RS65451B1

RS65451B1 - Topikalne kompozicije dizajnirane za održavanje i/ili obnavljanje integriteta mukoze i oštećenog epidermisa

Info

Publication number: RS65451B1
Application number: RS20240458A
Authority: RS
Inventors: Roberto Cerini
Original assignee: Ricerfarma Srl
Priority date: 2020-02-27
Filing date: 2021-02-25
Publication date: 2024-05-31
Also published as: AU2021225476A1; HUE066958T2; SMT202400226T1; CO2022010763A2; MX2022010645A; PL4110288T3; IT202000004069A1; IL295822A; KR20220146582A; EP4110288A1; FI4110288T3; DK4110288T3; PH12022552115A1; HRP20240784T1; PE20221833A1; MY210387A; US12251398B2; JP2023522295A; CN115209873A; CL2022002324A1

Description

Opis

[0001] Pronalazak se odnosi na topikalne kompozicije za održavanje i/ili obnavljanje integriteta membrana sluzokože i epidermisa.

PRETHODNO STANJE TEHNIKE

[0002] Na integritet tkiva kože i membrana sluzokože mogu uticati različiti egzogeni i endogeni uzroci, kao što su nedostatak vitamina, nepravilna ishrana, loša higijena, bakterijske, virusne ili gljivične infekcije, crevna disbioza, promene mikrobne flore sluzokože, endokrini disbalansi, iscrpljujuće bolesti, nasledni faktori, mehanički, fizički, hemijski i traumatski faktori, zračenje itd.

[0003] EP2646036 otkriva kompozicije korisne za održavanje i obnavljanje integriteta membrana sluzokože i epidermisa, koje sadrže holin alfoscerat i hijaluronsku kiselinu.

[0004] Holin alfoscerat je poznat kao nootropna supstanca sposobna da poboljša trofizam moždanih ćelija (aktiviranjem snabdevanja krvlju i ćelijskog metabolizma), a samim tim i intelektualnih funkcija. WO93/19730 otkriva njegovu upotrebu na koži i kosi sa delovanem hidratacije, omekšavanja, elastičnosti, obnavljanja i povećanja volumena.

[0005] Kao što je otkriveno u WO 93/19730, holin alfoscerat je praktično lišen sistemske toksičnosti i ima izraženu lokalnu podnošljivost. Poznat je u farmaceutskoj oblasti po upotrebi u injekcionim kompozicijama i oralnim kompozicijama za lečenje promena kognitivnih funkcija, i kao mogući faktor lučenja hormona rasta.

[0006] Hijaluronska kiselina, koja je široko prisutna u različitim ljudskim i životinjskim telesnim tkivima, poseduje visoku viskoelastičnost i sposobnost zadržavanja vode do 1000 puta veće od svoje težine. Široko se koristi, uglavnom u obliku natrijum hijaluronata, u kozmetičkim i farmaceutskim formulacijama, zbog svojih mukoadhezivnih, anti-inflamatornih i reparativnih svojstava.

[0007] Askorbil palmitat (AP), liposolubilni oblik vitamina C, je koristan za zaštitu lipida od peroksidacije i uglavnom se koristi u kozmetici u koncentracijama između 1.0 i 0.1% w/w za antioksidativne i antiradikalne svrhe u tretmanima protiv starenja. Slično lipidima, lako prodire u membrane sluzokože i kože, pri čemu deluje antioksidativno, sprečavajući starenje ćelija i degeneraciju kolagena. Askorbil palmitat se takođe prodaje u obliku dijetetskog suplementa, da podstiče apsorpciju gvožđa, pomaže cirkulaciju krvi i pojačava formiranje kolagena, čime pomaže da se izbegne pojava bolova u zglobovima i reumatizma. Takođe se koristi kao aditiv za hranu (E304) u antioksidativne svrhe. Takođe je poznato da askorbinska kiselina i njeni estri, posebno L-askorbil palmitat, imaju značajnu inhibitornu aktivnost protiv hijaluronidaza, enzima odgovornih za razgradnju hijaluronske kiseline.

[0008] Posebno se oseća potreba za kompozicijama koje su korisne za održavanje i obnavljanje integriteta membrana sluzokože i koje se mogu prilagoditi različitim tipovima formulacija za različita mesta primene, a imaju sinergijske efekte između sastojaka i poboljšane stabilnosti prema hijaluronidazama.

