JP2000514832A - 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ₁、Ｒ₅、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は種々の意味を有する。］で示される化合物、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポ リンおよび中間体 本発明は抗微生物性セファロスポリンに関する。 １つの態様において、本発明は、式Ｉ： ［式中： Ｒ₁は、水素、アシル、カルボキシル、またはアルキルを表し； Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、シクロアルキル、ア ルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し； Ｒ₄は、水素または式： ［式中、Ｒ₆は、アミノ、ヒドラジノ、アミノアルキルアミノ、 アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ア ルキル、アルケニル、アルキニルを表す。］ で示される基を表し； Ｒ₅は、水素またはエステル成分を表し； Ｗは、ＣＨまたはＮを表し； Ｖは、ＣＨまたはＮ−Ｏを表し；および Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ₇［式中、Ｒ₇はＲ₂と同意義である。］を表し； 但し、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄の全てが水素ではなく；および、 Ｒ₄が水素を表す場合に、Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃でないことを条件とする。］ で示される化合物を提供する。 式Ｉの化合物は、式Ｉａ：［式中： ＷおよびＲ₅は、前記と同意義であり； Ｒ’₁は、水素、あるいは、アルキル、例えば、非置換アルキル、例えば（Ｃ_{1 〜12} ）アルキル、例えば低級アルキル、または、例えば、ハロゲン、カルボキシ によって置換されているアルキル；例えば、水素またはＣＨ₂Ｆ；を表し； Ｒ’₂およびＲ’₃は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、アルケニル、例 えば（Ｃ_{2 〜4}）アルケニル、あるいはアルキル、例えば、非置換アルキル、また は、ハロゲン、アリール、好ましくはアリールによって置換されているアルキル であって、該アリールが、非置換アリール、または、例えばアルコキシ、例えば （Ｃ_{1 〜4}）アルコキシ、またはヒドロキシによって置換されているアリールを包 含し；例えば、 Ｒ’₂が、水素、アルキル、またはアルケニルを表し；および、 Ｒ’₃が、水素またはアルキルを表し；および、 Ｒ’₄は、水素、または式： ［式中： Ｚ’は、ＯまたはＮＲ’₇［式中、Ｒ’₇は水素またはアルキル、例えば低級ア ルキルを表す。］を表し；および Ｒ’₆は、アミノ、例えば、（ジ）低級アルキルアミノ；アミノアルキルアミ ノ、例えば、（（ジ）低級アルキル）アミノ−（低級）アルキルアミノ；ヒドラ ジノ；アルコキシ、例えば、低級アルコキシ；非置換アリール、または、例えば （低級アルキル）カルボニルオキシ、低級アルコキシによって置換されているア リール；シクロアルキル；１個〜３個の窒素原子および／または硫黄原子および ／または酸素原子を有する５〜６員の複素環、例えば１〜３個の窒素原子を有す るピロリジニル；Ｎ、Ｓおよび／またはＯによってさえぎられているアルキル、 アルケニル、アルキニルを包含するアルキル、アルケニル、アルキニル；例えば 、非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、または、ヒドロキシ、アリール、 ヒドロキシアリール、グアニジノ、ニトログアニジノ、アルコキシ、アリールオ キシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アシルアミノ、ウレイド、アルコキシイ ミノ、オキシイミノ、イミノ、カルボキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カルボ ン酸誘導体、スルホン酸誘導体、またはヘテロシクリルによって置換されている アルキル、アルケニル、アルキニル； 例えば、アルキル、例えば置換アルキル、例えば、非置換アリール、または、ヒ ドロキシ、アルコキシ、フェノキシによって置換されているアリール;アリール オキシ、例えばフェノキシ；アミノ、例えば（ジ）低級アルキルアミノ；ヒドロ キシ；カルボキシ；グアニジノまたはニトログアニジノ；または、ヘテロシクリ ルカルボキシイミノ基；によって、例えば１重または数重に置換されているアル キルを表す。］ で示される基を表し； 但し、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄の全てが水素原子でないことを条件とする。］ で示される化合物を包含する。 本明細書において特に指定されない場合は、本明細書において定義される脂肪 族基は、最高２０個、例えば、１２個、例えば８個の炭素原子を有する脂肪族基 を包含する。アシルは、脂肪族または芳香族アシルを包含する。低級アルキルは 、（Ｃ_{1 〜4}）アルキルを包含する。アリールは、最高１８個、例えば１２個の炭 素原子を有するアリール、例えば、フェニル、ナフチルを包含する。シクロアル キルは、（Ｃ_{3 〜8}）シクロアルキル、例えば（Ｃ_{3 〜8}）シクロアルキルを包含す る。ヘテロシクリルは、 例えば、１個〜５個、例えば、１個〜３個の窒素ヘテロ原子、および／または１ 個〜３個の硫黄ヘテロ原子および／または酸素ヘテロ原子を有する５員または６ 員の飽和または（部分）飽和ヘテロシクリル、例えば、縮合ヘテロシクリル、例 えばベンズチアゾリルを包含する。前記に定義される基は、非置換であるか、ま たは、例えば、β−ラクタム化学において一般的な基によって置換されていても よい。置換ヘテロシクリルは、好ましくは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、 アシルオキシ、カルボキシ、またはメルカプト、によって置換されているヘテロ シクリルを包含する。エステル成分は、アルキル、好ましくはＣ_{1 〜6}アルキル、 例えばＣ_{1 〜4}アルキル；アラルキル、例えば、ベンジル、アルコキシベンジル、 例えば、４−メトキシベンジル；インダニル、フタリジル、アルコキシメチル、 例えばメトキシメチル；（Ｃ_{1 〜6}）アルカノイルオキシ（Ｃ_{1 〜6}）アルキル、（ Ｃ_{1 〜6}）アルコキシ−カルボニル−オキシ（Ｃ_{1 〜6}）アルキル、グリシルオキシ メチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３− ジオキソレン−４−イル）メチルを包含し；エステル成分は、ＣＯＯ−基と一緒 になって、生理学的に加水分解性の許容されるエステル、例えば セファロスポリンの分野において加水分解性エステル基であることが既知のエス テル、を形成するエステル成分も包含する。従って、式Ｉの化合物は、生理学的 に加水分解性の、生理学的に許容されるエステルの形態であってもよい。本明細 書において使用される生理学的に加水分解性および生理学的に許容されるエステ ルという用語は、そのエステルにおいてＣＯＯ−基がエステル化され、および生 理学的条件下に加水分解性であり、投与される量においてそれ自体が生理学的に 許容される酸を生成するエステルを意味する。従って、この用語は、通常のプロ ドラッグ形態を意味するものであると理解される。エステル成分は、生理学的条 件において容易に加水分解し得る基であるのが好ましい。そのようなエステルは 、経口投与するのが好ましい。エステル自体が活性な化合物である場合に、また は加水分解が血液中で起こる場合に、非経口投与が指示される場合もある。シリ ル基は、シリル保護基、例えば、通常のシリル保護基、例えば、トリアルキルシ リル基、例えば、トリメチルシリル基を包含する。脱離基は、例えば、記載され る反応の種類において一般的な脱離基を包含し；アミン基のアシル化反応におい ては、例えばカルボン酸誘導体、例えば、カルボン酸ハロゲン化 物、（活性）エステル、（混合）無水物、が適切なアシル化剤である。カチオン は、式Ｉの化合物と一緒になって、医薬的に許容される塩、例えば、ナトリウム 、カリウムのような金属塩、またはアミン（アンモニウム）塩、例えば、トリア ルキルアミン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、ベンジルアミン塩、アン モニウム塩、を形成するカチオンを包含する。 式Ｉの化合物は、式Ｉｓ： ［式中： Ｒ₅は前記のものと同意義であり； Ｒ_2sおよびＲ_3sはそれぞれ、アルキル、例えばＣ_{1 〜6}アルキル、例えば低級ア ルキル；シクロアルキル、アラルキル、例えばアラ（Ｃ_{1 〜6}）アルキル、例えば アラ（Ｃ_{1 〜4}）アルキル；アリール；アルケニル、例えば（Ｃ_{2 〜6}）アルケニル 、例えば（Ｃ_{2 〜4}）アルケニル；またはアルキニルを表し；および、 Ｒ_3sはさらに水素を表し；例えば、Ｒ_2sはアルキル、アルケ ニル、またはアラルキルを表し；例えば、Ｒ_3sは、水素またはアルキルを表す。 ］ で示される化合物、例えば、式Ｉ_p1： ［式中、Ｒ₅は前記のものと同意義である。］ で示される化合物を包含する。 式Ｉの化合物は式Ｉ_p2： ［式中： Ｒ₁、Ｒ₅、Ｗ、およびＶは、前記のものと同意義であり； Ｒ_2pおよびＲ_3pは、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、シクロアルキル、 あるいはハロゲンまたはヒドロキシによって置換されているアルキルを表し； Ｒ_6pは、アミノ、非置換または置換アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、 アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ；１個〜５個の窒素原 子および／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸素原子を有する、縮合 していてもよい非置換５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環；ア ミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメルカプト によって置換されている、１個〜５個の窒素原子および／または１個〜３個の硫 黄原子および／または酸素原子を有する、縮合していてもよい５員または６員の 飽和、部分飽和または不飽和複素環；Ｎ、Ｓおよび／またはＯによって遮られて いてもよい、シクロアルキルまたは非置換直鎖または分岐鎖（Ｃ_{1 〜20}）アルキ ル、（Ｃ_{1 〜20}）アルケニル、または（Ｃ_{1 〜20}）アルキニル；ヒドロキシ、アル コキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アシルアミノ、ウレ イド、オキシイミノ、イミノ、カルボキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カルボ ン酸誘導体、スルホン酸誘導体、１個〜５個の窒素原子および／または１個〜３ 個の硫黄原子および／または酸素原子を有する縮合していてもよ い非置換５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環、または、アミノ 、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメルカプトによ って置換されている１個〜５個の窒素原子および／または１個〜３個の硫黄原子 および／または酸素原子を有する縮合していてもよい５員または６員の飽和、部 分飽和または不飽和の複素環、によって１重または数重に置換されている、Ｎ、 Ｓおよび／またはＯによってさえぎられていてもよい、直鎖または分岐鎖（Ｃ_{1 〜20} ）アルキル、（Ｃ_{1 〜20})アルケニル、または（Ｃ_{1 〜20}）アルキニルを表し ； Ｚ_pは、酸素、またはＮＰ_7p［式中、Ｒ_7pはＲ_2pと同意義である］を表す。］ で示される化合物を包含する。 式Ｉの化合物は、式Ｉ_p3： ［式中： ＷおよびＲ₅は、前記のものと同意義であり； Ｒ_1pは、水素またはＣＨ₂Ｆを表し；および Ｒ’_6pは、水素；（Ｃ_{1 〜20}）アルキル；フェニル、フェノキシ、アミノ、ヒ ドロキシフェニル、ヒドロキシ、カルボキシル、グアニジノ、またはニトログア ニジノによって１重または２重に置換されている（Ｃ_{1 〜20}）アルキル；非置換 フェニル、または、アセトキシ、ピロリジニルによって置換されているフェニル ；または、式： で示される化合物を表す。