ES2985585T3 - Intermediarios en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3 - Google Patents

Intermediarios en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3 Download PDF

Info

Publication number
ES2985585T3
ES2985585T3 ES19736478T ES19736478T ES2985585T3 ES 2985585 T3 ES2985585 T3 ES 2985585T3 ES 19736478 T ES19736478 T ES 19736478T ES 19736478 T ES19736478 T ES 19736478T ES 2985585 T3 ES2985585 T3 ES 2985585T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
heteroaryl
aliphatic
aryl
heterocycloaliphatic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19736478T
Other languages
English (en)
Inventor
Karolina Madela
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Norbrook Laboratories Ltd
Original Assignee
Norbrook Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norbrook Laboratories Ltd filed Critical Norbrook Laboratories Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2985585T3 publication Critical patent/ES2985585T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C07D501/10—Preparation by forming the ring or condensed ring systems from compounds containing the penicillin ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

En la presente memoria se describen métodos nuevos e inventivos para preparar intermediarios en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3. Una cefalosporina sustituida en C3 preferida de interés clínico es la cefovecina. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para preparar intermediarios de halógeno reactivos para su uso en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3, como la cefovecina. En el caso de la cefovecina, los intermediarios reactivos son de la fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Intermediarios en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3
Campo de la invención
La cefalosporina de la clase de antibióticos p-lactámicos encuentra relevancia clínica tanto en la medicina humana como en la animal. La Cefovecina es un antibiótico de cefalosporina notable utilizado en el campo de la medicina veterinaria. En la presente se divulgan compuestos intermediarios novedosos utilizados en la síntesis de Cefovecina y otras cefalosporinas sustituidas en C3.
Antecedentes de la invención
Las cefalosporinas sustituidas en C3 son dianas atractivas en el campo de la química medicinal, ya que el sustituyente en C3 se utiliza para modificar muchas propiedades de la molécula.
La Cefovecina de sal sódica (1) es un antibiótico de la clase de las cefalosporinas, autorizado para el tratamiento de infecciones de la piel en perros y gatos. Está formulado como un enantiómero único para reconstitución en un diluyente acuoso estéril y se comercializa con el nombre comercial Convenia®. La molécula de Cefovecina se divulga en las solicitudes de patente WO9201695/WO9201696 de Zoetis/Pfizer, y la forma de dosificación del producto farmacéutico final (Convenia®) es el tema de la solicitud de patente WO03045435 de Zoetis/Pfizer.
Como ocurre con todos los compuestos de enantiómero único, la síntesis de Cefovecina es compleja y desafiante. Los procesos sintéticos para la preparación de Cefovecina se divulgan en diversas solicitudes de patente para Pfizer y Zoetis, incluyendo WO9201695, WO9201696, GB2300856, EP1178049, WO0246199, WO0246198, y WO05092900.
Cada una de las solicitudes de patente anteriores se enfoca en gran medida en un aspecto diferente de la síntesis de la molécula de Cefovecina. Sin embargo, uno de los aspectos más críticos de la síntesis es la incorporación de un anillo de tetrahidrofurano ópticamente activo en la posición C3 del sistema de anillo de la cefalosporina. Las otras transformaciones sintéticas, aunque desafiantes, son ampliamente conocidas en la química de la cefalosporina/penicilina.
La síntesis preferible del API de Cefovecina empieza a partir del material de partida enantiopuro, fácilmente disponible, sal potásica de Penicilina G (2). Esta se somete a una serie de transformaciones estándar en la química de la penicilina para generar un intermediario de anillo abierto (3), con estereoquímica conservada.
La fracción tiol reactiva en el intermediario (3) está alquilada con (S)-2-(a-bromoacetil)-tetrahidrofurano (4b) para introducir un anillo de furano enantiopuro en el tioéter intermediario (5).
El tioéter intermediario (5) se cicla subsecuentemente utilizando la reacción de Wittig para producir una cefalosporina sustituida en C3, que se somete a diversos pasos de procesamiento estándar adicionales para producir Cefovecina de sal sódica (1).
La introducción del tetrahidrofurano ópticamente activo en el andamio de la cefalosporina se complica por el hecho de que (S)-2-(a-bromoacetil)-THF (4b) se debe de prepararin situreaccionando (S)-2-acetiltetrahidrofurano (4a) con bromo molecular, y posteriormente haciéndole reaccionar rápidamente con el intermediario (3) debido a que es altamente inestable. Como resultado de esto, se deben tomar precauciones en la manipulación de este material. Además, el uso de bromo molecular para generar (4b) es indeseable desde una perspectiva ambiental, de salud y de seguridad.
