ES2986690T3 - Un proceso para la síntesis de lofexidina - Google Patents

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Monica Donnola
Alessandro Barozza
Jacopo Roletto
Paolo Paissoni
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Se describe un procedimiento para la síntesis de lofexidina de fórmula (I) y su sal clorhidrato (II), a partir de 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) y etilendiamina en presencia de alcóxidos de titanio tetravalentes, preferiblemente isopropóxido de titanio, en un disolvente apolar tal como tolueno. Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la preparación del intermedio 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) a partir de 2,6-diclorofenol y 2-cloropropionato de etilo en presencia de un disolvente aprótico polar y una sal carbonatada alcalina o alcalinotérrea, preferiblemente carbonato de potasio. Ambos procedimientos son más rentables y más fácilmente escalables industrialmente que los procedimientos conocidos, lo que permite obtener el ingrediente activo con altos rendimientos a un coste limitado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Un proceso para la síntesis de lofexidina
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de lofexidina (I) y la sal de clorhidrato de esta (II).
Antecedentes de la invención
La lofexidina es un medicamento antihipertensivo que actualmente se usa con mayor frecuencia para tratar los síntomas físicos y psicológicos de la dependencia de opioides. Estructuralmente similar a la clonidina, es un agonista del receptor adrenérgico alfa 2 que actúa mediante la reducción de la liberación de norepinefrina y modera los síntomas de la hiperactividad noradrenérgica desencadenada por la abstinencia de opioides. La lofexidina y la sal de clorhidrato de esta están representadas por las fórmulas (I) y (II).
Se conoce un número limitado de estrategias de síntesis para la preparación de lofexidina (I) y la sal de clorhidrato de esta (II); estas son principalmente reacciones de múltiples etapas en donde el producto se obtiene siempre con bajos rendimientos a partir de reactivos costosos que son críticos durante el uso o difíciles de obtener en el mercado.
El documento US3966757 describe un proceso de múltiples etapas para la preparación de lofexidina (I) y su clorhidrato (II) a partir de 2,6-diclorofenol y 2-bromopropionitrilo, un reactivo muy costoso que es difícil de obtener, cuya reacción da lugar a la formación del intermediario 2-(2 ,6-diclorofenoxi)propionitrilo con un rendimiento del 70 % que, tras el tratamiento con etanol clorhídrico y etilendiamina, da el producto con rendimientos totales inferiores al 50 %. Por lo tanto, dicho método de síntesis es ineficaz y no es rentable.
El proceso descrito en Arzneimittel Forschung, 32 (II), 1982, 918-919, sigue el mismo enfoque de síntesis, la única diferencia es que el intermediario 2-(2 ,6-diclorofenoxi)propionitrilo se prepara a partir de 2 ,6-diclorofenol y 2-cloropropionitrilo; en este caso el ingrediente activo se obtiene con un rendimiento del 60 %.
El documento WO2009003868 describe un proceso diferente que inicialmente implica la síntesis a partir del intermediario 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III), obtenido en tiempos cortos (1 h) y con rendimientos cuantitativos (100 %), mediante sustitución nucleofílica a partir de un propionato de haloetilo a través del uso de carbonatos tales como el carbonato de cesio, en acetonitrilo a temperatura ambiente. Después se hace reaccionar 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) en presencia de 2 equivalentes de etilendiamina y 2 equivalentes de trimetilaluminio en tolueno a reflujo.
Si bien, a diferencia del procedimiento anteriormente descrito, este proceso proporciona lofexidina en tiempos cortos y con altos rendimientos (>90 %), resulta muy desventajoso desde el punto de vista económico al implicar el uso de carbonato de cesio y trimetilaluminio, que son ambos reactivos costosos y difíciles de obtener. El uso de trimetilaluminio, que reacciona violentamente con el agua, lo que genera metano, dificulta la aplicación del proceso a escala industrial.