Opis pronalaska

[0009] Sada je otkriveno da lokalna upotreba na oštećenim membranama sluzokože i epidermisa kombinacije hijaluronske kiseline velike molekularne težine, estra askorbinske kiseline, tj. askorbil palmitata, u koncentracijama između 0.050% w/w i 0.0004% w/w i holin alfoscerata u bio/mukoadhezivnom matriksu, održava i obnavlja integritet mukoznog i epidermalnog tkiva sa efikasnošću i fleksibilnošću primene koja je superiornija od onih poznatih formulacija.

[0010] Kombinacija pronalaska je naročito korisna za lečenje iritativnih/inflamatornih stanja oštećene sluzokože i epidermisa (opekotine, rane, toplotni osip, dermatitis i slično).

[0011] Pronalazak zbog toga obezbeđuje topikalne mukoadhezivne kompozicije koje sadrže hijaluronsku kiselinu ili njenu so, holin alfoscerat, askorbil palmitat u koncentraciji u rasponu između 0.050% w/w i 0.0004% w/w, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.

[0012] Estar askorbinske kiseline, tj. askorbil palmitat, je prisutan u formulacijama pronalaska u koncentracijama nižim od onih koje se obično koriste za upotrebu kao antioksidans i anti-radikalni agens (0.500-0.100% w/w) u konvencionalnim kozmetičkim i dermatološkim formulacijama.

[0013] Smatra se da je najbolji balans između efikasnosti antihijaluronidaze i mukoadhezivnih svojstava formulacija postignut pri naznačenim koncentracijama estra askorbinske kiseline.

[0014] Prosečna molekulska težina hijaluronske kiseline je poželjno u rasponu između 800.000 i 4.000.000 Da. Hijaluronska kiselina može biti prisutna u formulacijama u obliku natrijumove soli u koncentracijama u rasponu između 20.000% w/w i 0.0005% w/w.

[0015] Holin alfoscerat je prisutan u koncentracijama u rasponu od 0.0005 do 10,000% w/w., poželjno od 0.001% do 1.000% w/w.

[0016] Kompozicije pronalaska takođe sadrže jedan ili više mukoadhezivnih agenasa izabranih od beta-glukana, natrijum karboksimetil beta-glukana, hitozana, karboksimetil hitozana, karboksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, karbomera, PVA (polivinil alkohola), PVP (polivinilpirolidona), polikarbofila (poliakrilna kiselina unakrsno vezana sa divinil glikolom), PVM/MA kopolimera (kopolimer metil vinil etra i maleinskog anhidrida) i VP/eikozen kopolimera (1-vinil-2-pirolidinon - 1-eikozen (1:1)).

[0017] Prema daljem aspektu, kompozicije pronalaska mogu takođe uključiti dalje aktivne sastojke korisne za lokalni tretman mukoznih membrana, kao što su oni opisani u Martindale, The Complete Drug Reference, 34.izdanje.

[0018] Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane na način pogodan za lokalnu primenu prema dobro poznatim konvencionalnim metodama, kao što su oni opisani u Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. izdanje.

[0019] Poznati ekscipijensi ili nosači, kao što su agensi za formiranje filma, poput onih opisanih u Handbook of Pharmaceutical Ekcipients, 6. izdanje, Farmaceutska štampa, se takođe mogu dodati da bi se optimizovala specifična upotreba kompozicija.

[0020] Primeri poželjnih formulacija su gelovi, ulje u vodi (o/w) i voda u ulju (w/o) emulzije, kreme, masti, sprejevi, praškovi, losioni i pene.

[0021] Naročito poželjne kompozicije su u obliku vodenog gela (hidrogel), koji se može dobiti korišćenjem farmaceutski prihvatljivog polimera koji može da apsorbuje značajnu količinu vode i na taj način prianja na membrane sluzokože (mukoadhezija).

[0022] Mukoadhezija kompozicija pronalaska obezbeđuje adekvatno vreme zadržavanja na membranama sluzokože koja je podložna ispiranju fizičkih i mehaničkih faktora koji mogu da smanje vreme zadržavanja aktivnog sastojka, na primer u slučaju membrana oralne sluzokože.

[0023] Kompozicije prema pronalasku, koje su pogodne za humanu ili veterinarsku upotrebu, kombinuju antiinflamatorno dejstvo i dejstvo hijaluronske kiseline na obnavljanje tkiva sa filmo-formirajućim i zaštitnim deljstvom bio/mukoadhezivnih formulacija matrica koje sadrže holin alfoscerat i antihijaluronidazno dejstvo askorbil palmitata malim koncentracijama.

