ES2986468T3 - Método para estabilizar la hemoglobina y reactivos para llevarlo a cabo - Google Patents

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Abstract

Se proporciona una solución de resuspensión de heces que comprende un reactivo de estabilización de la hemoglobina. En algunas realizaciones, el reactivo de estabilización de la hemoglobina puede ser un osmolito, un catión polivalente, un azúcar o polisacárido y, opcionalmente, un catión polivalente, una protoporfirina o un componente de estabilización de HRP y, opcionalmente, un catión polivalente. También se proporciona un método para estabilizar la hemoglobina en una muestra de heces en la solución, así como un dispositivo de recolección de muestras que contiene la solución. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para estabilizar la hemoglobina y reactivos para llevarlo a cabo
Referencias cruzadas
[0001]La presente solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales estadounidenses con números de serie 62/648.874, presentada el 27 de marzo de 2018, y 62/685.248, presentada el 14 de junio de 2018.
Antecedentes
[0002]Las pruebas que detectan hemoglobina (Hb) en una muestra de heces se utilizan habitualmente para el cribado del cáncer colorrectal. Los procedimientos habituales utilizan un dispositivo de recogida de muestras que contiene tampón para estabilizar la hemoglobina desde el momento de la recogida hasta que se realiza el ensayo de detección en el laboratorio. La capacidad del tampón para estabilizar adecuadamente la hemoglobina es fundamental para obtener resultados precisos en las pruebas y debe estabilizar la hemoglobina durante el envío en diversas condiciones ambientales. Aumentar la capacidad del tampón para estabilizar la hemoglobina permitiría, por ejemplo, alargar la duración del envío y dar más flexibilidad al paciente y al laboratorio de análisis para el procesamiento de las muestras.
El documento JP H05 281227 describe un método para medir la hemoglobina humana utilizando una solución de prueba preparada disolviendo una muestra en una solución tampón que contiene protoporfirina de hierro.
Resumen
[0003]La invención se define en las reivindicaciones. Entre otras cosas, en la presente memoria se proporciona una solución de resuspensión de heces que comprende un reactivo de estabilización de la hemoglobina, en donde el reactivo de estabilización de la hemoglobina es una protoporfirina complejada con Cr3+ o Co3+.
[0004]La solución resulta útil en métodos que pueden beneficiarse de la estabilización de la hemoglobina. En algunas realizaciones, este método puede comprender la combinación de la muestra de heces con la solución de resuspensión de heces para producir una suspensión, y el mantenimiento de la suspensión durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, este método puede comprender el envío de la suspensión a una ubicación remota. El reactivo de estabilización de la hemoglobina en la solución estabiliza la hemoglobina, lo que permite medir con mayor precisión la hemoglobina de la muestra después de varios días en tránsito.
[0005]Se proporcionan métodos y dispositivos que emplean la solución de resuspensión de heces.
Descripción de realizaciones ilustrativas
[0006]Antes de describir con más detalle la presente invención, debe entenderse que la presente invención no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que estas pueden, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología usada en la presente memoria tiene el propósito de describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de las presentes realizaciones que se limitarán únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
[0007]Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en ese intervalo declarado, está comprendido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños y también se engloban dentro de la invención, sin perjuicio de cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención.
[0008]A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente el experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque pueden emplearse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o prueba de la presente invención, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos.
[0009]Cabe destacar que, como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “ un” , “ una” , “ un” y “ el” o “ la” incluyen referencias al plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse de forma que excluyan cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración pretende servir como base previa para el uso de terminología exclusiva como “ únicamente” , “ solo” y similares en relación con el enunciado de los elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación “ negativa” .
[0010]Como será evidente para los expertos en la materia tras la lectura de la presente descripción, cada una de las realizaciones individuales descritas e ilustradas en la presente memoria tiene componentes y características individuales que pueden separarse fácilmente o combinarse con características de cualquiera de las demás realizaciones sin apartarse del alcance de la presente invención. Cualquier método citado puede llevarse a cabo en el orden de los acontecimientos citados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible.