El (S)-2-acetil-tetrahidrofurano ópticamente activo (4a) se puede preparar a partir de ácido (S)-2 carboxílico-THF (4) en una serie de pasos, o adquirirse directamente de una fuente comercial a un precio superior significativo. De cualquier manera, los métodos actuales para la preparación de compuestos de bromo (4b) no dejan al experto otra opción que utilizar halógenos moleculares/bromo molecular.
A pesar del estado de la técnica, sigue existiendo la necesidad de métodos mejorados para la síntesis de Cefovecina, en particular, sigue existiendo la necesidad de rutas más seguras y económicas para (S)-2-(abromoacetil)-THF (4b) y los equivalentes de halógenos relacionados.
Definiciones
Tal como se utiliza en la presente, el término cefalosporina sustituida en C3 se refiere a una cefalosporina en la que la posición C3 de la estructura del anillo cefem está sustituida, como se ilustra en la estructura química a continuación.
Tal como se utiliza en la presente, el término C<x>-C<y>alifático se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales, ramificadas, saturadas e insaturadas que comprenden C<X>-C<y>átomos de carbono (e incluye C<X>-C<y>alquilo, C<x>-C<y>alquenilo y C<X>-C<y>alquinilo). De manera similar, las referencias a C<X>-C<y>alquilo, C<X>-C<y>alquenilo y C<X>-C<y>alquinilo incluyen C<X>-C<y>alquilo, C<X>-C<y>alquenilo y C<X>-C<y>alquinilo lineales y ramificados. La cadena alifática puede estar sustituida una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
Tal como se utiliza en la presente, el término "C<X>-C<y>cicloalifático" se refiere a anillos de hidrocarburos no condensados, condensados, espirocíclicos, policíclicos, saturados e insaturados que comprenden C<X>-C<y>átomos de carbono (e incluye C<X>-C<y>cicloalquilo, C<X>-C<y>cicloalquenilo y C<X>-C<y>cicloalquinilo). El anillo cicloalifático puede ser sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
Los términos heteroalifático y heterocicloalifático abarcan compuestos de las definiciones anteriores, pero donde uno o más átomos de carbono de las cadenas de hidrocarburos o anillos de hidrocarburos se reemplazan con al menos uno de O, N, P o S.
Los compuestos cíclicos a los que se hace referencia en la presente memoria descriptiva pueden ser monocíclicos o policíclicos, parte de un sistema de anillos condensados o no condensados.
Tal como se utilizan en la presente, los términos arilo y aromático se utilizan indistintamente y se refieren a una estructura carbocíclica aromática que es monocíclica o policíclica, parte de un sistema de anillos condensados o no condensados. Los átomos del anillo de arilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, halógeno, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<i>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
Como se utiliza en la presente, los términos heteroaromático y heteroarilo se utilizan indistintamente y se refieren a una estructura heterocíclica aromática que tiene como miembros del anillo átomos de al menos dos elementos diferentes. El heterociclo puede ser monocíclico o policíclico, parte de un sistema de anillos condensados o no condensados. Los átomos del anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, halógeno, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona rutas más seguras y eficaces para las cefalosporinas sustituidas en C3. Si bien la metodología es generalmente aplicable a una variedad de cefalosporinas sustituidas en C3, encuentra uso particular en la síntesis de Cefovecina.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para sintetizar una cefalosporina sustituida en C3 que comprende los pasos de:
(i) generar un compuesto de la fórmula (II) a partir de un compuesto de fórmula (I)
(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un tiol de la fórmula (III-1) o (III-2) para producir un compuesto de la fórmula (IV-1) o (IV-2), y
(ii) procesar adicionalmente el compuesto de fórmula (IV-1) o (IV-2) para producir una cefalosporina sustituida en C3, en la que
Z se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos;
X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I; y
R<11>, R<12>, R<13>son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, C<i>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos; y
en el que el C<1>-C<20>alifático, el C<3>-C<20>cicloalifático, el C<2>-C<20>heteroalifático, y el C<2>-C<20>heterocicloalifático está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria; y un anillo de arilo del C<6>-C<20>arilo y un anillo heteroarilo del C<2>-C<20>heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, halógeno, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>amida primaria y un C<1>-C<20>amida secundaria.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo. Preferiblemente, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo. En una realización particularmente preferible, Z es 2-tetrahidrofuranilo, por ejemplo, donde Z es 2-tetrahidrofuranilo y C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S).
En una realización, X es Br o Cl.
En una realización R<11>es C<1>-C<20>alifático. Por ejemplo, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo. En una realización preferible R<11>es butiloterciario.
En una realización, R<12>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, R<12>se puede seleccionar del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo y combinaciones de los mismos. En una realización preferible, R<12>es para-nitrobencilo.
