ES2691468T3 - Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos - Google Patents

Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2691468T3
ES2691468T3 ES11816882.2T ES11816882T ES2691468T3 ES 2691468 T3 ES2691468 T3 ES 2691468T3 ES 11816882 T ES11816882 T ES 11816882T ES 2691468 T3 ES2691468 T3 ES 2691468T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
compound
carbocyclyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11816882.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Gavin Hirst
Raja Reddy
Scott Hecker
Maxim Totrov
David C. Griffith
Olga Rodny
Michael N. Dudley
Serge Boyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rempex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Rempex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45565270&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2691468(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rempex Pharmaceuticals Inc filed Critical Rempex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2691468T3 publication Critical patent/ES2691468T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es un enlazador alquileno C2-4 o alquenileno C2-4; R1 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR9R10 , -alquil C1-9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, -CH(OH)alquil C1-9R9, -CH(OH)alquenil C2-9R9, -CH(OH)alquinil C2-9R9, -CH(OH)carbociclil-R9, -C(>=O)R9, -C(>=O)alquil C1-9R9, -C(>=O)alquenil C2-9R9, -C(>=O)alquinil C2-9R9, - C(>=O)carbociclil C2-9-R9, -C(>=O)NR9R10, -N(R9)C(>=O)R9, -N(R9)C(>=O)NR9R10, -N(R9)C(>=O)OR9, - N(R9)C(>=O)C(>=NR10)R9, -N(R9)C(>=O)C(>=CR9R10)R9, -N(R9)C(>=O)alquil C1-4N(R9)C(>=O)R9, -N(R9)C(>=NR10)R9, - C(>=NR10)NR9R10, -N>=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N>=CHR915 , arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; R6 es H; R7 es H; R8 es H; cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -alquil C1-9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -OR9, -CH(>=NH), - C(>=O)OR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; cada R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; X se selecciona del grupo que consiste en -CO2R12, -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12')2, - P(O)(R9)(OR12'), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 y un isóstero de ácido carboxílico seleccionado de un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros, en donde el carbociclo o el heterociclo de 5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o del heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9; R12' se selecciona del grupo que consiste en H, R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-9, -C(R13)2OC(O)R11, - C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-9 y -C(R13)2OC(O)OR11; R12 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo C1-9, -(CH2)0-3-R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-9, - C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-9 y - C(R13)2OC(O)OR11; cada R13 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H y alquilo C1-4; y m es 1; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-9 y alquinilo C2-9 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, guanidino, amidino, mercapto, carboxi, sulfoniloxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo; en donde cada arilo y heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido con amino, ciano, hidroxilo, alquilo C1-9, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo o heteroarilo; en donde cada carbociclilo y heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N.° 61/372.296, presentada el 10 de agosto de 2010, y 61/488.655, presentado el 20 de mayo de 2011
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antimicrobianos, composiciones, su uso y preparación como agentes terapéuticos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de éster del ácido borónico cíclicos.
Antecedentes de la invención
Los antibióticos han sido herramientas eficaces en el tratamiento de enfermedades infecciosas durante el último medio siglo. Desde el desarrollo de la terapia con antibióticos hasta finales de los años 80, hubo un control casi completo sobre las infecciones bacterianas en los países desarrollados. Sin embargo, en respuesta a la presión del uso de antibióticos, los mecanismos de resistencia múltiple se han generalizado y amenazan la utilidad clínica de la terapia antibacteriana. El aumento de cepas resistentes a los antibióticos ha sido particularmente común en los principales hospitales y centros de atención. Las consecuencias del aumento en las cepas resistentes incluyen una mayor morbilidad y mortalidad, una mayor hospitalización del paciente y un aumento en los costes de tratamiento.
Diversas bacterias han desarrollado enzimas desactivadoras de p-lactama, concretamente, p-lactamasas, que contrarrestan la eficacia de las diversas p-lactamas. Las p-lactamasas se pueden agrupar en 4 clases según sus secuencias de aminoácidos, concretamente, clases de Ambler A, B, C, y D. Las enzimas en las clases A, C y D incluyen la serina p-lactamasas de sitio activo, y las enzimas de clase B, que se presentan con menos frecuencia, son Zn-dependientes. Estas enzimas catalizan la degradación química de los antibióticos p-lactámicos, haciéndolos inactivos. Algunas lactamasas p pueden transferirse dentro y entre diversas cepas y especies bacterianas. La rápida propagación de la resistencia bacteriana y la evolución de cepas multirresistentes limitan gravemente las opciones de tratamiento con p-lactama disponibles.
El aumento de cepas de bacterias que expresan p-lactamasa de clase D, tal como Acinetobacter baumannii, se ha convertido en una amenaza emergente multirresistente. Las cepas de A. baumannii expresan p-lactamasas de clase A, C y D. Las p-lactamasas de clase D, tales como las familias OXA, son particularmente eficaces para destruir los antibióticos p-lactámicos tipo carbapenem, por ejemplo, imipenem, el componente activo de carbapenems de Primaxin® de Merck (Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). Esto ha impuesto una amenaza apremiante al uso eficaz de fármacos en esa categoría para tratar y prevenir infecciones bacterianas. De hecho, el número de p-lactamasas a base de serina catalogadas ha aumentado de menos de diez en la década de 1970 a más de 300 variantes. Estos problemas fomentaron el desarrollo de cinco "generaciones" de cefalosporinas. Cuando se liberaron inicialmente en la práctica clínica, las cefalosporinas de espectro extendido resistieron la hidrólisis mediante las p-lactamasas de clase A prevalentes, TEM-1 y SHV-1. Sin embargo, el desarrollo de cepas resistentes por la evolución de sustituciones de aminoácidos individuales en TEM-1 y SHV-1 dio lugar a la aparición del fenotipo p-lactamasa de espectro extendido (ESBL).
Recientemente han evolucionado nuevas p-lactamasas que hidrolizan la clase de antimicrobianos carbapenem, incluyendo imipenem, biapenem, doripenem, meropenem, y ertapenem, así como otros antibióticos p-lactámicos. Estas carbapenemasas pertenecen a las clases moleculares A, B y D. Las carbapenemasas de clase A del tipo KPC predominan en Klebsiella pneumoniae, pero ahora también se informan en otras Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. La carbapenemasa KPC se describió por primera vez en 1996 en Carolina del Norte, pero desde entonces se ha difundido ampliamente en Estados Unidos. Ha sido particularmente problemático en el área de la ciudad de Nueva York, donde se han notificado varios informes de diseminación dentro de los principales hospitales y la morbilidad de los pacientes. Estas enzimas también se informaron recientemente en Francia, Grecia, Suecia, Reino Unido y recientemente se informó un brote en Alemania. El tratamiento de cepas resistentes con carbapenems puede asociarse con resultados deficientes.
Otro mecanismo de la resistencia mediada por p-lactamasa a los carbapenems implica la combinación de mecanismos de permeabilidad o eflujo combinados con la hiperproducción de betalactamasas. Un ejemplo es la pérdida de una porina combinada en la hiperproducción de los resultados de la beta-lactamasa de ampC en la resistencia al imipenem en Pseudomonas aeruginosa. La sobreexpresión de la bomba de flujo de salida combinada con la hiperproducción de la p-lactamasa de ampC también puede dar como resultado resistencia a un carbapenem tal como el meropenem.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Debido a que existen tres clases moleculares principales de p-lactamasas basadas en serina, y cada una de estas clases contiene números significativos de variantes de p-lactamasa, es poco probable que la inhibición de una o una pequeña cantidad de p-lactamasas tenga valor terapéutico. Los inhibidores de la p-lactamasa heredados son en gran medida ineficaces contra al menos las carbapenemasas de Clase A, contra las cefalosporinasas de Clase C mediadas por plásmidos y cromosómicas y contra muchas de las oxacilinasas de Clase D. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de la p-lactamasa mejorados.
El documento WO 2010130708 divulga ácidos a-aminoborónicos y derivados de los mismos como inhibidores de p- lactamasas. Esta referencia enseña que los ácidos a-aminoborónicos pueden existir como ácidos borónicos libres o como ésteres de ácido borónico cíclicos, en cuyo caso los ésteres borónicos de ácido cíclico comprenden una estructura central formada por dos anillos de 6 miembros fusionados en los que un anillo corresponde al éster del ácido borónico cíclico, mientras que el otro anillo es un anillo de fenilo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a agentes antimicrobianos y potenciadores de los mismos. Algunas realizaciones incluyen compuestos, composiciones, composiciones farmacéuticas, uso y preparación de los mismos. En particular, algunas realizaciones se refieren a derivados de éster del ácido borónico cíclicos.
La presente invención es como se define en las reivindicaciones principales 1, 23, 31, 42 y 54 del conjunto de reivindicaciones adjuntas; las realizaciones particulares son como se definen en las reivindicaciones dependientes 222, 24-30, 32-41 y 55 del conjunto de reivindicaciones adjuntas.
Algunas realizaciones incluyen compuestos que tienen la estructura de fórmula I:
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Y es un enlazador alquileno C2-4 o alquenileno C2-4;
1 11 910
R se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR R , -alquil C1-9R
11
-CH(OH)alquenil C2-9R
9
-CH(OH)alquinil
9
-alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, -CH(OH)alquil C1-9R9,
C2-9R9, -CH(OH)carbociclil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)alquil C1-9R9, -C(=O)alquenil C2-9R9, -C(=O)alquinil C2-9R9, - C(=O)carbociclil C2-9-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -
N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)alquil C1-4N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, - C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo;
R6 es H R7 es H R8 es H
cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo
alquil C1-9R1
-alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11,
-carbociclil-R , arilo, heteroarilo, carbociclilo y
C2-9, carbociclilo, heterociclilo;
cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -OR9, -CH(=NH), - C(=O)OR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo;
cada R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo;
X se selecciona
del
12
9
-P(O)(OR12')2,
grupo que consiste en-CO2R , -P(O)(OR )2, -P(O)(R9)(OR9),
P(O)(R9)(OR12'), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9, y un isóstero de ácido carboxílico seleccionado de un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros, en la que el carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
5
10
15
20
25
30
imagen2
y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9;
R12 se selecciona del grupo que consiste en H, R, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-9, -C(R13)2OC(O)R11, - C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-9 y -C(R13)2OC(O)OR11; R12 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo C1-9, - (CH2)0-3-R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1.9, -C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1.9 y -C(R13)2OC(O)OR'H; cada R13 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H y alquilo C1-4; y m es 1;
en la que cada alquilo C1-9, alquenilo C2-9, y alquinilo C2-9 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, guanidino, amidino, mercapto, carboxi, sulfoniloxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo;
en la que cada arilo, y heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido con amino, ciano, hidroxilo, alquilo C1-9, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, o heteroarilo; en la que cada carbociclilo y heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene la estructura de fórmula II:
imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
el enlace representado por una línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace con la condición de que la línea discontinua y continua pueda ser solamente un doble enlace cuando n sea 1;
R2 y R4 son H;
R y R son H, con la condición de que si el enlace representado por una línea discontinua y continua es un doble enlace entonces R3 y R5 estén ausentes; y n es independientemente cero o un número entero de 1 a 2.
imagen4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
5 el enlace representado por la línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace; cada R2 y R4 son H;
3 J 5
cada R y R son H, con la condición de que si el enlace representado por la línea discontinua y continua es un doble enlace entonces R3 y R5 estén ausentes.
10
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene la estructura de fórmula IVa, IVb, o IVc:
imagen5
15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
el enlace representado por la línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cada R2 y cada R4 son H;
cada R y cada R son H, con la condición de que si el enlace representado por la línea discontinua y continua es un doble enlace entonces R3 y R5 unidos a los átomos de carbono unidos a ese enlace estén ausentes.
Algunas realizaciones incluyen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquier de los compuestos anteriores y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones incluyen uno cualquiera de los compuestos o composiciones anteriores para su uso en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana.
Algunas realizaciones incluyen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad eficaz de uno cualquiera de los compuestos o composiciones anteriores.
Algunas realizaciones incluyen el uso de uno cualquiera de los compuestos o composiciones anteriores en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana.
Algunas realizaciones comprenden además la administración de un medicamento adicional, ya sea una composición separada o en la misma composición.
En algunas realizaciones, el medicamento adicional incluye un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.
En algunas realizaciones, el medicamento adicional comprende un agente antibacteriano tal como una p-lactama.
En algunas realizaciones, la p-lactama incluye Amoxicilina, Ampicilina, Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina, Epicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Pivmecilinam, Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina bencilpenicilina, Procaína bencilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetilpenicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina,
Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol,
Foracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet,
Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodin, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Fatamoxef, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, ME1036, BAF30072, BAF19764, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.
En algunas realizaciones, la p-lactama incluye Ceftazidima, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem,
Meropenem, o Panipenem.
En algunas realizaciones, la p-lactama se selecciona de Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BAL19764, o Carumonam.
En algunas realizaciones, la p-lactama Tigemonam, la composición es adecuada para administración oral, X es - CO2R12, y R12 se selecciona de un grupo que consiste en alquilo C1-9, -(CH2)0-3-R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-9, - C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1.9 y - C(R13)2OC(O)OR11.
En algunas realizaciones, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluye Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hidrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemoophilus influenzae, Haemoophilus parainfluenzae, Haemoophilus haemolyticus, Haemoophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homología de Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, o Staphylococcus saccharolyticus.