］ で示される化合物を包含する。 式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉｓ、Ｉ _p1、Ｉ_p2、およびＩ_p3で示される化合物 を包含し、例えば、遊離形態および塩の形態および／または溶媒化物の形態であ ってもよい。 塩は、全ての可能な塩を包含し、例えば、式Ｉの化合物の、酸付加塩、例えば 、ヒドロクロリド、分子内塩、金属塩、第四級塩、およびアミン塩を包含する。 金属塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜 鉛塩、ア ルミニウム塩を包含し、好ましくは、ナトリウム塩またはカリウム塩である。ア ミン塩は、例えば、トリアルキルアミン塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩 、およびベンジルアミン塩を包含する。塩は、式Ｉの化合物の医薬的に許容され る塩であるのが好ましい。 溶媒化物は、有機溶媒との溶媒化物、水との溶媒化物、例えば水化物を包含す る。 式Ｉの化合物は、例えば、モノヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、トリヒド ロクロリドのようなヒドロクロリドの形態、結晶質形態、および／または溶媒化 物、例えば水化物の形態、であってもよい。 式Ｉの化合物の遊離形態は、塩に変換することができ、その逆も可能である。 例えば遊離形態または塩形態における、式Ｉの化合物の溶媒化物形態を、非溶媒 化物形態に変換することができ、その逆も可能である。 式Ｉの化合物は、どのような配置の式Ｉの化合物をも包含し、例えば、全ての 可能な立体異性体形態の式Ｉの化合物も包含する。立体異性体の混合物は、従来 の方法によって、例えば、クロマトグラフィー、分別結晶化によって、分離する ことができ る。例えば、基−Ｃ＝ＶＲ₁におけるＲ₁の配置は、シン（Ｚ）およびアンチ（Ｅ ）であってもよく、（Ｅ）形態を０％〜５％、例えば０％〜２％の量において含 有する主に（Ｚ）形態であるのが好ましい。 式Ｉの化合物は、３（Ｅ）形態および３（Ｚ）形態の混合物の形態であっても よく、または、例えば、主に、式Ｉ（Ｚ）：で示される３（Ｚ）形態であってもよく、または、例えば、主に式Ｉ（Ｅ）： で示される３（Ｅ）形態であってもよく、 式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同様に定義され、環系の３位において−Ｃ＝Ｎ基の 窒素原子に結合している基： の配置は、例えば、３（Ｅ）および／または３（Ｚ）である。式Ｉの化合物は、 例えば、３（Ｚ）形態を０％〜５％、例えば０％〜２％の量において含有する主 に３（Ｅ）形態であってもよく、または、３（Ｚ）形態を０％〜５％、例えば０ ％〜２％の量において含有する主に３（Ｚ）形態であってもよい。式Ｉｓおよび Ｉ_p1の化合物は、例えば、３（Ｚ）形態を０％〜５％、例えば０％〜２％の量に おいて含有する主に３（Ｅ）形態であってもよい。 式Ｉの化合物は下記の方法によって得ることができる： ａ） 例えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式ＩＩ： ［式中： Ｗ、Ｖ、およびＲ₁は、前記のものと同意義であり； α） Ｒ_bはヒドロキシを表し、Ｒ_cおよびＲ_dが一緒になって結合を表すか、 または β） Ｒ_dは、水素、カチオン、エステル成分、またはシリル基を表し、Ｒ_bお よびＲ_cはオキソ基を表す。］ で示される化合物を、例えば適切な、例えば通常の、例えば遊離形態または酸付 加塩の形態の、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記のものと同意義である。］ で示される化合物と反応させ； ｂ） 式Ｉｂ： ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、およびＲ₆は前記のものと同意義で ある。］ で示される化合物を製造するためには、例えば適切な、例えば通常の、例えば遊 離形態または酸付加塩の形態の、式ＩＶ： ［式中、Ｚ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、およびＲ₆は前記のものと同意義である。］ で示される化合物を、例えば適切な、例えば通常の、例えば遊離形態または酸付 加塩の形態の、式Ｖ： ［式中、Ｖ、Ｗ、およびＲ₁は前記のものと同意義であり、Ｘは脱離基を表す。 ］ で示される化合物を用いてアシル化するか；あるいは、例えば適切な、例えば通 常の、例えば遊離形態または酸付加塩の形態の、式Ｉｃ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｖ、およびＷは、前記のものと同意義である。］ で示される化合物を、式Ｖａ： ［式中、Ｒ₆およびＺは前記のものと同意義であり、Ｘは脱離基を表す。］ で示される化合物と反応させる。 式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶａで示される化合物にお ける反応性基は、保護基、例えばセファロスポリン化学において一般的な保護基 、によって保護することができる。シリル化剤に対して不活性の溶媒、例えば、 塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、ニトリル、例えばアセトニトリル、エ ーテル、例えば、テトラヒドロフラン、両性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド、あるいは、溶媒系、例えば、前記の個々の溶媒の混合物、 の存在におけるシリル保護基法は、反応性基の保護に適している。保護基は、例 えば、従来のように、対応する反応の間に、または対応する反 応の終了後に、分離することができる。Ｒ₅が水素である式Ｉの化合物を、Ｒ₅が エステル成分である式Ｉの化合物に変換することができ、その逆も可能である。 式Ｉの化合物を、例えば従来法によって反応混合物から単離することができる。 式Ｉの化合物を、遊離形態において、または塩および／または水化物の形態にお いて得ることができる。遊離形態の式Ｉの化合物を、塩および／または水化物の 形態の式Ｉの化合物に変換することができ、その逆も可能である。 プロセスａ）は、下記のように実施することができる： 例えば反応条件下で不活性溶媒、例えば、水、水と例えば低級アルキル、例えば （Ｃ_{1 〜4}）アルコールまたはジオキサンとの混合物；あるいは、両性非プロトン 溶媒、例えば、所望であればアルコールおよび／または水と混合したジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド中で；−２０℃〜５ ０℃の温度において、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させる。ｐＨ は、例えば有機または無機の酸または塩の添加によって最適にされる。得られる 式Ｉの化合物は、例えば従来法によって、例えば反溶媒の添加、またはクロマト グラフィーによって、単離および／または精製することができ る。 プロセスｂ）は、アシル化反応に一般的な方法で実施することができる。例え ば、適切な溶媒、例えば水とアセトンまたはアセトニトリルとの混合物中で、適 切な温度、例えば室温において、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させるか 、または式Ｉｃの化合物を式Ｖａの化合物と反応させる。 出発化合物は既知の化合物であるか、または既知の方法、例えば類似の方法、 または例えば本発明の実施例によって、製造することができる。本発明の出発化 合物の一部は新規である。 他の態様において、本発明は、 １−［（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノ メチル］ピペラジン； １−［（１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノメチル］ピペラジ ン； １−［（１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノメチ ル］ピペラジン； １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジン； グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジド； １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒドラジ ノイミノメチル）ピペラジン； １，４−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン； １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［エチルイミノ）［３−ジメチルアミ ノプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン； から選択される化合物を、例えば塩の形態、例えばヒドロクロリド、および／ま たは溶媒化物の形態において提供し；および、 他の態様においては、式Ｉ_Int： ［式中、Ｒ₅は請求項１のものと同意義であり、Ｒ_Intは、基： を表し、該基は、前記のリストから選択される化合物のヒドラジノ基の末端アミ ン基の結合によって形成され、該基において、 −Ｎ−基は前記リストから選択される化合物に応じて置換され、即ち、前記に挙 げたヒドラジノ化合物が、ヒドラジノ基の末端アミン基を介して、環系の３位の メチル基に結合して、基：を形成し、該基において、−Ｎ−基が前記ヒドラジノ化合物に応じて置換されて いる。］ で示される基を提供する。 以後「本発明の活性化合物」と指称される式Ｉの化合物は、薬理学的活性およ び驚くべき低毒性を示し、従って、医薬として有用である。特に、本発明の活性 化合物は、抗微生物活性、例えば抗細菌活性を、好気性および嫌気性増殖細菌、 例えばグラム陰性菌およびグラム陽性菌、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、 例えばＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ 、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃ ｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、例えばＭｏｒａｘｅｌｌａ ｃａ ｔａｒｒｂａｌｉｓ；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、例えばＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、例 えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｅｄｗａｒｄｓｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐ ｎｅｕｍｏｎｉａｅ；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏ ｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、例えばＳｔａｐ ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＭＳＳＡ(メチシリン感受性菌株)；Ｓｔ ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＭＲＳＡ（メチシリン耐性菌株） ；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ；Ｐｒｏ ｔｅｕｓ、例えばＰｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ 、例えばＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、 例えばＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、例 えばＰｓｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ、 例えばＰｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ペニシリン感受性お よび多剤耐性菌株）；に対して示すことが、生体外においては、Ｎａｔｉｏｎａ ｌ Ｃｏｍｍｉｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓ ｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）１９９３、 − Ｄｏｃｕｍｅｎｔ−Ｍ７−Ａ３Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ２５： 「Ｍｅｄｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａ ｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｐｐ ｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ」；および − 嫌気性細菌に関するＤｏｃｕｍｅｎｔ−Ｍ１１−Ａ３；による、細菌に関 するＡｇａｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ試験において、 約０．００１〜約５０μｇ／ｍＬ（ＭＩＣ）の濃度において、例えば、Ｓｔａｐ ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ２９２１３およびＡＴＣＣ９１ ４４）；Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ（ＡＴＣＣ２９２１２） ；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ（ＮＴＣＣ４９２４７およびＮ ＣＴＣ１１９３１）；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ２５９２２ およびＡＴＣＣ３５２１８）；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ ＮＣＴＣ１１２２８）；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｅｄｗａｒｄｓｉｉ（ＮＣＴＣ １０８９６）；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ２７ ８５３およびＡＴＣＣ２５６６８）を包含する菌株を使用 して示され： 生体内においては、 敗血症マウスモデルにおいて、Ａｕｓｔｒｉａｎ Ｈｅａｌｔｈ Ａｕｔｈｏｒ ｉｔｉｅｓ（ＭＡ５８、Ｎｏ．２９６８／９５、１９９５年１０月１２日）によ って許可された方法Ｎｒ．１５９Ａ−５によって、例えば、約０．０５〜５０ｍ ｇ／ｋｇ体重、例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与した場合に示さ れた（ＥＤ₅₀値）。例えば、マウスをＥＤ９５％のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ ｓ ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ４９９５）、Ｓｔｒｅｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏ ｇｅｎｅｓ（ＡＴＣＣ２９２１８）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Δ１ ２ＮＦＩ培養物収集）に感染させ、感染後１時間、５時間、および２４時間にお いて処置する。約０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ体重のＥＤ５０％値が、化合物の投与 量のＰｒｏｂｉｔ分析によって算出される。感染後５日めまでの、所定投与量に おける８匹のマウスの群の生存マウスの数によって、活性が評価される。 本発明の活性化合物は、驚くべき全般的活性スペクトルを示す。例えば、Ｅｎ ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓに対する実施例１の化合物のＭＨＫ（ μｇ／ｍＬ）は、約０．１ 〜０．４；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）に対して は、約＜０．１２５〜０．８：メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｕｓ ａ ｕｒｅｕｓに対しては、０．８〜６．４；多剤耐性Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓに 対しては０．４であることが分かった。従って、本発明の活性化合物は、微生物 疾患、例えば細菌疾患の治療に有効である。 この適応症に関して適切な投与量は、当然のことであるが、例えば、使用され る式Ｉの化合物、宿主、投与方法、および治療される症状の種類および程度によ って変化する。しかし、一般に、大きい動物、例えばヒトにおいて満足できる結 果を得るためには、指示される本発明の化合物の一日の投与量は、有効な方法で 投与された場合、例えば、１日に最高４回で分割投与した場合に、約０．０５ｇ 〜５ｇ、例えば０．１〜約２．５ｇである。 本発明の活性化合物は通常の経路によって投与することができ、例えば、錠剤 またはカプセル剤の形態において経口投与することができ、または、注射液剤ま たは懸濁剤の形態において、例えばセフォタキシムと同様の方法によって、非経 口投与することができる。 化合物７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３−（（イミノ−１−ピ ペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 （実施例１の化合物）は、抗微生物剤としての使用に好ましい本発明の化合物で ある。それは、例えばＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａに対する実 施例１の化合物のＭＨＫ（μｇ／ｍＬ）が約＜０．１２５〜０．４であり、例え ばセファトキシムは約＜０．１２５〜０．４のＭＨＫ（μｇ／ｍＬ）である。従 って、微生物疾患、例えば細菌疾患の治療のために、本発明の好ましい化合物を 、セファトキシムに関して一般に使用されるのと同様の投与方法および同様の投 与量によって、大きい動物、例えばヒトに投与することができる。 式Ｉの化合物は、医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩 の形態、または対応する遊離形態、所望であれば溶媒化物の形態において、投与 することができる。そのような塩／溶媒化物は、遊離形態と同程度の活性を示す 。 本発明は、医薬的に許容される塩の形態または遊離形態の請 求項１に記載の式Ｉの化合物を、少なくとも１種類の医薬担体または稀釈剤と一 緒に含んで成る医薬組成物も提供する。 そのような組成物は、従来の方法によって製造することができる。単位投与形 態は、例えば１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば１０ｍｇ〜約７００ｍｇ、例えば約５０ ０ｍｇを含有する。 本発明の有効成分を医薬として、単独に、または無機または有機の薬理学的に 不活性な賦形剤と合わせた好適な医薬形態において投与することができる。それ らは、例えば、最適な血中濃度を得るのに充分な量、即ち１カプセルにつき約１ ０ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有するカプセル剤、または注射剤、または 点滴剤の成分として使用される。このような適用において、投与量は、使用され る化合物、投与の方法、治療の種類に依存する。大きい動物に関しては、０．５ ｇ〜６ｇの一日投与量を投与する場合に、満足できる結果が得られる。必要であ れば、前記の量を、対応する少ない投与量において１日に２回〜４回で投与する か、または持続放出形態において投与することができる。 他の態様において、本発明は、医薬として、例えば抗生物質 として使用するための、式Ｉの化合物、あるいは、医薬的に許容される塩の形態 または遊離形態の式Ｉの化合物を少なくとも１種類の医薬担体または稀釈剤と一 緒に含んで成る組成物；ならびに、式Ｉの化合物の使用、または医薬的に許容さ れる塩の形態または遊離形態の式Ｉの化合物を少なくとも１種類の医薬担体また は稀釈剤と一緒に含んで成る組成物の医薬としての使用；を開示する。 さらに他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の有効量を、例えば本発明 の医薬組成物の形態において、治療を必要とする患者に投与することを含んで成 る、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃ ｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ 、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒ ｉｃｈｉａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、およ びＰｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉから選択される細菌によって発症する微生物疾患の治 療法；ならびに、微生物疾患、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｅｎｔｅｒｏ ｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐ ｈｉｌｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｔｒｅ ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ 、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、あるいはＰｎｅ ｕｍｏｃｏｃｃｉから選択される細菌によって発症する疾患の治療のための薬剤 の製造において使用される式Ｉの化合物；を開示する。 本発明をより詳しく例示するものであるが本発明の範囲をどのような方法にお いても限定するものではない下記の実施例において、温度は全て摂氏で示されて いる。¹Ｈ−ＮＭＲ：２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆。 実施例１ ７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フ ルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３−（イミノ−１−ピペラジニル メチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−１７フェム−４−カルボン酸 ａ） Ｎ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオ キソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト（２，１−ｂ）フロ（３，４−ｄ）（１，３）−チア ジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル） −（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸アミド （７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（ フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３−ホルミル−３−セフェム− ４−カルボン酸のヒドロキシラクトン） ２２０ｍＬの塩化メチレンおよび８０ｍＬのアセトニトリルの混合物中の、１ ０ｇの７−アミノ−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸の懸濁液を、 ０℃において、４３ｍＬのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミドと 一緒に攪拌する。１５．７ｇの（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３− イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ−酢酸クロリドを得られる清澄溶 液に加え、その反応混合物を約０℃において約１時間攪拌する。その混合物を、 水７０ｍＬを含有するアセトニトリル１２５０ｍＬで稀釈する。１２％のアンモ ニア水を得られる混合物に加えて、ｐＨ価を３．５に調節する。その混合物を水 ２．５Ｌで稀釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥し、濃縮する。 濃縮物を、２０℃において、アセトニトリル１００ｍＬと一緒に１時間攪拌する 。