En una realización, R<13>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, R<13>se puede seleccionar del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo y combinaciones de los mismos. En una realización preferible, R<13>es bencilo.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo y R<11>es C<1>-C<20>alifático. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo y R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo. En una realización preferible, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo y R<11>es butiloterciario.Por ejemplo, Z puede ser 2-tetrahidrofuranilo (y C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S)) y R<11>puede serbutilo terciario.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, R<11>es C<1>-C<20>alifático y R<12>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo y R<12>se puede seleccionar del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo y combinaciones de los mismos. En una realización preferible, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo, R<11>esbutilo terciario,y R<12>es para-nitrobencilo. Por ejemplo, Z puede ser 2-tetrahidrofuranilo (y opcionalmente C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S)), R<11>puede serbutilo terciario,y R<12>puede ser para-nitrobencilo.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, R<11>es C<1>-C<20>alifático, R<12>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo, y combinaciones de los mismos, y R<13>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo, R<12>se puede seleccionar del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo, y combinaciones de los mismos, y R<13>se puede seleccionar del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo y combinaciones de los mismos. En una realización preferida, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo, R<11>es butiloterciario,R<12>es para-nitrobencilo y R<13>es bencilo. Por ejemplo, Z puede ser 2-tetrahidrofuranilo (y opcionalmente C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S)), R<11>puede ser butiloterciario,R<12>puede ser para-nitrobencilo y R<13>puede ser bencilo.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, X es Br o CI, y R<11>es C<1>-C<20>alifático. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, X puede ser Br o C<i>, y R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo. En una realización preferible, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo, X es Br o CI, y R<11>esbutilo terciario.Por ejemplo, Z puede ser 2-tetrahidrofuranilo (y opcionalmente C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S)), X puede ser Br o CI, y R<11>puede serbutilo terciario.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, R<11>es C<1>-C<20>alifático, X es Br o CI, y R<12>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo, X puede ser Br o CI, y R<12>se puede seleccionar del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo y combinaciones de los mismos. En una realización preferible, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo, R<11>esbutilo terciario,X es Br o CI, y R<12>es para-nitrobencilo. Por ejemplo, Z puede ser 2-tetrahidrofuranilo (y opcionalmente C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S)), R<11>puede serbutilo terciario,X puede ser Br o CI, y R<12>puede ser para-nitrobencilo.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, X es Br o CI, R<11>es C<1>-C<20>alifático, R<12>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo, y combinaciones de los mismos, y R<13>se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, X puede ser Br o CI, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo, R<12>se puede seleccionar del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo, y combinaciones de los mismos, y R<13>se puede seleccionar del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<6>-C<20>arilo y combinaciones de los mismos. En una realización preferible, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo, X es Br o CI, R<11>esbutilo terciario,R<12>es para-nitrobencilo y R<13>es bencilo. Por ejemplo, Z puede ser 2-tetrahidrofuranilo (y opcionalmente C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S)), X puede ser Br o CI, R<11>puede ser butiloterciario,R<12>puede ser paranitrobencilo y R<13>puede ser bencilo.
El paso de generar un compuesto de la fórmula (II) a partir de un compuesto de fórmula (I), a saber:
puede comprender hidrólisis de C(O)OR11 al ácido carboxílico correspondiente, y descarboxilar el betacetoácido resultante. Ventajosamente, los compuestos de la fórmula general (I) son estables en almacenamiento cuando se aíslan y se mantienen en solución. Esto tiene importantes ventajas desde el punto de vista de la manipulación. Los compuestos de la fórmula general (II) son demasiado reactivos para almacenarse durante cualquier período de tiempo apreciable.
Más ventajosamente, los compuestos de la fórmula general (I) producen intermediarios de halógeno reactivos de la fórmula general (II) sin la necesidad de incluir halógenos moleculares nocivos, por ejemplo, Br2, Cl2, I2 en el proceso sintético. Como se discutió previamente, y se ilustra en el esquema a continuación para facilitar la referencia, los métodos de la técnica anterior para generar intermediarios reactivos de la fórmula general (II) [ilustrados a continuación para una realización particular, a saber, el compuesto 4b] requieren bromación del intermediario 4a con bromo molecular para generar el intermediario reactivo 4b. Naturalmente, el uso y la manipulación de halógenos moleculares como Br2 no es deseable desde una perspectiva ambiental, de salud y de seguridad.
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar como se describe inmediatamente a continuación. Sin perjuicio a la generalidad del método de la presente invención, la preparación de compuestos de la fórmula general (I) se ilustra para la realización particular de un derivado de furano (a partir del ácido carboxílico 4) por el bien de la claridad. Sin embargo, el experto apreciará que la metodología es generalmente aplicable para compuestos dentro de las definiciones abarcadas por las variables previamente definidas X, Z, R11, R12 y R13.
El ácido carboxílico 4 se activa haciéndolo reaccionar con carbonildiimidazol (CDI). El ácido activado resultante se hace reaccionar con el ácido de Meldrum en base y la hidrólisis conterc-butanolproduce beta-cetoéster 4x.