[0024] U poželjnim izvođenjima, hijaluronska kiselina i estar askorbinske kiseline, tj. askorbil palmitat, su u molarnom odnosu ( u odnosu na disaharidnu jedinicu hijaluronske kiseline) u rasponu od 60:1 do 1:1. Poželjnije, hijaluronska kiselina i askorbil palmitat su u molarnom odnosu u rasponu od 20:1 do 1:1; najbolja antihijaluronidazna aktivnost se dobija u navedenim proporcijama.

[0025] U stvari, u prisustvu hijaluronidaze, hijaluronska kiselina se brzo razgrađuje do 95-97% nakon samo 5 sati. Kao što će se videti u primerima u nastavku, askorbil palmitat se pokazao značajno efikasnim u usporavanju enzimske kinetike i posledično u smanjenju neželjene degradacije hijaluronske kiseline. U stvari, posle 5 h kompozicije koji sadrže askorbil palmitat su pokazale do 50% manje degradacije HA nego što je primećeno u uzorcima hijaluronske kiseline koja se koristi sama ili u kombinaciji sa holin alfosceratom. Posle 24 h, kompozicije koje sadrže askorbil palmitat pokazale su do 27% manje degradacije HA nego što je primećeno u uzorcima hijaluronske kiseline koja se koristi sama ili u kombinaciji sa holinom alfosceratom.

[0026] Anti-hijaluronidazna aktivnost askorbil palmitata sinergizira sa dejstvom hijaluronske kiseline, bilo da je endogena za tkivo ili egzogena. Dejstvo anti-hijaluronidaze je od ključnog značaja za povećanje anti-inflamatorne i efikasnosti obnavljanja tkiva hijaluronske kiseline, štiteći je od enzimskog delovanja endogene i bakterijske hijaluronidaze i garantuje dugotrajan funkcionalni boravak in situ, a samim tim i veću efikasnost u kombinaciji sa većom biodostupnošću i strukturnim integritetom.

[0027] Štaviše, anti-hijaluronidazna aktivnost takođe vrši antibakterijsko/anti-inflamatorno dejstvo; u stvari, mnoge bakterije vrše inflamatorno dejstvo tako što proizvode specifične hijaluronidaze koje promovišu kolonizaciju tkiva, čime promovišu početak i širenje bakterijskih infekcija/kontaminacije na lokalnom nivou.

[0028] Na osnovu gore navedenih razmatranja, anti-inflamatorna/obnova tkiva HA je zaštićena i snažno pojačana delovanjem anti-hijaluronidaze i prisustvom matriksa koji formira film i bio/mukoadhezivnog matriksa koji može da formira povoljno okruženje za zaštitu i obnovu tkiva (zarastanje rana).

[0029] Kompozicije pronalaska mogu biti primenjene na spoljašnje membrane sluzokože, kao što su sluzokože usta i usne duplje uopšte, nazalne membrane sluzokože, očne membrane sluzokože, ušne membrane sluzokože, genitalne membrane sluzokože, analne i rektalne membrane sluzokože .

[0030] Kompozicije pronalaska su korisne u prevenciji i lečenju inflamatornih poremećaja i/ili onih koji uključuju oštećenje membrana oralne sluzokože, u prevenciji i/ili lečenju oštećenih i/ili upaljenih desni i u lečenju upala sluzokože izazvanih zračenjem.

[0031] Inflamacija i lezije membrana oralne sluzokože podrazumevaju, na primer, gingivitis, mukozitis (afte, uključujući i rekurentne-povratne afte), stomatitis, glositis, itd. Ovi poremećaji mogu imati različite etiologije; na primer, mogu imati mehaničke, hemijske ili patološke uzroke (infekcije, disbioza usne duplje ili crevna disbioza).

[0032] Primeri u nastavku dalje ilustruju pronalazak. Procenti su izraženi kao težinski delovi (w/w) ukupne zapremine kompozicije.