Al intentar reproducir el proceso descrito en el documento WO 2009003965, el solicitante no obtuvo una conversión cuantitativa a lofexidina (I), pero encontró en la mezcla de reacción el producto de degradación (5-(2,6-diclorofenoxi)-6-metiM,2,3,6-tetrahidropirazina) de fórmula:
Dicho método presenta, por lo tanto, una cinética de formación/degradación que limita su industrialización, al requerir tiempos de reacción de pocos minutos para aislar el producto en rendimientos útiles.
Además del proceso descrito en el documento WO2009003868, los otros procesos conocidos para la preparación del intermediario 2-(2 ,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) siempre producen rendimientos bajos, que nunca superan el 50-60 %.
En el documento DE3149009, el intermediario (III) se obtiene mediante una reacción de sustitución nucleofílica a partir de 2 ,6-diclorofenol y 2-cloropropionato de etilo en presencia de metóxido de potasio, mediante el uso de metiletilcetona como solvente a reflujo durante 48 horas. El intermediario se obtiene con un rendimiento del 56 %.
En el documento US4443464, el 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) se prepara mediante el mismo proceso de síntesis, pero mediante el uso de etóxido de potasio en lugar de metóxido de potasio, y nuevamente proporciona rendimientos bajos (56 %).
Descripción de la invención
Se ha descubierto que la lofexidina (I) puede obtenerse con altos rendimientos y alta pureza, sin formación de productos de degradación, incluso en tiempos de residencia suficientemente largos para permitir la aplicación del proceso a escala industrial (hasta 18 horas a reflujo), si el intermediario racémico 2-(2 ,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) se hace reaccionar con etilendiamina en presencia de isopropóxido de titanio en tolueno.
También se describe que el intermediario racémico2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) puede obtenerse con altos rendimientos y de manera rentable a partir de 2 ,6-diclorofenol y 2 -cloropropionato de etilo en presencia de carbonato de potasio en un solvente aprótico polar.
Por lo tanto, la invención se refiere a un proceso para la preparación de base o clorhidrato de lofexidina que comprende:
a) hacer reaccionar 2 ,6-diclorofenol y 2-cloropropionato de etilo en un solvente aprótico polar en presencia de un carbonato de metal alcalino para dar2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo de fórmula (III)
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (111) con etilendiamina en presencia de alcóxidos de titanio tetravalentes, en un solvente apolar.
El proceso de acuerdo con la invención, mostrado en el siguiente esquema, tiene varias ventajas respecto a los procesos conocidos.
El uso de alcóxido de titanio en tolueno produce el ingrediente activo con altos rendimientos y de forma rentable, ya que el alcóxido de titanio es más barato que el trimetilaluminio.
El proceso de acuerdo con la invención no solo es más rentable sino también fácilmente escalable industrialmente porque evita el uso de un reactivo pirofórico tal como trimetilaluminio, reemplazándolo con alcóxido de titanio, y es muy selectivo en la formación de lofexidina (I) compatible con los tiempos de implementación a gran escala, lo que evita su degradación a (5-(2,6-diclorofenoxi)-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina).
En la etapa a), aunque el carbonato de potasio es menos soluble en solventes orgánicos que el carbonato de cesio, su uso produce un intermediario (III) con altos rendimientos (>90 %) y de manera más rentable, ya que el carbonato de potasio es un reactivo mucho más barato que el carbonato de cesio y está ampliamente disponible.
Por lo tanto, el proceso de acuerdo con la invención produce lofexidina (I) y la sal de clorhidrato de esta (II) de una manera mucho más eficiente, rentable y fácilmente escalable industrialmente.
Descripción detallada de la invención
La preparación de 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) que se describe comprende hacer reaccionar 2 ,6-diclorofenol en forma sólida, ya sea fundido o en solución en 2-20 volúmenes de solvente de reacción, preferentemente en solución en 5-10 volúmenes, con 2-cloropropionato de etilo, puro o en solución en hasta 20 volúmenes de solvente de reacción, preferentemente en ausencia de solvente.