[0011]Se proporciona una solución de resuspensión de heces que comprende uno o más reactivos de estabilización de la hemoglobina. En algunos ejemplos, los uno o más reactivos de estabilización de la hemoglobina pueden seleccionarse entre, p. ej., un osmolito, un catión polivalente, un azúcar o polisacárido y, opcionalmente, un catión polivalente, una protoporfirina y un componente de estabilización de la HRP y, opcionalmente, un catión polivalente. Los ejemplos y las concentraciones de dichos reactivos en la solución se exponen en las tablas que se muestran a continuación y en los apéndices.
[0012]En algunas realizaciones, la solución puede comprender un osmolito, p. ej., betaína. En estas realizaciones, el osmolito (p. ej., betaína) puede estar en una concentración en el intervalo de 2 M a 5 M.
[0013]En algunas realizaciones, la solución puede comprender un azúcar, p. ej., sacarosa o trehalosa. En estas realizaciones, el azúcar (p. ej., sacarosa o trehalosa) puede estar en una concentración en el intervalo de 0,1 M a 0,5 M. En cualquier caso, la solución puede contener opcionalmente un catión polivalente, Mg2+ o Ca2+. En estas realizaciones, el catión polivalente (p. ej., iones de calcio o magnesio) puede estar en una concentración en el intervalo de 5 mM a 25 mM.
[0014]En algunas realizaciones, la solución puede comprender un polisacárido, p. ej., un ácido poligalacturónico sustituido o no sustituido, como el ácido D-galacturónico con enlace a-(1-4). En estas realizaciones, el polisacárido (p. ej., el ácido poligalacturónico sustituido o no sustituido) puede estar en una concentración en el intervalo del 0,005 % al 0,5 % (p. ej., del 0,01 % al 0,125 %). En estas realizaciones, la solución puede contener opcionalmente un catión polivalente. En las realizaciones donde la solución contiene un catión polivalente, el catión polivalente puede estar a una concentración en el intervalo de 5 mM a 25 mM. En algunas realizaciones, la solución puede comprender ácido poligalacturónico sustituido o no sustituido y un catión multivalente (p. ej., una sal de calcio o una sal de magnesio) a una concentración en el intervalo de 5 mM a 25 mM.
[0015]En algunos ejemplos, la solución puede comprender una protoporfirina, p. ej., una protoporfirina IX o un análogo de la misma como la octaetilporfirina (H<2>OEP) o la tetrafenilporfirina (H<2>TPP), complejada con un ion metálico. En estos ejemplos, la protoporfirina puede ser hemina (protoporfirina IX que contiene un ion hierro férrico (Fe3+) con un ligando cloruro de coordinación) o hematina. En otros ejemplos, la protoporfirina puede ser protoporfirina IX complejada con un catión divalente o trivalente (p. ej., Zn2+, Cr3+ o Co3+). En estos ejemplos, la protoporfirina puede estar en la solución a una concentración en el intervalo de 0,1 pM a 100 pM (p. ej., de 1 pM a 10 pM). En algunas realizaciones, la solución puede comprender un componente de estabilización de la HRP seleccionado entre estabilizante del conjugado de HRP (PN 85R-102; Fitzgerald Industries), estabilizante del conjugado de HRP (PN SZ02; Surmodics) y estabilizante del conjugado de HRP (PN ab171537; Abeam). Pueden utilizarse otros componentes de estabilización de la HRP, p. ej., AbGuard (BioRad PN: BUF052; BioRad Laboratories Inc. 2000 Alfred Nobel Dr, Hercules, CA 94547). Si la solución comprende un componente de estabilización de la HRP, entonces el componente puede estar en una concentración en el intervalo del 1 % al 20 %, p. ej., del 5 % al 15 % o del 5 % al 20 %.
