ES2986644T3 - Combinación con antagonista de NK1 y método para tratar sinucleinopatías - Google Patents

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Abstract

La presente invención describe el uso de un antagonista de NK1, en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, para facilitar el tratamiento de un paciente que sufre una sinucleinopatía al permitir que una dosis diaria terapéuticamente eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina actúe sin los efectos adversos típicos causados por el dihidrocloruro de pramipexol monohidrato cuando se administra solo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación con antagonista de NK1 y método para tratar sinucleinopatías
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo del tratamiento de las sinucleinopatías, es decir, de trastornos neurodegenerativos del sistema nervioso central humano, y en particular del tratamiento de los procesos neurotóxicos debido a la oligomerización y agregación de alfa-sinucleína.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta y un antagonista del subtipo 1 del receptor de neurocinina (“antagonista de NK1”), que incluye combinaciones de dosis fijas, y su uso para el tratamiento de sinucleinopatías, en particular de los efectos neurotóxicos del CNS de la alfa-sinucleína en un sujeto humano que muestra una relación anormal de alfa-sinucleína exosomal/total en plasma en sangre.
Definiciones
- “CNS”: Sistema nervioso central.
- “ IR”: Liberación Inmediata del ingrediente activo de una composición.
- “ER”; Liberación Prolongada del ingrediente activo de una composición.
- “GI”: Gastrointestinal.
- “AE”: Efecto(s) adverso(s)
- “gen de SNCA”: Gen de la sinucleína alfa o alfa-sinucleína.
- “MSA”: Atrofia de Múltiples Sistemas.
- “PD”: Enfermedad de Parkinson.
- “LBD”: Demencia de cuerpos de Lewy.
- AD”: Enfermedad de Alzheimer.
- “Sinucleinopatía”: Una enfermedad caracterizada por la acumulación, procesamiento y propagación anormales de la alfa-sinucleína (a-sinucleína) en el cerebro. Específicamente, depósitos de a-sinucleína en el sistema nervioso central, periférico y autónomo. Las sinucleinopatías (también denominadas a-sinucleinopatías) son enfermedades neurodegenerativas que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, demencia de cuerpos de Lewy (LBD) o demencia con cuerpos de Lewy (DLB), enfermedad de Alzheimer, la variante con cuerpos de Lewy de la AD, atrofia de múltiples sistemas, neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral y trastornos parkinsonianos asociados con mutaciones de glucocerebrosidasa (GBA).
“TTS”: Sistema Terapéutico Transdérmico.
- “Dosis diaria efectiva de antagonista de NK1': Esta expresión, como se usa en la presente descripción, se refiere a una dosis de dicho antagonista de NK1 que es al menos tan alta como la de prevenir o tratar náuseas y vómitos en pacientes pediátricos o adultos bajo quimioterapia contra el cáncer de acuerdo con los protocolos actuales para dicho tratamiento. Dicha dosis diaria normalmente es de 1 mg a 600 mg.
- “6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina”: Un compuesto químico quiral que está disponible como racemato químico, químicamente (R,S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como estereoisómero (R), químicamente (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (“dexpramipexol”, INN), y como estereoisómero (S), químicamente (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (“pramipexol”, INN). Estas tres entidades químicas son sustancias básicas que pueden aislarse cada una como una sal de adición de ácido y su solvato correspondiente. El monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol también se conoce con su nombre USAN “hidrocloruro de pramipexol”. Como se usa en la presente descripción, “6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina” es un término general que, a menos que se especifique de cualquier otra manera, designa un miembro seleccionado del grupo que consiste en pramipexol, el racemato y una mezcla de pramipexol/dexpramipexol.
- “(R)/(S)-mezcla”: Este término designa una mezcla física de dexpramipexol/pramipexol usada como un ingrediente activo de acuerdo con la presente invención.
- “(S)-enantiómero”: Este término, como se usa en la presente descripción con referencia a las dosis de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (diarias o por forma unitaria) designa al estereoisómero (S), incluido en dichas dosis que, en dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, es principalmente responsable de la acción dopaminérgica contrarrestada por el antagonista de NK1. Más específicamente, el enantiómero S se usa en la presente descripción para designar el estereoisómero S que está presente en el racemato o sal farmacéuticamente aceptable de este, y de manera similar, para designar el pramipexol o sal farmacéuticamente aceptable de este que está presente, como constituyente (S), en una mezcla (R)/(S), para distinguirlo del pramipexol usado solo.
- Los términos “6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina”, "(R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina”, “dexpramipexol”, “pramipexol”, "(S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina”, “enantiómero (S)”, “racemato” y “mezcla de (R)/(S)” incluyen las bases libres y sales farmacéuticamente aceptables de estos (a menos que se especifique de cualquier otra manera); y las dosis relativas (diarias o por forma unitaria) se administran en equivalentes de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
- “dosis diaria efectiva de pramipexol” o “dosis diaria efectiva de enantiómero (S): Una dosis diaria efectiva de pramipexol pediátrica o adulta o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este equivalente a al menos la dosis diaria aprobada de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol para el tratamiento de la PD.
- “Cantidad efectiva de pramipexol por forma unitaria” o “cantidad efectiva por forma unitaria de enantiómero (S)”:
una cantidad por forma unitaria de pramipexol o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este que es equivalente a al menos una cantidad de dihidrocloruro de pramipexol monohidratado por forma unitaria aprobada para el tratamiento de la PD. Más específicamente, dicha cantidad por forma unitaria es equivalente a de 0,125 mg a 45 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidratado. Como indicó anteriormente y como se usa en la presente descripción, “pramipexol” y “enantiómero (S)” se refieren a la misma entidad química, pero el término “enantiómero (S)” se usa generalmente cuando se describe la composición del racemato y de mezclas (R)/(S).
Antecedentes de la invención
La alfa-sinucleína, una proteína compuesta por 140 aminoácidos codificados por el gen SNC A, se expresa abundantemente en el cerebro humano y se encuentra principalmente en terminales neuronales, especialmente en la corteza, el hipocampo, la sustancia negra y el cerebelo, donde contribuye a la regulación de la liberación de neurotransmisores y se excreta en la sangre (Marques y Outeiro, 2012), empaquetada en exosomas que se originan del CNS (Shi y otros, 2014).
En circunstancias normales, esta proteína soluble forma un tetrámero plegado de manera estable que resiste la agregación. Pero, en determinadas afecciones patológicas, por razones desconocidas, la alfa-sinucleína oligomeriza y agrega (con la formación de fibrillas o “fibrilización”), por lo que cambia de esta manera su conformación de manera anormal a una conformación terciaria tóxica que también es excretada en la sangre.
Se cree que la oligomerización y agregación de la alfa-sinucleína son la causa de las sinucleinopatías, en particular PD, LBD, trastornos parkinsonianos asociados con mutaciones del gen de la glucocerebrosidasa (GBA), MSA, algunas formas de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos, que se denominan colectivamente “sinucleinopatías”. La alfasinucleína es una proteína ubicua que es especialmente abundante en el cerebro y se ha postulado que desempeña un papel central en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos (Kim y otros 2004).
La relación anormal de alfa-sinucleína exosomal en plasma/total en la sangre de un paciente es un rasgo distintivo diagnóstico de una sinucleinopatía.
La PD es un trastorno neurodegenerativo común del CNS humano, descrito por primera vez por James Parkinson en 1817. Tiene tres signos clínicos principales: temblor de reposo, bradicinesia y rigidez muscular. Además, puede producirse inestabilidad postural y diversas discapacidades neuroconductuales. Solo en Estados Unidos se estima que más de 1 millón de individuos se ven afectados por este trastorno inexorablemente progresivo. Además, la prevalencia de la PD sigue aumentando junto con el envejecimiento general de la población estadounidense. Ahora se cree que los signos de Parkinson reflejan en gran medida una pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas dentro del sistema nigrostriatal. La causa de este proceso degenerativo sigue siendo incompleta, pero ahora parece implicar el mal procesamiento de la alfa-sinucleína en especies neurotóxicas anormales.
La demencia con cuerpos de Lewy (demencia de cuerpos de Lewy, LBD) es uno de los tipos más comunes de demencia progresiva. Las características centrales de la LBD incluyen deterioro cognitivo progresivo, alucinaciones visuales y síntomas motores parkinsonianos, tales como lentitud de movimiento, dificultad para caminar y rigidez muscular. Algunos también pueden sufrir depresión. Los síntomas de la LBD están causados por la pérdida selectiva de células nerviosas, presumiblemente como resultado de un mal procesamiento de sinucleína y asociados con la acumulación de cuerpos de Lewy - acumulaciones esféricas de sinucleína dentro de muchas de las neuronas en degeneración. Los investigadores no saben por qué la alfa-sinucleína se acumula en los cuerpos de Lewy o cómo la especie de sinucleína puede causar los síntomas de la LBD. La formación de LBD se ha considerado un marcador de la PD; sin embargo, también se han observado LBD en hasta el 60 % de los casos tanto esporádicos como familiares de la enfermedad de Alzheimer (AD) (Al-Mansoor y otros 2013). En consecuencia, la agregación de la a-sinucleína ha sido fuertemente implicada como una etapa crítica en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas (Al-Mansoor y otros 2013).
La PD esporádica o la LBD de tipo predominante en el tallo cerebral, y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) son las dos a-sinucleinopatías más frecuentes, y son trastornos neurodegenerativos multisistémicos progresivos con una amplia presencia de depósitos de alfa-sinucleína en el sistema nervioso central, periférico y autónomo (Jellinger KA 2008a). Según se informa, existe un solapamiento clínico y patológico considerable entre la PD (con o sin demencia) y la DLB (o LBD), correspondiente a las etapas 5 y 6 de Braak LB, ambas frecuentemente asociadas con una patología de tipo Alzheimer variable (Jellinger KA 2008a). La demencia a menudo no se correlaciona con las etapas progresivas de la patología LB, pero también puede estar relacionada con lesiones de Alzheimer o patologías mixtas concomitantes (Jellinger KA, 2008a).
Se ha informado que la enfermedad de Alzheimer (AD) se presenta por la deposición de péptidos p-amiloidoides, la proteína tau fosforilada (tau de 3 y 4 repeticiones) y los depósitos de a-sinucleína (aSyn) (Jellinger KA, 2008b). Las enfermedades con cuerpos de Lewy (LBD), tales como la enfermedad de Parkinson esporádica (PD) y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB), muestran depósitos de aSyn positivos en neuronas, neuritas, glía y terminales presintápticas, mientras que las demencias frontotemporales presentan inclusiones neuronales y gliales positivas y negativas para tau, y positivas para ubiquitina y TDP-43 (Jellinger KA, 2008b). Las interacciones moleculares entre las principales proteínas, que pueden ocurrir dentro del mismo cerebro en varios patrones de distribución, están asociadas con varios fenotipos y patologías mixtas, por ejemplo, la AD con patología de aSyn en el tronco encefálico y la amígdala, la PD y la DLB con lesiones de la AD, y la demencia frontotemporal con una mezcla de varios depósitos, mientras que otras se caracterizan por una patología principal sin otras lesiones (por ejemplo, demencia de tipo predominante de ovillos, PD pura, LBD predominante en el tallo cerebral) (Jellinger kA, 2008b).