En algunas realizaciones, la infección que se trata o se previene comprende una bacteria que incluye Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, o Bacteroides splanchnicus.
Algunas realizaciones incluyen un recipiente estéril, que comprende uno cualquiera de los compuestos anteriores en forma sólida y un agente antibacteriano de forma sólida. En algunas realizaciones, el agente antimicrobiano es uno de los medicamentos adicionales descritos anteriormente. Algunas realizaciones incluyen un método para preparar una composición farmacéutica para su administración, que comprende reconstituir el contenido del recipiente estéril usando un diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la solución reconstituida se administra por vía intravenosa a un paciente.
Breve descripción de los dibujos
La FIGURA 1 es un gráfico que representa el perfil de concentración en plasma de un derivado de éster de ácido borónico cíclico en función del tiempo después de la administración a ratas Sprague Dawley.
La FIGURA 2 es un gráfico que representa el perfil de concentración en plasma de un profármaco del derivado de éster de ácido borónico cíclico de la Figura 1 en función del tiempo después de la administración a ratas Sprague Dawley.
La FIGURA 3 es una difracción de polvo de rayos X de una forma cristalina de un derivado de éster de ácido borónico cíclico.
La FIGURA 4 es un gráfico que muestra una superposición de la calorimetría diferencial de barrido y los resultados termogravimétricos para la forma cristalina de la FIGURA 3.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a agentes antimicrobianos y potenciadores de los mismos. Algunas realizaciones incluyen compuestos, composiciones, composiciones farmacéuticas, usos de los mismos, incluyendo métodos de preparación. En particular, la presente invención se refiere a derivados de éster del ácido borónico cíclicos. En algunas realizaciones, los derivados de éster del ácido borónico cíclicos tienen la estructura de fórmula I, II, IIIa, IIIb, IVa, IVb, o IVc como se ha descrito anteriormente.
Algunas realizaciones del compuesto de fórmula II tienen la estereoquímica 3,6-cis definida mostrada en la fórmula IIa:
imagen6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
fórmula Ilb:
imagen7
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización del compuesto de fórmula II:
R1 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR9R10, -alquil C1.9R
-alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R", -CH(OH)alquil C1_9R;
C(=O)R9, -C(=O)alquil C1-9R9, -C(=O)alquenil C2-9R9, -C(=O)alquinil N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9
11
CH(OH)alquenil C2-9R9, -CH(OH)alquinil C2-9R -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9
9
C2-9R9
N(R9)C(=O)alquil -N(R9)SO2NR9R10,
C1-4N(R9)C(=O)R
9
arilo sustituido o sin carbociclilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin
sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, sustituir;
R6, R7 y R8 son como se han definido anteriormente en el presente documento;
cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -alquil C1-9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R1arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -(CH2)0-3carbociclilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir; cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C^alquilo, -OR9, -CH(=NH), arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir; y
X se selecciona de un grupo que consiste en-CO2H, -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12')2, - P(O)(R9)(OR12'), -CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9, y un isóstero de ácido carboxílico seleccionado de un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros,
5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
y un
en la que el carbociclo o heterociclo de
11
imagen8
y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9.
En algunas realizaciones de compuestos de las fórmulas II, IIa, o IIb, n es 1.
En algunas realizaciones de compuestos de las fórmulas II, lia, o Ilb, n es 2.
Algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Illa o IIlb tienen la estereoquímica 3,7-cis mostrada en la fórmula lllc e llld:
5
imagen9
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 Algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Illa o lllb tienen la estereoquímica 3,7-trans mostrada en la fórmula Ille e lllf:
imagen10
15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb, o IVc tienen la estereoquímica 3,8-cis mostrada en la fórmula IVd, IVe, e IVf:
imagen11
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5 Algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVa, IVb, o IVc tienen la estereoquímica 3,8-trans mostrada en la fórmula IVg, IVh, e IVi:
imagen12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen13
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, cada R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, el enlace representado por la línea discontinua y continua es un enlace sencillo. En otras realizaciones, el enlace representado por la línea discontinua y continua es un doble enlace.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -NHC(=O)alquil C1-9R11. En algunas de dichas realizaciones, R11 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En algunas de dichas realizaciones, R11 es tien-2-ilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg,
IVh, e IVi, R1 es -NHC(=O)C(=NOR9)R9', en la que R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-9, arilo
sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, y heterociclilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -NHC(=O)alquil C1-9R11. En algunas de dichas realizaciones, R11 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg,
IVh, e IVi, R1 es -NHC(=O)R9', en la que R9 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,
carbociclilo sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -NR9R10.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -alquil C1-9R".
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -CH(OH)alquil C1.9R9.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -C(=O)alquil C1-9R9.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -C(=O)NR9R10.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -N(R9)C(=O)N R9R10.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas I, II, IIa, IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, e IVi, R1 es -N(R9)C(=O)0 R9.
5
10
15
20
25
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N(R9)C(=O)alquil C1-4N(R9)C(=O) R9.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N(R9)C(=NR10) R9
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -C(=NR10)N R9R10
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N=C(R9)N R9R10
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N(R9)SO2 R9
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, R1 es -N(R9)SO2N R9R10.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, X es -CO2H.
En algunas realizaciones de los compuestos de las fórmulas IVh, e IVi, X es un isóstero de ácido carboxílico.