結晶質形態のＮ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト（２，１−ｂ）フロ （３，４−ｄ）（１，３）−チアジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２ ，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢 酸アミドが沈殿し、濾過し、乾燥する。 ｂ） ７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ） −（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１− ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン 酸 ３．７７ｇのＮ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−１， ７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト（２，１−ｂ）フロ（３，４−ｄ）（１，３ ）−チアジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３ −イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ）酢酸アミドを、アセトニトリ ル７５ｍＬおよび水１１ｍＬの混合物に懸濁し、４．５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ中の ジヒドロクロリドの形態の２ｇの１−（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル） ピペラジンの溶液で処理する。その反応混合物を室温において約１日間攪拌し、 攪拌しながらアセトニトリル６００ｍＬに入れる。トリヒドロクロリド形態の７ −（（（５−アミノ−１，２，４−チア ジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ ）−３（Ｅ）−（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル −３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、 乾燥する。 ｃ） ７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ） −（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１− ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン 酸 段階ｂ）において得られるトリヒドロクロリドの形態の０．６５ｇの粗７−（ （（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロ メトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ−１−ピペラジニル メチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、水２ｍ Ｌに溶解し、５０ｇのＲＰ−１８^R（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８^R、粒度 ４０〜６３μｍ、Ｍｅｒｃｋ）を装填したカラムに入れ、水で溶離する（流速２ ０ｍＬ／分）。画分を分析ＨＰＬＣによって検査し、モノヒドロクロリドの形態 の７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）− （Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３（Ｅ）−（イミノ −１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３−セフェム−４−カ ルボン酸を含有する画分を決定し（ＨＰＬＣ）、合わせ、凍結乾燥する。 実施例１に記載の方法によって、式ＩＩおよびＩＩＩ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は下記表１に示される意義を有する。］で示される対 応する化合物を使用して、式Ｉ［式中、Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₁ ＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ₂およびＲ₃は、下記表１に記載される意義を有する。］の化合物 を、例えば記載される塩形態において得る。実施例８ ６Ｒ−（６ａ，７β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾル−４−イル）− ２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［［（イミノ−４−（エトキシカ ルボニル）ピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフェム −４−カルボン酸 ５．２ｇのＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドを、無水塩化メチレン ５０ｍＬおよび無水アセトニトリル５０ｍＬの混合物中のトリヒドロクロリドの 形態の１ｇの６Ｒ−（６ａ，７ｂ（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾル− ４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［［（イミノ−１− ピペラジニルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸の 懸濁液に、攪拌しながら滴下する。得られる清澄溶液に、０．２８ｇのクロロ蟻 酸エチルエステルを攪拌しながら滴下する。その混合物を室温において約２０分 間攪拌し、水０．９５ｇで処理する。ジヒドロクロリドの形態の６Ｒ−（６ａ， ７ｂ（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−ヒドロキシ イミノアセチルアミノ］−３−［［（イミノ−４−（エトキシカルボニル）ピペ ラジン−１ −イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し 、濾過され、洗浄され、乾燥される。 実施例９ ６Ｒ−（６ａ，７β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾル−４−イル）− ２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［［（イミノ−４−（アミノアセ チル）ピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフェム−４ −カルボン酸 ジヒドロクロリドの形態の０．６ｇのグリシン−（４−ヒドラジノイミノメチ ル）ピペラジドを、アセトニトリル１０．７ｍＬ、水３．６ｍＬ、および８Ｎ ＨＣｌ ０．７ｍＬの混合物中の０．６ｇのＮ−（１，４，５ａ，６−テトラヒ ドロ−３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アセト［２，１−ｂ］ フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル）−２−（２−アミノチアゾ ル−４−イル）−（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸アミドの溶液に一度に 加え、得られる反応混合物を室温で攪拌する。トリヒドロクロリドの形態の６Ｒ −（６ａ，７β（Ｚ））−７−［２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２− ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−［［（イミノ−４−（アミノアセチル ）ピペラジン−１−イル メチル）ヒドラゾノ］メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸が、攪拌しなが ら２時間以内に沈殿し、濾過され、洗浄され、乾燥される。 実施例８および９に記載の方法によって、式ＩＩおよびＩＩＩ［式中、Ｗ、Ｖ 、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は下記表２に示される意義を有する。］で示 される対応する化合物を使用して、式Ｉ［式中、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₅＝ Ｈ、Ｗ、Ｒ₁およびＲ₄は下記表１に記載される意義を有する。］の化合物を、例 えば記載される塩形態において得る。 実施例４６ ［６（Ｒ）−６ａ，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４−チアジ アゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［ （イミノ−４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノメチル］−３ −セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル エステル ジヒドロクロリドの形態の１．５ｇの［６（Ｒ）−６ａ，７β（Ｚ）］−７− ［［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキ シイミノ）アセチル］アミノ］３−［（イミノピペラジン−１−イルメチル）ヒ ドラゾノメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカル ボニルオキシ）エチルエステルを、０℃において、塩化メチレン３０ｍＬ、アセ トニトリル１０ｍＬ、およびジメチルホルムアミド１５ｍＬの混合物中で、２． ２ｍＬのＮ，Ｏ− ビストリメチルシリルアセトアミドと一緒に攪拌する。得られる清澄溶液に塩化 アセチル１６０ｍＬを加え、０℃において約６０分間攪拌する。その反応混合物 を水１００ｍＬに入れる。得られる混合物のｐＨを、０．５Ｎ炭酸水素ナトリウ ム溶液の添加によってｐＨ７に調節し、得られる混合物を、酢酸エチルで抽出す る。酢酸エチル相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる 。残渣をエーテルで処理する。［６（Ｒ）−６ａ，７β（Ｚ）］−７−［［（５ −アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ ）アセチル］アミノ］−３−［（イミノ−４−アセチルピペラジン−１−イルメ チル）ヒドラゾノメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポ キシカルボニルオキシ）エチルエステル（１：１の比率の２種類のジアステレオ 異性体の混合物）が沈殿し、濾過され、乾燥される。 実施例４７ ［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４−チアジ アゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［ （イミノピペラジン−１−イルメチル）ヒドラゾノメチル］−３−セフェム−４ −カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル アセトニトリル３０ｍＬ中の３．１ｇの［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７− ［［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキ シイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸 −１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを、２Ｎ塩酸２．５ ｍＬ中のジヒドロクロリドの形態の１．１１ｇの１−（ヒドラジノイミノ−メチ ル）ピペラジンの溶液で処理する。その混合物を約１時間攪拌し、アセトニトリ ル３００ｍＬに入れる。ジヒドロクロリドの形態の［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フル オロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［（イミノピペラジン−１−イ ルメチル）ヒドラゾノメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプ ロポキシカルボニルオキシ）エチルエステル（１：１の比率の２種類のジアステ レオ異性体の混合物）が沈殿し、濾過され、洗浄され、乾燥される。 