La MSA con afectación ortostática es el término corriente para un trastorno neurológico que alguna vez se llamó síndrome de Shy-Drager. Trastorno progresivo del sistema nervioso central y autónomo que se caracteriza por la hipotensión ortostática (una caída excesiva de la presión arterial al ponerse de pie), lo que provoca mareos o desmayos. La atrofia de múltiples sistemas puede ocurrir sin hipotensión ortostática, pero en su lugar puede involucrar el tracto urinario (urgencia/incontinencia). Los neurólogos clasifican el trastorno en 3 tipos: el tipo Parkinsoniano que incluye síntomas de la enfermedad de Parkinson tales como movimiento lento, músculos rígidos y temblores; el tipo cerebeloso, que provoca problemas de la coordinación y el habla; y el tipo combinado, que incluye síntomas tanto de parkinsonismo como de falla cerebelosa. Los problemas con la incontinencia urinaria, el estreñimiento y la impotencia sexual en los hombres ocurren temprano en el curso de la enfermedad. Otros síntomas incluyen debilidad generalizada, visión doble u otras alteraciones de la visión, dificultad para respirar y tragar, trastornos del sueño y disminución de la sudoración. Debido a que la enfermedad se asemeja a otras, un diagnóstico correcto puede tardar años.
Las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA) pueden resultar en el trastorno autosómico recesivo llamado enfermedad de Gaucher. Diferentes líneas de evidencia sugieren que el GBA mutante puede ser un factor de riesgo para la enfermedad de Parkinson. Ahora se cree que las mutaciones en GBA son el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la PD idiopática. Clínicamente, en imágenes y farmacológicamente, la PD del GBA es casi idéntica a la PD idiopática (O'Regan y otros 2017). Los mecanismos moleculares que conducen a este aumento del riesgo de la PD en portadores de mutaciones en GBA no se dilucidan completamente, pero se ha demostrado que están asociados con la acumulación de sinucleína (Soria y otros 2017).
También se han considerado como sinucleinopatías otros trastornos, aunque con menos frecuencia. Estos incluyen el síndrome de Hallevorden-Spatz, distrofia axonal neuronal y algunos casos de lesión cerebral traumática. En el caso del síndrome de Hallevorden-Spatz, los síntomas incluyen parkinsonismo, distonía, disfagia/disartria, rigidez/dureza de las extremidades, demencia y espasticidad.
Muchos creen actualmente que los procesos que conducen a la agregación de sinucleína pueden ser centrales para la lesión neuronal y la destrucción que se produce en estos trastornos.
El mecanismo de agregación en estas sinucleinopatías sigue siendo incierto. La evidencia actual sugiere que la conversión de una estructura alfa helicoidal en una conformación beta plisada y la oligomerización posterior podrían ser los antecedentes patógenos de la fibrilización y agregación de sinucleína. Estas características son similares al procesamiento aberrante de la proteína priónica que también puede volverse altamente neurotóxica. La fosforilación de la alfa-sinucleína en el residuo serina-129 se ha implicado como un factor contribuyente (Chen y otros 2016). De acuerdo con este autor, una forma priónica de alfa-sinucleína podría ser un agente causal, especialmente para la atrofia de múltiples sistemas. Los priones son proteínas pequeñas que también pueden plegarse erróneamente, oliogomerizarse, agregarse y propagarse a otras células. El resultado en el cerebro es un proceso neurotóxico profundo y extenso.
En consecuencia, inhibir el plegado incorrecto, la oligomerización y la agregación de la sinucleína es beneficioso para ralentizar o incluso detener la progresión de los trastornos sinucleinopáticos.
Como se mencionó anteriormente, la alfa-sinucleína se excreta fácilmente en los espacios extracelulares y se ha identificado en el líquido cefalorraquídeo, sangre y saliva (Marques y Outeiro, 2012). Los mecanismos de secreción de alfa-sinucleína no se entienden completamente, pero los estudios han demostrado que al menos una fracción de alfa-sinucleína se secreta en asociación con exosomas, las vesículas de membrana de 40 a 100 nm de origen endocítico (revisados en Shi y otros 2014). Se ha demostrado que la alfa-sinucleína exosomal plasmática muestra una correlación significativa con la gravedad de la enfermedad (Shi y otros, 2014), lo que significa que la alfasinucleína exosomal plasmática puede ayudar a controlar la progresión de la enfermedad. De manera similar, los niveles de alfasinucleína exosomal se correlacionan con la gravedad del deterioro en las muestras en sección transversal de pacientes con LBD (Stuendl y otros, 2016).
En base a lo anterior, los fármacos que disminuyen la alfa-sinucleína exosomal/total en plasma deberían ralentizar o incluso detener el proceso neurodegenerativo asociado con las sinucleinopatías.
Se han propuesto diversas composiciones para el tratamiento de la sinucleinopatía asociada a la PD y trastornos relacionados que se dirigen a la vía de agregación de sinucleína. El proceso de descubrimiento implica principalmente modelos celulares y animales de neurodegeneración inducida por priones y sinucleína (Prusiner y otros 2015). Desafortunadamente, ninguno de estos modelos se ha validado y todos se consideran predictores de efectos relativamente inciertos en humanos. Sin embargo, estos modelos siguen usándose ampliamente en ausencia de técnicas de descubrimiento más fiables.
Los agentes farmacéuticos propuestos actualmente para su consideración incluyen, por ejemplo, tales moléculas pequeñas como (5)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (pramipexol) y sus análogos, solos o en combinación con varios fármacos.
El pramipexol es un derivado sintético del aminotiazol descrito en el documento US 4,886,812,. Es un agonista del autorreceptor de dopamina (Schneider y otros, 1987) de la clase no ergolina que ha sido aprobado desde finales de la década de 1990 para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson (PD) en dosis en un intervalo de 0,375 mg/día a 4,5 mg/día, administradas en 3 dosis divididas por igual (Mirapex Prescribing Information, julio de 2016). El pramipexol se suministra en comprimidos para liberación inmediata que contienen 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg y 1,5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidratado; y en comprimidos para liberación prolongada que contienen 4,5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidratado.
Aunque se usa ampliamente para el alivio de los síntomas parkinsonianos, su potencial como un agente modificador de la enfermedad lo ha convertido en el objetivo de una considerable atención investigativa.
Se informa que el pramipexol disminuye la formación de oligómeros de sinucleína in vitro (Ono y otros, 2013). Los estudios relacionados sugieren que el pramipexol inhibe los efectos tóxicos de la rotenona sobre las neuronas dopaminérgicas en un modelo de PD de ratón mientras reduce la inmunorreactividad para la alfa-sinucleína; adicionalmente, el pramipexol disminuye la oligomerización in vitro de la alfa-sinucleína humana de tipo silvestre mediante H2O2 más citocromo c (Inden y otros, 2009). También se ha observado que el pramipexol inhibe la agregación de alfa-sinucleína en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y (Kakimura y otros, 2001). Es importante destacar que se ha encontrado que la expresión relativa de a-sinucleína en exosomas séricos disminuye durante el tratamiento con pramipexol en pacientes con tipo PD (Luo y otros, 2016).
Desafortunadamente, las limitaciones asociadas con la administración de pramipexol a pacientes sinucleinopáticos complican su uso en las dosis de neuroprotección potencialmente más altas previstas por algunos modelos animales. Primero, los mecanismos para explicar sus efectos presuntamente beneficiosos sobre la neurotoxicidad relacionada con la sinucleína continúan eludiendo una comprensión completa. Segundo, los tamaños de efecto en los estudios de modelos animales tienden a ser pequeños y ocurren solo a dosis del fármaco relativamente altas. Ambas situaciones también se observaron en el informe mencionado anteriormente de cambios inducidos por pramipexol en la sinucleína exosomal en pacientes con la PD, los cuales estaban asociados con la administración de la dosis más alta recomendada/aprobada de pramipexol de 4,5 mg/día
(Prospecto de Mirapex; Revisado julio de 2016).
En el informe de Luo y otros (2016), aunque el tratamiento de pacientes con Parkinson con pramipexol, a dosis terapéuticas aprobadas para el tratamiento de los síntomas motores de la PD, redujo significativamente la expresión relativa de la alfa-sinucleína (en comparación con los valores previos al tratamiento), la magnitud del efecto fue pequeña. Las dosis más altas de pramipexol podrían haber sido más eficaces, pero los efectos secundarios, tales como vómitos y náuseas graves, impiden el uso de dosis más altas. Por ejemplo, Corrigan y otros (2000) informan que las dosis de 5 mg/día de pramipexol, apenas superiores a la dosis máxima recomendada de 4,5 mg/día (Prospecto aprobado por la FDA de Pramipexol) provocaron náuseas en 76 % de los pacientes y vómitos en 39 % de los pacientes. Además, 36 % de los pacientes no pudieron completar el estudio, presumiblemente debido a acontecimientos adversos intolerables GI.
Recientemente, comenzó a informarse que el pramipexol puede ejercer efectos neuroprotectores en varios modelos celulares in vitro e animales in vivo de la PD. Los mecanismos mediante los cuales pueden producirse estos efectos protectores siguen siendo inciertos. Desafortunadamente, los efectos protectores del pramipexol en modelos animales son generalmente pequeños y requieren dosis más altas que las consideradas seguras y tolerables para la administración en humanos. Por lo tanto, no es sorprendente que el pramipexol, en dosis aprobadas para el tratamiento de los síntomas motores de la PD no haya evidenciado actividad neuroprotectora (es decir, modificadora de la enfermedad) en un ensayo clínico aleatorizado y controlado que involucró a 535 pacientes con la PD (Schapira y otros, 2013).
Las mezclas (R)/(S), que consisten en composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de dexpramipexol o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este y una cantidad terapéuticamente efectiva de pramipexol o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, útiles para el tratamiento de la PD, se describen en el documento Us 2008/0014259.
De acuerdo con el documento US 2008/0014259, ambos enantiómeros son capaces de conferir efectos neuroprotectores por su capacidad de acumularse en las células cerebrales, la médula espinal y las mitocondrias donde ejercen un efecto positivo sobre la función neurológica que es independiente de la actividad del agonista de la dopamina del pramipexol. En particular, dicho documento propone dicha composición como un agente neuroprotector y una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0,0625 mg a aproximadamente 6 mg de pramipexol en combinación con hasta 5000 mg de dexpramipexol. Sin embargo, este documento enfatiza los efectos adversos del pramipexol debido a su acción dopaminérgica y tiende a favorecer dosis bajas de pramipexol, como también lo confirma el mismo solicitante en el documento casi concurrente WO 2008/113003.
De acuerdo con el documento US 2013/0116292, el dexpramipexol, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, actúa al ralentizar la progresión de la degeneración neuronal y/o al prevenir la muerte celular neuronal. Sin embargo, no se ha hecho más mención de esta posible acción notable del dexpramipexol en la literatura.
En el documento US 2012/0253047 se describe una síntesis de dexpramipexol y de sales farmacéuticamente aceptables de este, en particular dexpramipexol dihidrocloruro monohidratado.
Samuels y otros, “Comparison of pramipexole with and without domperidone co-administration on alertness, autonomic, and endocrine functions in healthy volunteers” British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 64, núm. 5 1 de noviembre de 2007, páginas 591 - 602 describen el uso de domperidona para tratar las náuseas inducidas por el pramipexol.
A pesar de la extensa literatura existente, el pramipexol continúa por proporcionar solo una actividad marginal en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Por lo tanto, el problema de proporcionar un tratamiento seguro, crónico y efectivo de un paciente que padece una sinucleinopatía con pramipexol permanece sin resolver.
Resumen de la invención
De acuerdo con la invención se proporciona un antagonista de NK1 para su uso en un método para tratar una sinucleinopatía en un paciente, dicho método comprende administrar a dicho paciente que necesita dicho tratamiento una dosis diaria efectiva de un antagonista de<n>K1 en combinación con una dosis diaria efectiva de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en donde el antagonista de NK1 se selecciona de aprepitant o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este y fosaprepitant o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
La presente invención se deriva de la idea de que aumentar la ventana terapéutica del pramipexol, cuando se administra también con intención neuroprotectora, podría permitir de manera segura su eficacia completa a un grado que retrase la aparición y/o ralentice la progresión de los síntomas en una medida clínicamente significativa en aquellos con trastornos similares a la PD.