Primer 1 – Tečna kompozicija za membrane oralne sluzokože

[0033]

Primer 2 - Kompozicija gela za lečenje afta u ustima

[0034]

Primer 3 - Kompozicija gela za lečenje oralnog mukozitisa

Primer 4 - Tečna kompozicija za lečenje oralnog mukozitisa

[0036]

Primer 5 - Kompozicija gela za upotrebu na membranama nazalne sluzokože

[0037]

Primer 6 - Tečna kompozicija za upotrebu na membranama očne sluzoke [0038]

Primer 7 - Tečna kompozicija za upotrebu na membranama sluzokože uha

[0039]

Primer 8 - Tečna kompozicija za upotrebu na membranama sluzokože vagine i vulve [0040]

Primer 9 - Kompozicija gela za upotrebu na membranama sluzokože vagine i vulve [0041]

Primer 10 - kompozicija gela za upotrebu na membranama sluzokože muških genitalija

[0042]

Primer 11 - kompozicija gela za upotrebu na membranama anorektalne sluzokože [0043]

Primer 12 - kompozicija gela za lečenje upaljenih desni

[0044]

Primer 13 - kompozicija gela za lečenje oštećenih desni [0045]

Primer 14 - Vaginalni pesar

[0046]

Primer 15 - Sastav anorektalnog klistiranja

[0047]

Primer 16. Ispitivanje enzimske degradacije hijaluronske kiseline u formulacijama koje sadrže Glicerofosfoholin i Askorbil Palmitat

[0048] Cilj ovog rada je bila procena enzimske degradacije dve različite serije HijaluronskIh kiselina (HA) kojima upravlja hijaluronidaza, porodica enzima koji katalizuju razgradnju ovog polisaharida, u formulacijama koje sadrže različite sastojke. Raspodela molekularne težine degradiranih kiselina će biti analizirana korišćenjem Hromatografije Visoke Performanse za Isključenje Veličine spojene sa Trostrukim Detektorskim Nizom (HP-SEC-TDA).

[0049] U nastavku je lista upotrebljenih reagenasa i materijala:

- Hijaluronska kiselina (Mw 1.348.000 Da), Contipro a.s. (Republika Češka)

- Hijaluronska kiselina (Mw 1.450.000 Da), Lehvoss Italia S.r.l. (Italija)

- Glicerofosfoholin

- Askorbil Palmitat

- Monohidrat limunske kiseline, Sigma Aldrich

- Dejonizovana H2O dobijena sa tzv. Culligan aparatom;

- Hijaluronidaza iz goveđih testisa I-S tip. 400-1000 jedinica/mg. Sigma Aldrich;

- NaNO3. Sigma Aldrich;

- NaN3. Sigma Aldrich;

- Snap-it bočica 0.3 ml, 11.6 x 32 mm. Thermo Scientific;

- Snap-it poklopac 11 mm, Thermo Scientific;

- Natrijum citrat dihidrat, Sigma Aldrich.

Pripremljeni i testirani uzorci:

[0050] HA Contipro (rastvor A): oko 50 mg uzorka HA rastvoreno je u 50 ml citratnog pufera (pH=6.06) i mešano tokom 16 sati na 38°C; koncentracija rastvora Hijaluronske Kiseline je oko 1mg/ml. 10 ml rastvora je hidrolizovano.

[0051] HA Levhoss (rastvor B): oko 50 mg uzorka HA je rastvoreno u 50 ml citratnog pufera (pH=6.06) i mešano tokom 16 sati na 38°C; koncentracija rastvora Hijaluronske Kiseline je oko 1mg/ml. 10 ml rastvora je hidrolizovano.

[0052] Contipro GPC (rastvor C): 7.5 mg Glicerofosfoholina je dodato u 10 ml rastvora A.

[0053] HA Levhoss GPC (rastvor D): 7.5 mg Glicerofosfoholina je dodato u 10 ml rastvora B.

[0054] HA Contipro GPC AP (rastvor E): 5 mg Askorbil Palmitata i 7.5 mg Glicerofosfoholina je dodato u 10 ml rastvora A.

[0055] HA Levhoss GPC AP (rastvor F): 5 mg Askorbil Palmitata i 7.5 mg Glicerofosfoholina je dodato u 10 ml rastvora B.

Priprema puferskog rastvora:

[0056] Rastvor 1: 420 mg monohidrata limunske kiseline je rastvoreno u 100 ml dejonizovane vode na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta.

[0057] Rastvor 2: 9.212 g natrijum citrat dihidrata je rastvoreno u 100 ml dejonizovane vode na sobnoj temperaturi tokom 30’.