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
IIa,
IIIa, IIIb, IIIc, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg
imagen14

Claims (55)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula I:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    Y es un enlazador alquileno C2-4 o alquenileno C2-4;
    1 1 1 91011
    R se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR R , -alquil C1-9R , -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, -CH(OH)alquil C1.9R9, -CH(OH)alquenil C2-9R9, -CH(OH)alquinil C2-9R9, -CH(OH)carbociclil-R9, -C(=O)R9, -C(=O)alquil C1.9R9, -C(=O)alquenil C2-9R9, -C(=O)alquinil C2-9R9, -
    C(=O)carbociclil C2-9-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9
    N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R; heterociclilo;
    10 9
    9
    F
    10 9
    N(R9)C(=O)alquil C1-4N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R
    N(R9)SO2NR9R10
    -N=CHR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y
    R6 es H;
    R7 es H;
    R8 es H;
    cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -alquil C1.9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, -carbociclil-R11, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo;
    cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -OR9, -CH(=NH), - C(=O)OR9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; cada R11 se selecciona independientemente de un grupo heterociclilo; X se selecciona del grupo que consiste en
    P(O)(R9)(OR12')
    que consiste en arilo, heteroarilo, carbociclilo y CO2R12, -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12')2, - CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2R9, -COHNSO2R9 y un isóstero de ácido
    carboxílico seleccionado de un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros, en donde el carbociclo o el heterociclo de 5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
    N \ // HN-N
    SH ¿~|Fn N=N HN— H N—N X O 1 Z f— NH HS
    L y—NH F
    O—N S-N HN—^ S OH ¥¿n N v^° OH
    OH
    O O O
    imagen2
    y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o del heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    R12 se selecciona del grupo que consiste en H, R11, -C(R13)2OC(O)alquilo Ci.g, -C(R13)2OC(O)R11, - C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-g y -C(R13)2OC(O)OR11;
    R12 se selecciona de un grupo que consiste en H alquilo C1-9, -(CH2)o-3-R11, -C(R13)2OC(O)alquilo C1-g, - C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1-g y - C(R13)2OC(O)OR11;
    cada R13 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H y alquilo C1-4; y m es 1; en donde cada alquilo C1-9, alquenilo C2-g y alquinilo C2-9 está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, guanidino, amidino, mercapto, carboxi, sulfoniloxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo;
    en donde cada arilo y heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido con amino, ciano, hidroxilo, alquilo C1-g, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo o heteroarilo; en donde cada carbociclilo y heterociclilo está independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula II:
    imagen3
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    el enlace representado por una línea discontinua y una continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace con la condición de que las líneas discontinua y continua puedan ser solamente un doble enlace cuando n sea 1;
    R2 y R4 son H;
    R y R son H; con la condición de que si el enlace representado por una línea discontinua y una continua es un doble enlace entonces R3 y R5 estén ausentes; y n es independientemente cero o un número entero de 1 a 2.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la estereoquímica 3,6-cis definida mostrada en la fórmula lia:
    imagen4
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen5
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que:
    R1 se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2-9, -NR9R10, -alquil C1-9R
    -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R", -CH(OH)alquil C1.9R9, -CH(OH)alquenil C2-9R: C(=O)R9, -C(=O)alquil C1-9R9, -C(=O)alquenil C2-9R9, -C(=O)alquinil C2-9R N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9,
    — md1^id^10 M—f'/D^ID^10 m/d9
    11
    9
    9
    9
    CH(OH)alquinil C2-9R -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9 N(R9)C(=O)alquil C1-4N(R9)C(=O)R9,
    9 9 9 10
    N(R9)C(=NR)R9, -C(=NRI0)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, arilo, heteroarilo
    11
    carbociclilo y heterociclilo;
    cada R9 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -alquenilo C2-9, -alquinilo C2.9, -alquil C1-9R11, -alquenil C2-9R11, -alquinil C2-9R11, arilo, heteroarilo, -(CH2)0-3carbociclilo y heterociclilo; cada R10 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, -alquilo C1-9, -OR9, -CH(=NH), arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; y
    X se selecciona del grupo que consiste en-CO2H, -P(O)(OR9)2, -P(O)(R9)(OR9), -P(O)(OR12')2, -P(O)(R9)(OR12'), - CON(R9)OH, -SO3H, -SO2N(R9)OH, -CONHNHSO2r9, -COHNSO2R9 y un isóstero de ácido carboxílico seleccionado de un carbociclo o un heterociclo de 5-7 miembros, en donde el carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros se selecciona del grupo que consiste en:
    imagen6
    y en los que cualquier átomo de la estructura anular del carbociclo o del heterociclo de 5-7 miembros está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con R9.
  5. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que n es 1.
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen7
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
    el enlace representado por las líneas discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace; cada R2 y R4 son H;
    3 J 5
    cada R y R son H; con la condición de que si el enlace representado por las líneas discontinua y continua es un doble enlace
    entonces R3 y R5 estén ausentes.
  6. 8. El compuesto de la reivindicación 7, que tiene la estereoquímica 3,7-cis mostrada en las fórmulas IIIc y llld:
    imagen8
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 9. El compuesto de la reivindicación 7, que tiene la estereoquímica 3,7-trans mostrada en las fórmulas IIle y lllf:
    imagen9
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    imagen10
    imagen11
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
    el enlace representado por las líneas discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace sencillo y un doble enlace; cada R2 y cada R4 son H;
    10 cada R y cada R son H; con la condición de que si el enlace representado por las lineas discontinua y continua es un doble enlace entonces R3 y R5 unidos a los átomos de carbono unidos a ese enlace estén ausentes.
  8. 11. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la estereoquímica 3,8-cis mostrada en las fórmulas IVd, IVe y IVf:
    imagen12
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 12. El compuesto de la reivindicación 10, que tiene la estereoquímica 3,8-trans mostrada en las fórmulas IVg, IVh y IVi:
    imagen13
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que el enlace representado por las líneas discontinua y continua es un enlace sencillo.
  11. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-12, en el que el enlace representado por las líneas discontinua y continua es un doble enlace.
  12. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R1 es -NHC(=O)alquil C1-9R11.
  13. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R11 es arilo o heteroarilo.
  14. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R11 es tien-2-ilo.
  15. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R1 es -NHC(=O)C(=NOR9)R9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-9, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo.
  16. 19. El compuesto como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que X es -CO2H.
  17. 20. El compuesto como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que X es un isóstero de ácido carboxílico.
  18. 21. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste en:
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    OI
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen20
  19. 22. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una estructura:
    imagen21
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  21. 24. La composición de la reivindicación 23, que comprende además un medicamento adicional.
  22. 25. La composición de la reivindicación 24, en la que el medicamento adicional se selecciona de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.
  23. 26. La composición de la reivindicación 25, en la que el medicamento adicional es un agente antibacteriano de p- lactama.
  24. 27. La composición de la reivindicación 26, en la que la p-lactama se selecciona de Amoxicilina, Ampicilina, Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina, Epicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Pivmecilinam, Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina bencilpenicilina, Procaína bencilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetil- penicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol, Loracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Cefpodoxima, Cefsulodin, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Latamoxef, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, ME1036, BAL30072, BAL19764, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.
  25. 28. La composición de la reivindicación 27, en la que la p-lactama se selecciona de Ceftazidima, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem o Panipenem.
  26. 29. La composición de la reivindicación 27, en la que la p-lactama se selecciona de Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BAL19764 o Carumonam.
  27. 30. La composición de la reivindicación 29, en la que: la p-lactama es Tigemonam;
    la composición es adecuada para administración oral;
    X es -CO2R12; y
    12^ 1113
    R se selecciona de un grupo que consiste en -alquilo C1.g, -(CH2)o_3-R , -C(R )2OC(O)alquilo C1.g, - C(R13)2OC(O)R11, -C(R13)2OC(O)Oalquilo C1.9 y - C(R13)2OC(O)OR11.
  28. 31. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana en un sujeto.
  29. 32. El uso de la reivindicación 31, para su uso junto con un medicamento adicional.