La presente invención muestra que aumentar las dosificaciones tolerables de pramipexol a niveles inesperados permite de manera segura su eficacia total a un grado que retrasa la aparición y/o ralentiza la progresión de los síntomas en una medida clínicamente significativa en aquellos con trastornos similares a la PD.
Ahora se ha descubierto que los productos farmacéuticos tales como el aprepitant, al reducir o incluso abrogar los efectos secundarios GI, en particular las náuseas y los vómitos, de las altas dosis de pramipexol, permiten el potencial modificador de la sinucleinopatía del pramipexol.
También se ha encontrado que, mediante el uso de un antagonista del receptor de NK1, también denominado inhibidor del receptor de NK1 o simplemente antagonista de NK1, en combinación con pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, es posible tratar a un paciente que padece una sinucleinopatía al mantener una dosis diaria terapéuticamente efectiva de pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este con efectos adversos mínimos.
Además, se ha encontrado que dicho antagonista de NK1 permite la administración segura de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina a una dosis diaria que comprende una dosis de enantiómero (S) que puede ser mayor, e incluso mucho mayor, que la dosis máxima diaria de pramipexol recomendada para el alivio de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. Consecuentemente, se alcanza una mejora de las afecciones de un paciente que padece una sinucleinopatía, en particular la PD, enfermedad del cuerpos de Lewy, trastornos parkinsonianos asociados con mutaciones de glucocerebrosidasa (GBA) y MSA.
La combinación de un antagonista de NK1, tal como aprepitant, como Componente (a), con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro'-1,3-benzotiazol-2-amina, como Componente (b), actúa de una manera que conduce a normalizar la relación anormal de especies de sinucleína monomérica a oligomérica en exosomas de plasma que se originan del CNS de pacientes que padecen una sinucleinopatía.
Por lo tanto, se describe un antagonista de NK1, para su uso en el tratamiento de sinucleinopatías en un paciente que necesita dicho tratamiento, en combinación con una 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina. Dicha combinación actúa de una manera que tiende a normalizar la relación anormal de especies de sinucleína monomérica a oligomérica en exosomas de plasma que se originan del CNS.
De acuerdo con una modalidad, dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formulan cada uno en una composición farmacéutica en mezcla con un portador farmacéutico y se administran por separado al paciente que necesita tratamiento con dicha combinación.
De acuerdo con otra modalidad, dicho antagonista de NK1 y dicho 6-propilamo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se mezclan y formulan en una composición farmacéutica (combinación de dosis fija), en mezcla con un portador farmacéutico, para administrarse al paciente que necesita dicho tratamiento.
Cualquiera de los antagonistas de NK1 que sea efectivo para prevenir náuseas y vómitos puede usarse en combinación con una dosis de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina que incluye una dosis de enantiómero (S) que generalmente se usa en la actualidad para tratar la PD, o con una dosis más alta, e incluso con una dosis mucho más alta. Numerosos antagonistas de NK1 adecuados se describen en la literatura. El uso crónico de esta combinación mejora los síntomas de una sinucleinopatía al mitigar o incluso eliminar simultáneamente los efectos adversos inducidos por dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina solamente.
Como se indica en las definiciones, 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina representa el principio activo en sí mismo, independientemente de la sal o solvato de dicho principio activo. De manera similar, las expresiones “sales o solvatos de estos” y “sales y solvatos de estas”, en referencia a cualquiera de los antagonistas de NK1 o a 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, indican que la sal de cualquiera de dichos antagonistas de n K1 o de dichos 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina puede solvatarse con un solvente, normalmente agua.
Los antagonista de NK1 usados son los aprobados para prevenir náuseas y vómitos después de la quimioterapia contra el cáncer. De hecho, sorprendentemente, se ha demostrado que los inhibidores del receptor de NK1, conocidos por bloquear las náuseas, los vómitos y la diarrea inducida por fármacos quimioterapéuticos, también bloquean los efectos secundarios gastrointestinales del enantiómero (S) contenido en dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina sin afectar su eficacia en el tratamiento de dicha sinucleinopatía.
Este hallazgo también es sorprendente porque tanto los antagonistas de NK1 como la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina son dos familias de productos que se han usado durante más de una década, cada una para sus propias indicaciones, pero nadie ha pensado en combinarlas para el tratamiento de las sinucleinopatías. En particular, hasta la fecha, nadie ha sugerido que, al combinar una dosis efectiva de un antagonista de NK1 con una dosis efectiva de anti-sinucleinopatía de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzotiazol-2-amina, sería posible mejorar de manera segura las condiciones de los pacientes que padecen una sinucleinopatía. Además, nadie sospechó que, en el caso del pramipexol, dicha combinación permitiría normalmente la administración de la dosis diaria máxima recomendada de dicho pramipexol e incluso permitiría un posible aumento de la dosis de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
Más particularmente, se ha encontrado que, en el caso del monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, su combinación con un antagonista de NK1 permite la administración de una dosis terapéuticamente efectiva antisinucleinopatía que, en muchos pacientes, excederá significativamente la dosis máxima recomendada (4,5 mg/día) de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol para el tratamiento de los síntomas motores de la PD, aumentar de esta manera su eficacia en el tratamiento de un paciente que padece una sinucleinopatía tal como la PD, que incluye la desaceleración inesperada y sustancial de la progresión de la enfermedad.
Las sales farmacéuticamente aceptables de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina también se incluyen en la presente invención.
De acuerdo con una modalidad, se describe una combinación farmacéutica que comprende un antagonista de NK1, normalmente a una dosis diaria que es al menos tan alta como la dosis aprobada para la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, y una dosis diaria efectiva de una 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina.
Más particularmente, de acuerdo con esta modalidad, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina es pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de una sinucleinopatía en un paciente que necesita dicho tratamiento, se administra a una dosis diaria equivalente a de 0,375 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
De acuerdo con otra modalidad, se describe un antagonista de NK1, en una composición farmacéutica Componente (a) que comprende, como un ingrediente activo, dicho antagonista de NK1 en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico, que se administrará en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, también en una composición farmacéutica Componente (b), en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
La cantidad de antagonista de NK1 por forma unitaria en dicha composición es de 1 |jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg, y la cantidad de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina por forma unitaria en dicha composición es de 0,125 mg a 3000 mg.
De acuerdo con esta modalidad, dicho antagonista de NK1 está presente preferentemente en dicha composición, en una cantidad por forma unitaria al menos tan alta como la dosis por forma unitaria aprobada para la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, en mezcla con un portador farmacéutico, para usar en la prevención o cura de los efectos adversos del pramipexol, se administra en una composición farmacéutica que comprende dicho pramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en el tratamiento de las sinucleinopatías.
También se describe una combinación farmacéutica que comprende
(a) un antagonista de NK1, en una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, dicho antagonista de NK1, en una cantidad al menos tan alta como la dosis por forma unitaria aprobada para la prevención o tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, en combinación con un portador o vehículo farmacéutico; y
(b) monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, dicho monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en una cantidad por forma unitaria al menos tan alta como la dosis/forma unitaria aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
En dicha combinación. El Componente (a) está presente en dicha composición en una cantidad de 1 jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg o de 1 mg a 300 mg, y el Componente (b) está presente, como monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en una cantidad de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg, normalmente de 0,125 mg a 20 -21 mg.
De acuerdo con una modalidad adicional, se describe el uso de un antagonista de NK1 para la preparación de un medicamento que consiste en una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, dicho antagonista de NK1, en una cantidad por forma unitaria al menos tan alta como la dosis aprobada para la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, en mezcla con un portador farmacéutico, para prevenir o curar los efectos adversos de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina o de una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables de este, en el tratamiento de una sinucleinopatía.
Como se estableció anteriormente, la cantidad por forma unitaria del antagonista de NK1 es al menos tan alta como la dosis aprobada para la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y puede ser hasta 6 veces dicha dosis o más, y la cantidad por forma unitaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es de 0,125 mg a 3000 mg.
De acuerdo con otra modalidad adicional, se describe una combinación farmacéutica de dosis fija que consiste en una composición farmacéutica que comprende una dosis efectiva por forma unitaria de un antagonista de NK1, como Componente (a) y una dosis efectiva por forma unitaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como Componente (b), en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
La cantidad de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina por forma unitaria de IR estará en un intervalo equivalente a de 0,125 mg a 1500 mg de monohidrato de dicloruro de pramipexol, en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1).
Normalmente, si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en formulación de IR, el intervalo de dosis es de 0,125 mg a 30 mg, preferentemente de 0,125 mg a 22,5 mg, normalmente de 0,125 mg a 20 mg o de 0,125 mg a 10 mg, por forma unitaria, en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1).
La dosis/forma unitaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina en una formulación de ER, que incluye composiciones de liberación lenta y sistemas terapéuticos transdérmicos tales como parches transdérmicos, estará en un intervalo de 1,5 mg a 3000 mg, en dependencia de la tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1). Normalmente, si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, el intervalo de dosis/forma unitaria será de 1,5 mg a 45 mg, preferentemente de 1,5 mg a 40 - 42 mg, o de 3 mg a 40 - 42 mg, normalmente de 3 mg a 20 -21 mg.
La dosis de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como una mezcla (R)/(S), por forma unitaria de IR estará en un intervalo de 50 mg a 1500 mg, en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1). El intervalo anterior incluye una cantidad de enantiómero (S) de 0,125 mg a 10 mg por forma unitaria de IR. Para la administración de pramipexol a dosis más altas, el intervalo anterior será de 0,125 mg a 22,5 mg, normalmente de 0,125 mg a 20 mg, ventajosamente de 6,5 mg a 20 mg por forma unitaria de IR.
Normalmente, si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, el intervalo de dosis es de 0,125 mg a 10 mg, ventajosamente de 1,5 mg a 10 mg o de 6,5 mg a 10 mg por forma unitaria de IR, en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1). Para la administración de pramipexol a dosis más altas, dicho intervalo de dosis será de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 6,5 mg a 20 mg.
La dosis/forma unitaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina en una formulación de ER, que incluye composiciones de liberación lenta y sistemas terapéuticos transdérmicos tales como parches transdérmicos, estará en un intervalo de 3 mg a 3000 mg, en dependencia de la tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1).
La dosis/forma unitaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como una mezcla (R)/(S), en una formulación de ER, que incluye composiciones de liberación lenta y sistemas terapéuticos transdérmicos tales como parches transdérmicos, estará en un intervalo de 150 mg a 3000 mg, normalmente de 300 mg a 3000 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, que incluye una dosis por forma unitaria de enantiómero (S) equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, o de más de 6 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dicloruro de pramipexol; preferentemente, de 0,375 mg a 40 - 42 mg, o de más de 6 mg a 40 - 42 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidratado, en dependencia de la tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1).
Normalmente, si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, el intervalo de dosis/forma unitaria de ER será de 3 mg a 45 mg. Ventajosamente, si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, dicho intervalo de dosis/forma unitaria de ER será equivalente a de más de 4,5 mg a 45 mg o de más de 6 mg a 45 mg, preferentemente, preferentemente de más de 4,5 mg a 40 - 42 mg o de más de 6 mg a 40 - 42 mg, en algunos casos de más de 4,5 mg a 22,5 mg, preferentemente de más de 6 mg a 20 mg o de 6,5 mg a 20 mg, de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol. Preferentemente, dicho intervalo de dosis/forma unitaria de ER será equivalente a de más de 4,5 mg a 40 - 42 mg o de más de 6 mg a 40 - 42 mg, en algunos casos de más de 4,5 mg a 20 mg, preferentemente de más de 6 mg a 20 mg o de 6,5 mg a 20 mg, de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
Si el antagonista de NK1 es aprepitant, dicho aprepitant estará en una dosis de IR en un intervalo de 10 mg a 250 mg, o en algunas modalidades de 10 mg a 125 mg.