[0016]En cualquier realización, la solución puede comprender un catión polivalente, p. ej., iones de calcio o magnesio. En estas realizaciones, el catión polivalente puede estar a una concentración en el intervalo de 5 mM a 25 mM.
[0017]En cualquier realización, la solución comprende además tampón Tris (p. ej., Tris de 10 mM a 50 mM, pH 7,5), albúmina de suero bovino (p. ej., BSA del 5% al 20%), polisorbato 20 (p. ej., polisorbato 20 del 0,05% al 0,2 %), un conservante como azida sódica (p. ej., azida sódica del 0,05 % al 0,2 %), una sal como cloruro de sodio (p. ej., cloruro de sodio de 50 mM a 250 mM), un quelante como ácido etilendiaminotetraacético (p. ej., ácido etilendiaminotetraacético de 5 mM a 20 mM) y un antibiótico como gentamicina (p. ej., de 5 ug/ml a 50 ug/ml).
[0018]Una composición que comprende: (a) una muestra de heces y (b) la solución de resuspensión de heces, tal como se ha descrito anteriormente. La muestra de heces puede suspenderse en la solución. Algunos componentes de las heces pueden estar disueltos en la solución, mientras que otros, insolubles, pueden estar en suspensión pero no disueltos en la solución. En algunas realizaciones, la muestra de heces puede contener hemoglobina que puede disolverse en la solución. En estas realizaciones, la presencia del reactivo de estabilización de la hemoglobina puede aumentar la cantidad de hemoglobina en la muestra después de haber sido sometida a condiciones extremas de envío real o simulado, como se describe a continuación, en comparación con una muestra de control idéntica que no ha sido sometida a condiciones extremas, p. ej., una muestra de “ T<0>” . En algunas realizaciones, el uso del reactivo de estabilización de la hemoglobina puede aumentar la cantidad de hemoglobina en la muestra en al menos un 10 %, al menos un 20 o al menos un 30 %, en relación con una muestra de heces de control que se ha suspendido en una solución idéntica que no contiene el reactivo de estabilización de la hemoglobina. La cantidad de hemoglobina en la muestra puede determinarse mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISA), aunque se conocen varios métodos más (véase, en general, Haug y col., Am J. Gastroenterology 105: 682-690; Ahlquist y col., Ann Intern Med 1984;101:297-302; Ahlquist y col., JAMA 1993 269:1262-1267; Young y col. Dig Dis Sci. 201560: 609-622; y Harewood y col. Mayo Clin. Proc. 2002 77: 23-28).
[0019]También se proporciona un método para estabilizar la hemoglobina fecal. En algunas realizaciones, este método puede comprender la combinación de la muestra de heces con la solución de resuspensión de heces descrita anteriormente, es decir, una solución que comprende uno o más reactivos de estabilización de la hemoglobina seleccionados entre: un osmolito, un catión polivalente, un azúcar o polisacárido y, opcionalmente, un catión polivalente; una protoporfirina; y un componente estabilizador de la HRP y, opcionalmente, un catión polivalente, para producir una suspensión; y mantener la suspensión durante un periodo de tiempo. Los detalles de las identidades de los reactivos que pueden estar en la solución, así como sus concentraciones, se describen más arriba, más abajo y en los apéndices adjuntos. En algunas realizaciones, el método puede comprender la obtención de la muestra de heces a partir de una masa mayor de heces mediante raspado o cucharada, p. ej., utilizando un implemento de muestreo de heces.
[0020]En algunas realizaciones, el método puede comprender el envío de la muestra a una ubicación remota, p. ej., a otro pueblo, ciudad, estado o país, para su análisis. En estas realizaciones, la muestra puede estar en espera para su envío, estar en ruta, o estar en espera para su análisis en una ubicación remota durante varios días, p. ej., 3, 4, 5, 6 o 7 días, sometiendo así a la muestra a condiciones extremas que posiblemente reducen la cantidad de hemoglobina en la muestra.