  30. 33. El uso de la reivindicación 32, en el que el medicamento adicional se selecciona de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio o un agente antialérgico.
  31. 34. El uso de la reivindicación 32, en el que el medicamento adicional comprende un agente antibacteriano de p- lactama.
  32. 35. El uso de la reivindicación 34, en la que la p-lactama se selecciona de Amoxicilina, Ampicilina, Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina, Epicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Pivmecilinam, Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina bencilpenicilina, Procaína bencilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetil-penicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol, Loracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodin, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Latamoxef, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, ME1036, BAL30072, BAL19764, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.
  33. 36. El uso de la reivindicación 34, en la que la p-lactama se selecciona de Ceftazidima, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem o Panipenem.
  34. 37. El uso de la reivindicación 34, en la que la p-lactama se selecciona de Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BAL19764 o Carumonam.
  35. 38. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 31-37, en el que el sujeto es un mamífero.
  36. 39. El uso de la reivindicación 38, en el que el mamífero es un ser humano.
  37. 40. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 31-39, en donde la infección comprende una bacteria seleccionada de Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hidrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homología de Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus. Staphylococcus epidermidis. Staphylococcus saprophyticus. Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis o Staphylococcus saccharolyticus.
  38. 41. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 31-39, en el que la infección comprende una bacteria seleccionada de Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii o Bacteroides splanchnicus.
  39. 42. Un recipiente estéril, que comprende:
    un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en forma sólida; y un agente antibacteriano en forma sólida.
  40. 43. El recipiente de la reivindicación 42, en el que el agente antibacteriano es una p-lactama.
  41. 44. El recipiente de la reivindicación 43, en la que la p-lactama se selecciona de Amoxicilina, Ampicilina, Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina, Epicilina, Carbenicilina, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Pivmecilinam, Sulbenicilina, Bencilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina bencilpenicilina, Procaína bencilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetil- penicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenem, Biapenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem, Tomopenem, Razupenem, Cefazolina, Cefacetrilo, Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefoxitina, Cefotetán, Cefmetazol, Loracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodin, Cefteram, Ceftibuten, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Latamoxef, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, CXA-101, RWJ-54428, ME1036, BAL30072, BAL19764, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, Aztreonam, Tigemonam, Carumonam, RWJ-442831, RWJ-333441 o RWJ-333442.
  42. 45. El recipiente de la reivindicación 43, en la que la p-lactama se selecciona de Ceftazidima, Biapenem, Tomopenem, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem o Panipenem.
  43. 46. El recipiente de la reivindicación 43, en la que la p-lactama se selecciona de Aztreonam, Tigemonam, BAL30072, BAL19764 o Carumonam.
  44. 47. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-46, en el que el compuesto y el agente antibacteriano están mezclados.
  45. 48. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-46, en el que el compuesto y el agente antibacteriano no están mezclados.
  46. 49. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-48, en el que el compuesto está en forma cristalina; y opcionalmente, en el que el agente antibacteriano está en forma cristalina.
  47. 50. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-48, en el que el compuesto y el agente antimicrobiano son lipófilos.
  48. 51. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-50, en el que la relación molar del compuesto con
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    respecto al agente antibacteriano es de 1:8 a 8:1, preferiblemente de 1:2 a 2:1, o más preferiblemente es 1:1.
  49. 52. El recipiente de una cualquiera de las reivindicaciones 42-51, que comprende además un ajustador de pH.
  50. 53. El recipiente de la reivindicación 52, en el que el ajustador de pH se selecciona del grupo que consiste en NaOH y ácido cítrico.
  51. 54. Un método para preparar una composición farmacéutica para su administración, que comprende reconstituir el contenido del recipiente estéril de la reivindicación 44 usando un diluyente farmacéuticamente aceptable.
  52. 55. El procedimiento de la reivindicación 54, en el que el diluyente se selecciona del grupo que consiste en una solución salina y una solución de dextrosa.
  53. 56. La composición de la reivindicación 27, en la que la p-lactama es Meropenem y el compuesto es:
    imagen22
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  54. 57. El uso de la reivindicación 35, en el que la p-lactama es Meropenem y el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable
    imagen23
  55. 58. El recipiente de la reivindicación 44, en el que la p-lactama es Meropenem y el compuesto es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable
    imagen24
    Concentración (mg/l)
    0,01
    imagen25
    0
    0,5
    1,5
    ~~r~ 2
    2,5
    Tiempo (h)
    FIG. 1
    Concentración (mg/l)
    imagen26
    FIG. 2
    -XRPD-
    imagen27
    - Superposición de DSC y TGA -
    co co
    0
    O)
    I -2
    co
    o
    ■o -4
    O
    3"
    -8-
    -10
    imagen28
    ~i--------1--------r~
    0 50
    Exo ascendente
    105
    -100
    -95
    -90
    “i------1------r~
    ------1------1-
    ~i------1------r~
    ~i-----1-----1-
    ~i--------1--------r~
    85
    100 150
    Temperatura (°C)
    200
    250 300
    Universal V4.5A TA Instruments
    FIG. 4
    Peso (%)
ES11816882.2T 2010-08-10 2011-08-08 Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos Active ES2691468T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37229610P 2010-08-10 2010-08-10
US372296P 2010-08-10
US201161488655P 2011-05-20 2011-05-20
US201161488655P 2011-05-20
PCT/US2011/046957 WO2012021455A1 (en) 2010-08-10 2011-08-08 Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2691468T3 true ES2691468T3 (es) 2018-11-27

Family

ID=45565270

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11816882.2T Active ES2691468T3 (es) 2010-08-10 2011-08-08 Derivados de éster del ácido borónico cíclicos y usos terapéuticos de los mismos
ES18183968T Active ES2789177T3 (es) 2010-08-10 2011-08-08 Derivados de éster del ácido borónico cíclicos, procedimiento para la preparación y usos terapéuticos de los mismos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18183968T Active ES2789177T3 (es) 2010-08-10 2011-08-08 Derivados de éster del ácido borónico cíclicos, procedimiento para la preparación y usos terapéuticos de los mismos

Country Status (29)

Country Link
US (11) US8680136B2 (es)
EP (3) EP2603514B1 (es)
JP (4) JP6266978B2 (es)
KR (3) KR101987091B1 (es)
CN (1) CN103180328B (es)
AU (1) AU2011289615B2 (es)
BR (1) BR112013003045B1 (es)
CA (1) CA2807546C (es)
CL (1) CL2013000399A1 (es)
CO (1) CO6680667A2 (es)
CY (3) CY1123208T1 (es)
DK (2) DK2603514T3 (es)
ES (2) ES2691468T3 (es)
HR (1) HRP20200741T1 (es)
HU (4) HUE040086T2 (es)
IL (1) IL224564A (es)
LT (3) LT3412676T (es)
LU (2) LUC00168I2 (es)
MX (1) MX348653B (es)
MY (2) MY188960A (es)
NO (2) NO2019014I1 (es)
NZ (1) NZ607354A (es)
PL (2) PL3412676T3 (es)
PT (2) PT3412676T (es)
RS (1) RS60310B1 (es)
RU (1) RU2599791C2 (es)
SG (1) SG187757A1 (es)
SM (1) SMT202000248T1 (es)
WO (1) WO2012021455A1 (es)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2599791C2 (ru) 2010-08-10 2016-10-20 Ремпекс Фармасьютикэлз, Инч. Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии
WO2013033461A1 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
EP2814483A2 (en) * 2012-02-15 2014-12-24 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) * 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2014052836A2 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Dunman Paul M Methods and compositions for treating infection
JP6403219B2 (ja) 2012-12-07 2018-10-10 ベナトルクス ファーマシューティカルズ，インク． ベータ−ラクタマーゼ阻害剤
MX376108B (es) 2012-12-20 2025-03-07 Tempest Therapeutics Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
KR20150103270A (ko) 2013-01-04 2015-09-09 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
AU2014204045B2 (en) 2013-01-04 2018-10-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN105101970B (zh) 2013-01-10 2018-11-20 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2014179784A2 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Microbiotix, Inc. Antimicrobial potentiators
AU2014315151A1 (en) 2013-09-06 2016-03-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2015171398A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US10385074B2 (en) * 2014-05-05 2019-08-20 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronate salts and uses thereof
AU2015264418A1 (en) 2014-05-19 2016-11-10 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
KR102396753B1 (ko) 2014-06-11 2022-05-12 베나토알엑스 파마슈티컬스, 인크. 베타-락타마제 억제제
AU2015284307A1 (en) * 2014-07-01 2017-02-02 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016081297A1 (en) * 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN104447610A (zh) * 2014-11-21 2015-03-25 山东金城医药化工股份有限公司 高纯度头孢他啶侧链酸的制备方法
ES2761778T3 (es) * 2014-12-19 2020-05-21 Rempex Pharmaceuticals Inc Aparato y proceso de flujo continuo para la producción de derivados de ácido borónico
WO2016149393A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016172208A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
EP3347008B1 (en) 2015-09-11 2022-03-09 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
AU2017290060B2 (en) * 2016-06-30 2021-07-22 Qpex Biopharma, Inc Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
EP3494121B1 (en) 2016-08-04 2021-10-06 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
WO2018119440A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
US12478606B2 (en) 2017-01-09 2025-11-25 Melinta Subsidiary Corp. Methods of treating bacterial infections
JOP20190188A1 (ar) 2017-02-01 2019-08-01 Rempex Pharmaceuticals Inc جهاز وعملية تدفق مستمرة لإنتاج مشتق حمض بورونيك
PH12019502037B1 (en) 2017-03-06 2024-06-05 Everest Medicines Singapore Pte Ltd Solid forms and combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof
EP3630782A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
AU2018345317B2 (en) 2017-10-03 2024-10-24 Melinta Therapeutics, Inc. Methods of treating bacterial infections
BR112020007138B1 (pt) 2017-10-11 2023-03-21 Qpex Biopharma, Inc Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos
US11999757B2 (en) * 2017-11-01 2024-06-04 Melinta Subsidiary Corp. Synthesis of boronate ester derivatives and uses thereof
CN112424209A (zh) 2018-04-20 2021-02-26 Qpex生物制药有限公司 硼酸衍生物及其治疗用途
US12173018B2 (en) 2018-05-25 2024-12-24 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
CN111039965B (zh) 2018-10-12 2020-12-01 新发药业有限公司 一种法硼巴坦的简便制备方法
DK3886798T3 (da) 2018-11-29 2026-04-20 Basilea Pharmaceutica Int Ag Allschwil Kombinationssammensætninger, som omfatter en beta-lactamase-hæmmer, og anvendelser deraf
US12636297B2 (en) 2019-06-19 2026-05-26 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US12589103B2 (en) * 2019-10-07 2026-03-31 Cornell University Antimicrobial and antiviral effects of C2-C7 alkyl boronic acids
US12637481B2 (en) 2020-03-18 2026-05-26 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
IL297458A (en) 2020-05-05 2022-12-01 Qpex Biopharma Inc Boronic acid derivatives and their synthesis, polymorphic forms and medicinal uses
WO2022182993A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Ohio State Innovation Foundation Liposomal formulations of boronic acid containing active agents
CN113214302B (zh) * 2021-04-23 2022-06-24 四川大学 一种抑制金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶的3-取代五元环状硼酸酯衍生物
US20240390335A1 (en) * 2021-11-09 2024-11-28 Institute Of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy Of Medical Sciences Pharmaceutical composition containing beta-lactam compound and use thereof
GB202306835D0 (en) 2023-05-09 2023-06-21 Adjutec Pharma As Therapy
WO2026104587A1 (en) 2024-11-13 2026-05-21 Adjutec Pharma As Cyclic boronic acid esters useful as adjuvants in the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686398A (en) 1970-07-20 1972-08-22 Chevron Res 10,9-boroxarophenanthrene as fungicides
US4194047A (en) 1975-11-21 1980-03-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-methylene derivatives of thienamycin
US4260543A (en) 1978-07-03 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Crystalline N-formimidoyl thienamycin
US4409214A (en) 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4353807A (en) 1981-03-24 1982-10-12 Mobil Oil Corporation Lubricants and fuels containing boroxarophenanthrene compounds