Si el antagonista de NK1 es fosaprepitant o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, dicho antagonista de NK1 estará en una dosis de IR equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant.
Normalmente, para el tratamiento de una sinucleinopatía de acuerdo con la presente invención (en combinación con un antagonista de NK1), la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, normalmente en una composición farmacéutica en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico, se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento a una dosis diaria de 1,5 mg a 3000 mg. En la práctica, dicha dosis diaria se selecciona del grupo que consiste en
- pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis diaria equivalente a de 1,5 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol;
- el racemato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis diaria de 3 mg a 90 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol (por lo tanto, obviamente, incluye una dosis diaria de (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 1,5 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, y una dosis diaria de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 1,5 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol); y
- una mezcla (R)/(S), a una dosis diaria de 150 mg a 3000 mg, que incluye una dosis diaria de enantiómero (S) equivalente a de 1,5 mg a 45 mg, preferentemente de 1,5 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol (por lo tanto, obviamente, dicha dosis diaria se constituye por una dosis de enantiómero (S) equivalente a de 1,5 mg a 45 mg, preferentemente de 1,5 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol y mediante una dosis de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 150 mg a 3000 mg (menos de 1,5 mg a 45 mg, preferentemente de 1,5 a 40 - 42 mg) de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol).
Para el tratamiento de una sinucleinopatía de acuerdo con la presente invención, la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como una mezcla (R)/(S), normalmente en una composición farmacéutica en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico, se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento a una dosis diaria de 1,5 mg a 3000 mg o de 3,0 mg a 3000 mg; que incluye una dosis diaria de enantiómero (S) equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferentemente que incluye una dosis diaria de enantiómero (S) de más de 6 mg a 45 mg o de 6,5 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, y con mayor preferencia, que incluye una dosis diaria de enantiómero (S) equivalente a de 0,375 mg a 40 - 42 mg, de más de 6 mg a 40 - 42 mg o de 6,5 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
De acuerdo con una modalidad particular, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es un monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol que se administra a dicho paciente a una dosis diaria de 1,5 mg a 45 mg, preferentemente de 1,5 mg a 40 - 42 mg, normalmente de 1,5 mg a 20 mg. De acuerdo con esta modalidad, la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se administra a dicho paciente en combinación con un antagonista de NK1.
Descripción detallada
La invención es como se define en las reivindicaciones. Cualquier objeto que caiga fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Los métodos de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, a los que se hace referencia en esta descripción, no son parte de la presente invención como tales, sino que se describen aquí en relación con compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en dichos métodos para el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia, de acuerdo con la presente invención.
El componente Antagonista NK1 (a).
Como se estableció anteriormente, cualquier antagonista de NK1 conocido por su uso como un agente antiemético es potencialmente útil para su combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina para el tratamiento de una sinucleinopatía.
El uso a largo plazo de esta combinación ralentiza la progresión de un trastorno sinucleinopático al mitigar o incluso eliminar los efectos adversos inducidos por pramipexol, como tal o como enantiómero (S) en el racemato o en una mezcla (R)/(S), lo que permite de esta manera el uso de dosis altas y, por lo tanto, dosis más neuroprotectoras de pramipexol.
Ventajosamente, dicho antagonista de NK1 es
- 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (aprepitant); descrito en el documento US 5,719,147, en una formulación oral líquida, en el documento US 2017/0035774, y en una emulsión inyectable en un vial de dosis única para uso intravenoso que contiene 130 mg de aprepitant en 18 ml de emulsión (Cinvanti®), descrito en el documento US 9,808,465; o
- ácido [3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]metil}-5-oxo-2H-1,2,4-triazol-l-il]fosfónico (fosaprepitant), descrito, por ejemplo, como sal de meglumina en el documento US 5,691,336 y como sal de di(ciclohexilamina) en el documento US 2016/0355533.
Un antagonista de NK1 ventajoso para usar en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se selecciona del grupo que consiste en
- aprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, y
- fosaprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este.
Los antagonistas del receptor de NK1 que están aprobados para la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia son particularmente útiles de acuerdo con la presente invención. El aprepitant, disponible comercialmente (Emend®) en cápsulas que contienen 40 mg, 80 mg o 125 mg de aprepitant y fosaprepitant meglumina, disponibles comercialmente (Emend® inyección), en viales que contienen 115 mg o 150 mg de fosaprepitant son los antagonistas de NK1.
En el método, uso y combinación antes mencionados, que incluye combinaciones de dosis fijas, dicho antagonista de NK1 está presente en una cantidad por forma unitaria y se administra a una dosis diaria de 1 |jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg, o de 1 mg a 300 mg.
Más particularmente, en dicha combinación, dicho antagonista de NK1 se selecciona del grupo que consiste en aprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, a una dosis diaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; fosaprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, a una dosis diaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant.
Para su administración a un paciente que padece una sinucleinopatía en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, cada uno de los antagonistas de NK1 anteriores se formula en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, como un ingrediente activo, dicho antagonista de NK1, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
En particular, dicho ingrediente activo antagonista de NK1 de dicha composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en aprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en una cantidad, por forma unitaria, equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; fosaprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en una cantidad, por forma unitaria, equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant.
Ventajosamente, dicho antagonista de NK1 es aprepitant, en una cantidad por forma unitaria de 10 mg a 250 mg; fosaprepitant meglumina, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant.
Como se estableció anteriormente, mediante el uso de un antagonista de NK1 en combinación con pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, es posible tratar a un paciente que padece una sinucleinopatía al mantener una dosis diaria terapéuticamente efectiva de pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este con un efecto adverso mínimo.
Por lo tanto, para asegurar una administración segura y simultánea de dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, la presente invención proporciona una combinación de dosis fija que consiste en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende una cantidad efectiva por forma unitaria de dicho antagonista de NK1 y una cantidad efectiva por forma unitaria de dicha 6-propilamino-4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
Estas combinaciones fijas de antagonista de NK1/6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se ilustran en la sección “Las Composiciones Farmacéuticas” más abajo.
El componente 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b).
Como se expone en las definiciones anteriores, la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se selecciona del grupo que consiste en
- pramipexol, es decir, (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este;
- el racemato, es decir, (R,S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este; y
- una mezcla de (S)/(R), es decir, una mezcla de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina y (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, normalmente en una composición farmacéutica, por ejemplo como se describió en el documento US2008/0014259, que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del enantiómero (S), en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
Los ejemplos ilustrativos de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se derivan de ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximalérico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (isetiónico), ácido p-toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-amino-bencenosulfónico (sulfanílico), ácido 2,6-naftalenodisulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico y ácido pamoico (embónico). El solvente de solución es normalmente agua.
En el caso de pramipexol o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, el monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, disponible comercialmente, es la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina preferida. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas estables que comprenden monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, descritas en el documento WO 2012/0140604 y en el documento WO 2008/122638; y las composiciones de liberación sostenida que comprenden monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, descritas en el documento US 8,399,016, pueden ser útiles para usar en combinación con un antagonista de NK1 para el tratamiento de una sinucleinopatía.
El racemato y el pramipexol, descritos en el documento US 4.886,812 son cada uno una 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina útil para el tratamiento de una sinucleinopatía en combinación con un antagonista de NK1.
Una mezcla de (S)/(R), es decir, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este y una cantidad con eficacia terapéutica de (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, como se describe en el documento US 2008/0014259, también es una 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina útil para el tratamiento de una sinucleinopatía en combinación con un antagonista de NK1.
Para el tratamiento de sinucleinopatías, en combinación con un antagonista de NK1 como se ilustra en la sección anterior “El antagonista de NK1 Componente (a)”, el 6-propilamino-5 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formula en una composición farmacéutica que comprende dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina en una cantidad equivalente a de 0,125 mg a 3000 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico. Dicha composición se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento a una dosis diaria de 0,375 mg a 3000 10 mg en combinación con un antagonista de NK1 a una dosis diaria de 1 |jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg.
De acuerdo con la presente invención, la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se selecciona preferentemente del grupo que consiste en
- (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (INN: pramipexol) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en particular su monohidrato de dihidrocloruro (USAN: hidrocloruro de pramipexol), en una dosis por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol;
- (R,S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (el racemato) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de este, en una dosis por forma unitaria equivalente a de 0,25 mg a 90 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol (por lo tanto, obviamente, incluye una dosis por forma unitaria de (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, y una dosis por forma unitaria de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol), y preferentemente, de 0,25 mg a 90 mg, preferentemente de 0,25 mg a 80-84 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol (por lo tanto, obviamente, incluye una dosis por forma unitaria de (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, y una dosis por forma unitaria de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol); y
- una mezcla (R)/(S), es decir, una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, a una dosis por forma unitaria equivalente a de 50 mg a 3000 mg, preferentemente de 150 mg a 3000 mg, de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, dicha cantidad por forma unitaria que incluye una cantidad de enantiómero (S) equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol (por lo tanto, obviamente, dicha cantidad por forma unitaria constituida por una cantidad de enantiómero (S) equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol y mediante una cantidad de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina por forma unitaria equivalente a 50 mg, preferentemente a partir de 150 mg, a 3000 mg (menos de 0,125 mg a 45 mg, normalmente de 0,125 a 40 - 42 mg) de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol), y preferentemente, de 0,125 mg a 40 -42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol (por lo tanto, obviamente, dicha cantidad por forma unitaria constituida por una cantidad de enantiómero (S) equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol y mediante una cantidad de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina por forma unitaria equivalente a 50 mg, preferentemente a partir de 150 mg, a 3000 mg (menos de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 a 40 - 42 mg) de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol).
Como se expone en las definiciones, la dosis diaria efectiva de pramipexol o de enantiómero (S) es una dosis equivalente a al menos la dosis diaria aprobada de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol para el tratamiento de la PD. Dicha dosis diaria aprobada es de 0,375 mg a 4,5 mg. Sin embargo, se especifica en la presente que, de acuerdo con la presente invención, la combinación de un antagonista de NK1 con dicho pramipexol o enantiómero (S) permite la administración de dosis diarias de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson sin ningún efecto adverso, pero también permite la administración de dosis diarias de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol que son más altas e incluso mucho más altas que dichas dosis aprobadas.
En particular, en dicha combinación con un antagonista de NK1, el monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol puede administrarse a un paciente, que incluye pacientes pediátricos, que padecen una sinucleinopatía a una dosis diaria de 0,375 mg a 45 mg, preferentemente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, en dependencia de la tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1). De acuerdo con la presente invención, el intervalo de dosis diario de 0,375 mg a 45 mg, preferentemente de 0,375 mg a 40 - 42 mg incluye dosis bajas que se administrarán durante un período de titulación. Más particularmente, dicho intervalo de dosis diaria puede seleccionarse del grupo que consiste en de 1,5 mg a 45 mg, de 1,6 mg a 45 mg, de 1,625 mg a 45 mg, de 3 mg a 45 mg, de más de 4,5 mg a 45 mg, de 4,8 a 45 mg, de más de 6 mg a 45 mg, y de 6,5 mg a 45 mg. Preferentemente, dicho intervalo de dosis diaria puede seleccionarse del grupo que consiste en de 1,5 mg a 40 - 42 mg, de 1,6 mg a 40 - 42 mg, de 1,625 mg a 40 - 42 mg, de 3 mg a 40 - 42 mg, de más de 4,5 mg a 40 - 42 mg, de 4,8 mg a 40 - 42 mg, de más de 6 mg a 40 - 42 mg, de más de 10 mg a 40 - 42 mg, de 13,5 mg a 40 - 42 mg, de 13,5 mg a 30 mg y de 13,5 mg a 20 - 21 mg en dependencia de la tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1).