実施例４７に記載の方法によって、式ＩＩおよびＩＩＩ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅は下記表３に示される意義を有する。］で示される 対応する出発化合物を使用 して、式Ｉ［式中、Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝Ｎ−Ｏ、Ｒ₁＝ＣＨ₂Ｆ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄お よびＲ₅は下記表３に記載される意義を有する。］の化合物を得る。 本発明の出発物質として有用な化合物は、例えば下記のように製造される。 実施例Ａ １−（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）ピペラジン ａ） Ｓ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジド 水１００ｍＬ中の、ヒドリオジド（ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）の形態の２３９． ８ｇのＳ−メチル−２−メチルイソチオ−セミカルバジドの溶液を、クロリド形 態(Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ４２０^R)の強塩基性イオン交換体１５００ｍ Ｌを装填したカラムに入れ、水で溶離する。ヒドロクロリドの形態のＳ −メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジドを含有する画分（ＨＰＬＣ）を 、凍結乾燥する。凍結乾燥物をエーテルで処理し、濾過によって単離し、乾燥す る。ヒドロクロリドの形態のＳ−メチル−２−メチル−イソチオセミカルバジド を白色固形物として得る。 融点、１１６℃（イソプロパノール）。 ｂ） ４−ホルミル−１−（（１−メチルヒドラジノ）イミノ−メチル）ピペラ ジンのベンジリデン誘導体 エタノール３５０ｍＬ中のヒドロクロリドの形態の４０．９ｇのＳ−メチル− ２−メチル−イソチオセミカルバジドの溶液を、新たに蒸留したホルミルピペラ ジン３０ｇと混合し、約３９時間にわたって還流下に加熱する。その反応混合物 を室温に冷却し、２６．４ｍＬのベンズアルデヒドと混合し、約２４時間攪拌す る。得られる沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。ヒドロクロリド の形態の４−ホルミル−１−（（１−メチルヒドラジノ）イミノ−メチル）ピペ ラジンのベンジリデン誘導体を得る。 ｃ） １−（（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル）ピペラジン ４８ｍＬの２Ｎ ＨＣＬの添加下の水蒸気蒸留によって、ベンズアルデヒドを 、ヒドロクロリドの形態の１０ｇの４−ホルミル−１−（（１−メチルヒドラジ ノ）イミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体から分離する。得られる水 性スラリーを濃縮し、油状残渣を得、沸騰エタノールで処理する。エタノール相 を真空濃縮する。ジヒドロクロリドの形態の１−（（１−メチルヒドラジノ）イ ミノメチル）ピペラジンを、白色固形物として得る。 実施例Ｂ １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン ａ） １−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体 水１００ｍＬ中のジヒドロクロリドの形態の１０．７ｇの１−（ヒドラジノイ ミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体の溶液のｐＨを、８Ｎ ＮａＯＨ を添加することによってｐＨ１０に調節する。得られる混合物を酢酸エチルで抽 出する。酢酸エチル相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。１−（ヒドラジノイミノメ チル）ピペラジンのベンジリデン誘導体を、非晶質粉末状物として得る。 ｂ） １−ホルミル−４−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデ ン誘導体 無水酢酸１２．７ｍＬを４２ｍＬの氷冷蟻酸に滴下し、その混合物を約１時間 攪拌し、蟻酸４２ｍＬ中の１６ｇの１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン のベンジリデン誘導体を滴下する。その混合物を０℃で約２時間置き、溶媒を蒸 発させる。残渣を水で処理し、得られる混合物のｐＨを、１０Ｎ ＫＯＨを添加 することによってｐＨ１１に調節する。その混合物をジクロロメタンで抽出し、 ジクロロメタン相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。１−ホルミル−４−（ヒドラジ ノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体を、白色粉末状物として得る 。 ｃ） １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］−４−ホルミルピペラジ ンのベンジリデン誘導体 乾燥テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の２ｇの１−ホルミル−４−（ヒドラジノ イミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体の氷冷溶液を、９．３ｍＬのビ ス（トリメチルシリル）リチウムアミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）で 処理し、０℃において約１時間攪拌する。２．４ｇの沃化エチルを反応混合物に 加え、その混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発 させ、残渣を「乾燥カラムフラッシュクロマトグラフィー」（溶離：１．メタノ ール；２．メタノール９０％／酢酸１０％）によって精製する。１−［（１−エ チルヒドラジノ）イミノメチル］−４−ホルミルピペラジンのベンジリデン誘導 体を含有する画分（分析ＨＰＬＣ決定）を合わせ、溶媒を蒸発させ、１−［（１ −エチルヒドラジノ）イミノメチル］−４−ホルミルピペラジンのベンジリデン 誘導体を白色粉末状物として得る。 ｄ） １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン １１．６ｍＬの２Ｎ ＨＣｌに溶解した２．７ｇの１−［（１−エチルヒドラ ジノ）イミノメチル］−４−ホルミルピペラジンのベンジリデン誘導体を、蒸気 蒸留によって処理する。得られる混合物から水を蒸発させ、残渣を乾燥して、ジ ヒドロクロリドの形態の１−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラ ジンを白色固形物として得る。 実施例Ｂに記載の方法によって、対応する反応物を使用して、下記化合物を得 ることができる。 実施例Ｃ １−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン（ジヒドロクロリド の形態） 実施例Ｄ １−［［１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノメチル］ピペラジン （ジヒドロクロリドの形態） 実施例Ｅ １−［［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ヒドラジノ）イミノメチル ］ピペラジン（ジヒドロクロリドの形態） 実施例Ｆ １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジン ａ） １−ホルミル−４−［ヒドラジノ（メチルイミノ）メチル］ピペラジンの ベンジリデン誘導体 アセトニトリル８０ｍＬおよび水１８５ｍＬの混合物に溶解した、ヒドロクロ リドの形態の３７ｇの１−ホルミル−４−［ヒドラジノ（メチルイミノ）メチル ］ピペラジンを、３０ｇのベンズアルデヒドで処理する。その混合物を室温にお いて約３時間攪拌し、エーテルで抽出する。水性相の水を蒸発させる。残渣を水 で処理し、その混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１に調節する。その混合 物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥す る。１−ホルミル−４ −［ヒドラジノ（メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体を白 色粉末状物として得る。 ｂ） １−ホルミル−４−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル ］ピペラジンのベンジリデン誘導体 アセトニトリル３０ｍＬ中の１．６２ｇの１−ホルミル−４−［ヒドラジノ（ メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体の溶液を、沃化メチル ４．５６ｇで処理し、その混合物を一晩にわたって還流する。溶媒を蒸発させ、 残渣を、水２０ｍＬおよび１０ｍＬのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００（Ｃ ｌ）^R（イオン交換樹脂）と一緒に、室温において約１時間攪拌する。その混合 物を濾過する。その水溶液を、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１１に調節し、ジク ロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒の蒸発によって濃縮する。精製の ために、その濃縮物を実施例Ｂのｃ）に記載のように処理する。１−ホルミル− ４−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベンジ リデン誘導体を、白色固形物として得る。 ｃ） １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジン ６ｍＬの２Ｎ ＨＣｌに溶解した１．１４ｇの１−ホルミル−４−［（１−メ チルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体を 、実施例Ｂのｄ）に記載のように処理する。ジヒドロクロリドの形態の１−［（ １−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジンを白色固形物とし て得る。 実施例Ｇ 実施例Ｆに記載の方法によって、対応する反応物を使用して、１−［（１−メチルヒドラジノ）（エチルイミノ）メチル］ピペラジン （ジヒド ロクロリドの形態）を得る。 実施例Ｈ グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジド ａ） １−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体 メタノール５０ｍＬおよび水５０ｍＬの混合物中のジヒドロクロリドの形態の １５ｇの１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンを、ベンズアルデヒド１２ ｇで処理する。その混合物を室温において約１時間攪拌し、エーテルで抽出する 。水性相を蒸発させ、残渣を無水メタノールで処理する。溶媒を蒸発さ せ、ジヒドロクロリドの形態の１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベ ンジリデン誘導体を無色粉末状物として得る。 ｂ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル ）ピペラジドのベンジリデン誘導体 無水メチレンクロリド５０ｍＬ中の２ｇのベンジルオキシカルボニル−グリシ ン−Ｎ−スクシンイミジルエステルを、２ｇのトリエチルアミン、およびジヒド ロクロリドの形態の２ｇの１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジ リデン誘導体で処理する。その混合物を、室温において約２０分間攪拌する。Ｎ −ベンジルオキシカルボニルグリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラ ジドのベンジリデン誘導体が沈殿し、濾過され、乾燥される。 ｃ） グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジド ２．３ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシン−（４−ヒドラジノイミノ メチル）ピペラジド、エタノール６０ｍＬ、２Ｎ ＨＣｌ ５．５ｍＬ、および 活性炭上１０％パラジウム１．２ｇの混合物を、室温で攪拌しながらオートクレ ーブにおいて水素で処理する。約１２時間後、その混合物を濾過し、濾液中の溶 媒を蒸発させる。残渣をエタノールで処理し、エタノール を蒸発させる。ジヒドロクロリドの形態のグリシン−（４−ヒドラジノイミノメ チル）ピペラジドを白色粉末状物として得る。 実施例Ｉ １，４−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン ａ） １，４−ビス−チオカルバモイルピペラジン エタノール１５０ｍＬ中の硫化水素３．５ｇおよびトリエチルアミン１．５ｇ の溶液中の、４．４ｇの１，４−ジシアノピペラジンをオートクレーブにおいて １１０℃で約３時間加熱し、その混合物を室温に冷却する。ジヒドロクロリドの 形態の１，４−ビス−チオカルバモイルピペラジンが沈殿し、濾過され、乾燥さ れる。 ｂ） １，４−ビス−［イミノ（メチルチオ）メチル］ピペラジン メタノール１５０ｍＬ中の５．５ｇの１，４−ビス−チオカルバモイルピペラ ジンを沃化メチル１５ｇで処理する。得られる混合物を約５時間にわたって還流 下に加熱し、室温で約４３時間攪拌する。ジヒドロヨージドの形態の１，４−ビ ス−［イミノ（メチルチオ）メチル］ピペラジンの沈殿物を得、濾過し、メタノ ールで洗浄し、乾燥し、水に溶解し、クロリド形態にお いて強塩基イオン交換樹脂を用いて約２４時間にわたって攪拌しながら処理する 。イオン交換樹脂を濾過し、濾液を凍結乾燥する。ジヒドロクロリド形態の１， ４−ビス−［イミノ（メチル−チオ）メチル］ピペラジンを得る。 ｃ） １，４−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン 水６０ｍＬ中のジヒドロクロリドの形態の４．２ｇの１，４−ビス−［イミノ （メチル−チオ）メチル］ピペラジンを、ヒドラジン水化物１．４５ｇで処理す る。その混合物を室温で約１５時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。残渣を、１５ｍ Ｌの湯に溶解する。エタノール４００ｍＬを、得られる溶液に加え、その混合物 を室温および０℃において攪拌する。ジヒドロクロリドの形態の１，４−ビス− （ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンが沈殿し、濾過され、乾燥される。 実施例Ｊ １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エチルイミノ）［（３−ジメチルア ミノプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン ａ） １−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体 水１００ｍＬ中のジヒドロクロリドの形態の１０．７ｇの１ −（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体（実施例Ｈのａ ）によって得られる）の混合物のｐＨを、８Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１０に調 節する。その混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥 し、溶媒を蒸発させる。１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリ デン誘導体を粉末状物として得る。 ｂ） １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エチルイミノ）［（３−ジメ チルアミノプロピル）アミノ］メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体 ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の１ｇの１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペ ラジンを、ヒドロクロリドの形態の８２８ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミドで処理し、室温において約１週間にわたって 攪拌する。その混合物をエーテル１００ｍＬに入れる。油状物が沈殿する。その 油状物をアセトニトリルに溶解し、得られる溶液を８．６ｍＬの１Ｎ エーテル ヒドロクロリド塩で処理する。トリヒドロクロリド結晶形態の１−（ヒドラジノ イミノメチル）−４−［（エチルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）ア ミノ］メチル］ピペラジンのベンジリデン誘導体を、濾過し、乾燥する。 ｃ） １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［（エチルイミノ）［（３−ジメ チルアミノプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン トリヒドロクロリドの形態の１．４ｇの１−（ヒドラジノイミノメチル）−４ −［（エチルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］メチル］ピペ ラジンのベンジリデン誘導体を、水２０ｍＬ中で加熱し、ベンズアルデヒドが蒸 留によってそれ以上除去されなくなるまで、水を加えながら蒸留する。蒸留残渣 中の水を蒸発させ、残渣をイソプロパノールで処理し、そのイソプロパノールを 蒸留によって除去する（３回）。トリヒドロクロリドの形態の１−（ヒドラジノ イミノメチル）−４−［（エチルイミノ）［（３−ジメチルアミノプロピル）ア ミノ］メチル］ピペラジンを、白色固形物として得る。 実施例Ｌ ［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４−チアジ アゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホ ルミル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニルオキ シ）エチルエステル ａ） ［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４− チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］− ３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸 アセトニトリル７６ｍＬ中の１ｇのＮ−（１，４，５ａ，６−テトラヒドロ− ３−ヒドロキシ−１，７−ジオキソ−３Ｈ，７Ｈ−アゼト［２，１−ｂ］フロ［ ３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル）−２−（５−アミノ−１，２，４ −チアジアゾル−３−イル）−（Ｚ）−２−（フルオロメトキシイミノ）酢酸ア ミドに、０．４ｍＬのＨｕｎｉｇ塩基を滴下する。得られる溶液を、アセトニト リル５ｍＬに溶解した沃化ナトリウム０．３８ｇで処理する。ナトリウム塩の形 態の［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４−チ アジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３ −ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸が沈殿し、濾過され、乾燥される。 ｂ） ［６（Ｒ）−６α，７（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４−チ アジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３ −ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキシカルボニル オキシ）エチルエステル ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中の、ナトリウム塩の形態の１ｇの［６（Ｒ） −６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル−３ −イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−ホルミル−３ −セフェム−４−カルボン酸を、０℃において攪拌しながら、トルエン４ｍＬ中 の０．６５ｇの１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートの溶液で処理し、得 られる混合物を０℃で約９０分間攪拌する。得られる混合物を酢酸エチル１００ ｍＬで稀釈し、炭酸水素カリウム水溶液で抽出する。有機相を水で抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、容量１０ｍＬに濃縮する。得られる濃縮物をｎ−ヘキサン１２ ０ｍＬに入れる。［６（Ｒ）−６α，７β（Ｚ）］−７−［［（５−アミノ−１ ，２，４−チアジアゾル−３−イル）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル］ アミノ］−３−ホルミル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（イソプロポキ シカルボニルオキシ）エチルエステルの２種類のジアステレオ異性体の約１：１ の比率の混合物が沈殿し、濾過され、乾燥されて、固形物として得られる。 実施例Ｋ １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒドラジノ イミノメチル）ピペラジン ａ） １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒド ラジノイミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体 塩化メチレン３０ｍＬ中の、カリウム塩の形態の４．８５ｇの（Ｒ）−４−ヒ ドロキシ−α−［（３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル） アミノ］フェニル酢酸を、１．２８ｇのジメチルアセトアミドおよび１滴の３− ピコリンを用いて、攪拌しながら処理する。得られる混合物を約−３０℃に冷却 し、塩化メチレン１０ｍＬ中のピバロイルクロリド２ｇで処理し、約−１２℃で 約３５分間攪拌する。得られる混合物を−４０℃に冷却し、塩化メチレン３０ｍ Ｌ中の、ジヒドロクロリドの形態の５ｇの１−（ヒドラジノイミノメチル）ピペ ラジンのベンジリデン誘導体および３．４ｇのトリエチルアミンの０℃に冷却し た混合物を用いて処理する。得られる混合物を、約−３０℃において約２０分間 および−１０℃において約２０分間攪拌し、水７５ｍＬ、濃ＨＣｌ １０ｍＬ、 および塩化メチレン６ｍＬの混合物で処理し、０℃において約２０分間攪拌し、 室温に温める。２相混合物が得られる。相を分離し、水性相のｐＨをトリエチル アミンを用いてｐＨ８．０に調節する。 １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒドラジノ イミノメチル）ピペラジンのベンジリデン誘導体が沈殿し、濾過され、乾燥され て、白色固形物として得られる。 ｂ） １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒド ラジノイミノエチル）ピペラジン ０．３ｇの１−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４− （ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン、６０ｍＬのエタノール、１ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ、および０．１ｇの活性炭上１０％パラジムの混合物を、オートクレー ブにおいて攪拌しながら室温で一晩にわたって水素で処理する。得られる混合物 を濾過し、濾液を真空濃縮する。得られる濃縮物をエタノール５０ｍＬで処理し 、溶媒を蒸発させる。トリヒドロクロリドの形態の１−（Ｒ）−（アミノ（４− ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒドラジノイミノエチル）ピペラジンを 白色固形物として得る。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル 実施例

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年５月２６日（１９９９．５．２６） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉの化合物： ［式中： Ｒ₁は、水素、アシル、カルボキシル、またはアルキルを表し； Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、シクロアルキル、ア ルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し； Ｒ₄は、水素または式： ｛式中、Ｒ₆は、アミノ、ヒドラジノ、アミノアルキルアミノ、アルコキシ、ア リール、シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルキル、アルケ ニル、アルキニルを表し；Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ₇（式中、Ｒ₇はＲ₂と同意 義である。） を表す。｝ で示される基を表し； Ｒ₅は、水素またはエステル残基を表し； Ｗは、ＣＨまたはＮを表し； Ｖは、ＣＨまたはＮ−Ｏを表す。 但し、 ａ） ＶがＮ−Ｏであり、ＷがＣＨであり、Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり 、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｒ₄がＨである； ｂ） ＶがＮ−Ｏであり、ＷがＣＨであり、Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり 、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄がＨである； ｃ） ＶがＮ−Ｏであり、ＷがＣＨであり、Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＣＨ₃であ り、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄がＨである； ｄ） ＶがＮ−Ｏであり、ＷがＣＨであり、Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃ がＨであり、Ｒ₄がＨである； ｅ） ＶがＮ−Ｏであり、ＷがＣＨであり、Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂がＣＨ₃であり 、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄がＨである；および ｆ） ＶがＮ−Ｏであり、ＷがＮであり、Ｒ₁がＣＨ₂Ｆであり、Ｒ₂がＨであり 、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄がＨである； 式Ｉの化合物を除く。］ ２．式Ｉａの化合物： ［式中： ＷおよびＲ₅は、請求項１のものと同意義であり； Ｒ’₁は、水素またはアルキルを表し； Ｒ’₂およびＲ’₃は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、アルケニル、ま たはアルキルを表し；および、 Ｒ’₄は、水素、または式： ｛式中： Ｚ’は、ＯまたはＮＲ’₇（式中、Ｒ’₇は水素またはアルキルを表す。）を表 し；および、 Ｒ’₆は、アミノ；アミノアルキルアミノ；ヒドラジノ；アルコキシ;非置換ア リールまたは置換アリール;シクロアルキル；１個〜３個の窒素原子および／ま たは硫黄原子および／または 酸素原子を有する５〜６員の複素環；非置換アルキル、または置換アルキル、例 えば、非置換アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシによって置 換されているアリール；アリールオキシ；アミノ；ヒドロキシ；カルボキシ；グ アニジノまたはニトログアニジノ；または、ヘテロシクリルカルボキシイミノ基 ；によって１重または数重に置換されているアルキルを表す。｝ で示される基を表す。 但し、 ａ） ＷがＣＨであり、Ｒ’₁がＣＨ₃であり、Ｒ’₂がＨであり、Ｒ’₃がＣＨ₃ であり、Ｒ’₄がＨである； ｂ） ＷがＣＨであり、Ｒ’₁がＣＨ₃であり、Ｒ’₂がＨであり、Ｒ’₃がＨであ り、Ｒ’₄がＨである； ｃ） ＷがＣＨであり、Ｒ’₁がＣＨ₃であり、Ｒ’₂がＣＨ₃であり、Ｒ’₃がＨ であり、Ｒ’₄がＨである； ｄ） ＷがＣＨであり、Ｒ’₁がＨであり、Ｒ’₂がＨであり、Ｒ’₃がＨであり 、Ｒ’₄がＨである； ｅ） ＷがＣＨであり、Ｒ’₁がＨであり、Ｒ’₂がＣＨ₃であり、Ｒ’₃がＨであ り、Ｒ’₄がＨである；および ｆ） ＷがＮであり、Ｒ’₁がＣＨ₂Ｆであり、Ｒ’₂がＨであり、Ｒ’₃がＨであ り、Ｒ’₄がＨである； 式Ｉａの化合物を除く。］ ３．式Ｉｓの化合物：［式中： Ｒ₅は請求項１のものと同意義であり； Ｒ_2sおよびＲ_3sはそれぞれ、アルキル、アラルキル、アルケニル、またはアル キニルを表し；および、Ｒ_3sはさらに水素を表す。 但し、Ｒ_2sがＨであり、Ｒ_3sがＨである式Ｉｓの化合物を除く。］ ４．式Ｉ_P1の化合物： ［式中、Ｒ₅は請求項１のものと同意義である。］ で示される化合物。 ５．式Ｉ_p2の化合物： ［式中： Ｒ₁、Ｒ₅、Ｗ、およびＶは、請求項１のものと同意義であり； Ｒ_2pおよびＲ_3pは、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、シクロアルキル、 あるいはハロゲンまたはヒドロキシによって置換されているアルキルを表し； Ｒ_6pは、アミノ、非置換または置換アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、 アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ；１個〜５個の窒素原 子および／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸素原子を有する、縮合 していてもよい非置換５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環；ア ミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメルカプト によって置換されている、１個〜５ 個の窒素原子および／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸素原子を有 する、縮合していてもよい５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環 ；Ｎ、Ｓおよび／またはＯによってさえぎられていてもよい、シクロアルキルま たは非置換直鎖または分岐鎖（Ｃ_{1 〜20}）アルキル、（Ｃ_{1 〜20}）アルケニル、ま たは（Ｃ_{1 〜20}）アルキニル；ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシ ルオキシ、カルバモイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 トリアルキルアンモニウム、アシルアミノ、ウレイド、オキシイミノ、イミノ、 カルボキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体 、１個〜５個の窒素原子および／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸 素原子を有する縮合していてもよい非置換５員または６員の飽和、部分飽和また は不飽和複素環、あるいは、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、 カルボキシ、またはメルカプトによって置換されている１個〜５個の窒素原子お よび／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸素原子を有する縮合してい てもよい５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環によって、１重ま たは数重において置換されている、Ｎ、Ｓおよび／またはＯに よってさえぎられていてもよい直鎖または分岐鎖（Ｃ_{1 〜20}）アルキル、（Ｃ_{1 〜 20} ）アルケニル、または（Ｃ_{1 〜20}）アルキニルを表し； Ｚ_pは、酸素、またはＮＲ_7p（式中、Ｒ_7pはＲ_2pと同意義である）を表す。］ ６．式Ｉ_p3の化合物： ［式中： ＷおよびＲ₅は、請求項１のものと同意義であり； Ｒ_1pは、水素またはＣＨ₂Ｆを表し；および Ｒ’_6pは、水素；（Ｃ_{1 〜20}）アルキル；フェニル、フェノキシ、アミノ、ヒ ドロキシフェニル、ヒドロキシ、カルボキシル、グアニジノ、またはニトログア ニジノによって１重または２重に置換されている（Ｃ_{1 〜20}）アルキル；非置換 フェニル、または、アセトキシ、ピロリジニルによって置換されているフェニル ；または、式： で示される化合物を表す。］ ７．塩の形態および／または溶媒化物の形態の、請求項１〜６のいずれか一項に 記載の化合物。 ８．ヒドロクロリドの形態の７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル −３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３（ Ｅ）−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３− セフェム−４−カルボン酸。 ９．トリヒドロクロリドの形態の７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジア ゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）− ３（Ｅ）−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル− ３−セフェム−４−カルボン酸。 １０．１−［（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノメチル］ピペラジ ン； １−［（１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノメチ ル］ピペラジン； １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジン； １−［（１−メチルヒドラジノ）（エチルイミノ）メチル］ピペラジン； グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジド； １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒドラジ ノイミノメチル）ピペラジン； １，４−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン；および １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［エチルイミノ）［３−ジメチルアミ ノプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン； から選択される化合物。 １１．式Ｉ_Intの化合物： ［式中、Ｒ₅は請求項１のものと同意義であり、Ｒ_intは基： を表し、該基は、請求項１０に記載の化合物のヒドラジノ基の末端アミン基の結 合によって形成され、該基において、−Ｎ−基は、請求項１０に記載の化合物に 応じて置換されている。］ で示される化合物。 １２．請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法が、 ａ） 式ＩＩ： ［式中： Ｗ、Ｖ、およびＲ₁は、請求項１に記載の但し書を含めて請求項１と同様に定 義され； α） Ｒ_bはヒドロキシを表し、Ｒ_cおよびＲ_dが一緒になって結合を表すか、 または β） Ｒ_dは、水素、カチオン、エステル残基、またはシリル基を表し、Ｒ_bお よびＲ_cはオキソ基を表す。］ で示される化合物を、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、請求項１に記載の但し書を含めて請求項１と 同様に定義される。］ で示される化合物と反応させ； ｂ） 式Ｉｂ： ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、およびＲ₆は請求項１のものと同意 義である。］ で示される化合物を製造するためには、式ＩＶ： ［式中、Ｚ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、およびＲ₆は請求項１のものと同意義である。