[0021]También se proporciona un método que comprende recibir una composición que comprende: (a) una muestra de heces y (b) una solución de resuspensión de heces que comprende uno o más reactivos de estabilización de la hemoglobina seleccionados entre, p. ej., un osmolito, un catión polivalente, un azúcar o polisacárido y, opcionalmente, un catión polivalente, una protoporfirina, y un componente de estabilización de la HRP y, opcionalmente, un catión polivalente. Los ejemplos y concentraciones de dichos reactivos en la solución se exponen más arriba, más abajo y en los apéndices adjuntos. En ciertas realizaciones, este método puede comprender además la realización de un ensayo sobre la muestra después de haberla recibido. Por ejemplo, puede medirse la concentración de hemoglobina en la solución, cuyos métodos de realización se han descrito anteriormente. Además, la cantidad de uno o más marcadores tumorales de cáncer colorrectal en la muestra puede analizarse después de haberla recibido (véase, en general, Lech y col., World J Gastroenterol. 201622: 1745-1755 y Scheruders y col., Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2016 14: 152-162). Estas realizaciones pueden comprender además el envío de los resultados de la prueba a una ubicación remota, p. ej., por fax o correo electrónico, etc., o a través de Internet mediante un portal, de modo que un médico pueda obtener los resultados (por ejemplo, un médico o una enfermera, etc.), antes de proporcionar un diagnóstico al paciente del que se obtuvo la muestra de heces.
[0022]También se proporciona un dispositivo de recogida de muestras que comprende: (a) un recipiente de recogida de muestras con un extremo abierto; (b) una solución de resuspensión de heces que se encuentra dentro del recipiente, donde la solución comprende uno o más reactivos de estabilización de la hemoglobina seleccionados entre: un osmolito, un catión polivalente, un azúcar o polisacárido y, opcionalmente, un catión polivalente, una protoporfirina, y un componente de estabilización de la HRP y, opcionalmente, un catión polivalente, como se describe en la presente memoria; y (c) una varilla de muestreo de heces con una punta distal biselada para recoger y/o raspar una muestra de heces. En este dispositivo, el extremo distal de la varilla de muestreo está dimensionado para insertarse en el recipiente de recogida de muestras y el extremo proximal de la varilla de muestreo está adaptado para conectarse con el extremo abierto del recipiente de recogida de muestras, sellando así el extremo distal de la varilla de muestreo dentro del dispositivo. En algunas realizaciones, el recipiente de recogida de muestras y la varilla de muestreo pueden conectarse mediante un ajuste de rosca. A excepción del reactivo de estabilización de la hemoglobina, los detalles, las opciones y el diseño de un ejemplo de dicho dispositivo de recogida de muestras pueden encontrarse en el documento US-9211112, por ejemplo. En algunas realizaciones, el dispositivo puede comprender a) un cuerpo que comprende una cámara de recogida de muestras delimitada en un extremo distal por un sello penetrable fijado a una superficie de sellado rebajada del extremo distal del cuerpo y delimitada en un extremo proximal por un tabique que comprende una abertura, siendo dicho sello penetrable por una punta de pipeta o aguja; b) una varilla de muestreo flexible que comprende una porción proximal y una porción distal, estando dicha varilla de muestreo adaptada para encajar y sellar dicha abertura cuando dicha porción distal está en dicha cámara de recogida de muestras, en donde dicha porción distal comprende: i) una punta biselada asimétrica en un extremo distal, teniendo dicha punta biselada un ápice en la circunferencia de la varilla de muestreo flexible y estando configurada para doblar la varilla de muestreo flexible para evitar colisiones y/o desviar las colisiones con una punta de pipeta o aguja insertada; y ii) una pluralidad de troncoconos coaxiales apilados para formar una pluralidad de crestas dosificadoras; y c) la solución de resuspensión de heces descrita anteriormente en la cámara de recogida de muestras, tal como se describe en el documento US-9211112.