Para su administración a un paciente que padece una sinucleinopatía en combinación con un antagonista de NK1 como se ilustra anteriormente en la sección “El antagonista de NK1 Componente (a)”, la 6-propilamino-4,5,6,7tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formula en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, como un ingrediente activo, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
De acuerdo con la presente invención, dicha composición farmacéutica Componente (b) comprende, como ingrediente activo, pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 30 mg o 20 -21 mg, normalmente de 1,5 mg a 10 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en una formulación de IR, o en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 1,5 a 45 mg, preferentemente de 1,5 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en una formulación de ER.
Más particularmente, dicho pramipexol está presente en dicha composición en un intervalo de cantidad por forma unitaria equivalente a una forma de cantidad de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol por unidad seleccionada del grupo que consiste en 0,125 a 45 mg, preferentemente de 1,5 mg a 45 mg, de 1,625 mg a 45 mg, de 3 mg a 45 mg, de más de 4,5 mg a 45 mg, de 4,8 mg a 45 mg, de más de 6 mg a 45 mg, y de más de 10 mg a 45 mg. Especialmente dicho pramipexol está presente en dicha composición en un intervalo de cantidad por forma unitaria equivalente de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol por unidad seleccionada del grupo que consiste en de 0,125 mg a 40 - 42 mg, de 0,125 mg a 30 mg, de 0,125 a 20 -21 mg, de 1,5 mg a 40 - 42 mg, de 1,625 mg a 40 - 42 mg, de 3 mg a 40 - 42 mg, de más de 4,5 mg a 40 - 42 mg, de 4,8 mg a 40 - 42 mg, de más de 6 mg a 40 - 42 mg y de más de 10 mg a 40 -42 mg.
En una modalidad preferida, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, como ingrediente activo, pramipexol y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 13,5 mg a 45 mg, de 13,5 mg a 40 - 42 mg, de 13,5 mg a 30 mg o de 13,5 mg a 20 - 21 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
Como se estableció anteriormente, un antagonista de NK1, en combinación con pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, permite tratar a un paciente que padece una sinucleinopatía al mantener una dosis diaria de pramipexol o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, terapéuticamente efectiva y con efectos adversos mínimos.
Con el fin de proporcionar la administración simultánea de dicho antagonista de NK1 y de dicho pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, la invención proporciona una combinación de dosis fija que consiste en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, como ingredientes activos, un antagonista de NK1; y pramipexol y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
Las combinaciones de dosis fijas de antagonista de NK1/-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se ilustrarán en la sección “Las Composiciones Farmacéuticas” más abajo.
Aspectos específicos de la invención.
Se describe un antagonista de NK1 para usar en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en el tratamiento de una sinucleinopatía en un paciente que necesita dicho tratamiento.
Cualquiera de los antagonistas de NK1 ilustrados en la sección “El antagonista de NK1 Componente (a)” puede usarse, normalmente en una forma de unidad de dosificación, de acuerdo con este segundo aspecto de la invención.
En particular, se describe un antagonista de NK1, en una cantidad por forma unitaria de 1 |jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg o de 1 mg a 300 mg, para usar en combinación con una dosis diaria de dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina de 0,375 mg a 3000 mg, para el tratamiento de una sinucleinopatía en un paciente que necesita dicho tratamiento.
Para su uso de acuerdo con la presente invención, la dosis diaria de estos antagonistas de NK1 es al menos tan alta como la de prevenir o tratar náuseas y vómitos en pacientes sometidos a una operación quirúrgica o quimioterapia contra el cáncer de acuerdo con los protocolos actuales para dicho tratamiento o prevención. Dicha dosis diaria está en un intervalo de 1 jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg o de 1 mg a 300 mg.
Para su uso en el tratamiento de una sinucleinopatía de acuerdo con la presente invención, el antagonista de NK1, a la dosis diaria efectiva mencionada anteriormente, como se ilustra en la sección “El antagonista de NK1 Componente (a)”, se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina a la dosis diaria efectiva mencionada anteriormente, como se ilustra en la sección “6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b)”.
De acuerdo con una modalidad dicho antagonista de NK1, normalmente en una cantidad por forma unitaria de 1 jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg o de 1 mg a 300 mg, es para usar en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como una mezcla (R)/(S), a una dosis diaria de 50 a 3000 mg, de 150 mg a 3000 mg o de 300 mg a 3000 mg, dicha dosis diaria que incluye una dosis de enantiómero (S) equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferentemente de más de 6 mg a 45 mg o de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, preferentemente de más de 6 mg a 40 - 42 mg o de 6,5 mg a 40 - 42 mg, de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
Dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina también puede ser un racemato, a una dosis diaria equivalente a de 0,75 mg a 90 mg, preferentemente de más de 12 mg a 90 mg o de 13 mg a 90 mg, normalmente de 0,75 mg a 80 mg, preferentemente de más de 12 mg a 80 mg o de 13 mg a 80 mg, de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, al suministrar de esta manera una dosis diaria de enantiómero (S) equivalente a de 0,75 mg a 40 - 42 mg, preferentemente de más de 12 mg a 40 -42 mg o de 13 mg a 40-42 mg, de 0,75 mg a 40 -42 mg, preferentemente de más de 12 mg a 40 - 42 mg o de 13 mg a 40 - 42 mg, de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
Preferentemente, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis diaria equivalente a de 1,5 mg a 45 mg, ventajosamente de más de 4,5 mg a 45 mg, más ventajosamente de 4,8 mg a 45 mg, preferentemente de más de 6 mg a 45 mg o de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 1,5 mg a 40 - 42 mg, ventajosamente de más de 4,5 mg a 40 - 42 mg, más ventajosamente de 4,8 mg a 40 - 42 mg, preferentemente de más de 6 mg a 40 - 42 mg o de 6,5 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
Para el tratamiento de una sinucleinopatía, el antagonista de NK1 y la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formulan cada uno en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende dicho antagonista de NK1 y, respectivamente, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, cada uno en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
En general, dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formulan cada uno en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende dicho antagonista de NK1 en una cantidad por forma unitaria de 1 |jg a 600 mg; y, respectivamente, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina en una cantidad por unidad de 0,125 mg a 3000 mg, cada uno en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
En particular, se describe una combinación farmacéutica que comprende
Componente (a): un antagonista de NK1, en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, como un ingrediente activo, dicho antagonista de NK1 en una cantidad por forma unitaria de 1 jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg o de 1 mg a 300 mg, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico; y
Componente (b): una 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina seleccionada del grupo que consiste en pramipexol y sales farmacéuticamente aceptables de este, en una dosis diaria equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferentemente de 0,375 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, para usar en el tratamiento de una sinucleinopatía en un paciente que necesita dicho tratamiento.
Preferentemente, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, también en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación en una cantidad por forma unitaria de más de 4,5 mg a 45 mg, de más de 6 mg a 45 mg o de 6,5 mg a 45 mg, preferentemente de más de 4,5 mg a 40 - 42 mg, de más de 6 mg a 40 - 42 mg o de 6,5 mg a 40 - 42 mg.
Ventajosamente, dicho Componente antagonista de NK1 (a) se selecciona del grupo que consiste en aprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, fosaprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, cada uno en una cantidad por forma unitaria como se ilustra en la sección “El Componente antagonista de NK1 (a)”.
Preferentemente, dicho antagonista de NK1 es aprepitant, a una dosis oral diaria de 10 mg a 250 mg; fosaprepitant meglumina, a una dosis inyectable diaria efectiva equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant.
Se describe una combinación farmacéutica que comprende
(a) un antagonista de NK1; y
(b) una 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina,
útil para el tratamiento de una sinucleinopatía.
Para este propósito, cualquiera de los antagonistas de NK1 ilustrados en la sección “El antagonista de NK1 Componente (a)” puede usarse de acuerdo con el método de este aspecto de la invención.
Normalmente, el antagonista de NK1 Componente (a) se usa a una dosis que es al menos tan alta como la dosis aprobada para la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia; y la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b) se usa de acuerdo con los protocolos convencionales para el tratamiento de una sinudeinopatía tal como la PD.
Las cantidades por forma unitaria y las dosis diarias del antagonista de NK1 y de la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina son las ilustradas en la descripción del primer aspecto y en la presente descripción en este segundo aspecto de la presente invención.
Se describe el uso de un antagonista de NK1 para la preparación de un medicamento para tratar una sinucleinopatía en un paciente que necesita dicho tratamiento, en combinación con una dosis diaria efectiva de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina.
Para este uso, dicho antagonista de NK1 se formula en una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, dicho antagonista de NK1, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico, para administrarse, simultáneamente o secuencialmente, en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, para el tratamiento de una sinucleinopatía en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En dicha composición farmacéutica, dicho antagonista de NK1 está en mezcla con un portador farmacéutico y se formula en forma unitaria para la administración oral, intravenosa, transcutánea y/o transdérmica, como se describió más abajo.
Cualquiera de los antagonistas de NK1 descritos en la sección “El antagonista de NK1 Componente (a)” puede usarse como un ingrediente activo de la composición farmacéutica indicada como un medicamento para el tratamiento de una sinucleinopatía en combinación con la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina descrita en la sección “La 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b)” de acuerdo con este tercer aspecto de la presente invención.
De acuerdo con una modalidad de este tercer aspecto, dicho medicamento es una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, como un ingrediente activo, dicho antagonista de NK1 en una cantidad por forma unitaria de 1 |jg a 60o mg, normalmente de 1 mg a 600 mg o de 1 mg a 300 mg, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico. Este medicamento está destinado a administrarse a un paciente que padece una sinucleinopatía, en combinación con una dosis diaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina de 0,375 mg a 3000 mg, que incluye una cantidad de enantiómero (S) de 0,375 mg a 45 mg, preferentemente de 0,375 mg a 40 - 42 mg.
Estas dosis diarias de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina incluyen dosis diarias bajas de pramipexol útiles para la administración durante el período de titulación. Al final de dicho período de titulación, el medicamento fabricado de esta manera permite la toma segura de dosis diarias de pramipexol nunca alcanzadas hasta ahora (sin la combinación con el antagonista de NK1) como se muestra en la sección Componente (b).
En particular, dicho ingrediente activo antagonista de NK1 se selecciona del grupo que consiste en aprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en una cantidad, por forma unitaria, equivalente a de 10 mg a 250 de aprepitant; fosaprepitant y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en una cantidad, por forma unitaria, equivalente a de 10 mg a 250 de aprepitant.
Ventajosamente, dicho antagonista de NK1 es aprepitant, en una cantidad por forma unitaria de 10 mg a 250 mg; fosaprepitant meglumina, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant.