La reacción se realiza en un solvente aprótico polar tal como acetona, DMF, metiletilcetona o metilisobutilcetona, preferentemente metilisobutilcetona, que permite un rápido procesamiento mediante la adición de agua, que conduce a la disolución de las sales inorgánicas lo que permite la recuperación cuantitativa del intermediario (III) en la fase orgánica.
La reacción se realiza en presencia de un carbonato, preferentemente seleccionado de carbonato de potasio y carbonato de sodio, en cantidades estequiométricas o superiores, que varían entre 1 y 5 equivalentes, preferentemente entre 1 y 2 equivalentes.
De acuerdo con una versión optimizada, la etapa a) se realiza de la siguiente manera. El orden en el que se añaden los reactivos puede diferir del que se indica a continuación.
Típicamente, se hace reaccionar 1 mol de 2,6-diclorofenol con 1-5 moles de carbonato de potasio o de sodio, preferentemente 1-1,4 moles, y con 1-5 moles de 2-cloropropionato de etilo, preferentemente 1-1,4 moles, en presencia de un solvente aprótico polar, preferentemente metilisobutilcetona, a reflujo.
Cuando la reacción ha terminado, la mezcla de reacción que contiene 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) se lleva a la temperatura de 0-40 °C, preferentemente 15-25 °C, y se añade agua. La mezcla bifásica se separa y la fase orgánica se lava con soluciones básicas, solución salina y agua. La mezcla se concentra hasta obtener un residuo, al vacío, a una temperatura que varía entre 25 °C y 90 °C, preferentemente a 40-50 °C, y el aceite de alta pureza resultante (> 95 %) se usa puro en la etapa siguiente.
El uso de carbonato de potasio y sodio, que son más baratos que el carbonato de cesio, combinados con solventes apróticos polares a altas temperaturas, promueve cuantitativamente la formación de 2-(2 ,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) con altos grados de pureza.
La etapa b) se realiza mediante la reacción de 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III), ya sea puro o en solución en el solvente de reacción en 1-20 volúmenes, preferentemente 1-10 volúmenes, y etilendiamina en cantidades de 1-20 equivalentes, preferentemente 1 ,2-2 equivalentes, con respecto al 2-(2 ,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III), ya sea puro o en solución en hasta 20 volúmenes de solvente de reacción, preferentemente 1-5 volúmenes.
La reacción se realiza en solventes apolares tales como THF, alcanos, cicloalcanos e hidrocarburos aromáticos, preferentemente tolueno, lo que permite un rápido procesamiento mediante la adición de agua para disolver las sales inorgánicas y recuperar la lofexidina (I) casi cuantitativamente en la fase orgánica.
La reacción se realiza en presencia de alcóxidos de titanio tetravalentes tales como metóxido de titanio, etóxido de titanio e isopropóxido de titanio, preferentemente isopropóxido de titanio, en cantidades estequiométricas o superiores, que varían entre 1 y 5 equivalentes, preferentemente entre 1,2 y 2 equivalentes.
El clorhidrato de lofexidina (II) se obtiene mediante disolución o suspensión de la base en solventes apolares a base de alcohol o mezclas de solventes a base de alcohol y éteres con calentamiento, saturación del sistema con HCl y aislamiento del producto después de enfriar, y opcionalmente mediante la adición de un antisolvente (éteres o cetonas miscibles con el solvente).
De acuerdo con una versión optimizada, la etapa b) se realiza de la siguiente manera. El orden en el que se añaden los reactivos puede diferir del que se indica a continuación.
Típicamente, se hace reaccionar 1 mol de 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) con 1-2 moles de isopropóxido de titanio, en particular 1,5 moles, y con 1-2 moles de etilendiamina, en particular 1,5 moles, en presencia de un solvente apolar, preferentemente tolueno, con calentamiento, preferentemente a 110 °C.