Ejemplo 1
Condiciones extremas de transporte simulado
[0023]Para evaluar la estabilidad de la hemoglobina en las muestras de heces, se expusieron las muestras a condiciones extremas de envío simulado utilizando un termociclador. La tabla 1 muestra el perfil de tiempo y temperatura para una simulación de envío de 3 días (72 horas). Se utiliza un método de detección basado en ELISA para determinar las concentraciones de hemoglobina de las muestras antes y después de la exposición a la simulación de envío. La estabilidad de la hemoglobina se calcula como un % de recuperación de hemoglobina después de haber expuesto las muestras a la simulación del envío.
[0024]Se creó un perfil de simulación de envío acelerado para imitar la simulación de envío de 3 días, pero en menos tiempo. La tabla 2 muestra el perfil de tiempo y temperatura para una simulación de envío acelerado. Las muestras expuestas a la simulación de envío acelerado presentan niveles similares de estabilidad de la Hb que las expuestas a la simulación de envío de 3 días.
[0025]Para evaluar la estabilidad de la hemoglobina en las muestras de heces más allá de 3 días, se creó una simulación de envío de 7 días. La tabla 3 muestra el perfil de tiempo y temperatura para una simulación de envío de 7 días.
[0026]Como reto adicional, se creó una simulación de envío que representaba el “ las condiciones más desfavorables” con temperaturas extremas. La tabla 4 muestra el perfil de tiempo y temperatura para una simulación de envío a temperaturas extremas de 3 días.
Resultados del ensayo
[0027] Se probó el rendimiento de la formulación tampón existente (mostrada a continuación). El porcentaje medio de recuperación de hemoglobina de todas las muestras se determinó en los días 3, 5 y 7 de la simulación de envío de 7 días. Estos resultados se muestran a continuación.
[0028] Los resultados se presentan en la tabla a continuación.
[0029] El % de recuperación de la Hb deseado a los 7 días es como mínimo del 70 %. Por ello, la formulación tampón existente no alcanza el nivel deseado de estabilidad más allá de 3 días (72 horas).
[0030] En un esfuerzo por mejorar la estabilidad de la hemoglobina, se evaluaron varias clases de compuestos (véase el Apéndice A) como aditivos a la formulación tampón base (también denominada en la presente memoria formulación tampón existente) descrita anteriormente.
[0031] Estos compuestos se probaron en diversas concentraciones y en combinación. En el Apéndice B figura una lista de los compuestos analizados mediante la simulación de envío acelerado y los resultados de estos ensayos. En el Apéndice C figura una lista de los compuestos ensayados mediante la simulación de envío de 3 días y sus resultados. En el Apéndice D figura una lista de las combinaciones de compuestos que se probaron.
[0032] De los compuestos evaluados, se identificaron varios que muestran potencial para mejorar la estabilidad de la hemoglobina como aditivos a la formulación tampón existente. Estos compuestos se enumeran en la tabla siguiente:
[0033] Los compuestos que demostraron un mayor potencial para mejorar la estabilidad de la Hb a partir del envío acelerado y otras simulaciones se probaron en tres muestras de heces en varias simulaciones de envío diferentes. Estos resultados se muestran a continuación.
[0034] En una simulación de envío de 3 días (72 horas), los posibles aditivos demuestran una estabilidad mejorada con respecto a la formulación existente (tampón de recogida de la Hb). Consulte la tabla siguiente:
[0035] Los estabilizantes de la HRP (peroxidasa de rábano picante) probados y mostrados en las tablas son: Estabilizante del conjugado de HRP (PN 85R-102), Fitzgerald Industries International, 30 Sudbury Road, Suite 1A North, Acton, MA, 01720 EE. UU.
Estabilizante del conjugado de HRP (PN SZ02), Surmodics, Inc., 9924 West 74th Street, Eden Prairie, MN 55344 EE. UU.
Estabilizante del conjugado de HRP (PN ab171537), Abeam, 1 Kendall Square, Cambridge, MA 02139 EE. UU.