En combinación con dicho antagonista de NK1 en dicha composición farmacéutica, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina puede ser pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra de forma segura a un paciente que padece una sinucleinopatía a una dosis diaria equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, ventajosamente de más de 4,5 mg a 45 mg, preferentemente de más de 6 mg a 45 mg o de 6,5 mg a 45 mg, o en algunos casos equivalentes a de 1,5 mg a 22,5 mg, de 1,6 mg a 22,5 mg, de 1,625 mg a 22,5 mg, de 3 mg a 22,5 mg, de más de 4,5 mg a 22,5 mg, de 4,8 mg a 22,5 mg, de más de 6 mg a 22,5 mg o de 6,5 mg a 22,5 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol. Normalmente, dicha dosis diaria es equivalente a de 0,375 mg a 40 - 42 mg, ventajosamente de más de 4,5 mg a 40 - 42 mg, preferentemente de más de 6 mg a 40 - 42 mg o de 6,5 mg a 40 - 42 mg, o en algunos casos equivalentes a de 1,5 mg a 20 - 21 mg, de 1,6 mg a 20 - 21 mg, de 1,625 mg a 20 - 21 mg, de 3 mg a 20 - 21 mg, de más de 4,5 mg a 20 - 21 mg, de 4,8 mg a 20 - 21 mg, de más de 6 mg a 20-21 mg o de 6,5 mg a 20 - 21 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
Dicho antagonista de NK1 ventajoso en dicha composición farmacéutica puede estar destinado además al tratamiento de una sinucleinopatía con la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina como una mezcla (R)/(S), a una dosis diaria de 150 mg a 3000 mg, normalmente de 300 mg a 3000 mg, dicha dosis diaria que incluye una dosis diaria de enantiómero (S) equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferentemente de más de 6 mg a 45 mg o de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, preferentemente de más de 6 mg a 40 - 42 mg o de 6,5 mg a 40 -42 mg de monohidratado de dihidrocloruro de pramipexol, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2amina que también está en un producto farmacéutico en forma de unidad de dosificación, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
Dicho antagonista de NK1 ventajoso en dicha composición farmacéutica puede estar destinado además al tratamiento de una sinucleinopatía con la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina como el racemato, a una dosis diaria equivalente a de 0,75 mg a 90 mg, preferentemente de más de 12 mg a 90 mg o de 13 mg a 90, normalmente de 0,75 mg a 80 mg, preferentemente de más de 12 mg a 80 mg o de 13 mg a 80 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina que también está en un producto farmacéutico en forma de unidad de dosificación, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico
Para su administración para el tratamiento de sinucleinopatías, el antagonista de NK1 y la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formulan cada uno en una composición farmacéutica en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
En el tratamiento de las sinucleinopatías, el antagonista de NK1 y la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se usan en combinación y los dos componentes activos pueden coadministrarse simultáneamente o secuencialmente, o en una combinación de dosis fija que incluye una composición farmacéutica que comprende el antagonista de NK1 y 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en mezcla con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El antagonista de NK1 Componente (a) y la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b) pueden administrarse por separado o juntos en cualquier forma de unidad de dosificación oral o parenteral convencional tal como cápsula, comprimido, polvo, oblea, suspensión, solución o dispositivo transdérmico.
En el caso de administración separada (simultánea o secuencial) de dicho antagonista de NK1, en una cantidad efectiva por forma unitaria, y de dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en una cantidad efectiva por forma unitaria, cada uno de ellos puede empaquetarse en un kit que comprende dicho antagonista de NK1, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico, en un contenedor; y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1.3- benzotiazol-2-amina, preferentemente pramipexol, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico, en otro, contenedor separado.
Para su administración simultánea para el tratamiento de las sinucleinopatías, dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de este también pueden formularse juntos en una combinación de dosis fija que consiste en una composición farmacéutica que comprende dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
Las combinaciones de dosis fijas garantizan la administración segura y simultánea del antagonista de NK1 y de la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina.
Como se estableció anteriormente, la cantidad por forma unitaria del antagonista de NK1 es al menos tan alta como la dosis aprobada para la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y puede ser hasta 6 veces dicha dosis.
Se describe una combinación farmacéutica de dosis fija que consiste en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende como un ingrediente activo, una cantidad efectiva de un antagonista de NK1, como se muestra anteriormente, o de una de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, como Componente (a); y, como un segundo ingrediente activo, una cantidad efectiva por forma unitaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como Componente (b), en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
Ventajosamente, dicho antagonista de NK1 Componente (a) está en una cantidad por forma unitaria que es al menos tan alta como la dosis aprobada para la prevención y el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.
El antagonista de NK1 Componente (a) está presente en dicha combinación de dosis fija en una cantidad por forma unitaria de 1 |jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg o de 1 mg a 300 mg; y la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1.3- benzotiazol-2-amina Componente (b) está presente en dicha combinación de dosis fija en una cantidad por forma unitaria de 0,125 mg a 3000 mg.
En particular, de acuerdo con este cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende
(a) un antagonista de NK1, en una cantidad por forma unitaria de 1 jg a 600 mg; y
(b) un 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina seleccionada del grupo que consiste en pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol; el racemato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,25 mg a 90 mg, preferentemente de 0,25 mg a 80 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol; y una mezcla (R)/(S), en una cantidad por forma unitaria de 50 mg a 3000 mg, que incluye una cantidad de enantiómero (S) por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol,
en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
Preferentemente, la cantidad/forma unitaria del antagonista de NK1 es al menos tan alta como la dosis pediátrica o adulta demostrada efectiva o aprobada para la prevención o el tratamiento de náuseas y vómitos posoperatorios o para la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y puede ser hasta 6 veces dicha dosis.
En consecuencia, el Componente antagonista de NK1 (a) es aprepitant, en una cantidad por forma unitaria de IR de 10 mg a 125 mg y la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina está presente en dicha composición en una cantidad por forma unidad de IR de 0,125 mg a 1500 mg (en dicha combinación de dosis fija con el antagonista de NK1).
Preferentemente, en dicha composición farmacéutica, dicho antagonista de NK1 Componente
(a) es aprepitant, en una dosis de IR en un intervalo de 10 mg a 125 mg en una formulación IR.
La dosis de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b) por forma unitaria de IR normalmente es de 0,125 mg a 1500 mg, ventajosamente de 1,6 mg a 1500 mg, preferentemente de 1,625 mg a 1500 mg, en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1 Componente (a)).
Dicha dosis de la forma unitaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina de IR estará normalmente en un intervalo de 1,5 mg a 1500 mg en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1).
De acuerdo con esta primera modalidad, si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b) de la combinación de dosis fija es pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, el intervalo de dosis por forma unitaria de IR será equivalente a de 0,125 mg a 30 mg, normalmente de 0,125 mg a 22,5 mg, de 0,125 mg a 11,25 mg, preferentemente de 0,125 mg a 30 mg o de 0,125 mg a 20 -21 mg, normalmente de 0,125 mg a 10 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1). Normalmente, si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en formulación de IR, el intervalo de dosis es de 0,125 mg a 30 mg o de 0,125 mg a 20 - 21 mg, normalmente de 0,125 mg a 10 mg, por forma unitaria de IR, en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1). Si el antagonista de NK1 es aprepitant, la dosis de aprepitant por forma unitaria de IR, en combinación con monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, será de 10 mg a 125 mg de aprepitant.
Si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente
(b) de la combinación de dosis fija es el racemato, dicho intervalo de dosis por unidad de IR será de 0,25 mg a 45 mg, preferentemente de 0,25 mg a 40 - 42 mg, que comprende por lo tanto el enantiómero (S) en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 22,5 mg, preferentemente de 0,125 mg a 20 - 21 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, y (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 20 - 21 mg de monohidrato dihidrocloruro de pramipexol.
Si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente
(b) de la combinación de dosis fija es una mezcla (R)/(S) en una formulación de IR, dicho intervalo de dosis por unidad de IR será de 50 mg a 1500 mg, que incluye una cantidad de enantiómero (S) por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 22,5 mg, preferentemente de 0,125 mg a 20 - 21 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, que comprende por lo tanto dicho enantiómero (S) en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 22,5 mg, preferentemente de 0,125 mg a 20 - 21 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, y (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 50 mg a 1500 mg (menos de 0,125 mg a 22,5 mg, preferentemente de 0,125 mg a 20 - 21 mg) de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
La dosis de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b) por forma unitaria de ER normalmente es de 0,375 mg a 3000 mg, ventajosamente de más de 4,5 mg a 3000 mg, preferentemente de 6,5 mg a 3000 mg, en dependencia de la seguridad y tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1 Componente (a)).
Si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b) de la combinación de dosis fija es pramipexol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en una formulación de ER, que incluye composiciones de liberación lenta y sistemas terapéuticos transdérmicos tales como parches transdérmicos, su cantidad por forma unitaria será equivalente a un intervalo de 1,5 mg a 45 mg, de 3 mg a 45 mg, o de 3 mg a 22,5 mg, preferentemente de 1,5 mg a 40 - 42 mg, de 3 mg a 40 - 42 mg o de 3 mg a 20 -21 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en dependencia de la tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1). En particular, si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, el intervalo de dosis/forma unitaria será de 1,5 mg a 45 mg, normalmente de 3 mg a 45 mg, o de 3 mg a 22,5 mg, preferentemente de 1,5 mg a 40 - 42 mg, normalmente de 3 mg a 40 - 42 mg o de 3 mg a 20 -21 mg.
Si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente
(b) de la combinación de dosis fija es una mezcla (R)/(S) en una formulación de ER, que incluye composiciones de liberación lenta y sistemas terapéuticos transdérmicos tales como parches transdérmicos, dicho intervalo de dosis/unidad de ER será de 150 mg a 3000 mg o de 300 mg a 3000 mg, que incluye una cantidad de enantiómero (S) por forma unitaria equivalente a de 3 mg a 45 mg, preferentemente de más de 4,5 mg a 45 mg, de más de 6 mg a 45 o de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 3 mg a 40 - 42 mg, preferentemente de más de 4,5 mg a 40 - 42 mg, de más de 6 mg a 40 - 42 o de 6,5 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en dependencia de la tolerabilidad (en combinación con el antagonista de NK1), que comprende, por lo tanto, por ejemplo, en el caso del intervalo de dosis de 3-40 - 42 mg, dicho enantiómero (S) en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 3 mg a 45 mg, preferentemente de 3 mg a 40 -42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, y (R)-6-propilamino-4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 150 mg a 3000 mg o de 300 mg a 3000 mg (menos de 3 mg a 45 mg, preferentemente de 3 mg a 40 - 42 mg) de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
Si dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente
(b) de la combinación de dosis fija es el racemato, dicho intervalo de dosis por forma unitaria de ER será equivalente a un intervalo seleccionado del grupo que consiste en de 6 mg a 90 mg, preferentemente de más de 9 mg a 90 mg, de más de 12 mg a 90 o de 13 mg a 90 mg, normalmente de 6 mg a 80 mg, preferentemente de más de 9 mg a 80 mg, de más de 12 mg a 80 o de 13 mg a 80 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en dependencia de la tolerabilidad, en combinación con el antagonista de NK1 que comprende, por lo tanto, por ejemplo, en el caso del intervalo de dosis de 6-80 mg, una cantidad de enantiómero (S) por forma unitaria, por ejemplo, equivalente a de 3 mg a 45 mg, preferentemente de 3 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, y (R)-6-propilamino-4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 3 mg a 45 mg, preferentemente de 3 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
Las cantidades específicas por forma unitaria del antagonista de NK1 y, respectivamente, de los ingredientes activos de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en particular los subintervalos de cantidades por forma unitaria de dicho Componente (a) y de dicho Componente (b) se ilustran en las secciones “El antagonista de NK1 Componente (a)” y “6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina Componente (b)”.
Si el antagonista de NK1 es aprepitant, la dosis/forma unitaria estará en un intervalo de 10 mg a 250 mg.
Si el antagonista de NK1 es rolapitant, la dosis por forma unitaria en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en las dosis/formas unitarias anteriores, estará en un intervalo de 30 mg a 270 mg.
Las Formulaciones
Para el uso previsto en el tratamiento de sinucleinopatías en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, el antagonista de NK1 se formula en una composición farmacéutica, en donde dicho antagonista de NK1 se mezcla con un portador o vehículo farmacéutico. Para dicho tratamiento, también la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formula en una composición farmacéutica, en donde dicha 6-propilamino-4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, subcutánea, intravenosa, transdérmica o tópica, los ingredientes activos se administran preferentemente en forma de unidades de dosificación, en combinación con los vehículos o portadores farmacéuticos clásicos, como se estableció anteriormente.
La dosificación, es decir, la cantidad de ingrediente activo en una dosis única (cantidad por forma unitaria) que se administrará al paciente, puede variar ampliamente en dependencia de la edad, el peso y el estado de salud del paciente. Esta dosificación incluye la administración de una dosis de 1 |jg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg o de 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la potencia de cada antagonista de NK1 y la edad del paciente, y una cantidad de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina que es equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, de acuerdo con la edad del paciente, de una a tres veces al día por vía intravenosa, subcutáneo, oral, o administración transcutánea, de acuerdo con la resistencia de las dosis de cada uno de los ingredientes activos.
Si el antagonista de NK1 es aprepitant, dicha dosificación está en un intervalo de 10 mg a 250 mg; y, si la 6-propilamino-4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, dicha dosificación está en un intervalo de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg.
Si el antagonista de NK1 es aprepitant, dicha dosificación está en un intervalo de 10 mg a 250 mg; y, si la 6-propilamino-4.5.6.7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, dicha dosificación está en un intervalo de 0,125 mg a 45 mg, preferentemente de 0,125 mg a 40 - 42 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención están en forma unitaria formuladas con los excipientes clásicos adecuados para diferentes formas de administración, como se describió anteriormente. Dichas formas unitarias se fabrican de acuerdo con tecnologías convencionales que permiten, por ejemplo, la formulación del antagonista de NK1 en una forma IR y del monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en forma de ER en la misma forma unitaria. Particularmente ventajosas son las formulaciones en forma de comprimidos, comprimidos de múltiples divisiones, comprimidos de múltiples capas, comprimidos recubiertos, comprimidos que desintegran oralmente, comprimidos de liberación prolongada, cápsulas duras o blandas, cápsulas de múltiples compartimentos, cápsulas de liberación prolongada, parches para la administración transdérmica, soluciones orales líquidas, jarabes o suspensiones en una forma unitaria predeterminada, y viales para la administración intravenosa o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en formas unitarias orales tales como comprimidos o cápsulas de gelatina en donde la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina o el antagonista de NK1 o ambos ingredientes activos están en mezcla con un portador o vehículo que puede incluir un diluyente, tal como celulosa, dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol o sacarosa; un lubricante, tal como, ácido, estearato de calcio o magnesio, polietilenglicol, sílice, o talco; y si es necesario, un aglutinante tal como silicato de magnesio y aluminio, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o polivinilpirrolidona.
Dichas formas unitarias orales pueden ser comprimidos recubiertos con sacarosa o con varios polímeros para una liberación inmediata; o, alternativamente, los comprimidos pueden fabricarse mediante el uso de portadores tales como polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; derivados de celulosa tales como hidroxipropiletilcelulosa; u otros materiales apropiados, para tener una actividad prolongada o retardada al liberar progresivamente una cantidad predeterminada de antagonista de NK1, o de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, o de ambos ingredientes activos. Las formulaciones orales también pueden estar en forma de cápsulas que permiten la liberación prolongada del antagonista de NK1, o de la 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, o de ambos ingredientes activos.
Dichas formas unitarias orales también pueden ser comprimidos o cápsulas en donde uno del ingrediente activo está en una formulación de IR y el otro está en una formulación de ER. Por ejemplo, dicha forma unitaria comprende aprepitant o rolapitant en una formulación de IR y dihidrocloruro de pramipexol monohidratado en una formulación de ER, cada uno en la cantidad por forma unitaria como se describió anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse en TTS, tal como una formulación de parche en donde el ingrediente activo o la mezcla de los ingredientes activos pueden comprender adyuvantes tales como D-sorbitol, gelatina, caolín, metil parabeno, polisorbato 80, propilenglicol, propilenparabeno, povidona, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilato de sodio, ácido tartárico, dióxido de titanio y agua purificada. Una formulación de parche también puede contener un potenciador de la permeabilidad de la piel tal como ésteres de lactato (por ejemplo, lauril lactato), triacetina o dietilenglicol monoetil éter.
En las composiciones farmacéuticas anteriores, el ingrediente activo antagonista de NK1 preferido es aprepitant o fosaprepitant, y el ingrediente activo preferido de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es base de pramipexol o su monohidrato de dihidrocloruro.
Por lo tanto, por ejemplo, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que se administrará crónicamente en combinación con 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, preferentemente dihidrocloruro de pramipexol monohidratado, en una cantidad por forma unitaria de 0,125 mg a 30 mg o de 1,5 mg a 22,5 mg, normalmente de 1,5 mg a 11,25 mg, preferentemente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 1,5 mg a 10 mg, en la formulación de IR, o en una cantidad por forma unitaria de 1,5 mg a 45 mg, preferentemente de 1,5 mg a 40-42 mg en una formulación de ER, que se administrarán a una dosis diaria de 1,5 mg a 45 mg, normalmente de 3 mg a 22,5 mg de 1,5 mg a 40 - 42 mg, normalmente de 3 mg a 20 - 21 mg, que comprende preferentemente aprepitant, en una cantidad por forma unitaria de 10 mg a 250 mg, en una formulación que se administra una vez al día.
En el caso de pacientes pediátricos u obesos, la dosis diaria antagonista de NK1 puede decidirse sobre la base del peso corporal. Por lo tanto, por ejemplo, el aprepitant puede administrarse a una dosis diaria de 0,16 mg/kg a 4,2 mg/kg.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se evaluó la capacidad de los antagonistas de NK1 para prevenir los efectos adversos de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina en humanos.
Se realizó un estudio Fase I en sujetos que recibían dosis orales de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol (“pramipexol”) con o sin aprepitant. El estudio fue un estudio unicéntrico, con enmascaramiento simple y controlado con placebo.
El objetivo del estudio fue demostrar que el aprepitant podría atenuar de forma segura los efectos secundarios gastrointestinales del pramipexol administrado en dosis terapéuticas e incluso supraterapéuticas.
Para ser inscritos en el estudio, los participantes (de 18 a 60 años de edad) tenían que estar en buen estado de salud, abstenerse de consumir xantina, quinina y bebidas que contienen cafeína y abstenerse de realizar ejercicio físico intensivo prolongado durante la realización del estudio. Todos los sujetos firmaron un formulario de consentimiento informado que indicaba que comprendían el propósito y los procedimientos necesarios para el estudio y que estaban dispuestos a participar en el estudio y cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio. Los criterios clave para la exclusión de un sujeto de la inscripción en el estudio fueron los siguientes:
1. Cualquier enfermedad aguda o crónica clínicamente relevante que pueda interferir en la seguridad de los sujetos durante el ensayo, exponerlos a un riesgo indebido o interferir en los objetivos del estudio.
2. Historial o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal u otra afección se conoce que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
3. Historial de abuso de sustancias, adicción conocida a las drogas o prueba positiva de consumo de drogas o alcohol.
4. Historial de alergia a medicamentos u otra alergia significativa.
5. Cambios en el ECG, que incluyen la prolongación del intervalo QT y el síndrome de QT largo congénito. Anomalías electrolíticas (por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia), insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias u otras afecciones que provoquen la prolongación del intervalo QT.
6. Tratamiento con fármacos de acción central o aquellos que afectan la transmisión colinérgica periférica dentro de los 3 meses previos a la entrada al estudio.
7. Fumadores (excepto sujetos que dejaron de fumar 1 año o más antes de la inscripción en el Estudio).
8. Consumo diario excesivo de bebidas que contienen xantinas (es decir > 500 mg/día de cafeína).
9. Ingestión de un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la entrada en el estudio.
Después de la inscripción en el estudio, los participantes recibieron dosis orales únicas crecientes de pramipexol (en un intervalo de 1,25 mg a 20 mg) más placebo, administradas una vez al día por la mañana. Una vez que un sujeto había alcanzado la primera dosis intolerable (FID-1), se interrumpió el aumento gradual de la dosis ascendente. La primera dosis intolerable (FID) se definió como:
- un episodio de vómitos; o
- dos episodios de arcadas; o
- un episodio de náuseas graves.
Después de un período de reposo farmacológico, los participantes recibieron pramipexol con aprepitant (en dosis de aprepitant de 10 mg a 250 mg, que comenzaban en 10 mg y aumentando a 250 mg según fuera necesario para retrasar el inicio de la intolerancia), y los sujetos continuaron recibiendo aprepitant con dosis crecientes de pramipexol hasta que los sujetos alcanzaron una segunda dosis intolerable (FID-2). En cada día del estudio, se hizo un seguimiento de los sujetos durante un máximo de 8 horas para tolerabilidad y seguridad.
Los resultados mostraron que la coadministración de aprepitant con pramipexol permitió incrementos tolerables en la dosis de pramipexol, lo que resultó en una mayor tolerancia a dosis más altas de pramipexol que si se hubiera administrado pramipexol solo.
Ejemplo 2
Se realizó un estudio de Fase I en sujetos que recibían una dosis oral única de dihidrocloruro de pramipexol monohidratado (“pramipexol”) con o sin una dosis oral única de aprepitant. El estudio fue un estudio unicéntrico, con enmascaramiento simple.
El objetivo del estudio fue demostrar que el aprepitant podría atenuar de forma segura los efectos secundarios gastrointestinales del pramipexol administrado en dosis equivalentes o superiores a las aprobadas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o que se ha demostrado en ensayos clínicos que son efectivas en el tratamiento de la depresión.
Para ser incluidos en el estudio, los participantes deben cumplir los siguientes criterios clave de inclusión/exclusión:
Criterios de inclusión Clave
1. Se incluyó a sujetos de sexo masculino y femenino de 20-45 años de edad.
2. Las mujeres en edad fértil deben aceptar abstenerse o utilizar dos de las siguientes formas de anticoncepción médicamente aceptables desde el Período de Selección hasta 14 días después de la Visita de Salida del estudio: condón con gel espermicida, diafragma o capuchón cervical con gel espermicida o dispositivo intrauterino (DIU). Una mujer cuya pareja masculina se haya sometido a una vasectomía debe aceptar el uso de una forma adicional de anticoncepción médicamente aceptable. Los sujetos deben aceptar usar los métodos anticonceptivos mencionados durante 14 días después de la última visita como precaución de seguridad. 3. Las mujeres sin capacidad de concebir, definidas como quirúrgicamente estériles (estado poshisterectomía, ovariectomía bilateral o ligadura bilateral de túbulos) o postmenopáusicas durante al menos 12 meses, no requieren anticoncepción durante el estudio. El motivo debe documentarse en los documentos originales. 4. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo y médicamente aceptable desde el Período de Selección hasta 14 días después de la Visita de Salida del estudio. Los hombres con parejas en edad fértil que sean quirúrgicamente estériles (estado posterior a la vasectomía) deben aceptar el uso de condones con espermicida durante el mismo período de tiempo. Los sujetos masculinos deben aceptar usar los métodos anticonceptivos mencionados anteriormente durante 14 días después de la última visita como precaución de seguridad.