La reacción se controla mediante análisis UPLC, típicamente mediante el uso de una columna BEH C18 ACQUITY UPLC®, 1,7 |jm, 2,1 x 50 mm, con una mezcla de agua/acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 % como fase eluyente.
Cuando la reacción ha terminado, la mezcla de reacción que contiene lofexidina (I) se lleva a una temperatura de 0-40 °C, preferentemente 15-25 °C, y se añade una solución acuosa de 1 %-50 %, preferentemente 30 %, de ácido tartárico. La mezcla bifásica que contiene los compuestos de titanio se disuelve mediante la adición de una solución acuosa de NaOH al 1 %-35 %, preferentemente al 30 %, las fases se separan y la fase orgánica se lava con soluciones salinas y agua.
La mezcla se concentra hasta obtener un residuo, al vacío, a una temperatura que varía entre 25 °C y 90 °C, preferentemente a 40-50 °C, y el sólido de alta pureza resultante (>95 %) se usa puro en la siguiente etapa) o, si es necesario, se purifica mediante cristalización o trituración en solventes apróticos, preferentemente hexano, heptano, metilisobutilcetona o metiletilcetona.
(XPRD en la Figura 1).
El clorhidrato de lofexidina (II) se obtiene preferentemente mediante disolución de la base en solventes a base de alcohol, preferentemente isopropanol, con calentamiento, saturación del sistema con HCl o una solución de HCl en alcohol y aislamiento del producto después de enfriar, y opcionalmente mediante la adición de un antisolvente (éteres o cetonas, preferentemente éter dietílico). El difractograma de rayos X del clorhidrato se muestra en la Figura 2.
Durante el proceso de preparación de lofexidina HCl (II), se encontró que incluso cuando la sal de clorhidrato se precipita a partir de diferentes mezclas de solventes, el cristal resultante presenta un difractograma aún no descrito en la bibliografía, que se muestra en la Figura 2.
El clorhidrato de lofexidina cristalino (ejemplo de referencia) tiene los siguientes picos en el espectro de XRPD registrado en las siguientes condiciones: PAN Analytical X'Pert Pro 45 KVolt, 40 mA, tubo PAN Analytical XRD X'Pert - LFF (enfoque fino largo). Radiación: Objetivo de Cu con 2 ventanas de Berilio. Intervalo (2Theta): 2° -50°.
Pos. [° 20] Altura [cts] FWHM Izquierda [°20] separación d [A] Rel. Int. [%]
11,8725 553,95 0,1167 7,44816 80,87
13,5898 118,31 0,1596 6,51057 17,27
15,9615 133,40 0,1023 5,54811 19,47
19,5122 127,64 0,2079 4,54576 18,63
22,2457 155,02 0,1894 3,99298 22,63
22,6346 126,01 0,1374 3,92524 18,40
23,6493 75,81 0,1074 3,75908 11,07
24,0229 685,00 0,1569 3,70146 100,00
25,6996 97,69 0,1700 3,46363 14,26
26,6275 180,23 0,1808 3,34500 26,31
La invención se ilustrará ahora en detalle mediante los siguientes ejemplos.
Síntesis de (+/-) 2-(2,6-didorofenoxi)propionato de etilo (III)
Ejemplo 1
K2CO3 en polvo (59,3 g, 0,429 moles) y MIBK (150 ml, 3 volúmenes) se cargan a temperatura ambiente en un reactor de 100 ml que se vuelve inerte con N2. A la suspensión se añade una solución de 2,6-diclorofenol (50 g, 0,307 moles) en MIBK (150 ml, 3 volúmenes). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 15 minutos y después se añade lentamente 2-cloropropionato de etilo (58,5 g, 54,6 ml, 0,429 moles). La suspensión se calienta a temperatura de reflujo (116 °C) durante 5 h. La reacción se completa después de 5 h: >99 % de conversión a 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo. La suspensión se deja reposar a temperatura ambiente y las sales se disuelven mediante la adición de H2O (150 ml, 3 volúmenes). Las fases se separan y la fase acuosa se lava con MIBK (150 ml, 3 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución al 5 % de NaOH acuoso (100 ml, 2 volúmenes), después con H2O (200 ml, 4 volúmenes) y por último se concentró hasta obtener un residuo oleoso mediante evaporación completa del solvente. Rendimiento >90 %. Pureza >95 %.