[0058] Rastvor pufera: Rastvor 1 je dodat u Rastvor 2 i mešan na sobnoj temperaturi tokom 30’. Dobijeni pH=6.06. Priprema rastvora enzima:

[0059] Hijaluronidaza: oko 10 mg hijaluronidaze je rastvoreno u oko 1 ml H2O i mešano na sobnoj temperaturi tokom 3 sata (10 mg/ml).

Postupak enzimske razgradnje:

[0060] Rastvori su mešani na 38°C u uljnoj kupki tokom 1h pre dodavanja 67µl rastvora enzima (HA/Hijaluronidaza 15/1 w/w).

[0061] Različiti alikvoti rastvora su sakupljeni u različitom vremenu (1h; 2h; 3h; 4h; 5h; 6h, 24h) i zagrevani na 100°C tokom 5' korišćenjem termošejkera za denaturaciju enzima. Rastvori su filtrirani da bi se uklonio istaloženi enzim (LLG-filter za špriceve CA veličina pora 0.20 µm. Ø 13 mm). Pre HP-SEC-TDA analiza, rastvori su razblaženi do 0.5 mg/ml HA sa mobilnom fazom.

HP-SEC-TDA analiza

Hromatografski uslovi

[0062] Korišćena su dva ekvivalentna HP-SEC-TDA instrumenata:

1) Viscotek sistem model TDA305. opremljen detektorima indeksa prelamanja, desnog i malog ugla rasipanja svetlosti i viskozimetrima, je korišćen pod sledećim uslovima:

Kolone: 2 kolone TSKGMPWXI, 13 µm. 7 mm ID x 30 cm L. Tosoh Bioscience;

Mobilna faza: 0.1 M NaNO3+ NaN30.05 %;

Zapremina injekcije: 100 µl;

Temperatura: 40°C;

Brzina protoka: 0.6 ml/min

2) OmniSEC Multi-detektorski Sistem (Malvern Instruments Ltd. UK) opremljen detektorima indeksa prelamanja, rasipanja svetlosti pod pravim i malim uglom i viskozimetrima, je korišćen pod sledećim uslovima:

Kolone: 2 kolone TSKGMPWXI, 13 µm. 7 mm ID x 30 cm L. Tosoh Bioscience;

Mobilna faza: 0.1 M NaNO3+ NaN30.05 %;

Zapremina injekcije: 100 µl;

Temperatura: 40°C;

Brzina protoka: 0.6 ml/min.

[0063] Sistemi su kalibrisani sa Pullulan standardom, sa molekulskom težinom, indeksom polidisperznosti i svojstvenim viskozitetom sertifikovani (PoliCAL-PullulanSTD-Malvern Panalitical).

Izrada hromatograma

[0064] Hromatogrami sa TDA 305 su dobijeni i razrađeni korišćenjem softvera OmniSEC verzije 4.6.2. dok su hromatogrami iz OmniSEC Multi-detektorskog sistema dobijeni i razrađeni korišćenjem softvera OmniSEC verzije 10.10.

Rezultati

Procena raspodele molekulske težine

- Početak pripreme uzorka

[0065] Oko 50 mg Hijaluronske kiseline je rastvoreno u 50 ml Citratnog pufera, mešano tokom 16h, razblaženo do 0.5 mg/ml sa mobilnom fazom i ubrizgano jednom. Da bi se procenila distribucija molekulske težine Hijaluronske kiseline, korišćena je vrednost od 0.155 dn/dc poznata u literaturi (ref. Theisen A. Johann C. Deacon MP. Harding SE. Refractive Increment DataBook. Nottingham University Press. 2000).

[0066] HA uzorak ima vreme elucije između 10 i 15 ml sa velikim hromatografskim pikom u obliku zvona, indeks prilično visoke vrednosti indeksa polidisperzije. Nakon pika HA, profili mobilne faze su eluirani.

[0067] U Tabeli 1. rezultati analize su prikazani u smislu prosečne masene molekulske težine (MW Da), prosečne molekulske težine (Mn. Da), pika molekulske težine (Mp. Da) i indeksa polidisperzije (Mw/Mn); osim toga, zahvaljujući TDA tehnici, vrednosti unutrašnjeg viskoziteta ([µ], dl/g). hidrodinamičg radijusa (Rh, nm) i % oporavka Takođe su prikazane vrednosti a i logk koje predstavljaju konstante nagiba i preseka Mark-Huvinkove krive; rezultati su srednja vrednost dve različite analize i vrednosti Mn i Mw su zaokružene na hiljade Da.