5. Los sujetos deben estar en buen estado de salud de acuerdo con lo determinado por su historial médico, que incluye el historial psiquiátrico personal y familiar y los resultados de la exploración física, electrocardiograma (ECG), constantes vitales y pruebas analíticas. Un sujeto con una anomalía médica puede incluirse solo si el investigador o la persona designada consideran que la anomalía no introducirá un riesgo adicional significativo para la salud del sujeto ni interferirá con los objetivos del estudio.6. Los sujetos deben ser capaces de comunicar de forma clara y fiable los cambios en su afección médica.
7. Sujetos con un índice de masa corporal (BMI) entre 19,0 y 32,0 kg/m2 (ambos inclusive).
8. Sujetos capaces de tragar múltiples píldoras o cápsulas simultáneamente.
9. Los sujetos deben haber firmado un formulario de consentimiento informado que indica que comprenden el propósito y los procedimientos necesarios para el estudio y que están dispuestos a participar en el estudio y cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio.
Criterios de exclusión Clave:
Los criterios para la exclusión de un sujeto de la inscripción en el estudio fueron los siguientes:
1. Cualquier enfermedad aguda o crónica clínicamente relevante que pueda interferir con la seguridad de los sujetos durante el ensayo, exponerlos a un riesgo indebido o interferir con los objetivos del estudio.
2. Historial o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal u otra afección conocida por interferir en la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos del estudio.
3. Historial de abuso de sustancias, adicción conocida a las drogas o prueba positiva de consumo de drogas o alcohol.
4. Historial de alergia a medicamentos u otra alergia significativa.
5. Hipersensibilidad conocida al pramipexol, o a ondansetrón o antagonistas similares del receptor de la serotonina, o al aprepitant o antagonistas similares del receptor de la Sustancia P/NK1.
6. Historial de y/o prolongación actual del intervalo QT, síndrome de QT largo congénito, anomalías electrolíticas (por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia), insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias u otros productos médicos que provoquen prolongación del QT o bloqueo AV de 1er grado en la Selección, Día -1 o antes de la dosis, > 450 QTcF para los hombres y > 470 QTcF para las mujeres.
7. Tratamiento con medicamentos de acción central o antieméticos, dentro de 1 mes anterior a la entrada en el estudio.
8. Usuarios de tabaco o nicotina (excepto sujetos que dejaron de usar tabaco o nicotina 1 año o más antes de la inscripción en el estudio).
9. Consumo diario excesivo de bebidas que contienen xantinas (es decir > 500 mg/día de cafeína).
10. Sujetos que no estén dispuestos a reducir el ejercicio físico intensivo prolongado durante la realización del estudio (desde la visita de Selección hasta la última dosis del fármaco del estudio).
11. Resultado positivo de la prueba para el antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpo de la hepatitis C.
12. Resultado positivo en la prueba de serología del VIH 1 o 2.
13. Es probable que necesite cualquier tratamiento médico o dental durante el período del estudio.
14. Uso de cualquier medicamento de venta con o sin receta dentro de los 14 días anteriores al ingreso el Día-1. Además, cualquier medicamento con efectos centrales está prohibido por un período equivalente a 5 veces la vida media del medicamento antes de la admisión (Día -1), si este período es superior a 14 días.
15. Sujetos poco propensos a cooperar durante el estudio y/o que presenten dudas sobre su cumplimiento en la opinión del investigador.
16. Sujetos que no puedan ser contactados en caso de emergencia.
17. Ingestión de un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la entrada en el estudio.
18. Mostrar evidencia de ideación suicida dentro de los últimos 6 meses de acuerdo con la C-SSRS (escala de calificación de la gravedad de ideación suicida de Columbia) en la evaluación de selección.
Después de la inscripción en el estudio, los participantes recibieron dosis orales únicas crecientes de pramipexol administradas una vez al día por la mañana (período 1 del estudio). La dosis inicial de pramipexol fue de 0,5 mg y la dosis se aumentó diariamente en incrementos de 0,5 mg. Una vez que un sujeto había alcanzado su primera dosis intolerable (FID-1), el aumento de la dosis se interrumpió. La primera dosis intolerable (FID) se definió como:
- Un (1) episodio de vómitos; o
- Dos (2) episodios de arcadas, o
- Un (1) episodio de náuseas graves (Grado 3; definido como náuseas que interfieren en las actividades de la vida diaria o una ingesta oral inadecuada de calorías o líquidos; alimentación por sonda, alimentación parenteral total u hospitalización indicada) que dura más de 1 hora, o
- Tres (3) episodios consecutivos en cada evaluación de 4 horas de náuseas moderadas (Grado 2; definido como sintomático subjetivamente, pero sin interferir con las actividades de la vida diaria), o
- Un (1) episodio de diarrea moderada (Grado 2; definido como 4-6 heces más que al inicio).
Cuando un sujeto alcanzó la FID-1 con pramipexol solamente, se realizó un periodo de reposo farmacológico durante al menos 5 días, y después se incorporó al Período 2 del estudio durante el cual el sujeto recibió dosis orales diarias únicas de pramipexol a partir de 0,5 mg y se ajustó hacia arriba en incrementos de 0,5 mg, en conjunto con el aprepitant oral (80 mg) hasta que los sujetos lograron nuevamente una dosis intolerable definida como se indicó anteriormente. La FID en pramipexol oral más aprepitant oral se denomina FID-2.
Si un sujeto alcanzaba la FID-2 durante el Período 2 a la misma dosis o menor dosis que la FID-1, y siempre que el investigador considerara que no había problemas de seguridad y el sujeto consintiera, el sujeto recibía la misma dosis de pramipexol que la dosis FID-2 junto con una dosis más alta de aprepitant oral (120 mg) al día siguiente y el protocolo especificaba que dicho sujeto debía continuar con el resto de la titulación de la dosis con la dosis más alta de aprepitant oral (120 mg) hasta alcanzar la dosis intolerable (FID2+). Todas las demás disposiciones del protocolo permanecieron sin cambios. Las evaluaciones fueron las mismas que aquellas previstas para el día del aumento gradual de la dosis.
En cada día del estudio, se hizo un seguimiento de los sujetos durante un máximo de 8 horas después de la administración del fármaco para detectar AE, constantes vitales y ECG. Además, se tomó un panel de laboratorio en la selección y al final del estudio.
En el estudio se inscribieron cuatro sujetos. La siguiente Tabla 1 resume las características demográficas de los sujetos.
T l 1 r rí i D m r fi l In ri n l E i
Todos los sujetos alcanzaron la FID-1 (pramipexol solamente) durante el estudio. La toxicidad limitante de la dosis fueron eventos adversos gastrointestinales en los 4 sujetos. Durante el Período 2 del estudio, los 4 sujetos toleraron la dosis máxima de pramipexol permitida por el protocolo de 6 mg y, por lo tanto, ninguno de ellos alcanzó la FID-2 (pramipexol con aprepitant). En otras palabras, la administración concomitante de aprepitant con pramipexol evitó la aparición de eventos adversos gastrointestinales limitantes de la dosis asociados con dosis altas de pramipexol. La Tabla 2 enumera para cada sujeto los valores de la FID-1 (con pramipexol solamente) y la FID-2 (con pramipexol aprepitant).
Tabla 2. Listado de los valores de las Primeras Dosis Intolerables FID
Como se muestra en la siguiente Tabla 3, la dosis máxima tolerada (MTD) durante el Período 2 fue superior a la de la MTD durante el Período 1 en todos los sujetos, y en 3 sujetos la DMT-2 se incrementó en más de 3 veces.
Tabla 3. Listado de Dosis Máximas Toleradas MDT
Tomados en conjunto, los resultados mostraron que la administración conjunta de aprepitant con pramipexol atenuó los efectos adversos gastrointestinales limitantes de la dosis reportados con pramipexol solo, lo que muestra que un antagonista de NK1 permite la administración a un ser humano de pramipexol en dosis de cualquier otra manera no tolerables cuando se administra pramipexol solamente.
En conclusión, la administración conjunta de aprepitant con pramipexol inhibió la aparición de AE gastrointestinales asociados con pramipexol administrado solo, lo que permitió que las dosis de pramipexol se aumentaran de forma segura y tolerable en más de 2 veces, lo que permite de esta manera una eficacia mucho mayor de este fármaco. En particular, estos resultados muestran que la acción protectora de un antagonista de NK1 permite el tratamiento seguro de un ser humano con pramipexol no solo dentro del intervalo de dosis aprobado por pramipexol, sino también a dosis superiores a su dosis máxima recomendada,
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Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un antagonista de NK1 para usar en un método para tratar una sinucleinopatía en un paciente, dicho método comprende administrar a dicho paciente que necesita dicho tratamiento una dosis diaria efectiva de un antagonista de NK1 en combinación con una dosis diaria efectiva de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en donde el antagonista de NK1 se selecciona de aprepitant o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este y fosaprepitant o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
2. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha dosis diaria efectiva del antagonista de NK1 es equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant.
3. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de NK1 es aprepitant y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
4. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de NK1 es aprepitant, a una dosis diaria efectiva de 10 mg a 250 mg y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, a una dosis diaria efectiva de 1,5 mg a 45 mg.
5. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antagonista de NK1 está en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, como un ingrediente activo, dicho antagonista de NK1 en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant, en combinación con una dosis diaria de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina de 0,375 mg a 3000 mg, que incluye una cantidad de un (S)-enantiómero de 0,375 mg a 45 mg.
6. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el antagonista de NK1 se selecciona del grupo que consiste en aprepitant, en una cantidad por forma unitaria de 10 mg a 250 mg; fosaprepitant meglumina, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant.
7. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formulan cada uno en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, respectivamente, dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, cada uno en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
8. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es base de pramipexol o su monohidrato de dihidrocloruro.
9. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formulan cada uno en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, respectivamente,
dicho antagonista de NK1 en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; y,
dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina en una
cantidad por forma unitaria de 0,125 mg a 3000 mg, cada uno en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
10. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se selecciona del grupo que consiste en
- (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (pramipexol) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol;
- (R,S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (el racemato) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,25 mg a 90 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol; y
- una mezcla (R)/(S), como una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 50 mg a 3000 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, dicha cantidad por forma unitaria incluye una cantidad de enantiómero (S) equivalente a de 0,125 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol.
11. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se formulan cada uno en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende, respectivamente, dicho antagonista de NK1 en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant, y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en una cantidad por forma unitaria de más de 4,5 mg a 45 mg.
12. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en una cantidad por forma unitaria de más de 6 mg a 45 mg.
13. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se coformulan en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende dicho antagonista de NK1, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant, y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, en una cantidad por forma unitaria de 0,125 mg a 3000 mg, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
14. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho antagonista de NK1 y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se coformulan en una composición farmacéutica en forma de unidad de dosificación que comprende dicho antagonista de NK1, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant, y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina se selecciona del grupo que consiste en pramipexol y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en una cantidad por forma unitaria equivalente a de 0,125 mg a 45 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en mezcla con un portador o vehículo farmacéutico.
15. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 15, en donde, en dicha composición, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en una cantidad por forma unitaria de más de 4,5 mg a 45 mg.
16. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en dicha composición, dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol en una cantidad por forma unitaria de más de 6 mg a 45 mg.
17. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en dicha composición, dicho antagonista de NK1 es aprepitant; y dicha 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina es monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, en una cantidad por forma unitaria de 0,125 mg a 45 mg.
18. El antagonista de NK1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sinucleinopatía se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, demencia de cuerpos de Lewy, mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa, enfermedad de Alzheimer, la variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia de múltiples sistemas, neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral y trastornos parkinsonianos asociados con mutaciones de glucocerebrosidasa (GBA).
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