filed Critical Leukos Biotech S L
Publication of RS65956B1 publication Critical patent/RS65956B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova moćna i selektivna jedinjenja kao modulatore serotoninskog receptora 1B (5-HTR1B) takođe poznatog i kao 5-hidroksitriptaminski receptor 1B (5-HT1B). Jedinjenja su potencijalno korisna u lečenju bolesti i stanja posredovanih receptorom serotonina tipa 1B (5-HTR1B), kao što je kancer, uključujući kancer krvi i čvrste tumore i respiratorne bolesti i poremećaje jetre. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu takvih jedinjenja kao lekova, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, i na sintetičke puteve za njihovu proizvodnju.
Stanje tehnike
[0002] Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT) je biogeni monoamin koji deluje kao neurotransmiter u centralnom nervnom sistemu (CNS), lokalni posrednik u crevima i vazoaktivno sredstvo u krvi. Sintetizuje se putanjom od dva koraka iz esencijalne aminokiseline triptofan. Većina serotonina u telu se nalazi na periferiji (Sarrouilhe D. et al, Serotonin and Cancer: What Is the Link?, Current Molecular Medicine 2015, 15, 62-77).
[0003] Serotonin je povezan sa različitim funkcijama CNS-a kao što su razvoj mozga, cirkadijalni ritam, termoregulacija, spoznaja, bol, apetit, seksualni nagon, strah, raspoloženje, nasilno ponašanje, motorna funkcija i neuroendokrina sekrecija. Osim toga, serotonin je uključen u mnoge CNS i psihijatrijske poremećaje: Parkinsonovu bolest, depresiju, halucinacije, šizofreniju, bulimiju, anksioznost, zavisnost, hronični stres. Shodno tome, mete su serotoninergički sistemi za veliki broj psihoaktivnih jedinjenja uključujući antidepresive, antipsihotike i halucinogene (Marin P. et al, 5-HT Receptor-Associated Protein Networks: New Targets for Drug Discovery in Psychiatric Disorders?, Current Drug Targets, 2012, 13, 28-52).
[0004] Sisari koriste 5-HT kao neurotransmiter u centralnom i perifernom nervnom sistemu, a takođe i kao lokalne hormone u brojnim drugim tkivima, uključujući gastrointestinalni trakt, kardiovaskularni sistem i imunske ćelije. Ova višestrukost funkcija povezuje 5-HT sa širokim spektrom fizioloških i patoloških procesa. Ovo mnoštvo uloga je posledično podstaklo razvoj mnogih terapeutski vrednih jedinjenja, uključujući razne antidepresive, antipsihotike i antiemetičke lekove (Barnes N. M. et al, Neuronal 5-HT Receptors and SERT, Tocris Scientific Review Series, https://www.tocris.com/literature/scientificreviews/5-ht-receptors).
[0005] Deo sposobnosti 5-HT da posreduje u širokom spektru delovanja proizilazi iz impozantnog broja 5-HT receptora, koji su podeljeni u 7 familija, od kojih su sve osim jedne članovi superfamilije receptora vezanih za G-protein (GPCR). Izuzetak je 5-HT3receptor, Cis petljin ligandom kontrolisan jonski kanal.
[0006] Konkretno, familija 5-HT1receptora se sastoji od pet odvojenih genskih proizvoda: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, i 5-HT1Freceptora. Svaki od njih je kodiran jednim, okvirom čitanja bez introna i oni dele znatne homologije sekvence. Svi ovi receptori se spajaju sa Gi/o da bi inhibirali adenilil ciklazu i smanjili nivoe cAMP, ali takođe su opisani dodatni mehanizmi transdukcije signala. Nekoliko od ovih receptora je dobro poznato kao autoreceptori koji regulišu ekscitabilnost serotoninskih neurona i oslobađanje serotonina, ali su oni takođe eksprimovani i u nonserotonergičnim neuronima, gde mogu imati analogne efekte na druge neurotransmitere.
[0007] U slučaju 5-HT1Breceptora, on je široko rasprostranjen u CNS u serotonergičnim i neserotonergičnim neuronima. Nađeno je da ovaj autoreceptor smanjuje sintezu i oslobađanje serotonina i poboljšava ponovno preuzimanje preko prenosioca serotonina. Takođe, on inhibira oslobađanje niza različitih neurotransmitera, u zavisnosti od tipa neurona koji ga eksprimuju. Sistemsko davanje agonista 5-HT1Breceptora ima nekoliko efekata ponašanja uključujući povećano kretanje, premene u mehanizmima nagrađivanja mozga, i smanjenje agresije, dok selektivni antagonisti mogu imati neki kognitivni potencijal. Ekspresija ovog receptora u različitim i potencijalno konkurentnim skupovima neurona mođe uticati na njegovu korisnost kao kliničku metu, iako je nekoliko agonista 5-HT1B/Dreceptora efikasno kao tretmani protiv migrene. 5-HT1Breceptori nokaut miševa su opsežno testirani i imaju poseban fenotip koji je karakterisan povećanom agresivnošću i, u većini slučajeva, predispozicija za ponašanje slično zavisnosti (Barnes N. M. et al, Neuronal 5-HT Receptors and SERT, Tocris Scientific Review Series, https://www.tocris.com/literature/scientific-reviews/5-ht-receptors).
[0008] S druge strane, postojala je studija fokusirana na ulogu 5-HT1Breceptora u lejomiomima materice (UL) koji izazivaju razne tegobe, kao što su abnormalno krvarenje iz materice i problemi sa plodnošću. Studija je pokazala odnos između ekspresije 5-HT1Breceptora i ćelijske proliferacije/smrti u slučajevima UL. Sve u svemu, 5-HT1Breceptor je uključen u proliferaciju i preživljavanje UL ćelija. Potrebno je ispitati efikasnost antagonista 5-HT1Breceptora in vivo u pretkliničkim studijama kako bi se bolje razumela njegova uloga u rastu tumora i potencijalni terapeutski cilj za razvoj medicinskih terapija u upravljanju UL. (Gurbuz, N et al, A selective Serotonin 5-HT1B receptor inhibition suppresses cells proliferation and clonocenicty, and induces of apoptosis in human uterine leiomyoma, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 Nov; 206:114-119).
[0009] Druge studije su pokazale da je serotonin umešan u patogenezu plućne arterijske hipertenzije (PAH) i prepoznat kao moćan prirodni vazokonstriktor pluća i mitogen ćelija glatkih mišića. Serotonin promoviše remodeliranje plućne arterije (PA) i proliferaciju glatke humane PA mišićne ćelije (hPASMCs) preko 5-HT1Breceptora i prenosioca serotonina (SERT). Serotonin može indukovati ćelijsku disregulaciju ROS-a indukovanog Nox1 regulisanim kinazom u vezi sa SRC i Nrf-2, doprinoseći povećanju posttranslacione oksidativne modifikacije proteina i aktivacije redoks-osetljivih signalnih puteva u hPASMCs, povezanih sa mitogenim odgovorima. 5-HT1Breceptori doprinose eksperimentalnoj plućnoj hipertenziji indukujući proizvodnju ROS pluća. Ovi rezultati sugerišu da 5-HT1Breceptor-zavisni ćelijski putevi Nox1 kinaze u vezi sa Src doprinose vaskularnom remodeliranju u PAH. (Hood, KY. et al, Serotonin Signaling Through the 5-HT1B Receptor and NADPH Oxidase 1 in Pulmonary Arterial Hypertension, Arterioscler Thromb Vasc Biol.2017;37:1361-1370).
[0010] Pored toga, nedavne studije pokazuju da serotonin ispoljava stimulativni efekat na rast nekoliko vrsta karcinoma, karcinoida i drugih tumorskih ćelija. Nasuprot tome, postoji malo podataka o učešću serotonina u migracijama ćelija kancera i metastatskim procesima. Nađeno je da je nivo serotonina u serumu pogodan za procenu prognoze urotelijalnog karcinoma u mokraćnoj bešici, adenokarcinoma prostate i karcinoma bubrežnih ćelija. (Sarrouilhe D. et al, Serotonin and Cancer: What Is the Link?, Current Molecular Medicine 2015, 15, 62-77).
[0011] Druge studije su pokazale da se serotoninski receptori 1B i 2B eksprimuju kod pacijenata sa hepatocelularnim kancerom. Oba receptora su bila povezana sa povećanim indeksom proliferacije, a receptor 1B je u korelaciji sa veličinom tumora. Serotoninski antagonisti receptora 1B i 2B dosledno su smanjivali vitalnost i proliferaciju ćelijskih linija Huh7 i HepG2. (Soll C. et al, Expression of Serotonin Receptors in Human Hepatocellular Cancer, Clin Cancer Res; 18(21) November 1, 2012).
[0012] Pored toga, pokazano je da selektivni antagonist 5-HTR1Bsmanjuje serotoninom-posredovanu steatozu ćelija u HepG2 ćelijama. Takođe, pokazano je da serotonin pozitivno modulira ćelijsku proliferaciju/preživljavanje i steatozu ćelija u ćelijama kancera jetre izazivanjem autofagije i aktiviranjem Notch signalizacije. (Niture S. et al, Serotonin induced hepatic steatosis is associated with modulation of autophagy and notch signaling pathway, Cell Communication and Signaling (2018) 16:78).
[0013] 5-HT je bio uključen u autokrine petlje faktora rasta koji doprinose proliferaciji ćelija kod agresivnih tumora, ali nekoliko studija je pokazalo da serotonin može takođe imati neoplastični efekat putem inhibicije angiogeneze. Urađen je in silico scrining da bi se pronašli mali molekuli koji indukuju terminalnu diferencijaciju i apomorfin, identifikovan je antagonist HTR1/2. Izvedena je studija na imunodeficijentnim miševima, kojima su presađene ćelije humane mijeloidne leukemije (AML) i ostavljeni su 7 dana da se leukemija ustanovi. Kasnije, miševi su tretirani svaka 2 dana sa apomorfinom (5 mg/kg mase) ili metiotepinom (0,1 mg/kg mase) tokom 14 dana. Oba antagonista HTR1 su proizvela značajno smanjenje AML opterećenja u koštanoj srži (BM) u poređenju sa miševima koji su tretirani nosačem. Slično tome klonogeni kapacitet AML ćelija je oslabljen kod oba tretirana miša, naglašavajući efekat inhibicije HTR u kapacitetu samoobnavljanja AML ćelija. Rezultati pokazuju da AML ćelije eksprimuju HTR1Ai HTR1Bi njihova inhibicija izaziva terminalnu diferencijaciju i smrt ćelije. Zanimljivo je da su matične ćelije leukemije (LSCs) osetljivije na antagoniste HTR1 nego zreliji AML blasti. Zbog toga, HTR1Ai HTR1Bmogu predstavljati interesantnu metu za AML terapiju. Ova studija je pokazala umešanost HTR1 u matične ćelije kancera, a rezultati ističu biološku ulogu HTR1s u održavanju leukemije, što sugeriše da je HTR1 signalizacija uključena u preživljavanje AML blasta i u funkcionalnost LSC. (Etxabe, A. et al, Inhibition of serotonin receptor type 1 in acute myeloid leukemia impairs leukemia stem-cell functionality: A promising novel therapeutic target, Leukemia, 2017, 1 -15).
[0014] Druga studija je identifikovala da je serotonin dobro poznat mitogen koji posreduje u širokom spektru fizioloških efekata preko više receptora, od kojih je podtip receptora 1B (5-HT1B) identifikovan u ćelijskim linijama kancera prostate (PC). Nedavno je otkriveno da 5-HT pokazuje aktivnost podsticanja rasta i da je funkcionalno povezan sa onkogenima. (Dizeyi N. et al, Expression of Serotonin Receptors and Role of Serotoninin Human Prostate Cancer Tissue and Cell Lines, The Prostate, 59: 328-336, 2004).
[0015] S druge strane, podtipovi 5-HT2Areceptora su identifikovani i u centralnom nervnom sistemu (CNS) i na periferiji. 5-HT2Areceptori su pronađeni u mnogim delovima CNS uključujući koru velikog mozga, bazalne ganglije, hipokampus, talamus, mali mozak, i hipotalamus. Na periferiji, 5-HT2Areceptori se nalaze u trombocitima, glatkim mišićima krvnih sudova, i glatkim mišićima materice.5-HT2Areceptor je uključen u različite procese kao što su kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova, ekstravaskularna kontrakcija glatkih mišića (uključujući kontrakciju materice) i agregacija trombocita (Nagatomo T et al, Functions of 5-HT2A receptor and its antagonists in the cardiovascular system, Pharmacology & Therapeutics 104 (2004) 59 -81).
[0016] U vezi sa patentnim dokumentima, nekoliko patentnih prijava koje opisuju jedinjenja kao modulatore, agoniste ili antagoniste, 5-HT1Breceptora, su usmerene na poremećaje CNS-a kao što su migrena, depresija, anksioznost, šizofrenija, stres i bol, između ostalih. Videti, na primer, WO 2007/057742 A2.
[0017] Patentna prijava WO 2018/130685 A1 opisuje kombinovanu terapiju za lečenje kancera, posebno akutne mijeloidne leukemije (AML), koja se sastoji od antineoplastičnog sredstva i modulatora receptora serotonina tipa 1 (HTR1/5-HT1), npr. antagonist HTR1, posebno su opisani apomorfin, metiotepin i SB-224289 (SB9) kao antagonisti receptora za serotonin. Svi oni lako prolaze krvno moždanu barijeru, delujući na centralni nervni sistem (CNS), a u slučaju apomorfina i metiotepina su neselektivni modulatori 5-HT1Breceptora.
[0018] Patentna prijava WO 95/15954 A1 opisuje jedinjenja bifenililamida kao antagoniste 5-HT1Dkoji se koriste u lečenju različitih CNS, endokrinih i gastrointestinalnih poremećaja.
[0019] Zbog toga, postoji velika potreba za novim opcijama lečenja u vezi sa 5-HT1receptorom, posebno 5-HT1Breceptorom, koji može biti koristan za lečenje perifernih bolesti povezanih sa navedenim receptorom. Takve bolesti se biraju od kancera, uključujući kancer krvi i čvrste tumore, i respiratornih bolesti. Da bi se minimizirali neželjeni efekti na CNS poželjan je razvoj novih jedinjenja sa niskim prodorom moždane barijere i dobrom selektivnošću u odnosu na druge 5-HT receptore, i posebno dobra selektivnost u odnosu na 5-HT2Areceptor.
[0020] Problem koji treba rešiti ovim pronalaskom je da se obezbede novi, selektivniji i sigurniji modulatori 5-HT1Breceptora sa poboljšanim polaritetom i manjim prodorom u mozak u poređenju sa jedinjenjima iz stanja tehnike.
SUŠTINA PRONALASKA
[0021] U jednom od svojih aspekata (aspekt 1), ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I):
pri čemu:
-G predstavlja grupu izabranu od:
a) -C(O)NH,
b) -NHC(O),
-X<1>, X<2>, X<3>i X<4>predstavlja N atom ili C-R<5>grupu,
-R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine:
a) atom vodonika,
b) prav ili razgranat C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od -N(R<6>)R<7>i -OR<6>, atoma halogena i C3-C6cikloalkil,
c) C3-C6cikloalkil,
-ili R<1>i R<2>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani četvoro- do šestočlanu heterocikličnu grupu, koja dodatno sadrži drugi heteroatom izabran između N i O;
-R<3>predstavlja grupu izabranu od:
a) cijano grupe, i
b) atoma halogena,
-R<4>predstavlja grupu izabranu od:
a) atoma halogena,
b) C3-C4cikloalkil grupe,
c) C1-C3alkoksi grupe,
d) C1-C3haloalkil grupe,
e) cijano grupe,
-R<5>predstavlja grupu izabranu od:
a) atoma vodonika,
b) C1-C3alkil,
c) atoma halogena,
-R<6>i R<7>nezavisno predstavljaju grupu izabranu između:
a) C1-C3alkil,
b) atoma vodonika,
pod uslovom da najmanje jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>predstavlja atom N, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0022] Ostali aspekti ovog pronalaska su u nastavku opisani.
[0023] U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na postupke za pripremanje jedinjenja definisanih u prvom aspektu.
[0024] U trećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja definisanih u prvom aspektu.
[0025] U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kombinovani proizvod koji sadrži jedinjenje kako je definisano u prvom aspektu i drugo terapeutsko sredstvo odabrano od sredstava za lečenje kancera, respiratornih bolesti i poremećaja jetre. Kancer se bira između kancera krvi kao što je akutna mijeloidna leukemija (AML), i čvrstih tumora, respiratorne bolesti mogu biti, između ostalih, plućna arterijska hipertenzija, a poremećaji jetre mogu biti, između ostalih nealkoholni steatohepatitis.
[0026] U petom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja iz prvog aspekta za proizvodnju leka, posebno za lečenje bolesti koje se mogu ublažiti antagonizmom receptora za serotonin tipa 1 (HTR1), posebno antagonizmom 5-HTR1B; pri čemu se bolest ili patološko stanje podložno poboljšanju antagonizmom serotoninskog receptora 5-HTR1Bmože izabrati između kancera, respiratornih bolesti i poremećaja jetre. Kancer se bira između kancera krvi kao što je akutna mijeloidna leukemija (AML), i čvrstih tumora, respiratorne bolesti mogu biti, između ostalih, plućna arterijska hipertenzija, a poremećaji jetre mogu biti, između ostalih, nealkoholni steatohepatitis.
[0027] U šestom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je definisano u prvom aspektu, farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u trećem aspektu ili kombinovani proizvod kako je definisano u četvrtom aspektu za upotrebu kao lek.
[0028] U osmom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je definisano u prvom aspektu, farmaceutsku kompoziciju kako je definisano u trećem aspektu ili kombinovani proizvod kako je definisano u četvrtom aspektu, za upotrebu u lečenju bolesti ili patološkog stanja odabranog iz grupe koja se sastoji od kancera, respiratornih bolesti i poremećaja jetre. Kancer se bira između kancera krvi kao što je akutna mijeloidna leukemija (AML), i čvrstih tumora, respiratorne bolesti mogu biti, između ostalih, plućna arterijska hipertenzija, a poremećaji jetre mogu biti, između ostalih, nealkoholni steatohepatitis.
Kratak opis slika nacrta
[0029] Slika 1 prikazuje histograme protočne citometrije koji predstavljaju selektivnost nekoliko jedinjenja protiv ćelija leukemije.
Detaljan opis pronalaska
[0030] Kao što je ranije rečeno, jedinjenja iz pronalaska su korisna u lečenju ili prevenciji bolesti za koje je poznato da su podložne poboljšanju lečenjem sa modulatorima/antagonistima receptora za serotonin tipa 1 (HTR1), posebno modulatorima/antagonistima receptora 5-HTR1B. Takve bolesti su, na primer, kancer, respiratorne bolesti i poremećaji jetre. Kancer se bira između kancera krvi kao što je akutna mijeloidna leukemija (AML), i čvrstih tumora, respiratorne bolesti mogu biti, između ostalih, plućna arterijska hipertenzija, a poremećaji jetre mogu biti, između ostalih, nealkoholni steatohepatitis.
[0031] Shodno tome, derivati ovog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i / ili njihove soli, mogu se koristiti u postupku lečenja patoloških stanja ili bolesti ljudskog tela koje obuhvata davanje subjektu kojem je potrebno navedeno lečenje, efektivne količine jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0032] Kako se ovde koristi, izraz atom halogena se koristi da označi atom izabran iz grupe koju čine atom hlora, fluora, broma ili joda, poželjno atom broma, fluora ili hlora.
[0033] Kako se ovde koristi izraz alkil se koristi da označi linearne ili razgranate radikale ugljovodonika (CnH2n+1). Primeri uključuju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, 1-metil-butil, 2-metil-butil, izopentil, 1-etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, n-heksil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-metilpentil i 3-metilpentil. Izraz Cn-Cmalkil stoga treba razumeti kao označavanje alkila koji sadrži n do m atoma ugljenika.
[0034] Kako se ovde koristi, izraz Cn-Cmalkoksi se koristi da označi radikale koji sadrže linearnu ili razgranatu Cn-Cmalkil grupu vezanu za atom kiseonika. Poželjni alkoksi radikali uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, sec-butoksi i terc-butoksi.
[0035] Kako se ovde koristi, izraz Cn-Cmcikloalkil se koristi da označi ciklične grupe ugljovodonika (CnH2n-1) koje imaju n do m atoma ugljenika. Takve cikloalkil grupe uključuju, na primer, structure sa jednim prstenom kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0036] Kako se ovde koristi, izraz haloalkil se koristi da označi alkil grupe u Kojima je jedan ili više njihovih atoma vodonika zamenjeno atomom halogena. Poželjni haloalki radikali uključuju hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil i trifluorometil.
[0037] Kako se ovde koristi, izraz četvoro do šest-očlani heterociklil se koristi da označi zasićene prstenove koji imaju četiri do šest-članova koji sadrže ugljenik i drugi heteroatom izabran između N i O kao deo prstena. Heterociklil grupe uključuju, na primer, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil i piperazinil.
[0038] Kako se ovde koristi, neki od atoma, radikala, lanaca ili cikličnih delova prisutnih u opštim strukturama pronalaska su "opciono supstituisani". Ovo znači da ovi atomi, radikali, lanci ili ciklični delovi mogu biti ili nesupstituisani ili supstituisani u bilo kojoj poziciji sa jednim ili više, na primer 1, 2 ili 3 supstituenta, pri čemu su atomi vodonika vezani za nesupstituisane atome, radikale, lance ili ciklične delove zamenjeni hemijski prihvatljivim atomima, radikalima, lancima ili cikličnim delovima. Kada su prisutna dva ili više supstituenata, svaki supstituent može biti isti ili različit.
[0039] Kako se ovde koristi, izraz farmaceutski prihvatljiva so se koristi da označi soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom. Farmaceutski prihvatljive kiseline uključuju i neorganske kiseline, na primer hlorovodoničnu, sumpornu, fosfornu, difosfornu, bromovodoničnu, jodovodoničnu i azotnu kiselinu i organske kiseline, na primer limunsku, fumarnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, askorbinsku, oksalnu, ćilibarnu, vinsku, benzojevu, sirćetnu, metansulfonsku, etansulfonsku, benzensulfonsku ili ptoluensulfonsku kiselinu. Farmaceutski prihvatljive baze uključuju hidrokside alkalnih metala (npr. natrijum ili kalijum), zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum ili magnezijum), i organske baze, na primer alkil amin, fenilalkil amin i heterociklične amin.
[0040] Druge poželjne soli prema pronalasku su jedinjenja kvaternarnog amonijuma u kojima je ekvivalent anjona (X<-n>), pri čemu "-n" označava negativan naboj anjona i obično je -1, -2 ili -3, povezan je sa pozitivnim naelektrisanjem atoma N. X<-n>može biti anjon različitih mineralnih kiselina kao što su, na primer, hlorid, bromid, jodid, sulfat, nitrat, fosfat, ili anjon organske kiseline kao što su, na primer, acetat, maleat, fumarat, citrat, oksalat, sukcinat, tartrat, malat, mandelat, trifluoroacetat, metansulfonat i ptoluensulfonat. X<-n>je poželjno anjon izabran između hlorida, bromida, jodida, sulfata, nitrata, acetata, maleata, oksalata, sukcinata ili trifluoroacetata. Poželjnije, X-je hlorid, bromid, trifluoroacetat ili metansulfonat.
[0041] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<1>i R<2>su linearan ili razgranat C1-C3alkil. U poželjnom izvođenju R<1>i R<2>su metil grupe.
[0042] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), G predstavlja -C(O)NH- pri čemu je karbonil grupa vezana za ciklični deo koji sadrži X<3>i X<4>a amino grupa je vezana za ciklični deo koji sadrži X<1>i X<2>.
[0043] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<3>je cijano grupa.
[0044] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), R<4>se bira između atoma halogena i C3-C4cikloalkil grupe. U poželjnom izvođenju, R<4>se bira između atoma hlora, atoma fluora i ciklopropil grupe.
[0045] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska u jedinjenjima formule (I), jezgro:
se bira između:
[0046] U poželjnom izvođenju, jezgro:
je:
[0047] U drugom poželjnom izvođenju, jezgro:
je:
[0048] U drugom poželjnom izvođenju, jezgro:
je:
[0049] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska jedinjenja formule (I) imaju jednu od sledećih formula (Ia), (Ib) i (Ic)
gde R<4>predstavlja grupu izabranu od atoma halogena i ciklopropil grupe.
[0050] Pojedinačna jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju:
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)nikotinamid N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid
N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-metoksi-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-cijano-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
2’-hloro-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-metoksi-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
2’-cijano-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
2’-hloro-N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
2’-hloro-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)nikotinamid
N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid
4-bromo-N-(6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
4-bromo-N-(6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamid
4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid
4-bromo-N-(6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
4-cijano-N-(6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid
N-(6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamid
4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid
4-cijano-N-(6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid.
[0051] Prema jednom izvođenju ovog pronalaska, poželjna jedinjenja se biraju od:
N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)nikotinamid N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
2’-hloro-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
2’-hloro-N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2 (dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)nikotinamid
6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)nikotinamid
4-cijano-N-(6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid
4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid.
[0052] U poželjnijem izvođenju ovog pronalaska, jedinjenja se biraju od:
N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
2’-hloro-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2 (dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)nikotinamid.
[0053] Kada se jedinjenja iz ovog pronalaska kombinuju sa drugim terapeutskim sredstvima, pomenuta druga terapeutska sredstva su izabrana iz grupe koju čine hemoterapijski lekovi izabrani od vinkristina, daunorubicina, citarabina, 6-merkaptopurina, metotreksata, ciklofosfamida, prednisona, deksamehazona, nelarabina i imunoterapijskih sredstava izabranih iz grupe koju čine antitela anti-PD1, antitela anti-PDL1 i antitela anti-CTLA4. Konkretno, imunoterapijsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 i MDX-1105.
[0054] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu pripremiti korišćenjem postupaka opisanih u nastavku u šemama I primerima, ili metodama poznatim u struci. Početni materijali I intermedijeri se mogu nabaviti iz komercijalnih izvora, pripremiti od komercijalno dostupnih jedinjenja, ili pripremiti korišćenjem dobro poznatih sintetičkih metoda. Da se olakša opis postupaka, korišćeni su konkretni primeri, ali oni ni na koji način ne ograničavaju obim ovog pronalaska.
Šema 1
[0055] Reagensi i uslovi: a) DCM, 0°C, 3 h; b) Cs2CO3, dioksan, refluks, 16 h; c) Zn; NH4Cl, EtOH, 80°C, 16 h.
[0056] Šema 1 ilustruje jedan od sintetičkih puteva koji vodi do jedinjenja formule (VI), koja su intermedijeri u sintezi jedinjenja formule (I). Polazeći od derivata 2-aminoetan-1-ola (II), reakcija sa metansulfonil hloridom dovodi do nastajanja 2-aminoetil metansulfonata (III), koji reaguje sa heteroarilalkoholom ili fenolom (IV) da bi se formiralo etar jedinjenje (V). Nakon hidrogenacije na primer sa cinkom u prahu i amonijum hloridom daje intermedijere formule (VI).
Šema 2
[0057] Reagensi i uslovi: d) N-halosukcinimid, AcOH, ST; e) Zn(CN)2, Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(dba)3), 1,1’-Ferocendiil-bis(difenilfosfin) (dppf), DMF, 120°C, 12h; f) kalijum bis(trimetilsilil) amid 1M u THF, sobna temperatura, 12 h.
[0058] U posebnom slučaju intermedijera (VI) u kojem X<2>predstavlja atom azota, sinteza počinje sa halogenacijom 6-fluoropiridin-2-amina sa N-halosukcinimidom u sirćetnoj kiselini na sobnoj temperaturi da bi se obezbedili intermedijeri formule (VIIa).
[0059] Za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska u kojima je R<3>cijano grupa, jedinjenje 6-fluoro-5-jodopiridin-2-amin reaguje sa Zn(CN)2pomoću kompleksa paladijuma dajući intermedijer formule (Vllb). Konačno, intermedijeri (VIIa) ili (VIIb) reaguju sa disupstituisanim amino etanolom u prisustvu baze na primer kalijum bis(trimetilsilil) amida u THF na sobnoj temperaturi da bi nastao amino etar (Vla), prema šemi 2.
Šema 3
[0060] Reagensi i uslovi: g) N-halosukcinimid, DMF, ST; h) Zn(CN)2, (Pd2(dba)3), (dppf), DMF, 120°C, 12h; i) Kalijum bis(trimetilsilil) amid 1M u THF, ST, 12 h.
[0061] Sa druge strane, intermedijer formule (Vlb) se dobija primenom sličnih reakcija kao što su one opisane u šemi 2. U ovom slučaju, 4-hloropirimidin-2-amin je halogenovan sa N-halosukcinimidom u DMF na sobnoj temperaturi da se dobije intermedijer formule (VIIa). Za sintezu jedinjenja iz ovog pronalaska u kojima je R<3>cijano grupa, uvođenje pomenute grupe je katalizovano pomoću kompleksa paladijuma, da bi se obezbedio intermedijer (Vlllb), koji se konvertuje u intermedijer (Vlb) pomoću reakcije sa disupstituisanim amino etanolom u prisustvu baze na primer kalijum bis(trimetilsilil) amida u THF na sobnoj temperaturi, kao što je opisano u šemi 3.
Šema 4
[0062] Reagensi i uslovi: j) N-halosukcinimid, acetonitril, ST; k) di-terc-butil dekarbonat, TEA, DMAP, THF, 40°C, 3h; I) Zn(CN)2, (Pd2(dba)3), (dppf), DMF, 120°C, 12h; m) HO-CH2-CH2-NR<1>R<2>, NaH, DMF, 80°C, 6 h; n) Trifluorosirćetna kiselina, DCM, ST.