］ で示される化合物を、式Ｖ：［式中、Ｖ、Ｗ、およびＲ₁は前記のものと同意義であり、Ｘは脱離基を表す。 ］ で示される化合物を用いてアシル化するか；あるいは、式Ｉｃ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｖ、およびＷは、請求項１のものと同意義である 。］ で示される化合物を、式Ｖａ： ［式中、Ｒ₆およびＺは請求項１のものと同意義であり、Ｘは脱離基を表す。］ で示される化合物と反応させる； ことを含んで成る方法。 １３．医薬的に許容される塩の形態または遊離形態の、請求項１の但し書に記載 の条件を有する請求項１に記載の式Ｉの化合物を、少なくとも１種類の医薬担体 または稀釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。 １４．医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物または請求項１３に 記載の組成物。 １５．請求項１の但し書に記載の条件を有する式Ｉの化合物の有効量を、治療を 必要とする対象に投与することを含んで成る、微生物疾患の治療法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 Ａ５４８／９７ (32)優先日 平成９年４月１日(1997．4．1) (33)優先権主張国 オーストリア（ＡＴ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シユランツ，ミヒヤエル オーストリア国、アー―1200・ウイーン、 ブルクハルトガツセ・７／18 (72)発明者 ルーデツシヤー，ヨハネス オーストリア国、アー・6252・ブライテン バツハ、クラインゾエル・101 (72)発明者 ヒルデブラント，ヨハネス オーストリア国、アー―2512・オエインハ ウゼン、ザンクト・ロウレントガツセ・12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中： Ｒ₁は、水素、アシル、カルボキシル、またはアルキルを表し； Ｒ₂およびＲ₃は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、シクロアルキル、ア ルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し； Ｒ₄は、水素または式： ［式中、Ｒ₆は、アミノ、ヒドラジノ、アミノアルキルアミノ、アルコキシ、ア リール、シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、アルキル、アルケ ニル、アルキニルを表し；Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ₇［式中、Ｒ₇はＲ₂と同意 義である。］ を表す。］ で示される基を表し； Ｒ₅は、水素またはエステル成分を表し； Ｗは、ＣＨまたはＮを表し； Ｖは、ＣＨまたはＮ−Ｏを表し； 但し、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄の全てが水素ではなく；および、 Ｒ₄が水素を表す場合に、Ｒ₁はＨまたはＣＨ₃でないことを条件とする。］ で示される化合物。 ２．式Ｉａ：［式中： ＷおよびＲ₅は、請求項１のものと同意義であり； Ｒ’₁は、水素またはアルキルを表し； Ｒ’₂およびＲ’₃は、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、アルケニル、ま たはアルキルを表し；および、 Ｒ’₄は、水素、または式： ［式中： Ｚ’は、ＯまたはＮＲ’₇［式中、Ｒ’₇は水素またはアルキルを表す。］を表 し；および、 Ｒ’₆は、アミノ；アミノアルキルアミノ；ヒドラジノ；アルコキシ；非置換 アリールまたは置換アリール；シクロアルキル；１個〜３個の窒素原子および／ または硫黄原子および／または酸素原子を有する５〜６員の複素環；非置換アル キル、または置換アルキル、例えば、非置換アリール、またはヒドロキシ、アル コキシ、フェノキシによって置換されているアリール；アリールオキシ；アミノ ；ヒドロキシ；カルボキシ；グアニジノまたはニトログアニジノ；または、ヘテ ロシクリルカルボキシイミノ基；によって１重または数重に置換されているアル キルを表す。］ で示される基を表し； 但し、Ｒ’₂、Ｒ’₃、Ｒ’₄の全てが水素原子でないことを条件とする。］ で示される化合物。 ３．式Ｉｓ： ［式中： Ｒ₅は請求項１のものと同意義であり； Ｒ_2sおよびＲ_3sはそれぞれ、アルキル、アラルキル、アルケニル、またはアル キニルを表し；および、Ｒ_3sはさらに水素を表す。］ で示される化合物。 ４．式Ｉ_p1： ［式中、Ｒ₅は請求項１のものと同意義である。］ で示される化合物。 ５．式Ｉ_p2： ［式中： Ｒ₁、Ｒ₅、Ｗ、およびＶは、請求項１のものと同意義であり； Ｒ_2pおよびＲ_3pは、同じかまたは異なり、それぞれ、水素、シクロアルキル、 あるいはハロゲンまたはヒドロキシによって置換されているアルキルを表し； Ｒ_6pは、アミノ、非置換または置換アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、 アルコキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ；１個〜５個の窒素原 子および／または１個〜３個の硫黄原子および／または酸素原子を有する、縮合 していてもよい非置換５員または６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環；ア ミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメルカプト によって置換されている、１個〜５個の窒素原子および／または１個〜３個の硫 黄原子および／または酸素原子を有する、縮合していてもよい５員または６員の 飽和、部分飽和または不飽和複素環；Ｎ、Ｓおよび／またはＯによってさえぎら れていてもよい、シクロアルキルまたは非置換直鎖または分岐鎖（Ｃ_{1 〜20}）ア ルキル、（Ｃ_{1 〜20}）アルケニル、または（Ｃ_{1 〜20}）アルキニル；ヒドロキシ、 アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、アシルアミノ、 ウレイド、オキシイミノ、イミノ、カルボキシ、オキソ、ハロゲン、ニトロ、カ ルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体、１個〜５個の窒素原子および／または１個 〜３個の硫黄原子および／または酸素原子を有する縮合していてもよい非置換５ 員または６員の飽和、部分飽和または不飽和複素環、あるいは、アミノ、ヒドロ キシ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、またはメルカプトによって置換 されている１個〜５個の窒素原子および／または１個〜３個の硫黄原子および／ または酸素原子を有する縮合していてもよい５員または６員の飽和、部分飽和ま たは不飽和複素環によって、１重または数重において置換されている、Ｎ、Ｓお よび／またはＯによってさえぎられていてもよい直鎖または分岐鎖（Ｃ_{1 〜20}） アルキル、（Ｃ_{1 〜20}）アルケニル、または（Ｃ_{1 〜20}）アルキニルを表し； Ｚ_pは、酸素、またはＮＰ_7p［式中、Ｒ_7pはＲ_2pと同意義である］を表す。］ で示される化合物。 ６．式Ｉ_p3： ［式中： ＷおよびＲ₅は、請求項１のものと同意義であり； Ｒ_1pは、水素またはＣＨ₂Ｆを表し；および Ｒ’_6pは、水素；（Ｃ_{1 〜20}）アルキル；フェニル、フェノキシ、アミノ、ヒ ドロキシフェニル、ヒドロキシ、カルボキシル、グアニジノ、またはニトログア ニジノによって１重または２重に置換されている（Ｃ_{1 〜20}）アルキル；非置換 フェニル、または、アセトキシ、ピロリジニルによって置換されているフェニル ；または、式： で示される化合物を表す。］ で示される化合物。 ７．塩の形態および／または溶媒化物の形態の、請求項_{1 〜6}のいずれか一項に記 載の化合物。 ８．ヒドロクロリドの形態の７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾル −３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）−３（ Ｅ）−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル−３− セフェム−４−カルボン酸。 ９．トリヒドロクロリドの形態の７−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジア ゾル−３−イル）−（Ｚ）−（フルオロメトキシイミノ）アセチル）アミノ）− ３（Ｅ）−（（イミノ−１−ピペラジニルメチル）メチルヒドラゾノ）メチル− ３−セフェム−４−カルボン酸。 １０．１−［（１−メチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−エチルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−アリルヒドラジノ）イミノメチル］ピペラジン； １−［（１−（４−メトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノ メチル］ピペラジン； １−［（１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ヒドラジノ］イミノメチ ル］ピペラジン； １−［（１−メチルヒドラジノ）（メチルイミノ）メチル］ピペラジン； １−［（１−メチルヒドラジノ）（エチルイミノ）メチル］ピペラジン； グリシン−（４−ヒドラジノイミノメチル）ピペラジド； １−（Ｒ）−（アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）４−（ヒドラジ ノイミノメチル）ピペラジン； １，４−ビス−（ヒドラジノイミノメチル）ピペラジン；および １−（ヒドラジノイミノメチル）−４−［エチルイミノ）［３−ジメチルアミ ノプロピル）アミノ］メチル］ピペラジン； から選択される化合物。 １１．式Ｉ_Int： ［式中、Ｒ₅は請求項１のものと同意義であり、Ｒ_Intは基： を表し、該基は、請求項１０に記載の化合物のヒドラジノ基の末端アミン基の結 合によって形成され、該基において、−Ｎ−基は、請求項１０に記載の化合物に 応じて置換されている。］で示される化合物。 １２．請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法が、 ａ） 式ＩＩ： ［式中： Ｗ、Ｖ、およびＲ₁は、請求項１のものと同意義であり； α） Ｒ_bはヒドロキシを表し、Ｒ_cおよびＲ_dが一緒になって結合を表すか、 または β） Ｒ_dは、水素、カチオン、エステル成分、またはシリル基を表し、Ｒ_bお よびＲ_cはオキソ基を表す。］ で示される化合物を、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は請求項１のものと同意義である。］ で示される化合物と反応させ； ｂ） 式Ｉｂ： ［式中、Ｗ、Ｖ、Ｚ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、およびＲ₆は請求項１のものと同意 義である。］ で示される化合物を製造するために、式ＩＶ： ［式中、Ｚ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、およびＲ₆は請求項１のものと同意義である。］ で示される化合物を、式Ｖ：［式中、Ｖ、Ｗ、およびＲ₁は前記のものと同意義であり、Ｘは脱離基を表す。 ］ で示される化合物を用いてアシル化するか；あるいは、式Ｉｃ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｖ、およびＷは、請求項１のものと同意義である 。］ で示される化合物を、式Ｖａ： ［式中、Ｒ₆およびＺは請求項１のものと同意義であり、Ｘは脱 離基を表す。］ で示される化合物と反応させる； ことを含んで成る方法。 １３．医薬的に許容される塩の形態または遊離形態の請求項１に記載の式Ｉの化 合物を、少なくとも１種類の医薬担体または稀釈剤と一緒に含んで成る医薬組成 物。 １４．医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物または請求項１３に 記載の組成物。 １５．式Ｉの化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含んで 成る、微生物疾患の治療法。