FR2573070B1 (fr) 1984-11-13 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de composes carbonyles
FR2574070B1 (fr) 1984-11-30 1987-02-27 Stam Catalyseur de prise de mortiers d'anhydrite projetes a la lance, a resistance amelioree a un stockage a temperature et humidite elevees, et utilisation d'un tel catalyseur
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US4822786A (en) 1986-07-01 1989-04-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin compounds, and antibacterial agents
ZA893284B (en) 1988-05-04 1990-03-28 Igen Inc Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies
US5442100A (en) 1992-08-14 1995-08-15 The Procter & Gamble Company β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids
US5888998A (en) 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US6184363B1 (en) 1997-06-13 2001-02-06 Northwestern University Inhibitors of β-lactamases and uses therefor
US6075014A (en) 1997-06-13 2000-06-13 Northwestern University Inhibitors of β-lactamases and uses therefor
AU3124300A (en) 1998-12-16 2000-07-03 Northwestern University Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor
WO2000035905A1 (en) 1998-12-16 2000-06-22 Northwestern University INHIBITORS OF β-LACTAMASES AND USES THEREFOR
EP1216239B1 (en) 1999-09-25 2004-02-11 SmithKline Beecham plc Piperazine derivatives as 5-ht1b antagonists
JP2003513890A (ja) 1999-10-28 2003-04-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規なコハク酸系メタロ−β−ラクタマーゼ阻害薬およびそれの細菌感染治療での使用
WO2002022137A1 (en) 2000-09-12 2002-03-21 Shoichet Brian K β-LACTAM ANALOGS AND USES THEREFOR
JP2004509122A (ja) 2000-09-14 2004-03-25 パンセリックス・リミテッド 抗菌剤としての、３−（ヘテロアリールアセトアミド）−２−オキソ−アゼチジン−１−スルホン酸誘導体
AU2002243508A1 (en) 2001-01-10 2002-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Alpha-aminoboronic acids prepared by novel synthetic methods
DE10118698A1 (de) 2001-04-17 2002-11-07 Jerini Ag Verfahren zur Immobilisierung und damit hergestellte Anordnungen von Verbindungen auf einer planaren Oberfläche
WO2003057144A2 (en) 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
JP2003229277A (ja) 2002-02-04 2003-08-15 Matsushita Electric Ind Co Ltd 発光素子材料およびそれを用いた発光素子並びに装置
AUPS065102A0 (en) 2002-02-20 2002-03-14 Unisearch Limited Fluorous acetalation
KR100863667B1 (ko) 2002-09-11 2008-10-15 가부시끼가이샤 구레하 아민 화합물 및 그 용도
EP1571170B1 (en) 2002-10-30 2018-09-05 Sumitomo Chemical Company, Limited High-molecular compounds and polymer light emitting devices made by using the same
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
US7271186B1 (en) 2002-12-09 2007-09-18 Northwestern University Nanomolar β-lactamase inhibitors
US6936638B2 (en) 2002-12-20 2005-08-30 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ANT) and compositions and methods related thereto
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
JP4233365B2 (ja) 2003-03-25 2009-03-04 三井化学株式会社 アザジオール錯体化合物、及び該化合物を用いる光記録媒体
WO2005033090A1 (ja) 2003-10-06 2005-04-14 Sumitomo Chemical Company, Limited 芳香族化合物
MXPA06004043A (es) 2003-10-10 2006-06-28 Pfizer Prod Inc 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas sustituidas como inhibidores de la glucogeno sintetasa cinasa 3.
AU2004288831B2 (en) 2003-11-12 2010-08-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
TW200600494A (en) 2004-03-08 2006-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists
US20060019116A1 (en) 2004-07-22 2006-01-26 Eastman Kodak Company White electroluminescent device with anthracene derivative host
TW200618820A (en) 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
US20060178357A1 (en) 2005-02-10 2006-08-10 Buynak John D Chphalosporin-derived mercaptans as inhibitors of serine and metallo-beta-lactamases
ES2872962T3 (es) * 2005-02-16 2021-11-03 Anacor Pharmaceuticals Inc Boronoftalidas para uso terapéutico
TWI345562B (en) 2005-02-22 2011-07-21 Teva Pharma Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
US9184428B2 (en) 2005-03-15 2015-11-10 Uchicago Argonne Llc Non-aqueous electrolytes for lithium ion batteries
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
KR101403164B1 (ko) 2005-12-07 2014-06-03 바실리어 파마슈티카 아게 베타-락타마아제 저해제 및 모노박탐 항생물질의 유용한조합
RU2642628C2 (ru) 2006-02-16 2018-01-25 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Бор-содержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных средств
WO2008039420A2 (en) 2006-09-27 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Novel inhibitors of beta-lactamase
BRPI0809147A2 (pt) 2007-03-23 2014-08-26 Basilea Pharmaceutica Ag Medicamentos combinados para tratamento de infecções bacterianas
GB0719366D0 (en) 2007-10-03 2007-11-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
EA201000774A1 (ru) 2007-11-13 2010-12-30 Новартис Интернэшнл Фармасьютикл Лтд. Ингибиторы бета-лактамазы
US20100120715A1 (en) 2007-11-13 2010-05-13 Burns Christopher J Beta-lactamase inhibitors
JP5038509B2 (ja) 2008-01-18 2012-10-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション β−ラクタマーゼ阻害剤
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US20100256092A1 (en) 2008-05-12 2010-10-07 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2009139834A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Bioactive compounds for treatment of cancer and neurodegenerative diseases
SG172040A1 (en) 2008-12-17 2011-07-28 Anacor Pharmaceuticals Inc Polymorphs of (s)-3-aminomethyl-7-(3-hydroxy-propoxy)-3h-benzo[c][1,2] oxaborol-1-ol
US20120046242A1 (en) 2008-12-24 2012-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Molecular activators of the wnt/beta-catenin pathway
WO2010097675A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Dhanuka Laboratories Ltd. An improved preparation process for cefpodoxime proxetil
US20100292185A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Burns Christopher J Beta-lactamase inhibitors
CA2764785C (en) 2009-06-08 2015-10-27 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
EP2458995A1 (en) 2009-07-28 2012-06-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted boron-containing molecules
CA2828114A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Gary Igor DMITRIENKO Cephalosporin derivatives useful as .beta.-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof
AU2011235227B2 (en) 2010-03-31 2016-09-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
US20110288063A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Naeja Pharmaceutical Inc. Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors
US8822516B2 (en) 2010-06-10 2014-09-02 Technion Research & Development Foundation Limited Process for the preparation of iodides
RU2599791C2 (ru) 2010-08-10 2016-10-20 Ремпекс Фармасьютикэлз, Инч. Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии
EP3034509B1 (en) 2010-10-26 2020-04-22 Mars, Incorporated Arginase inhibitors as therapeutics