[0063] Halogenacija 4-fluoropiridin-2-amina sa N-halosukcinimidom u sirćetnoj kiselini na sobnoj temperaturi daje intermedijere formule (VIIc). Amino grupa je zaštićena formiranjem intermedijera formule (VIId). Cijano uvođenje u R<3>grupu kao što je ranije opisano daje prekursor (XII). Reakcija sa HO-CH2-CH2-NR<1>R<2>u prisustvu baze na primer natrijum hidroksida u DMF dovodi do nastajanja intermedijera (XIII), koji nakon uklanjanja zaštite sa trifluorosirćetnom kiselinom u DCM daje intermedijer (VId), prema šemi 4.
Šema 5
[0064] Reagensi i uslovi: o) [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihlorpaladijum(II) (Pd(dppf)Cl2·DCM), KOAc, dioksan/H2O, 100°C, 8h; p) ili q) Pd(dppf)Cl2·DCM, Cs2CO3, dioksan/H2O, 100°C, 12h.
[0065] Na šemi 5 su prikazana dva puta za sintezu karboksilnih kiselina formule (XVII) kada grupa G od jedinjenja opšte formule (I) predstavlja amid (-C(O)NH). Fenil ili heteroaril bromid prekursor (XIV) može reagovati sa bis(pinakolato)diborom u prisustvu paladijumskog katalizatora da bi se dobio intermedijer (XV). Primenom Suzuki reakcije ovi intermedijeri mogu biti pretvoreni u kiseline formule (XVIII) pomoću reakcije sa prekursorom bromida (XVI). Moguć je alternativni put pomoću reakcije kuplovanja prekursora (XVIII) sa boronskom kiselinom (XIX), pod uslovima katalizovanja paladijumom.
Šema 6
[0066] Reagensi i uslovi:
r) Opšta procedura A: HATU, DIPEA, DCM, ST, preko noći;
r) Opšta procedura B: Karboksilna kiselina (XVII) se pretvara u kiseli hlorid i zatim reaguje sa aminom (VI) korišćenjem TEA, DCM, ST, preko noći.
[0067] Sinteza amida formule (Id) se izvodi reakcijom amina formule (VI) sa odgovarajućim karboksilnim kiselinama (XVII) u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je HATU, i baze na sobnoj temperaturi, kao što je opisano u šemi 6.
[0068] Alternativno, karboksilne kiseline formule (XVII) mogu se konvertovati u odgovarajuće kiselinske hloride korišćenjem standardnih procedura. Reakcijom odgovarajućih kiselinskih hlorida prekursora (XVII) sa aminima prekursora formule (VI) u prisustvu baze kao što je trietilamin, takođe se dobijaju derivati formule (Id).
Šema 7a
[0069] Reagensi i uslovi: s) Cs2CO3, Dioksan, refluks, 12h; t) NaOH, MeOH, ST, 3h; u) ili; v) Pd(dppf)Cl2·DCM, Cs2CO3, dioksan/H2O, 100°C, 12h; w) HATU, DIPEA, DCM, ST, preko noći.
[0070] Na šemi 7 je opisan put za dobijanje inverznog amida (-NHC(O)) (le) u delovima G od jedinjenja opšte formule (I), koji su takođe predmet ovog patenta. Formiranje etra prekursora (XX) sa 2-aminoetil metan sulfonatom (III) daje prekursor (XXI), koji nakon hidrolize proizvodi kiseline formule (XXII). Sa druge strane, prekursora amina (XXV) se može sintetizovati reakcijom kuplovanja tipa Suzuki boronske kiseline ili boronskih derivata (XXIII) sa prekursorom (XXIV), koristeći paladijumski katalizator. Takođe je moguće i promenom funkcionalnosti intermedijera u sličnoj reakciji u zavisnosti od toga da li je proizvod komercijalan iline na ovaj način, kao što je prikazano u reakciji prekursora (XXVI) sa boronskim kiselinama ili boronskim derivatima (XXVII), pod paladijumom katalizovanim uslovima. Sinteza inverznih amida formule (le) se vrši reakcijom prekursora amina formule (XXV) sa odgovarajućim karboksilnim kiselinama (XXII) u prisustvu sredstva za kuplovanje, kao što je HATU, i baze, na sobnoj temperaturi.
[0071] Sinteza jedinjenja iz pronalaska je ilustrovana sledećim primerima uključujući dobijanje intermedijera, koji ni na koji način ne ograničavaju obim pronalaska.
Skraćenice
[0072] U ovoj prijavi se koriste sledeće skraćenicesa odgovarajućim definicijama:
ACN: Acetonitril
CN: Cijano grupa
ST: Sobna temperatura
Halo: Atom halogena
HATU: N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminium heksafluorofosfat N-oksid
EDTA: etilendiamintetrasirćetna kiselina
DIPEA: N,N-Diizopropiletilamin
DME: Dimetoksietanol
DMF: Dimetilformamid
DCM: Dihlormetan
NBS: N-Bromsukcinimid
TEA: Trietilamin
TFA: Trifluorosirćetna kiselina
THF: Tetrahidrofuran
DMSO: Dimetil sulfoksid
Farmakološka aktivnost
Određivanje vezivanja na humanim serotoninskim receptorima
Kompenticiono vezivanje na humanom receptoru 5-HT1B:
[0073] Eksperimenti za kompenticiono vezivanje serotoninskih receptora 5-HT1Bsu izvedeni na polipropilenskoj ploči sa 96 bunarčića. U svaki bunarčić je inkubirano 5 µg membrana iz ćelijske linije Hela-5-HT1Bpripremljene u laboratoriji (Lot: A001/14-11-2011, koncentracija proteina =3179 µg/ml), 1,5 nM [<3>H]-GR125743 (77.3 Ci/mmol, 0.1 mCi/ml, Perkin Elmer NET1172100UC) i proučavanih jedinjenja i standarda. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu GR55562 10µM (TOCRIS 1054). Reakciona smeđa (Vt: 250 µl/bunarčić) se inkubira na 25°C tokom 90 min, 200 µL se prenese na ploču sa GF/C 96 bunarčića (Millipore, Madrid, Spain) prethodno tretiranu sa 0,5% PE! i tretiranu vezujućim puferom (Tris-HCI 50mM, EDTA 1mM, MgCl210mM, pH=7,4), nakon toga se procedi i ispere četiri puta sa 250 µl puferom za ispiranje (Tris-HCl 50mM, pH=7,4), pre merenja na beta scintilacionom brojaču za mikroploče (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, Spain). Neobrađeni podaci o radioaktivnosti su prilagođeni logističkoj regresiji od 4 parametra korišćenjem GraphPad Prism softvera, iz specifičnog spoja se dobija vrednost IC50. Iz IC50se izračunava Ki prema sledećoj formuli:
[0074] Suština:
- IC50: inhibitorna koncentracija,
- D: stvarna koncentracija radioliganda i
- Kd: konstanta disocijacije (afinitet radioliganda prema receptoru).
Kompenticiono vezivanje na humanom receptoru 5-HT2A:
[0075] Eksperimenti za kompenticiono vezivanje serotoninskog receptora 5-HT2Asu izvedeni u polipropilenskoj ploči sa 96 bunarčića. U svaki bunar je inkubirano 80 µg membrana iz ćelijske linije CHO-5-HT2Apripremljenih u laboratoriji (koncentracija proteina=4337 µg/ml), 1 nM [<3>H]-Ketanserin (47.3 Ci/mmol, 1 mCi/ml, Perkin Elmer NET791250UC) i proučavanih jedinjenja i standarda. Nespecifično vezivanje je određeno u prisustvu Methysergide 1µM (Sigma M137). Reakciona smeša (Vt: 250 µl/bunarčić) se inkubira na 37°C tokom 30 min, 200 µL se prenese na ploču sa GF/B 96-bunarčića (Millipore, Madrid, Spain) prethodno tretiranu sa 0,5% PEI i tretiranu vezujućim puferom (Tris-HCI 50 mM, pH=7,4), nakon toga se procedi i ispere šest puta sa 250 µl pufera za ispiranje (Tris-HCI 50 mM, pH=6,6), pre merenja na beta scintilacionom brojaču za mikroploče (Microbeta Trilux, PerkinElmer, Madrid, Spain).
[0076] Neobrađeni podaci o radioaktivnosti su prilagođeni logističkoj regresiji od 4 parametra pomoću softvera GraphPad Prism, iz specifičnog spoja se dobija vrednost IC50. Iz IC50se izračunava Ki prema sledećoj formuli:
[0077] Suština:
- IC50: inhibitorna koncentracija,
- D: stvarna koncentracija radioliganda i
- Kd: konstanta disocijacije (afinitet radioliganda prema receptoru).
Test vitalnosti ćelija
[0078] 0,153 10<6>AML ćelijskih linija (HL-60 ili MonoMac-1) po mL je kultivisano u završnom medijumu RPMI, dopunjenom sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS). Jedinjenja su dodata u medijum u naznačenoj koncentraciji (0,1, 1 i 10 µM), dok su kontrole tretirane ekvivalentnom koncentracijom nosača (DMSO). Primarne provere validacije su analizirane nakon 72 h od tretmana, EC50je određen nakon 48 h treatmenta. Ćelije su obojene sa bojom za razlikovanje živih i mrtvih ćelija 7-aminoaktinomicin D (7-AAD) i Hoechst 33342 i dobijene u protočnom citometru, sa volumetrijskim brojanjem. Žive ćelije su se razlikovale na osnovu izolovanog FSC-SSC profila, 7-AAD negativnosti i tamne positivnosti na Hoechst 33342. EC50je izračunat pomoću softvera Prism GraphPad.
Studija selektivnosti protiv ćelija leukemije
[0079] Primarni uzorak pacijenta sa AML iz periferne krvi pri postavljanju dijagnoze je fikolom prečišćen za mononuklearne ćelije (MNCs). Izolovani MNC su kultivisani u IMDM medijumu sa dodatkom 3% toplotom inaktiviranog fetalnog goveđeg seruma, 1x BIT (StemCell Technologies), 5 ng/mL humanim IL3, 2 mM NaPyr i 5 x 10-5 M β-merkaptoetanola. Ćelije su tretirane sa nosačem kao kontrolom (DMSO), i 10 µM odabranog jedinjenja (primer jedinjenja ili referentnog jedinjenja), tokom 72 h na 37°C i 5% CO2. Nakon tretiranja, ćelije su obojene na pan-hematopoetski marker CD45 i diskriminator živih i mrtvih ćelija 7-AAD i dobijene u protočnij citometriji. Analize su urađene unutar živog broja (diskretni FSC-SSC profil, 7-AAD tamna populacija). Histogrami pokazuju intenzitet CD45 bojenja (X osa) i SSC (Y osa) unutar broj živih ćelija. Broj blasta (gore desno) i broj limfocita (dole levo) su naznačeni na svakom histogramu. Selektivnost prema AM L blastima je predstavljena smanjenjem relativne frekvencije AM L blasta u odnosu na limfocite.
Zdrave krvne ćelije – test održivosti
[0080] 0.5 x 10<6>mononuklearnih ćelija periferne krvi po mL su kultivisane u završnom medijumu RPMI, dopunjenom sa 10% FBS. Jedinjenja su dodavana u medijum u količini od 0,5/1/5/10/50 µM, dok su kontrole tretirane sa ekvivalentnom količinom nosača (DMSO). Nakon 48 h tretmana, ćelije su obojene sa bojom za razlikovanje živih i mrtvih ćelija 7-AAD i Hoechst 33342, pan-hematopoetskim površinskim markerom CD45, i dobijene u protočnom citometru, sa volumetrijskim brojanjem. Žive ćelije su se razlikovale na osnovu diskretnog FSC-SSC profila, 7-AAD negativnosti, tamne pozitivnosti na Hoechst 33342 i CD45 pozitivnosti. EC50je izračunat pomoću softvera Prism GraphPad.
Procena penetracije u mozak
[0081] Vrednosti tPSA za nekoliko jedinjenja su teorijski određene korišćenjem programa ChemDraw Professional verzija 17.0.0.206 (121) od Perkin Elmer Informatics, Inc. PSA je korišćen kao prediktor za penetraciju krvno-moždane barijere (BBB) (videti na primer Lenz GR. Technical problems in getting results. In: From data to drugs: strategies for benefiting from the new drug discovery technologies (Feng MR, Assessment of blood-brain barrier penetration: in silico, in vitro and in vivo; Curr Drug Metab.2002 Dec; 3(6):647-57).
Rezultati
Određivanje vezivanja za humane serotoninske receptore h5-HT1Bi h5-HT2A
[0082] Tabela 1 pokazuje vezivanje nekih jedinjenja iz ovog pronalaska za serotoninske receptore.
Tabela 1
[0083] SB41= SB-216641 (CAS No. 193611-67-5) N-[3-[3-(dimetilamino)etoksi]-4-metoksifenil]-2’-metil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid hidrohlorid.
[0084] SB9 = SB-224289-HCI (CAS No. 180084-26-8) 1’-Metil-5-[[2’-metil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]karbonil]-2,3,6,7-tetrahidrospiro [furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin hidrohlorid.
Rezultati testa vitalnosti ćelija
[0085] Tabela 2 pokazuje citotoksični kapacitet nekih jedinjenja iz ovog pronalaska na ćelijskim linijama AML.
Tabela 2
[0086] SB41= SB-216641 (CAS No. 193611-67-5) N-[3-[3-(dimetilamino)etoksi]-4-metoksifenil]-2’-metil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid hidrohlorid.
[0087] SB9 = SB-224289-HCI (CAS No.180084-26-8) ) 1’-Metil-5-[[2’-metil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]karbonil]-2,3,6,7-tetrahidrospiro [furo[2,3-f]indol-3,4’-piperidin hidrohlorid.
Studija selektivnosti protiv ćelija leukemije
[0088] Kao što je prikazano na slici 1, nekoliko jedinjenja je bilo visoko selektivno protiv AML blasta na osnovu eliminacije populacije blasta i preživljavanja neonkološke populacije limfocita. Međutim, nakon tretmana sa konvencionalnim antagonistom HTR1BSB-224289, učestalost svake populacije liči na kontrolu nosača DMSO.
Zdrave krvne ćelije -test održivosti
[0089] Tabela 3 prikazuje citotoksični kapacitet nekih jedinjenja iz ovog pronalaska na zdravim ćelijskim linijama.
Tabela 3
[0090] SB41= SB-216641 (CAS No. 193611-67-5) N-[3-[3-(dimetilamino)etoksi]-4-metoksifenil]-2’-metil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid hidrohlorid.
Vrednost tPSA
[0091] Tabela 4 ispod prikazuje procenjenu vrednost tPSA za neka jedinjenja koja su prikazana kao primer.
Tabela 4
[0092] Kao što se može videti iz gore opisanih rezultata, jedinjenja iz ovog pronalaska su moćni modulatori receptora 5-HT1Bsa dobrom selektivnošću prema drugim receptorima serotonina, a tačnije prema receptoru 5-HT2A.
[0093] Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju pojačanu citotoksičnu aktivnost protiv ćelija AML, značajno manju citotoksičnu protiv zdravih ćelijskih linija i manji potencijal prodiranja u mozak, u poređenju sa prijavljenim modulatorima receptora 5-HT1B.
[0094] Derivati iz ovog pronalaska su korisni u lečenju ili prevenciji bolesti za koje je poznato da su podložna poboljšanju pomoću tretmana sa modulatorom serotoninskog receptora 5-HT1B. Takve bolesti su, na primer, kancer odabran od kancera krvi kao što je akutna mijeloidna leukemija (AML), i čvrstih tumora, i respiratornih bolesti kao što je plućna arterijska hipertenzija.
[0095] Shodno tome, derivati iz pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i/ili njihove soli, mogu se koristiti u postupku lečenja poremećaja ljudskog tela koje obuhvata davanje subjektu koji zahteva takvo lečenje ekfikasnu količinu jedinjenja iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0096] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, barem jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, kao što je gore pomenuto, i sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom kao što je nosač ili razblaživač. Aktivni sastojak može sadržati 0,001 % do 99% po masi, poželjno 0,01 % do 90% po masi kompozicije u zavisnosti od prirode formulacije i od toga da li treba dodatno razblaženje pre davanja. Poželjno, kompozicije su napravljene u obliku pogodnom za oralno, topikalno, nazalno, rektalno, perkutano ili injekciono davanje.
[0097] Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, koji su pomešani sa aktivnim jedinjenjem ili solima takvog jedinjenja, da bi se formirale kompozicije iz ovog pronalaska, su dobro poznate same po sebi i stvarni korišćeni ekscipijensi zavise između ostalog od nameravanog načina davanja kompozicija.
[0098] Kompozicije iz ovog pronalaska su poželjno prilagođene za injekciono i oralno (per os) davanje. U ovom slučaju, kompozicije za oralno davanje mogu biti u obliku tableta, tableta sa produženim oslobađanjem, sublingvalnih tableta, kapsula, inhalacionih aerosola, inhalacionih rastvora, suvog praha za inhalaciju, ili tečnih preparata, kao što su smeše, eliksiri, sirupi ili suspenzije, svi sadržavajući jedinjenje iz pronalaska; takvi preparati se mogu napraviti dobro poznatim postupcima u struci.
[0099] Razblaživači, koji se mogu koristiti u pripremi kompozicija, uključuju tečne i čvrste razblaživače, koji su kompatibilni sa aktivnim sastojkom, zajedno sa sredstvima za bojenje ili arome, ako se želi. Tablete ili kapsule mogu pogodno da sadrže između 2 i 500 mg aktivnog sastojka ili ekvivalentnu količinu njegove soli.
[0100] Tečna kompozicija prilagođena za oralnu upotrebu može biti u obliku rastvora ili suspenzija. Rastvori mogu biti vodeni rastvori rastvorljive soli ili drugog derivata aktivnog jedinjenja u kombinaciji sa, na primer, saharozom da se formira sirup. Suspenzije mogu da sadrže nerastvorljivo aktivno jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa vodom, zajedno sa sredstvom za suspendovanje ili sredstvom za aromu.
[0101] Kompozicije za parenteralnu injekciju mogu se pripremiti od rastvorljivih soli, koje mogu ali ne moraju biti osušene zamrzavanjem i koje se mogu rastvoriti u vodenom medijumu bez pirogena ili drugoj odgovarajućoj tečnosti za parenteralnu injekciju.
[0102] Efikasne doze su obično u rasponu od 2-2000 mg aktivnog sastojka na dan. Dnevna doza može da se daje u jednom ili više tretmana, poželjno od 1 do 4 tretmana, na dan.
[0103] Ovaj pronalazak će dalje biti ilustrovan sledećim primerima. Sledeće je dato putem ilustracije i ni na koji način ne ograničava obim pronalaska. Sinteza jedinjenja iz pronalaska je ilustrovana sledećim primerima uključujući pripremanje intermedijera, koji ne ograničavaju obim pronalaska ni na koji način.
PRIMERI
Uopšteno
[0104] Reagensi, rastvarači i polazni proizvodi su nabavljeni iz komercijalnih izvora. Izraz "koncentracija" se odnosi na vakuumsko isparavanje korišćenjem rotacionog isparivača Büchi rotavapor. Kada je naznačeno, proizvodi reakcije su prečišćeni "fleš" hromatografijom na silikagelu (40-63 µm) sa naznačenim sistemom rastvarača. Spektroskopski podaci su mereni na spektrometru Varian Mercury 400. Tačke topljenja su merene na instrumentu Büchi 535. HPLC-MS je izvođen na instrumentu Gilson opremljenom klipnom pumpom Gilson 321, vakuumskim degazerom Gilson 864, injekcionim modulom Gilson 189, spliterom 1/1000 Gilson, pumpom Gilson 307, detektorom Gilson 170, i detektorom Thermoquest Fennigan aQa.
PRIPREMANJE INTERMEDIJERA
Opšta procedura
Intermedijer 1: 2-(dimetilamino)etil metansulfonat
[0105]
[0106] U rastvor 2-(dimetilamino)etan-1-ola (2000 mg, 22,44 mmol) u 40 mL suvog DCM na 0°C, dodaje se metan sulfonil hlorid kap po kap (2,083 mL, 26,92 mmol). Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 4 h i rastvarač se uklanja pod vakuumom do suva da bi se dobila bela čvrsta supstanca (3600 mg, 96%), koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0107]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 4.59 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
Intermedijer 2: 2-(2-bromo-5-nitrofenoksi)-N,N-dimetiletan-1-amin
[0108]
[0109] U rastvor 2-bromo-5-nitrofenola (500 mg, 2,29 mmol) i cezijum karbonata (1120,9 mg, 3,44 mmol) u 10,0 mL suvog 1,4-dioksana dodaje se 2-(dimetilamino)etil metansulfonat (767,1 mg, 4,59 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Dioksan se uklanja pod vakuumom i dodaje se zasićeni NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom i organski sloj se suši, koncentruje i prečišćava CombiFlash hromatografijom na koloni (DCM:MeOH) dajući 306,1 mg (46,2%) 2-(2-bromo-5-nitrofenoksi)-N,N-dimetiletan-1-amina.
[0110]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.25 (s, 6H).
[0111] HPLC-MS: Rt 2.580 m/z 289.0 (MH<+>).
[0112] Sledeći intermedijer se sintetizuje korišćenjem procedure opisane za intermedijer 2.
Intermedijer 3: 2-(2-hloro-5-nitrofenoksi)-N,N-dimetiletan-1-amin
[0113] Dobijen korišćenjem procedure opisane za intermedijer 2 ali korišćenjem 2-hloro-5-nitrofenola.
[0114]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.93 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.24 (s, 6H).
[0115] HPLC-MS: Rt 2.54 m/z: 245.1 (MH<+>).
Intermedijer 4: 2-(2-(dimetilamino)etoksi)-4-nitrobenzonitril
[0116]
[0117] U rastvor 2-hidroksi-4-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,05 mmol) i cezijum karbonata (1489 mg, 4,57 mmol) u 15 mL suvog 1,4-dioksana dodaje se 2-(dimetilamino)etil metansulfonat (1019 mg, 6,09 mmol). Suspenzija se meša tokom 16 sati na 60°C u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša se uparava, a ostatak se podeli između dihlorometana i zasićenog NaHCOs. Organska faza se suši sa Na2SO4i uparava do suva. Ostatak se prečišćava hromatografijom sa normalnom fazom dajući 2-(2-(dimetilamino)etoksi)-4-nitrobenzonitril kao žutu čvrstu supstancu (452 mg, 63 %).
[0118]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.07 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 4.39 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.27 (s, 6H).
[0119] HPLC-MS: Rt 1.64 m/z 206.1 (MH<+>).
Intermedijer 5: 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin
[0120]
[0121] Rastvor 2-(2-bromo-5-nitrofenoksi)-N,N-dimetiletan-1-amina (405 mg, 1,40 mmol) i cinka u prahu (412,1 mg, 6,30 mmol) u 16,2 mL metanola i 4 mL zasićenog vodenog amonijum hlorida se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se cedi i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se podeli između dihlorometana i zasićenog NaHCOs i organski sloj se suši sa Na2SO4i koncentruje pod vakuumom da bi se dobio amin intermedijer (317,7 mg, 87,6%).
[0122]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.09 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.09 (dd, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.24 (s, 6H).
[0123] HPLC-MS: Rt 2.06 m/z 259.0 (MH<+>).
Intermedijer 6: 4-hloro-3-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin
[0124] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 5 ali korišćenjem intermedijera 3 kao početnog jedinjenja.
[0125]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 6.96 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.23 (s, 3H).
[0126] HPLC-MS: Rt 1.96 m/z 215.1 (MH<+>).
Intermedijer 7: 4-amino-2-(2-(dimetilamino)etoksi)benzonitril
[0127] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 6 ali korišćenjem intermedijera 4 kao početnog jedinjenja.
[0128]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.23 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.23 (s, 6H).
[0129] HPLC-MS: Rt 1.64 m/z 206.1 (MH<+>).
Intermedijer 8: 6-fluoro-5-jodopiridin-2-amin
[0130]
[0131] U rastvor 6-fluoropiridin-2-amina (500mg, 4,46 mmol) u 6 mL sirćetne kiseline, postepeno se dodaje N-jodosukcinimid (1003,4 mg, 4,46 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se suši pod vakuumom i neutrališe zasićenim rastvorom NaHCOs. Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom dva puta. Organski sloj se suši sa Na2SO4i koncentruje do suvog. Sirov proizvod se prečišćava pomoću CombiFlash hromatografije na koloni (heksan/etil acetat) da bi se dobio željeni intermedijer (698,9 mg, 65,8%).
[0132]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.74 (t, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.19 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 2.09 m/z 438.9 (MH<+>).
Intermedijer 9: 4-fluoro-5-jodopiridin-2-amin
[0133]
[0134] 4-fluoropiridin-2-amin (1000mg, 8,92 mmol) se rastvara u 10 mL anhidrovanog acetonitrila. N-jodosukcinimid (2207,5 mg, 9,81 mmol) i 0,34 mL trifluorosirćetne kiseline se dodaju polako na 0°C. Reakciona smeša se meša tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se suši sa Na2SO4i koncentruje do suvog. Ostatak se prečišćava pomoću CombiFlash hromatografije na koloni (heksan/etil acetat). Čvrsta supstanca se ispere sa dietil etrom dajući željeni intermedijer (1550 mg, 73%).
[0135]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.18 (d, 1H), 6.71 (bs, 2H), 6.40 (d, 1H). HPLC-MS: Rt 1.94 m/z 238.9 (MH<+>).
Intermedijer 10: 4-hloro-5-jodopirimidin-2-amin
[0136]
[0137] U rastvor 4-hlorpirimidin-2-amina (1000 mg, 7,72 mmol) u 10 mL anhidrovanog DMF, postepeno se dodaje N-jodosukcinimid (3473 mg, 15,44 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se izliva u hladnu vodu (50 mL) a dobijeni talog se cedi, ispere sa vodom, pentanom i suši pod vakuumom. Čvrsta supstanca se prečišćava pomoću hromatografije sa normalnom fazom da bi se dobio željeni intermedijer (1235 mg, 62%).
[0138]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.46 (s, 1H), 7.26 (s, 2H).
[0139] HPLC-MS: Rt 1.93 m/z 256.0 (MH<+>).
[0140] Intermedijer 11 se sintetizuje korišćenjem gornje procedure, ali korišćenjem N-bromosukcinimida.
Intermedijer 11: 5-bromo-4-hlorpirimidin-2-amin
[0141]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.41 (s, 1H), 7.34 (s, 2H). [0142] HPLC-MS: Rt 1.87 m/z 209.8 (MH<+>).
Intermedijer 12: 2-amino-4-hlorpirimidin-5-karbonitril
[0143]
[0144] U rastvor 2,4-dihlorpirimidin-5-karbonitrila (500 mg, 2,87 mmol) u 5 mL etanola, dodaje se rastvor amonijaka 2M u etanolu (5 mL, 10,06 mmol). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Nastali talog se cedi i ispire sa etanolom da bi se dobio 320mg 360 mg (72%) 2-amino-4-hlorpirimidin-5-karbonitril kao bela čvrsta supstanca.
[0145]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.68 (s, 1H), 8.24 (s, 2H).
[0146] HPLC-MS: Rt 1.41 m/z: 154.9 (MH<+>).
Intermedijer 13: 2-amino-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-5-karbonitril [0147]
[0148] U rastvor 2-(dimetilamino)etan-1-ola (0,486 ml, 4,85 mmol) u 8 mL anhidrovanog THF, dodaje se rastvor kalijum bis(trimetilsilil) amida 1M u THF (6,47 mL, 6,47 mmol) i 2-amino-4-hlorpirimidin-5-karbonitril (500 mg, 3,23 mmol) rastvoren u anhidrovanom THF (5 mL). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se podeli između etil acetata i vode i ispire se sa rastvorom soli. Organski sloj se suši sa natrijum sulfatom i koncentruje se do suva dobijajući 360 mg (53%) 2-amino-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-5-karbonitril kao žutu čvrstu supstancu.
[0149]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.44 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.20 (s, 6H).
[0150] HPLC-MS: Rt 1.43 m/z: 208.1 (MH<+>).
Intermedijer 14: terc-butil N-(terc-butoksicarbonil)-N-(4-fluoro-5-jodopiridin-2-il)karbamat
[0151]
[0152] U balon sa okruglim dnom sa 4-fluoro-5-jodopiridin-2-aminom (1500 mg, 6,30 mmol) u 15 mL THF, dodaje se trietilamin (2,6 mL, 18,91 mmol), DMAP (84,7 mg, 0,69 mmol) i di-terc-butil dekarbonat (3438,8 mg, 15,76 mmol). Smeša se meša na 40° tokom tri sata. Smeša se podeli između etil acetata i zasićenog rastvora NaHCOs. Organska faza se suši sa Na2SO4i koncentruje do suvog. Ostatak se prečišćava pomoću CombiFlash hromatografije na koloni (heksan/etil acetat). Čvrsta supstanca se ispere sa dietil etrom dajući željeni intermedijer (1400 mg, 50%).
[0153]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.79 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 1.40 (s, 18H). HPLC-MS: Rt 3.39 m/z 439.1 (MH<+>).
Intermedijer 15: 6-amino-4-fluoronikotinonitril
[0154]
[0155] 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amin (400 mg, 2,10 mmol), cink cijanid (257 mg, 2,19 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(dba)3) (96 mg, 0,105 mmol) i 1,1’-ferocendiil-bis(difenilfosfin) (dppf) (116 mg, 0,21 mmol) u suvom DMF (8 ml) se degazira. Smeša se meša na 120°C preko noći. Reakciona smeša se razblažuje a zasićenim vodenim NaHCO3, ekstrahuje sa EtOAc (4 puta), spojeni slojevi EtOAc se suše preko Na2SO4, cede i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije korišćenjem heksan/EtOAc (3/1) kao eluenta, da se dobije 6-amino-4-fluoronikotinonitril (192 mg, 67% prinos).
[0156]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.39 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.31 (d, 1H).
[0157] HPLC-MS: Rt 1.39 m/z 138.0 (MH<+>).
[0158] Intermedijer 16 se sintetizuje korišćenjem gornje procedure, ali korišćenjem 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina.
Intermedijer 16: 6-amino-2-fluoronikotinonitril
[0159]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.82 (t, 1H), 7.54 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H). HPLC-MS: Rt 1.51 m/z 138.0 (MH<+>).
Intermedijer 17: 6-amino-4-(2-(dimetilamino)etoksi)nikotinonitril
[0160]
[0161] Rastvor rastvora kalijum bis(trimetilsilil) amida 1M u THF (4,00 ml, 4,00 mmol) se dodaje u rastvor 2-(dimetilamino)etan-1-ola (0,20 ml, 2,00 mmol) u suvom THF (5 ml) na st. Nakon 2 minuta se dodaje 6-amino-4-fluoronikotinonitril (250 mg, 1,82 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16h na st. Smeša se podeli između zasićenog vodenog NH4Cl i EtOAc, ekstrahuje sa EtOAc(33), spojeni slojevi EtOAc se isperu slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, cede i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije korišćenjem DCM/MeOH (93/7) kao eluent, da se dobije 6-amino-4-(2-(dimetilamino)etoksi)nikotinonitril ( 211,3 mg, 56,3% prinos).
[0162]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.13 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.22 (s, 6H).
[0163] HPLC-MS: Rt 1.48 m/z 207.1 (MH<+>).
[0164] Intermedijer 18 se sintetizuje korišćenjem gornje procedure, ali korišćenjem 6-amino-2-fluoronikotinonitrila.
Intermedijer 18: 6-amino-2-(2-(dimetilamino)etoksi)nikotinonitril
[0165]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.59 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.05 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.20 (s, 6H).
[0166] HPLC-MS: Rt 1.58 m/z 207.1 (MH<+>).
Intermedijer 19: 5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-amin
[0167]
[0168] Rastvor kalijum bis(trimetilsilil) amida 1M u THF (6,33 ml, 6,33 mmol) se dodaje u rastvor 2-(dimetilamino)etan-1-ola (0,32 ml, 3,15 mmol) u suvom THF (12 ml) na st. Nakon 2 minuta se dodaje 5-bromo-4-hlorpirimidin-2-amin (600 mg, 2,87 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16h na st. Smeša se podeli između zasićenog vodenog NH4Cl i EtOAc, ekstrahuje sa EtOAc(33), spojeni slojevi EtOAc se isperu slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, cede i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću fleš hromatografije korišćenjem DCM/MeOH (93/7) kao eluenta, da se dobije 5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-amin (533 mg, 71% prinos).
[0169]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =8.09 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.21 (s, 6H).
[0170] HPLC-MS: Rt 1.78 m/z 262.9 (MH<+>).
Intermedijer 20: metil 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzoat
[0171]
[0172] Metil 2-bromofenol-5-karboksilat (1000 mg, 4,33 mmol), cezijum karbonat (2115,2 mg, 6,49 mmol) i 2-(dimetilamino)etil metansulfonat (1457,4 mg, 4,33 mmol) u 30 mL suvog 1,4-dioksana se mesa na 90°C preko noći. Dioksan se uklanja pod vakuumom i dodaje se zasićeni NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa dihlorometanom i organska faza se suši, koncentruje i prečišćava korišćenjem CombiFlash hromatografije na koloni (DCM/MeOH) dajući 958,5 mg (73,3%) metil 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzoata.
[0173]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.25 (s, 6H).
[0174] HPLC-MS: Rt 2.63 m/z 304.1 (MH<+>).
Intermedijer 21: 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzojeva kiselina
[0175]
[0176] Metil 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzoat (405 mg, 1,34 mmol) se rastvara u 10 mL THF i dodaje se 8 mL metanola i 6,7 mL (6,7 mmol) NaOH 1M. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom, a vodena faza se zakišeljava sa HCI 1M do pH=4. Vodeni sloj se koncentruje do suva. Ostatak se suspenduje u DCM/MeOH 20% i procedi se. Filtrat se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio kiselinski derivat (366,9 mg, 95,02%).
[0177]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.71 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.59 (s, 6H).
[0178] HPLC-MS: Rt 1.39 m/z 288.1 (MH<+>).
Intermedijer 22: metil 4-cijano-3-hidroksibezoat
[0179]
[0180] Metil 4-bromo-3-hidroksibezoat (200 mg, 0,87 mmol), cink cijanid (112 mg, 0,95 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (42 mg, 0,05 mmol) se suspenduju u anhidrovanom dimetilformamidu (2mL) u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša se degazira sa azotom i meša na 120°C tokom 16 sati. Reakcija se cedi kroz celit eluiranjem etil acetatom i filtrat se ispire sa H2O i slanim rastvorom. Organska faza se suši sa Na2SO4i uparava do suva. Dobijena čvrsta supstance se prečišćava korišćenjem hromatografije sa normalnom fazom da bi se dobio metil 4-cijano-3-hidroksibezoat kao bledo braon čvrsta supstanca (120 mg, 78%).
[0181]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.58 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.86 (s, 3H).
[0182] HPLC-MS: Rt 1.26 m/z 178.0 (MH<+>).
Intermedijer 23: metil 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzoat
[0183]
[0184] U rastvor metil 4-cijano-3-hidroksibezoata (200 mg, 1,13 mmol) i cezijum karbonata (551 mg, 1,69 mmol) u 7 mL suvog 1,4-dioksana se dodaje 2-(dimetilamino)etil metansulfonat (377 mg, 2,26 mmol). Suspenzija se meša tokom 5 sati na 100°C u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša se uparava, a ostatak se podeli između dihlorometana i zasićenog NaHCOs. Organska faza se suši sa Na2SO4i uparava do suva.
Ostatak se prečišćava hromatografijom sa normalnom fazom dajući metil 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzoat kao bledo žutu čvrstu supstancu (260 mg, 93 %).
[0185]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.24 (s, 6H).
[0186] HPLC-MS: Rt 2.19 m/z 249.2 (MH<+>).
Intermedijer 24: 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzojeva kiselina
[0187]
[0188] U rastvor metil 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzoata (1020 mg, 4,11 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), se dodaje vodeni NaOH 1M (12,32 mL, 12,32 mmol). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša se razblažuje sa vodenim NaOH 0,1M (5 mL) i tetrahidrofuran se uparava. pH vodene faze se podešava na 3 i uparava do suva. Ostatak se suspenduje u dihlorometan-MeOH (8:2) i procedi. Filtrat se uparava do suva a dobijena čvrsta supstanca se ispere sa dietil etarmetanolom (4:1) da bi se dobila 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzojeva kiselina kao bela čvrsta supstanca (860 mg, 88 %).
[0189]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.86 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.67 (s, 6H).
[0190] HPLC-MS: Rt 1.16 m/z 235.1 (MH<+>).
Intermedijer 25: 4-amino-3-bromobenzonitril
[0191]
[0192] U rastvor 4-aminobenzonitrila (1500 mg, 12,70 mmol) u DMF (15 mL) se dodaje NBS (2757 mg, 15,49 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, osuši preko natrijum sulfata, i koncentruje u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka korišćenjem hromatografije sa normalnom fazom dobija se 4-amino-3-bromobenzonitril (1726 mg, 69%).
[0193]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.82 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.36 (s, 2H). HPLC-MS: Rt 2.08 m/z: 198.94 (MH<+>).
Intermedijer 26: 4-amino-3-hlorbenzonitril
[0194] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 25 ali korišćenjem N-hlorsukcinimida u ACN na 90°C tokom 3h.
[0195]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =7.69 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.42 (s, 2H). HPLC-MS: 2.01 m/z 152.9 Rt (MH<+>).
Intermedijer 27: 4-amino-3-ciklopropilbenzonitril
[0196]
[0197] Rastvor 600 mg (3,05 mmol) 4-amino-3-bromobenzonitrila, ciklopropilboronske kiseline (523 mg, 6,09 mmol), paladijum(II)acetata (68,4 mg, 0,3 mmol), tricikloheksilfosfina (170,8 mg, 0,61 mmol) i kalijum fosfata (1939 mg, 9,14 mmol) u 17 mL toluena i 1,7 mL H2O se degazira sa N2 i meša na 90°C tokom 16 sati. Reakciona smeša se cedi kroz celit, eluira sa EtOAc i filtrat se ispire sa NaOH 1M, zasićenim NaHCOs i slanim rastvorom. Organski sloj se sakupi, osuši sa natrijum sulfatom i rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava pomoću hromatografije sa normalnom fazom na koloni (heksan/etil acetat) da se dobije 4-amino-3-ciklopropilbenzonitril (350 mg, 72%).
[0198]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.27 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.04 (s, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.52 (m, 2H).
[0199] HPLC-MS: Rt 2.19 m/z: 159.06 (MH<+>).
Intermedijer 28: 4-bromo-3-ciklopropilbenzonitril
[0200]
[0201] U rastvor 4-amino-3-ciklopropilbenzonitrila (350 mg, 2,21 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 mL) na 0°C se dodaje kap po kap izopentil nitrit (0,414 mL, 3,10 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 10 min i dodaje se bakar (II) bromid (622 mg, 2,79 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se podeli između EtOAc i HCI (1M). Organski sloj se sakupi, osuši sa natrijum sulfatom i rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava pomoću hromatografije sa normalnom fazom (heksan/EtOAc) da se dobije 4-bromo-3-ciklopropilbenzonitril (410 mg, 82%).
[0202]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.81 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
[0203] HPLC-MS: Rt 3.01 m/z: 222.10 (MH<+>).
Intermedijer 29: 4-bromo-3-hlorbenzonitril
[0204]
[0205] U rastvor 4-amino-3-hlorbenzonitrila (750 mg, 4,92 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (25 mL) na 0°C se dodaje kap po kap izopentil nitrit (0,92 mL, 6,88 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 10 min i dodaje se bakar (II) bromid (1383 mg, 6,19 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se podeli između EtOAc i HCI (1M). Organski sloj se sakupi, osuši sa natrijum sulfatom a rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava pomoću hromatografije sa normalnom fazom (heksan/EtOAc) da se dobije 4-bromo-3-hlorbenzonitril (800 mg, 75%).
[0206]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H).
Intermedijer 30: 4-bromo-3-ciklopropil-N-hidroksibenzimidamid
[0207]
[0208] U zatvorenu epruvetu sa 4-bromo-3-ciklopropilbenzonitrilom (850,6 mg, 3,83 mmol), hidroksilamin hidrohloridom (478 mg, 6,89 mmol) u 15 mL etanola, se dodaje trietilamin (0,959 mL, 6,89 mmol). Reakciona smeša se meša na 80°C tokom 16 sati. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se trituriše u vodi tokom 30 min. Dobijena čvrsta supstanca se procedi i osuši da se dobije bela čvrsta supstanca (764,6 mg, 92%).
[0209]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =9.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
[0210] HPLC-MS: Rt 2.26 m/z: 255.02 (MH<+>).
Intermedijer 31: (Z)-4-bromo-3-fluoro-N’-hidroksibenzimidamid
[0211] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 30 ali korišćenjem 4-bromo-3-fluorobenzonitrila kao početnog jedinjenja.
[0212]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.89 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.97 (s, 2H).
[0213] HPLC-MS: Rt 1.88 m/z 232.9 (MH<+>).
Intermedijer 32: 4-bromo-3-hloro-N-hidroksibenzimidamid
[0214] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 30 ali korišćenjem 4-bromo-3-hlorbenzonitrila kao početnog jedinjenja.
[0215]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =9.90 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.98 (s, 3H).
[0216] HPLC-MS: Rt 2.08 m/z 250.9 (MH<+>).
Intermedijer 33: 4-bromo-N-hidroksi-3-(trifluorometil)benzimidamid
[0217] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 30 ali korišćenjem 4-bromo-3-(trifluorometil)benzonitrila kao početnog jedinjenja.
[0218]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.97 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 6.08 (s, 2H).
[0219] HPLC-MS: Rt 2.24 m/z 282.9 (MH<+>).
Intermedijer 34: (Z)-4-bromo-N’-hidroksi-3-metoksibenzimidamid
[0220] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 30 ali korišćenjem 4-bromo-3-metoksibenzonitrila kao početnog jedinjenja.
[0221]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.75 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
[0222] HPLC-MS: Rt 1.83 m/z 246.9 (MH<+>).
Intermedijer 35: 4-amino-3-bromo-N-hidroksibenzimidamid
[0223]
[0224] 4-amino-3-bromobenzonitril (1000 mg, 5,08 mmol) i natrijum karbonat (349 mg, 3,3 mmol) u etanol/voda (4,5 mL/1,6 mL) se zagreva na 60°C. Zatim, hidroksilamin hidrohlorid (423 mg, 6,09 mmol) rastvoren u 1,6 mL vode se polako dodaje kap po kap na 60°C. Reakciona smeša se meša na 60°C tokom 16h. Smeša se hladi i koncentruje do suvog. Sirova reakciona smeša se podeli izmešu EtOAc/H2O i organski sloj se sakupi, osuši sa natrijum sulfatom i rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se trituriše u hladnom Et2O da se dobije 4-amino-3-bromo-N-hidroksibenzimidamid (500 mg, 43%).
[0225]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.36 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.51 (s, 2H).
[0226] HPLC-MS: Rt 1.23 m/z: 229.9 (MH<+>).
Intermedijer 36: 3-(4-bromo-3-ciklopropilfenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0227]
[0228] Rastvor 500 mg (2 mmol) 4-bromo-3-ciklopropil-N-hidroksibenzimidamida u 1,4 mL anhidrida sirćetne kiseline se meša tokom 16 sati na 80°C. Reakciona smeša se sipa preko hladne vode i procedi. Sirov proizvod se prečišćava pomoću CombiFlash hromatografije na koloni (heksan/etil acetat) da bi se dobio željeni intermedijer (336,5 mg, 61,5%).
[0229]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.78 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
[0230] HPLC-MS: Rt 3.24 m/z: 279.03 (MH<+>).
Intermedijer 37: 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0231] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 36 ali korišćenjem 4-bromo-3-fluoro-N-hidroksibenzimidamida kao početnog jedinjenja.
[0232]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.92 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 2.68 (s, 3H).
[0233] HPLC-MS: Rt 2.89 m/z 256.9 (MH<+>).
Intermedijer 38: 3-(4-bromo-3-hlorfenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0234] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 36 ali korišćenjem 4-bromo-3-hloro-N-hidroksibenzimidamida kao početnog jedinjenja.
[0235]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 2.68 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 3.13 m/z 274.9 (MH<+>).
Intermedijer 39: 3-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0236] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 36 ali korišćenjem 4-bromo-N-hidroksi-3-(trifluorometil)benzimidamida kao početnog jedinjenja.
[0237]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.27 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 2.70 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 3.14 m/z 306.9 (MH<+>).
Intermedijer 40: 3-(4-bromo-3-metoksifenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0238] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 36 ali korišćenjem 4-bromo-N-hidroksi-3-metoksibenzimidamida kao početnog jedinjenja.
[0239]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.78 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
[0240] HPLC-MS: Rt 2.76 m/z 269.0 (MH<+>).
Intermedijer 41: 2-bromo-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)anilin
[0242] U rastvor 4-amino-3-bromo-N-hidroksibenzimidamida (490 mg, 2,13 mmol) u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (3 mL) se dodaje etil acetat (0,312 mL, 3,19 mmol) i NaOH u prahu (127 mg, 3,19 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se dodaje u hladnu vodu (30 mL) i nastali talog se procedi, ispere sa vodom i osuši. Sirov proizvod se prečišćava pomoću hromatografije sa normalnom fazom (heksan/EtOAc) da se dobije 2-bromo-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)anilin (362 mg, 67%).
[0243]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.90 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
[0244] HPLC-MS: Rt 2.31 m/z 255.9 (MH<+>).
Intermedijer 42: 2-amino-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitril
[0245]
[0246] 2-bromo-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)anilin (950 mg, 3,74 mmol), cink cijanid (307 mg, 2,62 mmol), Pd2(dba)3 (171 mg, 0,19 mmol), cink u prahu (171 mg, 3,74 mmol), dppf (207 mg, 0,37 mmol) se suspenduju u anhidrovanom acetonitrilu (15mL) u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša se degazira sa azotom i meša na 85°C tokom 24 sata. Reakcija se cedi kroz celit, eluira sa EtOAc i filtrat se ispire sa NH4OH (aq)/NH4Cl (sat) (1:1) i slanim rastvorom. Organska faza se suši sa anhidrovanim Na2SO4i uparava do suva. Dobijena čvrsta supstanca se prečišćava korišćenjem hromatografije sa normalnom fazom da bi se dobio 2-amino-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitril kao bledo braon čvrsta supstanca (320 mg, 42%).
[0247]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.92 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
[0248] HPLC-MS: Rt 1.93 m/z 201.0 (MH<+>).
Intermedijer 43: 2-bromo-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitril
[0249]
[0250] U rastvor 2-amino-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitrila (936 mg, 4,68 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (30 mL) na 0°C se dodaje kap po kap izopentil nitrit (0,875 mL, 6,55 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 10 min i dodaje se bakar (II) bromid (1315 mg, 5.89 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se podeli između EtOAc i HCI (1M). Organski sloj se sakupi, osuši sa natrijum sulfatom i rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava pomoću hromatografije sa normalnom fazom (heksan/EtOAc) da se dobije 2-bromo-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitril (710 mg, 57%).
[0251] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 36 ali korišćenjem 4-bromo-3-cijano-N-hidroksibenzimidamida kao početnog jedinjenja.
[0252]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.42 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 2.69 (s, 3H). HPLC-MS: Rt 2.59 m/z 265.9 (MH<+>).
Intermedijer 44: 3-(3-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0253]
[0254] Rastvor 3-(4-bromo-3-ciklopropilfenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazola (553 mg, 1,98 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (602,0 mg, 2,37 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihlor paladijum(II) (80,7 mg, 0,10 mmol), i kalijum acetat (581,6 mg, 5,93 mmol) u dioksanu (7 mL) se degazira sa N2. Nakon što se reakciona smeša meša tokom 8 sati na 90 °C, procedi se kroz celit i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa H2O dva puta. Osuši se preko anhidrovanog natrijum sulfata, cedi i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečišćava fleš hromatografijom (heksan:etil acetat) i uparava da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (540,2 mg, 83,6%).
[0255]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =7.75 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 2.65 (s,3H), 1.33 (s, 12H), 1.16 (d, 1H), 1.02 (q, 2H), 0.69 (q, 2H).
[0256] HPLC-MS: Rt 3.46 m/z 327.1 (MH<+>).
Intermedijer 45: 3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0257] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 44 ali korišćenjem prekursora 37 kao početnog jedinjenja.
[0258]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =7.84 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.32 (s, 12H). HPLC-MS: Rt 1.13 m/z 223.1 (MH<+>).
Intermedijer 46: 3-(3-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0259] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 44 ali korišćenjem prekursora 38 kao početnog jedinjenja.
[0260]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.96 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
[0261] HPLC-MS: Rt 3.19 m/z 321.1 (MH<+>).
Intermedijer 47: 5-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oksadiazol
[0262] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 44 ali korišćenjem prekursora 39 kao početnog jedinjenja.
[0263]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.27 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
[0264] HPLC-MS: Rt 3.41 m/z 355.0 (MH<+>).
Intermedijer 48: 3-(3-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0265] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 44 ali korišćenjem prekursora 40 kao početnog jedinjenja.
[0266]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
[0267] HPLC-MS: Rt 1.83 m/z 235.0 (MH<+>).
Intermedijer 49: 5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitril
[0268] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 44 ali korišćenjem prekursora 43 kao početnog jedinjenja.
[0269]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.32 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). Intermedijer 50: 2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksilna kiselina
[0270]
[0271] U zatvorenoj epruveti se pomeša 3-(4-bromo-3-ciklopropilfenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazola (441 mg, 1,58 mmol), 4-boronobenzojeva kiselina (262,2 mg, 1,58 mmol), natrijum karbonat (703,4 mg, 6,63 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (27,4 mg, 0,02 mmol) u 6 mL DME i 1 mL H2O. Reakciona smeša se degazira sa azotom i meša na 100°C tokom 8 sati. Smeša se gasi sa HCl 1M do pH=2-3. Rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom dva puta. Organski slojevi se sakupe, osuše sa Na2SO4a etil acetat se ukloni pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca se prečišćava ponoću CombiFlash hromatografije na koloni (DCM/MeOH) da bi se dobilo željeno jedinjenje (315,8 mg, 62,4%).
[0272]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.05 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 1.83 m/z 321.17 (MH<+>).
Intermedijer 51: 2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksilna kiselina
[0273] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 50 ali korišćenjem prekursora 37 kao početnog jedinjenja.
[0274]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.12 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 2.69 (s, 3H).
[0275] HPLC-MS: Rt 1.68 m/z 299.0 (MH<+>).
Intermedijer 52: 2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksilna kiselina
[0276] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 50 ali korišćenjem prekursora 38 kao početnog jedinjenja.
[0277]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.13 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 2.70 (s, 3H).
[0278] HPLC-MS: Rt 1.76 m/z 315.0 (MH<+>).
Intermedijer 53: 4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksilna kiselina
[0279] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 50 ali korišćenjem prekursora 39 kao početnog jedinjenja.
[0280]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 2.72 (s, 3H).
[0281] HPLC-MS: Rt 1.86 m/z 349.0 (MH<+>).
Intermedijer 54: 2’-metoksi-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksilna kiselina
[0282] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 50 ali korišćenjem prekursora 40 kao početnog jedinjenja.
[0283]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 12.91 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
[0284] HPLC-MS: Rt 1.63 m/z 311.0 (MH<+>).
Intermedijer 55: 2’-cijano-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksilna kiselina
[0285] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 50 ali korišćenjem prekursora 43 kao početnog jedinjenja.
[0286]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.22 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 2.72 (s, 3H).
[0287] HPLC-MS: Rt 1.61 m/z 306.0 (MH<+>).
Intermedijer 56: metil 6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinat
[0288]
[0289] U rastvor 3-(3-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazola (544,7 mg, 1,67 mmol), metil 6-bromonikotinata (431,8 mg, 2,00 mmol) i [1,1’-Bis(difenilfosfino)-ferocen]dihlor paladijuma(II) (81,6 mg, 0,10 mmol) u 12,5 mL dioksana se dodaje Cs2CO32M (2,5 mL, 5,00 mmol). Smeša se degazira sa N2i meša preko noći na 90 °C. Nakon što se reakcija završi, ekstrahuje se sa etil acetatom i ispere sa zas. NaHCOs i slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, cedi i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečišćava fleš hromatografijom (heksan:etil acetat) i uparava da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (407,2 mg, 72,7%).
[0290]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.21 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 -7.59 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.19 -2.09 (m, 1H), 0.94 -0.87 (m, 2H), 0.66 (q, 2H).
[0291] HPLC-MS: Rt 2.84 m/z 336.1 (MH<+>).
Intermedijer 57: metil 6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinat
[0292] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 56 ali korišćenjem prekursora 45 kao početnog jedinjenja.
[0293]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.24 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
[0294] HPLC-MS: Rt 2.81 m/z 314.0 (MH<+>).
Intermedijer 58: metil 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinat
[0295] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 56 ali korišćenjem prekursora 46 kao početnog jedinjenja.
[0296]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.22 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
[0297] HPLC-MS: Rt 2.81 m/z 330.0 (MH<+>).
Intermedijer 59: metil 6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinat
[0298] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 56 ali korišćenjem prekursora 47 kao početnog jedinjenja.
[0299]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.17 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
[0300] HPLC-MS: Rt 2.88 m/z 364.0 (MH<+>).
Intermedijer 60: metil 6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinat
[0301] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 56 ali korišćenjem prekursora 48 kao početnog jedinjenja.
[0302]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.18 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
[0303] HPLC-MS: Rt 2.66 m/z 326.0 (MH<+>).
Intermedijer 61: metil 6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinat
[0304] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 56 ali korišćenjem prekursora 49 kao početnog jedinjenja.
[0305]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.25 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
[0306] HPLC-MS: Rt 2.53 m/z 321.0 (MH<+>).
Intermedijer 62: etil 2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksilat
[0307]
[0308] U zatvorenoj epruveti se meša 541,5 mg (1,66 mmol) 3-(3-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazola, etil 2-hlorpirimidin-5-karboksilat (404,1 mg, 2,16 mmol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) (81,6 mg, 0,09 mmol), kalijum fosfat (1060,7mg, 4,99 mmol) u 15 mL anhidrovanog DME i 3 mL H2O. Smeša se meša na 90°C preko noći. Reakciona smeša se cedi kroz celit, eluira sa EtOAc i filtrat se ispire sa zasićenim NaHCOs. Organski sloj se suši sa natrijum sulfatom a rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni (heksan/etil acetat) da se dobije etil 2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksilat (278,6 mg, 47,9%).
[0309]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.38 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (ddd, 1H), 1.37 (t, 3H), 0.96 -0.87 (m, 2H), 0.64 (q, 2H). HPLC-MS: Rt 3.01 m/z 351.1 (MH<+>).
Intermedijer 63: 6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinska kiselina
[0310]
[0311] U rastvor intermedijera 56, metil 6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinata, (325,3 mg, 0,97 mmol) u THF (4 mL) se dodaje NaOH 1M (4,8 mL, 4,80 mmol) i smeša se meša tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uparava, a pH vrednost se podešava na 2,0 dodavanjem HCl 1M. Čvrsta supstanca se procedi i ispere sa vodom i pentanom (284,6 mg, 91,3%).
[0312]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.49 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 -7.58 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.14 (ddd, 1H), 0.95 -0.87 (m, 2H), 0.67 (q, 2H).
[0313] HPLC-MS: Rt 1.63 m/z 322.1 (MH<+>).
Intermedijer 64: 2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksilna kiselina
[0314]
[0315] U rastvor etil 2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksilata (276,8 mg, 0,79 mmol) u 6 mL THF i 2 mL MeOH dodaje se 4 mL (3,99 mmol) NaOH 1M. Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač se ukloni pod vakuumom. Vodena faza se neutrališe sa HC! 4M zakiseli na pH=2 sa HCl 1M. Dobijena čvrsta supstanca se procedi i ispere sa vodom i pentanom (218 mg, 85.6%).
[0316]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.88 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (ddd, 1H), 0.95 -0.87 (m, 2H), 0.64 (q, 2H). HPLC-MS: Rt 1.54 m/z: 323.0 (MH<+>).
Intermedijer 65: 6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinska kiselina
[0317] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 63 ali korišćenjem prekursora 57 kao početnog jedinjenja.
[0318]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.56 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 2.70 (s, 3H).
[0319] HPLC-MS: Rt 1.53 m/z 300.0 (MH<+>).
Intermedijer 66: 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinska kiselina
[0320] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 63 ali korišćenjem prekursora 58 kao početnog jedinjenja.
[0321]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.59 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 2.70 (s, 3H).
[0322] HPLC-MS: Rt 1.56 m/z 316.0 (MH<+>).
Intermedijer 67: 6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinska kiselina [0323] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 63 ali korišćenjem prekursora 59 kao početnog jedinjenja.
[0324]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ= 13.60 (s,1H),9.15 (d,1H), 8.40 (m,3H),7.81 (d,1H),7.74 (d,1H),2.72 (s,3H).
[0325] HPLC-MS: Rt 1.68 m/z 350.0 (MH<+>).
Intermedijer 68: 6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinska kiselina
[0326] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 63 ali korišćenjem prekursora 60 kao početnog jedinjenja.
[0327]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 13.43 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
[0328] HPLC-MS: Rt 1.48 m/z 312.0 (MH<+>).
Intermedijer 69: 6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinska kiselina
[0329] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 63 ali korišćenjem prekursora 61 kao početnog jedinjenja.
[0330]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 9.21 (dd, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.41 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 2.72 (s, 3H).
[0331] HPLC-MS: Rt 1.46 m/z 307.0 (MH<+>).
Intermedijer 70: 6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinoil hlorid
[0333] Intermedijer 63, 6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinska kiselina (385,6 mg, 1,12 mmol) se suspenduje u 2,6 mL (35,64 mmol) tionil hlorida i reakciona smeša se meša na refluksu tokom tri sata. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 71: 2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karbonil hlorid [0334] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 64 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 72: 2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil hlorid
[0335] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 51 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 73: 2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil hlorid
[0336] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 52 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 74: 4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil hlorid [0337] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 53 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 75: 2’-metoksi-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil hlorid [0338] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 54 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 76: 2’-cijano-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil hlorid
[0339] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 55 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 77: 6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinoil hlorid
[0340] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 65 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 78: 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinoil hlorid
[0341] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 66 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 79: 6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinoil hlorid
[0342] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 67 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 80: 6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinoil hlorid
[0343] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 68 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 81: 6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinoil hlorid
[0344] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 70 ali prekursora 69 kao početnog jedinjenja. Čvrsta supstanca se koristi u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 82: 6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amin
[0345]
[0346] Rastvor 541,49 mg (1,66 mmol) 3-(3-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-5-metil-1,2,4-oksadiazola, 6-bromopiridin-3-amina (288,2 mg, 1,66 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijuma(II) (81,6 mg, 0,09 mmol) i kalijum fosfata (707,2, 3,33 mmol) u 15 mL DME i 2,5 mL H2O se meša na 90°C tokom 16 sati. Reakciona smeša se cedi kroz celit i filtrat se ispire sa zasićenim NaHCOs dva puta. Organski slojevi se sakupe, osuše sa natrijum sulfatom a rastvarač se ukloni pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod se prečišćava pomoću fleš hromatografije na koloni (heksan/etil acetat) da se dobije amino intermedijer (279,5 mg, 57,6%).
[0347]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.05 (d,1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.22 (tt, 1H), 0.95 -0.87 (m, 2H), 0.68 -0.61 (m, 2H).
[0348] HPLC-MS: Rt 2.24 m/z 293.1 (MH<+>).
Intermedijer 83: 6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amin
[0349] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 82 ali prekursora 45 kao početnog jedinjenja.
[0350]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.11 (dd, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
[0351] HPLC-MS: Rt 2.81 m/z 499.1 (MH<+>).
Intermedijer 84: 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amin
[0352] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 82 ali prekursora 46 kao početnog jedinjenja.
[0353]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
[0354] HPLC-MS: Rt 2.23 m/z 287.0 (MH<+>).
Intermedijer 85: 6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-amin
[0355] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 82 ali prekursora 47 kao početnog jedinjenja.
[0356]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).
[0357] HPLC-MS: Rt 2.38 m/z 321.1 (MH<+>).
Intermedijer 86: 6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amin
[0358] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 82 ali prekursora 48 kao početnog jedinjenja.
[0359]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
[0360] HPLC-MS: Rt 2.04 m/z 283.0 (MH<+>).
Intermedijer 87: 2-(5-aminopiridin-2-il)-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitril
[0361] Dobijen je korišćenjem procedure opisane za intermedijer 82 ali prekursora 49 kao početnog jedinjenja.
[0362]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.32 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).
[0363] HPLC-MS: Rt 2.06 m/z 278.0 (MH<+>).
PRIMERI
Primer 1: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
(Primer opšte procedure A prema šemi 6)
[0364]
[0365] U rastvor intermedijera 636-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinske kiseline (109,3 mg, 0,34 mmol) u DMF anh. (1,7 mL), dodaju se HATU (141,6 mg, 0,37 mmol) i DIPEA (0,13 mL, 0,75 mmol). Nakon što se reakcija meša na st pod N2tokom 15 minuta, dodaje se 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin (105,3 mg, 0,41 mmol) i reakcija se ostavi da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša se ekstrahuje sa zas. NaHCOs i etil acetatom dva puta. Organska faza se ispere sa rastvorom soli, osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, procedi, i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečišćava fleš hromatografijom (dihlorometan:metanol 10%) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (95,4 mg, 49,9%).
Opšta procedura B prema šemi 6
[0366]
[0367] U rastvor 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina (64,8 mg, 0,25 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,5 mg, 0,01 mmol) u anh. CH3CN, dodaje se trietilamin (104,1 mL, 0,75 mmol). Nakon što se reakcija meša na st pod N2tokom 15 minuta, 6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinoil hlorid (84,6 mg, 0,25 mmol) se dodaje kap po kap na 0 °C, i reakcija se ostavi da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša se ekstrahuje sa zas. NaHCOs i etil acetatom dva puta. Organska faza se ispere sa rastvorom soli, osuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, procedi, i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečišćava fleš hromatografijom (dihlorometan:metanol 10%) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (84,5 mg, 60,3%).
[0368]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.61 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.94 -7.90 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.67 -7.61 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.18 (ddd, 1H), 0.97 -0.87 (m, 2H), 0.69 (q, 2H).
[0369] HPLC-MS: Rt 2.99 m/z 563.1 (MH<+>).
[0370] Sledeći primeri 2 - 6 su sintetizovani prema opštoj proceduri A opisanoj za primer 1 koristeći odgovarajuću karboksilnu kiselinu i aromatični amid.
Primer 2: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil) nikotinamid
[0371]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.62 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H). [0372] HPLC-MS: Rt 2.96 m/z 541.9 (MH<+>).
Primer 3: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0373]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.65 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
[0374] HPLC-MS: Rt 2.98 m/z 557.9 (MH<+>).
Primer 4: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid
[0375]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.65 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.72 (m, 5H), 2.27 (s, 6H). [0376] HPLC-MS: Rt 3.04 m/z 591.9 (MH<+>).
Primer 5: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0377]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.58 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.76 (m,1H),7.72 (s,1H),7.69 (d,1H),7.56 (d,1H),7.38 (dd,1H),4.14 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.76 (t,2H),2.70 (s,3H),2.30 (s,6H).
[0378] HPLC-MS: Rt 2.86 m/z 554.0 (MH<+>).
Primer 6: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0379]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.67 (s, 1H), 9.29 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
[0380] HPLC-MS: Rt 2.81 m/z 549.0 (MH<+>).
[0381] Sledeći primeri 7-64 su sintetizovani prema opštoj proceduri B opisanoj za primer 1 koristeći odgovarajući hlorid karboksilne kiseline i aromatični amid.
Primer 7: N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0382]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =10.86 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.96 -7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 -7.60 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.17 (dd, 1H), 0.92 (d, 2H), 0.69 (d, 2H).
[0383] HPLC-MS: Rt 2.76 m/z 509.1 (MH<+>).
Primer 8: N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0384]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.85 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
[0385] HPLC-MS: Rt m/z 2.73 m/z 487.0 (MH<+>).
Primer 9: 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-fenil)nikotinamid
[0386]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.93 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (s, 6H).
[0387] HPLC-MS: Rt 2.74 m/z 503.0 (MH<+>).
Primer 10: N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid
[0388]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =10.93 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
[0389] HPLC-MS: Rt 2.83 m/z 537.0 (MH<+>).
Primer 11: N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0390]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.81 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 3H), 7.53 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.72 (m, 5H), 2.27 (s, 6H).
[0391] HPLC-MS: Rt 2.61 m/z 499.0 (MH<+>).
Primer 12: N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0392]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.90 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
[0393] HPLC-MS: Rt 2.51 m/z 494.1 (MH<+>).
Primer 13: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
[0394]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 2.84 (d, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 -2.59 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 0.98 -0.89 (m, 2H), 0.67 (q, 2H).10.74 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.70 -7.65 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 -2.60 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 0.95 -0.91 (m, 2H), 0.67 (q, 2H).
[0395] HPLC-MS: Rt 2.89 m/z 564.0 (MH<+>).
Primer 14: N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
[0396]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.00 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 7.93 (dd, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 -2.59 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 0.98 -0.89 (m, 2H), 0.67 (q, 2H).
[0397] HPLC-MS: Rt 2.74 m/z 510.0 (MH<+>).
Primer 15: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0398]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =11.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.91 (td, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).
[0399] HPLC-MS: Rt 3.29 m/z 564.0 (MH<+>).
Primer 16: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0400]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.06 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 4.28 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
[0401] HPLC-MS: Rt 3.11 m/z 540.0 (MH<+>).
Primer 17: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0402]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.06 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 4.28 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
[0403] HPLC-MS: Rt 3.24 m/z 557.9 (MH<+>).
Primer 18: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0404]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.07 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 4.27 (t, 2H), 2.73 (m, 5H), 2.27 (s, 6H). HPLC-MS: Rt 3.28 m/z 592.0 (MH<+>). Primer 19: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-metoksi-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0405]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.70 (dd, 4H), 7.55 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 6H). HPLC-MS: Rt 3.04 m/z 554.0 (MH<+>).
Primer 20: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-cijano-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0406]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 4.27 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
[0407] HPLC-MS: Rt 2.93 m/z 549.0 (MH<+>).
Primer 21: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0408]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.91 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).
[0409] HPLC-MS: Rt 3.04 m/z 509.3 (MH<+>).
Primer 22: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0410]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.37 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (d, 3H), 7.91 (dd, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 4.33 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H). HPLC-MS: Rt 2.88 m/z 487.1 (MH<+>).
Primer 23: 2’-hloro-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0411]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.38 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, 4H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (m, 3H), 4.34 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
[0412] HPLC-MS: Rt 2.99 m/z 503.0 (MH<+>).
Primer 24: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0413]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 4.39 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (s, 6H).
[0414] HPLC-MS: Rt 3.04 m/z 537.1 (MH<+>).
Primer 25: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-metoksi-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0415]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.31 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.69 (dd, 4H), 7.55 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.26 (s, 6H). [0416] HPLC-MS: Rt 2.81 m/z 499.1 (MH<+>).
Primer 26: 2’-cijano-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0417]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 4.35 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
[0418] HPLC-MS: Rt 2.71 m/z 494.0 (MH<+>).
Primer 27: N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0419]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.72 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.92 (ddd, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.73 (q, 2H).
[0420] HPLC-MS: Rt 3.51 m/z 563.9 (MH<+>).
Primer 28: N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0421]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.75 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.24 (s, 6H).
[0422] HPLC-MS: Rt 3.31 m/z 541.9 (MH<+>).
Primer 29: N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0423]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.77 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 8.03 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (m, 3H), 4.47 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.25 (s, 6H).
[0424] HPLC-MS: Rt 3.44 m/z 557.8 (MH<+>).
Primer 30: N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0425]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.10 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.61 (t, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (s, 6H), 1.91 (ddd, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.74 (q, 2H).
[0426] HPLC-MS: Rt 3.21 m/z 509.0 (MH<+>).
Primer 31: N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0427]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.09 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (t, 3H), 4.54 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (d, 2H), 2.24 (s, 6H).
[0428] HPLC-MS: Rt 3.03 m/z 487.0 (MH<+>).
Primer 32: 2’-hloro-N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0429]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.12 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (m, 4H), 7.92 (d, 1H), 7.67 (d, 3H), 4.54 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.24 (s, 6H).
[0430] HPLC-MS: Rt 3.14 m/z 503.0 (MH<+>).
Primer 33: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0431]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.12 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.91 (td, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).
[0432] HPLC-MS: Rt 2.99 m/z 565.0 (MH<+>).
Primer 34: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0433]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76 (m, 2H), 4.48 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.21 (s, 6H).
[0434] HPLC-MS: Rt 2.81 m/z 542.9 (MH<+>).
Primer 35: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-[0435]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.66 (m, 3H), 4.51 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
[0436] HPLC-MS: Rt 2.94 m/z 558.8 (MH<+>).
Primer 36: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0437]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =11.56 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
[0438] HPLC-MS: Rt 2.83 m/z 510.3 (MH<+>).
Primer 37: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0439]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.52 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.20 (s, 6H).
[0440] HPLC-MS: Rt 2.68 m/z 488.0 (MH<+>).
Primer 38: 2’-hloro-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid
[0441]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 8.97 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.67 (m, 3H), 4.61 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (s, 6H).
[0442] HPLC-MS: Rt 2.78 m/z 504.0 (MH<+>).
Primer 39: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0443]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.29 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 -7.61 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.18 (td, 1H), 0.96 -0.89 (m, 2H), 0.68 (q, 2H). HPLC-MS: Rt 2.91 m/z 564.1 (MH<+>).
Primer 40: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0444]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.31 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (t, 2H), 7.90 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
[0445] HPLC-MS: Rt 2.88 m/z 542.8 (MH<+>).
Primer 41: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0446]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
[0447] HPLC-MS: Rt 2.89 m/z 558.9 (MH<+>).
Primer 42: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid
[0448]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.34 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.39 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
[0449] HPLC-MS: Rt 2.98 m/z 593.0 (MH<+>).
Primer 43: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3il)fenil)nikotinamid
[0450]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.25 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
[0451] HPLC-MS: Rt 2.76 m/z 554.9 (MH<+>).
Primer 44: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0452]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.41 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (s, 6H).
[0453] HPLC-MS: Rt 2.71 m/z 549.9 (MH<+>).
Primer 45: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol3-il)fenil)nikotinamid
[0454]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ =11.60 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.67 -7.61 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.18 (ddd, 1H), 0.97 -0.88 (m, 2H), 0.69 (q, 2H). HPLC-MS: Rt 2.70 m/z 510.1 (MH<+>).
Primer 46: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0455]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.62 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
[0456] HPLC-MS: Rt 2.64 m/z 488.0 (MH<+>).
Primer 47: 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2 (dimetilamino)-etoksi)piridin-2-il)nikotinamid
[0457]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.64 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.10 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
[0458] HPLC-MS: Rt 2.69 m/z 504.0 (MH<+>).
Primer 48: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid
[0459]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.65 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 6H).
[0460] HPLC-MS: Rt 2.74 m/z 538.1 (MH<+>).
Primer 49: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0461]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.55 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
[0462] HPLC-MS: Rt 2.56 m/z 500.0 (MH<+>).
Primer 50: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0463]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.45 (s, 6H).
[0464] HPLC-MS: Rt 2.49 m/z 495.0 (MH<+>).
Primer 51: N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0465]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.99 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 0.92 (d, 2H), 0.69 (d, 2H).
[0466] HPLC-MS: Rt 3.18 m/z 564.9 (MH<+>).
Primer 52: N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0467]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.00 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.03 (dd, 3H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (d, 2H), 2.25 (s, 6H).
[0468] HPLC-MS: Rt 3.13 m/z 542.9 (MH<+>).
Primer 53: N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0469]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.03 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.24 (s, 6H).
[0470] HPLC-MS: Rt 3.16 m/z 558.8 (MH<+>).
Primer 54: N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0471]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.31 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.69 (s, 5H), 2.26 (s, 6H), 2.18 (s, 1H), 0.92 (d, 2H), 0.69 (d, 2H).
[0472] HPLC-MS: Rt 2.88 m/z 510.0 (MH<+>).
Primer 55: N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0473]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.32 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.23 (dd, 2H), 8.02 (dd, 2H), 7.91 (d, 2H), 4.54 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (d, 2H), 2.24 (s, 6H). HPLC-MS: Rt 2.83 m/z 488.0 (MH<+>).
Primer 56: 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)-piridin-2-il)nikotinamid
[0474]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.36 (s, 2H), 9.21 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.92 (t, 2H), 7.85 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.25 (s, 6H).
[0475] HPLC-MS: Rt 2.84 m/z 504.0 (MH<+>).
Primer 57: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0476]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.36 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 -7.61 (m, 2H), 4.51 (t, 2H), 2.75 -2.64 (m, [5H(2H+3H)]), 2.24 (s, 1H), 2.17 (dd, 1H), 0.92 (d, 2H), 0.69 (d, 2H).
[0477] HPLC-MS: Rt 2.66 m/z 565.9 (MH<+>).
Primer 58: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0478]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.38 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.01 (ddd, 2H), 7.91 (dd, 1H), 4.47 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.20 (s, 6H).
[0479] HPLC-MS: Rt 2.61 m/z 543.9 (MH<+>).
Primer 59: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0480]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.38 (s, 1H), 9.17 (d,1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 4.48 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.22 (s, 6H).
[0481] HPLC-MS: Rt 2.64 m/z 559.8 (MH<+>).
Primer 60: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0482]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.74 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 2.71 -2.65 (m, 5H (2H+3H)), 2.22 (s, 6H), 2.17 (ddd, 1H), 0.96 -0.89 (m, 2H), 0.72 -0.66 (m, 2H). HPLC-MS: Rt 2.46 m/z 511.1 (MH<+>).
Primer 61: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid
[0483]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.67 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.02 (td, 2H), 7.92 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
[0484] HPLC-MS: Rt 2.39 m/z 489.0 (MH<+>).
Primer 62: 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)-pirimidin-2-il)nikotinamid
[0485]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.73 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.15 (d,1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 4.53 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.22 (s, 6H).
[0486] HPLC-MS: Rt 2.43 m/z 505.0 (MH<+>).
Primer 63: N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
[0487]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.49 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (q, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (td, 1H), 2.28 (s, 6H), 0.98 -0.88 (m, 2H), 0.66 (q, 2H).
[0488] HPLC-MS: Rt 2.89 m/z 565.0 (MH<+>).
Primer 64: N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid
[0489]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.78 (s, 1H), 9.44 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (q, 2H), 7.67 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (td, 1H), 2.27 (s, 6H), 0.98 -0.89 (m, 2H), 0.66 (q, 2H).
[0490] HPLC-MS: Rt 2.67 m/z 511.0 (MH<+>).
Primer 65: 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid
(Primer opšte procedure prema šemi 7b)
[0491]
[0492] U rastvor 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzojeve kiseline (80 mg, 0,29 mmol), HATU (124,1 mg, 0,32 mmol) i DIPEA (0,11 mL, 0,65 mmol) u 0,5 mL anhidrovanog DMF, se dodaje kap po kap 6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-amina (85,3 mg, 0,29 mmol) u 1,0 mL anhidrovanog DMF. Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razblažuje sa etil acetatom i ispere se sa zasićenim NaHCOs dva puta. Organski sloj se suši sa natrijum sulfatom i koncentruje. Sirov proizvod se prečišćava pomoću combiflash hromatografije na koloni (DCM/MeOH) da bi se dobio 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid (9,4 mg, 57,1%).
[0493]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.82 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.96 (t, 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.63 (d, 2H), 2.95 (d, 6H), 2.70 (s, 3H).
[0494] HPLC-MS: Rt 2.98 m/z 542.0 (MH<+>).
[0495] Primeri 66 do 76 su dobijeni kao što je prikazano u primeru 65 polazeći od odgovarajuće karboksilne kiseline i amina.
Primer 66: 4-bromo-N-(6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
[0496]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 -7.57 (m, 3H), 4.45 -4.39 (m, 2H), 2.68 (s, 5H), 2.65 (s, 6H), 2.24 -2.15 (m, 1H), 0.92 (d, 2H), 0.67 (d, 2H).
[0497] HPLC-MS: Rt 2.99 m/z 564.0 (MH<+>).
Primer 67: 4-bromo-N-(6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
[0498]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.72 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.71 (s, 3H).
[0499] HPLC-MS: Rt 3.01 m/z: 557.9 (MH<+>).
Primer 68: 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamid
[0500]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.76 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.36 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.72 (s, 3H).
[0501] HPLC-MS: Rt 3.06 m/z: 592.0 (MH<+>).
Primer 69: 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-piridin-3-il)benzamid
[0502]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.62 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.83 (s, 5H), 2.70 (s, 3H).
[0503] HPLC-MS: Rt 2.84 m/z 553.9 (MH<+>).
Primer 70: 4-bromo-N-(6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
[0504]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.75 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.72 (s, 3H).
[0505] HPLC-MS: Rt 2.84 m/z: 548.9 (MH<+>).
Primer 71: 4-cijano-N-(6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
[0506]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.75 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 -7.72 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.64 -7.57 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.25 -2.16 (m, 1H), 0.92 (q, 2H), 0.72 -0.63 (m, 2H).
[0507] HPLC-MS: Rt 2.74 m/z 509.1 (MH<+>).
Primer 72: 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-piridin-3-il)benzamid
[0508]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.15 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (t, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.64 (d, 2H), 2.92 (d, 6H), 2.70 (s, 3H).
[0509] HPLC-MS: Rt 2.71 m/z 487.1 (MH<+>).
Primer 73: N-(6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-4-cijano-3-(2-(dimetilamino)-etoksi)benzamid
[0510]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 11.11 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.72 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.93 (d, 6H), 2.70 (s, 3H).
[0511] HPLC-MS: Rt 2.74 m/z: 503.1 (MH<+>).
Primer 74: 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)-fenil)piridin-3-il)benzamid
[0512]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.82 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (s, 6H).
[0513] HPLC-MS: Rt 2.81 m/z: 537.1 (MH<+>).
Primer 75: 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid
[0514]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.73 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.96 (m, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40 (s, 6H).
[0515] HPLC-MS: Rt 2.59 m/z 499.0 (MH<+>).
Primer 76: 4-cijano-N-(6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid
[0516]<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ = 10.89 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (t, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.72 (s, 3H).
[0517] HPLC-MS: Rt 2.56 m/z 494.0 (MH<+>).

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1.Jedinjenje formule (I):
    gde: -G predstavlja grupu izabranu od: a) -C(O)NH-, b) --NHC(O)-, -X<1>, X<2>, X<3>i X<4>predstavlja atom N ili C-R<5>grupu, -R<1>i R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine: a) atom vodonika, b) linearan ili razgranat C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od -N(R<6>)R<7>, -OR<6>, atoma halogena i C3-C6cikloalkil, c) C3-C6cikloalkil, -ili R<1>i R<2>formiraju zajedno sa atomom azota za koji su vezani četvoro- do šestočlanu heterocikličnu grupu, koja dodatno sadrži drugi heteroatom izabran između N i O; -R<3>predstavlja grupu izabranu od: a) cijano grupe, i b) atoma halogena, -R<4>predstavlja grupu izabranu od: a) atoma halogena, b) C3-C4cikloalkil grupe, c) C1-C3alkoksi grupe, d) C1-C3haloalkil grupe, e) cijano grupe, -R<5>predstavlja grupu izabranu od: a) atoma vodonika, b) C1-C3alkil, c) atoma halogena, -R<6>i R<7>nezavisno predstavljaju grupu izabranu između: a) C1-C3alkil, b) atoma vodonika, pod uslovom da najmanje jedan od X<1>, X<2>, X<3>i X<4>predstavlja atom N, i njegove farmaceutski prihvatljive soli. 2.Jedinjenje prema zahtevu 1 gde R<1>i R<2>su metil grupe. 3.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 2 gde G predstavlja -C(O)NH gde je karbonil grupa vezana za ciklični deo koji sadrži X<3>i X<4>i amino grupa je vezana za ciklični deo koji sadrži X<1>i X<2>. 4.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 gde R<3>je cijano grupa. 5.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 gde R<4>se bira između atoma halogena i C3-C4cikloalkil grupe. 6.Jedinjenje prema zahtevu 5 gde R<4>se bira između atoma hlora, atoma fluora i ciklopropil grupe. 7.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 gde jezgro:
    se bira između:
    gde X<3>je N i X<1>, X<2>, X<4>i G su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 i 3
    gde X<1>je N i X<2>, X<3>, X<4>i G su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 i 3; i
    gde X<1>i X<3>su N i X<2>, X<4>i G su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 i 3. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7 gde jezgro:
    je:
    gde G je kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 i 3. 9. Jedinjenje prema zahtevu 7 gde jezgro:
    je:
    gde G je kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 i 3. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima jednu od sledećih formula (Ia), (Ib) i (Ic)
    gde R<4>predstavlja grupu izabranu od atoma halogena i ciklopropil grupu. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koju čine: N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)nikotinamid N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid N-(4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-metoksi-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-cijano-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid 2’-hloro-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-metoksi-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid 2’-cijano-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid 2’-hloro-N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-hloro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-ciklopropil-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-2’-fluoro-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid 2’-hloro-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-4’-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karboksamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)nikotinamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)nikotinamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-6-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)-6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)nikotinamid 6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)-N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)pirimidin-2-il)nikotinamid N-(5-bromo-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid N-(5-cijano-4-(2-(dimetilamino)etoksi)piridin-2-il)-2-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)pirimidin-5-karboksamid 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid 4-bromo-N-(6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid 4-bromo-N-(6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamid 4-bromo-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid 4-bromo-N-(6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid 4-cijano-N-(6-(2-ciklopropil-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-fluoro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid N-(6-(2-hloro-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)fenil)piridin-3-il)benzamid 4-cijano-3-(2-(dimetilamino)etoksi)-N-(6-(2-metoksi-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)benzamid 4-cijano-N-(6-(2-cijano-4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)piridin-3-il)-3-(2-(dimetilamino)etoksi)benzamid. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 11 i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač. 13. Kombinovani proizvod koji sadrži jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 11 i terapeutsko sredstvo je izabrano od lekova za hemoterapiju izabranih od Vinkristina, Daunorubicina, Citarabina, 6-merkaptopurina, Metotreksata, Ciklofosfamida, Prednizona, Deksametazona, Nelarabina, i jedno ili više imunoterapeutskih sredstava izabranih iz grupe koju čine antitela anti-PD1, antitela anti-PDL1 i antitela anti-CTLA4, kao što su ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 i MDX-1105. 14. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 11, farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12 ili kombinovani proizvod prema zahtevu 13 za upotrebu kao lek. 15. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 11, farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12 ili kombinovani proizvod prema zahtevu 13 za upotrebu u lečenju bolesti ili patološkog stanja koje je podložno poboljšanju antagonizmom receptora 5-HT1Bizabranog od kancera, respiratornih bolesti i poremećaja jetre. 16. Jedinjenje, farmaceutska kompozicija ili kombinovani proizvod za upotrebu prema zahtevu 15, gde bolest ili patološko stanje podložno poboljšanju antagonizmom receptora 5-HT1Bse bira između kancera krvi i čvrstih tumora, poželjnije akutna mijeloidna leukemija.
RS20240938A 2020-10-08 2021-10-07 Moćna i selektivna jedinjenja kao modulatori serotonin 1b receptora RS65956B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20382888 2020-10-08
PCT/EP2021/077660 WO2022074103A1 (en) 2020-10-08 2021-10-07 Potent and selctive compounds as serotonin 1b receptor modulators
EP21789678.6A EP4225753B1 (en) 2020-10-08 2021-10-07 Potent and selective compounds as serotonin 1b receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65956B1 true RS65956B1 (sr) 2024-10-31

Family

ID=73030029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240938A RS65956B1 (sr) 2020-10-08 2021-10-07 Moćna i selektivna jedinjenja kao modulatori serotonin 1b receptora

Country Status (21)

Country Link
US (1) US12540133B2 (sr)
EP (2) EP4445901A3 (sr)
JP (1) JP7687636B2 (sr)
KR (1) KR20230107566A (sr)
CN (1) CN116635390B (sr)
AU (1) AU2021356114A1 (sr)
CA (1) CA3194700A1 (sr)
CL (1) CL2023001021A1 (sr)
DK (1) DK4225753T3 (sr)
ES (1) ES2985416T3 (sr)
FI (1) FI4225753T3 (sr)
HR (1) HRP20241184T1 (sr)
HU (1) HUE068199T2 (sr)
IL (1) IL301806B1 (sr)
LT (1) LT4225753T (sr)
MX (1) MX2023004116A (sr)
PL (1) PL4225753T3 (sr)
PT (1) PT4225753T (sr)
RS (1) RS65956B1 (sr)
SI (1) SI4225753T1 (sr)
WO (1) WO2022074103A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR123701A1 (es) 2020-10-08 2023-01-04 Merck Sharp & Dohme Preparación de derivados de oxindol como nuevos inhibidores de la diacilglicerol o-aciltransferasa 2
EP4382519A4 (en) * 2021-08-27 2024-12-04 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. CYCLIN K DEGRADING AGENT
AU2024302643A1 (en) 2023-06-16 2026-01-22 Leukos Biotech Sl 5-htr1b modulator for use in the treatment of solid tumours

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW240217B (sr) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
US5801170A (en) 1993-12-07 1998-09-01 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists
ZA985542B (en) * 1997-07-03 1999-04-07 Smithkline Beecham Corp Substituted benzanilides as CCR5 receptor ligands antiinflammatory agents and antiviral agents
EP1098892A1 (en) 1998-07-20 2001-05-16 MERCK PATENT GmbH Biphenyl derivatives
BR0112856A (pt) 2000-07-31 2003-07-01 Smithkline Beecham Plc Método para o tratamento dos distúrbios, composto ou um sal ou solvato deste, processo para a preparação dos mesmos, composição farmacêutico, método de tratamento e/ou profilaxia de um ou mais dos distúrbios, uso de um composto, e, método para o tratamento de diabetes, grande depressão, depressão manìaca, ansiedade, esquizofrenia e distúrbios do sono, em mamìferos humanos e não humanos
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
WO2007057742A2 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Novel piperazinone derivatives
WO2007077457A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 The Royal Veterinary College Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists
EP3348266A1 (en) 2017-01-16 2018-07-18 Leukos Biotech, S.L. Combination therapy for treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20241184T1 (hr) 2024-11-22
DK4225753T3 (da) 2024-08-19
WO2022074103A1 (en) 2022-04-14
JP7687636B2 (ja) 2025-06-03
MX2023004116A (es) 2023-06-13
EP4225753A1 (en) 2023-08-16
CN116635390A (zh) 2023-08-22
CN116635390B (zh) 2026-03-27
CL2023001021A1 (es) 2023-11-24
US20240166639A1 (en) 2024-05-23
LT4225753T (lt) 2024-08-26
JP2023547346A (ja) 2023-11-10
IL301806B1 (en) 2026-01-01
EP4445901A2 (en) 2024-10-16
AU2021356114A1 (en) 2023-05-18
AU2021356114A9 (en) 2024-09-12
HUE068199T2 (hu) 2024-12-28
SI4225753T1 (sl) 2024-10-30
PT4225753T (pt) 2024-08-30
EP4225753B1 (en) 2024-07-31
FI4225753T3 (fi) 2024-08-29
KR20230107566A (ko) 2023-07-17
PL4225753T3 (pl) 2024-11-18
US12540133B2 (en) 2026-02-03
EP4445901A3 (en) 2024-12-04
IL301806A (en) 2023-05-01
ES2985416T3 (es) 2024-11-05
CA3194700A1 (en) 2022-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2415863T3 (es) Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
AU2016282837B2 (en) New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2020125513A1 (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US8895571B2 (en) Isoindolinone and pyrrolopyridinone derivatives as Akt inhibitors
CN118221698A (zh) Kras g12d抑制剂
WO2019223766A1 (zh) 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
CN112552294A (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
BR122023006150B1 (pt) Compostos inibidores de hpk1, seu uso, e composição farmacêutica que os compreende
AU2015320142B2 (en) Novel imidazopyridazine compounds and their use
CN110546145B (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
CN105968115B (zh) 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
WO2019141202A9 (zh) Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
CA2660836A1 (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors
EP4225753B1 (en) Potent and selective compounds as serotonin 1b receptor modulators
JP2021536436A (ja) キノリン誘導体から調製される新規な阻害剤
CN110691775B (zh) 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
CN102316738A (zh) 作为激酶抑制剂的酰胺类
KR20170140178A (ko) 아데노신 ａ2ｂ 수용체 길항제 및 멜라토닌 ｍｔ3 수용체의 리간드로서의 2-아미노피리딘의 유도체
CN111763217B (zh) 一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途
CN121399118A (zh) Polθ抑制剂及其制备方法和用途
HK1220200B (zh) 乙炔基衍生物