Ejemplo 2
K2CO3 en polvo (59,3 g, 0,429 moles) y MIBK (150 ml, 3 volúmenes) se cargan a temperatura ambiente en un reactor de 100 ml que se vuelve inerte con N2. A la suspensión se añade una solución de 2,6-diclorofenol (50 g, 0,307 moles) en MIBK (150 ml, 3 volúmenes). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 15 minutos y después se añade lentamente 2-cloropropionato de etilo (58,5 g, 54,6 ml, 0,429 moles). La suspensión se calienta a una temperatura de 60 °C durante 36 h. La reacción se completa después de 36 h: >99 % de conversión a 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo. La suspensión se deja reposar a temperatura ambiente y las sales se disuelven mediante la adición de H2O (150 ml, 3 volúmenes). Las fases se separan y la fase acuosa se lava con MIBK (150 ml, 3 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución al 5 % de NaOH acuoso (100 ml, 2 volúmenes), después con H2O (200 ml, 4 volúmenes) y por último se concentró hasta obtener un residuo oleoso mediante evaporación completa del solvente. Rendimiento >90 %. Pureza >95 %.
Ejemplo 3
K2CO3 en polvo (59,3 g, 0,429 moles) y MIBK (150 ml, 3 volúmenes) se cargan a temperatura ambiente en un reactor de 100 ml que se vuelve inerte con N2. A la suspensión se añade una solución de 2,6-diclorofenol (50 g, 0,307 moles) en MIBK (150 ml, 3 volúmenes). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 15 minutos y después se añade lentamente 2-cloropropionato de etilo (58,5 g, 54,6 ml, 0,429 moles). La suspensión se calienta a una temperatura de 80 °C durante 24 h. La reacción se completa después de 24 h: >99 % de conversión a 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo. La suspensión se deja reposar a temperatura ambiente y las sales se disuelven mediante la adición de H2O (150 ml, 3 volúmenes). Las fases se separan y la fase acuosa se lava con MIBK (150 ml, 3 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución al 5 % de NaOH acuoso (100 ml, 2 volúmenes), después con H2O (200 ml, 4 volúmenes), y por último se concentran hasta obtener un residuo oleoso mediante evaporación completa del solvente. Rendimiento >90 %. Pureza >95 %.
Ejemplo 4
Na2CO3 (45,47 g, 0,429 moles) y MIBK (150 ml, 3 volúmenes) se cargan a temperatura ambiente en un reactor de 100 ml que se vuelve inerte con N2. A la suspensión se añade una solución de 2,6-diclorofenol (50 g, 0,307 moles) en MIBK (150 ml, 3 volúmenes). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10-15 minutos y después se añade lentamente 2-cloropropionato de etilo (58,5 g, 54,6 ml, 0,429 moles). La suspensión se calienta a temperatura de reflujo (116 °C) durante 5 h. La reacción se completa después de 5 h: >99 % de conversión a 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo. La suspensión se deja reposar a temperatura ambiente y las sales se disuelven mediante la adición de H2O (150 ml, 3 volúmenes). Las fases se separan y la fase acuosa se lava con MIBK (150 ml, 3 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución al 5 % de NaOH acuoso (100 ml, 2 volúmenes), después con H2O (200 ml, 4 volúmenes), y por último se concentran hasta obtener un residuo oleoso mediante evaporación completa del solvente. Rendimiento >90 %. Pureza >95 %.
Síntesis de lofexidina (i)
Ejemplo comparativo 5
Se carga tolueno (32 ml, 6,4 volúmenes) a temperatura ambiente en un reactor de 100 ml que se vuelve inerte con N2. La temperatura se reduce a 0 °C y se añade trimetilaluminio 2 M en tolueno (15,50 g, 38,49 mmol). Mientras se mantiene dicha temperatura, se añade una solución de etilendiamina (2,3 g, 38,40 mmol) en tolueno (13,4 ml, 2,7 volúmenes), reacción exotérmica. Al final de la adición la masa se lleva a RT y se agita a dicha temperatura durante 1 h. La solución se enfría de nuevo a 0 °C y se añade lentamente una solución de (+/-) 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (5 g, 19 mmol) en tolueno (20 ml, 4 volúmenes). La mezcla de reacción se agita a reflujo, 110 °C. Cuando se observa una conversión del 95 % en 5-(2,6-diclorofenoxi)-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazina con un residuo de 5 % de (+/-) 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (después de aproximadamente 3 horas), la solución amarilla se enfría nuevamente a 0 °C, se añade muy lentamente MeOH (9 ml) y, cuando ha terminado la formación de humos, se añade H2O (20 ml, 4 volúmenes), nuevamente a 0 °C, así precipitan las sales de aluminio, que se eliminan mediante filtración al vacío. La solución se diluye con acetato de etilo (40 ml, 8 volúmenes), las fases se separan y la fase acuosa se lava con más acetato de etilo (40 ml, 8 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O (40 ml, 8 volúmenes), y por último se concentran hasta obtener un residuo mediante evaporación completa del solvente, hasta obtener un sólido de color blanco amarillento. Rendimiento >86 %. No se obtiene lofexidina (I), sino un producto diferente, con un 95 % de pureza, de fórmula
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57.42 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,5 Hz, 2H Arom), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H Arom), 4,19 - 3,91 (m, 4H, CH, CH2, CH), 3,82 - 3,46 (m, 2H, CH, NH), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
Ejemplo 6
Isopropóxido de titanio (Ti(iOPr)4) (5,4 g, 19 mmol) y tolueno (30 ml, 6 volúmenes) se cargan a temperatura ambiente en un reactor de 100 ml que se vuelve inerte con N2. Después se añade una solución de etilendiamina (1,15 g, 19 mmol) en tolueno (15 ml, 3 volúmenes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se añade una solución de (+/) 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (5 g, 19 mmol) en tolueno (20 ml, 4 volúmenes). La mezcla de reacción se agita a reflujo, 110 °C. Después de 18 h a reflujo, se observa una conversión del 97 % en lofexidina (I). La solución de color amarillo anaranjado se diluye con ácido tartárico al 30 % (50 ml, 10 volúmenes). La fase de tolueno se desecha, mientras que la fase ácida acuosa que contiene las sales de titanio y el producto como tartrato se diluye mediante la adición de más tolueno (50 ml, 10 volúmenes) y el producto se extrae en fase orgánica mediante la adición de NaOH al 30 % hasta alcanzar pH 12. Las fases se separan y la fase acuosa se lava dos veces más con tolueno (25 ml x 2; 2 x 5 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O (25 ml, 5 volúmenes), y por último se concentran hasta obtener un residuo mediante evaporación completa del solvente, hasta obtener un sólido de color blanco amarillento.
Rendimiento >90 %. Pureza >95 %.
El producto resultante puede usarse puro para precipitación como clorhidrato, o purificarse adicionalmente mediante cristalización con heptano o hexano, o mediante trituración a temperatura ambiente con metilisobutilcetona o metiletilcetona. Rendimiento de purificación 75-90 % y pureza >99 %.
1H NMR (400 MHz, Cloroformo-d) 57,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H Arom), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H Arom), 5,16 (q s (ancho), J = 6,6 Hz, 2H, CH, NH), 3,65 (dd, J = 25,5, 8,6 Hz, 4H, CH2-CH2), 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
Ejemplo 7
Isopropóxido de titanio (Ti(iOPr)4) (6,5 g, 22,8 mmol) y tolueno (30 ml, 6 volúmenes) se cargan a temperatura ambiente en un reactor de 100 ml que se vuelve inerte con N2. Después se añade una solución de etilendiamina (1,40 g, 22,8 mmol) en tolueno (15 ml, 3 volúmenes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se añade una solución de (+/) 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (5 g, 19 mmol) en tolueno (20 ml, 4 volúmenes). La mezcla de reacción se agita a reflujo, 110 °C. La reacción se completa después de un total de 18 h: 98 % de conversión a lofexidina (I). La solución de color amarillo anaranjado se diluye con ácido tartárico al 30 % (50 ml, 10 volúmenes). La fase de tolueno se desecha, mientras que la fase ácida acuosa que contiene sales de titanio y el producto como tartrato se diluye mediante la adición de más tolueno (50 ml, 10 volúmenes), y el producto se extrae en fase orgánica mediante la adición de NaOH al 30 % hasta alcanzar pH 12. Las fases se separan y la fase acuosa se lava dos veces más con tolueno (25 ml x 2; 2 x 5 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O (25 ml, 5 volúmenes), y por último se concentran hasta obtener un residuo mediante evaporación completa del solvente, hasta obtener un sólido de color blanco amarillento. Rendimiento >90 %. Pureza >95 %.
El producto resultante puede usarse puro para precipitación como clorhidrato, o purificarse adicionalmente mediante cristalización con heptano o hexano, o mediante trituración a temperatura ambiente con metilisobutilcetona o metiletilcetona. Rendimiento de purificación 75-90 % y pureza >99 %.
1H NMR: Conforme a la estructura de lofexidina (I)
Ejemplo 8
Isopropóxido de titanio (Ti(iOPr)4) (32,4 g, 0,114 moles) y tolueno (120 ml, 6 volúmenes) se cargan a temperatura ambiente en un reactor de 500 ml que se vuelve inerte con N2. Después se añade una solución de etilendiamina (6,9 g, 0,114 moles) en tolueno (54 ml, 3 volúmenes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se añade una solución de (+/) 2-(2 ,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (20 g, 0,076 moles) en tolueno (80 ml, 4 volúmenes). La mezcla de reacción se agita a reflujo, 110 °C. La reacción se completa después de un total de 5 h: conversión >98 % para dar lofexidina (I).
La solución de color amarillo anaranjado se diluye con ácido tartárico al 30 % (200 ml, 10 volúmenes). La fase de tolueno se desecha, mientras que la fase ácida acuosa que contiene sales de titanio y el producto como tartrato se diluye mediante la adición de más tolueno (200 ml, 10 volúmenes), y el producto se extrae en fase orgánica mediante la adición de NaOH al 30 % hasta alcanzar pH 12. Las fases se separan y la fase acuosa se lava dos veces más con tolueno (100 ml x 2; 2 x 5 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O (100 ml, 5 volúmenes), y por último se concentran hasta obtener un residuo mediante evaporación completa del solvente, hasta obtener un sólido de color blanco amarillento. Rendimiento >90 %. Pureza >95 %.
El producto resultante puede usarse puro para precipitación como clorhidrato, o purificarse adicionalmente mediante cristalización con heptano o hexano, o mediante trituración a temperatura ambiente con metilisobutilcetona o metiletilcetona. Rendimiento de purificación 75-90 % y pureza >99 %.
