ES2985626T3 - Sales y polimorfos de derivados cíclicos de éster de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describe la forma cristalina de la sal de potasio del ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. La forma cristalina puede formularse para tratar sujetos con infección bacteriana. En consecuencia, algunas realizaciones se refieren a composiciones y métodos de administración de la sal de potasio del ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sales y polimorfos de derivados cíclicos de éster de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

La presente invención se refiere a sales y polimorfos de derivados cíclicos de éster de ácido borónico, a composiciones, a su uso y preparación como agentes terapéuticos para tratar una infección bacteriana. En particular, la presente invención se refiere a una sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético.

Descripción de la técnica relacionada

Los antibióticos han sido herramientas eficaces en el tratamiento de enfermedades infecciosas durante la última mitad de siglo. Desde el desarrollo de la terapia con antibióticos hasta finales de los años 80 hubo un control casi completo de las infecciones bacterianas en países desarrollados. Sin embargo, en respuesta a la presión del uso de antibióticos, se han generalizado múltiples mecanismos de resistencia y están amenazando la utilidad clínica de la terapia antibacteriana. El aumento de cepas resistentes a antibióticos ha sido particularmente común en hospitales importantes y centros de asistencia. Las consecuencias del aumento de cepas resistentes incluyen una mayor morbilidad y mortalidad, hospitalización prolongada del paciente y un aumento en los costes del tratamiento.

Diversas bacterias han desarrollado enzimas desactivantes de p-lactama, concretamente, p-lactamasas, que contrarrestan la eficacia de las diversas p-lactamas. Las p-lactamasas se pueden agrupar en 4 clases basadas en sus secuencias de aminoácidos, concretamente, las clases A, B, C y D de Ambler. Las enzimas en las clases A, C y D incluyen serina p-lactamasas de sitio activo, y las enzimas de la clase B, que se encuentran menos frecuentemente, son dependientes del Zn. Estas enzimas catalizan la degradación química de antibióticos plactámicos, que los hacen inactivos. Algunas p-lactamasas se pueden transferir dentro de y entre diversas cepas y especies bacterianas. La rápida propagación de resistencia bacteriana y la evolución de cepas multirresistentes limita gravemente las opciones de tratamiento disponibles de las p-lactamas.

El aumento de cepas bacterianas que expresan p-lactamasa de la clase D, tales comoAcinetobacter baumannii,se ha convertido en una amenaza emergente de multirresistencia. Las cepas de A. baumannii expresan plactamasas de clase A, C y D. Las p-lactamasas de clase D, tales como las familias OXA, son particularmente eficaces en la destrucción de antibióticos p-lactámicos de tipo carbapenémicos, por ejemplo, imipenem, el componente carbapenémico activo de Merck's Primaxin® (Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother.

2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Esto ha impuesto una amenaza acuciante al uso eficaz de fármacos en esa categoría para tratar y prevenir infecciones bacterianas. De hecho, el número de p-lactamasas basadas en serina catalogadas ha explotado de menos de diez en los años 70 a más de 300 variantes. Estas cuestiones promovieron el desarrollo de cinco "generaciones" de cefalosporinas. Cuando se autorizaron inicialmente en la práctica clínica, las cefalosporinas de espectro extendido resistieron a la hidrólisis por las p-lactamasas de clase A prevalentes, TEM-1 y SHV-1. Sin embargo, el desarrollo de cepas resistentes por la evolución de sustituciones de un único aminoácido en TEM-1 y SHV-1 produjo la emergencia del fenotipo de p-lactamasa de espectro extendido (ESBL).

Recientemente se han desarrollado nuevas p-lactamasas que hidrolizan la clase de carbapenémicos de antimicrobianos, que incluyen imipenem, biapenem, doripenem, meropenem y ertapenem, así como otros antibióticos p-lactámicos. Estas carbapenemasas pertenecen a las clases moleculares A, B y D. Las carbapenemasas de la clase A del tipo KPC predominan enKlebsiella pneumoniae,pero ahora también se informaron en otrasEnterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosayAcinetobacter baumannii.La carbapenemasa KPC fue descrita por primera vez en 1996 en Carolina del Norte, pero desde entonces se ha propagado ampliamente en los EE. UU. Ha sido particularmente problemático en el área de la ciudad de Nueva York, donde se ha informado de varios informes de propagación dentro de hospitales importantes y morbilidad de pacientes. Estas enzimas también han sido informadas recientemente en Francia, Grecia, Suecia, Reino Unido, y recientemente se ha informado de un brote en Alemania. El tratamiento de cepas resistentes con carbapenémicos se puede asociar a malos resultados.

Otro mecanismo de la resistencia a carbapenémicos mediada por p-lactamasa implica la combinación de mecanismos de permeabilidad o salida combinados con hiperproducción de beta-lactamasas. Un ejemplo es la pérdida de una porina combinada en la hiperproducción de la beta-lactamasa ampC que da como resultado resistencia a imipenem enPseudomonas aeruginosa.La expresión en exceso de la bomba de salida combinada con la hiperproducción de la p-lactamasa ampC también puede dar como resultado resistencia a un carbapémico, tal como meropenem.

Debido a que existen tres clases moleculares importantes de p-lactamasas basadas en serina, y cada una de estas clases contiene números significativos de variantes de p-lactamasa, es poco probable que sea de valor terapéutico la inhibición de uno o un número pequeño de p-lactamasas. Los inhibidores de p-lactamasa heredados son ampliamente ineficaces contra al menos las carbapenemasas de la clase A, contra las cefalosporinasas cromosómicas y de clase C mediadas por plásmido y contra muchas de las oxacilinasas de clase D. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores mejorados de la p-lactamasa.

Documentos citados

El documento de patente WO 2013/122888, citado en el Artículo 54(2) EPC, en su título describe "métodos de tratamiento de infecciones bacterianas". El documento de patente WO 2012/021455, en el Artículo 54(2) EPC, en su título describe "derivados cíclicos de éster de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos".

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a agentes antimicrobianos y a potenciadores de los mismos. Algunas realizaciones incluyen sales, polimorfos, compuestos, composiciones, composiciones farmacéuticas, uso y preparación de los mismos. En particular, algunas realizaciones se refieren a sales y polimorfos de derivados cíclicos de éster de ácido borónico.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención proporciona una sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético, en donde la sal de potasio está en una forma cristalina que presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende al menos tres picos característicos seleccionados del grupo que consiste en picos en aproximadamente 7,3°, 13,9°, 16,9°, 19,1°, 20,8° y 25,2 °20.

Algunas realizaciones incluyen una composición farmacéutica que comprende la sal de potasio descrita en el presente documento.

Algunas realizaciones incluyen una composición farmacéutica preparada disolviendo la sal de potasio descrita en el presente documento.

Algunas realizaciones incluyen un compuesto o composición descrita en el presente documento para su uso en un método de prevención de una infección bacteriana.

Algunas realizaciones incluyen un recipiente estéril, que comprende una cualquiera de la composición anterior o una cualquiera de la sal de potasio anterior.

Algunas realizaciones incluyen un método de preparación de una composición farmacéutica para administración, que comprende reconstituir el contenido de uno cualquiera de los anteriores en el recipiente estéril usando un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable.

Algunas realizaciones se refieren a un proceso de preparación de una forma cristalina de una sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético descrito en el presente documento, que comprende combinar un ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético purificado con un disolvente para formar una disolución intermedia; entremezclar un contraión de potasio con la disolución intermedia; y aislar la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIGURA 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma cristalina del Compuesto 1A.

La FIGURA 2 muestra una imagen de microscopía óptica polarizada (PLM) de una muestra que contiene la forma cristalina del Compuesto 1A.

La FIGURA 3 muestra los resultados del análisis termogravimétrico (TGA) y de calorimetría digital de barrido (DSC) de la forma cristalina del Compuesto 1A.

La FIGURA 4 muestra un espectro de FT-Raman de la forma cristalina del Compuesto 1A.

La FIGURA 5 muestra un análisis de cromatografía de líquidos (HPLC) de alto rendimiento de la forma cristalina del Compuesto 1A.

La FIGURA 6 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de cloruro sódico y el Compuesto 1 antes y después de la purificación.

La FIGURA 7 es el TGA del Compuesto 1 después de la purificación.

La FIGURA 8 muestra un análisis de (HPLC) del Compuesto 1 después de la purificación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA REALIZACIÓN PREFERIDA

La información técnica expuesta a continuación puede ir en algunos respectos más allá del alcance de la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas. Se proporciona información técnica adicional para situar la invención real en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.

La presente invención se refiere a sales y polimorfos de derivados cíclicos de éster de ácido borónico y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Algunas realizaciones incluyen usos de las mismas, que incluyen métodos de preparación, y métodos de tratamiento. En particular, la presente invención se refiere a polimorfos de una sal de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. Más específicamente, la presente invención se refiere a polimorfos de una sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético.

Compuesto 1

El Compuesto 1 como se usa en el presente documento se refiere a ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2 oxaborinan-6-il)acético como se muestra en la estructura que sigue.

El Compuesto 1 se puede preparar por métodos conocidos, tales como los procedimientos descritos en el documento de patente US 2012/0040932. Más específicamente, la divulgación dada por el experto en el Ejemplo 1 del documento de patente US 2012/0040932 está bien equipada para preparar el Compuesto 1.

El Compuesto 1 contiene un resto de ácido borónico que es químicamente estable en disoluciones que tienen valores de pH entre 2 y 8. Se mide que el pKa del Compuesto 1 es 3,92. Cuando se combina con contraiones, tales como potasio a pH adecuado, el Compuesto 1 se puede convertir en una sal.

Algunas realizaciones se refieren a una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. Según la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de potasio.

Forma cristalina del Compuesto 1A

El Compuesto 1A como se usa en el presente documento se refiere a la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. El Compuesto 1A se puede preparar en una forma cristalina pura y estable en condiciones controladas. El patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) del Compuesto 1A es sustancialmente el mismo que se muestra en la FIG. 1, con datos de picos tabulados correspondientes mostrados en la Tabla 1.

Tabla 1. Datos de picos del patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) del Compuesto 1a

El Compuesto 1A está en una forma cristalina que presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que incluye al menos tres picos característicos seleccionados del grupo que consiste en picos en aproximadamente 7,3°, 13,9°, 16,9°, 19,1°, 20,8° y 25,2 °20. En algunas realizaciones, la forma cristalina de Compuesto 1A presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende al menos picos en 7,3°, 13,9°, 16,9°, 19,1°,20,8° y 25,2 °20. En algunas realizaciones, la forma cristalina del Compuesto 1A presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende al menos picos en aproximadamente 7,3°, 13,9°, 14,6°, 16,9°, 17,9°, 19,1°, 20,8°, 21,2°, 25,2° y 25,6 °20.

Como es bien entendido en la técnica, debido a la variabilidad experimental, cuando los patrones de difracción de rayos X se miden en diferentes instrumentos, se supone que las posiciones pico son iguales si los valores de dos theta (20) están dentro de 0,2° (es decir, ± 0,2°). Por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos establece que si el ajuste angular de los 10 picos de difracción más fuertes coincide hasta dentro de ± 0,2° con los de un material de referencia, y las intensidades de los picos relativas no varían en más de un 20 %, se confirma la identidad. Por consiguiente, se asume que las posiciones de picos dentro de 0,2° de las posiciones citadas en el presente documento son idénticas.

La FIG. 3 muestra el análisis de los resultados de calorimetría digital de barrido (DSC) de la forma cristalina del Compuesto 1A. Como se muestra en la FIG. 3, la forma cristalina de la sal de potasio tiene un punto de fusión de 199,0 °C.

Proceso de preparación de la forma cristalina del Compuesto 1A

Un proceso de preparación de una forma cristalina del Compuesto 1A puede incluir combinar un Compuesto 1 purificado con un disolvente para formar una disolución intermedia; entremezclar un ion potasio con la disolución intermedia; y aislar la forma cristalina del Compuesto 1A.

La fuente del ion potasio puede variar. En alguna realización, el ion potasio es de hidróxido potásico. En alguna realización, el ion potasio es de t-butóxido de potasio.

El disolvente usado para la formación de sal puede variar dependiendo de la fuente del ion potasio y las condiciones de reacción. En alguna realización, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, metil terc-butil éter, agua, y cualquier combinación de los mismos. En alguna realización, el disolvente es acetona o acetonitrilo. En alguna realización, el disolvente es acetona. En alguna realización, el disolvente es acetonitrilo.

Administración y composiciones farmacéuticas

Algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden la sal de potasio descrita en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición se puede administrar a un sujeto como parte de un tratamiento terapéutico.

El Compuesto 1A descrito en el presente documento se puede administrar a una dosis terapéuticamente eficaz, por ejemplo, una dosis suficiente para proporcionar el tratamiento para los estados de enfermedad descritos en el presente documento. Los niveles de dosis adecuados pueden ser desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg o más de peso corporal, desde aproximadamente 0,25 mg/kg hasta aproximadamente 120 mg/kg o más de peso corporal, desde aproximadamente 0,5 mg/kg o menos hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 1,0 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o desde aproximadamente 1,5 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis sería desde aproximadamente 17 mg por día hasta aproximadamente 8000 mg por día, desde aproximadamente 35 mg por día o menos hasta aproximadamente 7000 mg por día o más, desde aproximadamente 70 mg por día hasta aproximadamente 6000 mg por día, desde aproximadamente 100 mg por día hasta aproximadamente 5000 mg por día, o desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 3000 mg por día. La cantidad de compuesto activo administrada será, por supuesto, dependiente del sujeto y estado de enfermedad que está tratándose, la intensidad de la aflicción, el modo y programa de administración y el criterio del médico prescriptor.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye una dosis unitaria desde 0,01 mg hasta 10 g de la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye una dosis unitaria desde 0,1 mg hasta 5 g de la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye una dosis unitaria desde 0,1 mg hasta 2,5 g de la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye una dosis unitaria desde 1,5 g hasta 2,5 g de la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye una dosis unitaria inferior a 5 g, inferior a 4,5 g, inferior a 4 g, inferior a 3,5 g, inferior a 3 g, inferior a 2,5 g de la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye una dosis unitaria superior a 0,1 mg, superior a 0,5 mg, superior a 10 mg, superior a 50 mg, superior a 100 mg, superior a 150 mg, superior a 200 mg, superior a 500 mg, superior a 1 g, superior a 2 g de la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético.

La administración de los compuestos desvelados en el presente documento o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede ser por cualquiera de los modos de administración aceptados por agentes que sirven a utilidades similares que incluyen, pero no se limitan a, por vía oral, por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intranasal, por vía tópica, por vía transdérmica, por vía intraperitoneal, por vía intramuscular, por vía intrapulmonar, por vía vaginal, por vía rectal o por vía intraocular. Las administraciones orales y parenterales son habituales en el tratamiento de las indicaciones que son el objeto de las realizaciones preferidas.

Los compuestos útiles que se han descrito anteriormente se pueden formular en composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de estas afecciones. Se usan técnicas de formulación farmacéutica habitual, tales como las desveladas en Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21.a Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), incorporada como referencia en su totalidad.

Además del compuesto seleccionado útil como se ha descrito anteriormente, algunas realizaciones incluyen composiciones que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa uno o más diluyentes de carga sólida o líquida o sustancias encapsulantes compatibles, que son adecuadas para administración a un mamífero. El término "compatible", como se usa en el presente documento, significa que los componentes de la composición son capaces de ser combinados con el compuesto objeto, y entre sí, de un modo de forma que no exista interacción, que reduciría sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso habituales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser, por supuesto, de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para administración preferentemente a un animal, preferentemente al mamífero que está tratándose.

Algunos ejemplos de sustancias, que pueden servir de vehículos de farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos, son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y metil celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; sólido lubricantes, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de theobroma; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como los TWEEN; agentes humectantes, tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; aromatizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; y disoluciones de tampón fosfato.

La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se va a usar junto con el compuesto objeto se determina básicamente mediante el compuesto a administrar.

Las composiciones descritas en el presente documento se proporcionan preferentemente en forma farmacéutica unitaria. Como se usa en el presente documento, una "forma farmacéutica unitaria" es una composición que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuada para administración a un animal, preferentemente un sujeto mamífero, en una dosis única, según la buena práctica médica. Sin embargo, la preparación de una única forma farmacéutica o unitaria no implica que la forma farmacéutica se administre una vez por día o una vez por ciclo de terapia. Se contempla que dichas formas farmacéuticas se administran una vez, dos veces, tres o más veces por día y se pueden administrar como una infusión durante un periodo de tiempo (por ejemplo, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2-6 horas), o se administran como una infusión continua, y pueden ser administradas más de una vez durante un ciclo de terapia, aunque no se excluye específicamente una única administración. El experto reconocerá que la formulación no contempla específicamente todo el ciclo de terapia y dichas decisiones se dejan para los expertos en la técnica del tratamiento en vez de la formulación.

Las composiciones útiles que se han descrito anteriormente pueden estar en cualquiera de una variedad de formas adecuadas para una variedad de vías para administración, por ejemplo, para oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo transdérmica), ocular, intracerebral, intracraneal, intratecal, intrarterial, intravenosa, intramuscular, u otras vías de administración parentales. El experto apreciará que las composiciones orales y nasales comprenden composiciones que se administran por inhalación, y se preparan usando metodologías disponibles. Dependiendo de la vía de administración particular deseada, se puede usar una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieren sustancialmente con la actividad inhibitoria del compuesto. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad de material práctico para administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones de preparación de formas farmacéuticas útiles en los métodos descritos en el presente documento se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas como referencia en el presente documento: Modern Pharmaceutics, 4.a ed., Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 8.a edición (2004).

Se pueden usar diversas formas farmacéuticas orales, que incluyen dichas formas sólidas como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente al menos aproximadamente el 5 %, con un máximo de aproximadamente el 90 %, del compuesto. Los comprimidos pueden ser comprimidos, comprimidos triturados, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de película o comprimidos múltiples veces, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, agentes inductores del flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas farmacéuticas orales líquidas incluyen disoluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, disoluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, y preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, que contienen disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y aromatizantes adecuados.

El vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas farmacéuticas unitarias para administración peroral es muy conocido en la técnica. Los comprimidos comprenden normalmente adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; disgregantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar deslizantes, tales como dióxido de silicio, para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se pueden añadir agentes colorantes, tales como los colorantes FD&C, para el aspecto. Edulcorantes y aromatizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y aromas frutales, son adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden normalmente uno o más diluyentes sólidos desvelados anteriormente. La selección de componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad en anaquel, que no son críticos, y que pueden ser fácilmente hecha por un experto en la técnica.

Las composiciones perorales también incluyen disoluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de dichas composiciones se conocen bien en la técnica. Componentes de vehículos típicos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, agentes de suspensión típicos incluyen metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y conservantes típicos incluyen metil parabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes, tales como los edulcorantes, aromatizantes y colorantes desvelados anteriormente.

Dichas composiciones también se pueden recubrir por métodos convencionales, normalmente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto objeto sea liberado en el tubo gastrointestinal en la proximidad de la administración tópica deseada, o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Dichas formas farmacéuticas incluyen normalmente, pero no se limitan a, uno o más de acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y Shellac.

Las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir opcionalmente otros activos de fármaco.

Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos objeto incluyen formas farmacéuticas sublinguales, yugales y nasales. Dichas composiciones comprenden normalmente una o más de sustancias carga solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes, tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa e hidroxipropil metil celulosa. También se puede incluir los deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes desvelados anteriormente.

Una composición líquida, que se formula para uso oftálmico tópico, se formula de forma que se pueda administrar tópicamente al ojo. La comodidad se debe maximizar en la medida de lo posible, aunque algunas veces las consideraciones de formulación (por ejemplo, estabilidad del fármaco) pueden necesitar comodidad inferior a la óptima. En el caso de que esa comodidad no pueda maximizarse, el líquido se debe formular de forma que el líquido sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Además, un líquido oftálmicamente aceptable debe envasarse para un solo uso, o contener un conservante para prevenir la contaminación durante múltiples usos.

Para la aplicación oftálmica, frecuentemente se preparan disoluciones o medicamentos usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las disoluciones oftálmicas se deben mantener preferentemente a un pH amplio con un sistema tampón apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizadores y tensioactivos convencionales, farmacéuticamente aceptables.

Los conservantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, PHMB, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, se pueden usar diversos vehículos útiles en los preparados oftálmicos desvelados en el presente documento. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxámeros, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa y agua purificada.

Se pueden añadir agentes de ajuste de la tonicidad según se necesite o sea conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro sódico, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro agente de ajuste de la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.

Se pueden usar diversos tampones y medios para ajustar el pH en tanto que el preparado resultante sea oftálmicamente aceptable. Para muchas composiciones, el pH estará entre 4 y 9. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según se necesite.

En una línea similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes de excipientes, que se pueden incluir en los preparados oftálmicos, son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato de disodio, aunque también se pueden usar otros agentes quelantes en su lugar o junto con él.

Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, geles, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto desvelado en el presente documento. Las formulaciones tópicas pueden estar comprendidas, en general, de un vehículo farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante y emoliente.

Para administración intravenosa, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden disolver o dispersar en un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como una solución salina o disolución de dextrosa. Se pueden incluir excipientes adecuados para lograr el pH deseado, que incluyen, pero no se limitan a, NaOH, carbonato sódico, acetato sódico, HCl y ácido cítrico. En diversas realizaciones, el pH de la composición final varía desde 2 hasta 8, o preferentemente desde 4 hasta 7. Los excipientes antioxidantes pueden incluir bisulfito de sodio, acetona bisulfito de sodio, formaldehído sódico, sulfoxilato, tiourea y EDTA. Otros ejemplos no limitantes de excipientes adecuados encontrados en la composición intravenosa final pueden incluir fosfatos de sodio o potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e hidratos de carbono, tales como dextrosa, manitol y dextrano. Excipientes aceptables adicionales se describen en Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52238-311 y Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65287-332, ambos de los cuales se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. También se pueden incluir agentes antimicrobianos para lograr una disolución bacteriostática o fungistática, que incluyen, pero no se limitan a, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, fenol, cresol y clorobutanol.

La composición resultante puede ser infundida en el paciente durante un periodo de tiempo. En diversas realizaciones, los intervalos de tiempo de infusión desde 5 minutos hasta infusión continua, desde 10 minutos hasta 8 horas, desde 30 minutos hasta 4 horas, y desde 1 hora hasta 3 horas. En una realización, el fármaco se infunde durante un periodo de 3 horas. La infusión se puede repetir en el intervalo de dosis deseado, que puede incluir, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas o 24 horas.

Las composiciones para administración intravenosa se pueden proporcionar a los cuidadores en forma de uno o más sólidos que se reconstituyen con un diluyente adecuado, tal como agua estéril, solución salina o dextrosa en agua poco antes de la administración. Las disoluciones concentradas reconstituidas pueden diluirse adicionalmente en disoluciones parenterales que tienen un volumen de desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 1000 ml, desde aproximadamente 30 ml hasta aproximadamente 500 ml, o desde aproximadamente 50 ml hasta aproximadamente 100 ml. En otras realizaciones, las composiciones se proporcionan en disolución lista para administración por vía parenteral. En otras realizaciones más, las composiciones se proporcionan en una disolución que se diluye adicionalmente antes de la administración. En realizaciones que incluyen administrar una combinación de un compuesto descrito en el presente documento y otro agente, la combinación se puede proporcionar a los cuidadores como una mezcla, o los cuidadores pueden mezclar los dos agentes antes de la administración, o los dos agentes se pueden administrar por separado.

La dosis actual de los compuestos activos descritos en el presente documento depende del compuesto específico, y de la afección que se va a tratar; la selección de la dosis apropiada está perfectamente dentro del conocimiento del experto.

Kits para administración intravenosa

Algunas realizaciones incluyen un recipiente estéril que tiene la composición descrita en el presente documento. Algunas realizaciones incluyen un recipiente estéril que tiene el Compuesto 1A descrito en el presente documento. Algunas realizaciones incluyen un kit que comprende una sal de potasio descrita en el presente documento y un agente adicional, tal como un agente antimicrobiano. En una realización, ambos componentes se proporcionan en un único recipiente estéril. En el caso de sólidos para su reconstitución, los agentes pueden mezclarse previamente y añadirse al recipiente simultáneamente o pueden envasarse en forma de polvo seco en el recipiente en dos etapas separadas. En algunas realizaciones, un agente adicional es un producto cristalino estéril. En otras realizaciones, el adicional agente es un liófilo. Los ejemplos no limitantes de agentes para ayudar en la liofilización incluyen fosfatos de sodio o potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e hidratos de carbono, tales como dextrosa, manitol y dextrano. Una realización incluye sólidos no estériles que se irradian ya sea antes como después de la introducción en el recipiente.

En el caso de un líquido, los agentes se pueden disolver o dispersar en un diluyente listo para administración. En otra realización, la disolución o dispersión puede diluirse adicionalmente antes de la administración. Algunas realizaciones incluyen proporcionar el líquido en una bolsa IV. El líquido puede congelarse para mejorar la estabilidad.

En una realización, el recipiente incluye otros componentes, tales como un agente de ajuste del pH, un agente solubilizante o un agente dispersante. Los ejemplos no limitantes de agentes de ajuste del pH incluyen NaOH, carbonato sódico, acetato sódico, HCl y ácido cítrico. En algunas realizaciones, el vehículo líquido es una solución salina.

La relación molar entre el Compuesto 1A descrito en el presente documento y el agente adicional (por ejemplo, agente antibacteriano) puede ser desde aproximadamente 10:1 hasta 1:10, 8:1 hasta 1:8, 5:1 hasta 1:5, 3:1 hasta 1:3, 2:1 hasta 1:2, o aproximadamente 1:1. En diversas realizaciones, la cantidad de compuesto descrito en el presente documento puede ser desde 100 mg hasta 5 g, 500 mg hasta 2 g, o aproximadamente 1 g. Similarmente, en diversas realizaciones, la cantidad de agente adicional puede ser desde 100 mg hasta 5 g, 500 mg hasta 2 g, o aproximadamente 1 g.

En una realización alternativa, los dos componentes se pueden proporcionar en recipientes separados. Cada recipiente puede incluir un sólido, disolución o dispersión. En dichas realizaciones, los dos recipientes se pueden proporcionar en un único envase o se pueden proporcionar por separado. En una realización, el compuesto o composición descrito en el presente documento se proporciona como una disolución mientras que el agente adicional (por ejemplo, agente antibacteriano) se proporciona como un sólido listo para reconstitución. En dicha realización, la disolución del compuesto o composición descrita en el presente documento se usa como el diluyente para reconstituir el otro agente.

En caso de preparación de una composición farmacéutica para administración, el contenido del recipiente estéril se puede reconstituir usando un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el vehículo líquido es una solución salina. En algunas realizaciones, el vehículo líquido es una disolución de dextrosa. En algunas realizaciones, el método de administración comprende administrar la disolución reconstituida descrita en el presente documento por vía intravenosa a un sujeto.

Métodos de tratamiento

Algunas realizaciones de la presente invención incluyen compuestos y composiciones descritos en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento de infecciones bacterianas. Algunos métodos incluyen administrar un compuesto, composición, composición farmacéutica descrita en el presente documento a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, un sujeto puede ser un animal, por ejemplo, un mamífero, un humano. En algunas realizaciones, la infección bacteriana comprende una bacteria descrita en el presente documento. Como se apreciará a partir de lo anterior, los métodos de tratamiento de una infección bacteriana incluyen métodos de prevención de la infección bacteriana en un sujeto en riesgo de ella.

Realizaciones adicionales incluyen administrar una combinación de compuestos a un sujeto que lo necesita. Una combinación puede incluir un compuesto, composición, composición farmacéutica descrita en el presente documento con un medicamento adicional.

Algunas realizaciones incluyen coadministrar un compuesto, composición y/o composición farmacéutica descrita en el presente documento, con un medicamento adicional. Por "coadministración" se indica que los dos o más agentes se pueden encontrar en la circulación sanguínea del paciente al mismo tiempo, independientemente de cuándo o cómo se administran en realidad. En una realización, los agentes se administran simultáneamente. En dicha realización, la administración en combinación se lleva a cabo combinando los agentes en una forma farmacéutica única. Cuando se combinan los agentes en una forma farmacéutica única, pueden mezclarse físicamente (por ejemplo, por codisolución o mezcla en seco) o pueden formar un aducto o unirse covalentemente de forma que se dividan en los dos o más principios activos tras la administración al paciente. En otra realización, los agentes se administran uno detrás de otro. En una realización, los agentes se administran mediante la misma vía, tal como por vía oral. En otra realización, los agentes se administran a través de diferentes vías, tal como uno que se administra por vía oral y otro que se administra i.v.

Ejemplos de medicamentos adicionales incluyen un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio y un agente antialérgico.

Algunas realizaciones incluyen la coadministración de un compuesto, composición o composición farmacéutica descrita en el presente documento con un agente antibacteriano, tal como una p-lactama. Los ejemplos de dichas p-lactamas incluyen amoxicilina, ampicilina (por ejemplo, pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), epicilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, bencilpenicilina (G), clometocilina, benzatina bencilpenicilina, procaína bencilpenicilina, azidocilina, penamecilina, fenoximetilpenicilina (V), propicilina, benzatina fenoximetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (por ejemplo, dicloxacilina, flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolina, cefacetrilo, cefadroxil, cefalexin, cefaloglicina, cefalonio, cefaloridina, cefalotin, cefapirin, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicid, ceforanida, cefotiam, cefprozil, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapena, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxime, cefsulodin, cefteram, ceftibuten, ceftioleno, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpiroma, cefquinoma, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN 2416, ceftiofur, cefquinoma, cefovecin, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 y RWJ-333442.

Realizaciones preferidas incluyen p-lactamas tales como ceftazidima, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, ME1036, tomopenem, razupenem y panipenem.

Algunas realizaciones incluyen la coadministración de los compuestos, composiciones y/o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento con un agente adicional, en donde el agente adicional comprende una monobactama. Los ejemplos de monobactamas incluyen aztreonam, tigemonam, BAL 30072, SYN 24 l6 (BAL19764) y carumonam.

Algunas realizaciones incluyen la coadministración de los compuestos, composiciones y/o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento con un agente adicional, en donde el agente adicional comprende un inhibidor de beta-lactamasa de la clase A, B, C o D. Un ejemplo de un inhibidor de beta-lactamasa de la clase B incluye ME1071 (Yoshikazu Ishii et al., "In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-P-Lactamase Inhibitor, against Metallo-P-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates." Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01397-09 (julio de 2010)). Otros ejemplos de inhibidores de betalactamasa administrados como agente adicional incluyen ácido clavulánico, tazobactam, sulbactam, avibactam (NXL-104), MK-7655 y BAL29880. MK-7655 tiene la siguiente estructura:

MK-7655

Indicaciones

Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden usar para tratar infecciones bacterianas. Infecciones bacterianas que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos descritos en el presente documento pueden comprender un amplio espectro de bacterias. Organismos de ejemplo incluyen bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas, bacterias aerobias y anaerobias, tales comoStaphylococcus, Lactobacillus, Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacterium, Proteus, Campylobacter, Citrobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus, Brucellay otros organismos.

Más ejemplos de infecciones bacterianas incluyenPseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominisoStaphylococcus saccharolyticus.

Los siguientes ejemplos describirán adicionalmente la presente invención, y se usan a efectos de ilustración solo, y no se deben considerar como limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1. Estudio de cribado de sales

Etapa 1. Purificación y caracterización del Compuesto 1

Se descubrió que el Compuesto 1, ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético, contenía frecuentemente la sal de NaCl no deseada. La FIG. 6 muestra el patrón de PXRD del NaCl, el Compuesto 1 antes de la purificación y después de la purificación. Como se muestra en la FIG. 6, el pico en 31,6 °20 en el patrón de PXRD es característico de la sal de NaCl. El patrón de PXRD para el Compuesto 1 después de la purificación muestra una presencia significativa o ninguna presencia de la sal de NaCl.

Durante el proceso de purificación, el Compuesto 1 se combinó con agua (15,0 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los sólidos se aislaron usando un embudo de Büchner y papel de filtro Whatman® n.° 1. Después de la filtración, el compuesto se secó al aire durante 15 h. El rendimiento del procedimiento fue del 87 % en peso.

Después de la etapa de purificación, el compuesto purificado se analizó usando HPLC, PXRD y TGA. El patrón de PXRD del Compuesto 1 purificado se muestra en la FIG. 6. Como se muestra en la FIG. 6, los picos característicos de la sal de NaCl en el compuesto purificado desaparecieron en comparación con el compuesto antes de la purificación. La FIG. 7 muestra el trazado de TGA del Compuesto 1 purificado. En la FIG. 7, el Compuesto 1 se sometió a aproximadamente el 6,25 % de pérdida de peso que se atribuyó a la pérdida de agua debido a una reacción reversible que implicaba al resto de ácido borónico. La FIG. 8 es el análisis de HPLC del Compuesto 1 purificado. El cromatograma de HPLC en la FIG. 8 muestra un pico de retención de 2,52 min para el Compuesto 1 y ningún otro pico para NaCl o agua. Los datos de análisis confirmaron que el material era ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético y no contuvo ni el NaCl ni el disolvente de cristalización (agua) no deseado.

Etapa 2. Cribado de sales

Durante la etapa de cribado de sales, se probaron 60 combinaciones de siete contraiones con nueve sistemas de disolventes. Estas combinaciones se sometieron a una serie de modos de cristalización y produjeron aproximadamente 360 experimentos de cribado.

Selección de contraiones

El Compuesto 1 tiene un pKa de 3,92 y se esperó que formara sales con bases fuertes. Debido a una posible alta dosis proyectada (3 g/día) de Compuesto 1, la selección de contraiones se limitó a las moléculas de la clase 1 que tienen baja toxicidad (Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use P H. Stahl, C.G. Wermuth, (2002) Wiley-VCH, Weinheim). La Tabla 1 enumera siete contraiones básicos seleccionados para el estudio de cribado de sales, sus valores de pKa y la estequiometría correspondiente y estrategias de administración.

Tabla 1. Contraiones usados en el estudio de cribado de sales

Selección de disolventes

Se evaluaron nueve sistemas de disolventes en el estudio de cribado de sales. Los disolventes se seleccionaron basándose en los datos de solubilidad acumulados durante los estudios precedentes. Además, los disolventes representaron un conjunto diverso de polaridades, constantes dieléctricas, momentos dipolares y atributos de donante/aceptor de enlaces de hidrógeno para promover la cristalización de sales. Los disolventes y el fundamento para su selección se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Disolventes usados en el estudio de cribado de sales

Modos de cristalización

Los experimentos de cribado de sales se configuraron combinando 20,0 ± 0,5 mg del Compuesto 1 con 300-500 |j| del disolvente y el contraión en una cantidad estequiométrica. Los estudios de cribado se realizaron en dos etapas.

En la etapa 1, las muestras que implican a los contraiones n.° 1-6 enumerados en la Tabla 1 se emparejaron con los disolventes n.° 1-6 enumerados en la Tabla 2, mientras que las muestras que implican a los contraiones n.° 7 y 8 se emparejaron con los disolventes n.° 1-5 y 8.

Todas las muestras se sometieron a las siguientes etapas de procesamiento: 1) agitación durante 48 h mientras se mantiene la temperatura del ciclo entre 5 °C - 40 °C; 2) agitación durante 6 h a 40 °C; 3) agitación durante 24 h a 20 °C; 4) adición de disolvente (mismo disolvente en la misma cantidad); 5) agitación durante 72 h mientras se mantiene la temperatura del ciclo entre 10 °C - 30 °C; 6) agitación durante 72 h a 5 °C; 7) adición de disolvente (el tipo de disolvente y cantidad se ajustó basándose en la solubilidad observada y el disolvente pueden ser el mismo disolvente que el previamente usado, agua, o DMSO); 8) agitación durante 24 h mientras se mantiene el ciclo de temperatura entre 5 °C - 30 ° C; la disoluciones obtenidas de las etapas anteriores fueron 9) enfriadas hasta 5 °C y se mantuvieron a 5 °C durante 72 h; 10) se permitió evaporar en condiciones ambiente durante 3-14 días.

En la etapa 2, algunas muestras que siguieron sin disolver y amorfas en la primera etapa 1) se sometieron a una rápida evaporación a vacío de disolvente; 2) se disolvieron en los disolventes n.° 7-9 enumerados en la Tabla 2; 3) se enfriaron hasta 5 °C y se mantuvieron a 5 °C durante 72 h; y 4) se dejó que se evaporaran en condiciones ambiente durante 3-7 días.

Todas las muestras se inspeccionaron visualmente y por microscopía óptica polarizada en cada etapa enumerada anteriormente para comprobar cualquier formación de productos cristalinos. Cualquier producto cristalino obtenido de estos procedimientos se aisló por filtración a vacío y, cuando fuera posible, se analizó por FT-Raman. Los productos cristalinos únicos se sometieron a análisis adicionales por PXRD, DSC, TGA-IR y HPLC, según fuera necesario.

Resultados del estudio de cribado de sales

La mayoría de los experimentos produjeron productos amorfos, que incluían aceites, gomas y polvos. Algunos productos de cribado cristalinos se sometieron a delicuescencia parcial o completa tras el aislamiento, algunos productos de cribado fueron mezclas de componentes sin reaccionar, y algunos productos de cribado fueron mezclas de componentes descompuestos. Los contraiones n.° 3-8 tabulados en la Tabla 1 no dieron una forma cristalina estable pura del Compuesto 1A. Solo la sal de potasio del Compuesto 1 dio productos cristalinos. Los resultados de algunos experimentos se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. Los ejemplos del cribado de formas cristalinas

La Tabla 3 solo tabula 83 ejemplos de los aproximadamente 360 experimentos de cribado realizados usando diversas combinaciones de contraiones, sistemas de disolventes y modo de cristalización. La mayoría de los experimentos de cribado produjeron polvos amorfos, aceites, gomas. Por ejemplo, los experimentos que implicaron a contraiones calcio y magnesio dieron productos que fueron mezclas de los sustratos sin tratar. El análisis de FT-Raman y PXRD de los productos mostró que no se formó sal cristalina pura y estable en los experimentos que implicaban a los contraiones calcio o magnesio. Para otro ejemplo, cuando los experimentos de cribado implicaron al sistema de disolventes de THF y agua (95:5 % vol) y una variedad de contraiones (potasio, colina, calcio y magnesio), el análisis de HPLC confirmó una significativa descomposición presente en los productos.

Entre los aproximadamente 360 experimentos de cribado realizados, solo el Compuesto 1A de sal de potasio en cuatro experimentos dio una forma cristalina pura y estable después de la agitación a largo plazo (> 4 días) de los productos inicialmente amorfos (gomas y aceites). La sal de potasio se reprodujo posteriormente a escalas de 50 mg y 300 mg usando siembra, que facilitó la cristalización de las diversas horas de fase intermedia amorfa. La sal de potasio puede experimentar delicuescencia cuando se aísla al aire libre; sin embargo, la delicuescencia puede reducirse significativamente y/o eliminarse usando una atmósfera de nitrógeno. Una vez se aisló un polvo fluido, el polvo fue estable al aire libre durante al menos 7 días.

Además, solo se observó una forma cristalina de la sal de potasio durante el transcurso del estudio presentado. Esta forma monocristalina también mostró que el Compuesto 1A tiene una baja tendencia al polimorfismo.

Ejemplo 2. Preparación de la sal de potasio a escala de 50 mg

Se combinaron 48,7 mg del Compuesto 1 con acetona (1,0 ml) en un vial de 2 ml que contenía una barra de agitación. La suspensión se agitó a 40 °C durante 10 min y se sembró con aproximadamente 1 mg de sal de potasio. Se añadieron 164,0 |jl de t-butóxido de potasio (1,0 eq. del Compuesto 1; disolución 1,0 M en t-BuOH) en cinco alícuotas: 10 jl, 20 jl, 20 jl, 20 jl, 93 j l en cada 5 min. Se formó una goma tras la adición del contraión. La muestra se agitó durante 15 h mientras que el ciclo de temperatura se mantuvo entre 40 °C - 45 °C, durante el que la goma cambió a una suspensión fluida. La suspensión se equilibró a 5 °C durante 30 min y los sólidos se aislaron en un embudo Büchner bajo atmósfera de nitrógeno y se dejó que se secaran durante 30 min. El rendimiento de este procedimiento de preparación fue del 70 % en peso.

Ejemplo 3. Preparación de la sal de potasio a escala de 300 mg

Se combinó el Compuesto 1 (302,6 mg) con ACN (15,0 ml) en un vial de 20 ml que contenía una barra de agitación. La suspensión se agitó a 50 °C durante 30 min y se sembró con aproximadamente 3 mg de sal de potasio. Se añadieron 256,7 j l de hidróxido potásico (0,9 eq. del Compuesto 1; disolución acuosa 3,57 M) en ocho alícuotas: 20 jl, 20 jl, 20 jl, 20 jl, 20 jl, 50 jl, 50 jl, 56,7 j l cada 15 min. Se observó la conversión parcial en una goma tras la adición del contraión. La suspensión se agitó a 50 °C durante 60 min, se enfrió hasta 5 °C a una tasa de 0,1 °C /min (7,5 h) y se sometió a agitación mientras que el ciclo de temperatura se mantuvo entre 40 ° C - 45 °C durante 10 h. El ciclo de temperatura implicó mantener a 40 °C durante 1 h por enfriamiento a 0,5 °C/min, y luego mantenimiento a 5 °C durante 2 h seguido por calentamiento hasta 40 °C a una tasa máxima. La suspensión se equilibró a 5 °C durante 2 h. Los sólidos se aislaron en un embudo Büchner bajo atmósfera de nitrógeno, se dejaron secar durante 60 min a temperatura ambiente y a continuación a 40 °C a vacío durante 3 h. El rendimiento de este procedimiento fue del 65 % en peso.

Ejemplo 4. Caracterización de la sal de potasio

La sal de potasio es un polvo cristalino, como se indica por datos de PXRD en la FIG. 1 e imagen de PLM en la FIG. 2. La FIG. 3 es el análisis de TGA y DSC y la FIG. 4 muestra el espectro de FT-Raman de la forma cristalina del Compuesto 1A. El trazado de DSC en la FIG. 3 muestra una endoterma de fusión a 199,0 °C. El análisis de TGA del Compuesto 1A en la FIG. 3 también indica una pérdida de peso gradual del -0,7 % en peso, durante el intervalo de temperatura 25-150 °C, que puede contribuir a una pérdida de disolvente residual o superficial, y una pérdida importante de peso a temperaturas superiores a 160 °C que se atribuyó a la descomposición. El análisis de HPLC de la sal de potasio como se muestra en la FIG. 5 confirmó la ausencia de descomposición del Compuesto 1. El análisis de espectroscopia por emisión atómica de plasma inductivamente acoplado (ICP-AES) confirma la presencia de cationes potasio en la cantidad del 13,1% en peso. Este resultado corresponde estrechamente a una composición de mono-sal debido a que el contenido teórico de 1 eq. de potasio es aproximadamente del 11,6 % en peso.

Ejemplo 5. Estudios de la sal de sodio

Se realizaron estudios de una posible forma de sal cristalina de sodio usando el Compuesto 1 purificado y la sal amorfa de sodio del Compuesto 1 como materiales de partida y se exploraron diversos modos, disolventes y temperaturas de cristalización.

Los estudios descubrieron cinco formas cristalinas de la sal de sodio (Grupos A-E). Los Grupos A y B se obtuvieron de los experimentos de cribado usando el Compuesto 1 como material de partida. El patrón de PXRD del Grupo A mostró picos anchos, indicativos de mala cristalinidad. Se descubrió que el material aislado era pegajoso y delicuesció fácilmente (<5 minutos) cuando se expuso a condiciones ambiente. El patrón de PXRD del Grupo B mostró picos más nítidos en comparación con el Grupo A. El material del Grupo B aislado fue fluido y fácil de manipular. Los análisis térmicos del Grupo B de la sal de sodio mostraron que esta forma es un solvato de metanol/agua que se convirtió en un hidrato al secarse a 60 °C.

Los intentos por preparar los Grupos A y B usando el Compuesto 1 purificado condujeron a dos nuevas formas cristalinas de sal de sodio (Grupos D y E). Estas formas no delicuescieron cuando se expusieron a condiciones ambiente y fueron sólidos fluidos. Sin embargo, los datos de DSC de estas dos nuevas formas mostraron endotermas anchas por debajo de 150 °C indicativas de una forma solvatada/hidratada.

El Grupo C se aisló a partir de un único experimento de cristalización usando sal de sodio amorfa como entrada. El Grupo C de sal de sodio mostró propiedades físicas similares al Grupo B y se descubrió que era un solvato de acetona/agua que se desolvató al secarse a 60 °C.

Estos resultados mostraron que la sal de sodio del Compuesto 1 no es una forma cristalina deseable debido a la mala cristalinidad, polimorfismo complicado, malas propiedades térmicas e higroscopicidad. A diferencia, como se ha descrito anteriormente, la sal de potasio demostró sorprendentemente una mejor cristalinidad con una única forma cristalina.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético, en donde la sal de potasio está en una forma cristalina que presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende al menos tres picos característicos seleccionados del grupo que consiste en picos a aproximadamente 7,3°, 13,9°, 16,9°, 19,1°, 20,8° y 25,2 °20.

2. La sal de potasio de la reivindicación 1, en donde la sal de potasio está en una forma cristalina que presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende al menos picos en aproximadamente 7,3, 13,9°, 16,9°, 19,1°, 20,8° y 25,2 °20; opcionalmente,

que presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende al menos picos en aproximadamente 7,3°, 13,9°, 14,6°, 16,9°, 17,9°, 19,1°, 20,8°, 21,3°, 25,2° y 25,6 °20.

3. La sal de potasio de la reivindicación 2, en donde dicha forma cristalina tiene un punto de fusión de 199,0 °C.

4. La sal de potasio de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en aproximadamente 7,25°, 9,23°, 13,87°, 14,61°, 16,94°, 17,07°, 17,45°, 17,94°, 19,05°, 20,75°, 21,26°, 23,34°, 23,66°, 25,15°, 25,58°, 28,33°, 31,05°, 31,38°, 32,10°, 33,65° y 34,12 °20.

5. Una composición farmacéutica que comprende la sal de potasio de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable; opcionalmente,

en donde la composición farmacéutica se prepara disolviendo la sal de potasio de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende además un medicamento adicional; opcionalmente,

en donde el medicamento adicional se selecciona de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el medicamento adicional es un agente antibacteriano p-lactámico; opcionalmente,

en donde la p-lactama se selecciona de amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), epicilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, bencilpenicilina (G), clometocilina, benzatina bencilpenicilina, procaína bencilpenicilina, azidocilina, penamecilina, fenoximetilpenicilina (V), propicilina, benzatina fenoximetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (dicloxacilina, flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolina, cefacetrilo, cefadroxil, cefalexin, cefaloglicina, cefalonio, cefaloridina, cefalotin, cefapirin, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicid, ceforanida, cefotiam, cefprozil, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapena, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodin, cefteram, ceftibuten, ceftioleno, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpiroma, cefquinoma, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN 2416, ceftiofur, cefquinoma, cefovecin, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.

8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, que comprende una dosis unitaria desde 0,1 mg hasta 5 g de la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético.

9. Un compuesto de las reivindicaciones 1-4 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 5-8 para su uso en un método de tratamiento de una infección bacteriana.

10. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 9, que comprende además administrar un medicamento adicional; opcionalmente,

en donde el medicamento adicional se selecciona de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.

11. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 10, en donde el medicamento adicional es un agente antibacteriano p-lactámico; opcionalmente,

en donde la p-lactama se selecciona de amoxicilina, ampicilina (pivampicilina, hetacilina, bacampicilina, metampicilina, talampicilina), epicilina, carbenicilina (carindacilina), ticarcilina, temocilina, azlocilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam (pivmecilinam), sulbenicilina, bencilpenicilina (G), clometocilina, benzatina bencilpenicilina, procaína bencilpenicilina, azidocilina, penamecilina, fenoximetilpenicilina (V), propicilina, benzatina fenoximetilpenicilina, feneticilina, cloxacilina (dicloxacilina, flucloxacilina), oxacilina, meticilina, nafcilina, faropenem, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem, tomopenem, razupenem, cefazolina, cefacetrilo, cefadroxil, cefalexin, cefaloglicina, cefalonio, cefaloridina, cefalotin, cefapirin, cefatrizina, cefazedona, cefazaflur, cefradina, cefroxadina, ceftezol, cefaclor, cefamandol, cefminox, cefonicid, ceforanida, cefotiam, cefprozil, cefbuperazona, cefuroxima, cefuzonam, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, loracarbef, cefixima, ceftazidima, ceftriaxona, cefcapena, cefdaloxima, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, cefpimizol, cefpiramida, cefpodoxima, cefsulodin, cefteram, ceftibuten, ceftioleno, ceftizoxima, flomoxef, latamoxef, cefepima, cefozopran, cefpiroma, cefquinoma, ceftobiprol, ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN 2416, ceftiofur, cefquinoma, cefovecin, aztreonam, tigemonam, carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.

12. El compuesto o composición según el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, que comprende administrar la composición por vía intravenosa al sujeto; u opcionalmente,

que comprende administrar la composición por vía oral al sujeto.

13. Un recipiente estéril, que comprende:

la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 5-8; o

la sal de potasio según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

14. Un proceso de preparación de una forma cristalina de una sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético según la reivindicación 1, que comprende:

combinar un ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético purificado con un disolvente para formar una disolución intermedia;

entremezclar un ion potasio con la disolución intermedia; y

aislar la forma cristalina de la sal de potasio de ácido 2-((3R,6S)-2-hidroxi-3-(2-(tiofen-2-il)acetamido)-1,2-oxaborinan-6-il)acético.

15. El proceso de la reivindicación 14, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, metil terc-butil éter, agua, y cualquier combinación de los mismos; opcionalmente,

en donde el disolvente es acetona o acetonitrilo; y/u opcionalmente,

en donde el ion potasio es de hidróxido potásico; o

en donde el ion potasio es de t-butóxido de potasio.