AU2011329486A1 (en) 2010-11-18 2013-04-18 Glaxo Group Limited Compounds
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
WO2013033461A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013053372A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Therabor Pharmaceuticals Boronic acid inhibitors of beta-lactamases
WO2013056163A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Beta-lactamase inhibitors
SG10201605152SA (en) 2011-12-22 2016-08-30 Ares Trading Sa Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors
WO2013104897A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 University of Tromsø Therapeutic boron-containing compounds
EP2615080A1 (en) 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
EP2814483A2 (en) 2012-02-15 2014-12-24 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
JP6403219B2 (ja) 2012-12-07 2018-10-10 ベナトルクス ファーマシューティカルズ，インク． ベータ−ラクタマーゼ阻害剤
AU2014204045B2 (en) 2013-01-04 2018-10-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
KR20150103270A (ko) 2013-01-04 2015-09-09 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US8999885B2 (en) 2013-01-09 2015-04-07 General Electric Company Methods of activating charcoal resulting from biomass gasification
CN105101970B (zh) 2013-01-10 2018-11-20 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
ES2683329T3 (es) 2013-03-15 2018-09-26 Intrexon Corporation Diacilhidrazinas que contienen boro
WO2015171398A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US10385074B2 (en) 2014-05-05 2019-08-20 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronate salts and uses thereof
AU2015264418A1 (en) 2014-05-19 2016-11-10 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
KR102396753B1 (ko) 2014-06-11 2022-05-12 베나토알엑스 파마슈티컬스, 인크. 베타-락타마제 억제제
US9511142B2 (en) * 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
AU2015284307A1 (en) 2014-07-01 2017-02-02 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016065282A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 The Regents Of The University Of Michigan Nasal formulation, nasal kit, and method for enhancing nasal nitric oxide (no) levels
WO2016149393A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016172208A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
AU2017290060B2 (en) 2016-06-30 2021-07-22 Qpex Biopharma, Inc Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US9694025B2 (en) 2017-07-04
CA2807546C (en) 2022-08-23
US11684629B2 (en) 2023-06-27
US10639318B2 (en) 2020-05-05
JP2013535502A (ja) 2013-09-12
CY2020019I2 (el) 2020-11-25
AU2011289615B2 (en) 2015-05-07
JP6266978B2 (ja) 2018-01-24
CA2807546A1 (en) 2012-02-16
CY2020020I1 (el) 2020-11-25
EP2603514A4 (en) 2014-10-29
US8680136B2 (en) 2014-03-25
US10172874B2 (en) 2019-01-08
US20180207183A1 (en) 2018-07-26
BR112013003045A2 (pt) 2016-06-14
CN103180328B (zh) 2016-10-26
US20200222434A1 (en) 2020-07-16
US10004758B2 (en) 2018-06-26
LTC3412676I2 (lt) 2022-09-12
LTC3412676DI2 (lt) 2022-05-10
HUS1900018I1 (hu) 2019-05-28
LUC00168I2 (es) 2024-07-01
KR101987091B1 (ko) 2019-06-10
EP2603514B1 (en) 2018-07-18
JP2017052794A (ja) 2017-03-16
PL2603514T3 (pl) 2019-04-30
CN103180328A (zh) 2013-06-26
US20180214465A1 (en) 2018-08-02
US20250064838A1 (en) 2025-02-27
US20120040932A1 (en) 2012-02-16
AU2011289615A1 (en) 2013-03-21
US20160220591A1 (en) 2016-08-04
RU2599791C2 (ru) 2016-10-20
HUE040086T2 (hu) 2019-02-28
EP3412676B1 (en) 2020-02-12
LTPA2020521I1 (lt) 2020-08-10
NO2019013I1 (no) 2019-03-28
MX348653B (es) 2017-06-21
BR112013003045B1 (pt) 2021-08-31
JP6854861B2 (ja) 2021-04-07
KR102087313B1 (ko) 2020-03-11
CY2020020I2 (el) 2020-11-25
CY2020019I1 (el) 2020-11-25
US10183034B2 (en) 2019-01-22
RU2013104951A (ru) 2014-09-20
KR102205755B1 (ko) 2021-01-22
MY188960A (en) 2022-01-14
US20220125813A1 (en) 2022-04-28
DK2603514T3 (en) 2018-10-29
NO2019014I1 (no) 2019-03-28
PL3412676T3 (pl) 2021-04-06
CO6680667A2 (es) 2013-05-31
EP3412676A1 (en) 2018-12-12
MX2013001517A (es) 2013-04-29
IL224564A (en) 2017-02-28
RS60310B1 (sr) 2020-07-31
HUE048859T2 (hu) 2020-08-28
HUS1900017I1 (hu) 2019-05-28
EP3666778B1 (en) 2021-11-10
PT3412676T (pt) 2020-05-19
US9296763B2 (en) 2016-03-29
EP2603514A1 (en) 2013-06-19
KR20190066084A (ko) 2019-06-12
KR20200028043A (ko) 2020-03-13
US20190076449A1 (en) 2019-03-14
JP2020002178A (ja) 2020-01-09
JP2021073212A (ja) 2021-05-13
HRP20200741T1 (hr) 2020-10-16
WO2012021455A1 (en) 2012-02-16
US20130345172A1 (en) 2013-12-26
MY198204A (en) 2023-08-11
US11090319B2 (en) 2021-08-17
LTPA2020519I1 (lt) 2020-08-10
US20180071325A1 (en) 2018-03-15
JP6602742B2 (ja) 2019-11-06
NZ607354A (en) 2015-01-30
DK3412676T3 (da) 2020-05-04
CY1123208T1 (el) 2020-11-25
PT2603514T (pt) 2018-11-09
US20230277571A1 (en) 2023-09-07
SMT202000248T1 (it) 2020-07-08
ES2789177T3 (es) 2020-10-26
LT3412676T (lt) 2020-07-27
EP3666778A1 (en) 2020-06-17
SG187757A1 (en) 2013-03-28
JP7227282B2 (ja) 2023-02-21
CL2013000399A1 (es) 2013-08-23
US12171772B2 (en) 2024-12-24
LUC00169I2 (es) 2024-07-01
KR20130099923A (ko) 2013-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2985626T3 (es) Sales y polimorfos de derivados cíclicos de éster de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos
RU2013104951A (ru) Циклические бороновые кислотно-эфирные производные и их использование в терапии
US11007206B2 (en) Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
JP2021522167A5 (es)
JP2023159197A5 (es)
JP2019527196A5 (es)
AU2011373912B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising beta-lactam antibiotic, sulbactam and beta-lactamase inhibitor
CA2982911C (en) Methods of treating bacterial infections
ES3036963T3 (en) Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
EP3849562B1 (en) Combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor
US20200093814A1 (en) Combination therapy with amidine substituted beta-lactam compounds and beta-lactamase inhibitors for infections with antibiotic resistant bacterial strains
RU2013155902A (ru) Производные 1,6-диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней
RU2014109447A (ru) Азотсодержащие соединения и их применение
JP2023518418A5 (es)
JP7819925B2 (ja) ボロン酸誘導体およびその治療的使用
MX2007009754A (es) Terapia de combinacion parenteral para enfermedades infecciosas causadas por una bacteria resistente a medicamentos.
ES2979266T3 (es) Procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas con una combinación de vaborbactam y meropenem
CA2889793C (en) Antibacterial compositions
BRPI0612447A2 (pt) composição antibiótica de dose fixa, processo para a preparação de um produto de combinação antibiótica de dose fixa, processo para a preparação de uma injeção lìquida e usos de pó seco para injeção e injeção lìquida
EP1458391B1 (en) A method of treating bacterial infections using gemifloxacin or a salt thereof and a beta-lactam antibiotic