Tabela 1. HP-SEC-TDA HA rezultati HA uzoraka

Uzorci enzimske hidrolize

[0068] Dejstvo hijaluronidaze u odnosu na Hijaluronske kiseline je široko proučavano i prijavljeno; da bi se ispitala enzimska aktivnost hijaluronidaze na pripremljenim uzorcima, praćena je kinetika hidrolize HP-SECTDA tehnikom. Procentualno smanjenje molekulske težine (u odnosu na Mw) komponente polisaharida je određeno korišćenjem sledeće formule:

((Mwt0 Mwtn) * 100)/ Mwt0

gde je Mwt0 prosečna molekulska težina (Mw) u vremenu 0 i Mwtn je Mwu vremenu n.

HP-SEC-TDA HA degradacija sa hijaluronidazom

[0069] Uzorci su dva puta hidrolizovani da bi se proverila reproduktivnost. U tabelama ispod su prikazane prosečne vrednosti molekulske težine (zaokružene na stotine) i odgovarajući procentualni pad oba eksperimenta.

T l 2 HP-E -TDA HA r i r r A

T l HP-E -TDA HA r i r r B

T l 4 HP-E -TDA HA r i r r

T l HP-E -TDA HA r i r r D

T l HP-E -TDA HA r i r r E

T l HP- E -TDA HA r i r r F

Zaključci

[0070] Oba uzorka Hijaluronske kiseline kao takva, u prisustvu Hijaluronidaze, brzo se razgrađuju do 95-97% za 5h. Lehvoss Hijaluronska kiselina se razgrađuje nešto brže od Contipro hijaluronske kiseline, čak i ako je nakon 24 sata smanjenje Mwsasvim isto.

[0071] Glicerofosfoholin ni na koji način ne doprinosi enzimskoj kinetici, što pokazuju rezultati rastvora C i D.

[0072] Nasuprot tome, dodatak Askorbil Palmitata se pokazao značajno efikasnim u usporavanju enzimske kinetike i smanjenju neželjene degradacije HA.

[0073] Zaista, nakon 5 h, svi rastvori A do D su pokazali degradaciju HA do 97%, dok su rastvori E i F koji sadrže askorbil palmitat pokazali degradaciju HA od 49% i 62%, respektivno (u skladu sa različitom degradacijom stope primećene za proizvode HA kao takve, tj. rastvor A i rastvor B). Ovo znači poboljšanje u odnosu na rastvore bez askorbil palmitata, do 50%.

[0074] Posle 24 h, rastvori E i F koji sadrže askorbil palmitat su pokazali degradaciju HA od 72% i 77%, respektivno. To znači poboljšanje u odnosu na rastvore bez askorbil palmitata, do 27%.

Claims

Patentni zahtevi:

1. Topikalne mukoadhezivne kompozicije koje sadrže hijaluronsku kiselinu ili njenu so, holin alfoscerat, askorbil palmitat u koncentraciji u rasponu između 0.050% w/w i 0.0004% w/w, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.

2. Kompozicije prema patentnom zahtevu 1, pri čemu hijaluronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so ima molekulsku težinu u rasponu od 800.000 do 4.000.000 Da.

3. Kompozicije prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je hijaluronska kiselina u obliku natrijumove soli u koncentraciji u rasponu od 20.000% w/w do 0.0005% w/w.

4. Kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je koncentracija holin alfoscerata između 0.0005% w/w i 10.000% w/w.

5. Kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4 pri čemu je farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač izabran od beta-glukana, natrijum karboksimetil beta-glukana, hitozana, karboksimetil hitozana, karboksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, karbomera, polivinil alkohola, polivinilpirolidona, polikarbofila, PVM/MA kopolimera (kopolimera metil vinil etra i anhidrida maleinske kiseline) i VP/eikozen kopolimera (1-vinil-2-pirolidinon-1-eikozen (1:1)).

6. Kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 5 u obliku hidrogelova, lipogelova, anhidrovanih gelova, O/W ili W/O emulzija, rastvora ili suspenzija.

7. Kompozicije prema patentnim zahtevima 1-5 za topikalnu upotrebu za održavanje i obnavljanje integriteta membrana sluzokože i kože i za prevenciju i lečenje inflamatornih oboljenja koja ih pogađaju.

8. Kompozicije za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu membrane sluzokože obuhvataju oralnu, gingivalnu, nazalnu, okularnu, auralnu, vaginalnu, vulvarnu, anorektalnu i genitalnu sluzokožu.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd