ES2986010T3 - Composiciones tópicas diseñadas para mantener y/o restaurar la integridad de la mucosa y la epidermis dañadas - Google Patents

Composiciones tópicas diseñadas para mantener y/o restaurar la integridad de la mucosa y la epidermis dañadas Download PDF

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Abstract

Se describen composiciones mucoadhesivas tópicas que comprenden ácido hialurónico o una sal del mismo, alfoscerato de colina, un éster de ácido ascórbico en una concentración que varía entre 0,050 % p/p y 0,0004 % p/p, y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones tópicas diseñadas para mantener y/o restaurar la integridad de la mucosa y la epidermis dañadas
La invención se refiere a composiciones tópicas para el mantenimiento y/o restauración de la integridad de las membranas mucosas y epidermis dañadas.
Técnica anterior
La integridad del tejido cutáneo y de las mucosas puede verse afectada por diversas causas exógenas y endógenas, tales como carencias vitamínicas, alimentación incorrecta, higiene deficiente, infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, disbiosis intestinal, alteraciones de la flora microbiana de las mucosas, desequilibrios endocrinos, enfermedades debilitantes, factores hereditarios, factores mecánicos, físicos, químicos y traumáticos, radiaciones, etc.
El documento EP2646036 desvela composiciones útiles para mantener y restaurar la integridad de las membranas mucosas y la epidermis, que comprenden alfoscerato de colina y ácido hialurónico.
El alfoscerato de colina es conocido como una sustancia nootrópica capaz de mejorar el trofismo de las células cerebrales (activando el riego sanguíneo y el metabolismo celular) y, en consecuencia, las funciones intelectuales. El documento WO93/19730 desvela su uso en la piel y el cabello con una acción hidratante, emoliente, elastizante, reparadora y de aumento de volumen.
Como se describe en el documento WO93/19730el alfoscerato de colina carece prácticamente de toxicidad sistémica y presenta una marcada tolerabilidad tópica. Es conocido en el campo farmacéutico por su uso en composiciones inyectables y composiciones orales para el tratamiento de alteraciones de las funciones cognitivas, y como posible factor secretor de la hormona del crecimiento.
El ácido hialurónico, ampliamente presente en diversos tejidos corporales humanos y animales, posee una elevada viscoelasticidad y la capacidad de retener hasta 1000 veces su peso en agua. Se utiliza ampliamente, principalmente en forma de hialuronato sódico, en formulaciones cosméticas y farmacéuticas, por sus propiedades mucoadhesivas, antiinflamatorias y reparadoras.
El palmitato de ascorbilo (AP), una forma liposoluble de vitamina C, es útil para proteger los lípidos de la peroxidación y se utiliza principalmente en cosmética en concentraciones que oscilan entre el 1,0 y el 0,1% p/p con fines antioxidantes y antirradicales en tratamientos antienvejecimiento. Al igual que los lípidos, penetra fácilmente en la piel y las mucosas, en las que ejerce una acción antioxidante, previniendo el envejecimiento celular y la degeneración del colágeno. El palmitato de ascorbilo también se vende en forma de suplemento dietético, para favorecer la absorción del hierro, ayudar a la circulación sanguínea y potenciar la formación de colágeno, para de este modo contribuir a evitar la aparición de dolores articulares y reumatismo. También se utiliza como aditivo alimentario (E304) con fines antioxidantes. También se sabe que el ácido ascórbico y sus ésteres, en particular el palmitato de L-ascorbilo, tienen una actividad inhibidora significativa frente a las hialuronidasas, las enzimas responsables de la degradación del ácido hialurónico.
Se siente especialmente la necesidad de composiciones que sean útiles para mantener y restaurar la integridad de las membranas mucosas y adaptables a varios tipos de formulación para diferentes lugares de aplicación, y que tengan efectos sinérgicos entre los ingredientes y una estabilidad mejorada frente a las hialuronidasas.
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que el uso tópico en las membranas mucosas y la epidermis dañadas de una combinación de ácido hialurónico de alto peso molecular, un éster de ácido ascórbico, es decir, palmitato de ascorbilo, en concentraciones entre 0,050% p/p y 0.0004% p/p, y alfoscerato de colina en una matriz bio/mucoadhesiva, mantiene y restaura la integridad del tejido mucoso y epidérmico con una eficacia y flexibilidad de aplicación superiores a las de las formulaciones conocidas.
La combinación de la invención es particularmente útil para el tratamiento de afecciones irritativas/inflamatorias de las membranas mucosas dañadas y la epidermis (quemaduras, llagas, sarpullido por calor, dermatitis y similares).
Por lo tanto, la invención proporciona composiciones mucoadhesivas tópicas que comprenden ácido hialurónico o una sal del mismo, alfoscerato de colina, palmitato de ascorbilo en una concentración que oscila entre 0,050% p/p y 0,0004% p/p, y al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
El éster de ácido ascórbico, es decir, el palmitato de ascorbilo, está presente en las formulaciones de la invención en concentraciones inferiores a las empleadas habitualmente para su uso como agente antioxidante y antirradical (0,500-0,100% p/p) en formulaciones cosméticas y dermatológicas convencionales.
Se considera que el mejor equilibrio entre la eficacia antihialuronidasa y las propiedades mucoadhesivas de las formulaciones se consigue con las concentraciones indicadas de éster de ácido ascórbico.
El peso molecular medio del ácido hialurónico oscila preferentemente entre 800.000 y 4.000.000 Da. El ácido hialurónico puede estar presente en las formulaciones en forma de sal sódica en concentraciones que oscilan entre el 20,000% p/p y el 0,0005% p/p.
El alfoscerato de colina está presente en concentraciones comprendidas entre 0,0005 y 10,000% p/p, preferentemente entre 0,001% y 1,000% p/p.
Las composiciones de la invención también contienen uno o más agentes mucoadhesivos seleccionados entre betaglucano, betaglucano carboximetil sódico, quitosano, carboximetil quitosano, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carbómero, PVA (alcohol polivinílico), PVP (polivinilpirrolidona), policarbofilo (ácido poliacrílico reticulado con divinilglicol), copolímero PVM/MA (copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico) y copolímero VP/eicoseno (1-vinil-2-pirrolidinona - 1-eicoseno (1:1)).
De acuerdo con otro aspecto, las composiciones de la invención también pueden incluir otros ingredientes activos útiles para el tratamiento tópico de las membranas mucosas, tales como los descritos en Martindale, The Complete Drug Reference, 34a Edition.
Las composiciones de la invención pueden formularse de forma adecuada para la administración tópica de acuerdo con los procedimientos convencionales bien conocidos, tales como los descritos en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition.
Excipientes o soportes conocidos, tales como agentes formadores de película, tales como los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, Pharmaceutical Presspara optimizar el uso específico de las composiciones.
Ejemplos de formulaciones preferentes son geles, emulsiones de aceite en agua (o/w) y agua en aceite (w/o), cremas, ungüentos, aerosoles, polvos, lociones y espumas.
Las composiciones particularmente preferentes se presentan en forma de gel acuoso (hidrogel), que se puede obtener mediante el uso de un polímero farmacéuticamente aceptable capaz de absorber una cantidad considerable de agua y que de este modo se adhiere a las membranas mucosas (mucoadhesión).
La mucoadhesión de las composiciones de la invención asegura un tiempo de residencia adecuado en las mucosas, que está sujeto a la acción lixiviante de factores físicos y mecánicos que pueden reducir el tiempo de residencia del principio activo, por ejemplo en el caso de las mucosas orales.
Las composiciones de acuerdo con la invención, que son adecuadas para uso humano o veterinario, combinan la acción antiinflamatoria y reparadora de tejidos del ácido hialurónico con la acción formadora de película y protectora de las matrices de formulación bio/mucoadhesivas que contienen alfoscerato de colina y la acción antihialuronidasa del palmitato de ascorbilo a bajas concentraciones.
En las realizaciones preferentes, el ácido hialurónico y el éster de ácido ascórbico, es decir, el palmitato de ascorbilo, se encuentran en una proporción molar (relativa a la unidad disacárida del ácido hialurónico) que oscila entre 60:1 y 1:1. Más preferentemente, el ácido hialurónico y el palmitato de ascorbilo están en una proporción molar que oscila entre 20:1 y 1:1; la mejor actividad antihialuronidasa se obtiene en dichas proporciones.
De hecho, en presencia de hialuronidasa, el ácido hialurónico se degrada rápidamente hasta en un 95-97% después de sólo 5 horas. Como se verá en los Ejemplos siguientes, el palmitato de ascorbilo ha demostrado ser significativamente eficaz para ralentizar la cinética enzimática y, en consecuencia, para reducir la degradación indeseable del ácido hialurónico. De hecho, después de 5 horas, las composiciones que contenían palmitato de ascorbilo presentaban hasta un 50% menos de degradación del AH que la observada en las muestras de ácido hialurónico utilizadas solas o combinadas con alfoscerato de colina. Después de 24 horas, las composiciones que contenían palmitato de ascorbilo mostraron hasta un 27% menos de degradación del AH que la observada en las muestras de ácido hialurónico utilizadas solas o combinadas con alfoscerato de colina.
La actividad antihialuronidasa del palmitato de ascorbilo sinergiza con la acción del ácido hialurónico, ya sea endógeno del tejido o exógeno. La acción antihialuronidasa es de crucial importancia para aumentar la eficacia antiinflamatoria y reparadora tisular del ácido hialurónico, protegiéndolo frente a la acción enzimática de la hialuronidasa endógena y bacteriana y garantizando una residencia funcional prolongadain situy, por tanto, una mayor eficacia combinada con una mayor biodisponibilidad e integridad estructural.
Además, la acción antihialuronidasa también ejerce una acción antibacteriana/antiinflamatoria; de hecho, muchas bacterias ejercen una acción inflamatoria produciendo hialuronidasas específicas que favorecen la colonización de los tejidos, para de este modo promover la aparición y propagación de infecciones/contaminación bacteriana a nivel local.
Sobre la base de las consideraciones expuestas anteriormente, la acción antiinflamatoria/reparadora tisular del AH está protegida y fuertemente potenciada por la acción antihialuronidasa y la presencia de la matriz formadora de película y bio/mucoadhesiva capaz de formar un entorno favorable para la protección y reparación tisular (cicatrización de heridas).
Las composiciones de la invención pueden aplicarse a las membranas mucosas externas, tales como las membranas mucosas de la boca y la cavidad oral en general, las membranas mucosas nasales, las membranas mucosas oculares, las membranas mucosas aurales, las membranas mucosas genitales, las membranas mucosas anales y rectales.
Las composiciones de la invención son útiles en la prevención y tratamiento de desórdenes inflamatorios y/o aquellos que involucran daño a las membranas mucosas orales, en la prevención y/o tratamiento de encías dañadas y/o inflamadas, y en el tratamiento de mucositis inducida por radiación.
Por inflamación y lesiones de las mucosas bucales se entiende, por ejemplo, gingivitis, mucositis (úlceras bucales, incluidas las úlceras bucales recurrentes), estomatitis, glositis, etc. Estos trastornos pueden tener diferentes etiologías; por ejemplo, pueden tener causas mecánicas, químicas o patológicas (infecciones, disbiosis de la cavidad bucal o disbiosis intestinal).
Los ejemplos siguientes ilustran mejor la invención. Los porcentajes se expresan en partes en peso (p/p) del volumen total de la composición.
Ejemplo 1 - Composición líquida para mucosas orales
Ejemplo 2 - Composición de gel para el tratamiento de úlceras bucales
Ejemplo 3 - Composición en gel para el tratamiento de la mucositis oral
Ejemplo 4 - Composición líquida para el tratamiento de la mucositis oral
Ejemplo 5 - Composición en gel para uso en las mucosas nasales
Ejemplo 6 - Composición líquida para uso en las mucosas oculares
Ejemplo 7 - Composición líquida para uso en las mucosas aurales
Ejemplo 8 - Composición líquida para uso en las mucosas vaginal y vulvar
Ejemplo 9 - Composición en gel para uso en las mucosas vaginal y vulvar
Ejemplo 10 - composición en gel para uso en las membranas mucosas de los genitales masculinos
Ejemplo 11 - composición en gel para uso en las mucosas anorrectales
Ejemplo 12 - composición en gel para el tratamiento de encías inflamadas
Ejemplo 13 - composición en gel para el tratamiento de encías dañadas
Ejemplo 14 - Pesario vaginal
Ejemplo 15 - Composición de enema anorrectal
Ejemplo 16. Estudio de la degradación enzimática del ácido hialurónico en formulaciones que contienen glicerofosfocolina y palmitato de ascorbilo
El objetivo de este trabajo ha sido la evaluación de la degradación enzimática de dos lotes diferentes de Ácidos Hialurónicos (AH) operada por Hialuronidasa, familia de enzimas que catalizan la degradación de este polisacárido, en formulaciones conteniendo diferentes ingredientes. La distribución del peso molecular de los ácidos degradados se analizará por medio de cromatografía de exclusión por tamaño de alto rendimiento acoplada a una matriz de detectores triples (HP-SEC-TDA).
La siguiente es la lista de reactivos y materiales utilizados:
- Ácido hialurónico (Mw 1.348.000 Da), Contipro a.s. (República Checa)
- Ácido hialurónico (Mw 1.450.000 Da), Lehvoss Italia S.r.l. (Italia)
- Glicerofosfocolina
- Palmitato de ascorbilo
- Ácido cítrico monohidratado, Sigma Aldrich
- H2O desionizado obtenido con un aparato Culligan;
- Hialuronidasa de testículos bovinos Tipo I-S. 400-1000 unidades/mg. Sigma Aldrich;
- NaNO3. Sigma Aldrich;
- NaN3. Sigma Aldrich;
- Vial Snap-it 0,3 ml, 11,6 x 32 mm. Thermo Scientific;
- Tapón Snap-it 11 mm, Thermo Scientific;
- Citrato sódico dihidratado, Sigma Aldrich.
Muestras preparadas y probadas:
HA Contipro (solución A): se disolvieron unos 50 mg de muestra de HA en 50 ml de tampón citrato (pH=6,06) y se agitó durante 16 horas a 38°C; la concentración de la solución de ácido hialurónico es de aproximadamente 1mg/ml. se hidrolizaron 10 ml de solución.
Levhoss HA (solución B): se disolvieron unos 50 mg de muestra de HA en 50 ml de tampón citrato (pH=6,06) y se agitó durante 16 horas a 38°C; la concentración de la solución de ácido hialurónico es de aproximadamente 1mg/ml. se hidrolizaron 10 ml de solución.
HA Contipro GPC (solución C): 7.se añadieron 5 mg de glicerofosfocolina a 10 ml de solución A.
HA Levhoss GPC (solución D): 7.se añadieron 5 mg de glicerofosfocolina a 10 ml de solución B.
HA Contipro GPC AP (solución E): se añadieron 5 mg de palmitato de ascorbilo y 7,5 mg de glicerofosfocolina a 10 ml de solución A.
HA Levhoss GPC AP (solución F): se añadieron 5 mg de palmitato de ascorbilo y 7,5 mg de glicerofosfocolina a 10 ml de solución B.
Preparación de la solución tampón:
Solución 1: se disolvieron 420 mg de ácido cítrico monohidratado en 100 ml de agua desionizada a temperatura ambiente durante 30'.
Solución 2: 9.se disolvieron 212 g de citrato de sodio dihidratado en 100 ml de agua desionizada a temperatura ambiente durante 30'.
Solución tampón: Se ha añadido la Solución 1 a la Solución 2 y se ha agitado a temperatura ambiente durante 30'. PH resultante=6,06.
Preparación de la solución enzimática:
Hialuronidasa: se disolvieron aproximadamente 10mg de hialuronidasa en aproximadamente 1ml de H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas (10mg/ml).
Procedimiento de degradación enzimática:
Las soluciones se agitaron a 38°C en un baño de aceite durante aproximadamente 1h antes de añadir 67 jl de la solución enzimática (HA/Hialuronidasa 15/1 p/p).
Se recogieron diferentes alícuotas de soluciones a diferentes tiempos (1 hora; 2 horas; 3 horas; 4 horas; 5 horas; 6 horas, 24 horas) y se calentaron a 100°C durante 5 minutos mediante el uso de un termoagitador para desnaturalizar la enzima. Las soluciones se filtraron para eliminar la enzima precipitada (filtro LLG-Syringe CA de tamaño de poro 0,20 |jm. 0 13 mm). Antes de los análisis HP-SEC-TDA, las soluciones se diluyeron a 0,5 mg/ml de HA con fase móvil.
Análisis HP-SEC-TDA
Condiciones cromatográficas
Se utilizaron dos instrumentos HP-SEC-TDA equivalentes:
1) Se utilizó el sistema Viscotek modelo TDA305 equipado con detectores de índice de refracción, dispersión de luz en ángulo recto y bajo y viscosímetros, en las siguientes condiciones:
Columnas: 2 columnas TSKGMPWXI, 13 jm . 7 mm ID x 30 cm L. Tosoh Bioscience;
Fase móvil: 0,1 M NaNO3 NaN30,05 %;
Volumen de inyección: 100 jl;
Temperatura: 40 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
2) Se utilizó el sistema multidetector OmniSEC (Malvern Instruments Ltd. UK) equipado con detectores de índice de refracción, dispersión de luz en ángulo recto y bajo y viscosímetros, en las condiciones siguientes:
Columnas: 2 columnas TSKGMPWXI, 13 jm . 7 mm ID x 30 cm L. Tosoh Bioscience;
Fase móvil: 0,1 M NaNO3 NaN30,05 %;
Volumen de inyección: 100 jl;
Temperatura: 40 °C;
Caudal: 0,6 ml/min.
Los sistemas se calibraron con Pullulan estándar, con peso molecular índice de polidispersidad y viscosidad intrínseca certificados (PolyCAL-PullulanSTD-Malvern Panalytical).
Elaboración de cromatogramas
Los cromatogramas del TDA 305 fueron adquiridos y elaborados mediante el uso del software OmniSEC versión 4.6.2. mientras que los cromatogramas del Sistema Multidetector OmniSEC fueron adquiridos y elaborados mediante el uso del software OmniSEC versión 10.10.
Resultados
Evaluación de la distribución del peso molecular
- Inicio Preparación de la muestra
Se disolvieron unos 50 mg de ácido hialurónico en 50 ml de tampón citrato, se agitaron durante 16 h, se diluyeron a 0,5 mg/ml con fase móvil y se inyectaron una vez. A fin de evaluar la distribución del peso molecular del ácido hialurónico, se utilizó el valor 0,155 dn/dc conocido por la bibliografía (ref. Theisen A. Johann C. Deacon MP. Harding SE. Libro de datos sobre el incremento refractivo. Nottingham University Press. 2000).
La muestra de HA tiene un tiempo de elución entre 10 y 15 ml con un gran pico cromatográfico en forma de campana índice de un valor de índice de polidispersión bastante alto. Después del pico HA, se eluyen los perfiles de la fase móvil.
En la Tabla 1 se presentan los resultados de los análisis en términos de peso molecular medio en peso (Mw Da), peso molecular medio en número (Mn. Da), peso molecular pico (Mp. Da), e índice de polidispersión (Mw/Mn); además, gracias a la técnica TDA, valor de viscosidad intrínseca ([n], dl/g) radio hidrodinámico (Rh, nm) y % de recuperación. También se indican los valores deaylogk,que representan respectivamente las constantes de pendiente e intercepción de la curva de Mark-Houwink; los resultados son la media de dos análisis diferentes y los valores de Mn y Mw están redondeados a los miles Da.
Tabla 1. Resultados HP-SEC-TDA HA de las muestras HA
Muestras de hidrólisis enzimática
La acción de la hialuronidasa sobre los ácidos hialurónicos ha sido ampliamente estudiada e informada; para estudiar la actividad enzimática de la hialuronidasa sobre las muestras preparadas, se monitorizó la cinética de la hidrólisis por medio de la técnica HP-SEC-TDA. La disminución porcentual del peso molecular (en términos de M<w>) del componente del polisacárido se determinó por medio de la siguiente fórmula:
((MwtO-Mwtn) * 100) /MwtO
en la queMwtOes el peso molecular medio ponderal (M<w>) en el momento 0 y M<w>tn es el M<w>en el momento n.
HP-SEC-TDA Degradación de HA con hialuronidasa
Las muestras han sido hidrolizadas dos veces, para verificar la reproducibilidad. En las tablas siguientes se indican los valores medios del peso molecular (redondeados a la centena) y las correspondientes disminuciones porcentuales de ambos experimentos.
Tabla 2. HP-SEC-TDA Degradación de HA (solución A)
Tabla 3. HP-SEC-TDA Degradación de HA (solución B)
Tabla 4. HP-SEC-TDA Degradación de HA (solución C)
Tabla 5. HP-SEC-TDA Degradación de HA (solución D)
Tabla 6. HP-SEC-TDA Degradación de HA (solución E)Tiempo Mw(Da) % de disminución de M<w>
0 1.348.000 0%
Tabla 7. HP-SEC-TDA Degradación de HA (solución F)
Conclusiones
Ambas muestras de Ácido Hialurónico como tal, en presencia de Hialuronidasa, se degradan rápidamente hasta un 95-97% en 5 horas. El ácido hialurónico Lehvoss se degrada ligeramente más rápido que el ácido hialurónico Contipro, aunque después de 24 horas la disminución de Mw es bastante igual.
La glicerofosfocolina no contribuye de ninguna manera a la cinética enzimática, tal como lo demuestran los resultados de las soluciones C y D.
Por el contrario, la adición de palmitato de ascorbilo ha demostrado ser significativamente eficaz para ralentizar la cinética enzimática y reducir la degradación indeseada de HA.
En efecto, después de 5 horas, todas las soluciones A a D han mostrado una degradación de la HA de hasta 97%, mientras que las soluciones E y F que contienen palmitato de ascorbilo han mostrado una degradación de la HA de 49% y 62%, respectivamente (en coherencia con las diferentes tasas de degradación observadas para los productos de hA como tales, es decir, la solución A y la solución B). Esto supone una mejora respecto a las soluciones sin palmitato de ascorbilo de hasta el 50%.
Después de 24 h, las soluciones E y F con palmitato de ascorbilo han mostrado una degradación de HA del 72% y 77%, respectivamente. Esto supone una mejora respecto a las soluciones sin palmitato de ascorbilo de hasta el 27%.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Composiciones mucoadhesivas tópicas que comprenden ácido hialurónico o una sal del mismo, alfoscerato de colina, palmitato de ascorbilo en una concentración comprendida entre 0,050% p/p y 0,0004% p/p, y al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
2. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1, en las que el ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un peso molecular que oscila entre 800.000 y 4.000.000 Da.
3. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 2, en las que el ácido hialurónico está en forma de sal sódica en una concentración que oscila entre 20,000% p/p y 0,0005% p/p.
4. Composiciones de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que la concentración de alfoscerato de colina está comprendida entre 0,0005% p/p y 10,000% p/p.
5. Composiciones de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que el excipiente o portador farmacéuticamente aceptable se selecciona entre beta-glucano, beta-glucano carboximetil sódico, quitosano, carboximetil quitosano, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carbómero, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, policarbofilo, copolímero PVM/MA (copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico) y copolímero VP/eicoseno (1 -vinil-2-pirrolidinona - 1-eicoseno (1:1)).
6. Composiciones de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en forma de hidrogeles, lipogeles, geles anhidros, emulsiones O/W o W/O, soluciones o suspensiones.
7. Las composiciones de las reivindicaciones 1-5 para uso tópico para el mantenimiento y la restauración de la integridad de las membranas mucosas y la piel y para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias que las afectan.
8. Composiciones de uso de acuerdo con la reivindicación 7, en las que las mucosas comprenden la mucosa oral, gingival, nasal, ocular, aural, vaginal, vulvar, anorrectal y genital.
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