[0036] En una simulación de envío de 7 días, los posibles aditivos demuestran una estabilidad mejorada con respecto a la formulación existente (tampón de recogida de la Hb). Consulte la tabla siguiente:
[0037]En una simulación de envío a temperaturas extremas durante 3 días, los posibles aditivos demuestran una estabilidad mejorada con respecto a la formulación existente (tampón de recogida de la Hb). Los aditivos que contienen tampón de estabilización de la HRP y cloruro de calcio o sulfato de magnesio también demuestran una mejor estabilidad de la Hb en comparación con el tampón Polymedco. Consulte la tabla siguiente:
[0038]En una simulación de envío acelerado, el aditivo ácido poligalacturónico (con cloruro de calcio) está demostrando una mejor estabilidad de la Hb con respecto a la formulación existente (tampón de recogida de la Hb) a diferentes concentraciones. Consulte la tabla siguiente:
[0039]Se probó otra clase de compuestos llamados protoporfirinas que pueden mejorar la estabilidad de la hemoglobina cuando se añaden a la formulación tampón existente. Las protoporfirinas analizadas se muestran en la tabla a continuación. Obsérvese que en algunos casos de ensayo se modificó el pH, ya que se sabe que la solubilidad de las protoporfirinas es sensible al pH.
[0040]En una simulación de envío de 3 días (72 horas), la formulación existente con protoporfirina añadida proporcionó una mejor estabilidad que la formulación existente sin protoporfirina. Estos resultados se muestran en la tabla a continuación.
[0041]En una simulación de envío de 7 días, la formulación existente con protoporfirina añadida proporcionó una mejor estabilidad que la formulación existente sin protoporfirina. Estos resultados se muestran en la tabla a continuación.
[0042]La adición de protoporfirinas a la formulación existente (tampón de recogida de la Hb) también mejora la estabilidad de la Hb en la simulación de envío a temperaturas extremas durante 3 días. Además, los aditivos que contienen protoporfirina de cobalto (Co) o protoporfirina de cromo (Cr) demuestran una mayor estabilidad de la Hb en comparación con el tampón Polymedco. Véase la tabla a continuación:
Pruebas adicionales de la protoporfirina
[0043]La protoporfirina IX se analizó a diversas concentraciones y condiciones de pH utilizando las condiciones de simulación de envío modificada de 7 días que se indican a continuación, así como otras condiciones.
[0044]La siguiente tabla muestra que los tampones que contienen cobalto(III) PPIX (protoporfirina IX) a concentraciones de 3-6 pM en un intervalo de pH ajustado de 6,4-7,0 proporcionan una mayor estabilidad de la Hb en la simulación de envío modificada de 7 días.
[0045]La siguiente tabla muestra que los tampones que contienen cobalto(III) PPIX (protoporfirina IX) en concentraciones de 2,5-10 pM a un pH ajustado de 6,8 proporcionan una mayor estabilidad de la Hb en las simulaciones de envío de 3 y 7 días.
[0046]La siguiente tabla muestra que los tampones que contienen cromo(III) PPIX (Protoporfirina IX) en concentraciones de 0,5-10 pM a un pH ajustado de 7,1 proporcionan una mayor estabilidad de la Hb en las simulaciones de envío de 3 y 7 días.
[0047]La siguiente tabla muestra que los tampones que contienen cobalto(III) PPIX (protoporfirina IX) a concentraciones de 2,5-10 pM en un intervalo de pH ajustado de 6,2-7,4 proporcionan una mayor estabilidad de la Hb en la prueba de exposición a 35 °C durante 16 horas.
[0048]La siguiente tabla muestra que los tampones que contienen cromo(III) PPIX (protoporfirina IX) en concentraciones de 1,25-5 pM en un intervalo de pH ajustado de 6,2-7,4 proporcionan una mayor estabilidad de la Hb en la prueba de exposición a 35 °C durante 16 horas.
[0049]Por consiguiente, lo que antecede se limita a ilustrar los principios de la invención. Se apreciará que los expertos en la materia podrán idear diversas disposiciones que, aunque no se describan o muestren explícitamente en la presente memoria, incorporan los principios de la invención y se incluyen dentro de su ámbito de aplicación. Además, todos los ejemplos y el lenguaje condicional que en la presente memoria se recitan tienen por objeto principal ayudar al lector a comprender los principios de la invención y los conceptos aportados por los inventores para avanzar en la técnica, y deben interpretarse sin limitación a los ejemplos y condiciones específicamente recitados. Además, todas las afirmaciones que en la presente memoria se recitan sobre principios, aspectos y realizaciones de la invención, así como ejemplos específicos de la misma, pretenden abarcar equivalentes estructurales y funcionales de la misma. Además, se pretende que dichos equivalentes incluyan tanto los equivalentes conocidos actualmente como los equivalentes desarrollados en el futuro, es decir, cualquier elemento desarrollado que realice la misma función, independientemente de su estructura. El alcance de la presente invención, por lo tanto, no pretende limitarse a las realizaciones ilustrativas mostradas y descritas en la presente memoria. Más bien, el alcance de la presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
[0050]Anexo A
[0051]Anexo B
[0052]Anexo C
[0053]Anexo D

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una solución de resuspensión de heces que comprende un reactivo de estabilización de la hemoglobina, caracterizada porque el reactivo de estabilización de la hemoglobina es una protoporfirina complejada con Cr3+ o Co3+.
2. La solución de resuspensión de heces de la reivindicación 1, en donde la solución tiene un pH en el intervalo de pH 6,5 a pH 7,4.
3. La solución de resuspensión de heces de la reivindicación 1 o 2, en donde la protoporfirina está complejada con Cr3+ y el pH de la solución está en el intervalo de pH 6,9 a pH 7,4.
4. La solución de resuspensión de heces de la reivindicación 1 o 2, en donde la protoporfirina está complejada con Co3+ y el pH de la solución está en el intervalo de pH 6,5 a pH 7,0.
5. La solución de resuspensión de heces de la reivindicación 1 o 2, en donde la protoporfirina está complejada con Co3+.
6. La solución de resuspensión de heces de la reivindicación 1 o 2, en donde la protoporfirina está complejada con Cr3+.
7. La solución de resuspensión de heces de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la protoporfirina es protoporfirina IX.
La solución de resuspensión de heces de la reivindicación 7, en donde la protoporfirina IX está a una concentración en el intervalo de 0,5 uM a 10 uM.
9. La solución de resuspensión de heces de cualquier reivindicación anterior, que además comprende una muestra de heces, que opcionalmente comprende hemoglobina, en donde la muestra de heces está opcionalmente suspendida en la solución.
10. La solución de resuspensión de heces de cualquier reivindicación anterior, en donde la solución comprende además tampón Tris, albúmina de suero bovino, polisorbato 20, azida de sodio, cloruro de sodio, ácido etilendiaminotetraacético y gentamicina.
11. Un método de estabilización de la hemoglobina en una muestra de heces, que comprende:
combinar la muestra de heces con la solución de resuspensión de heces de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para producir una suspensión; y
mantener la suspensión durante un periodo de tiempo.
12. El método según la reivindicación 11, que comprende además medir la cantidad de hemoglobina en la suspensión.
13. El método de la reivindicación 12, que comprende además medir la cantidad de uno o más marcadores tumorales de cáncer colorrectal en la muestra.
14. Un dispositivo de recogida de muestras que comprende:
un recipiente de recogida de muestras con un extremo abierto;
la solución de resuspensión de heces de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10; y
una varilla de muestreo de heces con una punta distal biselada para recoger y/o raspar una muestra de heces,
en donde el extremo distal de la varilla de muestreo está dimensionado para insertarse en el recipiente de recogida de muestras y el extremo proximal de la varilla de muestreo está adaptado para conectarse con el extremo abierto del recipiente de recogida de muestras, sellando así el extremo distal de la varilla de muestreo dentro del dispositivo.
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