4x es capaz de reaccionar con agentes de halogenación suaves como N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), o N-yodosuccinimida (NIS) para producir compuestos halogenados 4y [que son de la fórmula general (I)]. El beta-cetoéster halogenado (4y) puede hidrolizarse al ácido carboxílico correspondiente y descarboxilarse para producir los compuestos de halógenos reactivos.
Esto es sumamente ventajoso desde una perspectiva de manipulación, ambiental, de salud y de seguridad. Los presentes inventores encontraron que el intermediario 4a utilizado en la técnica anterior (véase [página 7, línea 3]) no se pudo halogenar con reactivos halogenantes más suaves. Por tanto, los presentes inventores han ideado una ruta más segura y más sencilla de utilizar para compuestos de la fórmula general (II).
El paso de procesar adicionalmente el compuesto de fórmula (IV-1) o (IV-2) para producir una cefalosporina sustituida en C3(véaseinmediatamente a continuación) implica transformaciones sintéticas estándar empleadas en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3.
Por ejemplo, en el caso del intermediario (IV-1), el grupo hidroxilo alfa al éster C(O)OR12 se puede convertir en un halógeno, que a su vez se puede convertir en un iluro de fósforo. El iluro de fósforo se cicla fácilmente utilizando la reacción de Wittig para producir una cefalosporina sustituida en C3. La identidad de -NHC(O)R13 amida se puede adaptar a la cefalosporina sustituida en C3 particular requerida. En el caso de Cefovecina, los pasos de procesamiento adicionales estándar se pueden encontrar en Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry, Volume 2: Challenges in an ever changing climate, Edited by K Gadamasetti & T Braish, CRC press 2008, Chapter 11, pg 191-204 (Timothy Norris), cuya divulgación se incorpora en la presente como referencia.
De manera similar, en el caso del intermediario (IV-2), el nitrógeno de beta-lactama se puede alquilar con un éster de ácido glioxílico para producir un compuesto similar al intermediario (IV-1), que se procesa adicionalmente de acuerdo con el párrafo anterior. Se pueden encontrar detalles adicionales en J.H. Bateson et al., The Journal of Antibiotics, Vol 47 (2), 1994, 253-256, cuya divulgación se incorpora en la presente como referencia.
Alternativamente, el procesamiento adicional estándar de los intermediarios (IV-1) y (IV-2) también se divulga en las publicaciones de patente WO9201695, WO9201696, GB2300856, EP1178049, WO0246199, WO0246198, y WO05092900. La divulgación de todas ellas se incorpora en la presente como referencia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (I) en la síntesis de una cefalosporina sustituida en C3, en la que el compuesto de fórmula (I) se procesa para producir un intermediario reactivo de fórmula (II):
y adicionalmente en el que
Z se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos;
X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I; y
R<11>se selecciona del grupo que consiste en H, C<1>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos; y
en el que el C<1>-C<20>alifático, el C<3>-C<20>cicloalifático, el C<2>-C<20>heteroalifático, y el C<2>-C<20>heterocicloalifático cada uno está opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, Oh , C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria; y un anillo de arilo del C<6>-C<20>arilo y un anillo heteroarilo del C<2>-C<20>heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, halógeno, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo y C<2>-C<20>heteroarilo. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo. Preferiblemente, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo. En una realización particularmente preferible, Z es 2 tetrahidrofuranilo, por ejemplo, donde Z es 2-tetrahidrofuranilo y opcionalmente C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S).
En una realización R<11>es C<1>-C<20>alifático. Por ejemplo, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo. En una realización preferible R<11>esbutilo terciario.
En una realización, X es Br o Cl.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo y R<11>es C<1>-C<20>alifático. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo y R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo. En una realización preferible, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo y R<11>es butiloterciario.Por ejemplo, Z puede ser 2-tetrahidrofuranilo (y opcionalmente C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S)) y R<11>puede ser butiloterciario.
En una realización, Z se selecciona del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, X es Br o CI, y R<11>es C<1>-C<20>alifático. Por ejemplo, Z se puede seleccionar del grupo que consiste en C<2>-C<20>heterocicloalifático y C<2>-C<20>heteroarilo, X puede ser Br o CI, y R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo. En una realización preferible, Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo, X es Br o CI, y R<11>es butiloterciario.Por ejemplo, Z puede ser 2-tetrahidrofuranilo (y opcionalmente C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S)), X puede ser Br o CI, y R<11>puede serbutilo terciario.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V), en el que:
W se selecciona del grupo que consiste en O, S y N, más preferiblemente W se selecciona del grupo que consiste en O, S y NH;
X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I; y
R<11>se selecciona del grupo que consiste en H, C<1>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos; y
en el que el C<1>-C<20>alifático, el C<3>-C<20>cicloalifático, el C<2>-C<20>heteroalifático, y el C<2>-C<20>heterocicloalifático está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria; y un anillo de arilo del C<6>-C<20>arilo y un anillo heteroarilo del C<2>-C<20>heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, halógeno, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
En una realización, R<11>es C<1>-C<20>alifático. Por ejemplo, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo. En una realización preferible R<11>es butiloterciario.
En una realización, W es O u N, preferiblemente W es O u NH. Por ejemplo, W puede ser O.
En una realización, X es Br o Cl.
En una realización, R<11>es C<1>-C<20>alifático, y W es O u N, preferiblemente W es O u NH. Por ejemplo, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo, y W puede ser O u N, preferiblemente W es O u NH. En una realización particularmente preferible, R<11>esbutilo terciarioy W es O.
En una realización, R<11>es C<1>-C<20>alifático, X es Br y W es O u N, preferiblemente W es O u NH. Por ejemplo, R<11>puede ser C<1>-C<20>alquilo, X puede ser Br o CI, y W puede ser O u N, preferiblemente W es O u NH. En una realización particularmente preferible, R<11>es butiloterciario,X es Br o CI y W es O.
En general, en el compuesto de fórmula (V), es preferible que R11 no sea etilo cuando W = O y X = Cl. Más preferiblemente, R11 es C1 alifático o C3-C20 alifático, particularmente C1 alquilo o C3-C20 alquilo, cuando W =O y X = Cl.
Cuando sea adecuado, se apreciará que todas las características opcionales y/o preferibles de una realización de la invención se pueden combinar con características opcionales y/o preferibles de otra/otras realizaciones de la invención.
Descripción detallada de la invención
Debería ser fácilmente evidente para una persona con habilidades ordinarias en la técnica que los ejemplos divulgados en la presente a continuación representan únicamente ejemplos generalizados, y que otros arreglos y métodos capaces de reproducir la invención son posibles y están abarcados por la presente invención.
La Cefovecina es una Cefalosporina sustituida en C3 preferible dentro del alcance de los aspectos de la presente invención. En el esquema a continuación se ilustra una descripción de la síntesis de Cefovecina de principio a fin. Se pueden encontrar particularidades adicionales de la síntesis en las citas divulgadas en la página 8 línea 2supra.
En el esquema anterior, una realización de la presente invención se ilustra mejor en el paso 7; en particular la preparación del intermediario de clorofurano reactivo. A continuación, se describen métodos detallados para la preparación de este compuesto y su acoplamiento al tiol como se ilustra en el paso 7.
Etapa (i): Formación de 1,3-Dioxano-4,6-diona-2,2-dimetil-5-[[(2S)-tetrahidro-2-furanilo]carbonilo]
Se disolvió ácido (S)-THF (20 g, 0.17 moles) en diclorometano (100 mL, 1.7 M) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió en porciones carbonildiimidazol (30.7 g, 1.1 eq.) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C, después se cargó con ácido de Meldrum (2.23 g, 0.9 eq.) y trietilamina (4.8 mL, 0,2 eq.) manteniendo la temperatura a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1-3 h. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se añadió WFI (100 mL). La capa orgánica se separó, se cargó con una solución de HCl al 36% (100 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1-3 h, hasta que se obtuvo un precipitado. El sólido se filtra y se lava con WFI (3 x 50 mL). Rendimiento aislado: 25.4 g, 61%. [M+1] 243.16. 1h 8 (DMSO-D6, 400 MHz): 1.73 (s, 6H), 1.94-1.96 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 2H), 4.11-4.14 (m, 2H), 5.64 (t, 1H, J=2.8).
Etapa (ii): Formación de ácido 3-Oxo-3-[2(S)-tetrahidrofuranilo] propiónico tere-butilo éster
Se disolvió 1,3-Dioxano-4,6-diona-2,2-dimetil-5-[[(2S)-tetrahidro-2-furanilo]carbonilo] (25.4 g, 0.1 moles) en tolueno (150 mL, 0.7 M) a temperatura ambiente. Se cargó a la solución resultante terc-BuOH (49.4 mL, 5 eq.), posteriormente la mezcla de reacción se calentó a 80-85 °C y se agitó durante 3-4 h. La masa de reacción se enfrió a 10-15 °C y se añadió gradualmente la solución saturada de NaHCOs (100 mL) hasta obtener un pH de -8.0-8.5. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con tolueno (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con WFI (2 x 100 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró al vacío a menos de 50 °C hasta que quedaron aproximadamente 50 mL (2 V, 2.3 M). Luego se llevó a cabo un intercambio de solvente mediante el cual se añadió diclorometano (3 x 80 mL) y tras la adición final el volumen de solvente se concentró hasta ~50 mL (2 V, 2.3 M). La solución resultante se llevó directamente al siguiente paso. Rendimiento: 21 g, 93%. [M+1]=215.18. 1H8 (DMSO-d6, 400MHz): 1.43 (s 9H), 1.53-1.56 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 1H), 3.45 (t, 2H, J=3.2 Hz), 3.86-3.89 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 1H).
Etapa (iii): Formación de ácido 3-Oxo-3-[2(S)-tetrahidrofuranilo]-2-cloro propiónico terc-butilo éster
MasaE.:214.12Masa E.:248.08
P. Mol.:214.26P. Mol.:248.70
Se diluyó adicionalmente ácido 3-Oxo-3-[2(S)-tetrahidrofuranilo] propiónico terc-butilo éster (21 g, 0.98 moles) en diclorometano (40 mL, 2.3 M) con diclorometano (63 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 5 °C y se añadió gota a gota W-clorosuccinimida (1.25 eq.) durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1-3 h. Luego se enfrió la solución a 5-10 °C, después de lo cual se añadió lentamente solución sat. de NaHCOs hasta que se obtuvo un pH de -8.0-8.5. Esta adición se debe realizar mientras se mantiene la temperatura por debajo de 25 °C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con WFI (2 x 250 mL) y se redujeron al vacío manteniendo la temperatura a menos de 50 °C. Las capas se concentraron hasta un volumen de ~40 mL (2V, 0.14 M) y la solución resultante se utilizó directamente en el siguiente paso. Rendimiento: 18 g, 74%. [M+1]=249.12. 1H8 (DMSO-d6, 400 MHz): 1.45 (s, 9H), 1.86-1.87 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 3.82-2.85 (m, 2H), 4.54-4.57 (m, 1H), 5.06 (d, 1H, J=4.2 Hz).
Etapa (iv): Formación de Etanona-2-cloro-1-[(2S)-tetrahidro-2-furanilo]
Se cargó ácido 3-Oxo-3-[2(S)-tetrahidrofuranilo]-2-cloro propiónico terc-butilo éster (18 g, 0.07 moles) en diclorometano (0.14 M) con ácido acético (35 mL, 8.4 eq) y WFI (35 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 105-108 °C y se agitó a la misma temperatura durante 4-5 h. Después de completarse la reacción, la solución resultante se enfrió a 5-10 °C. La lenta adición de la solución sat. de NaHCO3 se llevó a cabo hasta obtener pH de 8.0 - 8.5, manteniendo la temperatura < 25 °C. Se cargó diclorometano (300 mL) seguido de la separación de la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 300 mL), las tres capas orgánicas se combinaron y se lavaron con WFI (2 x 400 mL). La capa orgánica se concentró al vacío a una temperatura inferior a 50 °C hasta aprox. 40 mL (2V, 0.07 M) y se utilizó directamente en la siguiente reacción (reacción de acoplamiento). Rendimiento: 10.9 g, 42.7% en total. [M+1]=149.12. 1H8 (DMSO-d6, 400 MHz): 1.91-1.93 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 1H), 2.23-2.24 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.43-4.46 (m, 1H).
Etapa (v): Acoplamiento
Se suspendió tiol (4 g, 8.9 mmoles) en diclorometano (16 mL, 0.2 M). Luego, se cargó etanona-2-cloro-1-[(2S)-tetrahidro-2-furanilo] (0.9 g, 1.1 eq. en 0.07 M de diclorometano) a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se le añadió dimetil acetamida (3.2 mL, 1.2 M) y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10-14 h. Después de lo cual, se cargó WFI (15 mL), se agitó durante 15 minutos y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 15 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con WFI (2 x 20 mL) después de solución sat. de NaCl (20 mL). La capa orgánica se separó y se concentró al vacío hasta ~20 mL (1V, 0.7 M). La solución resultante se añadió lentamente a n-Hexano (80 mL) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con n-hexano (2 x 10 mL) dando como resultado un polvo blanquecino. Rendimiento: 4.3 g, 86%. [M+1]=558.19. 1H5 (CDCl3, 400 MHz): 1.81-1.84 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 2.99-3.02 (m, 1H), 2.48-3.52 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 4.32 (br. s, 1H, -OH), 5.04-5.08 (m, 1H), 5.31-5.36 (m, 3H, -CH2 y NH), 5.54 (d, 1H, J=4.2 Hz), 6.82-6.84 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.53-7.57 (m, 2H), 8.18-8.21 (m, 2H).
Las palabras "comprende/que comprende" y las palabras "que tiene/que incluye" cuando se utilizan en la presente con referencia a la presente invención se utilizan para especificar la presencia de características, números enteros, pasos o componentes indicados, pero no excluyen la presencia o adición de uno o más de otras características, números enteros, pasos, componentes o grupos de los mismos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para sintetizar una cefalosporina sustituida en C3 que comprende los pasos de: (i) generar un compuesto de fórmula (II) a partir de un compuesto de fórmula (I)
    (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un tiol de fórmula (III-1) o (III-2) para producir un compuesto de fórmula (IV-1) o (IV-2), y
    (iii) procesar adicionalmente el compuesto de fórmula (IV-1) o (IV-2) para producir una cefalosporina sustituida en C3, en la que Z se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos; X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I; R<11>, R<12>, R<13>son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, C<i>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos; y en el que: el C<1>-C<20>alifático, el C<3>-C<20>cicloalifático, el C<2>-C<20>heteroalifático, y el C<2>-C<20>heterocicloalifático está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria; y un anillo de arilo del C<6>-C<20>arilo y un anillo heteroarilo del C<2>-C<20>heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, halógeno, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
  2. 2. El método de la reivindicación 1, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo y C<2>-C<20>heteroarilo.
  3. 3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo, preferiblemente Z es 2-tetrahidrofuranilo y C2 en el anillo de tetrahidrofurano tiene la configuración estereoquímica (S).
  4. 4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R11 es C1-C20 alifático, preferiblemente R11 es butiloterciario.
  5. 5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R12 se selecciona del grupo que consiste en C1-C20 alifático, C6-C20 arilo, C2-C20 heteroarilo, y combinaciones de los mismos, preferiblemente R12 es para-nitrobencilo.
  6. 6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R13 se selecciona del grupo que consiste en C1-C20 alifático, C6-C20 arilo, C2-C20 heteroarilo, y combinaciones de los mismos, preferiblemente R13 es bencilo.
  7. 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paso (i) de generar un compuesto de la fórmula (II) a partir de un compuesto de la fórmula (I) comprende hidrólisis de C(O)OR11 al ácido carboxílico correspondiente para producir un beta-cetoácido, y descarboxilar el beta-cetoácido.
  8. 8. Uso de un compuesto de fórmula (I) en la síntesis de una cefalosporina sustituida en C3, en el que el compuesto de fórmula (I) se procesa para producir un intermediario reactivo de fórmula (II)
    y adicionalmente, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en C<1>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos; X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I; R<11>se selecciona del grupo que consiste en H, C<1>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos; y en el que: el C<1>-C<20>alifático, el C<3>-C<20>cicloalifático, el C<2>-C<20>heteroalifático, y el C<2>-C<20>heterocicloalifático está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria; y un anillo de arilo del C<6>-C<20>arilo y un anillo heteroarilo del C<2>-C<20>heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, halógeno, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
  9. 9. El uso de la reivindicación 8, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo y C<2>-C<20>heteroarilo.
  10. 10. El uso de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidropirrolilo, preferiblemente Z es 2-tetrahidrofuranilo.
  11. 11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que R<11>es C<1>-C<20>alifático, preferiblemente R<11>es butiloterciario.
  12. 12. Un compuesto de fórmula (V), en el que
    W se selecciona del grupo que consiste en O, S y NH; X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I; R<11>se selecciona del grupo que consiste en H, C<1>-C<20>alifático, C<3>-C<20>cicloalifático, C<2>-C<20>heteroalifático, C<2>-C<20>heterocicloalifático, C<6>-C<20>arilo, C<2>-C<20>heteroarilo y combinaciones de los mismos; en el que R<11>no es etilo cuando W = O y X = Cl; y en el que: el C<1>-C<20>alifático, el C<3>-C<20>cicloalifático, el C<2>-C<20>heteroalifático, y el C<2>-C<20>heterocicloalifático está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria; y un anillo de arilo del C<6>-C<20>arilo y un anillo heteroarilo del C<2>-C<20>heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido una o más veces con una fracción seleccionada del grupo que consiste en CN, NO<2>, halógeno, OH, C<1>-C<5>alcoxi, C<1>-C<10>éster, C<1>-C<10>cetona, C<1>-C<10>cetimina, C<1>-C<10>sulfona, C<1>-C<10>sulfóxido, un C<1>-C<10>de amida primaria y un C<1>-C<20>de amida secundaria.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R<11>es C<1>-C<20>alifático.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que R<11>es butiloterciario.
  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que W es O.
ES19736478T 2018-07-02 2019-07-02 Intermediarios en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3 Active ES2985585T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1810849.8A GB2575261B (en) 2018-07-02 2018-07-02 Intermediates in the synthesis of C3-substituted cephalosporins
PCT/GB2019/051871 WO2020008183A1 (en) 2018-07-02 2019-07-02 Intermediates in the synthesis of c3-substituted cephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2985585T3 true ES2985585T3 (es) 2024-11-06

Family

ID=63143782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19736478T Active ES2985585T3 (es) 2018-07-02 2019-07-02 Intermediarios en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11840544B2 (es)
EP (1) EP3818059B1 (es)
AU (1) AU2019298749B2 (es)
CA (1) CA3104110A1 (es)
DK (1) DK3818059T3 (es)
ES (1) ES2985585T3 (es)
FI (1) FI3818059T3 (es)
GB (1) GB2575261B (es)
HR (1) HRP20241106T1 (es)
PL (1) PL3818059T3 (es)
PT (1) PT3818059T (es)
SI (1) SI3818059T1 (es)
WO (1) WO2020008183A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111763221A (zh) * 2020-07-31 2020-10-13 重庆医药高等专科学校 一种头孢维星中间体及其制备方法
CN111892612A (zh) * 2020-07-31 2020-11-06 重庆医药高等专科学校 一种以青霉素钾盐为原料制备头孢维星的中间体异构化物及其制备方法
CN112409382A (zh) * 2020-11-26 2021-02-26 浙江普洛得邦制药有限公司 一种盐酸头孢他美酯的合成方法
CN115873021A (zh) * 2022-12-19 2023-03-31 华北制药集团动物保健品有限责任公司 一种头孢维星钠的制备方法
CN117186116B (zh) * 2023-09-07 2024-06-07 浙江荣耀生物科技股份有限公司 一种头孢维星中间体的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
GB2300856A (en) 1995-05-16 1996-11-20 Pfizer Ltd Beta-lactam preparation
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process
IL155714A0 (en) 2000-12-04 2003-11-23 Pfizer Prod Inc Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosphorins
EP1339723B1 (en) 2000-12-04 2006-03-08 Pfizer Products Inc. Process and ester derivatives useful for preparation of cephalosporins
US7378408B2 (en) 2001-11-30 2008-05-27 Pfizer Inc. Methods of treatment and formulations of cephalosporin
CN1930173A (zh) 2004-03-09 2007-03-14 辉瑞产品公司 使用α－碘代－1－氮杂环丁烷乙酸酯和三烷基亚磷酸盐制备头孢菌素中间体的方法
US7560575B2 (en) * 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
WO2010117796A2 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Codexis, Inc. Processes for the preparation of alpha-chloroketones from carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
PT3818059T (pt) 2024-08-16
AU2019298749B2 (en) 2024-04-11
FI3818059T3 (fi) 2024-08-14
EP3818059B1 (en) 2024-05-22
US20210261571A1 (en) 2021-08-26
DK3818059T3 (da) 2024-08-19
GB2575261A (en) 2020-01-08
SI3818059T1 (sl) 2024-10-30
US11840544B2 (en) 2023-12-12
EP3818059A1 (en) 2021-05-12
CA3104110A1 (en) 2020-01-09
PL3818059T3 (pl) 2024-09-30
GB201810849D0 (en) 2018-08-15
AU2019298749A1 (en) 2021-01-28
HRP20241106T1 (hr) 2024-11-08
GB2575261B (en) 2022-03-09
WO2020008183A1 (en) 2020-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2985585T3 (es) Intermediarios en la síntesis de cefalosporinas sustituidas en C3
CN114174281B (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的降解剂及其用途
NO171163B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en antimikrobielt virksom forbindelse 9-fluor-10-(n-(4&#39;-metyl)-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido-(1,2,3-de)-(1,4)-benzothiazin-6-carboxylsyre
JPS61143392A (ja) セフアロスポリン誘導体及びその製造方法
WO2004104010A1 (en) Crystalline form of cefdinir
TWI673279B (zh) 用於放射性標記之方法及試劑
US20110257388A1 (en) Cefdinir acid double salt and method for producing the same
CN106661033B (zh) 用于制备azd5363的方法和在其中使用的新颖中间体
JP4703554B2 (ja) 水溶性のサリドマイド誘導体
WO2015196077A1 (en) Reactions of thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds
US20110251409A1 (en) Stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane nitrate compounds
CA2534003A1 (en) 3-quinuclidinyl-n-biarylamides as nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2012007619A1 (es) Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20(s)camptotecina como agentes antitumorales
JP4636525B2 (ja) トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの塩およびその製造方法
FI69079B (fi) Foerfarande foer framstaellning av rifamycinderivat med antibakterisk aktivitet
US11377445B2 (en) Derivatives of paliperidone and process for the preparation thereof
JP2000514832A (ja) 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体
JPS6129959B2 (es)
ES2232309A1 (es) Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino.
JPH0324477B2 (es)
CN111471010A (zh) 吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的制备方法
JP2752236B2 (ja) ランカシジンカルバメート誘導体の製造法
ES2285544T3 (es) Derivados de pirrolo-pirazina utiles como moduladores de cb1.
JPS6318589B2 (es)
KR920001769B1 (ko) 클로로세파드록실 모노하이드레이트의 제조방법