1H NMR: Conforme a la estructura de lofexidina (I)
Síntesis de LOFEXIDINA HCI (II)
Ejemplo 9
Se disuelve lofexidina (I) en una mezcla de éter dietílico/etanol (9:1, 4 volúmenes). Se añade gota a gota HCl al 37 % (1,1 equiv.) a la solución. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (4 volúmenes) después de 10 min. El sólido blanco se filtra, se lava con éter dietílico (2 volúmenes x 3 veces) y se seca al aire (rendimiento > 90 %).
El difractograma de lofexidina HCl (II) se muestra en la Figura 2 (difractómetro: PAN Analytical X'Pert Pro, 45 KVolt, 40 mA, equipado con PAN Analytical XRD X'Pert
tubo - LFF (enfoque fino largo). Radiación: Objetivo de Cu con 2 ventanas de Berilio. Intervalo (2Theta): 2° -50°).
Ejemplo 10
La (+/-) lofexidina (I) se disuelve en isopropanol (4 volúmenes). Se añade gota a gota isopropanol HCl (4 volúmenes) a la solución. El sólido blanco se filtra y se seca al aire (rendimiento > 60 %).
XRPD: Conforme a la estructura de lofexidina HCl (II).
Ejemplo 11
Se disuelve lofexidina (I) en una mezcla de éter dietílico/isopropanol (9:1, 10 volúmenes). Se añade gota a gota HCl al 37 % (1,1 equiv.) a la solución. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (10 volúmenes) después de 10 min.
El sólido blanco se filtra, se lava con éter dietílico (5 volúmenes x 3 veces) y se seca al aire (rendimiento > 90 %).
XRPD: Conforme a la estructura de lofexidina HCl (II).
Ejemplo 12
Se disuelve lofexidina (I) en tolueno (7 volúmenes). Se añade isopropanol HCl gota a gota a la solución (hasta obtener un pH ácido). El sólido blanco se filtra y se seca al aire (rendimiento > 70 %).
XRPD: Conforme a la estructura de lofexidina HCl (II).

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES i.Un proceso para la preparación de base o clorhidrato de lofexidina, que comprende: a) hacer reaccionar 2 ,6-diclorofenol y 2-cloropropionato de etilo en un solvente aprótico polar en presencia de un carbonato de metal alcalino para dar 2-(2 ,6-diclorofenoxi)propionato de etilo de fórmula (III)
    b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con etilendiamina en presencia de alcóxidos de titanio tetravalentes, en un solvente apolar.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el carbonato de metal alcalino se selecciona de carbonato de sodio y de potasio, preferentemente carbonato de potasio.
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el solvente aprótico polar en la etapa a) se selecciona de acetona, dimetilformamida, metiletilcetona y metilisobutilcetona, o mezclas de estos, preferentemente metilisobutilcetona.
  4. 4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se hace reaccionar 1 equivalente molar de 2,6-diclorofenol con 1-5 equivalentes molares de carbonato de potasio o de sodio y con 1-5 equivalentes molares de 2-cloropropionato de etilo.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde se hace reaccionar 1 equivalente molar de 2,6-diclorofenol con 1-1,4 equivalentes molares de carbonato de potasio o de sodio y con 1-1,4 equivalentes molares de 2-cloropropionato de etilo.
  6. 6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los alcóxidos de titanio tetravalentes se seleccionan de metóxido de titanio, etóxido de titanio e isopropóxido de titanio, preferentemente isopropóxido de titanio.
  7. 7.El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se hace reaccionar 2-(2,6-diclorofenoxi)propionato de etilo (III) ya sea puro o en solución en 1-20 volúmenes de solvente de reacción con 1-20 equivalentes, preferentemente 1 ,2-2 equivalentes de etilendiamina, ya sea pura o en solución en hasta 20 volúmenes de solvente de reacción, preferentemente en 1-5 volúmenes.
  8. 8.El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde los alcóxidos de titanio tetravalentes se usan en cantidades estequiométricas o superiores que varían de 1 a 5 equivalentes, preferentemente de 1,2 a 2 equivalentes.
  9. 9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el solvente de la etapa b) es tolueno.
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